BRPI0413283B1 - Composto derivado de (tio)carbamoil-ciclohexano, seu processo de preparação, amina, composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

Composto derivado de (tio)carbamoil-ciclohexano, seu processo de preparação, amina, composição farmacêutica e uso do composto Download PDF

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Éva Ágainé Csongor
János Galambos
Katalin Nógrádi
István Vágó
Béla Kiss
István Laszlovszky
Judit Lasky
Katalin Sághy
István Gyertyán
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Richter Gedeon Nyrt.
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Abstract

"derivados de (tio) carbamoil-ciclohexano como antagonistas de receptor d3/d2. a presente invenção se relaciona aos novos ligantes de preferência dos subtipos de receptor d3 e d2 de dopamina de fórmula (i) : onde r1 e r2 representam independentemente um substituínte selecionado de hidrogênio, alquil, aril, cicloalquil, aroil, ou r1 e r2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente; x representa um átomo de oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses, aos processos para produção dos mesmos, às composições farmacêuticas que contêm os mesmos e para seu uso na terapia e/ou prevenção de uma condição que requer a modulação de receptores de dopamina.

Description

Campo da invenção
A presente invenção se relaciona aos novos ligantes de preferência dos subtipos de receptor D3 e D2 de dopamina de fórmula (I): e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvato desses, aos processos para a produção dos mesmos, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos e ao seu uso na terapia e/ou prevenção de uma condição que requer a modulação dos receptores de dopamina.
Descrição de técnica prévia
Derivados de ciclohexano são descritos no pedido de patente WO 99/67206 úteis na terapia para o tratamento de dor.
Não se afirma e nem se sugere que os compostos mencionados nas publicações acima tenham atividade sobre os receptores de dopamina D3 e/ou D2.
Sumário da invenção
De forma surpreendente, descobriu-se que em contraste com os compostos estruturalmente análogos acima mencionados, os novos derivados de fórmula (I) da presente invenção têm afinidade alta ou muito alta por receptores D3 de dopamina e afinidade moderada a alta por receptores D2 de dopamina sempre em uma combinação tal que a afinidade do D3 é de 5 a 200 vezes maior que a afinidade de D2. Além disso, os compostos têm uma seletividade ainda maior sobre outros receptores, como receptores alfa-1. O antagonismo funcional de receptor duplo (ou seja, D3 e D2) unido na proporção particular acima mencionada é especialmente importante já que ele permite a manifestação simultânea dos efeitos benéficos da modulação de ambos receptores D3 e D2, entretanto, sem o surgimento de desvantagens conhecidas de cada ação individual do receptor.
Esse tipo de novas moléculas que pertencem à estrutura de fórmula (I) será referido nesse pedido como "Ligantes D3/D2 com preferência para D3" .
A invenção se relaciona a novos derivados de ciclohexano tendo a cadeia lateral de (tio)carbamoil de fórmula (I) :
Figure img0001
Onde: Ri e R2 representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, alquil, aril, alquenil, cicloalquil, aroil, ou Rx e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente; X representa um átomo de oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses, aos processos para produção dos mesmos, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos e ao seu uso na terapia e/ou prevenção de condições patológicas que requerem a modulação de receptores de dopamina tais como psicoses (por exemplo, esquizofrenia, distúrbios esquizo-afetivos, etc.), dependência a drogas (por exemplo, álcool, cocaína e nicotina, opióides, etc.), deficiência cognitiva que acompanha esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados com demência, distúrbios da alimentação (por exemplo bulimia nervosa, etc.), distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de hiperatividade em crianças, depressão psicótica, mania, distúrbios paranóicos e ilusórios, distúrbios de discinesia (por exemplo, doença de Parkinson, parquissonismo induzido neuroléptico, discinesias tardias) ansiedade, disfunção sexual, distúrbios do sono, emese, agressão, autismo.
Descrição detalhada da invenção
A invenção se relaciona a novos derivados de ciclohexano que têm cadeia lateral de (tio)carbamoil de fórmula (I) :
Figure img0002
onde: Ri e R2 representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, alquil, alquenil, aril, cicloalquil, aroil, ou Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente; X representa um átomo de oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses.
Quando Rx e/ou R2 representam alquil, a porção alquil pode conter 1 a 6 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos com um ou mais Ci-6 alcoxicarbonil, aril, preferivelmente fenil ou grupo (Ci-6 alcoxicarbonil) -Ci-6 alquil. Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente, que pode ser anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais selecionados de O, N, ou S. O anel heterocíclico é preferivelmente pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolino.
Quando Ri e/ou R2 representam alquenil, a porção alquenil pode ter 2 a 7 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas.
Quando Ri e/ou R2 representam aril, a porção aril pode ser selecionada de um aril de opcionalmente substituído mono, bi ou tricíclico, como grupo fenil, naftil, fluorenonil, ou antraquinonil, preferivelmente fenil ou naftil. A porção aril pode ser substituída com um ou mais Ci-6 alcoxi, trif luor-Ci-6 alcoxi, Ci-e alcoxicarbonil, Ci-5 alcanoil, aril, Ci^6 alquiltio, halogênio ou ciano. O aril é como acima definido.
Quando Rx e/ou R2 representam cicloalquil, a porção cicloalguil pode ser selecionada de um grupo cicloalquil opcionalmente substituído mono, bi ou tricíclico, como ciclohexil ou adamantil.
Quando Rx e/ou R2 representam aroil a porção aril nele é como acima definido, preferivelmente fenil.
A invenção também se relaciona aos sais dos compostos de fórmula (I) formados com ácidos. Tanto ácidos orgânicos quanto inorgânicos podem ser usados para a formação de sais de adição ácida. Ácidos inorgânicos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Representantes de ácidos orgânicos monovalentes podem ser, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos e ácidos cápricos. Representantes de ácidos orgânicos bivalentes podem ser, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido succínico. Outros ácidos orgânicos também podem ser usados, como ácidos hidroxi, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, assim como ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. 0 grupo especialmente valioso dos sais de adição é aquele no qual o componente ácido em si é fisiologicamente aceitável e não tem efeito terapêutico na dose aplicada ou não trem influência desfavorável sobre o efeito do ingrediente ativo. Esses sais de adição ácida são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. A razão pela qual os sais de adição ácida, que não pertencem aos sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, pertencem à presente invenção é, que no caso apresentado eles podem ser vantaj osos na purificação e isolação dos compostos desejados.
Solvatos e/ou hidratos dos compostos de fórmula (I) também estão incluídos no escopo da invenção.
Os compostos de fórmula (I) existem na forma de isômeros cise transque respeitam a configuração do anel de ciclohexano. Esses e suas misturas estão do mesmo modo dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da invenção estão preferivelmente na configuração trans.
Certos compostos de fórmula (I) quando o composto 5 contém grupo C2~7 alquenil, podem existir na forma de isômeros cise/ou trans.Esses estão do mesmo modo dentro do escopo da presente invenção incluindo todos isômeros e as misturas desses.
Certos compostos de fórmula (I) podem existir como 10 estereoisômeros e diastereômeros, também. Esses e as misturas desses estão do mesmo modo dentro do escopo da presente invenção.
Uma vez que a invenção também se relaciona aos sais dos compostos de fórmula (I) formados com ácidos, especialmente os sais formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, o significado do composto de fórmula (I) é ou a base livre ou o sal mesmo se não estiverem referidos separadamente. Compostos preferidos da invenção são aqueles compostos 20 de fórmula (I), onde: Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, ou Ci-6 alquil, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Ci-6 alcoxicarbonil, aril, ou (Ci-6 alcoxicarbonil) -Cx-6 alquil, 2 5 ou Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente, que pode ser anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais selecionados de O, N, ou S, ou C2-7 alquenil com 1 a 3 ligações duplas, ou um aril mono, bi ou tricíclico, preferivelmente fenil ou naftil opcionalmente substituído com um ou mais Ci-6 alcoxi, trifluor Ci-6 alcoxi, Ci-6 alcoxicarbonil, Ci-6 alcanoil, aril, Ci-g alquiltio, halogênio ou ciano, ou um grupo cicloalquil opcionalmente substituído mono, bi ou tricíclico, ou grupo aroil; X representa átomo de oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses. Compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula (I), onde: Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, ou Ci. 6 alquil, com cadeia linear ou ramificada e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ci-6 alcoxicarbonil, fenil ou (Ci-6 alcoxicarbonil) -Ci-6 alquil ou Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente, que pode ser opcionalmente saturado por anel monocíclico substituído com Ci-6 alquil ou hidroxi, que pode conter heteroátomos adicionais selecionados de O ou N, ou C2-7 alquenil com uma ligação dupla, ou grupo fenil ou naftil opcionalmente substituído com um ou mais Ci-s alcoxi, trif luor-Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcoxicarbonil, Ci-6 alcanoil, aril, Ci-6 alquiltio, halogênio ou ciano, ou ciclohexil ou grupo adamantil, ou grupo benzoil; X representa átomo de oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses. Os compostos mais importantes da invenção são aqueles compostos de fórmula (I) , onde Ri e R2 representam independentemente hidrogênio, ou Ci-6 alquil com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com Ci-6 alcoxicarbonil, ou fenil ou Ri e R2 formam um anel, com o átomo de nitrogênio adjacente, um anel de pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolino, opcionalmente substituído por Ci„6 alquil ou hidroxi; alil; fenil opcionalmente substituídos com um ou mais Ci-6 alcoxi, ciano ou Ci-6 alcanoil; ciclohexil; X representa oxigênio ou enxofre; n é 1,
Um outro assunto da presente invenção é a manufatura farmacêutica de medicamentos que contêm compostos de fórmula (I) , assim como os processos de tratamentos e/ou prevenção com esses compostos, o que significa administração a um mamífero a ser tratado - incluindo humano - de quantidades eficazes dos compostos de fórmula (I) da presente invenção como tal ou como medicamento.
A presente invenção também fornece um processo (Método A) para a preparação de compostos de fórmula (I) pela formação de uma ligação de amida entre um (tiocarbamoilcloreto de fórmula (II)):
Figure img0003
X são como acima descrito para a fórmula (I) ; e uma amina de fórmula (III):
Figure img0004
onde o significado de n é como acima descrito para a fórmula (I), ou derivados desses.
A formação da ligação de amida pode ser realizada por métodos conhecidos, preferivelmente por suspensão ou dissolução da amina adequada (III) ou um sal dessa em um solvente adequado (por exemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida ou hidrocarbonetos clorinados ou hidroc arbonetos) e reação dela com o (tio)carbamoilcloreto adequado (II) na presença de uma base (por exemplo trietilamina). A reação pode ser realizada vantajosamente entre -10°C e 60°C. As reações são seguidas por cromatografia de camada fina. O tempo de reação necessário é de cerca de 6-60 h. O desenvolvimento da mistura de reação pode ser realizado por métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna.
Um outro processo (Método B) para a preparação dos compostos de fórmula (I) é pela formação de uma ligação de amida entre o iso (tio)cianato de fórmula (IV) :
Figure img0005
onde o significado de Rx e X é como acima descrito para a formula (I) , e uma amina de fórmula (III) :
Figure img0006
onde o significado de n é como acima descrito para a fórmula (I), ou derivados desses
A formação da ligação de amida pode ser realizada por métodos conhecidos, preferivelmente por suspensão ou dissolução da amina adequada (III) ou um sal dessa em um solvente adequado (por exemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida ou hidrocarbonetos clorinados ou hidrocarbonetos) e reação dela com os iso(tio)cianatos (IV) adequados, se necessário, na presença de uma base (por exemplo trietilamina). A reação pode ser realizada vantajosamente entre 5°C e 50°C. As reações são seguidas por cromatografia de camada fina. O tempo de reação necessário é de cerca de 6-10 h. O desenvolvimento da mistura de reação pode ser realizado por métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna.
O Método B também pode ser realizado pelo uso de síntese paralela automatizada.
Um outro processo (Método C) para a preparação de compostos de fórmula (I) é a transformação in situde uma amina de fórmula (III) a derivados de iso(tio)cianato e reação do último com uma amina de fórmula (V) :
Figure img0007
onde Ri e R2 são como acima descrito para a fórmula (I), ou derivados desses.
A reação acima pode ser realizada por métodos conhecidos. A transformação da amina (III) aos derivados de iso (tio) cianato pode ser realizada in situem um solvente aprótico (por exemplo, tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorinados) pelo uso de um derivado de ácido (tio)carbônico adequado (por exemplo fosgênio, trifosgênio, tiofosgênio) na presença de uma base (por exemplo trietilamina), vantajosamente entre -5°C e temperatura ambiente. Ã solução assim obtida ou suspensão uma amina adequada de fórmula (V) , onde Rx e R2 são como acima descrito, é adicionada na forma de base ou sal formado com ácido orgânico ou inorgânico. 0 tempo de reação necessário está entre 2-24 horas. O desenvolvimento da mistura de reação pode ser realizado por métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna.
As (tio)uréias obtidas de fórmula (I) podem ser transformadas nos sais dessas com ácidos e/ou as (tio)uréias liberadas de fórmula (I) dos sais de adição ácida obtidos por tratamento com uma base, e/ou os isômeros cis e/ou trans e/ou os estereoisômeros e/ou os diastereômeros podem ser separados e/ou podem ser transformadas em hidratos e/ou solvatos desses.
Os tio)carbamoilcloretos de fórmula (II) e iso(tio)cianatos de fórmula (IV) e as aminas de fórmula (V) , onde Rlz R2 e X são como acima definido, são comercialmente disponíveis ou pode ser sintetizados por diferentes métodos conhecidos.
A síntese de amina de formula (III) tonde n=l é descrita, por exemplo, em WO 03/029233 ou Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408.
As aminas de fórmula (III), onde n-2, são novos 5 compostos e também estão incluídas no escopo da presente invenção.
As novas aminas de fórmula (III) , onde n = 2 são sintetizadas por métodos convencionais conhecidos acima mencionados.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados por síntese paralela automatizada.
A separação de isômeros cise trans dos compostos de fórmula (I) ou de fórmula (III) ou dos derivados protegidos dos últimos é realizada por métodos convencionais, por 15 exemplo, por cromatografia e/ou cristalização, ou os isômeros cis e transde fórmula (I) podem ser preparados a partir de precursores puros cise trans.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, em contraste a antipsicóticos conhecidos, exibem alta 20 afinidade por receptores D3 de dopamina, menos atividade a receptores D2 e muito menos afinidade a receptores alfa-1 adrenérgicos, e são úteis no tratamento e/ou prevenção de estados de doença nas quais os receptores D3 e/ou D2 de dopamina estão envolvidos na patologia da doença e assim 25 sua modulação é necessária.
A disfunção do sistema neurotransmissor dopaminérgico está envolvida na patologia de 3vários distúrbios neuropsiquiátricos e neurodegenerativos como esquizofrenia, dependência de drogas e doença de Parkinson, 30 respectivamente. 0 efeito da dopamina é mediado por meio de pelo menos cinco receptores distintos de dopamina que pertencem às famílias Di (Di, D5) ou D2 (D2, D3, D4) .
Receptores D3 têm distribuição característica nos sistemas dopaminérgicos cerebrais. Ou seja, foram encentradas altas densidades em certas estruturas límbicas, como nucleus accumbens e ilhotas de Calleja. Portanto, o alvo preferencial dos receptores D3 pode ser uma abordagem promissora para uma modulação mais seletiva das funções dopaminérgicas e conseqüentemente para intervenção terapêutica bem sucedida em várias anormalidades, como esquizofrenia, disfunções emocionais ou cognitivas e dependência (Sokoloff, P. e cols: Nature , 1990, 347, 146; Schwartz, J.C. e cols.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B. : Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231), dependência (Pllla, C. e cols.: Nature 1999, 400, 371) e doença de Parkinson (Levant, B. e cols.: CNS Drugs 1999, 12, 391) ou dor (Levant, B. e cols.: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9).
Os receptores D2 de dopamina são amplamente distribuídos no cérebro e são conhecidos por estarem envolvidos em numerosas funções fisiológicas e estados patológicos. Antagonistas de D2 são medicamentos amplamente usados como antipsicóticos, por exemplo. No entanto, também se sabe que o forte antagonismo dos receptores D2 leva a efeitos colaterais indesejáveis como sintomas motores extrapiramidais, sedação psicomotora ou distúrbios cognitivos. Esses efeitos colaterais restringem seriamente a utilização terapêutica de compostos antagonistas de D2. (Wong A.H.C. e cols.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269 .) .
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses que têm alta afinidade (menos de 10 nM) ou muito alta 5 (menos de 1 nM) a receptores D3 de dopamina e, simultaneamente, têm afinidade moderada (entre 50 e 200 nM) a alta (entre 1 e 10 nM) a receptores D2 sempre em uma tal combinação que a afinidade de D3 é de 5 a 2 00 maior que a afinidade de D2.
Em um aspecto adicional da presente invenção ela fornece um método de tratamento de condições que requer modulação preferencial de receptores D3 e/ou D2 de dopamina, por exemplo, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, distúrbios esquizo-afetivos), deficiência 15 cognitiva que acompanha a esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados com demência, depressão psicótica, mania, distúrbios paranóicos e ilusórios, distúrbios de discinesia como doença de Parkinson, parquissonismo induzido 20 neuroléptico, discinesia tardia, distúrbios da alimentação (por exemplo, bulimia nervosa), distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de hiperatividade em crianças, depressão, ansiedade, disfunção sexual, distúrbios do sono, emese, agressão, autismo e dependência a drogas, que 25 compreendem a administração a um indivíduo em necessidade desses de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e/ou isômeros geométricos e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses na manufatura de um medicamento para o tratamento de condições que requerem a modulação de 5 receptores de dopamina especialmente dos receptores D3 e/ou D2 de dopamina.
Um uso preferido para antagonistas de D3/D2 com preferência por D3 de acordo com a presente invenção é no tratamento de esquizofrenia, distúrbios esquizo-afetivos, 10 deficiência cognitiva que acompanha esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados com demência, depressão psicótica, mania, distúrbios paranóicos e ilusórios, distúrbios de discinesia como doença de Parkinson, parquissonismo induzido 15 neuroléptico, depressão, ansiedade, dependência a drogas (por exemplo, dependência a cocaína).
A combinação particular de duas ações de receptor acima descritas permite a manifestação simultânea das ações benéficas do antagonismo de D3 (por exemplo, efeito de 20 melhoria cognitiva, inibição de sintomas motores extrapiramidais, ação inibidora sobre dependência a drogas) e o antagonismo de D2 (por exemplo efeito antipsicótico). Além disso, a mesma combinação resulta, surpreendentemente, no cancelamento das características não vantajosas do 25 antagonismo de D2 (por exemplo, sintomas extrapiramidais, sedação psicomotora, distúrbios cognitivos).
Para uso em medicina, os compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou 30 solvatos fisiologicamente aceitáveis desses são usualmente administrados como uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção fornece, portanto, em um aspecto adicional as composições farmacêuticas que compreendem um novo composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis desses e transportadores fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses podem ser administrados por qualquer método convencional, por exemplo, por administração oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, retal ou transdérmica e as composições farmacêuticas adaptadas de forma adequada.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses que são ativos quando administrados por via oral podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e losangos.
Uma formulação líquida dos compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses geralmente consiste em uma suspensão ou solução d o composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses em um transportador líquido adequado, por exemplo, um solvente aquoso, como água, etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, flavorizante ou agente colorante.
Uma composição na forma sólida de um comprimido pode ser preparada com o uso de qualquer transportador farmacêutico adequado rotineiramente usado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais transportadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose, celulose etc.
Uma composição na forma sólida de uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulação rotineiros. Por exemplo, péletes que contêm o ingrediente ativo podem ser preparados usando transportadores padrão e então preenchidos em uma cápsula dura de gelatina; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada usando qualquer transportadores farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão é então preenchida em uma cápsula de gelatina macia.
Composições parenterais típicas consistem em uma solução ou suspensão do composto de fórmula (I) da presente invenção e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses em um transportador aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente adequado logo antes da administração.
Composições da presente invenção para administração nasal que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses, podem ser formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. Formulações em aerossol da presente invenção compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina do composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são usualmente apresentadas em quantidades de dose única ou múltipla em forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitário, como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor em aerossol combinado com uma válvula de medição que devem ser descartados uma vez que os conteúdos do recipiente sej am esvaziados. Quando a forma de dosagem compreende um distribuidor em aerossol, ele conterá um propelente que pode ser gás comprimido, como ar comprimido ou um propelente orgânico, como fluorclorohidrocarbonetos. A forma de dosagem em aerossol também pode ter a forma de um atomisador em bomba. Composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses adequados para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, losangos e pastilhas, onde o ingrediente ativo é formulado com um transportador, como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina etc.
Composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses para administração retal são na forma de supositórios que contêm uma base convencional de supositório, como manteiga de cacau.
Composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses para administração transdérmica incluem pomadas, géis e emplastros.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses estão preferivelmente em uma forma de dosagem unitária, como comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração oral contém preferivelmente de 1 a 250 mg de um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses calculados como uma base livre.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração parenteral contém preferivelmente de 0,1 a 2 mg de um composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses calculados como uma base livre.
Os compostos fisiologicamente aceitáveis de fórmula (I) da presente invenção e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses podem ser administrados normalmente em um regime de dosagem diário (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente entre 10 mg e 400 mg, por exemplo entre 10 mg e 2 50 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea, ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo entre 1 e 25 mg do composto de fórmula (I) e/ou isômeros e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses calculados como uma base livre. Os compostos da presente invenção podem ser administrados 1 a 4 vezes ao dia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados adequadamente por um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais.
Métodos de teste biológico Ensaios de ligação de receptor 1. Ligação de receptor D3
Ensaios de ligação foram realizados em receptores D3 recombinantes de rato (expressos em células Sf9) de acordo com as instruções do fornecedor (Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet) usando [3H]-spiperona (0,85 25 nM) como ligante e haloperidol (10 μM) para determinação de ligação não específica.
2. Ligação de receptor D2
Ensaio de ligação de receptor D2 foi realizado como descrito por Creese e cols. (European Journal of Pharmacology 60:55-66, 1979) em preparação de membrana estriada de cérebro de rato usando [3H]-spiperona (0,6 nM) como ligante. A ligação não específica foi determinada na presença de 1 μM (+)-butaclamol.
3. Ligação de receptor Alfa-1
Estudo de ligação de receptor Alfa-1 foi realizado de acordo com o método descrito por Greengrass e Bremmer (European Journal of Pharmacology 55:323-326, 1979) preparação de membrana cortical de cérebro de rato usando [3H] -prasosin (0,5 nM) 5 como ligante. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μM de fentolamina.
Dados de ligação de receptor D3 e D2 e alfa-1 de compostos selecionados da invenção são listados na Tabela a seguir.
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Figure img0009
4-: IC-50 está entre 50 ■ e 200 nM 4-4-: IC-50 está entre 10 e 50 nM 4-4-4-: IC-50 está entre 1 e 10 nM ++++: IC-50 é de menos de 1 nM 5 >200: valor de IC-50 é maior que 200 nM
Os efeitos colaterais mais importantes da primeira geração de compostos antipsicóticos (por exemplo, clorpromazina e haloperidol) são os sintomas extrapiramidais como pseudoparkinsonismo e discinesia tardia e a hipotensão ortostática. Os dois primeiros são o resultado do forte bloqueio dos receptores D2 no gânglio basal onde a última é a conseqüência do antagonismo dos receptores alfa-1.
Os compostos na tabela acima são ligantes altamente ou muito altamente potentes em receptores D3 (valores de IC-50 são de menos de 1 nM ou entre 1 e 10 nM, respectivamente) e ligantes moderadamente a altamente potentes em receptores D2 de dopamina mostram 5 a 200 vezes de seletividade (seletividade: IC-50 para D2 dividida pela IC-50 para D3) sobre receptores D2. Entretanto, a ligação da afinidade alta ou muito alta de D3 à afinidade moderada a alta de D2 nessa proporção particular leva à preservação das ações benéficas (por exemplo antipsicóticas) de um antagonista de D2 embora - ao mesmo tempo - impeça o aparecimento (pelo antagonismo de D3) das conseqüências não vantajosas do forte bloqueio de receptor D2 como sintomas extrapiramidais ou distúrbios cognitivos. Percebe-se, portanto, que nenhum ou poucos efeitos adversos relacionados a receptores D2 ocorrerão durante a aplicação terapêutica dos compostos da presente invenção. Em adição, os compostos têm afinidade muito baixa ou praticamente nenhuma aos receptores alfa-1 adrenérgicos (IC-50 maior que 200 nM para cada composto) e portanto, têm seletividade extremamente alta de D3/alfa-l (variando de várias centenas de vezes a vários milhares). A partir da pouca ou nenhuma afinidade dos compostos aos receptores alfa-1 adrenérgicos a ausência de efeitos colaterais cardiovasculares (por exemplo, hipotensão ortostática) é prevenida.
A invenção é também ilustrada pelos exemplos não limitantes a seguir.
A estrutura de todos os intermediários e produtos finais foi elucidada por IR, NMR e MS espectroscopia. Exemplo 1 1-(2,3-diclorofenil)-[1,4]diazepina (material de iniciação) 2,25 g (10 mmol) de l-bromo-2,3-dicloro-benzeno foram dissolvidos em tolueno seco (50 ml), 2,3 (11 mmol) de terc- butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico foram adicionados seguido por 0,2 g BINAP (2,2-bis(difenil fosfino)-1,1'-binaftil), 85 mg tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) e 1,2 g (12 mmol) de -terc-butóxido de sódio. A mistura de reação foi refluída por oito horas e filtrada. A camada orgânica foi lavada com água, seca e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia e desprotegido a 10°C usando 20 ml de acetato de etila saturado com ácido clorídrico gasoso, o precipitado foi filtrado gerando 2,1 g (rendimento de: 75%) de sal de cloridrato do composto de título, fusão a 182- 3°C.
Exemplo 2 terc-butil éster de ácido Trans-N-{4-[2-{4-(2,3-dicloro- fenil)-hexahidro-[1,4]diazepin-1-il] -etil]-ciclohexil}- carbâmico (intermediário) 0,7 g (2,5 mmol) de cloridrato de l-(2,3- diclorofenil)-[1,4]diazepina e 0,6 g (2,5 mmol) de trans-2- {1-[4-(N-terc-butiloxicarbonil)amino]ciclohexil}- acetaldeído foram dissolvidos em dicloroetano (35 ml), 0,35 ml (2,5 mmol) trietilamina foi adicionada, então 0,79 g (3,7 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio foram adicionados em porções e a mistura de reação foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente, então solução de carbonato de potássio a 20% em água (20 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca e evaporada até secar in vacuo.0 precipitado foi recristalizado a partir de acetonitrila para gerar 1,0 g do composto de título (rendimento: 85,8 %), p.f.: 95-8°C.
Exemplo 3 Trans-4-[2 - [4- (2 ,3-dicloro-fenil)-hexahidro-[1,4]diazepin- 1-il]-etil]“Ciclohexilamina (intermediário) 0,93g (2,1 mmol) de terc-butil éster de ácido trans-N-{4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-hexahidro- [1,4] diazepin-l-il]-etil]-ciclohexil}-carbâmico foi desprotegido a 10°C usando 15 ml de acetato de etila saturado com ácido clorídrico gasoso, depois de 4 horas o precipitado foi filtrado gerando 0,91 g (rendimento: 98%) sal de dicloridrato do composto de título, fusão a 260-6°C.
Método A
Trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]- ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia (composto 1) l,39g (3 mmol) tricloridrato de trans-4-{2- [4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil-amina foram suspensos em diclorometano (100 ml), trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) foi adicionada seguida por 0,30 ml (3,3 mmol) N,N- dimetilcarbamoilcloreto. A mistura de reação foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente, filtrada. 0 filtrado foi lavado com água (2 x 20 ml), seco e evaporado in vacuo. Recristalização a partir de metanol gerou o composto de título (0,83 g, 65%), fusão a 212-4°C.
Método B
Trans-l-{4- [2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]- ciclohexil}-3-etiluréia (composto 2) 0,56g (1,2 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil-amina foi dissolvida em diclorometano seco (20 ml) , etilisocianato (0,1 ml, 1,3 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi agitado com agua, o precipitado foi filtrado, gerando o composto de título (0,33 g, 65%). Ponto de fusão: 235-8°C.
Método C
Trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]- ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia (composto 1) 0,56g (1,2 mmol) tricloridrato de trans-4 - {2 - [4 - (2,3 - diclorofenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil-amina foi suspensa em diclorometano seco (50 ml) , trietilamina 0,77 ml, 6 mmol) foi adicionado e 0,13g (0,44 mmol) trifosgênio dissolvido em diclorometano foi adicionado em gotas. Depois de uma hora de agitação em temperatura ambiente cloridrato de dimetilamina (0,49 g, 6 mmol) seguido por trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada por 20 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado foi lavado com água, seco e evaporado in vacuo. Recristalização do produto a partir de metanol gerou o composto de título (0,27 g, 52%). Ponto de fusão: 212-4°C.
Com a aplicação de um dos procedimentos acima foram preparados com compostos a seguir: trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3-metil-uréia (composto 3) , ponto de fusão: 210-4 °C; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil}-3-propil-uréia (composto 4), ponto de fusão: 218-20°C; trans-1-{4-[2 -[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3-isopropil-uréia (composto 5) , ponto de fusão: 227-3 0 °C; trans-1-{4-[2-[4-(2 f 3-diclorofenil)- hexahidro[1,4]diazepin-1-il] -etil]-ciclohexil}-3-etil-uréia (composto 6), ponto de fusão: 115-8°C; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro [1,4] diazepin-l-il]-etil)-10 ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia (composto 7), ponto de fusão: 168-72°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-pirrolidina-1-carboxamida (composto 8), ponto de fusão: 2 01-3 °C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4} diazepin-l-il]-etil]-ciclohexil)-pirrolidina-l-carboxamida (composto 9); trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3,3-dietil-uréia (composto 10), ponto de fusão: 171-3°C; trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3-etil-3-metil-uréia (composto 11), ponto de fusão: 195-8°C; trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3-2-metil-3-propil-uréia (composto 12), ponto de fusão: 137-9°C; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-d iclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-uréia (composto 13), ponto de fusão: 215- • 7°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-piperazina-l-carboxamida (composto 14), ponto de fusão: 293-6°C; trans-N-{4-[2-[4-(2 ,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-4-metil-piperazina-1-carboxamida (composto 15), ponto de fusão: 166-8°C; trans-N-{4-[2 - [4-(2,3-d iclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-morfolino-4-carboxamida (composto 16), ponto de fusão: 201-3°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-piperidina-1-carboxamida (composto 17), ponto de fusão: 188-90°C; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxamida (composto 18), ponto de fusão: 178-80°C.
Síntese paralela automatizada (procedimento geral) 0,1 mmol de trans-4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-l-il]-etil}-ciclohexilamina foi dissolvida em 1 ml de diclorometano, e 0,1 mmol do composto de isocianato ou isotiocianato adequado foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente por 12 horas. O solvente foi evaporado in vacuo.1 ml de n-hexano foi adicionado ao sólido restante e a mistura foi agitada vigorosamente por 20 minutes. O solvente foi decantado do resíduo sólido e o sólido foi seco in vácuo.
Com a aplicação dos procedimentos acima foram preparados com compostos a seguir:
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As análises de LC/MS foram realizadas usando um sistema de gradiente binário HP 1100, controlado por ChemStation software. Detector de arranjo de diodo HP foi usado para adquirir espectro de UV em X = 210 nm. Os experimentos analíticos cromatograficos foram feitos em coluna Discovery C16-Amida, 5 cmX 4,6 mmX 5 p.m com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min para qualificação (pureza, fator de capacidade). Todos os experimentos foram realizados usando espectrômetro de massa quádruplo único HP MSD equipado com uma fonte de ionização de eletrospray para determinar a massa molecular.
Figure img0015
to = tempo de retenção do eluente k' = fator de capacidade
O eluente A era 0,1% TFA contendo água (Sigma, Germany), o eluente B era 95% acetonitrila (Merck, Germany) contendo 0,1% TFA e 5% de eluente A. Gradiente de eluição foi usado, iniciando com 100% eluente A e processando para 100% eluente B por um período de 15 minutos. Formulações farmacêuticas
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tampao: tampoes adequados incluem citrato, fosfato, hidróxido de sódio/ácido clorídrico.
Solvente: tipicamente água, mas também pode incluir ciclodextrinas (1-100 mg) e co-solventes, como propileno glicol, polietileno glicol e alcool.
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Agente de suspensão: por exemplo, goma xantana, celulose microcristalina. Diluente: por exemplo, solução de sorbitol, tipicamente água. Conservante: por exemplo, benzoato de sódio. Tampão: por exemplo, citrato. 5 Co-solvente: por exemplo, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, ciclodextrina.

Claims (7)

1. Composto caracterizadopor ter a fórmula (I):
Figure img0018
em que: R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, ou C1-6 alquil, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos com um ou mais C1-6 alcoxicarbonil, fenil ou (C1-6 alcoxicarbonil)-C1-6 alquil, ou R1 e R2 podem formar um anel pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolino opcionalmente substituído com C1-6 alquil ou hidroxi, ou C2-7 alquenil com 1 ligação dupla, ou grupo fenila ou naftil, opcionalmente substituído com um ou mais C1-6 alcoxi, trifluor C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonil, C1-6 alcanoil, C1-6 alquiltio, halogênio ou ciano, ou um grupo ciclohexil ou adamantil, ou grupo benzoil; X representa átomo de oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, ou C1-6 alquil, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos com C1-6 alcoxicarbonil, ou fenil ou R1 e R2 formam um anel pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolino opcionalmente substituído com C1-6 alquil ou hidroxi; alil; fenil opcionalmente substituído com um ou mais C1-6 alcoxi, ciano ou C1-6 alcanoil; ciclohexil; X representa átomo de oxigênio ou enxofre; n é 1, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopor ser selecionado de: trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3-metil-uréia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3-propil-uréia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3-isopropil-uréia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4] diazepin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-uréia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4] diazepin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia, trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-pirrolidina-1-carboxamida, trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4] diazepin-1-il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidina-1-carboxamida, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3,3-dietil-uréia; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3-etil-3-metil-uréia; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3-metil-3-propil-uréia; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil)-uréia; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-piperazina-1-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-4-metil-piperazina-1-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-morfolino-4-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-piperidina-1-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxamida; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]- etil]-ciclohexil}-3-etil-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(3-metoxi-fenil)-uréia, trans-1-alil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin- 1-il]- etil}-ciclohexil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil)-ciclohexil)-3-(2-etoxi-fenil)-uréia, trans-1-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-uréia, trans-1-adamantan-1-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-uréia, trans-1-bifenil-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia metil éster de ácido trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-3-metil- butírico, metil éster de ácido trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-benzóico, trans-1-(3-ciano-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}ciclohexil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-uréia, trans-1-ciclohexil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-fenil-tiouréia, trans-1-adamantan-1-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tiouréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-etoxicarbonil-tiouréia, trans-1-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tiouréia, trans-1-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tiouréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-tiouréia, trans-1-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tiouréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-propil-tiouréia, trans-1-benzoil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tiouréia, etil éster de ácido trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tioureido]- acético, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-etil-tiouréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-naftaleno-1-il-tiouréia, trans-1-terc-butil-3-(4-(2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-fenil-uréia, trans-1-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-uréia, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-ciclohexil)-3-(4-metoxi-fenil)-uréia, etil éster de ácido trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-acético, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
4. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1 ou 2, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, caracterizadopor compreender:
Figure img0019
a) formação de uma ligação de amida entre um (tiocarbamoilcloreto de formula II):
Figure img0020
em que R1, R2 e X são conforme definidos na reivindicação 1; e uma amina de fórmula (III):
Figure img0021
em que o significado de n é conforme definido na reivindicação 1, ou derivados desses, ou b) formação de uma ligação de amida entre o iso(tio)cianato de fórmula (IV):
Figure img0022
em que o significado de R1 e X é conforme definido na reivindicação 1, e uma amina de fórmula (III):
Figure img0023
em que o significado de n é conforme definido na reivindicação 1, ou derivados desses, ou c) transformação in situ de uma amina de fórmula (III) a derivados de iso(tio)cianato e reação do último com uma amina de fórmula (V):
Figure img0024
em que R1 e R2 são conforme definidos na reivindicação 1, ou derivados desses, e interconversão de composto (I) obtido por qualquer método de a) a c), em que R1, R2, X e n são conforme definidos na reivindicação 1 a um diferente composto de fórmula (I) onde R1, R2, X e n são conforme definidos na reivindicação 1; e opcionalmente logo depois formação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Figure img0025
5. Amina caracterizadapor ter a fórmula (III): e/ou formas protegidas dessa e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
6. Composição farmacêutica caracterizadapor compreender o composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, e transportadores fisiologicamente aceitáveis desses.
7. Uso de um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de ser para a manufatura de um 5 medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em psicoses, como, esquizofrenia e distúrbios esquizo- afetivos, deficiência cognitiva que acompanha esquizofrenia, déficits cognitivos leves a moderados, 10 demência, estados psicóticos associados com demência, depressão psicótica, mania, distúrbios paranóicos e ilusórios, distúrbios de discinesia, como, doença de Parkinson, parquissonismo induzido neuroléptico e discinesias tardias, distúrbios da alimentação, como, 15 bulimia nervosa, distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de hiperatividade em crianças, depressão, ansiedade, disfunção sexual, distúrbios do sono, emese, agressão, autismo e dependência a drogas.
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