BRPI0416123B1

BRPI0416123B1 - composição antiinflamatória e composição antiinfecciosa para uso oftálmico ou otolaringológico e método para tratar a dita inflamação e infecção

Info

Publication number: BRPI0416123B1
Application number: BRPI0416123A
Authority: BR
Inventors: Krishnamoorthy Ramesh
Original assignee: Bausch & Lomb
Priority date: 2003-10-31
Filing date: 2004-10-27
Publication date: 2018-11-21
Also published as: JP5726774B2; HK1092354A1; US20100003334A1; BRPI0416123A; CA2544139A1; KR101086990B1; JP2012087151A; WO2005044231A1; AU2004287443B2; EP1677761B1; CA2544139C; ATE391493T1; KR20060110312A; DE602004013035D1; JP2007509952A; TWI359022B; EP1677761A1; CN1897917A; ES2303967T3; US20050095205A1

Abstract

"composição antiinflamatória e composição antiinfecciosa para uso oftálmico ou otolaringológico e método para tratar a dita inflamação e infecção". a presente invenção refere-se a formulações para uso tópico, compreendendo antibióticos em combinação com esteróides antiinflamatórios para o tratamento de infecções oftálmicas e inflamação contínua. mais especificamente, a presente invenção refere-se à formulações farmacêuticas oftálmicas compreendendo uma quantidade estabilizadora de ph, constituída de tobramicina e esteróide brando de etabonato de loteprednol.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA E COMPOSIÇÃO ANTIINFECCIOSA PARA USO OFTÁLMICO OU OTOLARINGOLÓGICO E MÉTODO PARA TRATAR A DITA INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO (73) Titular: BAUSCH & LOMB INCORPORATED, Sociedade Norte-Americana. Endereço: One Bausch & Lomb Place, Rochester, New York 14604-2701, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: RAMESH KRISHNAMOORTHY.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 21/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

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/!

COMPOSIÇÃO ANTIINFLAl-LATORIA E COMPOSIÇÃO ΑΝΤΙINFECCIOSA

PARA USO OFTÁLMICO OU OTOLARINGOLÓGICO E MÉTODO PARA TRATAR

A DITA INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO.

A presente invenção refere-se a formulações para uso tópico, compreendendo antibióticos em combinação com esteróides antiinflamatórios para o tratamento de infecções oftálmicas e inflamação continua. Mais especificamente, a presente invenção refere-se à formulações farmacêuticas oftálmicas compreendendo uma quantidade estabilizadora de pH, constituída de tobramicina e esteróide brando de etabonato de loteprednol.

Antecedentes da Invenção

Os esteróides tópicos, como os corticosteróides, são comumente usados na terapia antiinflamatória dos olhos, especialmente para o tratamento de condicionamentos inflamatórios da pálpebra ou conjuntiva bulbar, córnea e segmento anterior do globo ocular. As aplicações terapêuticas comuns para os esteróides incluem conjuntivite alérgica, acne rosácea, ceratite pontilhada superficial, inflamação da íris e inflamação do corpo ciliar. Os esteróides são também usados para melhorar a inflamação associada a danos da córnea devido a queimaduras químicas ou térmicas ou devido à penetração de corpos estranhos. Tais condicionamentos doentios podem resultar de cirurgia, de danos ocorridos em geral, alergia ou infecção nos olhos e podem proporcionar grande desconforto.

Apesar de suas vantagens terapêuticas, o uso tópico ocular de corticosteróides está associado a um certo número de complicações, incluindo a formação de catarata subcapsular posterior, elevação da pressão intraocular, infecção ocular secundária, retardamento de cicatrização de ferida na córnea, uveíte, midríase (dilatação da pupila), desconforto ocular transitório e complicações sistêmicas podem também tópica ocular de corticosteróides.

incluem ulceração muscular ativação demorada ptose.

surgir

Estas

Numerosas da aplicação complicações insuficiência adrenal, péptica, osteoporose, ou atrofia, inibição do sindrome de

Cushing, hipertensão, crescimento, fraqueza diabetes, de infecção, mudanças de humor e cicatrização de feridas.

Os inflamações consideradas conhecido no esteróides tópicos para tratamento de oculares podem ser usados em drogas como brandas.

segmento da prover um máximo efeito

As drogas técnica, brandas, conforme é são designadas para terapêutico e mínimos efeitos colaterais. Por uma abordagem, a síntese de uma droga branda pode ser obtida mediante modificação estrutural de um metabólito inativo conhecido, de uma droga ativa conhecida, para produzir um metabólito ativo que a uma previsível transformação de retornando ao metabólito exemplo, as Patentes U.S.

4.710.495, para esteróides portanto, são componentes inativo se submete etapa única, de origem in vivo, (ver, por

6.610.675, 4.996.335 e brandos). As drogas brandas, químicos biologicamente ativos caracterizados por previsível metabolismo in vivo, para produzir derivados não-tóxicos, após as mesmas proporcionarem seu efeito terapêutico. As formulações de

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corticosteróides adequadas para uso oftálmico são conhecidas. Por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 4.710.495, 4.996.335, 5.540.930, 5.747.061, 5.916.550, 6.368.616 e

6.610.675, cujos conteúdos são aqui incorporados por essas 5 referências, descrevem esteróides brandos e formulações contendo esteróides brandos.

Os agentes antibióticos para uso no tratamento de infecções oftálmicas são também conhecidos. Por exemplo, penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosideos, tais como, 10 amicacina, gentamicina e tobramicina são conhecidos como

sendo úteis	no	tratamento	de	infecções dos	olhos. A
tobramicina	é	comercialmente	disponível e	j á bem
reconhecida	como	um efetivo	antibiótico. Este	particular

efeito antiinfeccioso é reconhecido como ativo contra as bactérias patógenas comuns dos olhos:

Staphylococci inclusive cepas aeruginosa,

Enterobacter morganii, incluindo S. aureus e S.

de penicilina incluindo S.

Escherichia aerogenes,

Haemophilus coli , resistente, pneumoniae ,

Klebsiella

Proteus mirabilis, influenzae,

H.

epidermidis,

Streptococci

Pseudomonas pneumoniae,

Morganella aegyptius,

Acinetobacter calcoaceticus e algumas espécies de

Neissaria. A atividade antimicrobiana da tobramicina é fornecida pela sua capacidade de se ligar com a subunidade ribossomal 30S e alterar a síntese protéica, ocasionando, dessa forma, a morte do organismo microbiano.

A

Foi anteriormente sugerido que o esteróide de etabonato de antibióticos, loteprednol (LE) pode ser combinado com como a tobramicina. Entretanto, não ocorreu

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nenhuma sugestão da quantidade de tobramicina a ser usada em combinação com o LE para proporcionar um desejado efeito terapêutico de ambos agentes ativos. Também, não foi detalhada nenhuma descrição de uma formulação combinada, 5 que apresentasse satisfatórias propriedades para armazenamento e uso da mistura de tobramicina e LE.

É conhecido que as formulações contendo esteróides podem sofrer problemas de estabilidade. Estes problemas de estabilidade incluem a aglomeração e outras 10 mudanças indesejáveis durante o armazenamento. A Patente U.S. No. 5.916.550 descreve o uso de C₂-C7-aminoácidos alifáticos para o controle da redução de pH de suspensões aguosas de LE durante armazenamento prolongado. Portanto, a necessidade de se prover formulações farmacêuticas de 15 esteróides que sejam estáveis durante o armazenamento é bem reconhecida. Um dos fatores usados para avaliar a estabilidade das formulações farmacêuticas é o pH. Quando ocorre uma acentuada mudança no pH de uma formulação farmacêutica no decorrer do tempo, a capacidade da formulação de ser efetivamente armazenada e reter sua atividade farmacêutica após o armazenamento se torna questionável. É conhecido a adição de tampões a certas formulações farmacêuticas, o que se trata de um esforço para se manter a estabilidade da formulação durante o armazenamento. Exemplos de tampões incluem tampões de borato, tampões de fosfato, etc. Embora esses tampões sejam convenientes para a estabilização do pH, eles não demonstram atividade farmacêutica. Portanto, seria desejável se utilizar um único material para a provisão da

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atividade de estabilização do pH e de desejada atividade antiinfecciosa para as formulações farmacêuticas oftálmicas contendo o esteróide brando de etabonato de loteprednol.

Resumo da Invenção

Foi surpreendentemente descoberto que o aminoglicosideo tobramicina, quando presente em uma quantidade estabilizadora de pH, ajuda a estabilizar formulações contendo etabonato de loteprednol no decorrer do tempo, proporcionando melhores características de armazenamento.

A presente invenção proporciona novas composições de matéria contendo uma mistura de drogas solúveis em água e insolúveis em água, adequadas para uso terapêutico. A invenção proporciona ainda suspensões aquosas de pH 15 estável, de drogas insolúveis em água, que permanecem nesse estado mesmo após prolongados períodos de armazenamento.

Mais particularmente, a invenção é dirigida para suspensões aquosas de esteróides brandos, como etabonato de loteprednol, em mistura com aminoglicosídeos, como a 20 tobramicina, para uso terapêutico nos olhos, ouvidos ou nariz. As suspensões aquosas de LE e tobramicina são surpreendentemente de pH estável e podem permanecer em um estado de pH estável por prolongados períodos de tempo.

As formulações compreendendo o aminoglicosideo 25 antibiótico de amplo espectro de tobramicina, em combinação com o previsível esteróide metabolizado de etabonato de loteprednol, proporcionam formulações farmacêuticas oftálmicas que não apenas permitem o simultâneo tratamento

6/17 de inflamação e infecção em um paciente com tal necessidade, como também resulta numa formulação farmacêutica oftálmica que apresenta uma aumentada estabilidade, medida pela reduzida mudança de pH, quando comparado com formulações similares que não contêm a tobramicina.

Adicionalmente aqui proporcionado um medicamento tópico em gotas para os olhos, indicado para condições doentias oculares de resposta inflamatória esteróides, para as quais se indica um corticosteróide e onde existe uma infecção ocular bacteriana superficial ou risco de existir infecção ocular bacteriana. O medicamento compreende uma suspensão oftálmica de etabonato de loteprednol/tobramicina, numa proporção de 0,5%/0,3%. O uso desse medicamento é indicado quando o risco de infecção ocular superficial é alto ou quando existe uma expectativa de que números potencialmente perigosos de bactérias estarão presentes nos olhos.

A invenção também provê uma composição terapeuticamente efetiva, compreendendo um esteróide brando, tal como, etabonato de loteprednol, numa quantidade efetiva para proporcionar um beneficio terapêutico a um paciente, para o qual a composição é administrada e uma quantidade estabilizadora de pH, constituída do composto de tobramicina, que se encontra presente numa efetiva quantidade para estabilizar o pH da composição, em relação ao pH de uma formulação similar que não contém o composto de tobramicina.

Também aqui é proporcionado um método de

tratamento de um paciente que apresenta condicionamento ocular inf lamatório, para o qual é indicado um corticosteróide e onde existe uma infecção ocular bacteriana superficial ou risco de existir infecção ocular bacteriana, o método compreendendo a aplicação tópica a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapêutica de uma composição farmacêutica compreendendo o aminoglicosídeo antibiótico de amplo espectro de tobramicina, em combinação com o previsível esteróide metabolizado de etabonato de loteprednol.

Após a descrição deste breve resumo da invenção, a dita invenção será agora descrita em detalhes, tendo-se como referência a descrição e exemplos não-limitativos seguintes. A menos que indicado em contrário, todas as percentagens são expressas em peso e todas as temperaturas em graus Celsius.

Descrição Detalhada da Invenção

As suspensões terapêuticas de LE para uso oftálmico ou otolaringológico são feitas mediante preparação asséptica. Os níveis de pureza de todos os materiais empregados nas suspensões da invenção são superiores a 98%. As suspensões da presente invenção são preparadas mediante intensa mistura de esteróide brando (componente (A)), amionoglicosideo (componente (B)), agente de suspensão (componente (C)), e um agente tensoativo (componente (D)). Opcionalmente, agentes de tonicidade (componente (E)) e conservantes (componente (F)), podem ser incluídos.

Esteróides do componente (A) , preferencialmente, esteróides brandos, mais preferencialmente, LE, podem ser empregados. Também, outros esteróides, tais como, beclometasona, betametasona, fluocinolona, fluorometolona, exednisolona, podem ser empregados. As suspensões do componente (A) da presente invenção apresentam um tamanho de partícula de diâmetro médio de cerca de 0,1-30 mícrons, preferencialmente, cerca de 1-20 microns, mais preferencialmente, cerca de 2-10 mícrons. O composto de etabonato de loteprednol (LE) nessa faixa de tamanho é comercialmente disponível de fornecedores, como, por exemplo, a Sipsy Co. (Avrille, França).

O componente de aminoglicosídeo (B) é de grau farmacêutico. Os aminoglicosídeos constituem uma família bem caracterizada de agentes anti-microbianos e incluem, por exemplo, gentamicina, neomicina, paromomicina, canamicina, tobramicina, netilmicina e amicacina. A tobramicina nesse grau é comercialmente disponível de fornecedores, como, por exemplo, Biogal

Pharmaceutical

Works (Debreen, Hungria). O componente (c) está preferencialmente presente numa quantidade que é efetiva para a estabilização do pH da composição, em relação ao pH de uma composição similar sem o componente (B). Portanto, a quantidade do componente (B) pode variar, dependendo da composição individual. A determinação de uma quantidade estabilizadora de pH de um aminoqlicosídeo para uma particular composição pode ser facilmente obtida através de experimentação rotineira e está dentro do limite de competência de um especialista versado na técnica.

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O polímero não-iônico do componente (C) pode ser qualquer polímero não-iônico solúvel em água. Compostos típicos, tais como, PVP, PVA, HPMC ou dextrano podem ser

usados numa concentração	entre cerca	de	0, 01 a	2%,
preferencialmente, entre	cerca de	0,4	a 1	_f 5 6 Q _f	mais
preferencialmente, entre	0,4 a	1%.	Um	aumento	de
viscosidade acima daquele	de simples	soluções	aquosas	pode

ser desejável para aumentar a absorção ocular do composto ativo, para reduzir a variabilidade na liberação da formulação, para reduzir a separação física dos componentes de uma suspensão ou emulsão da formulação e/ou para, de outro modo, melhorar a formulação oftálmica. Esses agentes reforçadores de viscosidade incluem como exemplos, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidróxipropil-metilcelulose, hidróxietil-celulose, carboximetil-celulose, hidróxipropil-celulose ou outros agentes conhecidos para os especialistas versados na técnica. A povidona é preferencialmente usada como agente de suspensão no produto acabado e a graduação de solubilidade em água é rotineiramente usada em produtos farmacêuticos como agente de intensificação de viscosidade. A viscosidade de soluções aquosas de povidona de graduação de solubilidade em água depende do peso molecular médio. Uma súbita mudança na graduação e concentração do agente de suspensão pode produzir as desejadas características. A povidona se apresenta em uma variedade de graduações, das quais algumas são solúveis em água. A Povidona K-90 é a povidona de graduação de viscosidade solúvel em água de mais alto peso molecular. Esse material é relacionado como

Povidona, USP 90.000. A povidona de graduação de alto peso molecular se dissolve muito mais lentamente que a de graduação de peso molecular mais baixo.

componente (D) é um agente tensoativo, que seja aceitável para usos oftálmicos ou otolaringológicos. Preferencialmente, esse tensoativo é não-iônico. Agentes tensoativos úteis incluem, sem que seja a isso limitado, polissorbato 80, tiloxapol, Tween 80 (ICI América Inc., Wilmington, Dei.), Pluronic F-68 (da BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e os surfactantes de poloxâmero. Estes surfactantes são condensados não-iônicos de óxido alcalino de um composto orgânico que contém grupos hidroxila. A concentração em que o agente tensoativo pode ser usado é apenas limitada pela neutralização dos efeitos bactericidas dos conservantes incluídos ou pelas concentrações que podem provocar irritação. Preferencialmente, a concentração do

composto (D)	é	de	cerca de	0,05 a 1%,	inais
preferencialmente,	de 0,1	a 0, 6% em peso, baseado no	peso
da suspensão.	As	compos	ições da	presente invenção	que
apresentam uma	proporção	molar de	(A) : (C) : (D) entre cerca

de 1:20:1 e cerca de 1:0,01:0,5 são totalmente adequadas.

Os agentes de tonicidade do componente (E) podem ser dióis não-iônicos, preferencialmente, glicerol, em suficientes quantidades para se obter a isotonicidade. Os agentes de tonicidade não-iônicos podem estar presentes numa ^quantidade de cerca de 2 a 2,8% em peso, preferencialmente, cerca de 2,2 a 2,6%.

Os componentes poliméricos não-iônicos do componente (C) e os agentes tensoativos do componente (D)

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apresentam satisfatória solubilidade em água, suficiente número de grupos hidroxila para interagir com o esteróide e apresentam efeitos brandos sobre a viscosidade da suspensão. A viscosidade final não deve ser superior a 80 centipoise.

As suspensões da presente invenção podem também incluir adicionais drogas terapêuticas, tais como, drogas para tratamento de glaucoma, drogas antiinflamatórias, drogas anti-câncer, drogas anti-fungo e drogas anti-virus. Exemplos de drogas anti-glaucoma incluem, sem que seja a isso limitado, drogas de timolol (base), betaxalol, atenolol, levobanolol, epinefrina, dipivalil, oxonolol, acetazilumida (base) e metazalomida. Exemplos de drogas antiinflamatórias incluem, sem que seja a isso limitado, não-esteróides, tais como, piroxicam, indometacin, naproxen, fenilbutazona, ibuprofen e diclofenac.

Os regulamentos de saúde em diversos países geralmente requerem que as preparações oftálmicas incluam um conservante. Muitos conservantes bem conhecidos que já foram usados em preparações oftálmicas divulgadas no estado da técnica, entretanto, não podem ser usados nas preparações da presente invenção, uma vez que esses conservantes não podem mais ser considerados seguros para o uso ocular ou podem interagir com o surfactante empregado na suspensão, para formar um complexo que reduz a sua atividade bactericida.

Os conservantes do componente (F) empregados nas suspensões da invenção, portanto, são escolhidos para não interagir com o agente tensoativo, em uma tal proporção que ·· ··« ·· · ·· · ·· ····

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os conservantes sejam evitados da proteção da suspensão à contaminação microbiológica. Numa modalidade preferida, cloreto de benzalcônio pode ser empregado como um conservante seguro, mais preferencialmente, cloreto de benzalcônio com EDTA.

Outros possíveis conservantes incluem, sem que seja a isso limitado, álcool benzílico, metil-parabem, propil-parabem, timerosal, clorbutanol e cloretos de benzetônio. Tipicamente, tais conservantes são empregados em um nivel de 0,001% a

1,0%, em peso.

é utilizado um conservante combinação de conservantes) que irá proporcionar atividade antimicrobiana padrão à suspensão e proteger a mesma contra a oxidação dos componentes (A)-(E).

Na formação das composições para administração tópica, as misturas são, preferencialmente, formuladas como soluções de 0,01 a 2,0% em peso, em água, em um pH de 4,5 a 8,0 (esses indicadores estão correlacionados à presença de etabonato de loteprednol e tobramicina). Conquanto que a prescrição precisa seja deixada a cargo da indicação do médico, é recomendado que a solução resultante seja topicamente aplicada mediante colocação de uma gota em cada olho, duas vezes ao dia.

Um estudo de biodisponibilidade de LE-tobramicina versus uma composição de LOTEMAX/etabonato de loteprednol, demonstrou que com o objetivo de tratar a população, a bioequivalência foi encontrada em períodos de amostragem de 40 e 60 minutos. Portanto, a inclusão da tobramicina não altera a biodisponibilidade ocular do etabonato de loteprednol. Um estudo de velocidade de eliminação

microbiana foi realizado para demonstrar a equivalência antimicrobiana entre o etabonato de loteprednol e a suspensão oftálmica de tobramicina (0,5%/0,3%) e entre etabonato de loteprednol e solução oftálmica de tobramicina (USP 0,3%). Os métodos empregados foram baseados nos procedimentos de eficácia antimicrobiana USPO para preparação do inóculo e concentração de ataque dos organismos de teste. A atividade antimicrobiana de ambos os produtos foi demonstrada contra 22 organismos. O estudo in vitro demonstrou que a tobramicina possui atividade antimicrobiana equivalente tanto como um único agente, como em mistura com etabonato de loteprednol.

Sem que seja feita adicional elaboração, acredita-se que um especialista versado na técnica, usando a descrição anterior, possa utilizar a presente invenção na sua modalidade mais ampla. Portanto, as modalidades específicas preferidas seguintes são apresentadas com o caráter simplesmente ilustrativo e, de nenhum modo,

limitativo	do restante	da divulgação. Nos	exemplos
seguintes,	todas as temperaturas	são	expressas	em graus
Celsius e,	a menos que	indicado	em	contrário,	todas as
partes e percentagens são	expressas	em	peso.

Exemplos

Foi realizado um estudo para comparar uma composição padrão de LE-tobramicina, tendo diferentes concentrações de Povidona e diferentes tipos de Povidona. As composições do exemplo também continham componentes farmacêuticos padrões. Os Exemplos III e VI foram usados

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como controles (sem tobramicina), para observar o efeito da tobramicina sobre o pH da composição. Os materiais foram misturados com água purificada e mantidos a uma temperatura de 28°C para representar uma estabilidade à temperatura 5 ambiente e mantidos a uma temperatura de 40°C para representar uma estabilidade acelerada, Os resultados são apresentados nas tabelas abaixo.

Estabilidade da Matriz LE-Tobramicina na Temperatura de

28°C (com diferentes viscosidades)

	Tempo (mês)	Tobramicina (mg/ml)	LE (mg/ml)	PH
(I) PVP-C30 0,6%	0	3,18	4, 976	6, 49
1	3, 076	__	6, 32
2	3,062	4,947	6, 28
3	3, 113	5,484	6,21
6	3, 003	5,155	6,17
(II) PVP-C30 1, 5%	0	3,165	5,241	6, 47
1	3, 04	— —	6, 3
2	2, 995	5, 08	6,19
3	3, 04	5,32	6, 14
6	3, 008	5,514	6, 087
(III) PVP-C30 1,5% Controle	0	—	5,576	5,98
1	—	—	5,54
2	—	5,411	5,06
3	—	5,706	5, 02
6	__	5,134	4,8
(IV) PVP-K90	0	3,206	5,296	6,71
1	3,082	5, 156	6, 57

«·· ··· ·· «

15/17 ··* · » «*♦»» • » · · ♦ k • ··· ·· » · · • · · • · · « »·*···· ··

1,5%	2	3,122	5,29	6,49
	3	3,21	5,306	6,47
	6	3, 146	5,358	6, 39
(V)	0	2,802	4,32	6, 61
PVP-K90	1	2, 754	4,24	6, 48
0,5%	2	2,596	4,28	6, 38
	3	2,811	4,336	6, 34
	6	2,806	4,365	6,32
(VI)	0	--	5, 426	6, 61
PVP-K90	1	—	5, 638	5,033
1, 5%	2	—	5, 67	4,71
Controle	3	—	5, 67	4, 72
	6	—	5, 727	4,43

Estabilidade da Matriz LE-Tobramicina na Temperatura de

40°C (com diferentes viscosidades)

	Tempo (mês)	Tobramicina (mg/ml)	LE (mg/ml)	PH
(I) PVP-C30 0,6%	0	3,18	4,976	6, 49
1	3,15	—	6,23
2	2,957	5,008	6, 06
3	3,036	5, 067	5,95
6	—	__	—
(II) PVP-C30 1, 5%	0	3,165	5,241	6, 47
1	3,19	—	6,21
2	2, 91	5,16	5, 89
3	2, 95	5, 37	5,89

··» »·· ·« ν

16/17: : ; ; ·; .

··· « · · ···« • « * « · · • «·· ·* ·

	6		__	__
(III)	0	—	5, 576	5, 98
PVP-C30	1	—	—	4,73
1,5%	2	—	5, 411	4,33
Controle	3	—	5, 473	4,11
	6	—	—	— —
(IV)	0	3,206	5,296	6,71
PVP-K90	1	2, 94	5,336	6, 47
1,5%	2	2,84	5,209	6,13
	3	3,17	5, 17	6,25
	6	3,212	5,178	6, 097
(V)	0	2,802	4,32	6, 61
PVP-K90	1	2,588	4,284	6,38
0,5%	2	2,64	4,21	6,21
	3	2,82	4,2	6, 14
	6	2, 767	4,267	6, 04
(VI)	0	—	5, 426	6, 61
PVP-K90	1	__	5,614	4, 62
1,5%	2	—	5,91	3,93
Controle	3	—	5,85	3,83
	6	—	5,572	3,53

Os dados acima representam os resultados do teste de estabilidade do pH de várias composições tendo diferentes viscosidades. 0 composto PVP-C30 é Povidona tendo um peso molecular de cerca de 30.000 e o composto 5 PVP-K90 é Povidona tendo um peso molecular de cerca de

90.000. Ambos foram adquiridos da GAF Corporation, USA. Em geral, um pH entre 4,5 e 7,0 é considerado aceitável para • · ·

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uso oftalmológico dessas composições. Os dados demonstram que as composições da presente invenção contendo tobramicina demonstram uma redução mais gradual do pH no decorrer do tempo e uma menor mudança total do pH no decorrer do tempo, quando comparado a composições similares que não contêm tobramicina.

exemplo seguinte é representativo de uma composição farmacêutica da invenção para uso tópico, quando indicada contra inflamação e infecção.

Exemplo 1

Ingredientes (por mL)

- Etabonato de loteprednol 0,5% (5 mg)

- Glicerina 2,5%

- Povidona K-90 0,6%

- Tobramicina 0,3% (3 mg)

- Cloreto de benzalcônio 0,01%

- Tiloxapol 0,05%

- Edetato de dissódio 0,01%

- Água purificada (q.s. a 100%)

- ácido sulfúrico ou hidróxido de sódio (para ajustar o pH) .

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição antiinflamatória para uso oftálmico ou otolaringológico caracterizada pelo fato de que compreende:

(A) etabonato de loteprednol, tendo um tamanho de partícula de 0,1 a 30 micra de diâmetro, em uma quantidade de 0,2 a 2% em peso;

(B) tobramicina, em uma quantidade efetiva para estabilizar o pH da composição em relação ao pH de uma composição similar sem tobramicina;

(C) um polímero não-iônico em uma quantidade de

0,2 a 2% em peso em um meio aquoso; e (D) um agente tensoativo não-iônico em uma quantidade de 0,05 a 1% em peso, em que a proporção molar de (A):(C):(D) está entre 1:20:1 e 1:0,01:0,5.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda:

(E) um agente de tonicidade não-iônico em uma quantidade de 1 a 7% em peso.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o etabonato de loteprednol está presente em uma quantidade de 0,5 a 1% em peso.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o etabonato de loteprednol apresenta um tamanho de partícula inferior a quinze micra.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um conservante para prevenir a formação de micróbios na dita

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2/3 composição em uma quantidade de 0,01 a 0,025% em peso.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito conservante é cloreto de benzalcônio.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda edetato dissódico.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito polímero não-iônico é selecionado do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, álcool polivinílico ou dextrano.
9. Composição, de acordo com a reivindicação

1, caracterizada pelo fato de que o polímero não-iônico polivinilpirrolidona e está presente em uma quantidade de

0,4 a 1% em peso.
10.

Composição, de acordo com a reivindicação

1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um fármaco terapêutico adicional em mistura com etabonato de loteprednol e tobramicina, em que o dito fármaco terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em betaxalol, atenolol, levobunolol, epinefrina, dipivalil, oxonolol, acetazolamida (base), metazolamida, piroxicam, indometacin, naproxen, fenilbutazona, ibuprofen e diclofenaco (ácido).
11. Composição, de acordo com a reivindicação 2,

caracterizada pelo fato de que o dito agente tensoativo não-iônico é tiloxapol. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito agente tensoativo

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3/3 não-iônico é um éster de mono-oleato de polioxietilenosorbitan.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade nãoiônico é glicerol ou manitol.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que inclui ainda um conservante para prevenir a formação de micróbios na dita composição, o qual está presente em uma quantidade entre 0,0001 e 0,025% em peso.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito conservante é selecionado do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, edetato de dissódio e misturas destes.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de compreender ainda um fármaco terapêutico adicional em mistura com etabonato de loteprednol e tobramicina, em que o dito fármaco terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em betaxalol, atenolol, levobunolol, epinefrina, dipivalil, oxonolol, acetazolamida (base), metazolamida, piroxicam, indometacin, naproxen, fenilbutazona, ibuprofen e diclofenaco.

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