BRPI0417530B1

BRPI0417530B1 - Composição para a liberação transdérmica de hormônios sem a necessidade de melhoradores de penetração, sistema terapêutico transdérmico, e kit

Info

Publication number: BRPI0417530B1
Application number: BRPI0417530-1A
Authority: BR
Inventors: Bracht Stefan; Dittgen Michael; Huber Petra; Langguth Thomas; Schenk Dirk
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh.
Priority date: 2003-12-12
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2018-01-23
Also published as: MXPA06006682A; KR20060128910A; BRPI0417530A; AU2004298930A1; IL176112A; WO2005058287A3; EA200601089A1; CN1913878A; CU20100143A7; JP2007513938A; BRPI0417530B8; WO2005058287A2; IL176112A0; NO341989B1; NZ548091A; ZA200605713B; ECSP066694A; JP4965263B2; EA011160B1; KR101168449B1

Abstract

"liberação transdérmica de hormônios sem a necessidade de melhoradores de penetração". a presente invenção refere-se a um curativo adesivo compreendendo uma camada contendo droga com um baixo teor de hormônios, como gestodene, e opcionalmente um estrogênio (por exemplo etinilestradiol). quando da administração de um curativo adesivo a uma mulher, os níveis no plasma de pelo menos 1,0 ng/ml de gestodene são obtidos em condições estáveis sem a necessidade de incorporar melhoradores de penetração ou melhoradores de permeação na camada contendo droga. de modo satisfatório, os níveis no plasma dos hormônios é também obtido em todo um período de pelo menos 1 semana, tornando o curativo adesivo aplicável para ser usado em contracepção feminina com o conceito de administração dos curativos adesivos semanalmente.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO PARA A LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA DE HORMÔNIOS SEM A NECESSIDADE DE MELHORADORES DE PENETRAÇÃO, SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO, E KIT (51) Int.CI.: A61K 9/70; A61K 31/565 (30) Prioridade Unionista: 12/12/2003 EP 03078881.4, 12/12/2003 US 60/528,718 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH.

(72) Inventor(es): STEFAN BRACHT; MICHAEL DITTGEN; PETRA HUBER; THOMAS LANGGUTH; DIRK SCHENK

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO PARA A LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA DE HORMÔNIOS SEM A

NECESSIDADE DE MELHORADORES DE PENETRAÇÃO, SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO, E KIT.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao campo de técnicas de formulação farmacêutica. A invenção provê uma composição farmacêutica de baixa dosagem para liberação transdérmica de pelo menos um hormônio, preferivelmente uma progestina, como Gestodene, e opcional mente um estrogênio, de modo a obter perfis de concentração no plasma eficazes na inibição de ovulação em uma mulher.

Antecedentes

A liberação transdérmica de estrogênio e progestinas para prover contracepção é um conceito conhecido (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, Volume 53, p 247-251). No entanto, geralmente estrogênios e progestinas penetram de um modo fraco na pele, por esta razão é comum, em sistemas transdérmicos, incorporar agentes com efeito de melhora de penetração na pele.

Os seguintes documentos descrevem vários sistemas transdérmicos com uma progestina e estrogênio presentes na camada adesiva e em que a necessidade de melhoradores de penetração é enfatizada:

WO 92/07590 descreve composições com melhoradores de penetração para a liberação transdérmica de Gestodene e um estrogênio de modo a obter níveis máximos no plasma de Gestodene de acordo com 0,9 ng/ml.

WO 97/397443 refere-se a um sistema transdérmico contendo entre 30 a 60% de melhoradores de penetração de modo a liberar uma quantidade contracepti va mente eficaz de um estrogênio e uma progestina,

WO 01/37770 refere-se a sistemas transdérmicos contendo entre a 60 % de melhoradores de penetração para liberação de etinilestradiol e levonorgestrel em quantidades contracepti va mente eficazes.

US 5.512.292 é dirigido a composições compreendendo uma quantidade contraceptivamente eficaz de Gestodeno e um estrogênio, como Etinilestradiol, junto com um melhorador de penetração. A quantidade de estrogênio co-liberado é mantida em uma taxa eficaz constante e contraceptiva enquanto a quantidade de Gestodeno co-liberado varia dependendo da fase do ciclo menstruai.

Em US 5.376.377 estudos comparáveis entre sistemas transdérmicos e sem melhoradores de penetração são mostrados. Os estudos incluem uma camada adesiva feita de acrilato de etileno vinila e como ingrediente ativo, Gestodeno e um estrogênio (etinilestradiol). Os resultados do estudo indicam a necessidade de incorporação de melhoradores de penetração na camada adesiva de modo a obter quantidades efetivas contraceptivas. Os níveis de plasma máximos de cerca de 0,8 ng/ml são obtidos.

Finalmente, WO 90/04397 também descreve exemplos de composições para liberação transdérmica de Gestodeno, opcionalmente em combinação com um estrogênio, como etinilestradiol, em que a composição ainda pode compreender um melhorador de penetração, como 1,2prapanodiol ou miristato de isopropiia. Como camada adesiva, menciona-se vários polímeros. Os exemplos de polímeros polares (poliacrilatos e silicones) em combinação com um melhorador de penetração são especificamente descritos, Os níveis resultantes no plasma de Gestodeno em condições estáveis são de aproximadamente 250 a 337 pg/ml.

Além dos melhoradores de penetração, também é sugerido adicionar agentes solubilizantes ou outros para a camada contendo fármaco a fim de aumentar a quantidade de fármaco dissolvida ou adicionar agentes inibindo a cristalização do fármaco na camada.

Por exemplo, em US 6.521.250, descreve-se uma camada adesiva que compreende uma mistura de copolímero em bloco de estireno- isopreno e um ácido de resina hidrogenada ou seus derivados, a quantidade da resina sendo de 55-92%. Esta camada adesiva parece apropriada para a liberação transdérmica de estradiol em combinação com uma progestina em tais sistemas tendo um contato adesivo apropriado com a pele para uma aplicação a longo prazo e evitar a cristalização dos hormônios.

US 5.904.931 refere-se aos sistemas TTS contendo na camada contendo fármaco um esteróide (como Gestodeno) e isosorbeto de dimetila. Este último melhora a solubilidade do esteróide na camada contendo fármaco. A concentração de Gestodeno na camada contendo fármaco pode variar de 1 -40% em peso da camada e a camada contendo fármaco pode consistir em adesivos como poliacrilatos, silicones, copolímeros estireno- butadieno, e poliisobutilenos. Especialmente, os polímeros polares como poliacrilatos são apropriados.

DE 199 06 152 refere-se a um sistema de liberação transdérmica de fármacos em que o gestodeno é incrustado em um polímero polar, como polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose, e hidroxipropilcelulose, antes de ser adicionado ao polímero adesivo, como poliisobutileno. Assim, este sistema de liberação transdérmico de fármacos é um sistema em duas fases e a camada contendo fármaco não é transparente devido ao teor dos polímeros polares, que quando de exposição à água irá resultar na presença de pontos brancos leitoso. A quantidade de Gestodeno na camada contendo fármaco é de 5,1% em peso de camada contendo fármaco.

Em WO 02/45701, enfatiza-se que a adição de um éster de rosina em uma quantidade de até 25% em peso na camada adesiva pode suprimir de modo suficiente a formação de agentes ativos como, por exemplo, hormônios. A camada adesiva pode incluir todos os polímeros naturais e sintéticos não tóxicos conhecidos e que são apropriados para uso em sistemas transdérmicos, por exemplo, poliacrilatos, polissiloxanos, poliisobutilenos, copolímeros de bloco de estireno e similares. Particularmente, os poliacrilatos são enfatizados. O sistema TTS é apropriado para esteróides (gestodeno) que pode ser incorporado na camada adesiva em uma quantidade substancialmente em ou próxima ou mesmo acima de saturação com relação a sua concentração na composição de veículo em que de substancialmente em sub-saturação. Preferivelmente, a quantidade de esteróide é de cerca de 0,1% a cerca de 6% em peso, com base no peso seco de composição de veículo total.

Infelizmente, os melhoradores de penetração podem afetar de modo adverso a pele como por irritação da pele, que em alguma extensão torna os sistemas transdérmicos inaceitáveis para o usuário. Além disso, é geralmente conhecido que os melhoradores de penetração podem afetar de modo negativo a estabilidade de substâncias ativas tornando o armazenamento a longo prazo problemático. Além disso, também se reconhece que a viscosidade é reduzida por incorporação de melhoradores de penetração resultando no risco de formação de anéis escuros ao longo das bordas do emplastro.

Assim, existe a necessidade para sistemas transdérmicos sem os inconvenientes acima mencionados, como sistemas transdérmicos que não requerem melhoradores de penetração para obter quantidades terapeuticamente eficazes de um hormônio esteroidal, como Gestodeno.

Gestodeno é uma progestina sintética oralmente ativa, conhecida, com um perfil semelhante a progesterona de atividade (ver Patente U.S. N^e4.081.537). Ele é usado como um contraceptivo oral em combinação com alguns estrogênios.

Sumário da Invenção

Esta invenção refere-se a composições formuladas de modo apropriado para liberação transdérmica de hormônios, de modo que níveis contraceptivamente eficazes sejam obtidos sem a necessidade de incorporar melhoradores de penetração na camada adesiva contendo hormônio. Os hormônios reais são preferivelmente hormônios esteroidais, como progestinas, como Gestodeno, que opcionalmente podem ser usados em combinação com um estrogênio. Diferente do conhecimento geral na técnica, os presentes inventores proveram sistemas transdérmicos compreendendo um número limitado de ingredientes. Por exemplo, os melhoradores de penetração e ou melhoradores de permeação não são requeridos a fim de obter uma taxa de liberação elevada e níveis no plasma terapeuticamente eficazes,

Os presentes inventores verificaram que a seleção de uma camada contendo fármaco que tem uma solubilidade para o hormônio esteroi dal (por exemplo Gestodeno) é crítica para a obtenção com sucesso de níveis terapeuticamente eficazes de um hormônio no sangue. O exemplo 2 aqui mostra a comparação de duas camadas contendo Gestodeno com relação à sua taxa de liberação de Gestodeno. É claramente demonstrado que uma camada contendo fármaco de um polímero polar (poliacrilato) requer uma concentração de Gestodeno de 3,9% em peso desta camada para obter a taxa de liberação elevada desejada. De modo surpreendente, e em contradição ao previamente conhecido, a mesma taxa de liberação elevada pode ser obtida com uma concentração de 1,9% em peso de Gestodeno em uma camada contendo fármaco compreendendo um polímero menos polar, como poliisobutileno, mesmo sem o uso de um melhorador de penetração. Também estudos in vivo revelaram que as camadas contendo fármaco contendo o tipo mais não-polar de polímero como poliisobutileno em preferência aos poliacrilatos são melhores em termos de obter AUC elevado no plasma (exemplo 4).

Assim, os presentes inventores verificaram, diferente do que poderia ser esperado, que o uso de camadas contendo fármaco preferivelmente contendo um polímero apoiar, como poliisobutilenos, e caracterizado por ter uma solubilidade limitada com relação a Gestodeno de não mais que 3% em peso tem uma taxa de liberação elevada de Gestodeno apesar da carga real de Gestodeno na camada contendo fármaco ser baixa. Isto é claramente uma vantagem sobre os sistemas TTS previamente conhecidos em termos de diminuir o risco de irritação na pele, diminuindo a exposição de hormônio ao usuário e ao meio ambiente.

Outra vantagem é que a camada contendo fármaco é um sistema monofásico e contém ao fármaco distribuído de modo uniforme em toda a camada. Isto é, que a camada contendo fármaco é homogênea. Na ausência de polímeros polares ou outros aditivos polares com tendência a absorver água ou reter água, a camada contendo fármaco é transparente. Assim uma composição transparente, em que a pele pode ser visualmente inspecionada através de um sistema de liberação de fármaco, foi provida pela presente invenção. A transparência de um sistema de liberação de fármaco transdér mico é uma vantagem clara para o usuário porque os sistemas nãotransparentes são visíveis e assim indicam doença, o que não é a intenção com um emplastro contraceptivo.

Conseqüentemente, um primeiro aspecto da invenção refere-se a composições para liberação transdérmica de um hormônio esteroidal, preferivelmente uma progestina, como Gestodeno ou um derivado do mesmo, (éster do mesmo) e opcionalmente um estrogênio. A composição compreende uma camada contendo fármaco compreendendo referido hormônio e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou veículos e a camada contendo fármaco tendo uma solubilidade de referidos hormônios (como Gestodeno) de não mais que 3% em peso de camada contendo fármaco.

Em um aspecto particular, a invenção refere-se a uma composição compreendendo uma progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, e um polimérico em uma quantidade de cerca de 15 a 99% em peso de camada contendo fármaco, o polímero sendo selecionado dentre o grupo consistindo em polímeros hidrocarbonetos, polissiloxanos, poliacrilatos e mistura dos mesmos que formam uma camada contendo fármaco tendo uma solubilidade para Gestodeno não maior do que 3% em peso da camada contendo fármaco.

Em outro aspecto particular da invenção, a invenção refere-se a composições compreendendo uma camada contendo fármaco consistindo essencialmente em uma progestina como Gestodeno ou derivado do mesmo, um polímero em uma quantidade de cerca de 15 a 99% em peso da camada contendo fármaco, um agente de pegajosidade como éster de rosina em uma quantidade de até 85% em peso, como em uma quantidade na faixa de 1-85% da camada contendo fármaco, e opcionalmente um estrogênio.

Em um outro aspecto particular, a invenção refere-se a uma composição para liberação transdérmica compreendendo uma camada contendo fármaco que compreende

I) uma progestina, preferivelmente um Gestodeno ou derivado do mesmo, como um éster do mesmo, e ii) um polímero selecionado dentre o grupo consistindo em poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros em bloco de estireno isopreno estireno, polímeros de bloco de estireno butadieno estireno, e misturas dos mesmos.

Um outro aspecto particular da invenção refere-se a uma composição transparente para liberação transdérmica, a composição compreende uma camada contendo fármaco que compreende uma progestina, preferivelmente um Gestodeno ou derivado do mesmo, (como um éster do mesmo) e a camada contendo fármaco tem uma solubilidade para Gestodeno não maior que 3% em peso da camada contendo fármaco.

Verificou-se de modo surpreendente que níveis no plasma relativamente altos de Gestodeno podem ser mantidos durante um período de tempo prolongado por administração de um Gestodeno formulado em uma composição da invenção. O perfil de plasma e níveis no plasma de Gestodeno, como resultantes da administração de um Gestodeno e opcionalmente um estrogênio, são eficazes para inibir a ovulação em uma mulher.

Assim, composições da invenção podem ser usadas para inibir a ovulação ou alternativamente para o tratamento de endometriose, síndrome pré-menstrual, distúrbios climatéricos, prevenção de osteoporose, regulação do ciclo menstruai ou estabilização do ciclo menstruai.

Assim, em ainda outros aspectos, a invenção refere-se ao uso de uma composição como aqui descrito opcionalmente em combinação com um estrogênio, para a inibição de ovulação em uma pessoa do sexto feminino. Quando a composição é administrada sozinha, então a curva de concentração -tempo no plasma de Gestodeno é obtida caracterizada por ter níveis no plasma de Gestodeno em uma concentração de pelo menos 1,0 ng/ml, como determinado em condições estáveis. Em associação com isto, a invenção refere-se a um método para inibição da ovulação em uma pessoa do sexto feminino, como uma mulher. O método compreende a administração topicamente à pele ou mucosa de uma quantidade eficaz de Gestodeno ou derivado, opcionalmente em combinação com um estrogênio, de modo que quando administrado sozinho o referido Gestodeno, então a curva de concentra ção-tempo no plasma de Gestodeno é obtida caracterizada por ter níveis no plasma de Gestodeno em uma concentração de pelo menos 1,0 ng/ml, como determinado por condições estáveis.

Finalmente a invenção refere-se a um kit compreendendo 1 a 11 unidades de dose, como 9 ou 3 unidades de dose, dependente da extensão do período de tratamento, formulado em uma forma para liberação transdérmica de Gestodeno ou derivado do mesmo, como em uma forma de uma composição como aqui descrito. A forma de dosagem compreendendo uma camada contendo fármaco compreendendo Gestodeno e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, em que a camada contendo fármaco tem uma solubilidade com relação a Gestodeno de não mais do que 3% em peso da camada contendo fármaco.

Descrição Detalhada

A invenção provê composições para liberação transdérmica de hormônios (sistema terapêutico transdérmico) que quando de aplicação tópica à pele ou a uma mucosa resulta em quantidades terapeuticamente eficazes, como quantidades contraceptivamente eficazes dos hormônios, apesar dos melhoradores de penetração na pele não serem necessariamente incorporados na camada contendo fármaco.

Como usado aqui, o termo 'tópico ou topicamente denota o contato direto da composição com uma área de superfície de um mamífero incluindo pele e mucosa.

O termo mucosa significa qualquer membrana da superfície em um mamífero, que não é pele, como uma superfície presente na cavidade oral, vagina, reto, nariz ou olho. Assim, a mucosa pode ser bucal, vaginal, retal, nasal ou mucosa oftálmica.

As composições da invenção podem ser projetadas em várias formas de aplicação desde que a composição compreenda uma camada contendo fármaco, que é adaptada para ser colocada próxima ou em contato direto com a pele ou mucosa quando da administração tópica da composição.

Assim, em uma forma de aplicação preferida, a composição, por exemplo, o sistema terapêutico transdérmico, consiste essencialmente em

a) uma camada de forro,

b) pelo menos uma camada contendo fármaco compreendendo referido hormônio ou uma mistura de referidos hormônios e um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, e

c) opcionalmente um forro de desprendimento removível ou camada protetora.

Preferivelmente, a camada de forro, a camada contendo fármaco, e o forro de desprendimento removível (ou camada protetora) são transparentes, o que significa que a pele fica visível.

No caso da camada contendo fármaco deixar de exibir uma autopegajosidade suficiente à pele ou mucosa, ela pode ser provida com uma camada adicional de uma camada adesiva sensível à pressão ou com uma borda ou anel adesivo sensível à pressão de modo a assegurar aderência da composição à pele durante todo o período de aplicação. A camada adesiva sensível à pressão pode estar localizada entre a camada contendo fármaco e a pele e o anel adesivo pode estar localizado em torno ou na borda da camada contendo fármaco. Opcionalmente, a composição também pode compreender uma ou mais membranas ou camadas adesivas. Por exemplo, uma membrana para controlar a liberação de hormônios pode estar localizada entre a camada contendo fármaco e a camada sensível à pressão ou entre a camada contendo fármaco e a pele.

O tamanho da camada contendo fármaco é selecionado dentre vários tamanhos razoáveis. Como usado, um tamanho razoável significa ter uma área de superfície de cerca de 5 a 20 cm², preferivelmente de cerca de 7 a 15 cm², mais preferivelmente de cerca de 8 a 12 cm², como 10 cm². Notavelmente, a área de superfície é a área que está em contato ou em proximidade íntima para a pele ou mucosa.

De acordo com a invenção, verificou-se que uma camada contendo fármaco com solubilidade minimizada para o hormônio provê penetração suficiente à pele de um hormônio esteroidal. Na presente invenção, a camada contendo fármaco é caracterizada por definição de sua solubilidade para Gestodeno. Notavelmente, a taxa de penetração na pele é suficiente sem a necessidade de incorporação de um melhorador da penetração na pele. Por exemplo, verificou-se de modo surpreendente que a penetração na pele de um hormônio esteroidal da invenção resulta em quantidades terapeuticamente eficazes do hormônio esteroidal no sangue circulando, como quantidades contraceptivamente eficazes do hormônio.

Consequentemente, a invenção refere-se em um primeiro aspecto a uma composição para liberação transdérmica de um hormônio esteroidal, como progestina, por exemplo, Gestodeno ou derivado do mesmo. A composição compreende uma camada contendo fármaco e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, e a camada contendo fármaco tem uma solubilidade para Gestodeno não maior que 3% em peso da camada contendo fármaco. A composição pode opcionalmente compreender um estrogênio.

Em algumas modalidades da mesma, a solubilidade da camada contendo fármaco para Gestodeno não é maior do que 2,5% em peso da camada contendo fármaco, preferivelmente não mais que 2,0%, de modo a não mais do que 1,8%. Em princípio, a solubilidade pode ser muito baixa, mas é considerado que o nível crítico com relação ao nível menor de referida solubilidade seja cerca de 0,1%, como cerca de 0,2%, 0,3%, 0,5%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ou 1% em peso de Gestodeno na camada contendo fármaco. É geralmente considerado que a solubilidade da camada contendo fármaco para Gestodeno esteja na faixa entre cerca de 0,1% e 3%, como cerca de 0,2% e 3%, 0,4% e 3%, 0,5% e 3%, 0,8% e 3% ou 1% e 3%. Em outras modalidades da mesma, o limite superior na faixa não é 3% em peso mas menor, como 2,5% 2,2% ou 2,0%.

Como usado aqui, o termo um Gestodeno é denotado para significar Gestodeno (13p-Etil-17a-etinil-17p-hidróxi-4,15-gonadien-3-ona), um derivado ou uma mistura do mesmo, como misturas dos derivados ou uma mistura de Gestodeno e um derivado. O derivado pode ser um derivado do grupo 17 β-hidróxi, como éter, éster, acetal ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, um éster com 2 a 12 átomos de carbono no radical acila, incluindo alcanoatos com 2 a 8 átomos de carbono no radical alcanoíla.

Em modalidades preferidas da invenção, um éster de Gestodeno é propionato de Gestodeno, valerato de Gestodeno e/ou capronato de Gestodeno, como descrito em US 5 858 394.

Como mencionado, os inventores verificaram que uma camada contendo fármaco apropriado da invenção é uma que tem solubilidade para o hormônio esteroidal (por exemplo, Gestodeno) de não mais que 3% em peso da camada contendo fármaco.

A frase uma solubilidade para hormônio esteroidal, como uma solubilidade para Gestodeno de não mais que 3% em peso da camada contendo fármaco, significa caracterizar a quantidade de hormônio esteroidal como Gestodeno que pode dissolver em uma camada contendo fármaco particular dando uma solução visualmente transparente. O termo (uma solubilidade para) não deve ser entendido como significando a concentração real do hormônio, como Gestodeno, na camada contendo fármaco. Como descrito abaixo, a concentração total de hormônio na camada contendo fármaco pode estar acima ou abaixo de 3% em peso da camada contendo fármaco. Além disso, a concentração total de hormônio na camada contendo fármaco pode dar lugar a uma camada contendo fármaco compreendendo o hormônio em um nível saturado ou subsaturado.

A fim de selecionar as camadas contendo fármaco tendo a solubilidade especificada para um hormônio, como Gestodeno, o seguinte teste pode ser realizado a fim de determinar se o hormônio está completamente dissolvido e a camada contendo fármaco resultante é visualmente transparente.

Um método de teste consiste em determinar se o hormônio está completamente dissolvido em que partículas sólidas não podem ser detectadas visualmente ou por uso de um microscópio tendo uma ampliação de 25 X.

Outro método é realmente determinar a solubilidade da camada contendo fármaco para o hormônio no método seguinte. O método é basea do na determinação das constantes de taxa de liberação do hormônio de uma camada contendo fármaco compreendendo o hormônio em forma completamente dissolvida e de uma camada contendo fármaco com o hormônio parcialmente dissolvido,

O método inclui as seguintes etapas:

Primeiro, camadas contendo fármaco idêntica, mas com quantidades variadas, por exemplo, crescentes, de hormônio, devem ser fabricadas. Como regra, pelo menos 3 das várias camadas contendo fármaco devem conter o hormônio em uma forma completamente dissolvida na camada contendo fármaco e pelo menos 3 camadas contendo fármaco devem conter o hormônio como parcialmente dissolvido, por exemplo, com o hormônio na forma de partículas sólidas.

Com relação ao processo de fabricação, as seguintes etapas podem ser seguidas. Qualquer outro método bem-conhecido na técnica de fabricação de camadas adesivas pode ser também apropriado.

- a substância de fármaco é dissolvida ou colocada em suspensão no solvente apropriado.

- o polímero, opcionalmente o agente de pegajosidade e outros excipientes são dissolvidos em um solvente apropriado.

- as duas soluções são combinadas enquanto agitando, de modo a obter uma mistura homogênea.

- a mistura é resfriada em um forro de desprendimento em uma espessura apropriada e secada sob calor para evaporar os solventes.

- o laminado resultante é coberto com a folha de forro.

Segundo a taxa de liberação do fármaco da camada contendo fármaco é testada usando o equipamento e condições de teste dados na seção relevante da European Pharmacopoeia (Ph.Eur. 2.9.4. Dissolution test for transdermal patches) ou a United States Pharmacopoeia (USP 26, <724> DRUG RELEASE, apparatus 5 (Paddle over Disk).

- uma amostra com uma área definida é cortada da camada contendo fármaco.

- após remoção do forro de desprendimento a amostra é colocada em um vaso (como descrito na Farmacopéia acima mencionada) que é previamente carregada com um meio de dissolução apropriado equilibrado a 32°C ± 0,5°C. A camada contendo fármaco deve estar em contato com o meio de dissolução. As amostras do meio de dissolução são tomadas em intervalos de tempo predeterminados e a quantidade de hormônio dissolvida no meio de dissolução é medida usando HPLC ou outros métodos de quantificação apropriados. O meio de dissolução pode ser selecionado dentre os assegurando condições de imersão. Por exemplo, os meios de dissolução apropriados são soluções aquosas contendo até 30% em peso de solvente orgânico, como etanol, isopropanol e dioxano.

Em terceiro lugar, a taxa de liberação de hormônios dos dois tipos de camadas contendo fármaco é determinada como a seguir:

- a quantidade de hormônio liberada por área unitária de cada uma da camada contendo fármaco é calculada dos dados de dissolução acima mencionados e a área específica da camada contendo fármaco.

- a taxa de liberação constante para cada camada contendo fármaco é determinada com a inclinação obtida pela análise de regressão linear nos últimos três pontos de dados sobre a quantidade de hormônio por unidade de área versus a raiz quadrada de tempo.

- a constante de taxa de liberação para cada uma das camadas contendo fármaco é traçada contra a concentração de hormônio na camada contendo fármaco. A análise de regressão linear é então realizada separadamente para as camadas contendo fármaco com hormônio completamente dissolvido e para camadas contendo fármaco com hormônio parcialmente dissolvido, isto é, com partículas sólidas de hormônio presentes. As duas linhas de regressão irão cruzar uma na outra em um ponto. A concentração do hormônio que pode ser lida no ponto de cruzamento das duas linhas de regressão denota a “solubilidade do hormônio nas camadas contendo fármaco.

O termo camada contendo fármaco significa denotar que parte da composição transdérmica ou sistema em que o hormônio esteroidal está presente. A camada contendo fármaco pode estar em forma semi-sólida ou sólida e compreende o hormônio formulado diretamente na camada. O hormônio da invenção pode ser disperso, parcialmente disperso, parcialmente dissolvido ou totalmente dissolvido no mesmo dependendo da concentração e as propriedades físico-químicas do hormônio. A camada contendo fármaco não significa estar na forma de um gel ou um liquido. Intencionalmente, a camada contendo fármaco significa estar em contato direto com a pelo ou mucosa. No entanto, em algumas modalidades, não se têm uma camada adicional, uma assim chamada camada não contendo fármaco, localizada entre a camada contendo fármaco e a pele ou mucosa.

Como dito, as composições de acordo com a invenção não compreendem necessariamente um meihorador de penetração da pele. Assim, em algumas modalidades da invenção, a camada contendo fármaco exclui a presença de um meihorador da taxa de penetração na pele, o que significa que a camada contendo fármaco consiste essencialmente em ingredientes não incluindo um meihorador da taxa de penetração na pele. Isto significa que, por exemplo, menos do que 2%, como menos do que 1%, preferivelmente menos do que 0,5%, como menos do que 0,2%, como menos do que 0,1% em peso da camada contendo fármaco é composta de um meihorador da penetração na pele.

De acordo com a presente invenção, a seleção da camada contendo fármaco afeta a penetração na pele. A camada contendo fármaco apropriada é preferivelmente feita de um polímero ou mistura de polímeros. Os polímeros podem ter propriedades adesivas ou podem não ter propriedades adesivas notáveis. Em algumas modalidades, a camada contendo fármaco é uma assim chamada camada adesiva sensível à pressão.

Em princípio, qualquer mistura de polímeros resultante na referida solubilidade para Gestodeno pode ser aplicada. Assim, em uma modalidade da invenção, a camada contendo fármaco compreende pelo menos um polímero que pode ter propriedades adesivas ou não. Tipicamente, estes polímeros são polímeros lipofílicos biologicamente aceitáveis dos tipos de polímero hidrocarboneto, um polissiloxano, um poliacrilato ou misturas. Preferivelmente, os polímeros podem ser selecionados dentre polímeros hidrocar boneto, polímeros, polissiloxanos e/ou poliacrilatos que formam uma camada contendo fármaco tendo uma solubilidade para Gestodeno, ou não mais que 3% em peso de camada contendo fármaco.

A quantidade do polímero é em alguma extensão um parâmetro crítico. A quantidade apropriada pode depender do tipo real de polímero e do hormônio esteroidal em uso. Geralmente, a quantidade de polímero é de pelo menos 1% em peso da camada contendo fármaco, como pelo menos 5, 10%, 15% ou 20%. No entanto, preferivelmente, o polímero está presente na camada contendo fármaco em uma quantidade de pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ou pelo menos 80% em peso da camada contendo fármaco. Em outras palavras, o polímero pode ser usado em uma quantidade, de cerca de 1 a 99% em peso da camada contendo fármaco, como de cerca de 5 a 99%, 10 a 99%, 15 a 99% ou 20 a 99%. Preferivelmente, o polímero está presente na camada contendo fármaco em uma quantidade na faixa de cerca de 15 a 99%, como de cerca de 15 a 90%, 15 a 85% ou 15 a 80%, como de cerca de 20 a 85%, 20 a 75%, como de cerca de 25 a 85%, 25 a 75% em peso da camada contendo fármaco.

Assim sendo dito, um aspecto particular da invenção é dirigido a uma composição para liberação transdérmica de um hormônio esteroidal como Gestodeno ou um derivado do mesmo, e opcionalmente um estrogênio, a composição compreendendo uma camada contendo fármaco que compreende

- pelo menos um hormônio esteroidal, como Gestodeno ou derivado do mesmo, e um ou mais ingredientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis,

- um polímero ou uma mistura de polímeros, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 15 a 99% em peso de camada contendo fármaco, em que o polímero está sendo selecionado dentre o grupo consistindo em polímeros hidrocarbonetos, polissiloxanos, poliacrilatos e misturas dos mesmos que formam uma camada contendo fármaco tendo uma solubilidade com relação ao referido hormônio esteroidal de não mais que 3% em peso da camada contendo fármaco.

Como mencionado, verificou-se que as camadas adesivas compreendendo os tipos mais não-polares de polímeros, como os polímeros hidrocarbonetos, foram mostradas como sendo superiores aos polímeros do tipo polar, como poliacrilatos (exemplo 2). Assim, em uma modalidade preferida da invenção, a camada contendo fármaco compreende como o polímero um polímero hidrocarboneto, que preferivelmente pode incluir poliísobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros em bloco de estireno isopreno estireno, polímeros em bloco de estireno butadieno estireno e/ou misturas dos mesmos.

Como acima mencionado, em algumas modalidades da invenção, a camada contendo fármaco é adesiva. Potencialmente, o polímero da camada contendo fármaco tem propriedades adesivas apropriadas de modo que nenhum outro agente de pegajosidade, como um agente promotor de pegajosidade é requerido. Sempre que for considerado necessário melhorar a resistência adesiva da camada contendo fármaco, a camada ainda compreende um agente de pegajosidade.

O termo agente de pegajosidade¹¹ denota um agente que melhora a força adesiva da camada adesiva à pele ou mucosa.

Os exemplos de agentes de pegajosidade são selecionados dentre resinas hidrocarboneto, resinas de rosina e resinas de terpeno. Os exemplos de resinas de hidrocarbonetos são comercialmente disponível sob o nome de marca Escorez® de ExxonMobil; Regalite®, Piccotac®, e Picco® de Eastman ou Indopol® de BP. Os exemplos de ésteres de rosina apropriados para sistemas transdérmicos de acordo com a presente invenção incluem ésteres de resina de madeira hidrogenada, por exemplo, éster de pentaeritritol de rosina de madeira hidrogenada, ésteres de rosina de madeira parcialmente hidrogenada, por exemplo, ésteres de pentaeritritol de rosina de madeira parcialmente hidrogenada, ésteres de rosina de madeira, ésteres de rosina de madeira modificada, ésteres de rosina parcialmente dimerizada, ésteres de rosina de óleo de sebo, ésteres de rosina dimerizada e rosinas similares, e combinações e misturas dos mesmos. Estes ésteres de rosina são comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais Foral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® e Staybelite®.

Em uma modalidade preferida da invenção, a camada contendo fármaco compreende um agente de pegajosidade na forma de um éster de rosina como éster de pentaeritritol.

É geralmente considerado que o agente de pegajosidade pode estar presente em qualquer quantidade apropriada desde que a referida solubilidade crítica do hormônio esteroidal na camada contendo fármaco não seja afetada de modo notável. Assim, um agente de pegajosidade pode estar presente na camada contendo fármaco em uma quantidade de cerca de 0,1 a 95%, como 0,5% a 95%, como 1% a 95% em peso da camada contendo fármaco.

Deve-se afirmar que o agente de pegajosidade pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a 85%, 1 a 75%, 1 a 65%, 1 a 55%, 1 a 50%, 1 a 45%, 1 a 40% ou mais preferivelmente de cerca de 1 a 35% como preferivelmente 1 a 30%, mais preferivelmente 1 a 25%. Como óbvio, a quantidade de agente de pegajosidade na camada contendo fármaco pode ser crítica à solubilidade do hormônio esteroidal na camada contendo fármaco. Assim, em ainda outras modalidades da invenção, o agente de pegajosidade está presente na camada contendo fármaco em uma quantidade de até a 35%, como de até 30%. Mais preferivelmente, a quantidade do agente de pegajosidade é de até 25%, como até 20% ou 15%, mais preferivelmente de até 10%, 7%, 5% em peso da camada contendo fármaco.

Segue-se que em um outro aspecto particular da invenção com relação a uma composição para liberação transdérmica de Gestodeno ou um éster do mesmo, e opcionalmente um estrogênio, a composição compreendendo uma camada contendo fármaco consistindo essencialmente em:

- pelo menos um hormônio esteroidal, como Gestodeno, e um ou mais ingredientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis;

- um polímero ou uma mistura de polímeros, preferivelmente em uma quantidade de 15 a 99% em peso de camada contendo fármaco, o polímero é preferivelmente selecionado dentre o grupo consistindo em políme ros hidrocarbonetos, polissiloxanos, poliacrilatos e misturas dos mesmos, mais preferivelmente polímeros hidrocarbonetos (poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros em bloco de estireno isopreno estireno, polímeros em bloco de estireno butadieno estireno e/ou misturas dos mesmos). Como acima mencionado, a camada contendo fármaco tem uma solubilidade para Gestodeno como acima mencionado, e

- um agente de pegajosidade em uma quantidade de até 85% em peso da camada contendo fármaco, e

- opcionaimente um estrogênio.

Como dito, a camada contendo fármaco deve ser composta de ingredientes formando uma camada em que o critério de solubilidade para Gestodeno é encontrado. Preferivelmente, este critério é atendido quando a camada contendo fármaco é principalmente composta de hormônios da invenção junto com um polímero ou uma mistura de polímeros e opcionaimente um agente de pegajosidade.

Em algumas modalidades, verificou-se que um polímero apropriado da invenção é lipofílico e essencialmente sem qualquer presença de grupos hidrofílicos. Assim, qualquer polímeros hidrocarboneto apropriado, polissiloxano ou poliacrilato é selecionado dentre o grupo de polímeros com uma quantidade limitada de grupos funcionais nas cadeias laterais, como os grupos funcionais hidrofílicos livres, como grupos carboxílico, éster, hidróxi, amino, amida, halogênio, ou sulfo-. Assim, em algumas modalidades, o polímero essencialmente exclui poliacrilatos dos quais alguns compreendem grupos carboxílicos e/ou hidroxila livres.

Em modalidades preferidas, o polímero é um polímero hidrocarboneto, um polissiloxano ou uma mistura de dois tipos de polímeros. Como mencionado, os polímeros de tipo hidrocarboneto são polímeros do tipo nãopolares essencialmente sem grupos funcionais hidrofílicos livres, como grupos carboxílico, éster, hidróxi, amino, amida, halogênio, ou sulfo nas cadeias laterais. Assim, em uma modalidade mais preferida, o polímero é um polímero hidrocarboneto.

Uma pletora de polímeros hidrocarbonetos existe tanto de alto peso molecular como de baixo peso molecular ou misturas dos mesmos. Tipicamente, os polímeros hidrocarbonetos estão na forma de poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros em bloco de estireno isopreno estireno, polímeros em bloco de estireno butadieno estireno e/ou misturas dos mesmos. O peso molecular de polímeros de alto peso molecular (pelo menos com relação a poliisobutileno) está geralmente na faixa de 500.000 a 2.000.000 Da, enquanto de baixo peso molecular está na faixa de cerca de 20.000 a 100.000 Da. Tipicamente, estes polímeros compreendem uma mistura de polímeros de alto peso molecular e polímeros de baixo peso molecular em que a quantidade de poliisobutileno de baixo peso molecular na mistura total é pelo menos 50%.

Em modalidades preferidas, o polímero hidrocarboneto é um poliisobutileno, polibuteno, poliisopreno, mais preferivelmente poliisobutileno.

Em algumas modalidades da invenção, o polímero exclui copolímeros de isopreno.

Os polissiloxanos são tipo polidimetilsiloxanos de elevado peso molecular com grupos silanol livres ou grupos silanol terminados (Bio-PSA®.

Os exemplos típicos de poliacrilatos, que como acima mencionados podem ser excluídos ou usados em quantidades mínimas em algumas modalidades, incluem polímeros selecionados dentre homopolímeros de ésteres acrílicos, copolímeros de dois ou mais tipos de unidades de éster acrílico ou copolímeros de ésteres acrílicos com outros monômeros funcionais. Os ésteres acrílicos incluem, mas não são limitados a metacrilato de butila, metacrilato de pentila, metacrilato de hexila, metacrilato de heptila, metacrilato de octila, metacrilato de nonila, metacrilato de decila. Por exemplo, copolímeros de etileno/acrilato de etila, polímeros de poli metacrilato, e copolímeros de polissiloxano- poli metacrilato. Como mencionado, os monômeros funcionais contendo um grupo funcional hidrofílico pode ser excluído como um polímero apropriado, como metacrilato de hidroxietila, metacrilato de hidroxipropila, etc, e monômeros contendo um grupo amida como metacrilato, dimetilmetacrilamida.

Além disso, pela mesma razão, polímeros como polialquilenos (polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, polietileno clorado, politetrafluroetileno), poliacetatos (copolímeros de etileno/acetato de vinila, copolímero cloreto de vinila-acetato de vinila), polivinilenos (cloreto de polivinilideno, copolímero etileno-álcool vinílico, copolímero etileno- viniloxietanol, polivinilpirrolidona), policarbonatos, polímeros de celulose (derivados de metil ou etil celulose), ésteres de celulose e hidroxipropil metil celulose) podem não ser polímeros apropriados de acordo com a invenção e devem ser excluídos ou pelo menos usados em quantidade limitada em algumas modalidades da invenção. A exclusão não evita, no entanto, o uso destes polímeros em outras camadas ou partes da composição.

Além disso, em algumas modalidades, a camada contendo fármaco não compreende ou pelo menos somente compreende uma quantidade limitada de um polímero hidrofílico, como inibidores de cristalização, como polivinilpirrolidona, polímeros de celulose, como metil ou etil celulose, derivados ou hidroxipropil metil celulose ou misturas dos mesmos.

Também, em algumas modalidades, um solubilizador, como isosorbeto de dimetila, não está presente na camada contendo fármaco ou pelo menos somente presente em uma quantidade limitada.

Pelo termo quantidade limitada, significa-se que o polímero ou solubilizador em questão está presente em uma concentração na camada contendo fármaco de menos que 10%, como menos que 8, 5, 3, 2,1, 0,5 ou 0,2% em peso da camada.

Como mencionado, é possível prover uma penetração na pele suficiente de um hormônio esteroidal sem incorporar um melhorador de penetração na pele e/ou melhorador de permeação. Isto é, em modalidades interessantes da invenção, um melhorador de penetração na pele e/ou melhorador de permeação é excluído na camada contendo fármaco ou presente na camada contendo fármaco em uma quantidade limitada, esta quantidade sendo menor que 5%, como menor que 4%, 3%, 2%, 1 %, 0,5%, ou 0,2% em peso da camada contendo fármaco.

Os termos melhoradores de penetração na pele e melhorado res de permeação na presente invenção significam ser interpermutáveis e denotar compostos, que proveem melhorada penetração/permeação na pele para os fármacos ativos quando são administrados junto com os fármacos à pele de um usuário. Os melhoradores de penetração/permeação em formulações transdérmicas irão mudar a atividade termodinâmica do fármaco na camada contendo fármaco e, assim, levar a um efeito de empurrão¹¹ positivo ou negativo. Além disso, alguns melhoradores de penetração/permeação podem penetrar, de modo concebível, na estrutura de lipídeos intercelular altamente ordenada do estrato córneo e reduzir sua resistência por aumento da mobilidade da cadeia acila de lipídeos, assim provendo um efeito de puxão.

Qualquer efeito melhorador de penetração/permeação da pele de uma substância pode ser reconhecido quando de teste de formulações idênticas com e sem melhorador de penetração, por exemplo, por uso de pele de camundongo sem pêlos ou similar. O versado na técnica conhece os métodos de teste.

Os melhoradores de penetração/permeação típicos são incluídos nos grupos de compostos dados abaixo:

- álcoois, como álcoois monoídricos tendo cerca de 2 a 10 átomos de carbono, como álcoois de etila, isopropila, butila, pentila, octanila, decanila, e/ou benzila, álcoois diídricos como álcoois de 1,2-propanodiol poliídrico, como glicerina, sorbitol e/ou polietilenoglicol, álcoois graxos saturados e insaturados com 8-18 átomos de carbono, como álcool de caprílico, decila, laurila, 2-laurila, miristila, cetila, estearila, oleíla, linoeíla, e linoleníla.

- ácidos graxos como ácidos graxos saturados e insaturados, que podem incluir 8-18 átomos de carbono, como por exemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido palmítico, triacetina, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferila. Outros ácidos graxos incluem mas não são limitados a ácido valeriano, ácido capronico, ácido caprílico, ácido pelargônico, ácido caprina, ácido isovaleriano, ácido neopentano, ácido neoheptano e/ou ácido isostearínico.

- ésteres como ésteres alifáticos, acetato de etila, éster de alquila (C1-C4) inferior de ácido láctico, ésteres de ácido graxo de fórmula geral

CH₃ -(CH₂)_n --COOR.em que n é um número de 8 a 18 e R é um resíduo de alquila de no máximo 6 átomos de carbono, como ésteres de ácido graxo por exemplo, os de ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico e ácido palmítico, por exemplo, os ésteres de metila, ésteres de etila, ésteres de propila, ésteres de isopropila, ésteres de butila, ésteres de sec-butila, ésteres de isobutila destes ácidos, ou diésteres de ácido dicarboxílico, de fórmula geral R'OCO(CH₂)_m COOR', em que m é um número de 4 a 8 e R¹ em cada caso significa um resíduo de alquila de no máximo 6 átomos de carbono, como oleato de propila, oleato de decila, palmitato de isopropila, palmitato de glicol, laurato de glicol, miristato de dodecila, miristato de isopropila, e estearato de glicol, diésteres de ácido dicarboxílico apropriados, são, por exemplo, 0 adipato de diisopropila, adipato de diisobutila e sebaçato de diisopropila.

- éteres como éteres de polietilenoglicol de álcoois alifáticos (como cetila, laurila, oleíla e estearila), incluindo éter laurílico de polioxietileno (4), éter oleílico de polioxietileno (2), e éter oleílico de polioxiletileno (10),

- alcanos como alcanos com comprimentos de cadeia de 6 a 17 átomos de carbono.

- amidas como dimetil acetamida, dimetil formamida, dimetil lauramida, dimetil laurilamida e/ou amidas de ácido graxo e seus derivados.

- amidas, como amidas com cadeias alifáticas longas, ou amidas aromáticas, uréia e derivados de uréia, como uréia cíclica, dodecil uréia, difenil uréia e/ou alantoína.

- aminoácidos,

- aminoacetatos, como derivados de aminoacetatos como dodecil-N,N-dimetilamÍnoacetato e dodecil-2-metil-2-(N,N-metilaminoacetato), decil-2-(N,N-dimetilamino)-propionato, decil-2-(N,N-dimetilamino)-butirato, octil2-(N,N-dimetilamino)-propionato, e/ou docecil-(N,N-dimetilaminofenilacetato.

- derivados de azona como derivados de 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, derivados de azacicloalcanona/ou derivados de hexametilenlau ram ida.

ciclodextrinas como alfa, beta, e gama ciclodextrinas.

- glicerídeos, como monoglicerídeos, incluindo glicerol monooleato, glicerol monolaurato e glicerol monolinoleato, polietilenoglicol-3-lauramÍda (PEG LR), polietilenoglicol monolaurato (PGML) glicerol monooleato (GMO), glicerol monolinoleato e/ou glicerol monolaurato (GML).

- glicóis como etileno glicol, dietileno glicol, ou propileno glicol dipropileno glicol e/ou trimetileno glicol.

- óleos como óleos e gorduras mineral, vegetal, animal, e de peixe, e óleos como semente de algodão, milho, cártamo, azeite e rícino, esqualeno, e/ou lanolina.

- polióis como propileno glicol.

- pirrolidonas como 2-pirrolidona, N-metil- 2-pirrolidona, dodecilpirroiidona, ácido 2-pirrolidon-5-carboxilico, N-hexil-, N-lauril-, 4-carbóxi-, derivados de 4-carboxicarbono, 3-hidróxi-N-metil-2-pirrolidona, N-farnesil-2pirrolidona, N-(2(deciltio)etil)-2-pirrolidona e/ou N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona.

- sulfóxidos como derivados de sulfóxido como metiloctilsulfóxido, dimetil-sulfóxido (DMSO), hexilmetil-sulfóxido (hexil-MSO) e/ou decilmetil-sulfóxido (decil-MSO).

- agentes tensoativos como tensoativos catiônicos como brometo de cetiltrimetilamônio, cloreto de octadecil trimetil amônio, cloreto de cetil piridínio e/ou compostos catiônicos equivalentes, tensoativos aniônicos, como sais sulfato que incluem mas não são limitados a compostos como lauril sulfato de sódio, e/ou dodecil sulfato de sódio, e tensoativos não iônicos, como ésteres de sorbitol e anidrido sorbitol que incluem mas não são limitados a polissorbato, monopalmiato de sorbitano e/ou polioleato de sorbitano.

- terpenos, cetonas e óxidos.

Além do hormônio esteroidal, como progestina, um ou mais polímeros, um ou mais agentes de pegajosidade e o estrogênio opcional, a camada contendo fármaco ou outras partes da composição também contêm estabilizadores, corantes, pigmentos, cargas inertes, agentes antienvelhecimento, antioxidantes, elastômeros, termoplásticos, e outros componentes convencionais de composições transdérmicas que são bem conhecidos na técnica. Preferivelmente, a composição ou pelo menos uma camada contendo fármaco, não compreende ou somente apenas compreende em uma quantidade limitada (menos que 1%, 0,8%, 0,5%, 0,2% ou 0,1% em peso da camada contendo fármaco) polivinilpirrolidona, metilcelulose, etil celulose, hidroxipropil metilcelulose, e/ou dimetil-isosorbida.

Deve-se entender que as composições da invenção são transparentes ou pelo menos em modalidades muito interessantes transparentes, o que significa que a pele pode ser visualmente inspecionada através do sistema de liberação de fármaco. Isto é, a camada contendo fármaco é um sistema monofásico em que o fármaco (aqui progestina) é completamente dissolvido na camada contendo fármaco. A propriedade como um sistema monofásico pode ser identificada por esticamento mecânico da camada contendo fármaco ao usar um método de teste como descrito abaixo.

A camada contendo fármaco é ainda caracterizada por ser homogênea. O termo homogêneo é usado para descrever um sistema monofásico, em que a matriz é composta da fase de polímero. Estes sistemas podem ser distintos de sistemas multifásicos, que são compostos de pelo menos duas fases de polímero. Na maior parte dos casos, os sistemas multifásicos podem ser detectados visualmente por sua aparência opaca. A aparência opaca é causada pela difração de luz devido a diferenças no índice de difração das fases de polímero. Outros métodos para detectar os sistemas monofásicos são métodos reológicos ou microscópicos ou por esticamento mecânico das películas de polímero. Durante o esticamento mecânico, a película de polímero fina composta de sistemas multifásicos se torna opaca, como determinada visualmente.

Assim, em resumo, deve-se entender que modalidades interessantes da invenção incluem:

- uma camada contendo fármaco que compreende:

i) uma progestina como Gestodeno ou um éster do mesmo, e ii) um polímero selecionado dentre o grupo consistindo em poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros em bloco de estireno isopreno estireno, polímeros em bloco de estireno butadieno estireno, e misturas dos mesmos.

Em outras modalidades interessantes, a camada contendo fármaco é caracterizada pelos seguintes parâmetros, que podem estar presentes como um parâmetro único ou como uma mistura de parâmetros;

• a camada contendo fármaco tem uma solubilidade para Gestodeno de não mais que 3% em peso da camada contendo fármaco;

• a camada contendo fármaco exclui dimetilisosorbida ou contém uma quantidade de dimetilisosorbida de menos do que 0,5% em peso da camada;

• a camada contendo fármaco exclui polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose e/ou hidroxipropilcelulose ou contém uma quantidade de menos do que 2% de polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose e/ou hidroxipropilcelulose em peso da camada;

• a camada contendo fármaco contém a progestina (Gestodeno ou um ésterdo mesmo) completamente dissolvido na camada;

• a camada contendo fármaco compreende Gestodeno ou um éster do mesmo em uma quantidade de 0,5-3% em peso da camada contendo fármaco;

• a camada contendo fármaco é transparente;

• a camada contendo fármaco é homogênea;

• a camada contendo fármaco é monofásica;

• a camada contendo fármaco exclui um melhorador de penetração na pele ou contém uma quantidade de menos do que 2% em peso da camada;

• a camada contendo fármaco compreende referido polímero em uma quantidade de cerca de 15 a 99% em peso da camada;

• a camada contendo fármaco compreende um agente de pegajosidade, como um éster de rosina, em uma quantidade de até 85% em peso da camada contendo fármaco.

Como acima mencionado, as composições da invenção são caracterizadas por liberação de uma quantidade contraceptiva eficaz de um hormônio esteroidal, como progestina, como um Gestodeno, opcionalmente em combinação com um estrogênio. Na modalidade, em que a progestina é Gestodeno ou um derivado do mesmo, a composição pode ser caracterizada por prover uma taxa de permeação na pele de camundongo sem pêlos in vitro de Gestodeno e/ou um derivado do mesmo de pelo menos 25 pg/cm²*24h. Em outros termos, a composição pode ser caracterizada por ter uma camada contendo fármaco liberando Gestodeno ou derivado do mesmo em uma quantidade de cerca de 40 a 70 pg por dia.

Não somente Gestodeno ou derivado do mesmo pode ser usado como um fármaco na composição da invenção. Outras progestinas podem ser incluídas na camada contendo fármaco junto com Gestodeno ou em vez de Gestodeno, como ligantes de receptor de dienogest, drospirenona, levornorgestrel, ciproteronacetato, tetrahidrodienogest, noretisterona, noretisteronacetato, desogestrel, 3-ceto-desorgestrel, norgestimato, linestrenol, medróxi-progesteroneacetato, norgestrel, noretisteroneenantato, trimegestona ou alfa e beta-progesterona.

Como mencionado, a composição é eficaz para inibir a ovulação. Em alguns casos, a composição ainda compreende um estrogênio. O estrogênio pode ser incorporado junto com a progestina na mesma camada contendo fármaco ou ser incorporado em uma camada contendo fármaco isenta de progestina.

O termo estrogênio inclui tanto 17p-estradiol natural e os derivados de estrogênio semi-sintéticos como ésteres de estrogênio natural e estrogênios 17-alquilados. Os ésteres semi-sintéticos de estrogênio natural incluem, por exemplo, estradiol-17-p-enantato, estradiol-17-p-valerato, estradiol-1 7-p-benzoato, estradiol-17-p-undecanoato, estradiol-16,17hemissuccinato ou estradiol-17-p-cipionato. Exemplos em estrogênios 17alquilados são etinilestradiol, etinilestradiol-3-isopropilsulfonato, quinestrol, mestranol ou metil estradiol. O termo estrogênio pode também incluir um composto não-esteroidal tendo atividade de estrogênio, como dietilestilbestrol, dienestrol, clomifen, clorotrianeseno ou ciclofenila.

Em uma modalidade preferida, o estrogênio é etinilestradiol.

Para obter uma quantidade terapeuticamente eficaz de hormônio no sangue, a concentração real do fármaco na camada contendo fármaco deve ser ajustada. Em termos gerais, a camada contendo fármaco deve conter algum hormônio em excesso da quantidade de hormônio a ser absorvida para obter a quantidade terapeuticamente eficaz do hormônio. Normalmente, este excesso é pequeno, como a quantidade de hormônio é menor que 10 vezes a quantidade desejada/requerida de hormônio, preferivelmente menor que 5 vezes, como menor que 2 vezes. Por exemplo, também é considerado importante limitar a quantidade de hormônio de modo a reduzir a exposição global de hormônio ao usuário. As concentrações apropriadas de um hormônio esteroidal, como progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, na camada contendo fármaco é assim de cerca de 0,5 a 10% em peso da camada contendo fármaco. Em outras modalidades mais preferidas, a concentração de referido hormônio é cerca de 0,5 a 10%, como de cerca de 0,75 a 5%. Como acima mencionado, a concentração total de hormônio, como Gestodeno, por exemplo, resultar em camadas contendo fármaco compreendendo o hormônio em níveis saturados ou subsaturados. Em uma modalidade muito interessante, a concentração de um hormônio esteroidal, como Gestodeno ou derivado do mesmo, na camada contendo fármaco é de cerca de 1 a 3%, como 1 a 2%.

Do mesmo modo, em algumas modalidades da invenção, que ainda compreendem um estrogênio, o estrogênio está presente na camada contendo fármaco em uma quantidade de cerca de 0,5 a 10% em peso da camada adesiva, preferivelmente de cerca de 0,75 a 5%, mais preferivelmente de cerca de 1 a 3%, como 1 a 2%.

Além disso, a referida progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, está em uma relação em massa para referido estrogênio na faixa de 4 a 0,5 preferivelmente de 2 a 0,5, como 1:1.

Verificou-se de modo surpreendente que níveis no plasma relativamente elevados de Gestodeno podem ser mantidos durante um período de tempo prolongado por administração de Gestodeno ou derivado do mesmo formulado em uma composição da invenção. Também surpreendente, verificou-se que os níveis no plasma e perfil de plasma de Gestodeno, como resultante da administração de Gestodeno ou derivado do mesmo e opcionalmente um estrogênio, são eficazes para inibir a ovulação em uma mulher,

Assim, outros aspectos da invenção referem-se ao uso de uma composição da invenção, opcionalmente em combinação com estrogênio, para a inibição de ovulação em uma pessoa do sexto feminino, como uma mulher. Quando o medicamento é administrado sozinho, então, uma curva de concentração-tempo no plasma de Gestodeno é obtida caracterizada por ter níveis no plasma de Gestodeno em uma concentração de pelo menos 1,0 ng/ml, como determinado em condições estáveis. Como a seguir, um aspecto da invenção refere-se a um método para inibir a ovulação em uma pessoa do sexto feminino, como uma mulher, compreendendo a administração tópica à pele ou à mucosa de uma quantidade eficaz de Gestodeno ou derivado do mesmo, opcionalmente em combinação com um estrogênio, de modo que quando da administração única de referido Gestodeno, então uma curva de concentração-tempo no plasma de Gestodeno é obtida caracterizada por ter níveis no plasma de Gestodeno em uma concentração de pelo menos 1,0 ng/ml, como determinado em condições estáveis.

Alternativamente, os usos e métodos da invenção são para o tratamento de outros sintomas, distúrbios ou sintomas que são normalmente tratados por administração de uma progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, ou uma combinação de uma progestina e um estrogênio.

Assim, deve-se entender em geral que algumas modalidades da invenção, os usos e métodos são para o tratamento de endometriose, síndrome pré-menstrual, distúrbios climatéricos, regulação do ciclo menstruai ou estabilização do ciclo menstruai.

Por exemplo, a administração de progestina sem terapia concorrente com um estrogênio pode tratar sangramento irregular e anormal. Como usado aqui, sangramento irregular caracteriza qualquer sangramento uterino, fora dos períodos menstruais mensais regulares de mulheres nãográvidas. O sangramento uterino é irregular se os ciclos menstruais ou períodos menstruais forem muito curtos, muito longos, muito frequentes, muito infrequentes, ou ocorrem em intervalos irregulares, que estão fora do ciclo menstruai de 26-30 dias regular. O período menstruai é classificado como muito longo quando sendo retardado com 15 a 50 dias ou mais do início esperado de referido sangramento. O termo sangramento anormal caracteriza sangramento pesado tipicamente vazando através dos produtos de proteção higiênica de modo a requerer uma mudança a cada uma ou duas horas, tendo um período que dura sete dias. O sangramento anormal não inclui sangramento em mulheres que já alcançaram a menopausa, sangramento uterino anormal devido a efeitos laterais de terapia de reposição de estrogênio, sangramento anormal como sintoma de câncer uterino, como um resultado de uma conseqüência de coagulação de sangramento anormal normalmente, um distúrbio de sangramento herdado ou devido a uma doença médica que afeta os níveis das plaquetas no sangue.

Em outras modalidades, a progestina é administrada em combinação com um estrogênio, como por administração de um medicamento da invenção compreendendo a combinação de uma progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, e um estrogênio para o tratamento de distúrbios climatérios, como sintomas e doenças associados com menopausa, como calores, ataques de suor, palpitações, distúrbios do sono, mudanças de humor, nervoso, ansiedade, baixa de memória, perda de confiança, perda de libido, concentração fraca, energia diminuída, atividade diminuída, irritabilidade, atrofia urogenital, atrofia das mamas, doença cardiovascular, mudanças na distribuição do cabelo, espessura do cabelo, mudanças na condição da pele e/ou osteoporose. Mais notadamente, o tratamento é dirigido para calores, ataques de suor, palpitações, distúrbios do sono, mudanças de humor, nervoso, ansiedade, atrofia urogenital, atrofia das mamas ou para a prevenção ou controle de osteoporose.

Em conexão com o tratamento de distúrbios climatéricos, o estrogênio pode ser selecionado dentre estrogênios naturais, como estradiol e ésteres do mesmo, como estradiol valerato, estradiol benzoato. Além disso, estrogênios naturais incluem estrona, estriol, estriol succinato e estrogênios conjugados, incluindo estrogênios de equinos conjugados, como estrona sulfato, 17p-estradiol sulfato, 17a-estradiol sulfato, equilina sulfato, 17βdihidroequilina sulfato, 17a-dihidroequilina sulfato, equilenina sulfato, 17βdihidroequilenina sulfato e 17a-dihidroequilenina sulfato ou misturas dos mesmos.

Em algumas modalidades da invenção, a curva de concentraçãotempo no plasma de Gestodeno em suas condições estáveis é caracterizada por ter níveis no plasma de Gestodeno em uma concentração de pelo menos 1,5 ng/ml, como pelo menos 2, 0 ng/ml ou pelo menos 2,5 ng/ml. Em outras modalidades interessantes, a curva de concentração-tempo no plasma de Gestodeno em condições estáveis é caracterizada por ter níveis no plasma de Gestodeno na faixa de 1 a 8 ng/ml, preferivelmente na faixa de 1,5 a 6 ng/ml, seguido pelos primeiros 6 dias após administração única de uma composição de Gestodeno ou derivado do mesmo, preferivelmente na forma de uma composição da invenção.

Em ainda outras modalidades da invenção, curva de concentração-tempo no plasma de Gestodeno em condições estáveis é caracterizada por ter níveis no plasma máximos de Gestodeno no período de 18 a 60 horas após administração única do medicamento e/ou ter níveis no plasma de Gestodeno em condições estáveis no período de 5 a 7 dias após administração única do medicamento a fim de pelo menos 50% dos níveis de plasma máximos de Gestodeno obtidos durante as primeiras 18 a 60 horas após administração.

O gestodeno é preferivelmente administrado repetidas vezes em ciclos de 28 dias de modo que em cada ciclo de 28 dias, o Gestodeno/composição é administrado com um intervalo de 7 dias em um período de 21 dias (3 semanas) seguido por falta de administração de Gestodeno ou um derivado do mesmo durante 7 dias (uma semana). Isto é, que o gestodeno/composição é administrado no dia 1, 8 e 15 em cada ciclo de 28 dias. Preferivelmente, referido dia 1 pode ser o dia do início da menstruação, ou qualquer outro dia apropriado, como o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto ou sexto dia após o dia de início da menstruação. Em outra modalidade, o gestodeno, opcionalmente em combinação com um estrogênio, é ad ministrado repetidas vezes em ciclos de 12 semanas, de modo que em cada ciclo de 12 dias, gestodeno/composição é administrado com um intervalo de 7 dias em um período contínuo de 11 semanas após falta de administração de Gestodeno ou derivado do mesmo durante 7 dias (uma semana).

Para melhorar a eficácia contraceptiva e segurança, um estrogênio pode ser administrado concomitantemente com gestodeno. O estrogênio pode ser selecionado dentre os estrogênios acima mencionados.

Como pode ser entendido, os usos e métodos da invenção incluem a aplicação de Gestodeno ou derivado do mesmo, que pode estar na forma de uma composição, como aqui definido. Assim, o termo medicamento inclui uma composição definida aqui. Além disso, o termo medicamento significa incluir um kit da invenção.

Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um kit compreendendo 1 a 11 unidades de dosagem destinadas para o período de tratamento de 12 semanas formulado em uma forma para liberação transdérmica de uma progestina, como gestodeno ou derivado do mesmo, referidas unidades de dosagem compreendem uma camada contendo fármaco compreendendo gestodeno e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e a camada contendo fármaco tem uma solubilidade com relação ao referido gestodeno de não mais que 3% em peso de camada contendo fármaco. A unidade de dosagem pode compreender uma composição como aqui descrito. Entende-se que em uma modalidade, 11 unidades de dosagem são administradas continuamente uma vez por semana durante um período de 11 semanas, seguido por uma semana sem administração de uma unidade de dosagem ou administração de um placebo.

Em outras modalidades, o kit é destinado para um período de tratamento de 12 semanas, mas o kit compreende 1 a 9 unidades de dosagem. Em uma modalidade, 3 unidades de dosagem são administradas semanalmente durante um período de 3 semanas, seguido por uma semana sem administração da unidade de dose ou administração um placebo. Isto é, o kit se destina a um período de tratamento de 4 semanas e o kit compreende 1-3 unidades de dosagem.

A dose de progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, em cada unidade de dose, corresponde a uma dose selecionada dentre uma dose de 6 dias, uma dose de 7 dias, uma dose de 8 dias, uma dose de 14 dias ou uma dose de 21 dias. Em uma modalidade, cada unidade de dosagem compreende Gestodeno ou derivado do mesmo em uma dose de cerca de 0,5 a 5 mg, preferivelmente 1 a 3 mg, mais preferivelmente 1,5 a 2,5 mg.

Deve-se ainda entender que o kit pode ainda compreender um estrogênio como acima mencionado. O estrogênio pode ser combinado junto com progestina, como Gestodeno ou derivado do mesmo, na mesma unidade de dose ou provido em unidades separadas. O kit pode, por exemplo, ainda compreender 1 a 30 unidades de dosagem compreendendo um estrogênio e um Gestodeno. O estrogênio pode estar em uma forma de dosagem formulada para liberação transdérmica, liberação vaginal ou outro. Alternativamente, o estrogênio pode estar na forma de unidades de dosagem formuladas para liberação peroral de um estrogênio, como na forma de um comprimido, pílula, cápsula, pó, pasta ou grânulos.

As composições da invenção podem ser fabricadas usando procedimentos bem-conhecidos na técnica. Um exemplo é aqui incluído.

Figuras

Figura 1. Níveis no soro médios de Gestodeno (GSD) durante dois ciclos de tratamento, semana 1 e semana 3, respectivamente. As legendas são as seguintes:

ciclo 1, semana 1 □ ciclo 2, semana 1

À ciclo 1, semana 2

Δ ciclo 2, semana 2

Exemplos

Exemplo 1

Fabricação de um Emplastro

Uma composição da invenção é preparada como a seguir,

Em uma primeira etapa, 380 g de Gestodeno, e opcionalmente 180 g de etinilestradiol são dissolvidos em um solvente apropriado, como

16,8 kg de dioxano. Em uma segunda etapa, cerca de 57 kg de uma mistura de poJiisobutileno e éster de rosina em heptano (Arcare® MA 24A) é pesado. A solução de hormônio da primeira etapa é transferida sob agitação para a solução de polímero e a agitação continuada até obter solução homogênea. A solução contendo fármaco assim obtida é revestida em um forro de desprendimento (como FL 2000 75pm PET 1S; Fa Loparex) e secada sob condições apropriadas. A camada contendo fármaco secado é então laminada com uma folha de forro/camada, como Cotran®, 9720, 3M. O laminado assim obtido é dividido em emplastros do tamanho de 10 cm² e o emplastro resultante tem a seguinte composição:

Gestodeno: 1,9 mg opcionaimente polímero etinilestradiol: 0,9 mg

Polímero 97,2 mg (na forma de poliisobutileno em combinação com um agente de pegajosidade, por exemplo, MA-24A®) forro de desprendimento: 10 cm² camada de forro : 10 cm²

Em outro exemplo, o emplastro resultante é similar ao acima mencionado mas a quantidade de etinilestradiol é de 0,6 mg.

Em ainda outro exemplo, o emplastro resultante é similar ao acima mencionado mas o adesivo é Duro-tak®, 10711, que é composto de polímero de hidrocarbonetos.

Exemplo 2

Taxas de Penetração na Pele de Composições com Vários Polímeros.

Seis composições (A-F) foram fabricadas com polímeros acrilatoacetato de vinila como o polímero na camada contendo fármaco. Além disso, a composição G foi feita usando poliisobutileno como o polímero na camada contendo fármaco. A fabricação foi realizada de acordo com o processo descrito no exemplo 1. Nenhuma das composições compreende um melhorador de penetração na pele.

Cada uma das composições foi testada em teste de permeação na pele de camundongo in vitro. O teste é realizado usando preparações de pele de pele de camundongo sem pêlos. (HsdCpb: NMRI-nu) disponível de Harlan Bioservice for Science GmbH, Walsrode, Alemanha. A formulação de teste é fixada no lado de fora de uma amostra de pele. Ambos são colocados na célula de permeação com o lado de dentro em contato com o meio 5 receptor. A solução aquosa tamponada com HEPES é usada como meio receptor. Azida sódica é adicionada para evitar o crescimento microbiano. A solução de receptor é mantida a 32°C. As amostras são tomadas da solução de receptor em intervalos de tempo definidos e a concentração de Gestodeno (GSD) e etinilestradiol (EE) nos meios receptores são analisadas por H10 PLC. A taxa de fluxo foi então calculada como a quantidade de fármaco liberada por área e a unidade de tempo [pg/cm²*24h] usando as quantidades calculadas de substâncias ativas.

Resultados em taxa de penetração na pele in vitro:

Tabela 1.

Formulação	A	B	C	D	E	F	G
GSD (% em peso)	1,9	3,9	2,1	4,2	1,9	3,8	1,9
EE (% em peso)	1,0	2,0	1,1	2,1	1,0	1,9	0,9
Polímero	Acrilatoacetato de vinila, por exemplo, Durotak® 3872051	Acrilatoacetato de vinila, por exemplo, Durotak® 3872051	Acrilatoacetato de vinila, por exemplo, Durotak 3872825	Acrilatoacetato de vinila, por exemplo, Durotak 3872825	Acrilato· acetato de vinila, por exemplo, Durotak 872097	Acrilatoacetato de vinila, por exemplo, Durotak 872097	PIB, por exem plo, MA24A
permeação GSD pg/cm²*24h	14,8	32,8	12,6	14,3	13,5	16,7	30,9
permeação EE pg/cm²*24h	2,6	6,5	1,5	2,8	1,3	1,9	8,1

Os resultados indicam que a taxa de permeação de Gestodeno assim como de etinilestradiol de composição G (poliisobutileno) é superior à de composições A-F.

Exemplo 3

Efeito Contraceptivo e Perfil Farmacocinético

O efeito sobre a inibição da ovulação, concentrações de fármaco no soro, e segurança de um emplastro da invenção foram investigados em uma população selecionada de mulheres. O desenho do estudo foi baseado nas exigências de EMEA para estudos clínicos com esteróides contraceptivos (Commitee for Proprietary Medicinal Products, CPMP/EWP 519/98). Desenho do Estudo

O estudo tem três fases, uma fase de pré-tratamento incluindo dois ciclos de lavagem e um ciclo adicional para assegurar que as mulheres selecionadas eram ovulatórias. Finalmente, a segunda fase é uma fase de tratamento de dois ciclos, que foi seguido por uma terceira fase consistindo em uma fase de pós-tratamento de um ciclo.

As muiheres alistadas no estudo eram requeridas como voluntárias do sexto feminino saudáveis, não-grávidas, não-fumantes, nãolactantes, com idade dentre 18 e 35 anos, com um índice de massa corporal normal de 18-26 kg/m^2ee uma extensão de ciclo normal menstruai como de 28 dias ± 4 dias. Somente as mulheres com pele clara foram incluídas de modo que os sítios de aplicação puderam ser facilmente e uniformemente avaliados.

O emplastro de teste é um curativo compreendendo uma camada contendo fármaco de 0,9 mg de etinilestradiol e 1,0 mg de Gestodeno e Arcare Ma-24A®, a camada contendo fármaco tem um tamanho de 10 cm^2, Arcare MA-24A® é um adesivo à base de poliisobutileno de Adhesive Research.

Durante o estudo, sangue foi retirado para a determinação dos hormônios endógenos, como estradiol, progesterona, hormônio estimulante de folículos, proteínas de ligação de hormônio sexual, etinilestradiol, Gestodeno. O exame de ultra-som transvaginal foi realizado para avaliar o desenvolvimento de estruturas semelhantes a folículo ovariano. A adesão do fármaco, reações da pele no sítio de aplicação e o estado de saúde geral das mulheres foram avaliados. O sangramento vaginal também foi avaliado.

Durante o ciclo de pré-tratamento, a ovulação normal e espontânea foi estabelecida por avaliação de valores de progesterona no soro em que somente as mulheres com um pré-ciclo ovulatório e níveis no soro de progesterona maiores do que 5 nmol/l foram admitidas para a fase de tratamento.

A fase de tratamento inclui um período de dois ciclos menstruais. O primeiro tratamento no primeiro ciclo começa um dia após os voluntários começarem a menstruar neste ciclo por aplicação de um emplastro. Um total de três curativos de teste foi aplicado em intervalos de 7 dias entre, como aplicação em dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo-cada em diferentes sítios de aplicação-durante cada ciclo de tratamento. Cada emplastro foi usado durante 7 dias, então substituído com um novo emplastro para completar um total de 21 dias de uso contínuo. Isto foi seguido por um intervalo sem tratamento de 7 dias antes do próximo período de tratamento iniciar com um total de três emplastros aplicados, cada aplicado com um intervalo de 7 dias. Se os emplastros forem perdidos ou se tornarem mais de 40% destacados, um novo emplastro é aplicado.

Os emplastros foram aplicados a uma pele limpa, intacta seca, e preferivelmente sem pêlos, do abdome inferior, entre o umbigo, partindo com o lado à direita no primeiro ciclo de tratamento, então lados alternantes. Determinação de Variáveis Farmacodinâmicas

A variável farmacodinâmica primária é a proporção de mulheres com ovulação inibida. De acordo com o assim chamado método de Hoogland, a ovulação requer crescimento folicular além de 13 mm e uma ruptura ovariana subseqüente, mais uma concentração de progesterona no soro de > 5 nmol/l que concorre para a ruptura do folículo. A seguir, a ovulação é dita como sendo inibida quando o folículo está abaixo de 13 mm e a concentração de progesterona no soro está abaixo de 5 nmol/l no momento da ruptura do folículo.

Determinação de Variáveis Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos como a área sob a curva de concentração-tempo de fármaco durante o período de uso do emplastro AUC(o-iesh), Cmax, tmax, θ fatores de acúmulo dentro de cada ciclo, como determinado por AUC₍o-i68ii) do terceiro emplastro/AUC(_O.i68h) do primeiro emplastro dentro do ciclo 1 ou 2, ou fatores de acúmulo entre dois ciclos, como AUC(o-i68h) do terceiro emplastro no ciclo 2/AUC(o-i68h) do terceiro emplastro no ciclo 1. AUC foi calculado de acordo com a regra trapezoidal linear.

As concentrações no soro de estrogênio e progestina, incluindo etinilestradiol e Gestodeno, foram determinadas em todo o estudo para avaliar as características farmacocinéticas do emplastro. Os pontos de amostragem foram no dia 18 do último ciclo pré-tratamento e dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16,17,18, 19, 20, 21 e 22 do ciclo 1 assim como dias 1 (antes da aplicação de um novo emplastro), 2, 3, 4, 5, 6,7, 8,15,16,17,18,19, 20, 21 e 22 de ciclo 2.

As concentrações de etinilestradiol e Gestodeno foram determinadas por métodos convencionais bem-conhecidos na técnica. Especificamente, a concentração de etinilestradiol foi determinada por cromatografia de gás usando espectrometria de massa no modo de ionização química como o método de detecção após a extração de etinilestradiol de soro acidulado e derivatização consecutiva. As concentrações de Gestodeno foram determinadas por radioimunoteste usando um anti-soro de coelho e Gestodeno rotulado 3H. Após incubação e centrifugação, o precipitado resultante foi redissolvido com NaOH. O teste tem um limite inferior de quantificação de aproximadamente 250 pg/ml.

Resultados

A variável farmacodinâmica primária foi a proporção de mulheres com inibição da ovulação.

A atividade ovariana foi suprimida de modo eficaz, isto é:

Sem atividade ovariana:	ciclo 1: 78%, ciclo 2:56%.
Atividade potencial:	ciclo 1:15%, ciclo 2:22%.
FLS não-ativo:	ciclo 1:4%, ciclo 2: sem;
FLS ativo:	ciclo 1: 4%, ciclo 2: 22%

Não foram encontrados casos de ovulação em todo o estudo. A inibição de ovulação definida como um escore de Hoogland menor do que 6 (ovulação) foi suficiente para todos os voluntários nos dados de protocolo especificados em todo o estudo,

As concentrações de progesterona foram suprimidas de modo apropriado abaixo de 2,5 nmol/l em cada um dos ciclos de tratamento. Os níveis de estradiol médios no sangue estavam abaixo de 20 pg/ml em todos os dias em que um emplastro foi aplicado.

Resultados Farmacocinéticos

Em todas as amostras de pré-dose, as concentrações no soro de etinilestradiol (EE) e Gestodeno (GSD) estavam abaixo do limite de quantificação (LOQ: 10pg/ml para EE, 250pg/ml para GSD). Após administração da medicação de estudo, as concentrações no soro de EE e GSD foram quantificáveis durante pelo menos 168 h em todos os indivíduos. Ver resultados na tabela 2 e 3 assim como na figura 1.

Tabela 2-Parâmetros farmacocinéticos médios de etinilestradiol (EE)

Parâmetro farmacocinético	Unidade	Ciclo 1	Ciclo 2
Semana 1 Semana 3	Seman<	a 1 Semana 3
Cmax	pg/ml	45,6	50,4	45,2	48,0
Tmax	h	48	24	48	48
AUC(0-168h)	ng x h/ ml	5,3	6,1	5,1	5,8

Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos médios de gestodeno (GSD)

Parâmetro farmacocinético	Unidade	Ciclo 1	Ciclo 2
Semana 1 Semana 3	Semana 1	Semana 3
Cmax	pg/ml	1564	3896	2219	4416
Tmax	h	144	48	96	48
AUC(0-168h)	ngxh/ ml	194	524	302	598

Exemplo 4

Comparação de adesivo de poliisobutileno e formulação acrílica em seres humanos

Um estudo cruzado, aleatório, para determinar a liberação diária média de etinilestradiol (EE) e gestodeno (GSD) de três formulações de emplastro transdérmico diferentes (A-C) em voluntárias pós-menopausa saudáveis após administração única foi realizado. O objetivo foi também comparar a aplicação transdérmica com a de injeção intravenosa.

As formulações de teste foram as seguintes:

Formulação A (Poliisobutileno)

N²	Nome de ingrediente	Quantidade por 10 cm² emplastro	Notas
1	Etinilestradiol	0,95 mg
2	Gestodeno	1,9 mg
3	Adesivo de Poliisobutileno	97,15 mg	MA-24A
Formu	ação B (Poliisobutileno, 70% de Formulação A)
N²	Nome de ingrediente	Quantidade por 10 cm² emplastro	Notas
1	Etinilestradiol	0,67 mg
2	Gestodeno	1,33 mg
3	Adesivo de Poliisobutileno	98,00 mg	MA-24A

Formulação C (Acrilato)

N²	Nome de ingrediente	Quantidade por 10 cm² emplastro	Notas
1	Etinilestradiol	0,67 mg
2	Gestodeno	1,33 mg
3	Adesivo acrílico	73,5 mg	Gelva® 7883
4	Miristato de isopropila	5,0 mg	melhorador de permeabilidade
5	Copovidona	15,0 mg	Inibidor de cristalização (Kollidon VA64, BASF, Alemanha)

O estudo foi realizado de acordo com os seguintes parâmetros.

Os emplastros foram administrados por administração transdérmica única com um período de uso de 7 dias por teste. Uma semana de lavagem foi realizada após a remoção do emplastro em cada tratamento de teste. Uma dose de 60 pg de EE e 75 pg de GSD foi administrada intravenosamente uma vez.

A amostragem de sangue para medidas cinéticas foi a 72 h após a administração intravenosa e durante um período de 12 dias após administração transdérmica como descrito no exemplo 3. A determinação de níveis no sangue de GSD e EE foi realizada de acordo com o exemplo 3.

Resultados

As concentrações máximas de Gestodeno são dadas na seguinte tabela indicando a diferença de formulações A e B de poliisobutileno e formulação acrílica. A figura mostra o curso no tempo de níveis no soro médios de Gestodeno.

Parâmetro Formulação A Formulação B Formulação C

Cmax [pg/ml]:	2082	1995	1277
tmax [h]l	168	144	156
AUC (0-7d): [h*ng/mL]	243	257	155

Os resultados indicam que a liberação de fármacos da formulação C, que incluía uma camada contendo fármaco de um acrilato em combinação com um melhorador de penetração, é significativamente menor do que a liberação de fármacos das formulações A e B.

Exemplo 5

As camadas contendo fármaco contendo 1,9 mg de Gestodeno e

0,9 mg de etinilestradiol e compostas de diferentes misturas de polímeros são mostradas (A a M).

Polímero Nome de marca	Polímero Nome químico	A	B	C	D	E	F	G
Foral 85E®	Éster pentaeritritol de rosina hidrogenada	20,0
Foral 105E®	Éster glicerol de rosina hidrogenada		20,0				30,0
Oppanol B10 N/SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 40.000 Daltons)	57,2	57,2			67,2	55,2
Oppanol B11 SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 49.000)							62,2

Polímero Nome de marca	Polímero Nome químico	A	B	C	D	E	F	G
Oppanol B12 SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 55.000 dáltons)			62,2	62,2
Oppanol B30 SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 200.000 dáltons)
Oppanol B100	Poliisobutileno (PM cerca de 1.000.000 Dáltons)	20,0	20,0	12,0	12,0	20,0	12,0	15.0
Oppanol B150	Poliisobutileno (PM cerca de 2.600.000 Dáltons)
Indopol H300	Polibuteno sintético (PM cerca de 1.300 Dáltons)					10,0
Indopol H1900	Polibuteno sintético. (PM cerca de 2.500 Dáltons)			23,0
Indopol H2100	Polibuteno sintético (PM cerca de 2.500 Dáltons)				23,0
Escorez 5300	Resina hidrocarboneto de petróleo alifático cíclico							20,0
Staybelite Ester 3E	Éster de resina hidrogenada
Staybelite Ester 5E JQ	Éster glicerol de rosina parcialmente hidrogenada
Kraton D1161NU	Polímero de bloco de estireno-isoprenoestireno

Polímero Nome de marca	Polímero Nome químico	H	1	J	K	L	M
Foral 85E®	Éster pentaeritritol de rosina hidrogenada	10,0
Foral 105E®	Éster glicerol de rosina hidrogenada		10,0				65,0

Polímero Nome de marca	Polímero Nome químico	H	1	J	K	L	M
Oppanol B10 N/SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 40.000 Dáltons)	67,2	67,2		75,7	75,7
Oppanol B11 SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 49.000)
Oppanol B12 SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 55.000 dáltons)			57,2
Oppanol B30 SFN®	Poliisobutileno (PM cerca de 200.000 dáltons)	10,0	10,0
Oppanol B100	Poliisobutileno (PM cerca de 1.000.000 Dáltons)	10,0	10,0	15,0
Oppanol B150	Poliisobutileno (PM cerca de 2.600.000 Dáltons)				10,8	10,8
Indopol H300	Polibuteno sintético (PM cerca de 1.300 Dáltons)
Indopol H1900	Polibuteno sintético (PM cerca de 2.500 Dáltons)
Indopol H2100	Polibuteno sintético (PM cerca de 2.500 Dáltons)
Escorez 5300	Resina de hidrocarboneto de petróleo alifático cíclico
Staybelite Ester 3E	Éster de resina hidrogenada				10,8
Staybelite Ester 5EJQ	Éster glicerol de rosina parcialmente hidrogenada			25,0		10,8
Kraton D1161NU	Polímero de bloco de estireno-isoprenoestireno						32,2

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para liberação transdérmica, caracterizada pelo fato de que compreende uma camada contendo fármaco, que compreende gestodeno ou um éster do mesmo e um veículo selecionado dentre o grupo consistindo em poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros em bloco de estireno isopreno estireno, polímeros de bloco estireno butadieno estireno, e misturas dos mesmos, sendo que a camada contendo fármaco apresenta uma solubilidade ao referido gestodeno de não mais do que 3% em peso da camada contendo fármaco, sendo que o gestodeno ou um éster do mesmo está presente em uma quantidade na faixa entre 0,5 e 3 % em peso de camada contendo fármaco, e sendo que um melhorador de penetração na pele esteja excluído.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada contendo o fármaco ainda compreende um agente de pegajosidade selecionado dentre o grupo consistindo em polímeros hidrocarbonetos, resinas de rosina, e resinas terpeno.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de pegajosidade é um éster de rosina.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que gestodeno ou um éster do mesmo é completamente dissolvido na camada contendo fármaco.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a camada contendo fármaco compreende menos que 2 % em peso de polivinilpirrolidona, metil celulose, etil celulose, e hidroxipropil celulose.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a camada contendo fármaco compreende menos que 0,5 % em peso de dimetil-isosorbida.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a camada contendo fármaco é transpa2 rente.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um estrogênio.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o estrogênio está presente na camada contendo fármaco em uma quantidade de 0,5 a 10 % em peso de camada contendo fármaco.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o estrogênio está presente na camada contendo fármaco em uma quantidade de 0,75% a 5 % em peso da camada contendo fármaco.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que o estrogênio é etinilestradiol.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que gestodeno ou um éster do mesmo está presente em uma quantidade de 1 a 2 % em peso da camada contendo fármaco.
13. Sistema terapêutico transdérmico, caracterizado pelo fato de que consiste essencialmente em:

(a) uma camada de forro;

(b) pelo menos uma camada contendo fármaco, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12; e (c) opcionalmente um forro de desprendimento removível ou camada protetora.
14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que gestodeno ou éster do mesmo está presente em uma dose de 1 a 3 mg.
15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que gestodeno ou éster do mesmo está presente em uma dose de 1,5 a 2,5 mg.
16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende um estrogênio, sendo que a relação em massa do referido gestodeno ou um éster do mesmo para referido estrogênio está na faixa de 4 a 0,5.
17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que gestodeno ou éster do mesmo é gestodeno.
18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindi5 cação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o estrogênio é etinilestradiol.
19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que contém uma dose de Gestodeno de 1,9 mg, uma dose de etinilestradiol de 0,9 mg, e 97,2 mg de poliisobutileno em combinação com um agente de pegajosidade.

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20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que contém uma dose de gestodeno de 1,9 mg, uma dose de etinilestradiol de 0,6 mg e 97,2 mg de poliisobutileno em combinação com um agente de pegajosidade.
21. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende de 1 a 11 uni15 dades de dosagem, a referida unidade de dosagem compreendendo uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.