BRPI0418405B1 - Processo para preparação de 5-cloro- n -({(5 s )-2- oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5- il}-metil)-2-tiofenocarboxamida - Google Patents

Processo para preparação de 5-cloro- n -({(5 s )-2- oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5- il}-metil)-2-tiofenocarboxamida Download PDF

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Mathias Berwe
Christian Thomas
Joachim Rehse
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Abstract

processo de preparação. a presente invenção refere-se a um processo para preparação de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida a partir de 2-[(2s)-2-oxiranilmetil]-1h-isoindo-1,3 (2h)-diona, 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona e cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 5-CLORO- N -({(5 S )-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4MORFOLINIL)-FENIL]-l,3-OXAZOLIDIN-5-IL}-METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA (51) Int.CI.: C07D 409/14 (30) Prioridade Unionista: 15/01/2004 DE 10 2004 002 044.2 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH.
(72) Inventor(es): MATHIAS BERWE; CHRISTIAN THOMAS; JOACHIM REHSE; DIRK GROTJOHANN
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO
PARA PREPARAÇÃO DE 5-CLORO-N-({(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4MORFOLINIL)-FENIL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-IL}-METIL)-2TIOFENOCARBOXAMIDA.
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida a partir de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona, 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona e cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila.
O composto 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida é conhecido da patente WOA 01/47919 e corresponde à fórmula (I)
Figure BRPI0418405B1_D0001
Figure BRPI0418405B1_D0002
O (I).
O composto da fórmula (I) age como inibidor do fator de coagulação sanguínea Xa e pode ser empregado como agente para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas particularmente infarto cardíaco, Angina Pectoris (inclusive Angina instável), reoclusão e restenoses após uma angioplastia ou by-pass aortocoronariano, apoplexia cerebral, ataques isquêmicos transitórios, doenças de oclusão arterial periférica, embolias pulmonares ou tromboses venosas profundas.
Na patente WO-A 01/47919 também é descrito um método para preparação do composto da fórmula (I) na faixa Gramm, a partir dos mesmos compostos de partida 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (II), 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III) e cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IV):
Figure BRPI0418405B1_D0003
Figure BRPI0418405B1_D0004
nh2 (III) (II)
Figure BRPI0418405B1_D0005
Aqui, 2-[(25)-2-οχίΓ3ηί^θίίΙ]-1/-/-Ϊ8θΐηύοΙ-1,3(2H)-diona (II) é reagida com 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III) para 2-((2R)-2-hidróxi-3-{[4-(3oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-1/7-isoÍndol-1,3(2/7)-diona (V). A seguir, (V) é transformado com um equivalente de fosgênio em 2-({(5S)-2-oxo-3-[4(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (VI). A dissociação do grupo de proteção ftalimida fornece 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazoiidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (VII), que é, a seguir, reagida com cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IV) para 5-cloro-/V-({(5S)-2oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida (I).
Este processo conhecido a partir de WO-A 01/47919 apresenta, no entanto, diferentes desvantagens na execução da reação que agem particularmente de modo desfavorável na preparação do composto da fórmula (I) em escala industrial.
Na patente DE 10300111.5 é divulgado um processo alternativo • · ·· · ···· • ··*··· · · · · · · · · ··· · ·· ·· para a síntese do composto da fórmula (I) a partir de cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IV), cloridrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol (VIU) e 4(4-aminofenil)-3-morfolinona (III):
Figure BRPI0418405B1_D0006
Figure BRPI0418405B1_D0007
Figure BRPI0418405B1_D0008
Figure BRPI0418405B1_D0009
O N
Figure BRPI0418405B1_D0010
Figure BRPI0418405B1_D0011
(XI)
Figure BRPI0418405B1_D0012
(I)
Aqui, cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IV) é reagido com cloridrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol (VIII) para ((S)-2,3-dihidróxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (IX). A seguir, (IX) é transformado em ((S)-3-bromo-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (X), que é, então, reagida com 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III) para {(/?)-2-hidróxi-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]-propil}-amida de áci10 do 5-clorotiofeno-2-carboxílico (XI). A seguir, (XI) é reagido com fosgênio ou com um equivalente de fosgênio para 5-cloro-/V-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (l).
Esta síntese alternativa permite uma execução em escala industrial, no entanto são empregados, em parte, solventes ou reagentes tóxicos.
Isto é por si desvantajoso e, além disso, estas substâncias tóxicas precisam ser retiradas do produto final (I) até abaixo dos limites máximos em cada caso permitidos no produto por motivos regulamentares, o que representa um custo adicional.
Daqui resulta a tarefa da presente invenção de prover um processo simplificado para preparação do composto (I) em escala industrial evitando solventes ou reagentes tóxicos particularmente nas últimas etapas processuais.
Surpreendentemente verificou-se que por meio de modificação de determinados parâmetros reacionais na síntese conhecida a partir da patente WO-A 01/47919, é possível preparar o composto da fórmula (I) também em quantidades maiores com bom rendimento e pureza.
Objeto da presente invenção é, pois, um processo para preparação de 5-cloro-/V-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-l ,3-oxazolidin-5il}-metil)-2-tiofenocarboxamida da fórmula (I) pela reação de cloridrato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (VII) com cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IV), caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada em um solvente, escolhido do grupo de éteres, álcoois, cetona e água ou em uma mistura dos mesmos com emprego de uma base inorgânica.
Como solventes apropriados são mencionados como exemplo e de preferência: éteres como tetrahidrofurano, dioxano, diisopropiléter ou metil-terc.-butiléter; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, sec. butanol ou terc.-butanol; cetonas como metil-etilcetona, metil-isobutilcetona ou acetona ou água ou mistura de dois ou mais dos solventes mencionados.
Particularmente preferidos como solventes são cetonas ou misturas de cetonas com água, particularmente acetona ou de preferência mistura de acetona com água.
Como bases inorgânicas apropriadas são mencionados como exemplo e de preferência: hidróxidos alcalinos (por exemplo, de sódio e de potássio) e alcalino-terrosos (por exemplo, de cálcio e de magnésio), carbonatos alcalinos e alcalino-terrosos e bicarbonatos alcalinos e alcalino-terrosos.
Particularmente preferidos como bases inorgânicas são hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, particularmente carbonato de sódio.
A reação de cloridrato de aminometiloxazolidinona (VII) com cloreto de ácido clorotiofenocarboxílico (IV) é efetuada, de preferência, em uma mistura de acetona/ água como solvente com emprego de carbonato de só5 dio como base.
Aqui, a proporção acetona/ água pode variar em um amplo limite, de preferência, perfaz 0,5 até 1,5 (v/v), particularmente 0,9 até 1,1 (v/v).
Deste modo é possível evitar, por um lado, a piridina cancerígena empregada no processo descrito na patente WO-A 01/47919 como sol10 vente e base. Além disso, pode ser evitada a purificação cromatográfica industrialmente dispendiosa do produto (I).
Na execução do processo de acordo com a invenção é, de preferência, empregada uma solução aquosa de carbonato de sódio, na qual é primeiramente introduzida acetona e a seguir cloridrato de aminometiloxazo15 lidinona (VII) e em seguida cloreto de ácido clorotiofenocarboxílico (IV). A adição dos reagentes ocorre, de preferência, a uma temperatura entre 0 e 20°C, particularmente entre 10 e 15°C. Terminada a adição, o preparado reacional é então agitado a uma temperatura entre 40 e 55°C, de preferência a cerca de 50°C. Após resfriamento até temperatura ambiente, o produto pode a seguir ser isolado de modo simples por meio de filtração.
Em uma forma de execução preferida da presente invenção o produto bruto do composto da fórmula (I) obtido pela filtração descrita acima é recristalizado a partir de ácido acético em uma etapa subseqüente para outra purificação.
A preparação de aminometiloxazolidinona (VII) ocorre, tal como já divulgado em WO-A 01/47919, por meio de dissociação do grupo de proteção ftalimida de oxazolidinona-metilftalimida (VI) com metilamina em etanol como solvente. Terminada a reação, de modo diferente do descrito em WO-A 01/47919, é ainda adicionado à mistura reacional ácido clorídrico aquoso sob temperatura elevada até um valor pH entre 1 e 4, de preferência entre 2 e 3. A adição ocorre sob temperatura elevada, de preferência a uma temperatura entre 50 e 60°C. Deste modo, aminometiloxazolidinona (VII) é isolada de modo simples em forma de seu cloridrato, que aqui precipita cristalino e que pode ser bem filtrado.
O processo de acordo com WO-A 01/47919, no qual o produto bruto aminometiloxazolidinona (VII) obtido após concentração da mistura reacional é diretamente empregado na outra reação com cloreto de ácido clorotiofenocarboxílico (IV), possui em contrapartida a desvantagem de que os componentes secundários desta reação contidos no produto bruto de aminometiloxazolidinona (VII) impedem a subseqüente preparação do produto final (I) e adicionalmente tornam o produto (I) impuro. Em contrapartida, o uso de aminometiloxazolidinona (VII) de acordo com a invenção isolado em substância como cloridrato em forma pura permite na reação subseqüente com cloreto de ácido clorotiofenocarboxílico (IV) uma execução aperfeiçoada da reação, sendo que são evitadas reações secundárias indesejadas e é obtido um produto mais puro, de modo que a purificação cromatográfica dis15 pendiosa pode ser evitada.
A preparação de oxazolidinona-metilftalimida (VI), tal como também já divulgado em WO-A 01/47919, é efetuada por meio de ciciisação do composto hidroxiamino (V) com um equivalente de fosgênio, por exemplo e de preferência com Ν,Ν-carbonildiimidazol. Diferente das condições reacio20 nais divulgadas em WO-A 01/47919, a reação ao invés de em presença de dimetilaminopiridina como catalisador e tetrahidrofurano como solvente é efetuada de acordo com a invenção sem catalisador em N-metilpirrolidona ou tolueno, de preferência em tolueno como solvente. Com isto também é possível isolar oxazolidinonametilftalimida (VI) resultante por meio de sim25 pies filtração ao invés de purificação cromatográfica dispendiosa.
A preparação da hidroxiamina (V), tal como também já divulgado em WO-A 01/47919, ocorre por reação de (S)-epoxiftalimida (II) com anilinomorfolinona (lll) em etanol aquosa como solvente a uma temperatura reacional de 60°C. Diferente do divulgado em WO-A 01/47919, a proporção de etanol/ água (v/v), ao invés de 9:1, perfaz de acordo com a invenção 1:1 até 1:3, de preferência 1:2 (v/v) e não é mais necessário pós-dosar o eduto (II). Ao invés disso, o preparado reacional é agitado entre 24 e 48 horas, de preferência cerca de 36 horas, a uma temperatura entre 55 e 65°C.
Em uma forma de execução preferida da presente invenção, a mistura reacional é misturada após uma até duas horas de duração reacional com cristais de inoculação do produto reacional (V), de tal modo que o produto reacional comece a recristalizar.
Em uma forma de execução particularmente preferida da presente invenção, o preparado reacional, ao final do tempo reacional, é aquecido sob refluxo, sendo que a suspensão obtida permanece e, a seguir, é novamente resfriado até a temperatura reacional entre 55 e 65°C.
Esse aquecimento até refluxo é eventualmente repetido, de preferência, é aquecido duas vezes no total.
A síntese do composto de partida (S)-epoxiftalimida (II) é descrita, por exemplo, em [A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641]. Além disso, a substância é obtenível no comércio, por exemplo, da firma Daiso Ltd., Japão.
A síntese do composto de partida aniiinomorfolinona (III) é minuciosamente descrita, por exemplo, em WO-A 01/47919, páginas 55 até 57 ou em DE 10342570.5.
As etapas isoladas do processo de acordo com a invenção podem ser efetuadas sob pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 até 5 bar). Desde que não seja mencionado de modo diferente, é processado de modo geral sob pressão normal.
A invenção é melhor elucidada a seguir por meio de um exemplo de execução preferido, ao qual no entanto ela não está limitada. Desde que não seja mencionado de modo diferente, todas as indicações de quantidade referem-se a porcento em peso.
Síntese de 5-cloro-/V-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I)
a) 2-((2/?)-2-hidróxi-3-{F4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1amino}propil)-1/-/-isoindol1,3(2H)-diona (V)
1173 g de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (II) e 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (UI) são misturados a 20°C com 6,7 l de água
Figure BRPI0418405B1_D0013
·»· »· ·· · ·· ···· * · · · * · · · · · ·»·· . »·»»·» · * • » * * * * .«· » ·· *· e 14,4 I de etanol. A suspensão é aquecida até 58 a 60°C e a solução resultante é pós-agitada durante 36 horas. Após 2 horas, o preparado reacional é misturado com 5 g de 2-((2R)-2-hidróxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino} propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (V) cristalina, depois do que inicia a cristalização do produto. Após resfriamento até 26°C, o produto reacional precipitado é separado por filtração sob sucção, lavado com etanol e então secado. Rendimento: 1522 g; corresponde a 81,4 % da teoria.
Ponto de fusão: 215°C
b) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1/-/isoindol-1,3(2/-/)-diona (VI)
2641 g de 2-((2R)-2-hidróxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino} propil)-1/-/-isoindo 1-1,3(2H)-diona (V) são suspensos em 22 I de tolueno e misturados a 19°C com 1300 g de Ν,Ν-carbonildiimidazol. O preparado reacional é, a seguir, aquecido durante uma hora sob refluxo e então misturado a 60°C com 4,5 I de etanol. Após resfriamento até 25 a 30°C, o produto reacional precipitado é separado por filtração sob sucção, lavado com etanol e então secado.
Rendimento: 2756 g; corresponde a 97,9 % da teoria.
Ponto de fusão: 220,5°C
c) 4-{4-f(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil?morfolin-3-ona
ÍVII)
1360 g de 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (VI) sao suspensos a 22°C em 10,2 I de etanol e misturados com 1103 g de solução de metilamino (a 40% em água). O preparado reacional é, a seguir, aquecido até 60 a 63°C e a selução resultante é agitada durante 2 horas a esta temperatura. Após resfriamento até 55 a 60°C, é misturado com, no total, 2348 g de solução de ácido clorídrico (a 20 % em água) até um valor pH de 2,7, depois do que inicia a cristalização do produto. Após resfriamento até 20°C, o produto reacional precipitado é separado por filtração sob sucção, lavado com metanol e então secado.
Rendimento: 875 g; corresponde a 82,7 % da teoria.
* * * * ’ *
Ponto de fusão: decomposição acima de 280°C 1HRMN (300 MHz, dg-DMSO): 3,25 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 4,42 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,44 (s (br.), 3H) ppm.
d) 5-cloro-/V-({(5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenill-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I)
1a. etapa: cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IVs
3,00 kg de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (obtenível no comércio) são suspensos em 8,48 kg de tolueno e aquecidos até 75 a 80°C. A esta temperatura são adicionados, por gotejamento, 2,63 kg de cloreto de tionila durante um período de 85 minutos, a seguir, é agitado durante 30 minutos a 75 a 80°C e então a temperatura de refluxo até o término de desenvolvimento de gás. Após o resfriamento, a mistura reacional é isentada por destilação, de cloreto de tionila e tolueno em excesso, sob pressão reduzida e temperatura interna em sucessiva progressão (até no máximo 60°C), até que resulte uma solução a cerca de 30 % do cloreto de ácido em tolueno.
2a. etapa: 5-cloro-/7-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I) - produto bruto
A uma solução de 464 g de carbonato de sódio em 5,95 I de água são adicionados sucessivamente, a 10°C, 1160 g de cloridrato de 4-{4-[(5S)5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-morfolin-3-ona (VII), 350 ml de água e 2,7 I de acetona. A 8 até 12°C são adicionados 2535 g de cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila (IV) (solução a 30 % em tolueno) e mais 517 ml de tolueno. O preparado reacional é, a seguir, aquecido até 50°C, misturado com 2700 ml de acetona e agitado por mais 30 minutos a 50 até 53°C. Após resfriamento até 26°C, o produto reacional precipitado é separado por filtração sob sucção e lavado com água e acetona.
Rendimento: 1998 g de produto bruto contendo solvente,
A umidade residual verificada perfaz 24,3 %, o que corresponde a um peso em seco calculado de 1505 g ou 98,7 % da teoria.
Figure BRPI0418405B1_D0014
Figure BRPI0418405B1_D0015
• «»« ··
3a. etapa: 5-cloro-A/-({(5S)-2-oxo-*3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tíofenocarboxamida (í) - recristalização
2120 g de produto bruto contendo solvente (umidade residual 9,4%) são suspensos em 12 kg de ácido acético e aquecidos até 110 a 115°C. A solução resultante é agitada a esta temperatura durante 10 minutos e então resfriada até 20°C após filtração para clarificação. O produto precipitado é separado por filtração sob sucção, lavado com ácido acético e água e então secado.
Rendimento: 1813 g; corresponde a 94,7 % da teoria (em relação ao peso em seco do produto bruto).
Ponto de fusão: 230°C

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para preparação de 5-cloro-/\/-({(5S)-
  2. 2-oxo-3-[4-(3oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida da fórmula (I) compreendendo a reação de cloridrato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo10 com cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbonila de fórmula (IV)
    Cl ι /
    Cl o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em um solvente selecionado do grupo de éter, álcool, cetona e água, ou em uma mistura destes, com emprego de uma base inorgânica.
    15 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em uma cetona, ou em uma mistura de cetona e água, como solvente.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida com hidróxido de sódio, carbonato
    20 de sódio ou bicarbonato de sódio, como base inorgânica.
  4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em uma mistura de acetona/água, como solvente, com emprego de carbonato de sódio como base.
  5. 5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que uma solução aquosa de carbonato de sódio é inicialmente carregada, e os reagentes são adicionados a uma temperatura entre 10 e 15Ό, e a mistura reacional é, em seguida, agitada a 50Ό.
  6. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o produto bruto do composto da fórmula (I) assim obtido é recristalizado a partir de ácido acético em uma etapa subsequente.
  7. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cíoridrato de aminometiloxazolidinona de fórmula (VII) é preparado pela eliminação do grupo de proteção oxazolidinonametilftalimida de fórmula (VI) com metilamina em etanol como solvente, sendo que aminometiloxazolidinona de fórmula (VII) é isolada como cíoridrato sólido.
  8. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a reação de oxazolidinonametilftalimida de fórmula (VI) com meti-lamina é seguida pela adição de ácido clorídrico aquoso à mistura reacional a uma temperatura entre 50 e 60Ό até que o pH esteja entre 2 e 3.
  9. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que oxazolidinonametilftalimida de fórmula (VI) é preparada por ciclisação do composto hidroxiamino de fórmula (V) com um equivalente de fosgênio, sendo que a reação é conduzida em tolueno como solvente.
  10. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que oxazolidinonametilftalimida (VI) é isolada por filtração.
    5
  11. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a hidroxiamina (V) é preparada por reação de (S)epoxiftalimida de fórmula (II) (Π) (ΙΠ) em etanol aquoso como solvente, sendo que a proporção etanol/ água é 1:2.
  12. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cristais de inoculaçâo do produto reacional (V) são adicionais à mistura reacional de uma a duas horas após a reação ter terminado.
  13. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional é aquecida duas vezes sob refluxo ao final do tempo reacional, e, em cada vez, é subsequentemente resfriada de novo à temperatura reacional entre 55 e 65Ό.
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