BRPI0418765B1 - Composto da fórmula (i) e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica, método de inibir o tgf-<225>, método de reduzir o acúmulo de excesso de matriz extracelular, método de inibir metástase de células tumorais, método de tratar carcinomas, método de tratar uma doença, pró-droga, método de inibir trombose. esta invenção refere-se a imidazóis 2-piridil substituídos que são inibidores de transformação de crescimento fator-<225> (tgf-<225>) receptor tipo i (alk5) e/ou o receptor ativina tipo i (alk4), através de métodos de seu preparo e seu uso na medicina, especificamente no tratamento e prevenção de um estágio de doença rnediado por esses receptores.

Description

COMPOSTO DA FÓRMULA (I) E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Campo Técnico da Invenção
Esta invenção refere-se aos imidazóis substituídos por 2-piridil os quais são inibidores do fator transformador do 5 crescimento β (TGF-β) do tipo I receptor (ALK5) e/ou o receptor do tipo I activin (ALK4), métodos para sua preparação e sua utilização na medicina, especificamente no tratamento e prevenção de um estado de doença mediado por esses receptores.
Antecedentes da Invenção
TGF-β denota uma família de proteínas, TGF-b1, TGF-b2 e TGF-β3, as quais são modulares pleiotrópicos de proliferação e diferenciação celular, cura de ferimentos, produção extracelular de matriz e imunossupressão. Outros membros 15 desta superfamília incluem activins, inibins, proteínas ósseas morfogenéticas, fatores de crescimento e diferenciação e substância inibidora Müllerian.
TGF-β1 converte sinais através de duas quinases altamente conservados de serina/treonina de transmembrana 20 única, o tipo I (ALK5) e receptores do tipo II TGF-β. Na oligomerização induzida por ligandes, os resíduos de serina/treonina dos hiperfosforilatos receptores do tipo II na região do ALK5, que leva à ativação da ALK5 criando um local de união para proteínas Smad. A ALK5 ativada por sua 25 vez fosforilatos Smad2 e Smad3 proteínas no Terminal-C SSXSmotif daí causando sua dissociação do receptor e complexo heteromérico na formação com Smad4. Os complexos Smad4 translocam-se para o núcleo, juntam-se com os co-fatores específicos de união DNA e co-modulares para finalmente 30 ativar a transcriptação de componentes de matriz extracelular e inibidores de matriz de proteases degradantes.
Activins transforma os sinais de uma maneira similar ao
Petição 870180152934, de 19/11/2018, pág. 12/17
2/54
TGF-β. Activins liga-se à serina/tereonina quinase, ao receptor tipo II do activin (ActRIIB) , e aos residuos de hiperfosforilatos de serina/tereonina do receptor do tipo II ativado, na região GS do ALK4 . 0 ALK4 ativado por sua vez fosforila o Smad2 e o Smad3. A conseqüente formação de um complexo hetero-Smad com o Smad4 resulta na regulação induzida por activin da transcrição dos genes.
Inúmeros estudos experimentais com animais demonstram uma associação entre a expressão glomerular do TGF-β e fibrose, incluindo o modelo de rato Thy-1 de glomerulonefrite WF proliferativa, glomerulonefrite em coelhos r e o modelo de rato de 5/6 de nefrectomia de glomerulosclerose segmentai focal, como foi revisto recentemente (ex., Bitzer, M. et al., Kidney Blood Press. Res. 21:1—12 (1998)). O anticorpo neutralizador para o TGF-β aperfeiçoa a histologia glomerular no modelo de nefrite Thy-1 (ex. Border, W. A. et al. , Nature
346: 371-374 (1990)) .
As condições hiperglicêmicas aumentam o TGF-β mRNA e a síntese de proteínas em ambas células de túbulo proximais de murino e células messangiais humanas (ex. Wahab, N. A. et al., Biochem. J. 316:985—992 (1996); Rocco, Μ. V. et al.,
Kidney Int. 41: 107—114 (1992)). Os pacientes diabéticos com doença renal prematura mostram acúmulo crescente de TGF-β mRNA e proteína dentro do glomérulo (ex. Yoshioka, K. et al., Lab. Invest. 68: 154—163 (1993)). Em rins com fibrose intersticial renal crônica, as marcas são membranas de base tubular espessadas e uma seção intersticial expandida, com fibrose intersticial caracterizada por um aumento nos colágenos I, III, V, VII, e fibronectina (ex. Eddy, A. A., J.
Am. Soc. Nephrol. 7: 2495—2508 (1996)).
A expressão do gene TGF-β e a produção de proteína são aumentadas em uma variedade de modelos de animais de fibrose pulmonar incluindo a bleomicina, sílica, asbestos e radiação (ex. Phan, S. H. e Kunkel, S. L., Exp. Lung Res. 18: 29-43 (1992); Williams, A. 0. et al., Am. J. Pathol. 142: 1831-1840 (1993); Rube, C. E. et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
3/54
47: 1033—1042 (2000)). O aumento coincidente na expressão de genes de colágeno e proteína TGF-βΙ em fatias de tecidos adjacentes de fibrose pulmonar idiopática é observado na doença fibrótica pulmonar humana (ex., Broekelmann, T. J. et 5 al., Proc. Natl. Acad. Scí. USA 88:6642-6646 (1991)). O aumento na produção de TGF-β tem sido documentado em pacientes com sarcoidose, pneumoconiose, asbestose e fibrose induzida por radiação (ex., Khalil, N. et al., Am. J. Respir.
Cell. Mol. Biol. 14:131-138 (1996); Jagirdar, J. et al.,
Environ. Health Perspect.
105:1197-1203 (1997)). Os anticorpos Anti-TGF-β e os receptores solúveis em TGF-β poderíam parcialmente inibir a fibrose em modelos de roedores de fibrose pulmonar induzida por bleomicina (ex., Giri, S. N. et al., Thorax 48: 959—966 (1993); Wang, Q. et al., Thorax
54: 805—812 (1999)). A fumaça do tabaco tem sido implicada como um dos mais importantes fatores que podem causar doenças nas pequenas vias aéreas seguidas de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (ex., Wright, J. M. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146: 240—262 (1992)). A COPD é uma desordem lentamente progressiva e irreversível caracterizada pela
anormalidade funcional da obstrução das vias aéreas. Concluiu-se por hipótese que o TGF-Π esteve envolvido na reformatação das vias aéreas encontrada nas desordens inflamatórias crônicas das vias aéreas tais como a COPD (ex.,
Takizawa, H. Int. J. Mol. Med. 1: 367-378 (1998); Ning, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 101:14895-14900 (2004)).
As células estreladas hepáticas (HSC) são a principal fonte de proteínas de matriz extracelular na fibrose hepátíca. A produção da matriz extracelular por células estreladas 30 hepáticas ativadas é marcadamente aumentada através da ação do TGF-βΙ (ex., Friedman, S. L., Prog. Liver Dis. 14: 101-130 (1996); Pietrangelo, A., Semin. Liver Dis. 16:13-30 (1996)). Os camundongos trangênicos que superexpressam o TGF-βΙ na fibrose hepática desenvolvida no fígado como também as 35 patologias extrahepáticas tais como fibrose renal (ex.,
Sanderson, N. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:2572—2576
r.*
4/54 seus receptores são superexpressados nos danificados vasculares (1995)).
O TGF-βΙ e vasos sanguíneos fibroproliferativas extracelular. (ex.
levando a superprodução al., Clin. Exp. Physiol. 23: 193-200 (1996); McCaffrey, T. A. et Invest. 96: 2667-2675 (1995)).
Os anticorpos anti-TGF-β reduzem a e aperfeiçoam
Shah, M., J.
a cura das
Saltis, J. et cicatrizes ratos (ex. aperfeiçoam
Moller-Pedersen, T., Curr. Eye Res. aceleram a cura das feridas em úlceras da matriz
Pharmacol.
al., J. Clin.
formação de neoderme em a citoarquitetura da
Cell. Sci. 108: 985-1002 (1995)), feridas córneas em coelhos (ex., 17:736-747 (1998)), e gástricas em ratos (ex.
Ernst, H., Gut 39: 172-175 (1996)).
A fibrose por radiação é uma sequela frequente de superexposição terapêutica ou acidental à radiação em tecidos humanos normais. O TGF-βΙ desempenha um papel desenvolvimento, e persistência da revisto recentemente (ex.,
Oncol. Biol. Phys. 47:277-290 (2000)). órgãos é complicado em muitos casos iniciação, radiação, como tem sido et al.,
O
Int. J. Radiat.
devido rim, é
central na
fibrose de
Martin, M.
transplante de à rejeição crônica e para alguns órgãos tais como o onde vemos a forma principal de perda de tecido transplantado. Em pacientes humanos, a rejeição crônica dos transplantes de pulmão e de rim é associada com a expressão aumentada TGF-β dentro do tecido (ex., El-Gamel, A. et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. 13: 424—430 (1998); Shihab, F.
al., J. Am. Soc. Nephrol. 6:286—294 (1995)).
TGF-β é implicado em adesões peritoneais {ex., Saed, M. et al., Wound Repair Regeneration 7: 504—510 (1999)).
adesões peritoniais e subdermais poderíam ser evitadas por et
G.
S.
As inibidores de ALK5 e/ou ALK4.
As células tumorais e as células estromais dentro dos tumores em estágios avançados de vários cânceres geralmente superexpressam o TGF-β. Isto leva à estimulação da angiogênese e da motilidade das células, da supressão do
5/54 sistema imunológico, e da interação aumentada das células tumorais com a matriz extracelular (ex., Hojo, M. et al., Nature 397: 530—534 (1999)). Consequentemente, as células tumorais tormam-se mais invasivas e metastatizam para órgãos 5 distantes (e.g., Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607—
614 (1999); Picon, A. et al., Câncer Epidemiol. Biomarkers
Prev. 7:497-504 (1998)).
inibidor-1 (PAI-1) ativador plasminogênio é o inibidor fisiológico principal de ambos ativador plasminogênio do tipo tecido e do ativador plasminogênio do tipo uroquinase. Níveis elevados de PAI-1 são associados com trombose e doença vascular, sugerindo que o PAI-1 alto de plasma pode promover um estado hipercoagulável pela disrupção do equilíbrio natural entre a fibrinólise e a coagulação (ex., 15 Vaughan, D. E., J. Invest. Med. 46: 370—376 (1998)). É sabido que o TGF-Ü estimula a expressão do PAI-1 (ex., Dennler, S.
et al., EMBO J. 17: 3091—3100 (1998)). Consequentemente, a inibição da produção do PAI-1 com um inibidor do TGF-Ü sinalizando um caminho poderia produzir uma nova terapia fibrinolitica.
A sinalização e a superexpressão do Activin estão
ligadas a desordens patológicas que envolvem o acúmulo da matriz extracelular e a fibrose (ex., Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:17—24 (1995); Inoue, S. et al.,
Biochem. Biophys. Res. Comm. 205:441—448 (1994); Matsuse, T.
et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser et al·.,
Hepatology 26:905—912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J.
Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama, M. et al.,
Gastroenterology 114:550—558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 30 18:5205—5215 (1999)), respostas inflamatórias (ex., Rosendahl,
A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60—68 (2001), caquexia ou fraqueza (Matzuk, Μ. M. et al., Proc. Natl. Acd.
Sei. USA 91:8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol.
Endocrinol. 10:534—543 (1996); Cipriano, S. C. et al.,
Endocrinology 141:2319-2327 (2000)), doenças ou respostas patológicas no sistema nervoso central (ex., Logan, A. et al.,
6/54
Eur. J. Neurosci. 11:2367—2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504—510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem.
Int. 39:393-400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58:174—187 (1999); John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115—1121 (2002)) e hipertensão (ex., Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr, Comp, Physiol. 283: R757—767 (2002)) . Os estudos mostraram que o TGF-β e a activin podem atuar sinergisticamente para induzir a produção da matriz extracelular (ex, Sugiyama, M. et al.,
Gastroenterology 114;550—558 (1998)).
Portanto, torna-se evidente que a inibição do ALK5 e/ou
ALK4 fosforilação do Smad2 e Smad3 pelos compostos preferidos desta invenção poderíam tratar e evitar desordens envolvendo estes caminhos de sinalização.
WO 00/61576 e US 2003/0149277 Al divulgam os derivados de triarilimidazol e seu uso como inibidores de ALK5. WO 01/62756 Al divulga os derivados de piridinilimidazol e seu uso como inibidores de ALK5. WO 02/055077 Al divulga o uso dos derivados de imidazolila cíclica de acetal como inibidores de ALK5. E, também, WO 03/087304 A2 divulga os heteroarilas trissubstituídos e seu uso como inibidores de
ALK5 e/ou ALK4 .
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas
Surpreendentemente, foi agora descoberto que uma classe de imidazóis substituídos por 2-piridil funciona como potentes e seletivos inibidores de ALK5 e/ou ALK4 e portanto, tem utilidade no tratamento e prevenção de vários estados doentios mediados pelo ALK5 e/ou ALK4, tais como a glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefrite de lupus, 30 nefropatia induzida por hipertensão, fibrose intersticial renal, fibrose renal resultante de complicações por exposição à drogas, nefropatia associada ao HIV, necropatia de transplante, fibrose do fígado devido a todas as etiologias, disfunção hepática atribuível a infecções, hepatite induzida 35 por álcool, desordens da árvore biliar, fibrose pulmonar, dano pulmonar agudo, sindrome de esgotamento respiratório
7/54
adulto, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar devido a infecções ou agentes tóxicos, fibrose cardiaca pós-infarto, falha cardíaca congestiva, cardiomiopatia dilatada, miocardite, estenose vascular, restenose, aterosclerose, cicatriz ocular, cicatriz córnea, vitroreinopatia proliferativa, cicatriz excessiva ou hipertrófica ou formação de quelóide na derme ocorrendo durante cura de ferimento resultante de trauma ou ferimentos cirúrgicos, adesão peritoneal e subdermal, esclerodrma, fibroesclresode, esclreose sistêmica progressiva, dermatomiosite, polimiosite, artrite, osteoprose, úlceras, função neurológica impeditiva, disfunção erétil masculina, mal de Alzheimer, síndrome de Raynaud cânceres fibróticos, crescimento de metástase tumoral, fibrose induzida por radiação, e trombose.
Em uma modalidade da presente invenção, é propiciado um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável daquele:
O
Ο
Em que Rx é nafitila, antracenila, ou fenila opcionalmente substituído por substituintes selecionados de halo, OH, -O-Ci_6alquila, -S-Ci_6 alquila, Ci-6 alquila 1, Ci_ 6halo alquila, -O-(CH2) n-Ph, -S- (CH2)n”Ph, ciano, fenilal, e CO2R, caracterizado pelo fato que R é H ou Ci-β alquila, e n é 0, 1, 2, ou 3; ou Ri é fenila ou piridilo fundido com um anel cíclico aromático ou nao-aromático de 5—7 membros em que o dito anel cíclico opcionalmente contém até três heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, e o fenila ou piridilo fundidos podem ser ainda opcionalmente substuídos por halo, OH, -O-Ci_6 alquila, -S-Ci-6 alquila 1, Ci_6 alquila, Ci-ghalo alquila, ciano, fenila ou =0;
R2 é H, OH, -0-01-6 alquila, -S-Ci_6 alquila , Ci_6
8/54 alquila, fenila, Ci-ghalo alquila, NH2, NH(CH2)n-Ph, NH-Ci-g alquila, halo, CN, N02, CONHR ou SO2NHR, em que R é H ou Ci6alquila, e n é 0, 1, 2, ou 3;
R é H, Ci_6alquila, C3-7CÍCI0 alquila, -(CH2)P-NO2, (CH2) p-NR4R5, - (CH2)p-CHO, (CH2) p-CONHOH, -(CH2)p-CN, - (CH2)pCO2H, - (CH2) p-CO2R4, - (CH2) p-CONR4R5, - (CH2) p-tetrazol, - (CH2) pCOR4, - (CH2) q- (OR6) 2, - (CH2) p-OR4, - (CH2) p-CH=CH-CN, - (CH2) pCH-CH-COp.H, - (CH2) p-CH=CH“CO2R4, - (CH2) p-CH=CH-CONR4R5, - (CH2) pNHCOR4, - (CH2) p-NHCO2R4, ” (CH2) p-CONHSO2R4, - (CH2) p-NHSO2R4 ou (CH2) p-CH=CH-tetrazol;
R4 e R5 são independentemente H ou Ci_6 alquila;
R6 é Ci—g alquila;
p é 0, 1, 2, 3, ou 4;
q é 1, 2, 3, ou 4;
X é Ci-ioalquileno, C2-ioalquenileno, ou C2-io alquenileno;
um de Ax e A2 é N e o outro é NR7; e
R7 é H, OH, Ci_6alquila, ou
Conforme usado aqui, a linhas pontilhadas da fórmula anel tautoméricas possíveis dos invenção,
Preferivelmente, Rx naftila ou fenila. Mais
C3-7CÍcloalquila.
cadeia dupla indicada pelas (I) , representa as formas em compostos dentro do âmbito da a cadeia dupla sendo o nitrogênio é opcionalmente preferivelmente, por substituintes
-S-C1-6 alquila, e opcionalmente substituída halo, OH, -O-Ci-galquila, não-substituído.
substituído por o Ri é fenila selecionados do fenila; ou Ri é fenila fundido com um anel aromático ou não-aromático de membros onde o dito anel cíclico opcionalmente contém dois heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e o fenila ou
5-7 até e S, piridilo fundido por ser ainda opcionalmente substituído por halo, OH, -O-Ci-ealquila, -S-C1-6 alquila, Ci_e alquila, Ci_6halo alquila ou =0. Por exemplo, Ri representa benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, quinoxalinilo, dihidrobenzofuranilo, benzimidazolilo, Ci-gbenzimidazolilo, [1,2,4] triazol [1,5cdpiridilo, benzo[1,4]oxazinilo-3-um, benzoxazolilo-2-um ou
A «
9/54 benzo[1,4]oxazinilo.
Preferivelmente, R2 é diferente de H. Quando R2 é diferente de H, é preferivelmente posicionado orto ao nitrogênio do anel piridilo. R2 é preferivelmente Ci_4 alquila.
Preferivelmente, R3 é - (CH2) P-CONHOH, - (CH2)P-CN, (CH2)P-CO2H, - (CH2)p-CONR4R5, ou - (CH2) p-tetrazol.
Preferivelmente, R4 e R5 são independentemente H ou Ci_ 3alquila.
Preferivelmente, p é 0, 1, ou 2.
Preferivelmente, X é Ci-galquileno.
Preferivelmente, um de Ai e A2 é N e o outro é NR7, onde
R7 é H.
Compostos específicos da invenção que podem ser mencionados incluem os seguintes sais farmaceuticamente aceitáveis daqueles:
- ((4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilo)-5-(6-metilopiridini-2lo)“1(3)H-imidazoli-2-lo)metilo)benzonitrilo;
O
4-((4 - (benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilolpiridini-2lo)-1(3) H-imidazol-2-il)metilo)benzamida;
3-((4-(benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilolpiridini-2lo)-1(3) tt-imidazoli-2-lol)metilo)benzonitrilo;
3- ((4-(benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilolpiridini-2lo)-1(3)H-imidazoli-2-lo)metilo)benzamida;
4- (2-(4-(benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilolpiridini-
2-10) -1(3) Jí-imidazoli-2-lo) etilo) benzonitrilo;
4-(2-(4-(benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilolpiridini-
2-lo) -1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
4-(3-(4-(benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilopiridini-2lo)-1(3)H-imidazoli-2-lo)propilo)benzonitrilo;
4-(3-(4-(benzo[1,3]dioxoli-5-lo)-5-(6-metilopiridini-2lo)(3)H-imidazoli2-lo)propilo)benzamida;
4-((5-(6-metilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3)H~ imidazoli-2-lo)metilo)benzamida;
4-((5- (6-etilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3)H- imidazoli-2-lo)metilo)benzamida;
4-((5-(6-n-propilopiridini-2-lol)-4-(quinoxalini-6-lo)35
10/54
1(3)Η- imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
4-((5-(6-isopropilapiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3)H- imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
4-((5-(6-n-butilpiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)5 1(3)H- imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
3-((5-(6-metilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)- (3) Jf- imidazoli-2-lo) metilo) benzamida;
3-((5-(6-metilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)- (3) H-imidazoli-2-lo)metilo)benzamida;
3-((5-(6-etilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)O 1(3)H- imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
3- ( (5-(6-n-propilopiridini-2-lol)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3)H- imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
3-((5-(6-isopropilalpiridini-2-lol)-4-(quinoxalini-615 lo)-1(3) tf-imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
3- ((5-(6-n-butilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3) H-imidazoli-2-lo) metilo)benzamida;
4- (2-(5-(6“metilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
4-(2-(5-(6-etilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)-
1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
4-(2-(5-(6-n-propilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6lo)-l(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
4-(2-(5-(6-isopropilapiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-625 lo)-1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
4- (2-(5-(6-n-butilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
3-(2-(5-(6-metilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
3-(2-(5-(6-etilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6-lo)1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
3-(2-(5-(6-n-propilopiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-6lo)-1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
3-(2-(5-(6-isopropilapiridini-2-lo)-4-(quinoxalini-635 lo)-1(3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida;
3- (2-(5-(6-n-butilopiridini-2-lo) -4-(quinoxalini-6-lo)11/54 (3) H-imidazoli-2-lo)etilo)benzamida.
Os compostos da presente invenção normalmente são pequenas moléculas orgânicas (moléculas pequenas nãopéptidas) , geralmente menores do que cerca de 1.000 dáltons em tamanho. Moléculas não-péptidas preferidas possuem pesos moleculares menores que cerca de 750 dáltons, mais preferivelmente menores do que 500 dáltons, e ainda mais preferivelmente menores do que cerca de 300 dáltons.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser fornecidos na forma de uma pró-droga que é projetada para liberar composto da fórmula (I) quando administrada a um sujeito. Os projetos formados com pró-drogas são bem conhecidos na arte, e dependem de substituintes contidos no composto da fórmula (I) . Por exemplo, um substituinte contendo hidróxila poderia ser acoplado a um condutor que deixa o composto biologicamente inativo até que ele seja removido por enzimas endógenas ou, por exemplo, por enzimas direcionadas a um receptor particular ou local no sujeito.
Um composto da fórmula (I) que é acídico in natura (ex., contendo um grupo de carboxila ou de hidróxila fenólico) pode formar um sal aceitável farmaceuticamente tal como um sódio, potássio, cálcio ou sal dourado. Também, dentro do âmbito da invenção estão os sais formados com aminas aceitáveis farmaceuticamente tais como amônia, aminas de alquila, hidróxialquilaminas, e N-metiloglicamina. Um composto da fórmula (I) pode ser tratado com um ácido para formar sais com adição de ácido. Exemplos de tais ácidos incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fosfórico, ácido pbromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido sucinico, ácido cítrico, ácido benóico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido acético, e outros ácidos minerais e orgânicos bem conhecidos para aqueles habilitados na arte. Os sais com adição de ácido podem ser preparados pelo tratamento de um composto da fórmula (I) em sua forma de base livre com
12/54 uma quantidade suficiente de um ácido (ex. ácido clorídrico) para produzir um sal com adição de ácido (ex. um sal hidrocloreto). Um sal com adição de ácido pode ser convertido de volta para usa forma de base livre pelo tratamento do sal 5 com uma solução de base aquosa diluída adequadamente (ex.
hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, ou amônia).
Alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes tais como solventes aquosos e orgânicos. Em tais casos, solvatos O podem ser formados. Esta invenção inclui dentro de seu âmbito, solvatos estoiquiométricos incluindo hidratos como também compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidas por processos tais como liofilização.
Compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos e assim podem existir como enanciômeros ou diastereômeros. Deve ser entendido que a invenção inclui ambas misturas e isômeros de compostos individuais separados da fórmula (I) . Além disso, certos compostos da fórmula (I) que contêm grupos de alquenila podem existir como cis- ou
O trans-isômeros. Em tal caso, a invenção inclui ambas misturas e isômeros individuais separados.
Os compostos da fórmula (I) podem também existir nas formas tautoméricas e a invenção inclui ambas misturas e tautômeros individuais separados daqueles.
Também fazem parte da invenção derivados radiorrotulados de compostos da fórmula (I) que são adequados para estudos biológicos.
Como usados aqui, o termo grupo alquila refere-se a um grupo de hidrocarbonetos alifáticos saturados contendo ΙΙΟ (ex., 1—6 ou 1—4) átomos de carbono. Um grupo alquila pode ser reto ou ramificado. Exemplos de um grupo alquila inclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, nheptila, e 2-etilohexila. Um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais
13/54 como alcóxi, cicloalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo, ou mercapto.
Conforme usado aqui, o termo grupo alquileno referese a um grupo de hidrocarbonetos alifáticos saturados contendo 1—10 (ex., 1—6 ou 1—4) átomos de carbono. Um grupo de alquilenos pode ser reto ou ramificado. Exemplos de grupo de alquilenos, incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, secbutileno, tert-butileno, n-pentileno, n-heptileno, e 2etilohexileno. Um grupo de alquilenos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como alcóxi, cicloalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo, ou mercapto.
Conforme usado aqui, o grupo alquinileno refere-se a um grupo de carbonos alifáticos que contém 2—10 (ex., 2—6 ou
2—4) átomos
Similarmente de carbono e a um grupo pode ser reto alquenilenos inclui, pelo menos uma de ou alquilenos, ramificado.
cadeia dupla.
de um grupo
Exemplos de mas não está limitado um alquenilenos grupo de alileno, isoprenileno, 2-butenileno, e 2-hexenileno. Um grupo a, de alquenilenos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais tais como alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarialalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsolfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, uréia, tiuréia, sulfamoilo, sulfamida, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi.
Conforme usado aqui, o termo grupo alquilnileno refere-se a um grupo de carbonos alifáticos que contém 2—10 (ex., 2-6 ou 2-4) átomos de carbono e possui pelo menos uma cadeia tripla. Um grupo de alquinilenos pode ser reto ou ramificado. Exemplos de um grupo de alquinilenos inclui, mas
2f
14/54 não é limtiado ar propargileno e butilnileno. Um grupo de alquinilenos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, 5 heteroarilalcóxi, aminor nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alkylsulfonyl, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino,
O heterocicloalquilcarbonilamino, heteroaralkilcarbonilamino, uréia, heteroarilcarbonilamino, tiuréia, sulfamoilol, sulfamida, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi.
Conforme usado aqui, o termo grupo cicloalquila refere-se a um anel carbocíclico alifático de 3—10 (ex., 4—8) átomos de carbono. Exemplos de grupos de cicloalquilas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamantilo, norbornilol, cubilol, octahidroindenilo, decaidronaftilo; biciclo[3.2.1]octilol, biciclo[2.2.2]octilo, 20 biciclo[3.3.1]nonila, e biciclo[3.2.3]nonilol.
Conforme usado aqui, o termo grupo alcóxi refere-se a
um grupo alquila-0 onde alquila foi definido previamente.
Conforme usado aqui, o termpo haloalquila refere-se a um grupo alquila contendo um ou mais átomos de halogênio. Exemplos de grupos de haloalquilas incluem fluorometilo, clrometilo, bromometilol, e trifluorometilo.
Conforme usado aqui, o termo grupo de halogênios ou halo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme usado aqui, o termo inibidor de ALK5 e/ou
ALK4 refere-se a um composto, diferente de Smads inibidores, ex., Smadó e Smad7, que seletivamente inibem os receptores ALK5 e/ou ALK4 preferencialmente sobre receptores p38 ou tipo
II.
Conforme usado aqui, o termo estado de doença mediada por ALK5- e/ou ALK4- refere-se a qualquer estado de doença que é mediado (ou modulado)) por ALK5 e/ou ALK4, for exemplo,
15/54 uma doença que é modulada pela inibição da fosforilação de Smad2 e Smad3 no TGF-β e/ou caminhos sinalizadores de activin.
Conforme usado aqui, o termo úlceras é usado para incluir, mas não está limitado a, úlceras diabéticas, úlceras 5 crônicas, úlceras gástricas, e úlceras duodenais.
Compostos da fórmula (I) podem ser preparados por inúmeros métodos conhecidos de materiais de iniciação comercialmente disponíveis ou conhecidos. Se os materiais de iniciação estão indisponíveis a partir de uma fonte comercial, _ 10 eles podem ser preparados por procedimentos conhecidos na O arte.
1. base
2. R,COORe (III) or
RiCOCICtV) or
Ri N'OCH3(V)
2. (EtO)jP(O)
16/54
Em um método, compostos da fórmula (I) onde Ai é N e A2 é NH, ou Ai é NH e A2 é N são preparados de acordo com o Esquema 1. Especificamente, opcionalmente 2-metilopiridina (II) substituído é desprotonatado por uma base tal como LDA ou
LiHMDS anes de reagir com RiCOORg (III) onde R8 é Ci_6alquila, RiCOCl (IV), ou Ri-substituido ácido carboxílico metoximetilo-amida (V) para formar uma cetona (VI) . The metoximetilo-amida (V) pode ser preparado pela reação de um ácido cloreto correspondente (IV) com NfO-dimetilohidróxilamina hidrocloreto. A cetona (VI) pode ser oxidizada para uma ÍíF bicetona (VII) com HBr em DMSO. Esta bicetona (VII) pode ser
O então condensada com um aldeído substituído apropriadamente (VIII) ou derivado de aldeído protegido na presença de acetato de amônio para produzir um composto da fórmula (I). Rir ^2λ ^3ζ θ X foram definidos como acima. O aldeído (VIII) pode ser preparado de acordo com os métodos delineados em WO 02/096875 Al and Liquid Crystals 10:273—287 (1991). Alternativamente, a cetona (VI) pode ser tratada com nitreto de sódio em HC1 ou ácido acético para comportar um a-cetooxima (IX) , que pode ser então condensado com um aldeído apropriadamente substituído (VIII) ou derivado de aldeído protegido na presença de acetato de amônio para propiciar o N-hidroximidazoles. O tratamento deste com trietilfofeto comporta um composto da fórmula (I).
Em um outro método, quando o R3 em compostos da fórmula (I) é “(CH2)p-CN ou - (CH2) P-CH=CH-CN, ele pode ser ainda funcionalizado para formar um composto da fórmula (I) conforme ilustrado no Esquema 2. Ri, R2, X e P foram definidos conforme acima e R4 e R5 são independentemente H ou
Ci-6alquila.
^J£ÍMB^LÍ2^i«siÍÍ!±!dl=tL^d2iüÍH}wwa(^^
A «
És^uemcL 2
17/54
hci/h2o
NH, EDC (CH2)p-C02K ((CH2)p-CH=CH-CO2H)
^(CHJp-CONFURs ((CH2)P-CH=CH-CONR4RS)
Os compostos resultantes desta invenção representados pela fórmula (I)—(IX) podem ser separados e purificados pelos métodos convencionais apropriados tais como cromatografia e recristalização em coluna.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via adequada, por retal, vaginal, administração intracoronária).
As formulações tópicas qualquer sublingual, (incluindo subcutânea e exemplo via nasal, tópica intravenosa, oral, bucal, ou parenteral intramuscular, da presente apresentadas como, por exemplo, ungüentos, ungüentos oculares e gotas administradas auricular, bandagens impregnadas e aerossóis, e podem conter aditivos invenção cremes, por via podem ser ou loções, ocular ou solventes para auxiliar apropriados tais como preservativos, a penetração da droga e emolientes em ungüentos
As e cremes.
podem também convencionais, compatíveis, tais como ungüento e etanol ou álcool oléico condutores podem estar presentes a partir de cerca de 1% até formulações conter condutores bases de creme ou para loções. Tais
18/54 cerca de 98% da formulação. Mais frequentemente, eles formarão até cerca de 80% da formulação.
Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático das desordens identificadas acima, as dosagens 5 bucais ou sublinguais de um composto a fórmula (I) geralmente estarão na faixa de desde 50—5000 mg diariamente para um paciente adulto médio (70 kg) . Assim para um paciente adulto típico, os tabletes ou cápsulas individuais contêm desde 25— 500 mg de composto ativo, em um veículo ou condutor
O farmaceuticamente aceitável adequado, para administração em doses únicas ou múltiplas, uma vez ou várias vezes ao dia. As dosagens para administração parenteral estarão normalmente na faixa de 25—250 mg por dose única conforme exigido. Na prática, o médico determinará o regime de dosagem real que será o mais adequado para um paciente individual e isto variará com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens acima são exemplificativas do caso médio, mas poderá haver situações individuais nas quais as faixas de dosagem mais altas ou mais baixas podem ser justificadas, e tais estão dentro do âmbito desta invenção.
Para uso humano, um composto da fórmula (I) pode administrado sozinho, mas será geralmente administrado em mistura com adição de um condutor farmacêutico selecionado com relação à via pretendida de administração e à prática farmacêutica padrão. Por exemplo, o composto pode ser administrado oralmente, via bucal ou sublingual, na forma de tablete contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer sozinhos ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes de sabor ou de cor. Tais preparações líquidas podem ser preparadas com aditivos aceitáveis farmaceuticamente tais como agente suspensor (ex. metilcelulose, um glicerídeo semisintético tal como o ivitepsol ou misturas de glicerídeos tais como uma mistura de óleo de semente de damasco e ésteres de PEG-6 ou misturas de PEG-8 e glicerídeos caprílicos/ cápricos). Um composto pode também ser injetado parentalmente,
19/54 por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intracoronariana. Para administração parenteral, o composto é melhor usado na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais 5 ou monossacarideos, tais como manitol ou glicose, para tornar a solução isotônica com o sangue.
Assim, a invenção propicia um outro aspecto da composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente daquele, em conjunto com um diluente ou condutor farmaceuticamente aceitável para aquele.
A invenção também propicia um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável daquele, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer dessas 15 substâncias, para uso em terapia.
A invenção ainda propicia o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável daquele, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer
dessas substâncias, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, mediada por receptores de ALK5 e/ou ALK4 em mamíferos.
Os estados mediados por ALK5- e/ou ALK4- incluem, mas não estão limitados a, glomerulonefrite, nefropagia diabética, nefrite de lupus, nefropatia induzida por hipertensão, fibrose intersticial renal, fibrose renal resultante de complicações de exposição a drogas, nefropatia associada ao HIV, necropatia de transplante, fibrose do fígado devido a todas as etiologias, disfunção hepática atribuível a infecções, hepatite induzida por álcool, desordens da árvore 30 biliar, fibrose pulmonar, dano pulmonar agudo, síndrome do esgotamento respiratório adulto, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar devido a infecções ou agentes tóxicos, fibrose cardíaca pós-infarto, falha cardíaca congestiva, cardiomiopatia dilatada, micardite, 35 estenose vascular, restenose, aterosclerose, cicatriz ocular, cicatriz córnea, vitreoretinopatia proliferativa, cicatriz ou
20/54
formação de quelóide excessiva ou hipertrófica ocorrendo durante cura de ferimento resultante de ferimentos cirúrgicos, peritoniais escleroderma, fibroesclerose, esclerose dermatomiosites, polimiosites, artrite, unção neurológica impeditiva, disfunção de Alzheimer, síndrome de Raynaud, crescimento de metástase tumoral, radiação e trombose.
A invenção ainda caminhos de sinalização por exemplo, inibindo a ALK5 e/ou ALK4.
A invenção ainda na derme trauma ou e adesão dérmica, sistêmica progressiva, osteoporose, úlceras, erétil masculina, mal cânceres fibróticos, fibrose induzida por propicia um método de inibição de de TGF-β e/ou activin em mamíferos, fosforilação do Smad2 ou Smad3 por propicia um método de redução do acúmulo de matriz extracelular de excesso em mamíferos pela inibição dos caminhos de sinalização por exemplo, inibindo a fosforilação ALK5 e/ou ALK4.
A invenção ainda propicia um do TGF-β e/ou activin, do Smad2 ou Smad3 por da método de inibição metástase de células tumorais em mamíferos pela inibição caminho de sinalização do TGF-β.
A invenção ainda fornece um método de tratamento carcinomas mediados pro uma superexpressâo do TGF-β mamíferos pela inibição do caminho de sinalização do TGF-β.
Breve Descrição dos Desenhos
Os aspectos e outras características acima mencionados da presente invenção serão explicados na descrição seguinte, tomada em conjunto com os desenhos anexos, nos quais:
mostra o efeito dos Exemplos 6, reportadora do TGF-β1-induzido do de em
A figura 1 31 na atividade células HepG2,
A figura reportadora do
A figura reportadora do
A figura
9, 10, 13, e
SBE-Luc nas mostra o efeito do Exemplo 41 na atividade
TGF-pl-induzido SBE-Luc nas células HepG2.
mostra o efeito do Exemplo 41 na atividade TGF-pl-induzido 3TP-Lux nas células HepG2 , mostra o efeito do Exemplo 41 na atividade
21/54 reportadora do TGF-pl-induzido PAI-1 promotor-Luc nas células
HepG2,
A figura 5 mostra o efeito do Exemplo 41 na expressão de PAI-1 induzido TGF-βΙ em queratinócitos HaCaT humanos,
A figura 6 mostra o efeito do Exemplo 41 de fosforilação em Smad2 e Smad3 induzidos por TGF-βΙ em fibroblastos dérmicos humanos,
As figuras 7A e 7B mostram o efeito do Exemplo 41 em
fibrose hepática em ratos com ligação do canal biliar,
A tabela 1 mostra as estruturas e XH NMR e dados espectrais MS dos Exemplos 1 - 61, e
A figura 8 mostra o efeito do Exemplo 41 nas atividades das proteinoquinases in vitro.
Exemplos
A atual invenção é demonstrada também nos seguintes exemplos, que não devem ser tomados como escopo limite da invenção descrita nas reivindicações. Nos exemplos, espectros de massa de ionização por eletro-pulverização (ESI-MS) foram obtidos em um espectrômetro de massa Q-Tof2 (Micromass,
Manchester, UK).
Exemplo____Prático_____1: Preparação de 3-( (4(benzo[1,3]dioxol-5-il)~5-(6-metilpiridina-2-il)-1 (3) H-
imidazol-2-il)metil)benzonitrila (Exemplo 5)
A uma solução agitada de l-(benzo[l,3]dioxol-5-il)-2(6-metilpiridina-2-il)etano-1,2-diona (50 mg, 0.19 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em WO 01/62756 Al) em AcOH (3 mL) foram acrescentados 3(formilmetil)benzonitrila (28 mg, 0.19 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em WO 02/096875 Al) e NH4OAc (86
22/54 mg, 1.11 mmol), e a mistura foi aquecida a 120D por 3h. 0 pH da mistura da reação esfriada foi ajustado para um pH 7-8 a OD com 28 % NH4OH, e a mistura da reação foi extraída com
CH2C12 (10 mL) . A solução CH2CI2 foi lavada com água (5 mL) e salmoura (5 mL) , secada (Na2SO4 anídrico), filtrado, e evaporado para obter secura sob pressão. O resíduo foi purificado com MPLC em sílica-gel usando uma mistura de MeOH e CH2C12 (1:19 (v/v)) como eluente para obter 26 mg (36 %) de 3- ( (4-benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1(3)Himidazol-2-il)metil)benzonitrila como sólido. MS (ESI) m/z 395.13 (MH+) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (s, 1 H) , 7.46 (m, 1 H) , 7.40 (t, 1 H) , 7.33 (d, 1 H) , 7.32 - 7.26 (m, 2 H) ,
7.09-7.04 (m, 2 H) , 6.90 (d, 1 H) , 6.82 (d, 1 H) , 5.96 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H).
Exemplo____Prático____2: Preparação de 3-((4(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1(3)#imidazol-2-il)metil)benzamida (Exemplo 6)
A uma solução agitada de 3-((4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)5-(6-metilpiridina-2-il)-1(3) #-imidazol-2il)metil) benzonitrila (70 mg, 0.17 mmol) em EtOH (4 mL) a temperatura ambiente foi adicionado 30 % de H2O2 (0.59 mmol) e uma solução 6 N NaOH (0.04 mmol). A mistura foi aquecida a 50-60Π e agitada por 3 h, e a ela foi acrescentada uma solução de 1 N HC1 para ajustar ao pH 7-8 a 0Ü. O solvente etanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (30 mL) . A solução CH2C12 foi lavada com (15 mL) de água e (15 mL) de salmoura, secada (Na2SO4 anídrico), filtrada e evaporada até secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de MPLC em sílica-
23/54 gel usando uma mistura de MeOH e CH2CI2 (1:9 (v/v) ) como eluente para obter 23 mg (33 %) de 3-((4-benzo[1,3]dioxol-5il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1(3)#-imidazol-2il)metil)benzamida como sólido. MS (ESI) m/z 413.11 (MH+) . 1H
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.59 (s, 1 H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.37 (dd,
H) , 7.24 (m, 2 H), 7.15 (t, 1 H) , 7.01 (sobreposta, 1 H),
7.00 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H) , 6.75 (d, 1 H) , 6.70 (br s, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H).
Exemplo prático 3: Preparação de 4-((1 (3)-hidróxi-5-(610 metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)H-imidazol-2il)metil)benzonitrila (Exemplo 30)
O
A uma solução agitada de 1-(6-metilpiridina-2-il)-2(quinoxalina-6-il)etano-1,2-diona 1-oxime (67 mg, 0.23 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em WO 01/62756 Al) em éter metil tert-butil (2.5 mL) foi acrescentado 4(formilmetil)benzonitrila (101 mg, 0.69 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em WO 02/096875 Al) e NH4OAC (89 mg, 1.15 mmol) dissolvida em MeOH (1.2 mL) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O pH da mistura da reação foi ajustado ao pH 7-8 a 0Ü com uma solução saturada de NaHCO3. A reação da mistura foi dividida entre CH2C12 (40 mL) e água (40 mL) . A camada aquosa foi repetidamente extraida com CH2CI2 (3 x 15 mL) . A solução combinada CH2C12 foi seca (Na2SO4 anidrico) , filtrada, e evaporada para secagem sob pressão reduzida 0 resíduo foi purificado com MPLC em sílica-gel usando uma mistura de MeOH e CH2C12 (1:30, e depois 1:19 (v/v)) como eluente para obter 38 mg (40 %) de 4- ( (1(3)-hidróxi-5-(6-metilpiridina-2-il)-410
24/54
(quinoxalina-6-il)-1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzonitrila
como sólido. MS (ESI) m/z 419.23 (MH+) . ΤΗ NMR (400 MHz,
CDC13) δ. 8.86 (m, 2 H) , 8.35 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.06
(dd, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.56 (m, 2 H), 7.52 (t, 1 H), 7.36
(d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 4.31 (s, 2 H) , 2.61 ( s, 3 H) .
Exemplo prático 4: Preparação de 4-((5-(6-
metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3) H-imidazol-2il)metil)benzamida (Exemplo
agitada
4-((1(3)-hidróxi-5-(6metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)H-imidazol-2il)metil)benzonitrila (264 mg, 0.631 mmol) em uma mistura de EtOH (16 mL) e acrescentado 30%
A uma solução (0.47 mmol). A durante a
DMSO (4 mL) a temperatura ambiente foi H2O2 (6.62 mmol) e uma solução de 6 mistura foi aquecida a 50—600 e noite e a ela foi acrescentada uma solução ajustar o pH a 7—8 sob pressão reduzida mL) e H2O (50 mL) . A
N NaOH
HC1 para evaporado CH2C12 NaCl e agitada de 1 N em 00. O solvente etanol foi e o resíduo foi dividido entre camada aquosa foi saturada com x 30 mL) . A solução combinada secada (Na2SO4 sob pressão anídrico e foi
CH2C12 anídrico), reduzida 0 mistura foi (30 extraída com CH2C12 (3 lavada com (30 mL) de salmoura, filtrada, e evaporada para secagem resíduo foi dissolvido em DMF (20 mL) tratado com trietil fosfito (2.39 mmol). A aquecida a 1100 por 3 dias, resfriada à temperatura ambiente, e evaporada para secagem sob pressão reduzida A mistura da reação foi dividida entre CH2C12 (30 mL) e água (50 mL) , e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 30 mL) . A solução combinada CH2C12 foi lavada com uma solução (40 mL) saturada
25/54 de NaHC03 e salmoura (50 mL) , secada (Na2SO4 anídrico) , filtrada, e evaporada para secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com MPLC em sílica-gel usando a mistura de MeOH e CH2C12 (1:9, e depois 1:5 (v/v)) como eluente para obter 96 mg (36 %) de 4- ( (5- (6-metilpiridina-2il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida como sólido. MS (ESI) m/z 421.14 (MH+) . XH NMR (400 MHz,
CDC13) δ 12.01 (br s, 1 H) , 8.83 (m, 2 H) , 8.38 (s, 1 H) ,
8.15 (dd, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H) , 10 7.21 (d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 5.83 (br s, 1
H), 4.13 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H).
Exemplo prático 5: Preparação de 4-(2-(5-(6metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3) H-imidazol-2il)etil) benzamida (Exemplo 48)
A uma solução agitada de 4-(2-(1,3-dioxolan-2il)etil)benzonitrila (1.50 g, 7.34 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em Kelly, S. M., Liquid Crystals 10:
273-287 (1991)) in MeOH (50 mL) a temperatura ambiente foi acrescentada 30% de uma solução H2O2 (25.7 0 mmol) e 6 N NaOH (7.34 mmol). A mistura foi aquecida a 50-60Ü e agitada por 2 h, e a ela foi adicionada uma solução 1 N HC1 para ajustar ao pH 7-8 a 00. O solvente MeOH foi evaporado sob pressão 25 reduzida e o resíduo foi extraído com CH2C12 (3 x 30 mL) . A solução CH2CI2 foi lavada com salmoura (30 mL) , secada (Na2SO4 anídrico) , filtrada, e evaporada para secagem sob pressão reduzida O resíduo foi purificado com MPLC em sílica-gel usando a mistura de MeOH e CH2C12 (1:19, depois a 1:9 (v/v)) como eluente para obter 1.58 g (97%) de 4-(2-(1,3-dioxolan~226/54 il) etil)benzamida como sólido. XH NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.74
(dd, 4.89 1.99 2 H) , 7.29 (d, 2 H), 6.01 (br s, 1 H), 5.71 (br s, 1 H) ,
(t, 1 H) , 3.99 (m, 2 H) , 3.88 (m, (m, 2 H) . 2 H), 2.80 (m, 2 H) ,
5 A uma solução agitada de 4-(2-(1,3-dioxolan-2-
il)etil)benzamida (0.50 g, 2.2 6 mmol) em THF (22 mL) foi
acrescentada uma solução de 1 N HCl (20 mL) a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80-90Ü por lhe resfriada à temperatura ambiente. Após saturação com NaCl, a mistura da
O reação foi extraída repetidamente com CHC13 ( 5 x 20 mL) . A solução combinada CHCI3 foi seca (Na2SO4 anídrico), filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para obter 0.40 g (98 %) de 4-(2-formiletil) benzamida como sólido que foi usado no próximo passo sem mais purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 9.82 (t, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 6.14 (br s, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 2. 81 (m, 2 H).
A uma solução agitada de 1-(6-metilpiridina-2-il)-2(quinoxalina-6-il)etano-1,2-diona (1.05 g, 3.79 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em WO 02/055077 20 Al) em uma mistura de éter metil tert-butil (35 mL) e MeOH (25 mL) foi acrescentada 4-(2-formiletil)benzamida (1.00 g,
5.69 mmol) e NH4OAc (1.46 g, 18.95 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O pH da mistura da reação foi ajustado ao pH 7—8 a 00 com uma solução saturada de NaHCO3. Após remoção do solvente, a mistura da reação foi extraída com CH2C12 (3 x 25 mL) , e a solução CH2C12 foi secada (Na2SO4 anídrico), filtrada e evaporada para secagem sob pressão reduzida O resíduo foi purificado com MPLC em silica-gel usando a mistura de MeOH e CH2C12 (1:19, e depois 1:9 (v/v)) como eluente para obter 1.08 g (66 %) de 4(2-(5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)#imidazol-2-il)etilbenzamida como sólido. MS (ESI) m/z 435,19.
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.82 (m, 2 H) , 8.36 (s, 1 H) , 8.09
(d, 2 H), 7.64 (d, 2 H) , 7.43 (t, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 7.17
35 (d, 2 H) , 6.99 (d, 1 H), 6.58 (br s, 1 H), 6. 09 (br s, 1 H),
3.06 (s, 4 H), 2.45 (s, 3 H) .
Γ .1... i.. juMiú»iuiÍaii^àÍMÍAiÍUUiiiiil»»Ít^uÍiii^ áuaii...
27/54
Exemplo prático____6: Preparação de 4- (3- (4(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1(3)#imidazol-2-il)propil)benzonitrila (Exemplo 13)
A uma solução agitada de
1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-2(6-metilpiridina-2-il)etano-1,2-diona (230 mg, 0.86 mmol) em
AcOH (8 mL) foi acrescentada 4-(3-formilpropil)benzonitrila (156 mg, 0.90 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em Kelly, S. M. , Liquíd Crystals 10: 273—287 (1991)) 10 e NH4OAc (396 mg, 5.14 mmol), e a mistura foi aquecida a 120Π por 3 h. 0 pH da mistura de reação resfriada foi ajustada ao pH 7-8 a 0Q com 28% NH4OH, e a mistura da reação foi extraída com CH2CI2 (3 x 30 mL) . A solução combinada CH2CI2 foi secada (Na2SO4 anídrico) , filtrada, e evaporada para secagem sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado com MPLC em sílica-gel usando a mistura de MeOH e CH2C12 (1:30, depois a 1:19 (v/v)) como eluente para obter 130 mg (36 %) de 4-(3-(4(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1(3)#imidazol-2-il) propil) benzonitrila como sólido. MS (ESI) ια/ζ 20 423.14. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.63 (br s, 1 H) , 7.51 (d,
H), 7.42 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.10-7.04 (m, 2 H), 6.93 (d, 1 H) , 6.82 (d, 1 H) , 5.98 (s, 2 H) , 2.74 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.07 (m, 2 H).
Exemplo prático 7: Preparação de 3-((5-(625 metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3) #-imidazol-2il)metil)benzonitrila (Exemplo 40)
28/54
A uma
solução de
1-(6-metilpiridina~2-il)-2(quinoxalina-6-il)etano-1,2-diona (40.0 g, 144.26 mmol)
O (preparada de acordo com o método descrito em WO 02/055077 Al) em uma mistura de éter metil tert-butil (350 mL) e MeOH (350 mL) foi acrescentada 3-(formilmetil)benzonitrila (23.03 g, 158.69 mmol) (preparada de acordo com o método descrito em WO 02/096875 Al ) em éter metil tert-butil (350 mL) e NH4OAc (111.00 g, 1.44 mol) em MeOH (350 mL) , e a mistura foi agitada a 45 □ durante uma noite. O pH da reação da mistura foi ajustado ao pH 7-8 a 0 □ com uma solução saturada de NaHCO3. Após remoção do solvente, a reação da mistura foi extraída com CH2C12 (3 * 800 mL) , e a solução CH2CI2 foi seca (Na2SO4 anídrico), filtrada e evaporada para secagem sob pressão reduzida O resíduo foi purificado com MPLC em sílicagel usando a mistura de MeOH e ΟΗ2Ο12 (1:19, e depois 1:9 (v/v)) como eluente para obter 28.98 g (50%,composto cru) de 3- ( (5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3) Himidazol-2-il)metil)benzonitrila como sólido. MS (ESI) m/z
403.14 (MH+) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.84 (m, 2 H) , 8.39 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.37 (d, 1
H), 7.32 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H) , 4.17 (s, 2 H) , 2.37 (s, 3
H) .
Exemplo prático 8: Preparação de 3-((5-(6metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3) H-imidazol-2il)metil)benzamida (Exemplo 41)
29/54
Ο
Ο
Α uma solução agitada de 3-((5-(6-metilpiridina-2-il)4-(quinoxalina-6-il)-1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzonitrila (28.98 g, 72.58 mmol) em EtOH (250 mL) foi acrescentada 30% H202 (4.85 mL, 39.92 mmol) e 1 N NaOH (250 mL). A mistura foi aquecida a 40 □ por 30 min e então, 30% H2O2 (4.85 mL, 39.92 mmol) foi acrescentado a ela. Após 30 min, foi adicionado à reação da mistura 1 N HC1 a 0 □ para ajustar ao pH 7-8. Após remoção do solvente, o resíduo foi extraído repetidamente com CH2C12 (3 x 450 mL) . A solução combinada CH2C12 foi secada (Na2SO4 anídrico) , filtrada, e evaporada para secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com MPLC em sílica-gel usando a mistura de MeOH e CH2C12 (1:9, e depois 1:5 (v/v)) como eluente para obter 18.49 g (61%) de 3-((5-(6metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il) -1(3)H-imidazol-2il)metil) benzamida como sólido. MS (ESI) ra/z 421.23 (MH+) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.79 (s, 2 H) , 8.34 (s, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H) , 7.19 (t, 1 H) , 6.96 (d, 1 H), 6.83 (br s, 1 H) , 6.30 (br s, 1 H), 4.13 (s, 2 H) , 2.36 (s, 3 H).
Exemplo prático 9: Preparação de 3- ( (5-(6metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il) -1(3)H-imidazol-2il)metil)benzamida hidrocloreto (Exemplo 58)
3-((5-(6-Metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il) ,:,·..·.Λ„, ,.^,^ί,:t -2,2,.2,.^^.1...,λΐίΐJíí;lÍmíí>KÚ-.ÍÍiriárÍ nixutfijÃUiWfl|ÍH)M>iÍÜiaiÍBliÍlí^^iMMÍÍMÍÍ^ÍMtlÍÍÍi«^^^^ÍMmÍtMÍÍiÍÍaiiiAí^
A
30/54
1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida (5.0 g, 11.89 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (40 mL) seco, filtrada através de um
filtro de vidro, e lavada com CH2C12 (20 mL) seco. A solução' CH2C12 foi resfriada a 0 □ e a ela, foi adicionado 1.0 M HC1 in Et2O (18 mL, 18 mmol). A reação da mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min, evaporada até secar sob pressão reduzida, e secada durante a noite através de P2O5 para obter 5.25 g (97%) de 3-( (5-(6-metilpiridina-2-il)-4(quinoxalina 6-il)-1(3) H-imidazol-2-il)metil)hidrocloreto de benzamida com um pó amarelo pálido. XH NMR (400 MHz, DMSO-cfe)
δ 9.' 03 (s, 2 H) , 8.48 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.11 (m, 1 H),
8.06 (d, 1 H) , 8.04 (d, 1 . H) , 7.83 (m, 1 H) , 7.80 (t, 1 H),
7.74 (m, 1 H) , 7.48 (m, 2 H) , 7.45 (br s, 1 H) , 7.38 (d, 1 H),
4.54 (s, 2 H) , 2.54 (s, 3 H) .
Exemp lo prático 10: Preparação de 3-((5-(6-
metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)H-imidazol-2il)metil)sulfato de benzamida (Exemplo 59)
A uma solução agitada de 3-((5-(6-metilpiridina-2-il)4-(quinoxalina-6-il)-1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzamida (50 mg, 0.12 mmol) em CH2C12 (2 mL) seco foi acrescentado 10 % de H2SO4 in EtOH ( 80 pL, 0.14 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. A reação da mistura foi adicionada MeOH (1 mL) e então vertida em Et2O (15 mL) anidro. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite através de P2O5 para obter 54 mg (88%) de 3((5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3) Himidazol-2-il)metil) sulfato de benzamida como um pó amarelo pálido.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2 H) , 8.41 (d, 1 H) ,
31/54
(d, 1 H), 8.01 - 7.88 (m 3 H) , 7.83 (m, 1 H), 7.79 (t,
7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.39 (d,
7.35 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H)
Os compostos listados na tabela 1 que segue foram
5 preparados de forma análoga às descritas nos Exemplos
práticos 1—10 acima. Os dados de espectroscopia de massa
desses compostos estão incluídos na tabela 1.
Tabela 1
Ex. Estrutura
ZCN
0 Γ >
1 α H
o
y-NH2
<°3Í ZA
CT' Jí -N \\__ J
2 [í N H
XH NMR MS (ESI) m/z (MH+)
(400 MHz, CDC13) δ 11.20 (br s, 1 H) , 8.36 (d, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.08-7.02 (m, 3 H), 6.82 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H) , 4.10 (s, 2 H) 381.11
(400 MHz, CDCI3) δ 11.70 (br s, 1 H) , 8.33 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H) , 7.47 (d, 2 H), 7.14 (d, 2 H) , 7.08-7.00 (m, 3 H) , 6.80 (d, 1 H) , 6.38 (br s, 1 H) , 5.96 (s, 2 H) , 5.90 (br s, 1H), 4.06 (s, 2 H) 399.12
32/54
3 Ο Ο \ / τί^ι CN ΛΑ
çr v-N ΤΓ > H
0
V-nh2
<°Ίί ΖΛ
V [ί -N \\__ \—
(ί II N H
4
Λ f)-CN
CT ^N 1 V
Çl i / ^N H
5
(400 MHz, CDC13) δ 11.40 (br s, 1 H) , 7.45 (d, 2 H), 7.44 (sobreposto, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H) , 7.10 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H) , 6.84 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H) , 4.09 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H) 395.13
(400 MHz, CDCI3) δ 11.70 (br s, 1 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.39 (dd, 1 H) , 7.27 (d, 1 H), 7.10 (d, 2 H) , 7.06 (sobreposto, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.78 (br s, 1 H) , 4.02 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H) 413.11
(400 MHz, CDCI3) δ 7.52 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H) , 7.40 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.09-7.04 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H) , 6.82 (d, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H) 395.13
;;u wiuyJuÍ,;
33/54
(400 MHz, CDC13) δ 7.59 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H) , 7.37 (dd,
H), 7.24 (m, 2
H), 7.15 (t, 1 H) ,
7.01 (sobreposto , 1
H) , 7.00 (s, 1 H) ,
6.88 (d, 1 H), 6 1.75
(d, 1 H) , 6.70 (br
s, Ί L H) , r 6.02 (br
s, 1 H) , 5.92 (s , 2
H), 4.00 (s, 2 H) ,
2.34 (s, 3 H)
(400 MHz, CDCI3) δ
10.22 (br s, 1 H) ,
8.47 (d, 1 H) , 7.58
(dd, 2 H) r 7. 52 (m,
2 H) , 7 .32 (d, 2
H), 7.13- 7.03 (m, 3
H), 6.86 (d, 2 H),
6.01 (s, 2 H) , 3.19
(m, 2 H) , 3. 07 (m,
H)
(400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H),7.70 (ddd, 1 H),7.43 (d, 1 H), 7.34(d,
H), 7.23 (m,1
H) , 6.92 (dd, 1 H) , 6.89 (d, 1 H) , 6.83 (d, 1 H), 5.97(s,
H), 3.15 (m,2
H), 3.09 (m, 2 H)
413.15
34/54 *
*ί *
(400 MHz, CDC13) δ 10.53 (br s, 1 Η) , 7.56 (d, 2 Η), 7.43 (dd, 1 Η), 7.31 (d, sobreposto, 1 Η) 7.29 (d, 2 Η) , 7.07 (d, 1 Η), 7.04 (d, 1 Η), 6.94 (d, 1 Η), 6.84 (d, 1 Η), 6.00 (s, 2 Η) , 3.13 (m, 2 Η) , 3.05 (m, 2 Η), 2.48 (s, 3 Η)
(400 MHz, CDC13) δ 10.85 (br s, 1 Η) 7.66 (d, 2 Η), 7.42 (t, 1 Η), 7.30 (d, 1 Η), 7.19 (d, 2 Η), 7.07 (d, sobreposto, 1 Η) , 7.05 (s, 1 Η) , 6.93 (d, 1 Η) , 6.82 (d, 1 Η) , 6.37 (br s, 1 Η), 5.99 (s, 2 Η), 5.69 (br s, 1 Η), 3.04 (m, 2 Η), 3.01 (m, 2 Η ), 2.45 (s, 3 Η)
(400 MHz, CDC13) δ 10.50 (br s, 1 Η), 8.47 (d, 1 Η), 7.57-7.47 (m, 4 Η), 7.25 (d, 2 Η), 7.10-7.03 (m, 3 Η), 6.84 (d, 1 Η) , 5.99 (s, 2 Η), 2.76 (m, 4 Η), 2.10 (m, 2 Η)
.UI·!,tlLza-.klX ΜΧ ί J.lütXUl· ] JJJUJJAÍtÍlllA) Jt J^LUlll.aK.t.lüaiIlilÍ.t
35/54 *
7.51
(400 MHz, CDC13) δ
10.68 (br ' s, 1 H)
8.47 (d, 1 H) , 7.68
(d, 2 H) , 7.54-7.45
(m, 2 H) , 7.21 (d,
2 H) , 7.1 0-7.00 (m,
3 H) , 6. 83 (d, 1
H) , 6 .20 (br s, 1
H) , 5 . 98 (s, 2 H),
2.75 (m, 4 H) , 2.11
(m, 2 H)
(400 MHz,
10.63 (br (d, 2
H) , , 7.24
7.10-7.04 (dd,
6.93
6.82 (d,
H) (d,
H) r
, 2.74 r 2.47 (
H), 2.07 (m, 2 H)
(400 MHz, CDCI3) δ
10.60 (br s, 1 H)
7.68 (d, 2 H), 7.41
(dd, 1 H), 7.30 (d,
1 H), 7.20 (d, 2
H), 7.10-7. .05 (m, 2
H), 6.92 (d, 1 H),
6.82 (d, 1 H), 6.25
(br s, 1 H), 5.98
(s, 2 H) , 5.75 (br
s, 1 H), 2 .73 (m, 4
H ), 2.49 (s, 3 H),
2.07 (m, 2 H)
CDC13) s, 1 H),
H), 7.42
7.30 (d
Ο
36/54
37/54
(400 ΜΗζ, CD30D) δ
7.80 (d, 2 Η), 7.51
(m, 1 Η), 7.41 (d,
Η), 7.23 (m, 2
Η), 7.10- -7.01 (m, 3
Η), 6.85 (d, 1 Η),
4.17 (S, 2 Η) f 3.73
(s, 3 Η) , 2. 50 (s,
Η)
(400 ΜΗζ, CDC13) δ
10.54 (br s , 1 Η) ,
8.45 (d, 1 Η) , 7 .58
(d, 2 Η), 7.54 (m,
1 Η), 7.48 (d, 1
Η), 7.44-7.38 (m, 3
Η), 7.38-7.33 (m, 2
Η), 7.11 (m, 1 Η),
7.05 (m, 1 Η) , 4.21
(s, 2 Η)
(400 ΜΗζ, CDC13) δ
10.92 (br s, 1 H) ,
8.42 (d, 1 Η), 7 .64
(d, 2 Η), 7.54 (m,
1 Η), 7.47 (d, 1
Η) , 7.43 (d, 1 H) ,
7.40-7.34 (πι, 2 H) ,
7.30 (d, 2 H) ,
7.12—7.03 (m, 2 H) ,
6.15 (br s, 1 H) ,
5.82 (br s, 1 H) ,
4.19 (s, 2 H)
399.11
355.10
373.11
38/54
21 CN pr η \χΝ (400 MHz, CDC13) δ 10.27 (br s, 1 Η) , 7.60 (d, 2 Η), 7.46-7.40 (sobreposto, 2 Η) , 7.42 (d, 2 Η), 7.36 (m, 2 Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.05 (m, 1 Η), 6.97 (d, 1 Η), 4.22 (s, 2 Η), 2.48 (s, 3 Η) 369.11
22 Ο Vnh2 Η Τ Η (400 MHz, CDC13) δ 10.94 (br s, 1 Η), 7.63 (d, 2 Η), 7.46-7.40 (m, 2 Η), 7.40-7.32 (η , 2 Η), 7.29 (sobreposto, 1 Η) , 7.28 (d, 2 Η), 7.04 (m, 1 Η), 6.94 (d, 1 Η), 6.16 (br s, 1 Η) , 5.71 (br s, 1 Η) , 4.16 (s, 2 Η) , 2.40 (s, 3 Η) 387.19
23 CN /Ον^ι <fÁ FAAyN \=/ [pT Η (400 MHz, CDC13) δ 10.47 (br s, 1 Η), 8.44 (d, 1 Η) , 7.57 (d, 2 Η), 7.53 (d, 1 Η), 7.48 (d, 1 Η), 7.39 (d, 2 Η), 7.36 (sobreposto, 2 Η) , 7.09 (dd, 1 Η) , 7.01 (t, 1 Η), 4.19 (s, 2 Η), 3.94 (s, 3 Η) 385.13
39/54
24 Χ°Ύ F^ Ο ΛΑ —νη2
-Ν χ\___ *Ν Η
CN
/0. αα Γ C
F ΑΛ· Τ >
ΛΑ Ά Η
25
ολ >~νη2
^°Ίί -X ΛΑ
Γ _-Ν _/
26 χ^Ν Ν Η
(400 MHz, CDC13) δ 10.94 (br s, 1 Η), 8.40 (d, 1 Η), 7.62 (d, 2 Η) , 7.53 (m, 1 Η), 7.47 (d, 1 Η), 7.41-7.35 (m, 2 Η), 7.29 (d, 2 Η), 7.08 (m, 1 Η), 7.00 (dd, 1 Η) , 6.18 (br s, 1 Η), 5.84 (br s, 1 Η) , 4.17 (s, 2 Η), 3.94 (s, 3 Η) 403.18
(400 MHz, CDCls) δ 10.25 (br s, 1 Η), 7.59 (d, 2 Η) , 7.41 (d, 2 Η) , 7.47-7.34 (sobreposto, 3 Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.00 (t, 1 Η) , 6.95 (d, 1 Η), 4.20 (s, 2 Η), 3.94 (s, 3 Η), 2.47 (s, 3 Η) 399.15
(400 MHz, CDCls) δ 10.97 (br s, 1 Η), 7.61 (d, 2 Η), 7.45-7.34 (m, 3 Η), 7.30-7.24 (m, 3 Η), 6.99 (dd, 1 Η), 6.93 (d, 1 Η) , 6.20 (br s, 1 Η) , 5.70 (br s, 1 Η), 4.14 (s, 2 Η), 3.93 (s, 1 3 Η), 2.39 (s, 3 Η) 417.15
40/54
(400 MHz, CDC13) δ
8.42 (d, 1 H), 7.71
(d, 2 H) , 7.52 (m,
2 H) , 7. 36 (d
H), 7.15 (d, 1 H) ,
7.10 (dd , 1 H) ,
7.05 (m, : 1 H) , 6.90
(d, 1 H) , 6.12 (br
s, 1 H), 5.59 (br
s, 1 H), 4.29 (m, 4
H), 4.20 (s, 2 H) (400 MHz, CDC13) δ
10.80 (br s, 1 H),
7.64 (d, 2 H) , 7.41 (dd, 1 H) , 7.34 (d,
413.13
H), 7.29 (d, 2
H), 7.15 1 (s, 1 H),
7.11 (d, 1 H) , 6.90
(d, 1 H), 6.89 (d,
1 H) , 6.20 (br s, 1
H) , 5.55 (br s, 1
H) , 4.29 (m, 4 H),
427.19
4.14 (s, 2 H) , 2.38 (s, 3 H) (400 MHz, CDCI3) δ 11.52 (br s, 1 H) , 8.85 (s, 2 H) , 8.41 (d, 1 H) , 8.39 (s,
H), 8.16 (s, 2
H) , 7.64 (d, 2 H) ,
7.52 (m, 2 H), 7.32
(d, 2 H), 7.11 (m,
1 H) , 6.34 (br s, 1
H) , 5.85 (br í s, 1
H) , 4.23 (s, 2 H)
407.13
41/54
30 cN: Ν CN ΛΑ (400 MHz, CDCI3) δ 8.86 (m, 2 H), 8.35 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.56 (m, 2 H), 7.52 (t, 1 H) , 7.36 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H) 419.23
YYY An v-N I > ^N OH
0 7-NH2 (400 MHz, CDCI3) δ
ΛΑ 12.01 (br s, 1 H),
A ^A. -N \=y 8.83 (m, 2 H) , 8.38
1 X__ (s, 1 H), 8.15 (dd,
N H 2 H), 7.55 (d, 2
^N H), 7.42 (dd, 1 H) ,
31 7.33 (d, 1 H) , 7.21 (d, 2 H) , 6.95 (d, 1 H) , 6.62 (br s, 1 H) , 5.83 (br s, 1 H) , 4.13 (s, 2 H) , 2.29 (s, 3 H) 421.14
CN (400 MHz, CDCI3) δ
rN' γΥΥ f5 8.86 (m, 2 H), 8.36
^N A (d, 1 H), 8.17 (d,
YV N^ 1 H) , 8.07 (dd, 1
An OH H) , 7.62 (m, 2 H) ,
32 7.57 (m, 2 H) , 7.54 (t, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H) , 4.32 (s, 2 H), 2.90 (q, 2 H), 1.38 (t, 3 H) 433.18
33 (400 MHz, CDCI3) δ 11.62 (br s, 1 H) , 435.19
42/54
8.83 (s, 2 Η), 8.39 (s, 1 Η) , 8.15 (dd,
Η), 7.59 (d, 2
H) , 7.45 (t, 1 H),
7.33 (d, 1 H), 7.26
(d, 2 H) , 6.99 (d,
1 H) , 6.45 (br s, 1
H) , 5.83 (br s, 1
H) , 4.17 (s, 2 H) ,
2.65 (Qr 2 H), 1.09
(t, 3 H)
OH (400 MHz, CDC13) δ 8.86 (m, 2 H), 8.36 (d, 1 H) , 8.17 (d,
H) , 8.07 (dd, 1
H) , 7.62 (m, 2 H) ,
7.57 (m, 2 H) r 7 .54
(t, 1 H), 7. 37 (d,
1 h; I, 7.06 (d, 1
H) , 4.32 (s, 2 H) ,
2.83 (t, 2 H) , 1 .82
(m, 2 H), 1. 02 (t,
3 H)
(400 MHz, CD Cl3) δ
8.86 (m, 2 H) , 8 .36
(d, 1 H), 8. 17 (d,
1 H) >, 8.07 (dd, 1
H) , 7.62 (m, 2 H) ,
7.57 (m, 2 H) , 7 .55
(t, 1 H), 7. 37 (d,
1 H ), 7.09 (d, 1
H) , 4.32 (s, 2 H) ,
3.13 (heptet, 1 H) ,
1.38 (s, 3 H) , 1 .37
(s, 3 H)
447.19
447.22
43/54
(400 MHz, CDC13) δ
10.33 (br s, 1 Η) ,
8.84 (m, 2 Η) , 8 .42
(s, 1 Η), 8.15 (S,
2 Η), 7. 7 6 (m, 2
Η), 7.44 (m, 3 Η) ,
7.33 (d, 1 Η) , 7 .01
(d, 1 Η), 6.10 (br
s, 1 Η), 5.60 (br
s, 1 Η), 4.28 (s, 2
Η) , 3.01 (heptet, 1
Η), 1.27 (s, 3 Η),
1.25 (s, 3 Η)
(400 MHz, CDC13) δ 8.86 (m, 2 Η), 8.35 (d, 1 Η), 8.17(d,
Η) , 8.06 (dd, 1
Η), 7.62 (m,2
7.57 (m,2 Η), (t, 1 Η), 7.36
Η), 7.06 (d,1
Η), 4.31 (s,2 Η),
2.85 (t, 3 Η), 1.76 (m, 2 Η), 1.42(m,
Η), 0.98 (t, 3 Η)
461
(400 MHz, CDC13) δ
11.47 (br s, 1 Η) ,
8.84 (s, 2 H), 8 .40
(s, 1 Η) , 8.16 (m,
Η), 7.61 (d, 2
Η) , 7.43 (t, 1 H),
7.33 (d, 1 Η), 7.28
(d, 2 Η) , 6.97 (d,
1 H) , 6.35 (br s, 1
Η) , 5.68 (br s, 1
Η) , 4.19 (s, 2 Η) ,
463.24
-------------------- 1 -----------------------------------
44/54
2.64 (t, 2 Η), 1.45
(m, 2 Η), 1.24 (m,
2Η) , 0.81 (t, 3 Η)
r
(400 MHz, CDCI3) δ
8.86 (m, 2 H), 8.36
(d, 1 H), 8.18 (d,
1 Η) , 8.08 (dd, 1
H) , 7.76 ( s, 1 H),
7.70 (d, 1 H), 7.53
(m, 1 H), 7.51 (d,
H) , 7.37 (d,
7.07 Cd, 1 H)
(s, 2 H) r 2.
3 H)
(400 MHz, CDCI3) δ
8.84 (m, 2 H), 8 .39
(s, 1 H), 8.15 (s,
2 H) , 7.56 (s, 1
H) , 7 .46 (m, 3 H),
7.37 (d, 1 H), 7 .32
(t, 1 H), 6.99 (d,
1 H) , 4.17 (s, 2
H), 2. ,37 (s, 3 H)
(400 MHz, CDCI3) δ
8.79 (s, 2 H), 8 .34
(s, 1 H), 8.06 (s,
2 H) , , 7.71 (s, 1
H) , 7 .55 (d, 1 H) ,
7.41 (t, 1 H), 7 .34
(d, 1 H), 7.29 (d.
1 H) t , 7.19 (t, 1
H) , ( 5.96 (d, 1 H),
6.83 (br s, 1 H) ,
6.30 (br s, 1 H) ,
421.23
45/54
4.13 (s, 2 Η), 2.36 (S, 3 Η)
42 ιίπ ' οη (400 MHz, CDC13) δ 8.85 (m, 2 Η), 8.36 (d, 1 Η), 8.17 (d, 1 Η), 8.07 (dd, 1 Η), 7.75 (s, 1 Η), 7.70 (d, 1 Η), 7.54 (m, 2 Η), 7.42 (t, 1 Η), 7.38 (d, 1 Η), 7.07 (d, 1 Η), 4.29 (s, 2 Η) , 2.90 (q, 2 Η), 1.38 (t, 3 Η) 433.24
43 [Γ^Ι Η Ν (400 MHz, CDC13) δ 8.84 (ra, 2 Η), 8.40 (s, 1 Η), 8.13 (d, 2 Η), 7.85 (s, 1 Η), 7.72 (m, 1 Η), 7.57 (m, 1 Η), 7.44 (m, 2 Η) , 7.34 (br d, 1 Η), 7.00 (dd, 1 Η), 6.20 (br s, 1 Η) , 5.60 (br s, 1 Η) , 4.28 (s, 2 Η) , 2.80 (q, 2 Η), 1.28 (t, 3 Η) 435.22
44 ί*ΝΥ^ /Λ-ον Ol ΟΗ (400 MHz, CDC13) δ 8.86 (m, 2 Η), 8.36 (d, 1 Η), 8.18 (d, 1 Η), 8.08 (dd, 1 Η) , 7.76 (m, 1 Η) , 7.71 (m, 1 Η), 7.54 (m, 2 Η) , 7.43 (t, 1 Η) , 7.38 (dd, 1 447.22
46/54
H) , 7.10 (dd, 1 H) , 4.30 (s, 2 H) , 3.14 (heptet, 1 H) , 1.39 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H)
45 ΝΗζ r (400 MHz, CDCI3) δ 8.81 (m, 2 H) f 8.37 (s, 1 H) , 8.11 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H) , 7.65 (m, 1 H) , 7.50 (d, 1 H), 7.46 (t, 2 H), 7.36 (t, 1 H) , 7.35 (sobreposto, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.37 (br s, 1 H) , 5.70 (br s, 1 H) , 4.22 (s, 2 H), 2.99 (heptet, 1 H) , 1.24 (s, 3 H) , 1.22 (s, 3 H) 449.25
46 Oi oh (400 MHz, CDCI3) δ 8.85 (ra, 2 H) , 8.35 (d, 1 H) , 8.17 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H) , 7.75 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H) , 7.53 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H) , 4.29 (s, 2 H) , 2.85 (t, 2 H) , 1.76 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H) 461.27
47/54 (400
8.83
7.70 r
(br
7.55 (d, 1 H), 7.42
(m, 2 H) r 7.32 (br
d, 1 H) , 6 .98 (d, 1
H), 6.20 (br s, 1
H) , 5.60 (br s, 1
H), 4.27 1 Is, 2 H),
2.77 (t, 2 H) , 1.63
(m, 2 H) r 1.38 (m,
2 H) , 0.9 3 (t, 3 H)
(400 MHz r CDCI3) δ
8.82 (m, 2 H), 8.36
(s, 1 H) r 8.09 (d,
2 H ) , 7 .64 (d, 2
H) , 7.43 (t, 1 H),
7.32 (d, 1 H) , 7.17
(d, 2 H) r 6.99 (d,
6.58
MHz, CDC13) δ (m, 2 H),
H), 8.13
(400 MHz, CDC13) δ
11.40 (br s, 1 H),
8.82 (m, 2 H) , 8.37
(s, 1 H) , , 8.11 (m,
2 H) , , 7. ,64 (d, 2
H) , 7 .47 (t, 1 H),
7.35 (br d, 1 H) ,
7.19 (d, 2 H), 7.01
(d, 1 H) , , 6.50 (br
s, 1 H), 5.90 (br
s, 1 H), 3.08 (s, 4
6.09 (br s
48/54
Η), 2.74 (q, 2 Η), 1.19 (t, 3 Η)
50 [f^Ar η (400 MHz, CDC13) δ 11.40 (br s, 1 Η), 8.82 (πι, 2 Η) , 8.37 (s, 1 Η) f 8.11 (m, 2 Η), 7.63 (d, 2 Η), 7.46 (t, 1 Η), 7.36 (br d, 1 Η), 7.19 (d, 2 Η), 6.99 (dd, 1 Η) , 6.50 (br s, 1 Η) , 5.85 (br s, 1 Η) , 3.07 (s, 4 Η), 2.67 (t, 3 Η), 1.61 (m, 2 Η) , 0.87 ; (t, 3 Η) 463.22
51 ^XXyy-OAH2 [Í^V^H (400 MHz, CDC13) δ 10.75 (br s, 1 Η), 8.83 (m, 2 Η) , 8.38 (s, 1 Η) , 8.12 (m, 2 Η), 7.70 (m, 2 Η), 7.46 (t, 1 Η), 7.34 (br s, 1 Η), 7.27 (d, 2 Η) , 7.02 (d, 1 Η), 6.33 (br s, 1 Η) , 5.85 (br s, 1 Η) , 3.14 (ιη, 4 Η) , 3.00 (heptet, 1 Η) 1.26 (s, 3 Η), 1.24 (s, 3 Η) 463.21
52 ^-'θτν^ΑΗΙ, η (400 MHz, CDC13) δ 11.55 (br s, 1 Η) , 8.83 (m, 2 Η), 8.36 (s, 1 Η), 8.11 (m, 2 Η), 7.62 (d, 2 477.23
49/54
Η), 7.46 (t, 1 Η), 7.36 (br d, 1 Η) , 7.18 (d, 2 Η) , 7.00 (dd, 1 Η) , 6.50 (br s, 1 Η) , 5.80 (br s, 1 Η) , 3.07 (s, 4 H), 2.69 (t, 2 Η) , 1.54 (m, 2 Η) , 1.27 (m, 2 Η) , 0.82 (t, 3 H)
53 Í^NY^ 3~NH2 ρΑ h \->N (400 MHz, CDC13) δ 8.82 (m, 2 Η) , 8.35 (s, 1 Η) , 8.08 (s, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H), 7.32 (m, 2 Η) , 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 Η), 6.63 (br s, 1 Η) , 6.10 (br s, 1 Η) , 3.08 (m, 4 Η) , 2.46 (s, 3 H) 435.20
54 ί*ΝΆ >Hz íth (400 MHz, CDCI3) δ 8.80 (s, 2 Η) , 8.34 (t, 1 Η) , 8.06 (s, 2 H), 7.59 (m, 2 Η) , 7.47 (t, 1 Η), 7.33 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 Η) , 7.01 (dd, 1 H), 6.80 (br s, 1 Η), 6.25 (br s, 1 H), 3.06 (m, 2 Η) , 3.01 (m, 2 Η) , 2.71 (q, 2 Η) , 1.16 (t, 3 H) 449.26
55 (400 MHz, CDC13) δ 463.24
50/54
/=^NH2 prP N
56 rNv^i /=^”NH2 Γΐ H y>N
57 VNH2 ípr H N
8.80 (s, 2 H), 8.33 (t, 1 H) , 8.06 (s, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H) , 7.26 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H) , 7.00 (dd, 1 H) , 6.85 (br s, 1 H) , 6.33 (br s, 1 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.98 (m, 2 H) , 2.65 (t, 2 H) , 1.56 (m, 2 H), 0.84 (t, 3 H)
(400 MHz, CDC13) δ 8.82 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H) , 8.10 (m, 2 H), 7.69 (t, 1 H) , 7.62 (m, 1 H) , 7.46 (t, 1 H), 7.34 (m, 2 H) , 7.31 (t, 1 H) , 7.02 (dd, 1 H) , 6.50 (br s, 1 H) , 6.00 (br s, 1 H) , 3.13 (s, 4 H) , 3.00 (heptet, 1 H) , 1.25 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H) 463.26
(400 MHz, CDC13) δ 8.79 (s, 2 H), 8.32 (t, 1 H) , 8.05 (m, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H) , 7.34 (d, 1 H) , 7.23 (sobreposto, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.00 477.30
51/54
(dd, 1 H), 6.90 (br s, 1 H) , 6.23 (br s, 1 H), 3.04 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H) , 2.66 (t, 2 H) , 1.48 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.78 (t, 3 H)
58 < nh2· hci [|Ύη (400 MHz, DMSO-de) δ 9.03 (s, 2 H) , 8.48 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.11 (m, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.83 (m, 1 H) , 7.80 (t, 1 H), 7.74 (m, 1 H) , 7.48 (m, 2 H) , 7.45 (br s, 1 H) , 7.38 (d, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H) .
59 <fy/ y=s nh2*h2so4 [ί^ΊΗ (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.03 (s, 2 H), 8.41 (d, 1 H) , 8.22 (d, 1 H), 8.01 - 7.88 (m, 3 H) , 7.83 (m, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.44 (br s, 1 H) , 7.39 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H) .
60 (400 MHz, DMSO-ds) δ 8.91 (m, 2 H),
52/54
(Nn ca° <N«\>yN>=/ NHj.HaPO, rA 8.41 (s, 1 Η) , 8.17 (dd, 1 Η) , 8.04 (d,l Η), 7.98 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 Η), 7.46 (br s, 1 Η) , 7.42 (t, 1 H), 7.36 (s, 1 Η), 7.16 (d, 1 Η) , 4.18 (s, 2 Η), 2.47 (s, 3 H) .
61 nh2 · r- co2h 0=Á HO—HCO2H o LcOaH flH (400 MHz, DMSO-de) δ 8.90 (m, 2 Η), 8.40 (s, 1 Η) , 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 Η), 7.97 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 Η) , 7.75 (d, 1 Η) , 7.67 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 Η), 7.46 (br s, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.35 (s, 1 Η) , 7.16 (d,l Η) , 4.35 (br s, 1 Η), 4.17 (s, 2 Η) , 2.70 (dd, 4 H, citrato), 2.46 (s, 3 H)
Dados Biológicos
A atividade biológica dos compostos da invenção pode ser avaliada usando os seguintes ensaios:
Ensaio de Célula livre para Avaliação da Inibição de
Forforilação de ALK5 Quinase de Smad3
ALK5 (T204D) constitutivamente ativo, cauda His, e a proteína plena Smad3 foram expressos em células de insetos usando o sistema de expressão baculovírus Invitrogen BacNBlue.
53/54
As proteínas expressas foram purificadas com uma coluna de resina Qiagen Ni-NTA. A proteína purificada 200 ng smad3 foi misturada a um buffer de revestimento de 100 pL de 0.1 M bicarbonato de sódio e revestida em Flash-Plates através de 5 pipetagem. As placas foram cobertas e incubadas a 4Ü por 16 horas. Então as placas foram lavadas 3 vezes com 200 pL de buffer de revestimento e permitidas a formarem blocos em 1%
BSA em PBS a temperatura ambiente por 1 hora. A proteína 100 ng purificada ALK5 foi misturada a 100 pL de buffer de reação
contendo 20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM DTT, 1 μΜ ATP e 2 pCi γ-32ρ-ΑΤΡ, e 1 pL de cada composto de teste de fórmula (I) preparado em solução 100% em diferentes concentrações. O ensaio foi então iniciado com a adição da mistura da reação ALK5 a Placas Flash recobertas de
Smad3, seguida por incubação a 30Π por 3 horas. Após a incubação, o buffer de ensaio foi removido e lavado 3 vezes em solução de 200 pL de 10 mM de pirofosfato de sódio. Então, as Placas Flash foram secadas ao ar e contadas em um Packard
TopCount.
Os valores de compostos de fórmula (I) tipicamente apresentados foram de valores IC5o de menos de 10 μΜ; alguns apresentaram valores IC5o menores que 1 μΜ; e alguns até apresentaram valores IC5o menores que 50 nM.
Ensaio de Célula livre para Avaliação da Inibição de
Forforilação de ALK4 Quinase de Smad3
A inibição da fosforilação ALK4 quinase de Smad3 por compostos de teste de fórmula (□) pode ser determinada de forma similar à descrita acima para a inibição de ALK5 exceto que um ALK4 His-tagged é usado no lugar de um ALK5 30 constitutivamente ativo His-tagged.
Compostos de fórmula (□) tipicamente apresentaram valores IC50 menores que 10 μΜ; alguns apresentaram valores IC50 menores que 1 μΜ.
Ensaio para Avaliação de Inibição Celular de 35 Sinalização TGF-β
A atividade biológica dos compostos de fórmula (□) foi
54/54
determinada pela medição de sua capacidade de inibir a atividade de relator do elemento de ligação Smad induzido TGF-β11 (SBE-Luc) e PAI-l-luciferase (p3TP-Lux) em células HepG2. As células HepG2 foram transfectadas de forma transiente ou com a construção relator SBE-Luc ou com a construção relator p3TP-Lux criada em um meio DMEM contendo 10% FBS de penicilina 100 U/mL, de estreptomicina, 100 pg/mL, 2 mM de L-glutamina, piruvato de sódio 1 mM, e aminoácidos não-essenciais. As células transfectadas foram então plaqueadas em uma concentração de 2.5 * 104 células/poço em 96 placas poço e deixadas sem alimentação por 3—6 horas em um meio com 0.5% FBS a 370 em uma incubadora com 5% CO2. As células foram então estimuladas com 5 ng/mL TGF-βΙ ligante no meio sem alimento contendo 1% de DMSO quer na presença ou na 15 ausência de uma fórmula de composto de teste (□) e incubadas a 370 em uma incubadora com 5% CO2 por 24 horas. 0 meio foi lavado, a atividade da luciferase em lisados de célula for determinada usando um sistema de ensaio luciferase (Promega).
Compostos da fórmula (□)apresentaram tipicamente valores IC50 menores que 10 μΜ; alguns apresentaram valores
IC50 menores que 1 μΜ; e alguns até apresentaram valores IC50 menores que 50 nM.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I):
    caracterizado pelo fato de que R1 é naftil, antracenil, ou fenil opcionalmente substituído por substitutos selecionados de um grupo consistindo em halo, OH, -O-alquil C1-6, -S-alquil C1-6, alquil C1-6, haloalquil C1-6, -O-(CH2)n-Ph, -S-(CH2)n-Ph, ciano, fenil, e CO2R, em que R é H ou alquil C1-6, e n é 0, 1, 2, ou 3; ou R1 é fenil ou piridil fundido com um anel cíclico aromático ou não-aromático de 5-7 membros, em que o referido anel cíclico contém opcionalmente até três heteroátomos, selecionados independentemente do grupo consistindo em N, O e S, e o fenil ou piridil fundidos são adicionalmente opcionalmente substituídos por halo, OH, -Oalquil C1-6, -S-alquil C1-6, alquil C1-6, haloalquil C1-6, ciano, fenil ou =O;
    R2 é H, OH, -O-alquil C1-6, -S-alquil C1-6, alquil C1-6, fenil, haloalquil C1-6, NH2, NH(CH2)n-Ph, NH-alquil C1-6, halo, CN, NO2, CONHR ou SO2NHR, em que R é H ou alquil C1-6, e n é 0, 1, 2, ou 3;
    R3 é H, alquil C1-6, cicloalquil C3-7, -(CH2)p-NO2, (CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-CHO, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)pCO2H, -(CH2A-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-tetrazol, -(CH2)pCOR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-CH=CH-CN, -(CH2)pCH=CH-CO2H, -(CH2)p-CH=CH-CO2R4, -(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, -(CH2)pNHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2A-CONHSO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 ou (CH2)p-CH=CH-tetrazol;
    R4 e R5 são independentemente H ou alquil C1-6;
    R6 é alquil C1-6;
    p é 0, 1, 2, 3, ou 4;
    q é 1, 2, 3, ou 4;
    Petição 870180152934, de 19/11/2018, pág. 13/17
  2. 2/4
    X é alquileno C1-3;
    um dos Ai e A2 é N e o outro é NR7; e
    R7 é H, OH, alquil C1-6, ou cicloalquil C3-7.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenil opcionalmente substituído por substitutos selecionados do grupo consistindo em halo, OH, -O-alquil C1-6, -S-alquil C1-6, e fenil; ou R1 é fenil fundido com um anel cíclico aromático ou não-aromático de 5-7 membros, em que o referido anel cíclico opcionalmente contém até dois heteroátomos, selecionados independentemente do grupo consistindo em N, O e S, e o fenil ou piridil fundidos são substituídos adicionalmente, opcionalmente, por halo, OH, -O-alquil C1-6, -S-alquil C1-6, alquil C1-6, haloalquil C1-6 ou =O;
    R2 é diferente de H e é posicionado perpendicular ao nitrogênio da cadeia piridil;
    R3 é -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2H, -(CH2)pCONR4R5, ou -(CH2) p-tetrazol;
    R4 e R5 são independentemente H ou alquil C1-3;
    p é 0, 1, ou 2;
    X é alquileno C 1-3; e um de A1 e A2 é N e o outro é NR7, onde R7 é H. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
    4-((4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzonitrila;
    4-((4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
  3. 3-((4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzonitrila;
    3- ((4-(benzo[1, 3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
  4. 4- (2-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2il)-1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzonitrila;
    4-(2-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2Petição 870180152934, de 19/11/2018, pág. 14/17
    3/4 il)-1(3)H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    4-(3-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2il)-1(3)H-imidazol-2-il)propil)benzonitrila;
    4-(3-(4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-(6-metilpiridina-2il)-1(3) H-imidazol-2-il)propil)benzamida;
    4-((5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    4-((5-(6-etilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)Himidazol-2-il)metil)benzamida;
    4-((5-(6-n-propilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    4-((5-(6-isopropilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    4-((5-(6-n-butilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    3-((5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzonitrila;
    3-((5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    3-((5-(6-etilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-1(3)Himidazol-2-il)metil)benzamida;
    3-((5-(6-n-propilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    3-((5-(6-isopropilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    3- ((5-(6-n-butilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-
    1(3) H-imidazol-2-il)metil)benzamida;
    4- (2-(5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)-
    1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    4-(2-(5-(6-etilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    4-(2-(5-(6-n-propilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    4-(2-(5-(6-isopropilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    4-(2-(5-(6-n-butilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)Petição 870180152934, de 19/11/2018, pág. 15/17
    4/4
    1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    3-(2-(5-(6-metilpiridina-2-il)-4-(quinoxalina-6-il) 1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    3-(2-(5-(6-etilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)5 1(3)H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    3-(2-(5-(6-n-propilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)etil)benzamida;
    3-(2-(5-(6-isopropilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3)H-imidazol-2-il)etil)benzamida; e
    10 3-(2-(5-(6-n-butilpiridin-2-il)-4-(quinoxalina-6-il)1(3) H-imidazol-2-il)etil)benzamida.
    4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1.
    15 5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é alquil C1-4.
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