BRPI0509256B1 - Derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida que inibem o fator xa de coagulação - Google Patents

Derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida que inibem o fator xa de coagulação Download PDF

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Katrin Groebke Zbinden
Wolfgang Haap
Jacques Himber
Christoph Martin Stahl
Stefan Thomi
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F.Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida que inibem o fator xa de coagulação. a presente invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina- 3,4-dicarboxamida 5 da fórmula (i); onde r1 a r9 e x são como definido na descrição e nas reivindicações, bem como sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos. estes compostos inibem o fator de coagulação xa e podem ser empregados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS
DE PIRROLIDINA-3,4-DICARBOXAMIDA QUE INIBEM O FATOR XA DE
COAGULAÇÃO.
A invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina-3,4dicarboxamida da fórmula (I)
em que
X é N ou C-R6;
R1 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil-alquila inferior, flúor-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, CN-alquila inferior, flúoralquila inferior substituído por hidróxi, alquinila inferior, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-alquila inferior, N(R11,R12)C(O)-alquila inferior, R10-SO2, R10-SO2-alquila inferior, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-alquila inferior, aril-alquila inferior, heteroarila, heteroaril-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-cicloalquil-alquila inferior ou heterociclil-alquila inferior;
R2é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é arila, aril-alquila inferior, heteroarila ou heteroaril-alquila inferior;
R4 é hidrogênio, alquila inferior ou hidróxi;
R5, R6, R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, flúor-alquila inferior, flúor-alquilóxi inferior ou CN;
R9é arila, heterociclila, heteroarila ou heterociclil-C(O)-;
R10é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila-alquila
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 4/17 »0
inferior, hidróxi-alquila inferior, flúor-alquila inferior, alquila inferior-SO2alquila inferior, arila, aril-alquila inferior, heteroarila, heteroarila-alcóxi inferior ou heterociclila;
R11 e R12 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, flúoralquila inferior, cicloalquila, cicloalquila-alquila inferior, arila, arila-alquila inferior, heteroarila e heteroarila-alcóxi inferior; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico selecionado do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, 10 pirrolidinila, pirrolinila ou azetidinila, o qual anel heterocíclico pode opcionaimente ser substituído com alquila inferior, halogênio ou hidróxi;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também, a invenção está envolvida com um processo para a fabricação dos compostos acima, preparações farmacêuticas, as quais à 15 contêm tais compostos, bem como o emprego dos mesmos compostos para a produção de preparações farmacêuticas.
Os compostos da fórmula (I) são compostos ativos e inibem o fator Xa de coagulação. Estes compostos conseqüentemente influenciam a coagulação do sangue. Eles portanto inibem a formação de trombos e 20 podem ser empregados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios trombóticos, tais como entre outros, trombose venosa e arterial, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrilação 25 atrial, inflamação e arteriosclerose. Eles possuem potencialmente benefício no tratamento de fechamento de vaso agudo associado com reestenose e terapia trombolítica, por exemplo, após angioplastia coronária transluminal (PTCA) ou enxerto de desvio das artérias periféricas ou coronárias e na manutenção da permeabilidade do acesso vascular em pacientes de 30 hemodiálise de longo período. Os inibidores de F.Xa desta invenção podem formar parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um modo diferente de ação ou com um inibidor de agregação de plaqueta ou
f com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos possuem um efeito sobre as células de tumor e previnem metástases. Eles podem, portanto, também ser empregados com agentes antitumor.
, Outros inibidores de fator Xa, os quais não são estruturalmente relacionados com os compostos da presente invenção, foram previamente * sugeridos para a inibição da formação de trombos e para o tratamento de doenças relacionadas (WO 03/045912). Entretanto, existe ainda uma necessidade para novos inibidores de fator Xa os quais exibem propriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo, uma seletividade melhorada a respeito do fator Xa de coagulação.
A presente invenção fornece os novos compostos da fórmula (I) os quais são inibidores de fator Xa. Os compostos da presente invenção inesperadamente inibem o fator Xa de coagulação e também exibem ’ propriedades farmacológicas melhoradas comparados com outros 4 15 compostos já conhecidos na técnica.
A não ser que de outro modo indicado, as seguintes definições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e o escopo dos vários termos empregados para descrever a invenção aqui.
Nesta especificação o termo inferior é empregado para 20 significar um grupo consistindo em um a sete, preferivelmente de um a quatro átomos de carbono.
O termo halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.
O termo alquila, sozinho ou em combinação com outros 25 grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático monovalente * saturado de cadeia reta ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, preferivelmente de um a dezesseis átomos de carbono, mais preferivelmente de um a dez átomos de carbono. Os grupos de alquila inferior como descritos abaixo também são grupos de alquila preferidos.
O termo alquila inferior, sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia reta ou ramificada de um a sete átomos de carbono, preferivelmente de um a quatro
átomos de carbono. Este termo é também exemplificado por tais radicais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila. Os grupos de alquila inferior podem opcionalmente ser substituídos, por exemplo por hidróxi ou CN. Tais grupos de alquila inferior substituídos referem-se como 5 hidróxi-alquila inferior ou CN-alquila inferior respectiva mente. Outro possível substituinte opcional é por exemplo halogênio. Os grupos de alquila inferior não-substituídos são preferidos.
O termo flúor-alquila inferior refere-se a grupos de alquila inferior os quais são mono ou multiplamente substituídos com flúor. Os 10 exemplos de grupos de flúor-alquila inferior são por exemplo CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
O termo cicloalquila refere-se a um radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
a 15 O termo alcóxi refere-se ao grupo R-O-, em que R’ é uma alquila. O termo alcóxi inferior refere-se ao grupo R-O-, em que R’ é uma alquila inferior.
O termo tio-alcóxi refere-se ao grupo R’-S-, em que R’ é uma alquila. O termo tio-alcóxi inferior refere-se ao grupo R’-S-, em que R’ é 20 uma alquila inferior.
O termo flúor-alcóxi inferior refere-se ao grupo R”-O-, em que R” é flúor-alquila inferior. Os exemplos de grupos de flúor-alcóxi inferior são por exemplo CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CHO, e CF2H-CF2-O.
O termo alquenila, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e de 2 a 20, preferivelmente de 2 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente de 2 a 10 átomos de carbono. Os grupos de alquenila inferior como descritos abaixo também são grupos de alquenila preferidos. O termo alquenila inferior refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e de 2 a 7, preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono, tal como
X por exemplo 2-propenila.
O termo alquinila, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e até 20, preferivelmente até 16 átomos 5 de carbono. O termo alquinila inferior refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e de 2 a 7, preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono, tal como por exemplo 2-propinila. Os grupos de alquinila inferior podem ser substituídos, por exemplo por hidróxi.
O termo alquileno refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático saturado divalente de cadeia reta ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente até 10 átomos de carbono. Os grupos de alquileno inferior como descritos *
abaixo também são grupos de alquileno preferidos. O termo alquileno infe• 15 rior refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifátíco saturado divalente de cadeia reta ou ramificada de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 6 ou de 3 a 6 átomos de carbono. Os grupos de alquileno inferior ou alquileno de cadeia reta são preferidos.
O termo arila refere-se ao grupo de fenila ou naftila, 20 preferivelmente o grupo de fenila, o qual pode opcionalmente ser substituído por 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquenila inferior, alquinila inferior, dioxo-alquileno inferior (formando por exemplo, um grupo de benzodioxila), halogênio, hidróxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquil inferior), N(alquil inferior)2, 25 aminocarbonila, carbóxi, NO2, alcóxi inferior, tio-alcóxi inferior, alquilsufonila inferior, aminossulfonila, alquilcarbonila inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, alquil-carbonil-NH inferior, flúor-alquila inferior, flúoralcóxi inferior, alcóxi inferior-carbonil-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, NH2-alcóxi inferior, N(H, 30 alquila inferior)-alcóxi inferior, N(alquil inferior)2-alcóxi inferior, benzilóxialcóxi inferior, amino-sulfonila substituída por mono- ou di-alquila inferior e alquila inferior a qual pode opcionalmente ser substituída com halogênio,
\ hidróxi, NH2j Ν(Η, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em alquenila inferior, alquinila inferior, dioxo-alquileno inferior (formando por exemplo, um grupo de benzodioxila), halogênio, hidróxi, CN, CF31 NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila inferior)2, 5 aminocarbonila, carbóxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcóxi inferior, alquilsufonila inferior, aminossulfonila, alquilcarbonila inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, alquil-carbonil-NH inferior, flúor-alquila inferior, flúoralcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, NH2-alcóxi inferior, N(H, 10 alquila inferior)-alcóxi inferior, N(alquila inferior)2-alcóxi inferior, benzilóxialcóxi inferior e, alquila inferior o qual pode opcionalmente ser substituído com halogênio, hidróxi, NH2, N(H, alquila inferior) ou N(alquila inferior)2.. Os substituintes preferidos são halogênio, alcoxi inferior, flúor-alcóxi inferior, tio* alcoxi inferior, e amino.
M 15 O termo heterociclila como empregado aqui denota heterociclos monocíclicos não aromáticos com 4 ou 6 membros de anel, os quais compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um heteroátomo pode ser -SO- ou -SO2-. Exemplos de heterociclos adequados são pirrolidinila, oxopirrolidinila, isoxazolidinila, 20 isoxazolinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidinila, 2-oxo-piperidinila, 3-oxo-morfolinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxo-oxazolidinila, 2-oxo-azetidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tetraidropiranila, 4,5-diidro-oxazolila, 4,5-diidro-tiazolila. Os heterociclos preferidos são, morfolinila, 3-oxo-morfolinila, 2-oxo-piperazinila 25 e 2-oxo-piperidinila. Um grupo de heterociclila pode ter um padrão de substituição como descrito anteriormente com relação ao termo termo arila. Átomos de carbono de um ou dois membros de anel de um grupo de heterociclila pode ser substituído com um grupo de carbonila.
O termo heteroarila refere-se a um anel monocíclico de 5 a 6 membros aromático ou anel bicíclico de 9 a 10 membros o qual pode compreender 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, 2 ou 3 átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como furila, piridila, piridazinila, oxo-
l\5 i piridazinila, pirimidinila, 2-oxo-piridinila, pirazinila de 2-oxo-pirimidinila, tienila, isoxazolíla, oxazolila, oxadíazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, benzoimidazolila, indolila, indazolila. Os grupos de heteroarila preferidos são 2-oxo-piridinila, 2-oxo5 pirimidinila, pirídinila, e indolila. Um grupo de heteroarila pode ter um padrão de substituição como descrito anteriormente em relação ao termo arila. Os substituintes preferidos são halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou CN. Átomos de carbono de um ou dois membros de anel de um grupo de heteroarila pode ser substituído com um grupo de carbonila.
O termo amino substituído por alquila mono inferior e amino substituído por dialquila inferior referem-se a -NHR e -NRR’ respectivamente, em que Re R’ independentemente um do outro são alquila inferior.
Os radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições A 15 são acima fornecidas são aqueles especificamente exemplificados nos Exemplos.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de compostos da fórmula (I) com 20 ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido sucínico ou ácido salicíiico. O termo sais 25 farmaceuticamente aceitáveis refere-se a tais sais. Os compostos da fórmula (I) na qual um grupo de COOH está presente pode também formar sais com bases. Exemplos de tais sais são sais alcalinos, alcalino-terrosos e de amônio tais como por exemplo, sal Na-, K-, Ca- e Trimetilamônio. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis também refere-se a tais saís. Os 30 sais de adição de ácido como descritos acima são preferidos.
Em detalhes, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
X é N ou C-R6;
R1 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil-alquila inferior, flúor-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, CN-alquila inferior, flúoralquila inferior substituído por hidróxi, alquinila inferior, R10C(O)-, R10OC(O)-, 5 N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-alquila inferior, N(R11,R12)C(O)-alquila inferior,
R10-SO2, R10-SO2-alquila inferior, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-alquila inferior, aril-alquila inferior, heteroarila, heteroaril-alquila inferior, alcóxi inferioralquila inferior, alcoxicarbonila inferior-cicloalquil-alquila inferior ou heterociclila-alquila inferior;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é arila, aril-alquila inferior, heteroarila ou heteroaril-alquila inferior;
R4é hidrogênio, alquila inferior ou hidróxi;
R5, R6, R7 e R8 independentemente um do outro são seleciona15 dos do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, flúor-alquila inferior, flúor-alquilóxi inferior ou CN;
R9é arila, heterociclila, heteroarila ou heterociclil-C(O)-;
R10 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, flúor-alquila inferior, alquila inferior-SO220 alquila inferior, arila, aril-alquila inferior, heteroarila, heteroaril-alquila inferior ou heterociclila;
R11 e R12 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, flúoralquila inferior, cicloalquila, cicloalquil-alquila inferior, arila, aril-alquila inferi25 or, heteroarila e heteroaril-alquila inferior, ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico
f selecionado do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, pirrolinila ou azetidinila, o qual anel de heterocíclico opcionalmente pode ser substituído com alquila inferior, halogênio ou hidróxi;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Preferivelmente
R1 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil-alquila inferior, flúor-alquila inferior,_hidróxi-alquila inferior, CN-alquila inferior, flúoralquila inferior substituído por hidróxi, alquinila inferior, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-alquila inferior, N(R11,R12)C(O)-alquila inferior,
R10-SO2, R10-SO2-alquila inferior, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-alquila inferior, aril-alquila inferior, heteroarila ou heteroaril-alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, flúor-alquila inferior, alquila inferior-SO2alquila inferior, arila, aril-alquila inferior, heteroarila ou heteroaril-alquila * 15 inferior.
Os compostos da fórmula (I) são individualmente preferidos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são individualmente preferidos, com os compostos da fórmula (!) sendo particularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) possuem pelo menos dois átomos de C assimétricos e podem portanto existir como uma mistura enantiomérica, mistura diaestereomérica ou como opcionalmente compostos puros. Preferidos são os compostos que são derivados de ácido 3R,4Rpirrolidina-3,4-dicarboxílico. Uma modalidade preferida da presente invenção portanto refere-se a compostos da fórmula (I) como acima definidos, caracterizados pela fórmula (Ia)
* «· ·· · ······· • · «· · · · · · · ♦ · · · · f em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e X são como acima definidos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles, em que R1 é hidrogênio, alquila inferior, flúor-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, CN5 alquila inferior, HC(O)-, alquila inferior-C(O)-, alcoxi inferior-C(O)-, alcoxi inferior-C(O)-alquila inferior, NH2-C(O)-alquila inferior, alquila inferior-NHC(O)-alquila inferior, NH2-SO2, alquila inferior-S02, flúor-alquila inferior-SO2, Nfalquila inferior)2SO2 ou pirrolidino-C(O)-. Os compostos como acima definidos, em que R1 é alquila inferior, flúor-alquila inferior, alquila inferior10 SO2, flúor-alquila inferior-SO2, N(alquila inferior)2-S02, alcoxi inferior-C(O)ou HC(O)-, são mais preferidos, com aqueles compostos como acima definidos, em que R1 é 2,2-diflúor-etila, etanossulfonila, metanossulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, 2,2,2-triflúor-etilsulfonila, ísopropila, *
N(CH3)2-SO2, etóxi-carbonila, ou formila, sendo particularmente preferidos.
. 15 Em outra modalidade preferida da presente invenção, R2 é hidrogênio. Além disso, os compostos como acima definidos, em que R3 é fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, alcoxi inferior e flúor-alcóxi inferior, ou R3 é benzila opcionalmente substituída com halogênio, ou R3 é piridinila 20 opcionalmente substituída com halogênio, ou R3 é indolila, são preferidos.
Particularmente preferidos são aqueles compostos, em que R3 é fenila substituída com halogênio ou R3 é piridinila substituída com halogênio. Mais preferivelmente, R3 é 4-cloro-fenila ou 5-cloro-piridin-2-ila.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, R4 é hidrogênio. Outra modalidade preferida da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I) como definidos acima, em que X é C-R6 e R6 é como acima definido. Preferivelmente, X é C-R6 e R5, R6, R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio. Mais preferivelmente, X é C-R6, R6 é halogênio, R5,
R7 e Ra são hidrogênio. Mais preferivelmente, X é C-R6, R6 é flúor, R5, R7 e R8 são hidrogênio.
A invenção especialmente abrange os compostos da fórmula (I)
t como acima descritos, em que R9 é arila, heterociclila ou heteroarila. Aqueles compostos, em que R9 é heteroarila, são preferidos. Um grupo de heteroarila preferido para R9 é um selecionado do grupo consistindo em furila, piridila, piridazinila, oxo-piridazinila, pirimidinila, 2-oxo-piridinila, 5 pirazinila de 2-oxo-pirimidinila, tienila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3tiadiazolila, benzoimidazolila, indolila e indazolila. 2-oxo-2H-piridin-1-ila é particularmente preferido.
Em particular, os compostos preferidos são os compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados do grupo consistindo em
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de » 15 ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-Triflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Etanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, éster de metila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(25 oxO“2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de _ácjdo_(3R,4R)-1-(2-Hidróxi-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-^RS^RS^I-Metanossulfonil-pirrolidina-SAdicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(3-metóxÍ-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[4-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Acetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amída] de * 15 ácido trans-(3RS,4RS)-1-Cianometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Carbamoilmetil-pirrolídina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-(3,3,3-Triflúor-propil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2“flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenÍl]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)1 -Formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-2-flúor-fenil)25 amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, éster de etila de ácido trans-(3RS,4RS)-{3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor4-(2-oxo-2H-pírídin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acético, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(3-flúor-4-metóxi-fenil)amida] de ácido (3R/R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-((1 H-indol-5-íl)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1 -Metanossuifonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(2-amino-4-cloro-fenil)-
I amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-[(4-metóxi-fenil)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3S,4S)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(3-cloro-4-metóxi-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-metilamida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-[(1 H-indazol-5-il)-annída] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílÍco, 4-[(3-flúor-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-hidróxi-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] A 15 de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amÍda] de ácido (SR^RJ-l-Metanossulfonil-pirrolidina-e^-dicarboxílico, 4-[(3-flúor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-Pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-[(4-metóxi-fenil)“metil-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilJamida} de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-(4-cloro-benzilamida) de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(4-trifluorometóxi-fenil)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-feniIJ25 amida} de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin~1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(Propano-2-sulfonil)-pÍrrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-Trif!úor-etanossulfonil)-pinOlidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2“Oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (SR^RJ-l-Dimetilsulfamoil-pirrolidina-S^-dicarboxílico, éster de etila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2“flúor-4-(2-oxo-
• · φφφφ φ ·· φ ···· »·» «a · φ φ · « φ · φ · φ φ < 2H-piridín-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, éster de propila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2“ oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirroíidina-1-carboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amÍda] de ácido (3R,4R)-1 -(Pirrolidina-1 -carbonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2,6-diflúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(6-oxo-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxnico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Propanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, e 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amída] de 4 . 15 ácido (3R,4R)-1-(2-Flúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-Pírrolidina-3,4-dicarboxílico, éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-feniIcarbamoil)-4-[2-flúor-4(2-oxo-2H-piridin-1-Íl)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amída}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-Pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3S,4S)“1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[4-(2,5-diidro-pirrol-1-carbonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-feniI)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[3-(4-metil-piperazina-1“Sulfonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-S^-dicarboxílico,
4-{[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida}3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] ¢7 • · » «« · · ♦ e · • ♦·· · · ♦ · · ·♦♦ ·♦· « de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico;
4-{[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[4“(4-etíl-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-MetanossulfonÍI-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[4-(4,4-d iflúor-pi perid i na-1 -carbonil)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[4-(4-flúor-pi perid ina-1 -carbonil)-fenil]-amida]de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[4-( 1 -oxi-piridin-2-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Difluoroetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/7-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)« 15 amida] de ácido (3R,4R)-1-lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxnico e sais s’·'· farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados do grupo consistindo em
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Diflúor-etÍl)-pirrolidina-3)4-dicarboxíÍico!
4-{[2-f(úor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Etanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (SR^RJ-l-Metanossulfonil-pirrolidina-S^-dícarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (eR^RJ-l-lsopropil-pirrolidina-S^-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(Propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, • · * ♦ · · · · · · · · · • t a ♦ ·< · ··♦* *·♦ * »a» ♦ r · · · · · t · · ·· · · · « · · · · · ♦ ♦ w 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-Triflúor-etanossulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, éster de etila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, e
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Propanossulfonil-pirrolidina-3,4-dÍcarboxílico,
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)10 amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Difluoroetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral (I) nesta • 15 invenção possam ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer derivados os quais são capazes de conveterem-se outra vez no composto de origem in vivo.
A invenção também refere-se a um processo para a fabricação de compostos da fórmula (I) como definidos acima, o qual processo 20 compreende
a) reagir um composto da fórmula (II)
H
I
com um composto LG-R1, ou
b) reagir um composto da fórmula (III) tf
com um composto NHR2R3 ou
c) reagir um composto da fórmula (IV)
(IV) com um composto da fórmula (V)
(V) em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, e X possuem as significâncias acima fornecidas e LG é um grupo de partida.
A reação de um composto da fórmula (II) com um composto LGR1 é convenientemente realizada em um solvente tal como por exemplo diclorometano, THF, acetonitríla, DMF, DMA, DMSO, NMP etc. com bases tipo DIEA, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 etc. Os grupos de partida adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, halogenetos, triflatos, para-nitrofenolatos ou -mesilatos.
As condições de reação adequadas para a reação de um composto da fórmula (III) com um composto NHR2R3 ou de um composto da
i fórmula (IV) com um composto da fórmula (V) são bem conhecidas pela pessoa versada na técnica. Tais reações podem ser realizadas em um solvente tal como por exemplo, diclorometano, DMF, acetonitrila, THF, NMP, DMA, etc. e na presença de um reagente de acoplamento de amida ativada tipo EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-CI, TFFH, cloreto de isobutilcarbamoíla, etc. em uma temperatura adequada, que pode por exemplo ser selecionada na faixa de 10°C-120°C.
Além disso, a invenção também refere-se a outro processo para a fabricação de compostos da fórmula (I) como acima definido, o qual processo compreende
d) Reagir um composto da fórmula (VI) ou (VIII)
R1
R8 (VI)
R1
com um composto of formula (VII) ou (V), respectivamente:
em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, e X possuem as significâncias acima 15 fornecidas, LG é um grupo de partida e R é alquila inferior, cicloalquila ou cicloalquil-alquila inferior.
As condições de reação adequadas para a reação de um composto da fórmula (VI) com um composto NHR2R3 são bem conhecidas pela pessoa versada na técnica. Tais reações podem ser realizadas em um tf
t solvente tal como por exemplo, DMF, acetonitrila, THF, tolueno, heptano, e na presença de uma base forte tipo alumina de trialquila, NaH, LiHMDS, KHMDS em uma temperatura adequada, que pode ser selecionada na faixa de-10 °C-120 °C.
Em todas as descrições de reação geral, o processo de saponificação pode ser também evitado. As reações do éster às amidas correspondentes são também possíveis em cada seqüência de reação 2c) até 2f). Processos Sintéticos Gerais
1. Síntese de andaimes de ácido pirrolidina-3,4-dicarboxílico:
Enzymatic Saponification
Legenda da figura:
Cyclization = Ciclização
Saponification = Saponificação;
Enzymatic Saponification = Saponificação enzimática Chiral = Quiral
Procedimento Geral:
Um derivado de glicina N-protegida tal como por exemplo, gficina de N-benzila é condensado com uma fonte para formaldeído tipo paraformaldeído em um solvente adequado tipo benzeno, tolueno, xileno, DMF, DMA, DMSO ou acetonitrila em temperaturas elevadas entre 60- 150 °C ao 20 ileto de azometina correspondente. Esta espécie passa por reações de cicloadição com um éster adequado de ácido fumárico tipo o éster de dimetila ou éster de dietila correspondente em um procedimento de um pote para
t > produzir a mistura trans-racêmica N-protegida de diésteres de ácido pirrolidina-3,4-dicarboxílico. O grupo de N-proteção é alterado ao grupo de Boc- ou Z-proteção correspondente por meio da divagem do primeiro grupo de Nproteção por meio de por exemplo hidrogenação catalítica. Para isto a pirro5 lidina protegida é dissolvida em um solvente adequado tipo metanol, etanol,
THF ou acetato de etila seguido pela adição de um catalisador tipo Pd/C (por exemplo, 10%) à mistura. Após o que uma atmosfera de hidrogênio é gerada para divar o primeiro grupo de N-proteção. A amina livre é em seguida novamente protegida pela adição de Boc2O ou Z-Cf, respectivamente.
A última etapa é a saponificação completa do diéster ao diácido correspondente. O diéster de pirrolidina é dissolvido no sistema de solvente adequado tipo metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano, água ou misturas dos mesmos e uma base tipo LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 é adicionada. A monoidróiise pode ser realizada empregando-se enzimas e15 nantiosseletivas ou bases quirais em solventes adequados já descritos ou em sistemas aquosos tamponados.
2. Modificações de andaimes de pirrolidina:
a) Iniciando de ácidos N-Boc-pirrolidina-3,4-dicarboxílicos, introdução de R2-NH-R3
HO ^=O
O HO
LG = Leaving Group
R2^m.R3
N H
R3 ,N R2 O HO R3v
R2
R7
RS Y =
RS R9 X = N, C-R»
R4 l
N—Y H
Deprotectíon
O
Legenda da figura:
Deprotectíon = Desproteção
Leaving Group = Grupo de partida
• · ·· ···· ·· • · · ·· • · · · · ·· • «· • ·· ·· ·» • ·· ·· ·· ···· ·· • · · · * ···· ··· ··· · · · · • · · · · · • * ···« ·· ·· a Procedimento Geral:
+ ---—
O ácido pirrolidina-3,4-dicarboxílico N-protegido é dissolvido em um solvente adequado tipo diclorometano, DMF, acetonitrila, THF, NMP, DMA, etc. e ativado com um reagente de acoplamento de amida tipo EDC, 5 DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-CI, TFFH, etc. a -10°C - 120°C. Adicionando-se de um a dois equivalentes do R2-NH-R3 de amina a monoamida correspondente é obtida após a reação durante 0,5 -120 horas a -10oC a 120°C. A repetição desta reação empregando-se os mesmos reagentes de acoplamento como acima 10 mencionado ou a transformação do ácido no anidrido ou cloreto de ácido correspondente por meio de cloreto de oxalila, tionilcloreto, cloreto de isobutilcarbamoila ou reagentes relacionados, com R4-NH-Y produz a diamida correspondente.
Após a desproteção sob condições padrão tipo tratamento com Λ 15 ácidos (por exemplo, HCI, ácido trifluoracético, HBr em ácido acético glacial) ou hidrogenação no caso do grupo de Z-proteção, a pirrolidina-1,3dicarboxamida desprotegida é reagida com reagentes adequados para introduzir R1. Os reagentes adequados LG-R1 incluem alquilhalogenetos (cloretos, brometos, iodetos), -triflatos, -para-nitrofenolatos, -mesilatos, cloretos de 20 ácido, cloretos de ácido sulfônico, cloretos de carbamoila, sulfamidas, cloretos de sulfamidoíla, aldeídos, cetonas etc. e podem ser reagidos em solventes tipo diclorometano, THF, acetonitrila, DMF, DMA, DMSO, NMP etc. com bases tipo DIEA, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 etc.
* 25 b) Iniciando de ácidos N-Boc-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, introdução de R4-NH-Y
Legenda da figura:
Deprotection = Desproteção
Leaving Group = Grupo de partida.
Procedimento Geral:
Tipo 2a) com uma ordem diferente da seqüência de reação.
c) Iniciando de éster de 3-etila de ácido R,R-N-Boc-pirrolidina3,4-dicarboxílico, introdução de R2-NH-R3
Chiral j
Y
H
R3 R2
H Chiral
Deprotection
----- R3
M J=O R2 O N R4' Y
Chiral
Chiral
R3 'n
R2 0 0 )
1. Saponification
2. Amide formation r
N-Y H
R3s
I N
R2*
/^0
O N R4' 'Y
Chiral
LG-R1
Legenda da figura:
Saponification = Saponifícação
Amide formation = Formação de amida
Chiral = Quiral
Deprotection = Desproteção
Procedimento Geral:
Tipo 2a) com uma ordem diferente da seqüência de reação e a saponifícação na etapa 2 como descrito para o procedimento 1.
d) Iniciando de éster de 3-etila de ácido R,R-N-Boc-pirrolidina-3,42>\ *
dicarboxílico, introdução de R4-NH-Y
Chiraí
Chiral
Chiral
1. Saponificatíon
2. Amide formation
RS^RS
Deprotection
H Chiral , p
R2 O N
R4' Y
LG-R1
Legenda da figura:
Saponificatíon = Saponificação
Amide formation = Formação de amida
Chiral = Quiral
Deprotection = Desproteção
Procedimento Geral:
Tipo 2c) com uma ordem diferente da seqüência de reação.
e) Iniciando de éster de 3-etila de ácido R^R-N-Boc-pirrolidina3,4-dicarboxílico, introdução de R2-NH-R3 e R1
LG-R1
Chiral
1. Saponificatíon A
R3
2. Amide formation < >°
R2Z O N
N-Y R4' Ύ
H
Legenda da figura:
Saponificatíon = Saponificação
Amide formation = Formação de amida
Chiral = Quiral
Deprotection = Desproteção
Procedimento Geral:
Tipo 2c) com uma ordem diferente da seqüência de reação.
f) Iniciando de éster de 3-etila de ácido R,R-N-Boc-pirrolidina3,4-dicarboxílico, introdução de R4-NH-Y e R1
1. Saponification
2. Amide formation
H
R3 R2
Legenda da figura:
Saponification - Saponificação
Amide formation = Formação de amida
Chiral = Quiral
Deprotection = Desproteção
Procedimento Geral:
Tipo 2c) com uma ordem diferente da seqüência de reação.
As reações análogas podem ser realizadas com os enanciômeros S,S correspondentes.
Uma vez que como sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I) bem como todos os produtos 15 intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos apresentados acima. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou conhecidos na técnica.
Além disso, a invenção refere-se a compostos da fórmual (I) como acima definidos, quando fabricados por um processo como acima 20 descrito. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos intermediários, aos compostos da fórmula (II), (III) ou (IV) ,Ν.
Ο
.Ν.
(IV) em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e X possuem as significâncias acima fornecidas.
Como descrito acima, os compostos da fórmula (I) são compostos ativos e inibem o fator Xa de coagulação. Estes compostos conseqüentemente influenciam igualmente a ativação de plaqueta que é induzida por estes fatores e a coagulação sangüínea plasmática. Eles portanto inibem a formação de trombos e podem ser empregados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios trombóticos, tais como, entre outros, trombose arterial e venosa, trombose de veia profunda, doença 10 oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e arteriosclerose. Os compostos da presente invenção também podem ser empregados no tratamento de obstrução de vaso aguda associada com 15 reestenose e terapia trombolítica, por exemplo, após angioplastia coronária transluminal (PTCA) ou enxerto de desvio das artérias periféricas ou coronárias e na manutenção da permeabilidade do acesso vascular em pacientes de hemodiálise por longo período. Os inibidores do F.Xa desta invenção podem formar parte de uma terapia de combinação com um 20 anticoagulante com um método diferente de ação ou com um inibidor de agregação de plaqueta ou com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos possuem um efeito sobre células de tumor e previnem a metástase. Eles podem portanto também ser empregados como agentes antitumor.
• · · · · · · • ·· • ··»· • ·i • · ·· · · · ·
*. · ···· ·· • · · * · .
• ···· ··· ··· · :: 1 ·· · ..
.· ···· ·· ·· * A prevenção e/ou tratamento de distúrbios trombolíticos, particularmente trombose de veia profunda ou arterial, é a indicação preferida.
A invenção também portanto refere-se a composições farmacêu5 ticas compreendendo um composto como acima definido e um adjuvante e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange compostos como descritos acima para o emprego como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia 10 de doenças que são associadas com o fator Xa de coagulação, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença ocíusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, « 15 embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento de vaso agudo associado com reestenose ou terapia trombolítica, e/ou tumor.
Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um método para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças que são 20 associadas com o fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamento profilático e/ou terapêutico de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença ocíusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à 25 fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento de vaso agudo associado à reestenose ou terapia trombolítica, e/ou tumor, método qual compreende administrar um composto como acima definido a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o emprego de compostos como 30 acima definidos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças que são associadas ao fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamento profilático e/ou terapêutico de distúrbios trombóticos, trombose
arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido a fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento de vaso agudo 5 associado à reestenose ou terapia trombolítica, e/ou tumor.
A invenção também refere-se ao emprego de compostos como acima descritos para a preparação de medicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças que são associadas ao fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamento profilático e/ou terapêutico de 10 distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento de vaso agudo associado com reestenose ou terapia * 15 trombolítica, e/ou tumor. Tais medicamentos compreendem um composto como acima descrito.
A inibição do fator Xa de coagulação pelos compostos da presente invenção pode ser demonstrada com o auxílio de um ensaio de substrato de peptídeo cromogênico como descrito posteriormente.
A atividade do Fator Xa foi avaliada espectrofotometricamente em placas de microtítulo em um volume final de 150 μΙ empregando-se as seguintes condições: A inibição do fator Xa humano (Enzyme Research Laboratories) foi testada em uma concentração de enzima de 3 nM empregando-se o substrato cromogênico S-2222 (Chromogenix AB, Mõlndal, 25 Sweden) a 200 nM. As cinéticas reações da enzima e do substrato foram lineares igualmente com o tempo e a concentração de enzima. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e testados em várias concentrações até 100 μΜ. Os inibidores foram diluídos empregando-se tampão de HNPT consistindo em HEPES 100 mM, NaCI 140mM, PEG 6000 0,1% e Tween 80 30 0,02%, pH 7,8. A divagem de S-2222 pelo fator Xa humano foi seguida a
405 nm durante 5 minutos em temperatura ambiente. A velocidade da reação foi determinada pela autoleitora a partir da inclinação do ajuste de
* regressão linear para 7 pontos de tempo (1 minuto). A velocidade inicial para cada concentração de inibidor foi determinada pela inclinação de pelo menos 4 pontos de tempo na fase linear por um ajuste de regressão linear (mOD/min2). As constantes K, de dissociação aparente foram calculadas de acordo com Cheng and Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Ligação entre a constante de inibição (Ki) e a concentração do inibidor que causa 50% de inibição (IC50) de uma reação de enzima. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] com base no IC50 e no respectivo Km, previamente determinado (Kj = IC50/ (1+S/Km)). O Km para o substrato empregado foi determinado sob as condições do teste com pelo menos 5 concentrações de substrato variando de 0,5 a 15 vezes Km. [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., a ação de trombina sobre os substratos de p-nitroanilida de peptídeo. A seletividade do substrato e o exame de hidrólise sob condições de reação diferentes. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57].
♦ 15 De acordo com Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmíne. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.]. O Km para S-2222 elevou-se a 613 μΜ.
A atividade das substâncias de peso molecular baixo pode, além disso, ser caracterizada no teste de coagulação de tempo de protrombina 20 (PT). As substâncias são preparadas como uma solução a 10 mM em DMSO e depois disso preparadas até a diluição desejada no mesmo solvente. Em seguida, 0,25 ml de plasma humano (obtido do sangue inteiro anticoagulado com 1/10 volume de 108 mM de citrato de Na) foi colocado no recipiente de amostra específica de instrumento. Em cada caso 5 μΙ de cada diluição da 25 série de diluição de substância foi em seguida misturado com 0 plasma fornecido. Esta mistura de plasma/inibidor foi incubada a 37 °C durante 2 minutos. Em seguida, foram pipetados ao dispositivo semi-automático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 μΙ de mistura de plasma/ inibidor no recipiente de medida. A reação de coagulação 30 foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator de tecido humano recombinante combinado com tampão de cálcio e fosfolipídeos sintéticos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). O tempo até a reticulação de
• ··♦ • · ♦ • · · · • ♦ ♦ · · · · • · · * · * · « · · · ·· · · * fibrina foi determinado fotoopticamente do ACL. A concentração de inibidor, que realizou o duplicamento do tempo de coagulação de PT, foi determinada ajustando-se os dados a uma regressão exponencial. (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem também ser caracterizados pelo tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT). Este teste de coagulação pode, por exemplo, ser executado no analisador automático de Sistema de Coagulação ACL 300 (Instrumentation Laboratory). As substâncias são preparadas como uma solução de 10 mM em DMSO e depois disso preparadas até a diluição desejada no mesmo solvente. O teste é realizado com o reagente de PTT ativado Dade® Actin® FS (fosfatídeos de soja purificada em 1,0 x 10’4M de ácido elágico, estabilizantes e conservante, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100). Em seguida, 0,25 ml de alíquotas de plasma humano (obtido de sangue inteiro anticoagulado com 1/10 de volume de 108 mM de citrato de Na) são reforçados com 5 pl de » 15 composto teste em pelo menos 6 concentrações. 50 pl de plasma a 4 °C contendo 1/50 volume de inibidor em solvente são incubados com 50 μΙ de reagente PTT ativado Dade® Actin® FS em água a 37°C durante 3 minutos, em seguida 50 μ! de CaCI2,2H2O 25 mM em água a 37°C são adicionados. O tempo até a reticulação de fibrina foi determinado foto-opticamente do
ACL. A concentração de inibidor, que realizou um duplicamento do tempo de coagulação de APTT, foi determinada ajustando-se os dados a uma regressão exponencial (XLfit).
Os valores de Ki dos compostos ativos da presente invenção preferivelmente elevam-se a cerca de 0,001 a 50 μΜ, especialmente cerca de 0,001 a 1 μΜ. Os valores de PT preferivelmente elevam-se a cerca de 1 a 100 μΜ, especialmente cerca de 1 a 10 μΜ. Os valores de aPTT preferivelmente elevam-se a cerca de 1 a 100 μΜ, especialmente cerca de 1 a 10 μΜ.
Exemplo Ki [μΜ] fator Xa
1 0,025
26 0,022
* Os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou 10 óleos. A administração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser executada de uma maneira na qual será familiar a qualquer pessoa versada na técnica produzindo os compostos descritos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras * 15 substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica juntamente com materiais veículos líquido ou sólido terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os materiais de veículos adequados não são apenas materiais 20 veículos inorgânicos, porém também materiais de portador orgânicos. Desse modo, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser empregados como materiais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais veículos adequados para cápsulas de gelatina macia 25 são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis líquidos e semisólidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo pode, entretanto, ser requerido no caso de cápsulas de gelatina macia). Materiais veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, e similares. Os materiais 30 veículos adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos hidrogenados ou naturais, ceras,
gorduras e polióis líquidos ou semi-líquidos. Os materiais de portador adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos sintéticos e semi-sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizantes usuais, conservantes, agentes emulsificantes e umectantes, agentes de consistência proveitosa, agentes aromatizantes proveitosos, sais para variar a pressão osmótica, substâncias de tampão, agentes de mascaramento, solubilizantes e colorantes e antioxidantes levando em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode variar dentro de amplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade, e a condição individual do paciente e o método de administração, e será, claro, ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, • 15 especialmente cerca de 1 a 300 mg, leva-se em consideração. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinétíco exato o composto deve ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diária, por exemplo, de 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cerca de 1 - 500 mg, preferivelmente 1 -100 mg, de um composto da fórmula I.
Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes. Eles não são, portanto, destinados a limitar seu escopo de qualquer maneira.
Exemplos
Exemplo 1
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-metanossulfonÍI-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
De acordo com o método geral 2a)
Etapa 1: Éster de dietila de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Benzil-pirrolidina-3,430 dicarboxílico 1a
Dietiléster de ácido fumárico (21,6 g; 0,126 mol) é dissolvido em tolueno (900 ml) e aquecido a 105 °C. Uma mistura de N-benzilglicina (25 g;
·* 0,151 mol) e paraformaldeído (25,36 g; 0,844 mol) é adicionado em porções de 4 g à solução de refluxo. Após a conclusão da adição, a mistura é aquecida durante 18 horas a 105 °C. A mistura é em seguida evaporada à secura e suspensa em n-hexano. O material insolúvel é filtrado e a solução rema5 nescente é evaporada à secura. O produto bruto é empregado durante a próxima etapa sem outra purificação. Rendimento: 32,5 g (70,3 %), ESI-MS: m/z = 306 [M+H]+
Etapa 2: Éster de dietila de éster de terc-butila de ácido trans-(3RS,4RS)~ Pirrolidina-1,3,4-tricarboxílico 1 b
Sob atmosfera de argônio, o composto 1a (32,5 g; 0,106 mol) e di-terc-butildicarbonato (24,4 g; 0,112 mol) são dissolvidos em etanol (650 ml). Após o que paládio sobre carvão (10%; 3,4 g; 0,0034 mol) é adicionado sob atmosfera de argônio e a atmosfera de argônio é alterada para atmosfera de hidrogênio. Após 2 horas a 25°C, a hidrogenação é concluída e o pa. 15 ládio sobre carvão é filtrado. O filtrado é evaporado à secura e o resíduo é purificado com cromatografia instantânea sobre sílica-gel (700 g) empregando-se n-heptano/acetato de etila (2:1) como eluente. Rendimento: 25,4 g (75,7 %), ESI-MS: m/z = 316 [M+H]+
Etapa 3: Éster de terc-butila de ácido trans-(3RS,4RS)-Pirrolidina-1,3,420 tricarboxilico 1c
O composto 1b (1 g, 3,17 mmoles) foi dissolvido em THF (8 ml), e 80 mL de água foi adicionado. A mistura de reação foi imersa em um banho de água gelada e resfriada a 0 °C. A esta mistura de reação, 96 ml de 0,25 N de NaOH foram adicionado em pequenas porções com agitação até o 25 consumo do diéster de partida ser detectado pela cromatografia de camada fina. A reação foi agitada na mesma temperatura durante cerca de 30 minutos a 1 hora, e a mistura de reação foi acidificada com 1 N de HCI a 0 °C, saturada com NaCI, extraída com acetato de etila quatro vezes (a cada 100 ml), e secada com sulfato de sódio. A fase orgânica é evaporada à secura e 30 secada em vácuo. Rendimento: 0,68 g (82,7%), ESI-MS: m/z = 258 [M-H]'
Etapa 4: Éster de 1-terc-butila de ácido tians-(3RS,4RS)-4-(4Clorofenilcarbamoil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico 1 d • ···· • ♦ • · · · • · *
« · ·· • * * · ·· • · ·!
• · · *· • · · · »« ··*· ··
O composto 1c (2,25 g; 9 mmoles) é suspenso em acetonitrila (30 ml) e etilamina de N,N-diisopropila (3,03 ml; 17 mmol) é adicionado a 25°C. Após 20 minutos, uma solução clara é obtida e cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EDCI (2,0 g; 10 mmoles) e 1hidroxibenzotriazol HOBt (1,41 g; 10 mmoles) é adicionado. Após agitar durante 30 minutos a 25°C, 4-cloroantlina (1,11 g; 9 mmoles) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C, evaporada à secura e dissolvida em acetato de etila (100 ml). A fase orgânica é lavada com 0,1 N de HCI (2 x 100 ml), água e salmoura e secada sobre Na2SO4. A fase orgânica é filtrada e o filtrado é evaporado à secura. Rendimento: 1,08 g (33,7%), ESI-MS: m/z = 368 [M-H]', Cl-padrão
Etapa 5:1-(4-Amino-3-flúor-fenil)-1 H-piridin-2-ona 1e
4-Bromo-2-fluoroanilina (13,0 g; 68 mmoles), 2-hidroxipiridina (9,11 g; 96 mmoles), 8-hidroxiquinolina (1,5 g; 10 mmoles) são dissolvidos sob argônio em DMSO (40 ml). A esta solução K2CO3 (10,4 g; 75 mmoles) e Cul (1,95 g; 10 mmoles) são adicionados e a suspensão resultante é pesadamente agitada sob argônio a 150 °C durante 18 horas. A mistura é evaporada à secura sob pressão reduzida e o resíduo final é cromatografado sobre sílica-gel (400 g) empregando-se diclorometano/metanol como eluentes. O produto bruto obtido é recristalizado com éter de dietila para produzir um sólido não totalmente branco. Rendimento: 2,80 g (20,0 %), ESI-MS: m/z = 205 [M+H]+
Etapa 6: cloridrato de 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H~piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-Pirrolidina-3,4-dicarboxílico 1f
O composto 1d (0,8 g; 2 mmoles) é dissolvido em cloreto de tionila (3,93 ml; 54 mmoles), após 30 minutos de agitação a 25°C 1-(4-amino-3flúor-fenil)-1 H-piridin-2-ona (composto 1e, 0,443 g; 2 mmoles) é adicionado sob resfriamento. A mistura é agitada durante 18 horas a 25°C, evaporada à secura e recristalizada de éter de dietila produzindo o composto ffcomo sólido marrom-claro como cloridrato. Rendimento: 0,872 g (81,8 %), ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+, Cl-padrão
Etapa 7: 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H~piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido trans-(3RS, 4RS)~1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4dicarboxílico 1g
O composto 1f(80,3 mg; 0,177 mmol) é dissolvido em acetonitri5 Ia (3 ml) sob adição de etilamina de N,N-diisopropila (45,75 mg; 61,8 μΙ;
0,354 mmol). Cloreto de metanossulfonila (40,6 mg; 0,354 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia de HPLC preparativa. Rendimento: 11,2 mg (11,9 %), ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 2
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil1-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida1 de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 2 foi preparado como descrito durante o Exemplo 1 com exceção da etapa 7
Etapa 7: 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cioro-fenii)amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Formii-pirrolidina-3,4-dicarboxílico 2
O composto 1f (80,3 mg; 0,177 mmol) é dissolvido em acetonitrila (3 ml) sob adição de etilamina de Λ/,/V-diisopropila (22,9 mg; 30,9 μί; 0,177 mmol). 4-Nitrofenilformiato (29,6 mg; 0,177 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia de HPLC preparativa. Rendimento: 13,8 mg (16,1 %), ESI-MS: m/z = 483 [M+Hf, Cl-padrão
Exemplo 3
Éster de etila de ácido trans-(3RS,4RS)-{3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor25 4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acético.
O composto do Exemplo 3 foi preparado como descrito durante o Exemplo 1 com exceção da etapa 7
Etapa 7: Éster de etila de ácido trans~(3RS,4RS)-{3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}-acético 3
O composto 1f (80,3 mg; 0,177 mmol) e K2CO3 (69,0 mg; 0,5 mmol) são suspensos em acetonitrila (3 ml). Após o que éster de etila de ácido bromo acético (32,5 mg; 0,195 mmol) é adicionado e a mistura é agi35 . · · · • · · · · ·· ·· ·· ··:
«· ···* ·· ··
tada durante 18 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia de HPLC preparativa. Rendimento: 18,8 mg (19,6 %), ESl-MS: m/z = 541 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 4
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Carbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 4 foi preparado como descrito durante o Exemplo 1 com exceção da etapa 7
Etapa 7: 4-{[2-fiúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-iÍ)-fenii]-amida} de 3-[(4-cloro-fenii)10 amida] de ácido trans~(3RS,4RS)-1-Carbamoilmetil-pirrolidina-3,4dicarboxíiico 4
O composto 1f (80,3 mg; 0,177 mmol) e K2CO3 (69,0 mg; 0,5 mmol) são suspensos em acetonitrila (3 ml). Após o que 2-bromo-acetamida (27,0 mg; 0,195 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas * 15 a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia de HPLC preparativa. Rendimento: 10,8 mg (11,9 %), ESl-MS: m/z = 512 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 5
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Cianometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 5 foi preparado como descrito durante o Exemplo 1 com exceção da etapa 7
Etapa 7: 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)~fenii]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amidajde ácido trans-(3RS,4RS)-1-Cianometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico 5
O composto 1f (80,3 mg; 0,177 mmol) e K2CO3 (69,0 mg; 0,5 mmol) são suspensos em acetonitrila (3 ml). Após o que 2-bromo-acetonitrila (23,4 mg; 0,195 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia de HPLC preparativa. Rendimento: 10,4 mg (11,9 %), ESl-MS: m/z =
494 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 6
3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de
• · ··· · • φ ·· ·· • ·
• · · · · ·· ·· ·· ácido trans-(3RS,4RS )-1-(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 6 fot preparado como descrito durante o Exemplo 1 com exceção da etapa 7
Etapa 7: 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2~fiúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]5 amida} de ácido trans-(3RS, 4RS)-1 -(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidina-3,4dicarboxílico 6
...... O composto 1f (80,3 mg; 0,177 mmol) e K2CO3 (69,0 mg; 0,5 mmol) são suspensos em acetonitrila (3 ml). Após 0 que 3-bromo-1,1,1trifluoropropano (34,5 mg; 0,195 mmol) e Ag2O (45,2 mg; 0,195 mmol) é adi10 cionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 80 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia de HPLC preparativa. Rendimento: 19,7 mg (20,2 %), ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 7
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] A 15 de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
De acordo com o método geral 2c)
Etapa 1: Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butHa de ácido (3R,4R)Pirrolidina-1,3,4-tricarboxílico 7a
A saponificação mono estereosseletiva da mistura racêmica do composto 1b ao composto 7a e o S,S-enanciômero correspondente são descritos em: R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 74, 2003,1547-1551.
Etapa 2a: Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R)-4~(4Clorofenilcarbamoil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico 7b
O composto 7a (4,91 g; 17,1 mmoles) é suspenso em acetonitrila (25 ml) e etilamina de N,N-diisopropila (3,58 ml; 20,5 mmoles) é adicionado a 0°C. Cloreto de Bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico BOP-CI (5,22 g; 20,5 mmol) é adicionado como um sólido e após agitar durante 30 minutos a 0°C 4-cloroanilina (2,18 g; 17,1 mmoles) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada durante 2 horas a 0°C, evaporada à secura e dissolvida em acetato de etila (ml). A fase orgânica é lavada com 0,1 N de HCI (2 x ml), com solução de Na2CO3 aquosa saturada, água e salmoura e secada sobre
Na2SO4. A fase orgânica é filtrada e o filtrado é evaporado à secura. O produto bruto é purificado por cromatografia em silica-gel. Rendimento: 4,7 g (69,3 %), ESI-MS: m/z = 395 [M-H]', Cl-padrão
Etapa 2b: Éster de 1 -terc-butila de ácido (3R,4R)-4-(4-Ciorofenilcarbamoil)5 pirrolidina-1,3-dicarboxílico 7c
O éster obtido da etapa 2a (4,07 g; 10,3 mmoles) é dissolvido em uma mistura de THF/água (1:1; 40 ml). Monoidrato de LiOH (0,947 g; 22,6 mmoles) é adicionado à mistura e a saponificação completa é obtida após agitar durante 18 horas a 25°C. A mistura é acidificada com 1N de HCI aquoso e diluída com acetato de etila (100 ml). A fase orgânica é lavada com salmoura (100 ml) e secada sobre Na2SC>4. A fase orgânica é filtrada e o filtrado é evaporado à secura. Rendimento: 3,28 g (86,7 %), ESI-MS: m/z = 367 [M-H]', Cl-padrão
Etapa 3: Cioridrato de 4-{[2-flúor-4~(2-oxo~2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3~ • 15 [(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-Pirrolidina-3;4-dicarboxílico 7d
O composto 7c (2,2 g; 5,96 mmoles) é dissolvido em cloreto de tionila (10 ml) e agitado a 25 °C durante 30 minutos. Após o que 1-(4-amino-
3- flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (composto 1e; 1,22 g; 5,96 mmoles) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 18 horas em temperatura am- biente. A mistura é evaporada à secura e o produto bruto é recristalizado de dietiléter várias vezes para produzir o composto 7d como sólido marromclaro. Rendimento: 2,92 g (99,7 %), ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+, Cl-padrão Etapa 4: 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3~[(4-cioro-fenil)~ amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossuifonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico 7e
O composto 7d (300 mg; 0,61 mmol) é dissolvido em acetonitrila (5 ml) sob a adição de etilamina de Ν,Ν-diÍsopropila (210 μΙ; 1,22 mmol). Cloreto de Metanossulfonila (140 mg; 1,22 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com HPLC preparativa. Rendimento: 170 mg (5,22 %), ESI-MS:
m/z = 533 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 8
4- {[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Etanossulfonil-pirrolidÍna-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 8 foi preparado de acordo com métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 9
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Propanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 9 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 10
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(Propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 10 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 11
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirídin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-triflúor-etanossulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 11 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 601 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 12
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Dimetiisulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 12 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z - 562 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 13
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Acetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 13 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 497 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 14
Éster de metila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
O composto do Exemplo 14 foi preparado de acordo com os mé-
*· todos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z= 513 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 15
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2-flúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 15 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com exceção da etapa 4.
Etapa 4:
O composto 7d (100 mg; 0,2 mmol) é dissolvido em acetonitrila (2 ml) sob a adição de K2CO3 (56 mg; 0,4 mmol). Brometo de 2-Fluoroetila (59 mg; 0,41 mmol) e Ag2O (47 mg; 0,2 mmol) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada a 80 °C até uma conversão completa ao Exemplo 23 ser observada. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com HPLC preparativa. Rendimento: 20 mg (18,9 %), ESI-MS: m/z = 501 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 16
Éster de etila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
O composto do Exemplo 16 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 17
Éster de propila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
O composto do Exemplo 17 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 18
Éster de isopropila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4(2-oxo-2H-piridin-1 -i l)-fe n ilcarba mo i l]-pi rrol id i na-1 -carboxílico
O composto do Exemplo 18 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 19
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-feníl)-amÍda] de ácido (3R,4R)-1-(Pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 19 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 552 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 20
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3S,4S)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 20 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 iniciando do (3S, 4S)-enanciômero. ESIMS: m/z = 533 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 21
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 21 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com exceção da etapa 4.
Etapa 4:
O composto 7d (100 mg; 0,2 mmol) é dissolvido em diglima (1 ml). A mistura é aquecida a 160 °C e uma solução de sulfamida (23 mg; 0,24 mmol) em diglima (1 ml) é gotejada à mistura de reação dentro de 5 minutos. A mistura de reação é aquecida a 160 °C até uma conversão completa ao Exemplo 21 ser observada. A mistura de reação é evaporada à secura e pu20 rificada com HPLC preparativa. Rendimento: 4 mg (3,7 %), ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 22
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-íl)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-formilpirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 22 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com exceção da etapa 4.
Etapa 4:
O composto 7d (100 mg; 0,2 mmol) é dissolvido em acetonitrila (2 ml) sob adição de etilamina de N,N-diisopropila (30 μΙ; 0,2 mmol). Éster de 30 4-nitrofenila de ácido fórmico (34 mg; 0,2 mmol) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada em temperatura ambiente até uma conversão completa ao Exemplo 22 ser observada. A mistura de reação é evaporada à
secura e purificada com HPLC preparativa. Rendimento: 40,4 mg (41,1 %), ESI-MS: m/z = 483 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 23
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-triflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 23 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com exceção da etapa 4.
Etapa 4:
O composto 7d (80 mg; 0,16 mmol) é dissolvido em diclorometa10 no (2 ml) sob adição de etil amina de Ν,Ν-diisopropila (60 μΙ; 0,41 mmol).
2,2,2-Trifluoroetiltriflato (57 mg; 0,24 mmol) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada em temperatura ambiente até uma conversão completa ao Exemplo 23 ser observada. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com HPLC preparativa. Rendimento: 10,0 mg (11,4 %), ; 15 ESI-MS: m/z = 537 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 24
4-{[2-fIúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 24 foi preparado de acordo com os mé20 todos descritos para o Exemplo 7 com exceção da etapa 4.
Etapa 4:
O composto 7d (100 mg; 0,2 mmol) é dissolvido em acetonitrila (2 ml) sob adição de K2CO3 (56 mg; 0,4 mmol). 2,2-Difluoroetilbrometo (59 mg; 0,41 mmol) e Ag2O (47 mg; 0,2 mmol) é adicionado à mistura de reação.
A mistura é agitada a 80 °C até uma conversão completa ao Exemplo 23 ser observada. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com HPLC preparativa. Rendimento: 20 mg (18,9 %), ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 25
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2-HÍdróxi-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 25 foi preparado de acordo com os mé50 • · · ·· • · ·' · • · • r · ·· •· · • ·· · • ♦ ···· ·· todos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS: m/z = 500 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 26
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amída} de 3-[(4-cloro-fenil)-amÍda] de ácido (3R,4R)-1 -metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 26 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24. ESl-MS: m/z = 526 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 27
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenÍI]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 27 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24 com exceção da etapa 4.
Etapa 4:
O composto 7d (100 mg; 0,2 mmol) é dissolvido em uma mistura *
de metanol e ácido acético (9:1; 2 ml). Acetona (24 mg; 0,41 mmol) é adicio- 15 nada e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos a 25 °C. Após o que NaBH3CN (45 mg; 0,71 mmol) é adicionado à mistura. Após agitar durante 18 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é tratada mais uma vez com acetona (24 mg; 0,41 mmol) e NaBH3CN (45 mg; 0,71 mmol) e agitada a 80 °C durante 18 horas. Após o que a mistura é evaporada à secu20 ra e purificada com HPLC preparativa. Rendimento: 3 mg (3 %), ESl-MS;
m/z = 497 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 28
4-[(1H-indol-5-íl)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1-metanossulfoníl-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
De acordo com o método geral 2d)
Etapa 1: Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R)pirrolidina-1,3,4-tricarboxílico 7a
A saponificação monoestereoseletiva da mistura racêmica do composto 1b ao composto 7a e do S,S-enanciômero correspondente é des30 crita em: R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wírz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003,1547-1551.
Etapa 2: Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R)-4-[2
Flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 dl)-fenilcarbamoi/]-pirrolidina-1,3-dicarboxílico 28b O composto 7a (1,85 g; 6 mmoles) é suspenso em acetonitrila (20 ml) e etil amina de N,N-diisopropila (1,65 ml; 10 mmoles) é adicionado a 25°C. BOPCl (2,46 g; 10 mmoles) é adicionado como um sólido e após agitar durante
30 minutos a 25°C 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1 H-piridin-2-ona (1,45 g; 7 mmol) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada durante 4 dias a 25°C, evaporada à secura e dissolvida em acetato de etila (200 ml). A fase orgânica é lavada com 2 N de HCI (50 ml), com 10% de solução de Na2CO3 aquosa, água e salmoura e secada sobre Na2SO4. A fase orgânica é filtrada e o filtrado é evaporado à secura. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 1,77 g (58,1 %), ESl-MS: m/z = 472 [M-H]-
Etapa 3: Cloridrato de éster de etila de ácido (3R,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo~2Hpiridin-1 ~H)-fenHcarbamoil]-pirrolidina-3-carboxílico 28c
O composto 28b (5,37 g; 11 mmoles) é dissolvido em 6 N de HCI . 15 em isopropanol (42 ml) e a mistura é agitada durante 2 horas a 25 °C. A mistura é evaporada à secura e o produto bruto é recristalizado de dietiléter várias vezes para produzir o composto 28c como um sólido esbranquiçado branco. Rendimento: 4,89 g (105,2%), ESl-MS: m/z = 374 [M+H]+
Etapa 4: Éster de etila de ácido (3R,4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo~2H-piridin-1-il)20 fenilcarbamoil]-1-metano-sulfonil-pirrolidina-3-carboxílico 28d
O composto 28c (3,1 g; 8 mmoles) é suspenso em acetonitrila (20 ml) sob adição de etil amina de N,N-diisopropila (3,24 ml; 19 mmoles). Cloreto de metanossulfonila (1,3 g; 11 mmoles) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura 25 e purificada por cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 3,5 g (102,5 %), ESl-MS: m/z = 450 [M-H]
Etapa 5: Ácido (3R, 4R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-1 metano-sulfonil-pirrolidina-3-carboxílico 28e
O composto 28d (3,7 g; 8 mmoles) é dissolvido em uma mistura 30 de 1,4-dioxano/água (1:1; 30 ml). Monoidrato de LiOH (1,03 g; 25 mmoles) é adicionado à mistura e saponificação completa é obtida após agitar durante 24 horas a 25 °C. A mistura é evaporada à secura e dissolvida em acetato
de etila e o produto é extraído com solução de Na2CO3 aquosa saturada. A fase aquosa é resfriada a 10 °C e acidificada com 25% de solução de HCI aquosa até pH = 1. O produto é extraído várias vezes com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e se5 cadas sobre Na2SO4. Após a filtragem, a fase orgânica é evaporada à secura. Rendimento: 1,57 g (45,2 %), ESI-MS: m/z = 422 [M-H]‘
Etapa 6: 4-[(1H-indol-5-il)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-i!)-fenil]~ amida} de ácido (3R,4R)-1 -metanossulfonii-pirrolidina-3,4-dicarboxílico 28f
O composto 28e (100 mg; 0,236 mmol) é suspenso em acetonitrila (1 ml) e etil amina de N,N-diisopropila (60 μΙ; 0,354 mmol) é adicionado a 25 °C. BOP-CI (90 mg; 0,354 mmol) é adicionado como um sólido e após agitar durante 30 minutos a 25 °C 5-amino indol (34 mg; 0,286 mmol) é adicionado à * mistura de reação. A mistura é agitada durante 18 horas a 25 °C, evaporada à secura e purificada por cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 88 mg (69,3 %), ESI-MS: m/z = 538 [M+H]+
Exemplo 29
4-[(4-metóxi-fenil)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 29 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 529 [M+H]+
Exemplo 30
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(3-cloro-4-metóxi-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 30 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 563 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 31
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(3-flúor-4-metóxi-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 31 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+ • ·· φ φ φ♦ · φ··Φ φ· ♦ φ · φφ • φ φ ··
I* Μ φφφ « φ «··· ·♦ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ · • φ · · ί * · φ φ φ ·
Exemplo 32
4-{[2-flύοr-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 32 foi preparado de acordo com os mé5 todos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 33
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-2-flúor-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-piriOlidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 33 foi preparado de acordo com os mé10 todos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 34
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2 H-pirid in-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(2-amino-4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1 -metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 34 foi preparado de acordo com os mé“ 15 todos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 548 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 35
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-metilamida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dÍcarboxílico
O composto do Exemplo 35 foi preparado de acordo com os mé20 todos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 36
4-[(1 H-indazol-5-il)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 36 foi preparado de acordo com os mé25 todos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 539 [M+H]+
Exemplo 37
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2 H-pirid in-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-pirid in-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 37 foi preparado de acordo com os mé30 todos descritos para o Exemplo 28 com exceção da etapa 6.
Etapa 6:
O composto 28e (35 mg; 0,083 mmol) é dissolvido sob argônio *·* ·· ···· ··
em cloreto de tionila (0,03 ml; 0,413 mmol) para gerar o cloreto de ácido correspondente. A mistura é agitada durante 30 minutos a 25 °C. 2-Aminocloropiridina é dissolvido em THF e suspensão de NaH em óleo (55%; 24 mg; 0,58 mmol) é adicionado sob evolução de hidrogênio. A mistura é agita5 da durante 30 minutos a 25 °C. A solução de cloreto de ácido correspondente é adicionada à mistura de reação da 2-amino-cloropiridina desprotonada. As suspensões combinadas são agitadas durante 7 dias a 25 °C. A suspensão de reação é evaporada à secura e purificada por cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 36 mg (81,5 %), ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 38
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-(4-cloro-benzilamida) de ácido (3R,4R)-1 -metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 38 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+, Cl-padrão 15 Exemplo 39
4-{[2-flúor-4-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico De acordo com o método geral 2e)
Etapa 1: Éster de 3-etila de éster de 1-terobutila de ácido (3R,4R)~ 20 pirroiidina-1,3,4-tricarboxílico 7a
A saponificação monoestereoseletiva da mistura racêmica do composto 1b ao composto 7a e do S,S-enanciômero correspondente é descrita em: R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547-1551.
Etapa 2a: Éster de 3-etila de éster de 1 -terc-butila de ácido (3R,4R)-4-(4clorofenilcarbamoil)-pirrolidina-1,3-dicarboxilico 39 b
O composto 7a (1 g; 3,48 mmoles) é suspenso em acetonitrila (7 ml) e etil amina de N,N-düsopropila (1,22 ml; 6,96 mmoles) é adicionado a 25°C. BOP-CI (1,772 g; 6,96 mmoles) é adicionado como um sólido e após 30 agitar durante 30 minutos a 25°C 4-cloroanilina (0,444 g; 3,48 mmoles) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada durante 18 horas a 25°C, evaporada à secura e dissolvida em acetato de etila (100 ml). A fase • *· ·*·· ·· ·· ·· ···**· « ·· ** ···· *· ** orgânica é lavada com solução de Na2CO3 aquosa saturada (100 ml), 2 N de HCI (50 ml), áqua e salmoura e secada sobre Na2SO4. A fase orgânica é filtrada e o filtrado é evaporado à secura. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 0,5 g (36,2 %), ESI-MS: m/z = 395 [M-H]', Cl-padrão
Etapa 3: Cloridrato de éster de etila de ácido (3R,4R)-4-(4-Clorofenilcarbamoil)-pirrolidina-3-carboxí!ico 39c
O composto 39b (1,6 g; 4,03 mmoles) é dissolvido em 6N de HCI em isopropanol (12,5 ml) e a mistura de reação é agitada durante 2 horas a 25 °C. A mistura de reação é evaporada à secura e o produto bruto é cristalizado duas vezes de dietiléter para produzir um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,44 g (107,2 %), ESI-MS: m/z = 297 [M+H]+, Cl-padrão Etapa 4: Éster de etila de ácido (3R,4R)-4-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-1metanossulfonil-pirrolidina-3-carboxílico 39d
O composto 39c (1,44 g; 4,32 mmoles) é dissolvido em acetonitrila (10 ml) sob adição de etil amina de N,N-diisopropila (2200 μΙ; 12,96 mmoles). Cloreto de metanossulfonila (990 mg; 8,64 mmoles) é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas a 25°C. A mistura de reação é evaporada à secura e purificada com cromatografia em sílica-gel. Rendimento: 0,895 g (55,3 %), ESI-MS: m/z = 375 [M+H]+, Cl-padrão
Etapa 5: Ácido (3R!4R)-4-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-1-metanossulfonilpirrolidina-3-carboxílico 39e
O composto 39d (0,9 g; 2,4 mmoles) é dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano/água (1:1; 15 ml). Monoidrato de LiOH (0,302 g; 7,2 mmoles) é adicionado como um sólido e a mistura é agitada durante 18 a 25 °C. A mistura é evaporada à secura e dissolvida em acetato de etila e o produto é extraído com solução de Na2CO3 aquosa saturada. A fase aquosa é resfriada a 10 °C e acidificada com 25% de solução de HCI aquosa até pH = 1. O produto é extraído várias vezes com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. Após a filtragem, a fase orgânica é evaporada à secura. Rendimento: 0,7 g (84,1 %), ESI-MS: m/z = 345 [M-H]', Cl-padrão
Etapa 6: 1-(4-Amino-3-flúor-fenil)-3-metóxi-1H-pirÍdin~2-ona 39f
O composto 40f é preparado como descrito para o composto 1e. ESI-MS: m/z = 345 [M-H]‘
Etapa 7: 4-{[2-flúor-4-(3-metóxi~2-oxo-2H-piridin~1-il)-fenil]-amida} de 3-[(45 cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4dicarboxílico 39g
O composto 39e (80 mg; 0,23 mmol) é suspenso em acetonitrila (1 ml) e etil amina de N,N-diisopropila (47 μΙ; 0,277 mmol) é adicionado a 25 °C. BOP-Cl (70,5 mg; 0,277 mmol) é adicionado como um sólido e após agi10 tar durante 30 minutos a 25 °C 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-3-metóxi-1H-piridin2-ona (53,9 mg; 0,23 mmol) é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada durante 3 dias a 25 °C, evaporada à secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 1,9 mg (1,5 %), ESI-MS: m/z = 562 [M+H]+ Exemplo 40 * 15 4-{[2,6-dÍflúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfoníl-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 40 e 1-(4-Amino-3,5-diflúor-fenil)-3metóxi-1H-piridin-2-ona foram preparados de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 39. ESI-MS: m/z = 550 [M+H]+
Exemplo 41
4-{[2-flúor-4-(6-oxo-6H-piridazin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 41 e 2-(4-amino-3-flúor-fenil)-2Hpiridazin-3-ona foram preparados de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 39. ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+
Exemplo 42
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amída} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 42 e 1 -(4-amino-3-flúor-fenil)-piperidin30 2-ona foram preparados de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 39. ESI-MS: m/z = 536 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 43
4-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 43 foi preparado de acordo com os mé5 todos descritos para o Exemplo 39. 3-flúor-4-morfolin-4-il-fenilamina é comercialmente disponível. ESI-MS: m/z = 525 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 44
4-{[3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 44 e 3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1-il)fenilamina (CAS 209960-27-0) foram preparados de acordo com os métodos descritos para Exemplo 39. ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+, Cl-padrão Exemplo 45
4-[(3-flúor-4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-hidróxi-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 15 de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 45 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 39. N-(3-Flúor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)hidroxilamina é preparado de acordo com CAS: 181997-13-7. ESI-MS: m/z = 523 [M+H]+, Cl-padrão
Exemplo 46
4-[(4-metóxi-fenil)-metil-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]amida} de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 46 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 543 [M+H]+
Exemplo 47
4-[(4-trifluorometóxi-fenil)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]amida} de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonn-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 47 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 28. ESI-MS: m/z = 583 [M+H]+
Exemplo 48
4-{[4-(2-oxo-2A/-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-metanossulfonil-pirrolidina-3(4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 48 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 40. ESI-MS: m/z = 514 [M+H]+
Exemplo 49
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 5 de ácido (3R,4R)-1-ciclopropÍlmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 49 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS: m/z = 508 [M+H]+
Exemplo 50
4-[(3-flúor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de 10 ácido (3R,4R)-1 -metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 50 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 empregando-se o composto CAS 20973208-1 como amina. ESI-MS: m/z = 562 [M+H]+
Exemplo 51 ; 15 4-[(4-cloro-fenil)-amida] de 3-[(2,-íerc-butilsulfamoil-3-flúor-bifenil-4-il)-amída] de ácido (3R,4R)-1 -metanossuffonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 51 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 empregando-se CAS 209919-51-7 como amina. ESI-MS: m/z = 651 [M+H]+
Exemplo 52
4-{[5-(2-Metanossulfonil-fenil)-piridin-2-il]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 52 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 empregando-se o composto CAS 79365025 93-8 como amina. ESI-MS: m/z = 577 [M+H]+
Exemplo 53
4-{[2-flúor-4-(3-metil-2-oxo-2/7-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidÍna-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 53 foi preparado de acordo com os mé30 todos descritos para o Exemplo 7. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+
Exemplo 54
4-[(3-flúor-2'-Metanossulfonil-bifenil-4-il)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] *
•·♦· ·· • · · ♦ · • · · · · · · « ♦ · · de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 54 foi preparado pela oxidação do composto do Exemplo 50.
O composto do Exemplo 50 (39,53 mg; 0,07 mmol) é dissolvido em acetato de etila (2 ml) a 25 °C. A esta solução mCPBA (30,34 mg; 2,5 equivalentes) é adicionado vagarosamente e a mistura é agitada a 25 °C durante 18 horas. Purificação com HPLC preparativa. Rendimento: 8,15 mg (19,6%).
ESI-MS: m/z = 594 [M+H]+
Exemplo 55
Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-(5-Cloro-piridin-2-ilcarbamoÍI)-4-[2flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
2-CIoro-5-aminopiridina (3,258 g; 25 mmol) é dissolvido em tolueno (100 ml) sob atmosfera de argônio. Dentro de 10 minutos uma solução 15 de AIMe3 em tolueno (2N, 12,8 ml) é adicionada vagarosamente. A mistura é agitada durante 1 hora a 25 °C. O composto 28b (10 g, 21 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura de reação é aquecida sob refluxo durante 2 horas. A suspensão amarela obtida é resfriada a 25 °C e diluída com THF (35 ml). Para hidrólise ácido acético (4,8 ml) é adicionado e a suspensão é 20 agitada durante 18 horas. O precipitado obtido é filtrado, lavado com tolueno e TBME e secado em vácuo. Rendimento: 8,46 g (72%). ESI-MS: m/z = 556 [M+H]+
Exemplo 56
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il )-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-pirid in-2-il)25 amida] de ácido (3R,4R)-1-Etanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 56 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 iniciando do composto do Exemplo 55. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+
Exemplo 57
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Difluoroetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 57 é preparado de acordo com os mé· ·· ··«· ··
ÍO todos descritos para o Exemplo 24 com exceção da etapa 3 e etapa 4:
Etapa 3: 4~{[2~flúor-4-(2~oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5~cloropiridin2-il)-amida] de ácido (3R,4R)-pirrolidina-3,4~dicarboxílico (composto 57a)
O composto do Exemplo 55 (8,4 g; 15 mmol) é suspenso em dioxano (50 ml) e 4N de HCI em dioxano é adicionado (50 ml). Após agitar a 25 °C durante 50 minutos a divagem de Boc é concluída. A mistura é diluída com THF e neutralizada com solução de Na2CO3 aquosa. A base livre 4-{[2flúor-4-(2-oxo~2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloropiridin-2-il)-amida] de ácido (3R,4R)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico é extraída várias vezes com
THF/diclorometano (1:1 volume). A fase orgânica é lavada com solução de NaCI aquosa saturada, secada sobre Na2SO4 e evaporada à secura para produzir 4,1 g (59,5 %) do composto 57a. ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+
Etapa 4: 4~{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-i!)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro* , pirídin-2-il)-amida] de ácido (3R,4R)-1~(2,2-Difluoroetil)-pirrolldina-3,4* · 15 dicarboxílico *
O composto 57a (0,41 g; 0,9 mmol) é dissolvido em diclorometano (4 ml) e DIEA (0,233 ml) é adicionado. A esta mistura éster de 2,2-diflúoretila de ácido triflúor-metanossulfônico (0,338 mg; 1,6 mmol), dissolvido em 1 ml de diclorometano, é adicionado em uma porção. A mistura é agitada a 20 25 °C durante 72 horas. A fase orgânica é em seguida lavada com acetato de amônio aquoso e solução de NaCI, secada sobre Na2SO4 e evaporada à secura. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre SiO2. Rendimento: 0,299 g (63,8 %). ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+
Exemplo 58
4-{[4-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
O composto do Exemplo 58 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com a amina CAS 37441-49-9. ESI-MS: m/z = 555 [M+H]+
Exemplo 59
4-{[4-(1,1-dioxo-Ísotiazolidin-2-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico ·» ··· ·♦ ···· ··········„·· ã ; · ............··· ·· ·· · ·· *··!-*. Sã ã ·· ·· ·· ···· ·· ··
O composto do Exemplo 59 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com a amina CAS 90556-91-5. ESl-MS: m/z = 541 [M+H]+
Exemplo 60
4-{[2-metil-4-(2-oxo-2/V-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 60 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 7 com a amina, 1-(4-amino-3-metil-fenil)-1Hpiridin-2-ona. ESl-MS: m/z = 529 [M+H]+
Exemplo 61
4-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidína-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 61 foi preparado de acordo com os mé. todos descritos para o Exemplo 7 com CAS 742073-22-9. ESl-MS: m/z = ; 15 539[M+Hf
Exemplo 62
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-pirid in-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 62 foi preparado de acordo com os mé20 todos descritos para o Exemplo 27. ESl-MS: m/z = 498 [M+H]+
Exemplo 63
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/7-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(4-Flúor-benzil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 63 foi preparado de acordo com os mé25 todos descritos para o Exemplo 27. ESl-MS: m/z = 563 [M+H]+ Exemplo 64
4-[(2-oxo-2H-[1,3Jbipiridínil-6'-il)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílÍco
O composto do Exemplo 64 foi preparado de acordo com os mé30 todos descritos para o Exemplo 7 com a amina CAS 536747-63-4. ESl-MS: m/z = 516 [M+H]+
Exemplo 65
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2F/-piridin-1 -il)-feníl]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Piridin-2-ilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 65 foi preparado de acordo com os mé5 todos descritos para o Exemplo 27. ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+
Exemplo 66
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/7-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Piridin-S-ilmetil-pirrolidina-e^-dicarboxílico
O composto do Exemplo 66 foi preparado de acordo com os mé10 todos descritos para o Exemplo 27. ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+
Exemplo 67
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Piridin-4-ilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 67 foi preparado de acordo com os mé15 todos descritos para o Exemplo 27. ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+ *
Exemplo 68
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R>4R)-1-(2-metóxi-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 68 foi preparado de acordo com os mé20 todos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+
Exemplo 69
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2-Flúor-1 -metil-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O cpmposto do Exemplo 69 foi preparado de acordo com os mé25 todos descritos para o Exemplo 27. ESI-MS: m/z = 515 [M+H]+
Exemplo 70
Éster de metila de ácido 3-{(3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-propiônico
O composto do Exemplo 70 foi preparado de acordo com os mé30 todos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+
Exemplo 71
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-píridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida]
- de ácido (3R,4R)-1-(3~Flúor-oxetano-3-ilmetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 71 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24 empregando-se 3-bromometil-3-flúoroxetano (composto 71 e) como agente de alquilação. ESI-MS: m/z = 543 5 [M+H]+
Síntese de 3-bromometil-3-flúor-oxetano:
a) 3-Benzilóxi-2-metileno-1-propanol 71a:
2-Metileno-Propano-1,3-diol (2,2 g; 24,96 mmol) e óxido de dibutilestanho (6,85 g; 27,96 mmol) foram refluxados em clorofórmio / metanol 10 (100 ml 10:1) durante 24 horas para obter uma solução clara. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o derivado de estanoxano como um sólido branco. Fluoreto de césio (7,25 g; 47,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi secada sob vácuo elevado. A esta mistura de reação, DMF (20 *
* ml) e brometo de benzila (3,27 ml; 27,5 mmol) foram adicionados e a mistura * 15 de reação foi agitada durante 24 horas a 25 °C. Após o que, a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A mistura é resfriada a 25 °C e diluída com acetato de etila (100 ml) e água (2 ml). A mistura de reação é agitada vigorosamente durante 30 minutos e em seguida filtrada através de uma almofada de celita para remover o óxido de dibutilestanho. O filtrado foi 20 lavado com água e em seguida com salmoura, secado sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 20 % de acetato de etila/hexano para produzir 2,6 g (60%) composto 71a) como óleo.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,36 - 7,28 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,51 (s, 25 2H), 4,19 (s,2H), 4,10 (s,2H).
b) 3-Bromo-2-flúor-2-(benziloximetil)propan-1 -ol 71 b:
Uma solução de 71 a) (3,9 g; 21,91 mmol) e complexo de 3HF de trietilamina (5,29 g; 5,35 ml; 32,86 mmol) em diclorometano (100 ml) foi tratada com NBS (4,28 g; 24,1 mmol) em porções a -10 °C e agitada durante
17 horas. Subsequentemente, a mistura foi derramada em água gelada (100 ml) e neutralizada com 25% de amônia aquosa. A camada orgânica foi separada, lavada com 0,1 N de HCI, seguido por 5 % de NaHCO3 aquoso, seca56 da e evaporada à secura. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (15 % de acetato de etila/hexano) para fornecer 2,54 g (42%) de 71 b.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,37 - 7,30 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 3,89 - 3,63 (m, 6H), 5 GC-MS: 276 (M+).
c) 3-Flúor-3-(benziloximetil)oxetano 71 c:
Uma mistura de 71 b (10 g; 36,10 mmol) e carbonato de potássio (29,9 g; 216,9 mmol)) em acetonitrila seco (200 ml) é refluxado durante 72 horas. Após o que a mistura de reação é extraída com acetato de etila, lava10 da com salmoura, secada sobre Na2SO4 e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (10% de acetato de etila/hexano) para fornecer 2,12 g (30%) de 71 c.
1H-RMN (CDCI3): ( 7,38 - 7,30 (m, 5H), 4,77 (dd, 2H), 4,58 (dd, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), GC-MS: 196 (M+).
* 15 d) 3-Flúor-3-(hidroximetil)oxetano 71 d:
Uma solução de 71 c (1,1 g; 5,61 mmol) em EtOH (10 ml) contendo Pd/C (200 mg, 10%) e ácido acético (1 ml) foi agitada durante 24 horas sob atmosfera de hidrogênio 275,8 Kpa (40 psi). O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 71 d (410 mg; 70%).
1H-RMN (CDC13): ( 4,77 (dd, 2H), 4,57 (dd, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,93 (s, 1H).
e) 3-Bromometil-3-flúor-oxetano 71 e:
A uma solução agitada do composto 71 d (500 mg; 4,72 mmol) CBr4 (1,95 g; 5,89 mmol) em diclorometano (7 ml) foi adicionado em porções trifenilfosfina (1,85 g; 7,07 mmol) a 0 °C. Após concluir a adição, a mistura 25 de reação foi agitada durante mais 2 horas, diluída com pentano e lavada com 5% de NaHCO3 aquoso, salmoura e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão atmosférica para fornecer o composto 71 e (406 mg, 51%).
1H-RMN (CDCI3): δ 4,79 (dd, 2H), 4,56 (dd, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,73 (s, 1H).
Exemplo 72
Éster de etila de ácido 2-{(3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1“ilmetil}-ciclopropanocarboxílico * O composto do Exemplo 72 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS: m/z = 581 [M+H]+
Exemplo 73
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/7-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Tiofen-2-ilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 73 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 27. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+
Exemplo 74
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Tiofen-3-ilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 74 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 27. ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+
Exemplo 75 m 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] “ 15 de ácido (SR^Rj-l-Cianometil-pirrolidina-S^-dicarboxílíco.
O composto do Exemplo 75 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+
Exemplo 76
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-metil-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)20 metil-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 76 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 24. ESI-MS; m/z = 494 [M+H]+
Exemplo 77
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2-Tetrazol-1-il-acetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 77 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 13. ESI-MS: m/z = 565 [M+H]+
Exemplo 78
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2-1 H-Tetrazol-5-il-acetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 78 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 13. ESI-MS: m/z = 565 [M+H]+ u>
• «φ φ · φ · φ φ · · φ φ φ φ · φφφφ φ φφ φ φφφφ ··♦ • · · · * φφφφφφφ φ · φ
Exemplo 79
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-p‘iridiη-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(6-cloro-piridaziη-3-il)amída] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 79 foi preparado de acordo com os mé5 todos descritos para o Exemplo 57. ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+ Exemplo 80
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-pirimidin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 80 foi preparado de acordo com os mé10 todos descritos para o Exemplo 57. ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+ Exemplo 81
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -i l)-fen il]-a mida} de 3-[(5-cloro-Tiofen-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílÍco « O composto do Exemplo 81 foi preparado de acordo com os méj 15 todos descritos para o Exemplo 57. ESI-MS: m/z = 525 [M+H]+
Exemplo 82
4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 82 foi preparado de acordo com os mé20 todos descritos para o Exemplo 7 empregando-se como amina CAS 43805669-0. ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+
Exemplo 83
Éster de metila de ácido (3R,4R)-3-(5-Cloro-piridin-2-Ílcarbamoil)-4-[2-flúor-4(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
O composto do Exemplo 83 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 57 e 14. ESI-MS: m/z = 514 [M+H]+ Exemplo 84
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Trifluorometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 84 foi preparado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 57. ESI-MS: m/z = 524 [M+Hf tf
Exemplo 85
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -i I )-fen il]-a mid a} de 3-[(5-clo ro-pirid Ín-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-Triflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
O composto do Exemplo 85 foi preparado de acordo com os mé5 todos descritos para o Exemplo 57. ESI-MS: m/z = 538 [M+H]+
Exemplo A
Os comprimidos revestidos por película contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricados de uma maneira convencional:
Inqredientes Por comprimido
Núcleo:
Composto da fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulose Microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido de sódio 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg
(Peso do recheio) 120,0 mg 350,0 mg
Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg
Polietileno glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Dióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose
microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e prensado para produzir núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma suspensão / solução aquosa do revestimento de película acima mencionado.
Exemplo B
As cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:
Inqredientes Composto da fórmula (I) Lactose Por cápsula 25,0 mg 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e colocados em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
As soluções de injeção podem possuir a seguinte composição:
Composto da fórmula (I) Polietileno Glicol 400 Ácido acético Água para soluções de injeção 3,0 mg 150,0 mg q.s. ad pH 5,0 ad 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado a 5,0 por ácido acético. O volume é ajustado a 1,0 ml adícionando-se a quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em frasconetes empregando-se um envelhecimento apropriado e esterilizada.
Exemplo D
As cápsulas de gelatina macia contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:
Conteúdo de cápsula Composto da fórmula (I) Cera amarela Óleo de soja hidrogenado Óleos de planta parcialmente hidrogenados Óleo de soja Peso do conteúdo de cápsula Cápsula de gelatina Gelatina 5,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 34,0 mg 110,0 mg 165,0 mg 75,0 mg
Glicerol 85 % 32,0 mg
• « · *··« .· ·· · ···· »· · « · · «» ···· · ·· · • a ·· · a a ·· * · · ·
Karion 83
Dióxido de titânio
Óxido de ferro amarelo
8,0 mg (matéria seca)
0,4 mg
1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão quente dos outros ingredientes e a mistura é colocada nas cápsulas de gelatina macia de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macia carregadas são tratadas de acordo com procedimentos usuais.
Exemplo E
Os saches contendo os seguintes ingredientes podem ser
fabricados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose Microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com a lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma 10 mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e colocado nos sachês.

Claims (19)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I)
X é N ou C-R6;
R1 é C1-7 alquila, C3-10 cicloalquil-Ci-7 alquila, flúor-Ci-7 alquila, hidróxi-Ci-7 alquila, CN-C1-7 alquila, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-Ci-7 alquila, N(R11,R12)C(O)-Ci-7 alquila, R10-SO2, N(R11,R12)-SO2, heteroaril-Ci-7 alquila, C1-7 alcóxi-Ci-7 alquila, C1-7 alcoxicarbonil-C3-io cicloalquil-Ci-7 alquila ou heterociclil-Ci-7 alquila;
R2é hidrogênio;
R3é arila ou heteroarila;
R4é hidrogênio;
R5, R6, R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-7 alquila ou CN;
R9é arila, heterociclila ou heteroarila;
R10 é hidrogênio, C1-7 alquila, flúor-Ci-7 alquila, heteroaril-Ci-7 alquila ou heterociclila;
R11 e R12 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio ou C1-7 alquila; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico selecionado do grupo consistindo em pirrolidinila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 5/17 em que
O termo, arila significa grupo de naftila ou fenila, o qual pode opcionalmente ser substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, carbóxi, NO2, C1-7 alquilsufonila e C1-7 alquilcarbonila;
O termo, heterociclila significa heterociclos monocíclicos não aromáticos com 4 ou 6 membros de anel, que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e um grupo heterociclila pode possuir um padrão de substituição como descrito com relação ao termo arila, e um ou dois átomos de carbono de membro de anel de um grupo de heterociclila pode ser substituído com um grupo de carbonila;
O termo, heteroarila significa um anel monocíclico aromático de 5 a 6 membros o qual pode compreender 1, 2, 3 ou 4 átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo de heteroarila pode possuir um padrão de substituição como descrito com relação ao termo arila, e um ou dois átomos de carbono de membro de anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos com um grupo de carbonila.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pela fórmula (Ia) (Ia) em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8,
R9 e X são como definidos na reivindicação 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 6/17
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é C1-7 alquila, flúor-Ci-7 alquila, hidróxi-Ci7 alquila, CN-C1-7 alquila, HC(O)-,
C1-7 alquil-C(O)-, C1-7 alcóxi-C(O)-, C1-7 alcóxi-C(O)-Ci-7 alquila, NH2-C(O)-Ci-7 alquila, C1-7 alquil-NH-C(O)-Ci-7 alquila, NH2-SO2, C1-7 alquilSO2, flúor-Ci-7alquil-SO2, N(Ci-7alquil)2-SO2 ou pirrolidino-C(O)-.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R1 é C1-7 alquila, flúor-Ci-7 alquila, C1-7 alquil-SO2, flúor-Ci-7 alquil-SO2, N(Ci-7 alquil)2-SO2, C1-7 alcóxi-C(O)- ou HC(O)-.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que R1 é 2,2-diflúor-etila, etanossulfonila, metanossulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, 2,2,2-triflúor-etilsulfonila, isopropila, N(CH3)2-SO2, etóxi-carbonila ou Formila.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ou R3 é benzila opcionalmente substituída com halogênio, ou R3 é piridinila opcionalmente substituída com halogênio, ou R3 é indolila.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R3 é fenila substituída com halogênio ou R3 é piridinila substituída com halogênio.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R3 é 4-cloro-fenila ou 5-cloro-piridin-2ila.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que X é C-R6 e R6 como definido na reivindicação 1.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que X é C-R6 e R5, R6, R7 e R8 independentemente um do outro são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio.
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 7/17
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que X é C-R6, R6 é halogênio, R5, R7 e R8 são hidrogênio.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que X é C-R6, R6 é flúor, R5, R7 e R8 são hidrogênio.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que R9 é selecionado do grupo consistindo em piridila, piridazinila, oxo-piridazinila, pirimidinila, 2-oxopiridinila, 2-oxo-pirimidinila e pirazinila.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que R9 é 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2,2,2-Triflúor-etiI)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2,2-Diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Etanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 8/17 amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, Éster de metila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2-Hidróxi-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1 -iI)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[4-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Acetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Cianometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1-Carbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido trans-(3RS,4RS)-1 -(3,3,3-T riflúor-propil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-2-flúor-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, Éster de etila de ácido trans-(3RS,4RS)-{3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acético, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(3-flúor-4-metóxi-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(1 H-indol-5-il)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}de
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 9/17 ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(2-amino-4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(4-metóxi-fenil)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3S,4S)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(3-cloro-4-metóxi-fenil)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-metilamida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(1 H-indazol-5-il)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(3-flúor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-hidróxi-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(3-flúor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida] de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-Pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(4-metóxi-fenil)-metil-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -iI)-feniI]amida} de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-(4-cloro-benzilamida) de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-[(4-trifluorometóxi-fenil)-amida] de 3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -iI)-feniI]amida} de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(Propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2,2,2-Triflúor-etanossulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida]
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 10/17 de ácido (3R,4R)-1 -Dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
Éster de etila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico,
Éster de propila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(Pirrolidina-1 -carbonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2,6-diflúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -iI)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)amida] de ácido (3R,4R)- 1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(6-oxo-6H-piridazin-1 -iI)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-Propanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, e 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-(2-Flúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2,2-Diflúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Etanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1-lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-Metanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida]
Petição 870180153197, de 21/11/2018, pág. 11/17 de ácido (3R,4R)-1-Formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(Propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -(2,2,2-Triflúor-etanossulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
Éster de etila de ácido (3R,4R)-3-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilico, e
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(4-cloro-fenil)-amida] de ácido (3R,4R)-1 -Propanossulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que é 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-(2,2-Difluoroetil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que é 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-fenil]-amida} de 3-[(5-cloro-piridin-2-il)amida] de ácido (3R,4R)-1-lsopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que é
Éster de etila de ácido (3R,4R)-3-(5-Cloro-piridina-2-ilcarbamoil)-4-[2-flúor-4(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilico.
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