BRPI0510059B1 - inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica e seus usos - Google Patents

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phenoxy
cyano
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James Patrick Dunn
Donald Roy Hirschfeld
Tania Silva
Harit Vora
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica. a presente invenção fornece compostos para tratamento ou prevenção de uma infecção de hiv, ou tratamento de aids ou arc que compreende administrar um composto de acordo com fórmula i em que, ar, r1-r5, r11c e x1 são como definidos aqui.

Description

[0001] A invenção refere-se ao campo de terapia antiviral e, em particular, a compostos de não-nucleosídeo que inibem a transcriptase reversa de HIV e são úteis para tratar doenças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos de fenilacetamida de N-fenila de acordo com a fórmula I, para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por HIV, AIDS ou ARC, empregando os referidos compostos em monoterapia ou em terapia de combinação.
[0002] O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T de CD4+, com suscetibilidade concomitante à infecções opor- tunísticas. A infecção por HIV está também associada com um complexo relacionado com a AIDs precursor (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas tais como linfadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.
[0003] Em comum com outras retroviroses, o genoma de HIV codifica os precursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processados pela protease viral para proporcionar a protease, transcriptase reversa (TEMPERATURA AMBIENTE), endonu- clease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus. A interrupção deste processo previne a produção de vírus normalmente infeccioso. Consideráveis esforços foram direcionados ao controle de HIV pela inibição de enzimas viralmente codificadas.
[0004] A quimioterapia atualmente disponível alveja duas enzimas virais cruciais: HIV protease e transcriptase reversa de HIV. (J. S. G. Montaner e outros, Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores de RTI foram identificadas: inibidores de transcriptase reversa de nucleosideo (NRTI) e inibidores de transcriptase reversa de não nu- cleosideo.
[0005] NRTIs tipicamente são análogos de 2',3'- dideoxinucleosídeo (ddN) que devem ser fosforilados antes da interação com TEMPERATURA AMBIENTE viral. Os correspondentes tri- fosfatos funcionam como inibidores competitivos ou substratos alternativos para TEMPERATURA AMBIENTE virai. Após a incorporação em ácidos nucléicos os análogos de nucleosideo terminam o processo de alongamento de cadeia. A transcriptase reversa de HIV tem DNA editando capacidades que possibilitam linhagens resistentes para superar o bloqueio por divagem do análogo de nucleosideo e continuando o alongamento. Os NRTIs atualmente clinicamente empregados incluem zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).
[0006] NNRTIs foram primeiro descobertos em 1989. NNRTI são inibidores alostéricos que ligam-se reversível mente em um sítio de ligação de não substrato na transcriptase reversa de HIV desse modo alterando a forma do sítio ativo ou bloqueando aatividade de polimera- se (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8): 1423-1442; E. De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas no laboratório, apenas três compostos foram aprovados para a terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina.
[0007] Inicialmente observada como uma classe promissora de compostos, estudos in vitroe in vivo rapidamente revelaram que os NNRTIs apresentaram uma baixa barreira para a emergência de linhagens de HIV resistentes ao fármaco e toxicidade específica da classe. A resistência ao fármaco freqüentemente desenvolve-se com apenas um único ponto de mutação na TEMPERATURA AMBIENTE. Ao mesmo tempo que a terapia de combinação com NRTIs, Pis e NNRTIs tem, em muitos casos, dramaticamente reduziram cargas virais e reduziram a progressão da doença, significantes problemas terapêuticos permanecem. (R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol, and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193). Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, potencial mente severas reações adversas freqüentemente ocorrem e a rápida reprodução de vírus do HIV tem se provado hábil em criação de variantes resistentes à fármaco mutante de protease do tipo silvestre e transcriptase reversa. Aí permanece uma necessidade de fármacos seguras com atividade contra o tipo Silvestre e linhagens de HIV resistentes de ocorrência comum.
[0008] Certos compostos de fenilacetamida de N-fenila foram descobertos terem uma variedade de propriedades farmacológicas.
[0009] US 20030187068 (H. Miyachi e outross) descreve compostos de fenilacetamida de N-fenila que são ligandos de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARa).
[00010] US 20030220241 (D. Defoe-Jones e outros) descreve o uso de compostos de fenilacetamida de N-fenila para preparar conjugados de proteína com uma prenil proteína transferase que são clivados por antígeno específico da próstata e são úteis para tratar câncer. WO9917777 (J. S. Desolms e outros) ensinam compostos de prenil proteína transferase que incluem fenilacetamidas de N-fenila.
[00011] Os compostos de 3-fenóxi-fenilacetamida de N- (substituída)fenila foram descritos no WO 01/21596 (A. A. Mortlock e outros) como inibidores de aurora 2 cinase que são potencialmente úteis no tratamento de doenças proliferativas.
[00012] Os compostos de 3-(substituído)fenóxi-fenilacetamida de N- fenila foram descritos no WO 2000059930 como inibidores de prenil proteína transferase.
[00013] Os compostos de 3-fenóxi-fenilacetamida N- (substituída)fenila foram descritos na US2003011435 (K. Tani e outros) como antagonistas do receptor EP4 que são potencialmente úteis na supressão de produção de TNF-a e indução de produção de IL-10.
[00014] Os compostos de benzanilida foram descritos no WO 9965874 (Y. Ohtake e outros) como antagonistas de vasopressina.
[00015] Os compostos de fenilacetamida de N-fenila 1 onde R1 pode ser arila substituída, X pode ser O, n pode ser 0, R4 e R5 podem ser hidrogênio foram descritos no WO 9315043 (T. O e outros) como inibidores de acetil CoA colesterol O-aciltransferase úteis para reduzir os níveis de lipídeo no sangue e para tratar arteriosclerose.
Figure img0001
[00016] As fenilacetamidas de N-fenila têm sido também empregadas como intermediários sintéticos para a preparação de compostos farmacologicamente ativos. Fenilacetamidas de N-(2-carboalcóxi-5- cloro-fenil) (A. Kreimeyer e outros, J. Med. Chem. 1999 42:4394-4404; J. J. Kulagowski e outros, J. Med. Chem. 1994 37:1402-1405 K. Ackermann e outros, WO 97/26244), fenilacetamidas de N-(2-ciano-5- cloro-fenil) (M. Rowley e outros, J. Med. Chem. 1997 40:4053-4068; R. W. Carling e outros, J. Med. Chem., 1997 40:754-765 e fenilacetamidas de N-(2-nitrofenila) (J. F. W. Keana e outros, WO 96/22990) têm sido descritas e utilizadas como intermediários para a síntese de li- gandos para o sítio de glicina no receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Os ligandos de NMDA foram investigados para tratar distúrbios do CNS supostos estarem relacionados com morte neuronal causada por super estimulação do receptor pós-sinático sensível ao ácido N-metil-D-aspártico. Tais distúrbios incluem doença de Alzheimer, epilepsia e isquemia cerebral. Estes compostos e indicações são não relacionados com a presente invenção.
[00017] Os compostos de 2-benzoilfenil-N-[fenil]-acetamida 2a e 2b têm sido mostrados inibirem a transcriptase reversa de HIV-1 (P. G. Wyatt e outros, J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Outra avaliação identificou compostos relacionados, por exemplo, 2- benzoilfenilóxi-N-[fenil]-acetamida, 3a, e um derivado de sulfonamida 3b que também inibiu a transcriptase reversa (J. H. Chan e outros, J. Med Chem. 2004 47(5): 1175-1182; C. L. Webster e outros, WO01/17982).
Figure img0002
[00018] Um objetivo da presente invenção é: (i) Uso de composto de fórmula I
Figure img0003
em que,
[00019] X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -CH2-, - C(O)-;
[00020] R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloal- quila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 ha- loalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro e ciano; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O- CH2CH2-;
[00021] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, nitro e ciano;
[00022] R5 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, arila ou heteroarila selecionados do grupo consistindo em piridinila, N-hidroxipiridina, pirimidinila, indol, pirazinila e pirrolila; em que, a referida arila e a referida heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, acilamino, acila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-6 N-alquilcarbamoíla, C1-6 N,N- dialquilcarbamoíla, alquinol, -C=CCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2, nitro e ciano, a referida alquila e a referida cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, amino alquila, alquilami- noalquila, e dialquilamino;
[00023] Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionada em cada incidência é do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio, ciano, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, Ci- 6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, C1-6 acila, nitro, C1-6 heteroalquila, C1-6 heteroalcóxi, hidroxila, - X2(CH2)pS(O)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)PCONR8R9,-SO2R13, -NR8aR9a, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, - X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)PCOOR10, -X2(CH2)PCN,-OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; OU, anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, pi- razolila e triazolila, 0 referido anel de heteroarila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, halogênio, ciano de C1-6 ami- noacila e NR8bR9b;
[00024] R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 cicloalquila a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, (ii) R8 e R9 tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 ou -(CH2)0- opcio nalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b;
[00025] R8a e R9a tomados independentemente são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C(=O)CO2R11 e SO2R10, ou (ii) tomados juntos são (CH2)rSO2, (CH2)2S(O)P(CH2)2; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b e R11c são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de um a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, - (CH2)UOH; R14 é C1-6 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)SOR11, - CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]2θ, -(CH2)2co2R11, opcionalmente substituídas fenila ou piridinila; R15 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-O-, -S(O)n-ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4; s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; e hidratos, solvatos e sais destes; para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção de HIV, ou prevenção de uma infecção de HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC.
[00026] Outros objetivos da presente invenção são: (ii) uso de compostos de fórmula I de acordo com (i) em que, X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -CH2-, - C(O)-;
[00027] R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 ha- loalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro e ciano; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O- CH2CH2-;
[00028] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, nitro e ciano;
[00029] R5 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, arila ou heteroarila selecionados do grupo consistindo em piridinila, N-hidroxipiridina, pirimidinila, indol, pirazinila e pirrolila; em que, a referida arila e a referida heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, acilamino, acila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-6 N- alquilcarbamoíla, C1-6 N,N- dialquilcarbamoíla, nitro e ciano, a referida alquila e a referida cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, amino alquila, alquilaminoalquila, e dialquilamino;
[00030] Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituin- tes independentemente selecionada em cada incidência é do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio, ciano, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, Ci- 6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, Ci-e haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, C1-6 acila, nitro, C1-6 heteroalquila, C1-6 heteroalcóxi, hidroxila, - X2(CH2)pS(O)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)PCONR8R9,-SO2R13, -NR8aR9a, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, - X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)PCOOR10, -X2(CH2)PCN,-OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; OU, anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, pi- razolila e triazolila 0 referido anel de heteroarila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, halogênio, C1-6 aminoacila e NR8bR9b;
[00031] R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e 0 outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, (ii) R8 e R9 tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 de -(CH2)0- opcionalmente substituídos com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b;
[00032] R8a e R9a tomados independentemente são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C(=O)CO2R11 e SO2R10, OU (ii) tomados juntos são (CH2)rSO2, (CH2)2S(O)P(CH2)2; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b e R11c são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de um a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2) -(CH2)UOH; R14 é C1-6 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)SOR11, -CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]2O, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente fenila ou piridini- la substituída; R15 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-O-,-S(O)n-ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; e hid ratos, solvatos e sais destes; para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção de HIV, ou prevenção de uma infecção de HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC. (iii) Uso de compostos de fórmula I, de acordo com (i) ou (ii), em que,
[00033] X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -, -CH2-, - C(O)-;
[00034] R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi e halogênio; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O-CH2CH2-;
[00035] R3 e R4são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
[00036] R5 é arila ou heteroarila selecionados do grupo consistindo em piridinila, N-hidroxipiridina, pirimidinila, indol, pirazinila e pirrolila; em que, a referida arila e a referida heteroarila são não substituídas ou substituídas com um a três substituintes independentemente selecionadas do grupo consistindo em Ci-6 alquila, Ci-e haloalquila, Ci-e halo- alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, halogênio, -C=CCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2 e ci- ano.
[00037] Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, Ci- 6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1.6 alquilsulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, C1-6 acila, nitro, C1-6 heteroalquila, C1-6 heteroalcóxi, hidroxila, -X2(CH2)PS(O)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)PCONR8R9,-SO2R13, -NR8aR9a, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)PCOOR10, -X2(CH2)PCN,-OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; OU, anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, pi- razolila e triazolila 0 referido anel de heteroarila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, halogênio, C1-6 aminoacila, ciano e NR8bR9b;
[00038] R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2θ, COCO2Me, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxilas substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, (ii) R8 e R9 tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 ou -(CH2)o- opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b;
[00039] R8a e R9a tomados independentemente são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C(=O)CO2R11 e SO2R10, ou (ii) tomados juntos são (CH2)rSO2, (CH2)2S(O)P(CH2)2; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b e R11c são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CFkfcNFb, -(CH2)UOH; R14 é C1-6 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)SOR11, -CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]2θ, -(CH2)2co2R11, opcionalmente fenila ou piridinila substituintes; R15 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-O-, -S(O)n-ou NR11; X6 é -O- ou -S(O)n-; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; P é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; e hidratos, solvatos e sais destes. (iv) Uso de compostos de fórmula I, de acordo com (iii), em que,
[00040] X1é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -CH2-, - C(O)-;
[00041] R1 e R2 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, i-propila, metóxi, cloro e bromo; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O-CH2CH2-;
[00042] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e flúor;
[00043] R5 é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, etila, CHF2, CF3, -CF2CH3, - OCHF2, cloro, bromo, flúor, -CSCCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2 e ciano. ou piridinila, em que, a referida piridinila é substituída ou não substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila e ciano.
[00044] Ar é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo / , O=S. j T Uo °=S—' I I __ em metila, etila, i-propila, ° , ^'o, ° , 1 , ^o, -CF3, me- tóxi, cloro, flúor, ciano, hidroxila, -SCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, - SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2CH2OH, N η -SO2NHCH2CH2( so2( Ci),-so2(-0"), N > -SO2( M, -SO2N(CH3)2, -SO2NH("C1OH), -SO2( Cl), -so2( θ),- -so2( M.- SO2NHCOCH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH3, SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, SO2NCH3COCH2CH2CH3, SO2NHCOCH2CH(CH3)2, SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, I o -SO2NHCOCH2(V ), -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2> SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO( N), -SO2NH(-0), SO2NHCOCH(i-propil)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OCH31 -SC^NHCOChhOH, -SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2COOH, - SO2CH2CH2COOH, -SO2CH3, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2COOH, -OCH2COOCH31-OCH2CN, - OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -SCH2COOCH3, 'xN'^Xi -COOCH3, -COOH, -COCH2( n ),-COCH2( -CH2COOCH3,- CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, CH2CH2CH2COOCH3, -N(CH3)2, -NHCOCOOCH2CH3, -NHSO2CH3 e -NCH3SO2CH3; OU anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, pi- razolila e triazolila, a referida heteroarila é substituída ou não substituída com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em metila, metóxi, -SCH3, e -NHCOOCH3; R11 é hidrogênio ou metila; e hidratos, solvatos e sais destes. (v) Uso de composto de fórmula I de acordo com (i), cujo composto é: 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; N-(4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil)-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano- fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-[4-((S)-2-amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4- etil-2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil- 4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro- 4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-/V-(2-metil- 4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; e, 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; em que, em cada caso o composto pode ou ser um sal ou uma forma neutra do acima. (vi) Um composto de acordo com fórmula la
Figure img0004
em que, X1 é -0-;
[00045] R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 ha- loalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, nitro e ciano; ou, (ii) juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O- CH2CH2- com tanto que R1 não é hidrogênio;
[00046] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, nitro e ciano;
[00047] R5 é arila substituída com um a três substituintes independentemente selecionada do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, -C=CCH2θH, -C=CCH2NMe2, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, nitro e ciano, a referida alquila e a referida cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou duas substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, amino alquila, alquilaminoalqui- la, e dialquilamino;
[00048] Ar é um anel de fenila substituída de acordo com fórmula Ha com a condição de que R7a e R7c não são ambos hidrogênio ou se R7c é hidrogênio, portanto R7a é cloro:
Figure img0005
[00049] R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1.3 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio e ciano;
[00050] R7b é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, Sθ2NR11aR11b, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, ami- noacila, acila, CONR8R9, nitro, ciano, C1-6 heteroalcóxi, - X2(CH2)PS(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, -X2(CH2)PNHS(O)2NR8R9 e X2(CH2)PNHCOOR10;
[00051] R7c é selecionado do grupo consistindo em C1-6 heteroalcóxi, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9; X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X6(CH2)VCONR8R9, -SO2R13, -NR8R9, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)VCOOR10, -X6(CH2)VCN,-OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4;
[00052] R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxilas substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes indepen dentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 , -(CH2)o- ou (CH2)rS(O)n opcionalmente substituídos com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou Ci-e alquila; R-na θ Riib são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de uma a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)SCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)UOH; R14 é C1.10 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)SOR11, - CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente fenila ou piri- dinila substituída; R15 é C1-6alquila substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-O-,-S(O)n-ou NR11; X6 é -O- ou -S(O)n-; m é um número inteiro de 0 a 2; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; v é um número inteiro de 2 a 6; e, hidratos, solvatos, e sais de adição de ácido ou sais da base conjugada destes. (vii) Compostos de fórmula la de acordo com (vi), em que, X1é -O-;
[00053] R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,
[00054] C1-6 alquila, Ci-θ alcóxi e halogênio; ou juntos R1 e R2 são - O-CH=CH-, contanto que R1 não é hidrogênio;
[00055] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, e halogênio;
[00056] R5 é arila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-e alquila, - C=CCH2OH, -C=CCH2NMe2, Ci-e haloalquila, Ci-6 haloalcóxi, ciano e halogênio;
[00057] Ar é um anel de fenila substituída de acordo com fórmula Ha com a condição de que R7a e R7c não são ambos hidrogênio ou se R7c é hidrogênio, portanto R7a é cloro:
Figure img0006
[00058] R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, C1-3 haloalquila,
[00059] C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio e ciano;
[00060] R7b é independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, Sθ2NR11aR11b, C1-6 haloalcóxi, Ci-β haloalquiltio, hidróxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, ami- noacila, acila, CONR8R9, nitro, ciano, C1-6 heteroalcóxi, - X2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)PNHS(O)2NR8R9 e -X2(CH2)pNHCOOR10;
[00061] R7c é selecionado do grupo consistindo em C1-6 heteroalcó- xi, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9; -X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X6(CH2)VcoNR8R9, -SO2R13, -NR8R9, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, - X2(CH2)pNHCOOR10, -X6(CH2)VcoOR10, -X6(CH2)VCN, -OR15 e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4;
[00062] R8 e R9tomados independentemente, um de R8 e R9é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídas com um dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 , -(CH2)0- ou (CH2)rS(O)n opcionalmente substituído com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a e R11b são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)SCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, - (CH2)UOH; Ri4 é C1-10 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)SOR11, - CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente fenila ou piri- dinila substituída; R15 é C1-6 alquila substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-0-, -S(O)n-ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; m é um número inteiro de 0 a 2; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; v é um número inteiro de 2 a 6; e hidratos, solvatos, e sais de adição de ácido ou sais da base conjugada destes. (viii) Compostos de fórmula la de acordo com (vi), em que, X1 é -O-;
[00063] R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, i-propila, metóxi, cloro e bromo; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH-;
[00064] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e flúor;
[00065] R5 é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, etila, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, - OCHF2, cloro, bromo, flúor, -C=CCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2 e ciano.
[00066] Ar é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo O=kj T 1,0 O=s^ em metila, ° ó' , -SO2NH2, -SO2NHCH3, - SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2( O), - SO2NHCH2CH2CH2OH, -SO2( O), -SO2( θ), -SO2( O),- S02( 'θ0H), -SO2NH( "XH), -S02( O.),. SO2NHCOCH2CH3, - SO2NHCOCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, SO2NHCOCH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO( N), - SO2NH(Xθ)> -SO2NHCOCH(i-propil)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, - SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, - SO2CH3, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, - OCH2CH2CHOHCH2OH, XN/'X'| -COOCH3, -COOH, -COCH2( <'N-),-COCH2( -N(CH3)2, e -NHCOCOOCH2CH3; R11é hidrogênio ou metila; e hid ratos, solvatos, e sais de adição de ácido ou sais da base conjugada destes. (xi) Compostos de fórmula la de acordo com a reivindicação 6, que é 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; N-(4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil)-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)- 2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-[4-((S)-2-amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- 2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-/V-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; ou, 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio. (x) Composto de fórmula la de acordo com qualquer uma das reivindicações (vi) a (ix) para uso como medicamento . (xi) Uso do composto de fórmula la de acordo com qualquer um de (vi) a (ix) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (xii) Uma composição farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste como definido em qualquer um de (i) a (xi) e um portador inerte farmacêutico. (xiiii) Uma composição farmacêuticas de acordo com (xii) para uso no tratamento de doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
[00067] A frase "uma" ou "a" entidade como aqui empregada refe- re-se a um ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um", "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser empregados alternadamente.
[00068] A frase "como anteriormente acima definido" refere-se à primeira definição fornecida no Sumário da Invenção.
[00069] O termo "opcional" ou "opcionalmente" como aqui empregado significa que um evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode, porém não necessariamente, ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que a porção pode ser hidrogênio ou um substituto.
[00070] O termo "Ci-6 alquila"como aqui empregado denota uma cadeia não ramificada ou ramificada, saturada, resíduo de hidrocarbo- neto monovalente contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila incluem, porém não estão limitados a, grupos de alquila inferior, incluem metila, etila, propila, /-propila, n-butila, /-butila, t- butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila.
[00071] O termo "haloalquila" como aqui empregado denota um grupo de alquila de cadeia de alquila de cadeia não ramificada ou ramificada como acima definido onde 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Exemplos são 1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, tricloromθti- la, tribromometila, triiodometila, 1-flúoretila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-flúoretila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2- dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-triflúoretila.
[00072] O termo "C3-8 cicloalquila"como aqui empregado denota um anel carbocíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila ou cicloo- ctila.
[00073] O termo "arila" como aqui empregado significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos de grupos de arila adequados incluem, porém não estão limitados a, fenila, tolila, indenila, e 1- ou 2-naftila, bem como porções carbocíclicas benzo-fundidas tal como 5,6,7,8- tetraidronaftila. Um grupo de arila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados, cujos substituintes incluem C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, acila, alcoxicarbonila, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, N,N- dialquilcarbamoíla, nitro e ciano.
[00074] Um "grupo de heteroarila" ou "heteroaromático" como aqui empregado significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo até 15 átomos de carbono, átomos de hidrogênio, e um ou mais heteroátomos, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Como bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, os anéis de heteroarila têm caráter menos aromático do que todas as suas contra partes de carbono. Desse modo, para os propósitos da invenção, um grupo de heteroarila necessita apenas ter algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos de heteroarila incluem, porém não estão limitados a, piridinila, N-óxido de piridina, piridazinila, pirimi- dila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxa- zolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina e oxazolila. Um grupo de heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, oxo, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, halo, haloalquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, alquilsulfonila, arilsulfinila, alcoxicarbonila, carbamoíla, N- alquilcarbamoíla, N,N-dialquilcarbamoíla, acila a menos que de outros modo indicado.
[00075] O termo "heterociclila" significa o radical cíclico saturado monovalente, consistindo de um ou mais anéis, preferivelmente um a dois anéis, de três a oito átomos por anel, incorporando um ou mais heteroátomos de anel (escolhidos de N,0 ou S(0)o-2), e que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais, preferivelmente um a três substituintes selecionados de hidróxi, oxo, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, halo, haloalquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, alquilsulfonila, arilsulfinila, alcoxicarbonila, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, N,N-dialquilcarbamoíla, acila a menos que de outros modo indicado. Exemplos de radicais hete- rocíclicos incluem, porém não estão limitados a, furanila, tetraidropira- nila, tetraidrotiofenila e os semelhantes. Um átomo de nitrogênio no anel de heteroarila pode opcionalmente ser um N-óxido.
[00076] O termo "grupo de alcóxi" como aqui empregado significa um grupo de -O-alquila, em que a alquila é como definido acima tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, /-propilóxi, n-butilóxi, 7-butilóxi, t- butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi incluindo seus isômeros.
[00077] O termo "grupo de alquiltio" como aqui empregado significa um grupo de -S-alquila, em que a alquila é como definido acima tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, /-propiltio, n-butiltio, /-butiltio, f-butiltio, pentiltio incluindo seus isômeros.
[00078] O termo "grupo de halo alcóxi" como aqui empregado significa um grupo de -O-haloalquila, em que a haloalquila é como acima definida. Exemplos de halogrupo de alcóxi incluem, porém não estão limitados a, 2,2,2-trifluoretóxi, difluorometóxi e 1,1,1,3,3,3-hexaflúor- /so-propóxi.
[00079] O termo "grupo de haloalquitio" como aqui empregado significa um grupo de -S-haloalquila, em que haloalquila é como acima definida. Um exemplo de grupo de haloalquitio inclui, porém não estão limitado a, 2,2,2-triflúoretantiol.
[00080] O termo "grupo de arilóxi" como aqui empregado significa um grupo de O-arila onde a arila é como acima definida. Um grupo de arilóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Preferivelmente, o anel de arila de um grupo de arilóxi é um anel monocíclico, onde o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos aqui como "(CΘ)arilóxi". O termo "arilóxi opcionalmente substituído" significa que o grupo de arila pode ser substituído com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, acila, alcóxicarbo- nila, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla, N,N-dialquilcarbamoíla, nitro e ciano.
[00081] O termo " groupo de heteroarilóxi" como aqui empregado significa um grupo de O-heteroarila, onde a heteroarila é como acima definido. O anel de heteroarila de um grupo de heteroarilóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Exemplos de grupos de heteroarila incluem, porém não estão limitados a, 2-piridilóxi, 3-pirrolilóxi, 3-pirazolilóxi, 2-imidazolilóxi, 3- pirazinilóxi, e 4-pirimidilóxi.
[00082] O termo "acila" ou "alquilcarbonila" como aqui empregado denota um radical de fórmula C(=O)R em que R é hidrogênio, alquila não ramificada ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fenila.
[00083] O termo "alcoxicarbonila" como aqui empregado denota um radical de fórmula C(=O)OR em que R é, alquila não ramificada ou ramificada como acima descrito.
[00084] O termo "acilamino" como aqui empregado denota um radical de fórmula -NH-(acila) onde a acila é como aqui definido.
[00085] O termo "ácido arilborônico" como aqui empregado denota um radical de fórmula ArB(OH)2 onde Ar é um grupo de arila opcionalmente substituído como acima descrito.
[00086] O termo "alquileno" como aqui empregado denota um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado divalente, tendo de um a seis carbonos inclusive, a menos que de outros modo indicado. Exemplos de radicais de alquileno incluem, porém não estão limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2- etilbutileno.
[00087] O termo "arilalquila" ou "aralquila" como aqui empregado denota o radical R'R"-, em que R' é um radical de arila como aqui definido, e R" é um radical de alquileno como aqui definido e o grupo de arilalquila é ligado através do radical de alquileno. Exemplos de radicais arilalquila incluem, porém não estão limitados a,, benzil, feniletila, 3-fenilpropil.
[00088] O termo "halogênio" como aqui empregado significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Correspondentemente, o significado do termo "halo" abrange flúor, cloro, bromo, e iodo. O termo "ácido halídrico" refere-se a um ácido compreendido de hidrogênio e um halogênio.
[00089] O termo "alquilsulfinila" como aqui empregado significa o radical -S(O)R', onde R' é alquila como aqui definido. Exemplos de alquilaminossulfonila incluem, porém não estão limitados a, metilsulfi- nila e /so-propilsulfinila.
[00090] O termo "alquilsulfonila" como aqui empregado significa o radical -S(O)2R', onde R' é alquila como aqui definido. Exemplos de alquilaminossulfonila incluem, porém não estão limitados a, metilsulfo- nila e /sopropilsulfonila.
[00091] Os termos "amino", "alquilamino" e "dialquilamino" como aqui empregado referem-se a -NH2, -NHR e -NR2 respectivamente e R é alquila como definido acima. Os dois grupos de alquila ligados a um nitrogênio em uma porção de dialquila pode ser igual ou diferente. Os termos "aminoalquila", "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" como aqui empregado referem-se a NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n-, e R2N(CH2)n- respectivamente onde n é 1 a 6 e R é alquila como definido acima
[00092] O prefixo "carbamoíla" como aqui empregado significa o radical -CONH2. O prefixo "N-alquilcabamoíla" e "N,N- dialquilcarbamoíla" significa o radical CONHR' ou CONR'R"respectivamente onde os grupos R' e R" são independentemente alquila como aqui definido.
[00093] O termo "aminoácido" como aqui empregado refere-se a aminoácidos de ocorrência natural, bem como a isômeros óticos (enantiômeros e diastereômeros), análogos sintéticos e derivados destes. a-aminoácidos compreendem um átomo de carbono ligado a um grupo de carboxila, um grupo de amino, um átomo de hidrogênio e um grupo de "cadeia lateral" única. O termo "aminoácidos de ocorrência natural" significa os L-isômeros dos aminoácidos de ocorrência natural. Os aminoácidos de ocorrência natural são glicina, alanina, valina, leu- cina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, trip- tofano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, ácido a-carboxiglutâmico, arginina, ornitina e lisi- na. As cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural incluem: hidrogênio, metila, /sopropila, /sobutila, sec-butila, -CH2OH, - CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)PCOR em que R é -OH ou - NH2 e p is 1 ou 2, -(CH2)q-NH2 onde q é 3 ou 4, -(CH2)3- NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-P-C6H4-OH, (3-indolinil)metileno, (4- imidazolil)metileno.
[00094] O termo "base conjugada" como aqui empregado significa a espécie química produzida quando um próton é abstraído de um abe- cedo (incluindo aqui um ácido de carbono).
[00095] Os compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies não convertíveis. Os tautômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio covalentemente ligado entre dois átomos. Os tautômeros geralmente existem em equilíbrio e tentativas para isolar um tautômero individual usualmente produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente das características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos alifáti- cos e cetonas, tal como acetaldeído, a forma ceto predomina, enquanto em fenóis, a forma enol predomina. Os tautômeros prototrópicos comuns incluem tautômeros de ceto/enol (-C(=O)-CH- <-> -C(-OH)=CH- ), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- «-> -C(-OH)=N-) e amidina (- C(=NR)-NH- θ -C(-NHR)=N-). Os dois últimos são particularmente comuns em anéis de heteroarila e heterocíclicos e a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas dos compostos.
[00096] Os compostos de fórmula I que são básicos podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos (por exemplo, ácido clorídrico e ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e os semelhantes, e com ácidos orgânicos (por exemplo, com ácido acético, ácido tartárico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, e os semelhantes).
[00097] Um "pró-fármaco" de um composto de fórmula (I) aqui refe- re-se a qualquer composto que libera um fármaco ativo de acordo com a Fórmula I in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos de um composto de fórmula I são preparados modificando-se um ou mais grupo(s) funcionais presentes no composto de fórmula I de um tal modo que a(s) modificação(ões) possam ser clivadas in vivo para liberar o composto de fórmula I. Os pró- fármacos incluem compostos de fórmula I onde um grupo de hidróxi, amino, ou sulfidrila em um composto de fórmula I é ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar um grupo de hidroxi- la livre, amino, ou sulfidrila, respectivamente. Exemplos de pró- fármacos incluem a N-acil-benzenossulfonamida descrita .
[00098] O termo "solvato" como aqui empregado significa um composto da invenção ou um sal deste, que também inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para administração a humanos em quantidades de traço.
[00099] O termo "hidrato" como aqui empregado significa um composto da invenção ou um sal deste, que também inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças in-termoleculares não covalentes.
[000100] O termo "clatrato" como aqui empregado significa um composto da invenção ou um sal desta na forma de uma treliça de cristal que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) capturada nela.
[000101] O termo "tipo silvestre" como aqui empregado refere-se à cepa do vírus do HIV que possui o genótipo dominante que naturalmente ocorre na população normal que não foi exposta a inibidores de transcriptase reversa. O termo "transcriptase reversa tipo silvestre" empregado aqui refere-se à transcriptase reversa expressa pela cepa do tipo Silvestre que foi seqüenciada e depositada na base de dados SwissProt com um número de acesso P03366.
[000102] O termo "suscetibilidade reduzida" como aqui empregado refere-se a uma mudança em sensibilidade de cerca de 10 vezes, ou maior, de um isolado virai particular em comparação à sensibilidade exibida pelo vírus do tipo silvestre no mesmo sistema experimental.
[000103] O termo "nucleosídeo e inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo " ("NRTI"s) como aqui empregado significa nucleosí- deos e nucleotídeos e análogos destes que inibem a atividade de transcriptase reversa de HIV-1, a enzima que catalisa a conversão de RNA de HIV-1 virai genômico em DNA de HIV-1 proviral.
[000104] Os NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT) disponível sob o nome comercial RETROVIR; didanosina (ddl) disponível sob o nome comercial VIDEX; zalcitabina (ddC) disponível sob o nome comercial HMD; stavudina (d4T) disponível sob o nome comercial ZERIT; lamivudina (3TC) disponível sob o nome comercial EPIVIR; abacavir (1592U89) descrito no WO 96/30025 e disponível sob o nome comercial ZIAGEN; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] disponível sob o nome comercial PREVON; lobucavir (BMS-180194), um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo descrito na EP-0358154 e EP- 0736533 e sob o desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb; BCH- 10652, um inibidor de transcriptase reversa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sob o desenvolvimento por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] licenciada de Emory University sob a Patente dos Estados Unidos n° 5.814.639 e sob o desenvol vimento por Triangle Pharmaceuticals; beta-L-FD4 (também chamado beta-L-D4C e denominado beta-L-2', 3'-dicleóxi-5-flúor-citideno) licenciado por Yale University to Vion Pharmaceuticals; DAPD, o nucleosf- deo de purina, dioxolano de (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina descrito na EP-0656778 e licensiado para Triangle Pharmaceuticals; e lodenosina (FddA), 9-(2,3-dideóxi-2-flúor-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor de transcriptase reversa com base em purina estável em ácido descrito pelo NIH e sob o desenvolvimento pelo U.S. Bioscience Inc.
[000105] O termo "inibidores de transcriptase reversa de não nucleo- sideo " ("NNRTFs) como aqui empregado significa não nucleosídeos que inibem a atividade de transcriptase reversa de HIV-1.
[000106] Os NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG- 587) disponibilizado sob o nome comercial VIRAMUNE; delaviradina (BHAP, U-90152) disponibilizado sob o nome comercial RESCRIP- TOR; efavirenz (DMP-266) uma benzoxazin-2-ona descrita no WO 94/03440 e disponibilizado sob o nome comercial SUSTIVA; PNU- 142721, uma furopiridina-tio-pirimida; AG-1549 (anteriormente Shiono- gi # S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4- piridil)metil-1 H-imidazol-2-ilmetila descrito no WO 96/10019; MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)- pirimidinadiona); e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B, derivados de cumarina descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.489.697.
[000107] O termo "inibidor de protease"("PI") como aqui empregado significa inibidores da HIV-1 protease, uma enzima requerida para a divagem proteolítica de precursores de poliproteína virai (por exemplo, poliproteínas virais GAG e GAG Pol), nas proteínas funcionais individuais encontradas em HIV-1 infecciosa. Os inibidores de HIV protease incluem compostos tendo uma estrutura peptidomimética, caráter de peso molecular elevado (7600 daltons) e peptídeo substancial, por exemplo, CRIXIVAN bem como inibidores de protease de não pep- tídeo, por exemplo, VIRACEPT.
[000108] Os Pis adequados típicos incluem saquinavir disponíveis em cápsulas de gel duro sob o nome comercial INVIRASE e como cápsulas de gel macias sob o nome comercial FORTOVASE; ritonavir (ABT-538) disponível sob o nome comercial NORVIR; indinavir (MK- 639) disponível sob o nome comercial CRIXIVAN; nelfnavir (AG-1343) disponível sob o nome comercial VIRACEPT; amprenavir (141W94), nome comercial AGENERASE, um inibidor de protease de não peptí- deo; lasinavir (BMS-234475; originalmente descrito por Novartis, Basel, Suíça (CGP-61755); DMP-450, uma uréia cíclica descrita por Dupont; BMS-2322623, um azapeptídeo sob o desenvolvimento por Bris-tol-Myers Squibb, como um PI de HIV-1 de 2a geração; ABT-378; AG- 1549 um carbamato de imidazol oralmente ativo.
[000109] Outros agentes antivirais incluem hidroxiuréia, ribavirina, IL- 2, IL-12, pentafusida e Yissum Project n95 11607. Hidroxiuréia (Dro- xia), um inibidor de trifosfato de ribonucleosídeo redutase, a enzima envolvida na ativação de células T. A hidroxiuréia foi mostrada ter um efeito sinérgico sobre a atividade de didanosina e foi estudada com estavudina. A IL-2 é descrita em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP- 0176299, e Patentes dos Estados Unidos Chiron n°s RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314, e está disponível sob o nome comercial de PROLEUKIN (aldesleucina) como um pó liofilizado para infusão IV ou administração sc na reconstituição e diluição com água; uma dose de cerca de 1 a cerca de 20 milhões de 1 U/dia, sc é preferido; uma dose de cerca de 15 milhões de 1 U/dia, sc é mais preferido. IL-12 é descrito no WO 96/25171 e disponibilizado como uma dose de cerca de 0,5 micrograma/kg/dia a cerca de 10 microgramas/kg/dia, sc é o preferido. Pentafusida (DP- 178, T-20) um peptídeo sintético de aminoácico 36, descrito na Patente dos Estados Unidos n° 5.464.933 e disponível sob o nome comerei- al FUZEON; a pentafusida age inibindo a fusão de HIV-1 às membranas alvo. Pentafusida (3-100 mg/dia) é mencionado como uma infusão sc continua ou injeção juntamente com efavirenz e 2 Pi's para pacientes de HIV-1 positivo refratários as uma terapia de tripla combinação; uso de 100 mg/dia é o preferido. Yissum Project No. 11607, uma proteína sintética com base na proteína HIV-1 Vif. Ribavirin, 1-.beta.-D- ribofuranosil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é descrita na Patente dos Estados Unidos n° 4.211.771.
[000110] O termo "terapia anti-HIV-1" como aqui empregado significa qualquer fármaco anti-HIV-1 descoberta ser útil para tratar infecções de HIV-1 em homens sozinha, ou como parte de uma terapia de combinação de múltiplos fármacos, especialmente as terapias de combinação tripla ou quádrupla de HAART. As terapias anti-HIV-1 conhecidas adequadas típicas incluem, porém não estão limitadas a, terapias de combinação de múltiplos fármacos tais como (i) pelo menos três fármacos anti-HIV-1 selecionados de dois NRTIs, um PI, um segundo PI, e um NNRTI; e (ii) pelo menos dois fármacos anti-HIV-1 selecionadas de NNRTIs e Pis. Terapias de combinação de múltiplos fármacos HAART adequados típicas incluem: (a) terapias de combinação tripla tal como dois NRTIs e um PI; ou (b) dois NRTIs e um NNRTI; e (c) terapias de combinação quádrupla tais como dois NRTIs, um PI e um segundo PI ou um NNRTI. Em tratamento de pacientes ingênuos, é preferido iniciar o tratamento anti-HIV-1 com a terapia de combinação tripla; o uso de dois NRTIs e um PI é preferido a menos que exista intolerância a Pis. A concordância de fármaco é essencial. Os níveis de plasma de CD4+ e HIV-1-RNA devem ser monitorados a cada 3-6 meses. Deve a carga virai atingir o platô, um quarto fármaco, por exemplo, um PI ou um NNRTI pode ser adicionado.
[000111] As abreviações empregadas neste pedido incluem: acetila (Ac), ácido acético (HOAc), azo-b/s-isobutirilnitrila (AIBN), 1-N- hidroxibenzotriazol (HOBT), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), metila (Me), terc-butoxicarbonila (Boo), acetonitrila (MeCN), di-terc- butilpirocarbonato ou anidrido de boc (BOC2O), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzila (Bn), ácido m- cloroperbenzóico (MCPBA), butila (Bu), metanol (MeOH), benziloxicar- bonila (cbz ou Z), ponto de fusão (mp), diimidazol de carbonila (GDI), MeSθ2- (mesila ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de massa (ms), trifluoreto de dietilaminosúlfur (DAST), éter de t- butila de metila (MTBE), dibenzilidenoacetona (Dba), N-carboxianidrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-bromossucinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DOE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'- dicicloexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorome- tano (DCM), propila (Pr), azodicarboxilato de dietila (DEAD), fenila (Ph), di-/so-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por polegada ao quadrado (psi), iso-propilamina de dietila (DEIPA), piridina (pyr), di-/so- butilaluminioidreto, DIBAL-H, temperatura ambiente, temperatura ambiente ou TEMPERATURA AMBIENTE, acetamida de N,N-dimetila (DMA), terc-butildimetilsilila ou f-BuMβ2Si, (TBDMS), 4-N,N- dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (EtaN or TEA), N,N- dimetilformamida (DMF), triflato ou CF3SO2- (Tf), sulfóxido de dimetila (DMSO), ácido de trifluoracético (TFA), 1,T-b/s-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,T-b/s- (difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografia de camada fina (TLC), acetato de etila (EtOAc), tetraidrofurano (THF), éter de dietila (EÍ2O), trimetilsilila ou MesSi (TMS), etila (Et), monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), disilazano de hexametila de lítio (LiHMDS), 4-Me-CβH4Sθ2- ou tosila (Ts), /so-propila (/-Pr), N-uretano- N-carboxianidrido (UNCA), etanol (EtOH). Nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n), iso (i-), secundário (see-), terciário (terc-) e neo têm seus significados habituais quando empregados com uma porção de alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, lUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Compostos e Preparação
[000112] Exemplos de compostos representativos abrangidos pela presente invenção e dentro do escopo da invenção são contidos na Tabela 1. Os compostos na Tabela 1 e os exemplos preparativos que seguem são fornecidos para possibilitar aqueles versados na técnica mais claramente entender e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos desta.
[000113] Em general, a nomenclatura empregada neste Pedido baseia-se no AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Beils- tein Institute para a geração de nomenclatura sistemática lUPAC. Se existir discrepância entre uma estrutura representada e um nome mencionado daquela estrutura, à estrutura representada deve ser concedido mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não for indicada, por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros desta.
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[000114] Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrativos mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e reagentes empregados na preparação destes compostos geralmente são ou disponibilizados por fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na Técnica seguindo os procedimentos mencionados em referências tais como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations,2a edição Wiley-VCH, Nova Iorque 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os métodos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na técnica tendo referência à descrição contida neste Pedido.
[000115] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e os semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados empregando-se métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[000116] A menos que especificado ao contrário, as reações aqui descritas preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125 °C, e o mais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.
[000117] Alguns compostos nos seguintes esquemas são representados com substituintes generalizados; entretanto, alguém versado na técnica imediatamente apreciará que a natureza dos grupos R possa ser variada para fornecer os vários compostos contemplados nesta invenção. Além disso, as condições de reação são exemplares e as condições alternativas são bem conhecidas. As seqüências de reação nos seguintes exemplos são se destinam a limitar o escopo da invenção como mencionado nas reivindicações.
[000118] Os compostos de 3-fenóxi-fenilacetamida de N-fenila são preparados de derivados de ácido acético de fenila 4 (X1 = O, R5 = feni- la opcionalmente substituída) como representado no Esquema 1. A preparação de ácidos fenilacéticos relacionados aos presentes compostos foi descrita nas US Números de Série 10/807.993 e 10/807.766 entituladas Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitorsdepositadas em 23 de março de 2004. Estes pedidos são, pelo presente, incorporados por referência em sua totalidade.
Figure img0024
[000119] Os compostos de ácido 4-alquil-3-arilóxi-fenilacético são precursores úteis para algumas modalidades da presente invenção e podem ser preparados de acetato de 4-hidróxi-3-metoxifenila por acoplamento catalisado por Pd de uma espécie de zinco de dialquila e 3- metóxi-4-trifluorossulfonilóxi-fenilacetato de etila (4b) para produzir o correspondente composto de 4-alquila (ESQUEMA 1). O acoplamento Negishi de haletos de organozinco ou dialquilzinco com haloarenos e triflatos de arila é um método eficaz para a ligação de um grupo de alquila a um areno (E.-l. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348). A reação é catalisada por paládio Pd(0) e o paládio é preferivelmente ligado a um ligandos bidentado incluindo Pd(dppf)Cl2 e Pd(dppe)Cl2- (J. M. Herbert Tetrahedron Lett.2004 45:817-819). Tipicamente a reação é desenvolvida em um solvente aprótico inerte e solventes etéreos comuns incluem dioxano, DME e THF são adequados. A reação é comumente desenvolvida em temperatura elevada.
[000120] Alternativamente a acilação de Friedel-Crafts de 3-metóxi- fenilacetato de etila fornece 4-acetil-3-metóxi-fenilacetato 8. Redução da cetona para fornecer o derivado de 4-etila 12a pode ser realizada sob uma variedade de condições incluindo trietilsililhidreto/TFA, hidro- genação catalítica e hidrogenólise, procedimentos Clemmenson e Wolf-Kischner. Alternativamente a cadeia lateral pode ser também elaborada submetendo a cetona a uma condensação de Wittig e Redução da olefina resultante. Na presente invenção metileto de trifenil- fosfônio é condensado com 8 fornecendo 4-isopropenil-3-metóxi- fenilacetato de etila (14) que foi reduzido ao correspondente 4-iso- propil-3-metóxi-fenilacetato de etila (16). Alguém versado na técnica reconhecerá muitos procedimentos alternativos intimamente relacionados são disponíveis, que fornecem outros substituintes de 4-alquila. A desmetilação do éter de metila fornece o correspondente 4-alquil-3- hidroxifenilacetato de etila 18a que são intermediários sintéticos úteis para a introdução da porção de 3-arilóxi. Esquema 1
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Legenda: Step = etapa Aryl = arila
[000121] Os compostos de ácido 3,4-dimetil-5-arilóxi-fenilacético foram também preparados empregando-se um acoplamento mediado por dialquilzinco; entretanto, antes daquele acoplamento o efeito de ativação da hidroxila foi explorado para formilar o anel aromático e fornecer 22a. A redução do substituinte de formila fornece o composto de metila 22c. (ESQUEMA 2). A porção de formila fornece um inter- mediário versátil que pode ser também modificado para incorporar uma variedade modificada para incorporar uma variedade de substituição na posição 3. A desmetilação do éter de metila fornece o fenol 24c que pode ser empregado para introduzir a ligação de éter de biari- la. Esquema 2
Figure img0026
Legenda: step = Etapa
[000122] A preparação de éteres de diarila foi revisada (J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaril Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045- 5065). A introdução do éter de (hetero)arilóxi pode freqüentemente ser realizada por reação de deslocamento de SN Ar direto sobre um anel aromático transportanto um grupo de partida e substituintes eletrone- gativos. Os compostos fluoroaromáticos com substituintes eletronega- tivos são conhecidos serem sensíveis ao ataque nucleofílico por nu- cleófilos macios. Os substituintes de flúor são geralmente significan- temente mais lábeis do que outross substituintes de halogênio. Enquanto nucleófilos duros como água e hidróxido não deslocam fluore- to, os nucleófilos macios como os fenóis, imidazóis, aminas, tióis e algumas amidas sofrem reações de deslocamento fácil mesmo em temperatura ambiente (D. Boger e outros, Biorg. Med. Chem. Lett.2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991). Os fenóis tipificados por 6b e 12a podem ser tratados com compostos de flúor de arila apropriadamente substituídos para produzir éteres de dia- rila (infra).
[000123] Éteres de Arila também podem ser eficientemente preparados por condensação catalisada por Cu(OAc)2 de ácidos borônicos de benzeno substituídos e fenóis (D. A. Evans e outros, Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 e D. M. T. Chan e outros, Tetrahedron Lett.1998 39:2933-2936). Este protocolo pode também ser adaptado a fenóis tais como 6b e 12a. Os ácidos borônicos de benzeno substituído com uma variedade de outross substituintes são amplamente disponíveis.
[000124] Alternativamente, variações da síntese de éter de diarila Ullmann com sais de Cu(l) (J.-F. Marcoux e outros, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck e outros, Org. Lett.2002 4(9):1623- 1626) ou procedimentos de acoplamento catalisado por paládio que também foram reportados (G. Mann e outros, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225) foram descritos. Alguém versado na técnica apreciará que procedimento ideal varie dependendo da natureza e posição de substituintes sobre os anéis de arila a serem acoplados e condições úteis para o acoplamento podem ser identificadas sem experimentação indevida. Esquema 3
Figure img0027
Legenda: Step = etapa
[000125] Derivados de 5-Metil- e 5-etil-3-hidróxi-fenilacético foram preparados por monometilação de ácido 3,5-diidróxi-fenilacético para fornecer 26a seguido seqüencialmante por tratamento com acoplamento mediado por anidrido tríflico e dialquilzinco/Pd[P(Ph)3]4 para fornecer 28a e 28b. Enquanto as reações são ilustradas com grupos de metila e etila, alguém versado na técnica apreciará que uma variedade de substituintes possa ser introduzida dependendo do reagente selecionado. Desmetilação do éter de metila foi realizada como previamente descrito para fornecer fenóis que podem ser empregados para introduzir os éteres de diarila. Os compostos de ácidos 3-Arilóxi-5-metóxi- fenilacéticos podem ser preparados por mono-arilação de 3,5-diidróxi- fenilacetatos de alquila e subseqüente metilação para fornecer 34b (ESQUEMA 3). Outros compostos de alcóxi são facilmente preparados substituindo-se iodeto de metila com outros agentes de alquilação. Esquema 4
Figure img0028
Legendas: Step = etapa Aryl = arila
[000126] Ao mesmo tempo que os precursores de ácido fenilacético substituído úteis estão algumas vezes disponíveis, uma rotina alternativa utilizando substituintes de metila para elaborar a cadeia lateral de ácido acético tem sido empregada. 4-Cloro-3-hidróxi-fenilacetato de etila (40) foi preparado de 1-cloro-2-metóxi-4-metil-benzeno por bromi- nação benzílica (etapa 1) e remoção do átomo de bromo com cianeto de sódio (etapa 2). Hidrólise do nitrilo (etapas 3 e 4) e desmetilação do éter sob condições padrão forneceram 40. As desmetilações com colidina de Lil/syn ou BBra são técnicas eficazes para a conversão de éteres de metila nos fenóis correspondentes. A incorporação do éter de heteroarila ou arila é obtida por um dos métodos previamente descritos.
[000127] Os compostos de ácido 4-cloro-2-flúor-3-fenóxi-fenilacético (ESQUEMA 5) podem ser preparados iniciando de 1-cloro-3-flúor-2- metóxi-4-metilbenzeno que é submetido à brominação benzílica com NBS e AIBN, remoção de cianeto, hidrólise do nitrilo e esterificação do ácido carboxílico utilizando um seqüência análoga àquela descrita no ESQUEMA 4 Esquema 5
Figure img0029
Legendas: Step = etapa Aryl = arila
[000128] Alternativamente, a síntese de compostos substituídos por 2-flúor pode ser realizada explorando a fácil remoção de compostos aromáticos de flúor. Desse modo, o tratamento de 1,2,3-triflúor-4-nitro- benzeno (46) com um fenolato de metal de álcali resultou na remoção do grupo de flúor com boa regioseletividade para fornecer 48a (ESQUEMA 6). O tratamento de 48a com carbânion formado por desproteção de malonato de etil de terc-butila resulta na introdução regiosse- letiva de um éster malônico (48b) que é submetido à hidrólise catalisada por ácido do éster de terc-butila e descarboxilação para fornecer 48c. Após introdução do fenóxi e porções de ácido acético, o grupo de nitro é facilmente convertido em outros substituintes na posição 4. A redução do substituinte de nitro na amina correspondente 50a que pode ser submetida às reações de Sandmeyer. No presente caso, a re-ação Sandmeyer foi empregada para introduzir um substituinte de bromo 50a ou cloro 50e. O substituinte de bromo pode ser também reagido com um zinco de dialquila (a Reação de Negishi) para fornecer compostos de ácido 4-alquil-3-arilóxi-2-flúor-fenilacético exemplificados por 50c e 50d. Esquema 6
Figure img0030
Legenda: Step = etapa
[000129] Alternativamente, a reação do éster de etila de terc-butila de ácido malônico fornece um a mistura regioisomérica 2:1 de aduzidos em que a remoção do flúor na posição 1 52a predomina. A hidrólise e descarboxilação de 52a fornecem o ácido fenilacético 52b que também é um substrato eficaz para introdução de um éter de arila e química do tipo Sandmeyer.
[000130] Os compostos de ácido 4-alcóxi-2-flúor-3-fenoxifenilacético são preparados por uma rotina alternativa. Uma mistura de orto- difluorobenzeno (54a) e trimetilsililcloreto foi tratada com butil lítio que forneceu 2,3-diflúor-1,4-b/s-trimetilsilanil-benzeno (54b) que foi bromi- nado para fornecer 54c. Monometalação seletiva de 54c com complexo de cloreto de /so-propilmagnésio - cloreto de lítio e finalização do composto de organomagnésio com DMF forneceu 54d. Reação de 54d com um fenol na presença de K2CO3 resultou em remoção do átomo de flúor adjacente ao aldeído para fornecer 56a. O aldeído foi submetido a uma oxidação de Baeyer-Villiger com ácido trifluoropera- cético que sofreu concomitante hidrólise para o fenol 56b que foi alquilado com CS2CO3 e iodeto de metila para fornecer o análogo substituído por metóxi 56c. Metalação do substituinte de bromo restante com Zso-PrMgCI/Lil/THF e alquilação do reagente de Grignard resultante forneceu 58a que foi oxidativamente clivado com NalO4/Ru(lll)Cl3 para produzir o ácido fenilacético 58b e convertido para as correspondentes amidas por procedimentos previamente descritos. Esquema 7
Figure img0031
Legendas: Step = etapa
[000131] Os ésteres de ácido fenilacético substituídos desse modo obtidos foram convertidos para as correspondentes amidas através de uma seqüência de três etapas incluindo hidrólise do éster, conversão do ácido resultante para um cloreto de ácido e condensação do cloreto de ácido com uma aril amina ou heteroarilamina.
[000132] Os compostos aromáticos substituídos por flúor que são intermediários úteis para a formação do éter de biarila são comercialmente disponíveis ou facilmente preparados de precursores comercialmente disponíveis. 3-Cloro-5-flúor-benzonitrilo (59a), 1-bromo-3- cloro-5-fluorobenzeno, 1 -bromo-2-flúor-4-cloro-benzeno, 4-cloro-3- fluorobenzonitrilo, 3-flúor-5-trifluorometil-benzonitrilo (59b), 3,5- dibromo-flúor-benzeno, 1,3-dicloro-2-fluorbenzeno (59c), 1,4-dicloro-2- flúor-6-bromo-benzeno (59d), 1-cloro-2-flúor-4,6-dibromo-benzeno (59e) e 1-cloro-2,6-diflúor-4-bromo-benzeno (59f) foram adquiridos. Substituintes de cianeto podem ser introduzidos em um anel aromático por remoção catalizada por Zn(CN)2/paládio de um halogênio por cianeto que pode ser realizada ou após a formação do éter de biarila ou sobre um precursor halogenado (ESQUEMA 8 - reação B). Esquema 8
Figure img0032
Legendas: Step = etapa
[000133] Os compostos substituídos de fluoroalquila são modalidades úteis da invenção e 66 e 72c foram preparados por fluorinação de um composto de carbonila com um agente de fluorinação tal como trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) ou difluoreto de [bis(2- metoxietilamino)enxofre (Deoxo-Fluor®). Desse modo, o 1,3- dibromo-5-fluorobenzeno (64a) foi mono-metalado e formilado para fornecer 64b. A fluorinação de 64b com DAST forneceu 64c que foi opcionalmente tratado com Zn(CN)2 e Pd[P(Ph)3]4 para introduzir um nitrilo antes da formação do éter de b/s-arila 68 por condensação de 66 e 52b. O substituinte de 1,1 -difluoretila foi introduzido utilizando uma estratégia análoga pela qual um derivado de acetila foi fluo- rinado com Deoxo-Fluor®. O composto de acetila 72b foi obtido por monometalação de 70 e extinguida com N-metil-N- (metóxi)acetamida. O ácido fenilacético totalmente elaborado 74 foi obtido por condensação de 72c e 52b seguido por reação de Sandmeyer na presença de Cu(l)CI e HCI. A introdução ideal de um cianeto no anel de arila (etapa 7) foi realizada como previamente descrito.
[000134] A substituição de diciano é outra característica em algumas modalidades da presente invenção e os compostos aromáticos de diciano, por exemplo, 80 são facilmente disponíveis por bis- cianação de um precursor de dihalo 78. Alguém versado na técnica apreciará que esta transformação possa ser realizada em uma variedade dihalogenada de Esquema 9
Figure img0033
Legenda: Step = etapa substratos. Flexibilidade considerável na seqüência das transformações é possível e b/s-cianação pode ser realizada ou antes ou após a formação do éter de biarila, por exemplo, transformação de 82a a 82b.
[000135] Em alguns exemplos da presente invenção o éter de biarila é introduzido reagindo-se um fenol adequadamente substituído e um ácido fenilacético substituído por flúor ou precursor deste, (vide o ESQUEMA 6) Muitos fenóis úteis são comercialmente disponíveis. 3- Cloro-5-hidróxi-benzonitrilo (81c) foi um útil intermediário na síntese de algumas modalidades da presente invenção. 81c foi convenientemente preparado de 3,5-diclorobenzonitrilo (81a) por remoção de um subs- tituinte de cloro com metóxido de sódio e desmetilação mediada por Lil/colidina do resultante éter de arilmetila 81b. O fenol foi reagido com 46 para fornecer 83a que foi também transformado em 83c como previamente descrito.
[000136] A introdução de substituintes de haloalcóxi foi facilmente realizada pela adição de um dihalocarbeno a um fenol. 3,5-Diidróxi- benzonitrilo (84a) é transformado no éter de mono SEM de base estável 84c que é reagido com difluorocarbeno gerado por eliminação des- carboxilativa de Esquema 10
Figure img0034
Legenda: Step = etapa ácido difluorocloroacético (ESQUEMA 10). Desproteção e condensação do fenol resultante 86b com 2,3-diflúor-4-nitro-fenilacetato de etila 52b fornece 88 que pode ser também convertido nos compostos da presente invenção. Esquema 11
Figure img0035
[000137] Outras modalidades da invenção incluem N-acilsulfonamidas (ESQUEMA 11) que podem ser preparadas por acilação da sulfonamida correspondente. A acilação pode ser obtida reagindo-se a sulfonamida com haletos de acila ou anidridos, por exemplo, anidrido de propionila, ou, no caso de acilação com aminoácidos protegidos por N, por ativação transitória do ácido carboxílico seguido por condensação com 90a e desproteção. Os protocolos para ativação, acoplamento e desproteção de aminoácidos Os protocolos para ativação, acoplamento e desproteção de aminoácidos são bem-conhecidos na técnica. Embora as sulfonamidas de acila no ESQUEMA 11 sejam representadas como moléculas neutras, o próton acídico sobre o nitrogênio de sulfonamida de acila pode ser facilmente desprotonado para formar sais. As sulfonamidas de acila formadas de aminoácidos podem ser desprotegidas por procedimentos bem estabelecidos e o grupo de amina livre pode ser convertido em um sal de adição de ácido.
[000138] Outras sulfonamidas substituídas por N foram preparadas por amidação com um fluoreto de 4-amino-benzenossulfonila (95) para fornecer um intermediário de fluoreto de sulfonila 114 que é também reagido com uma (di)alquilamina para fornecer os derivados de sulfonamida desejados. Esquema 12
Figure img0036
Legendas: Step = etapa
[000139] 4-Amino-benzeno-sulfonas são intermediários úteis para a síntese de algumas modalidades da presente invenção (ESQUEMA 13). As anilinas de requisito foram preparadas de 4-flúor-2-metilnitrobenzeno. A remoção do fluoreto com sulfeto de sódio e alquilação do tiol resultante com bromoacetamida e etila e a oxidação do tiol para a correspondente sulfona com MCPBA fornece 98d. A redução do substituinte de nitro e a condensação da amina resultante 100 com um cloreto de aroíla fornece 122. Subseqüente modificação dos grupos de função, por exemplo, hidrólise do éster de ácido carboxílico é possível empregando-se metodologia previamente descrita. Outros agentes de alquilação úteis para preparar compostos da presente invenção incluem haloalcanóis, por exemplo, bromoetanol e bromopropanol, halo aminas protegidas por N, por exemplo, terc-butila de éster de ácido (2-bromo-etil)-carbâmico e bromo- acetonitrilo. Os correspondentes éteres foram disponibilizados por alquilação dos fenóis análogos, (vide, por exemplo, P. G. Wyatt e outros J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665). Esquema 13
Figure img0037
Legenda: step = etapa
[000140] Os derivados de ácido (7-arilóxi-benzofuran-5-il)-acético foram preparados de éster de etila de ácido (2,3-diidro-benzofuran-5- il)-acético (101a). Introdução do substituinte de oxigênio foi obtida por acetilação de Friedel-Craft e subseqüente redisposição Baeyer-Villiger e hidrólise do acetato para fornecer 101 d. Introdução da porção de arilóxi é realizada por remoção de SnAr de um haleto de arila ou por condensação catalisada por Cu(OAc)2 de ácidos borônicos de benze- no substituído e fenóis como previamente descrito. A oxidação do dii- drofurano por brominação alílica que espontaneamente sofreu desi- drobrominação forneceu 105a. Esquema 14
Figure img0038
Legenda: Step = etapa
Dosagem e Administração
[000141] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral e veículos. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados por outras rotinas de administração incluindo administração parenteral tópica contínua (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosa, subcutâ- nea, transdérmica (que pode incluir um agente de realce de penetração), bucal, nasal, inalação e supositório, entre outras rotinas de administração. A maneira preferida de administração é geralmente oral empregando-se um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustada de acordo com o grau de aflição e a resposta do paciente ao ingrediente ativo.
[000142] Um composto ou compostos da presente invenção, bem como seus sais farmaceuticamente úteis, juntamente com um ou mais excipientes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tal como comprimidos ou cápsulas carregadas, semisólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios pa-ra administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. A preparação conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ou compostos ativos (peso/peso). O termo "preparação" ou "forma de dosagem"destina-se a incluir tanto as formulações sólidas quanto as líquidas do composto ativo e alguém versado na técnica apreciará que um ingrediente ativo possa existir em diferentes preparações dependendo do órgão ou tecido alvo e da dose desejada e parâmetros farmacocinéticos.
[000143] O termo "excipiente" como aqui empregado refere-se a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outros modo indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. O termo "excipiente" como aqui empregado inclui tanto um quanto mais do que um tal excipiente.
[000144] A frase "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fu- márico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenze- nossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimeti- lacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e os semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon de alcalino-terroso , ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolami- na, trometamina, N-metilglucamina, e os semelhantes. N- acilsulfonamidas têm um próton acídico que pode ser abstraído para formar um sal com um cátion orgânico ou inorgânico. Outros compostos da invenção têm um nitrogênio básico que pode formar sais de adição de ácido.
[000145] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio. Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluam formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição de ácido.
[000146] As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desinte- grantes de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas, e compactado na forma e tamanho desejados. Os veículos adequados incluem, porém não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga- canto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, um a cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e os semelhantes. As preparações de forma sólida podem conter, além do componente ativo, colorantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dis- persantes, espessantes, agentes solubilizantes, e os semelhantes.
[000147] As formulações líquidas que também são adequadas para administração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem preparações de forma sólida que se destinam a ser convertidas em preparações de forma líquida imediatamente antes do uso. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes de emulsificação tais como lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adicionando adequados agentes colorantes, flavorizantes, de estabilização e espessantes. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outross agentes de suspensão bem-conhecidos.
[000148] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de portadores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não aquosos, incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tais como agentes de preservação, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilização e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exem- pio, água livre de pirogênio.
[000149] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes adequados e/ou de gelificação. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral também um ou mais agentes de emulsificação, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem lozangos compreendendo agentes ativos em uma base flavorizante, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-séptico bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[000150] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea derretida é então despejada dentro de moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
[000151] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou sprayscontendo em adição ao ingrediente ativo tais portadores como são conhecidos na técnica serem apropriados.
[000152] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exem- pio, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose única ou múltiplas. No ultimo caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtido por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização de medição.
[000153] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo a administração intranasal. O composto geralmente terá um pequeno tamanho de particular, por exemplo, da ordem de cinco (5) microns ou menos. Um tal tamanho de particular pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetra- fluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula controlada. Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirroli- dina (PVP). O veículo em pó formará a gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, embalagens de gelatina ou ampola das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[000154] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação prolongada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Os sistemas de liberação prolongada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.
[000155] As formulações adequadas juntamente com formulações adequados juntamente com veículos, diluentes e excipientes farmacêuticas são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Um cientista de formulação experiente pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da especificação para fornecer numerosas formulações para uma rotina particular de administração sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometer sua atividade terapêutica.
[000156] A modificação dos presentes compostos para torná-los mais solúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizado por modificações menores (formulação de sal, esteri- ficação, etc.), que incluem-se bem na experiência ordinária na técnica. Inclui-se também na experiência ordinária da técnica modificar a rotina de administração e regime de dosagem de um composto particular a fim de controlar os farmacocinéticos dos presentes compostos para efeito benéfico máximo em pacientes.
[000157] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui empregado significa uma quantidade requerida para reduzir sintomas da doença em um indivíduo. A dose será ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Aquela dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo de numerosos fatores tais como severidade da doença a ser tratada, a idade e condição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está sendo tratado, a rotina e forma de administração e as preferências e experiência do prático médico envolvido. Para administração oral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia deve ser apropriado em monoterapia e/ou em terapia de combinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corporal, mais preferida 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal e o mais preferido 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrado como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menores do que a dose ideal do composto. A seguir, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeito ideal para o paciente individual ser atingido. Alguém versado em tratamento de doenças descritas aqui será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal, experiência e nas descrições deste pedido, de verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença e paciente.
[000158] Em modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal pode ser administrado em combinação com outro agente antiviral, tal como um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, outro inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeo ou inibidor de pro tease de HIV. Quando o composto ativo ou seu derivado ou sal são administrados em combinação com outro agente antiviral a atividade pode ser aumentada sobre o composto de origem. Quando o tratamento é terapia de combinação, tal administração pode ser coincidente ou seqüencial com respeito àquela dos derivados de nucleosídeo. "Administração coincidente" como aqui empregado, desse modo inclui administração dos agentes ao mesmo tempo ou em diferentes vezes. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser realizada por uma formulação simples contendo dois ou mais ingredientes ativos ou por administração substancialmente simultânea de duas ou mais formas de dosagem com um único agente ativo.
[000159] Será entendido que referências aqui ao tratamento esten- dem-se à profilaxia, bem como ao tratamento de condições existentes, e que o tratamento de animais inclui o tratamento de seres humanos bem como outros animais. Além disso, tratamento de uma infecção de HIV, como aqui empregado, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição associada com ou mediada por infecção de HIV, ou os sintomas clínicos desta.
[000160] As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a Preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do composto ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma Preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tal como comprimidos embalados, cápsulas, e pó em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou o próprio lozango, ou pode ser o número apropriado de qualquer destes em forma embalada. Exemplo 1 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-1)
Figure img0039
[000161] Etapa 1 - Uma solução de 4-cloro-3-metoxitolueno (36; 0,5 g; 3,2 mmoles), NBS (0,57 g; 3,2 mmoles) e peróxido de benzoíla (0,031 g; 0,13 mmol) e 32 ml_ de DCE foram aquecidos ao refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com CH2CI2 e lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi secado, filtrado e evaporado para produzir o composto de bromometila 38b que foi usado sem outra purificação.
[000162] Etapa 2 - O 28 g (0,166 mmol) de 38b da etapa anterior, NaCN (28 g; 0,58 mmol; 3,5 equiv,) e 500 ml_ de EtOH aquoso a 90% foram agitados em temperatura ambiente durante à noite. O resíduo bruto foi dividido ao meio EtOAc/hW (359 ml_ de cada), lavado com salmoura, secado, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (100 % hexano para 90 % hexano) para fornecer 21 g de 38c.
[000163] Etapa_3 - HCI gasoso foi lentamente resfriado em uma solução de 4-cloro-3-metoxiacetonitrilo (38c) em tolueno (10mL), éter (10 mL) e EtOH (1 mL) por aproximadamente 10 min. A reação foi interrompida e armazenada a -30 °C por uma semana. TLC deixou de detectar qualquer material de partida restante. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo foi agitado com EÍ2O, filtrado e lavado com EÍ2Ü e secado em um forno a vácuo para fornecer 0.57 g (90 %) de etila 4- cloro-3-metoxifenilmetilimidato (38d).
[000164] Etapa 4 - Uma solução de 0,57 g de 38d e 10 mL de H2O foi aquecida a 40 °C durante 3 h. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A reação foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada e o produto resultante 38e foi usado sem outra purificação.
[000165] Etapa 5 - Uma solução de 4-cloro-3-metoxifenilacetato de etila (38e; 36 g; 157 mmoles) e DCM (2 L) foi resfriada a -78 °C e uma solução de BBra (74 mL; 785 mmoles; 1,0 M em CH2CI2) foi adicionada durante 30 min. Após 1 h a -78 °C, a reação foi admitida a aquecimento à temperatura ambiente. Quando o material de partida foi consumido, a reação foi resfriada em um banho de água gelada e a reação extinguida com 200 mL de água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2:EtOAc (4:1 v/v). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para fornecer 30 g (90 %) de 40.
[000166] Etapa 6 - Uma solução de 40 (1,07 g, 5 mmoles), 3,5- dicloro-benzonitrila (1,3 g, 7,56 mmoles), K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol) e NMP (10 mL) foi agitado e aquecido a 110°C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com H2O (50 mL) e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com EtOAc/hexano (10:90) para fornecer 0.328 g de 102a.
[000167] Etapa 7 - A uma solução de 102a ( 0,80 g; 0,1,98 mmol) e LiOH (142,5 mg, 5,94 mmoles) dissolvida em EtOH (8 mL) e água (2 mL) e agitada em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo acidificado com 1 N de HCI e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados em seqüência com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para fornecer 102b que foi usado sem outra purificação na etapa 8.
[000168] Etapa 8 - A uma solução de 102b (0,75 g, 1,994 mmol) e DCM (8 ml_) foi adicionado DMF (2 gotas) e 0,05 ml_ do cloreto de oxa- lila (0,348 ml_, 0,505 g; 3,99 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante à noite em temperatura ambiente. Os reagentes voláteis foram removidos em vácuo e o cloreto de ácido bruto 102c foi usado diretamente na próxima etapa.
[000169] Etapa 9 - O cloreto de ácido 102c (0,092 g) foi dissolvido em 3 ml_ de acetona e purgado com nitrogênio, Um frasco separado foi carregado com 4-amino-benzenossulfonamida (0,046 g; 0,270 mmol) e água (1 ml_) foi adicionada para dissolver a sulfonamida, NaHCOs (0,050 g) foi adicionado e a solução de acetona lentamente adicionada e admitida por agitação durante à noite. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com 10% de HCI e salmoura. A solução de EtOAc foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada e o produto bruto purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com EtOAc:hexanos (60:40) para fornecer 1-1: ponto de fusão 211-213; ms = 476.
[000170] Composto I-3 foi preparado por um procedimento similar exceto na etapa 9, 4-amino-benzeno foi substituído por amida de ácido 3-(4-amino-3-metil-fenóxi)-propano-1-sulfônico (J. H. Chan et al. J. Med. Chem. 2004 47(5): 1175-1182) Exemplo 2 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-4)
Figure img0040
Legenda: step = etapa
[000171] Etapa 1 - Uma solução de fenol 59c (2,0 g, 9,32 mmol), 1- bromo-2-flúor-4-cloro-benzeno (1,28 mL, 2,15 g, 10,25 mmol), K2CO3 (3,84 g, 30 mmol) e NMP (20 mL) foi agitado e aquecido a 130° C durante 8 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com H2O (50 mL) e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna SÍO2 eluindo com (10% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,328 g (% de teoria) de 1-4.
[000172] Etapas 2 a 4 foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece I-4.
[000173] Composto I-3 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por amida de ácido 3-(4-amino-3-metil-fenóxi)-propano-1-sulfônico (J. H. Chan et al. J. Med. Chem. 2004 47(5): 1175-1182). Exemplo 3 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil- fenil)-acetamida (1-55)
Figure img0041
Legenda: Step = etapa
[000174] Etapa 1 - Uma solução de 40 (0,600 g, 2,79 mmol), 3,5- dimetil-4-fluorobenzonitrilo(41, 0,459 g, 3,07 mmol), K2CO3 (1,157 g, 8,37 mmol) e NMP (6 mL) foi agitada e aquecida a 120° C durante 6 h. Quando o material de partida foi consumido a solução foi resfriada e acidificada com 10% de HCI e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados em seqüência com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano (100% hexano para 50% he- xano) para fornecer 106a.
[000175] Etapas 2 a 4 foram extraídas como descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece 1-55.
[000176] Composto 1-56 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-metil-benzenossulfonamida.
[000177] Composto 1-68 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloroanilina.
[000178] Composto 1-135 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-cloro- benzenossulfonamida. Exemplo 4 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil- fenil)-acetamida (1-2)
Figure img0042
Legenda: step = etapa
[000179] Etapa 1 - Uma solução de 40 (1,335 g, 6,22 mmoles), 5- flúor-isoftalonitrila (1,0 g, 6,84 mmoles), K2CO3 (2,579 g, 18,66 mmoles) e NMP (10 mL) foi agitada e aquecida a 100° C durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com H2O (50 mL) e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água e salmoura, secados (N32SO4), filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 108a.
[000180] Etapas 2 a 4 foram extraídos como descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece I-3.
[000181] Composto 1-5 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-fenilamina.
[000182] Composto I-6 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com N,N-dimetil-benzeno-1,4-diamina.
[000183] Composto 1-194 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-pirrol-1-il-fenilamina.
[000184] Composto 1-195 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-flúor-fenilamina.
[000185] Composto 1-196 foi preparado empregando-se um procedi mento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-metóxi-fenilamina.
[000186] Composto 1-197 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-isopropil-fenilamina.
[000187] Composto 1-198 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-metil-fenilamina.
[000188] Composto 1-199 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-etil-fenilamina.
[000189] Composto I-200 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2,3-dimetil-fenilamina.
[000190] Composto 1-201 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-metil-4-metóxi-fenilamina.
[000191] Composto I-202 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 4-cicloexil-fenilamina.
[000192] Composto I-203 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com 2-amino-benzonitrila.
[000193] Composto I-204 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-trifluorometil-fenilamina.
[000194] Composto I-205 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4 do Exemplo 3, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com éster de metila de ácido 2- amino-4,5-dimetóxi-benzóico.
[000195] Composto I-208 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com fenila- mina. Exemplo 5 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-88)
Figure img0043
Legenda: Step = etapa
[000196] Éster de etila de ácido [4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil- fenóxi)-fenil]-acético 3-bromo-5-trifluorometilfenol (109a) foi preparada por condensação de 40 e 3-flúor-5-trifluorometil-benzonitrila (59b) usando o procedimento descrito na etapa 6 do Exemplo 1. Etapas 2 a 4 foram transportadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece 1-88.
[000197] Composto I-89 foi no mesmo procedimento assim como I- 88 exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-metil-benzenossulfonamida foi substituída com
[000198] Composto I-90 foi no mesmo procedimento assim como I- 88 exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-cloro-benzenossulfonamida foi substituída com
Exemplo 6
[000199] 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(4- metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida (1-116)
[000200] Etapas 1 a 3 são descritas no ESQUEMA 1 e Etapas 4 a 8 são descritas no ESQUEMA 12
[000201] Etapa 1 - A uma solução resfriada de etila 4-hidróxi-3- metoxifenilacetato de etila (4a; 13,7 g; 65,2 mmoles) e 260 mL de CH2CI2 sob atmosfera de N2 foi adicionado em gotas anidrido trifílico (16 mL; 97,9 mmoles) seguido por adição em gotas de piridina (8,9 mL; 8,8 mmoles). A reação foi agitada em um banho de água gelada durante 3 h. A solução foi transferida para um funil separador e lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir 21 g (90 %) de 4b.
[000202] Etapa 2 - A uma solução de 3-metóxi-4- trifluorossulfoniloxife- nilacetato de etila (4b) em 4 mL de THF resfriado em um banho de água gelada foi adicionada lentamente uma solução de Pd(dppf)Cl2 (0,024 g; 0,029 mmol) e DIBAL-H (6 mL; 0,058 mmol; 1,0M em PhMe)e uma quantidade pequena de THF seguido por dimetilzinco (0,29 mL; 0,58 mmol; 2,0 M em PhMe). Após adição completada 0 banho gelado foi removido e a reação admitida a aquecimento à temperatura ambiente e em seguida aquecido ao refluxo durante 1 h. A reação foi cuidadosamente extinguida com uma pequena quantidade de água, filtrada através de uma almofada de CELITE® e 0 sólido lavado principalmente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e o solvente evaporado para fornecer 0,240 g (85 %) de etila 3-metóxi-4-metilfenilacetato de etila (4c).
[000203] Etapa_3 - A uma solução de 4c (2,2 g; 8,0 mmoles) e 250 mL de CH2CI2 resfriada a -78 °C foi adicionada em gotas através de seringa BBrs (9,8 mL; 0,104 mol). Após 1 h a -78 °C, a reação foi agitada durante 4 h em um banho de água gelada. A mistura de reação foi re-resfriada a -78 °C e a reação aquosa extinguida NaHCOs em seguida aquecida à temperatura ambiente e a fase orgânica lavada com água, NaHCOa saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente evaporado para fornecer 1,4 g de 3-hidróxi-4- metilfenilacetato de etila (6).
[000204] Etapa 4 - Uma solução de 3-cloro-5-fluorobenzonitrila (59a, 9,2 g, 59,14 mmoles), 6 (10,44 g, 53,76 mmoles), K2CO3 (22,29 g, 161,3 mmoles) e NMP (100 ml_)foi agitado e aquecido a 120°C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada a 0o C e diluída com NaHSOa saturado (100 mL) e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água (6 vezes) e salmoura, secado (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 10% de EtOAc) para fornecer 9,28 g (48% de teoria) de 112a.
[000205] Etapas 5 a 7 foram transportadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 exceto na etapa 7, 4-amino- benzenossulfonamida foi substituída com fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila que oferece 114.
[000206] Etapa 8 - Uma mistura de 114 (0,150 g, 0,317 mmol) e N- metil-piperazina (0,176 DL, 0,159 g, 1,59 mmol) foi aquecida a 120°C sem qualquer solvente. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (25 mL) e 10% de HCI (mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). A fase aquosa foi tornada básica com 10% de NaOH e extraída duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna na SÍO2 eluindo com DCM:MeOH (95:5) para fornecer 1-116.
[000207] Composto 1-115 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com morfolina.
[000208] Composto 1-117 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com tiomorfolina.
[000209] Composto 1-118 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com 2-morfolin-4-il-etilamina.
[000210] Composto 1-119 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com 3-amino-propan-1-ol.
[000211] Composto 1-121 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com frans-4-amino-cicloexanol.
[000212] Composto 1-122 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida e a etapa 8 foi omitida.
[000213] Composto 1-123 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituído com 4-amino-3-cloro- benzenossulfonamida e a etapa 8 foi omitida.
[000214] Composto 1-128 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com tetraidro-piran-4-ilamina.
[000215] Composto 1-129 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com 1-amino-propan-2-ol.
[000216] Composto 1-130 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com 2-metilsulfanil-etilamina.
[000217] Composto 1-131 foi preparado empregando-se um procedi mento similar exceto na etapa 8, N-metil-piperazina foi substituída com 3-metilsulfanil-propilamina.
[000218] Composto I-224 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 3-amino-4-metil-piridina e a etapa 8 foi omitida.
[000219] Composto I-225 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 2-amino-3-metil-piridina e a etapa 8 foi omitida.
[000220] Composto I-226 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamina e a etapa 8 foi omitida.
[000221] Composto I-227 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 2-metil-2H-pirazol-3-ilamina e a etapa 8 foi omitida.
[000222] Composto I-228 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com N-(5-amino-4-metil-piridin-2-il)- acetamida e a etapa 8 foi omitida.
[000223] Composto I-229 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 3-amino-6-metóxi-2-metil-piridina e a etapa 8 foi omitida.
[000224] Composto I-230 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com 2-metil-5-metilsulfanil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilamina e a etapa 8 foi omitida.
[000225] Composto I-235 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com éster de metila de ácido (4- amino-3-metil-fenil)-acético e a etapa 8 foi omitida.
[000226] Composto 1-236 foi preparado empregando-se hidrólise de base 1-235 com LiOH em EtOH/H2O.
[000227] Composto 1-237 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 7, fluoreto de 4-amino-3-metil- benzenossulfonila foi substituída com N-(4-amino-3-metil-fenil)- metanossulfonamida e a etapa 8 foi omitida. N-(4-Amino-3-metil-fenil)- metanossulfonamida foi preparada por mesilação de 3-metil-4-nitro- fenilamina seguido por hidrogenação catalítica do grupo de nitro.
[000228] Composto 1-238 foi preparado como descrito por 1-237 exceto N-(3-metil-4-nitro-fenil)-metanossulfonamida (113a) foi N-metilado para produzir N-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)-metanossulfonamida (113b) antes da redução e acilação.
Figure img0044
[000229] NaH (0,057 g de uma dispersão em óleo mineral de 60%, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 113a (0,30 g, 1,3 mmol) em DMF (6 mL) resfriada a 0o C . A solução foi agitada durante 10 min, e iodometano (0,12 mL, 1,5 equiv) foi adicionado em gotas. A solução foi agitada durante 16 h e despejada em uma solução saturada de NH4CI. A solução foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas (MgSO4). Evaporação dos materiais voláteis 113b como um óleo amarelo (0,30 g, 94%). Exemplo 7 2-[3-(3,5-Diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (M3)
Figure img0045
Legenda: Step = etapa 2-methyl-4-sulfamoyl-phenylamine = 2-metil-4-sulfamoil-fenilamina 5-flúor-isoftalonitrila foi preparada de 3,5 dibromo-flúor- benzeno (59b) com acoplamento mediado de Zn(CN)2Z Pd[P(Ph)3]4.
[000230] EtapaJ. - Uma solução de 5-flúor-isoftalonitrila (0,3742 g), 6 (0,450 g, 2,55 mmoles), K2CO3 (0,962 g, 6,96 mmoles) e NMP (5mL) foi agitada e aquecida a 120°C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com H2O (25 mL) e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água (6 vezes) e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (100% a 75% hexano) para fornecer 115a.
[000231] Etapas 2 a 4 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 exceto na etapa 4, 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida substituída 4-amino-3-benzenossulfonamida que oferece I-43
[000232] Composto I-34 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina substituída 4- amino-3-metil-benzenossulfonamida.
[000233] Composto 1-44 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-3-cloro- benzenossulfonamida substituída 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida. Exemplo 8 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-30)
Figure img0046
[000234] Etapa 1 - Uma solução de 1-bromo-4-cloro-2-flúor-benzeno (59c, 0,415 g, 1,98 mmol), 6 (0,350 g, 1,8 mmol), K2CO3 (0,746 g, 5,4 mmoles) e NMP (4 mL) foi agitada e aquecida a 120° C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com H2O (25 mL) e duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em seqüência com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna SÍO2 eluindo com um EtOAc/hexano (100% a 75% de hexano) para fornecer 116a
[000235] Etapas 2 a 4 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece I-30.
[000236] Composto 1-31 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-sulfonamida foi substituída por 4-amino-3-metil-sulfonamida.
[000237] Composto I-33 foi preparado empregando-se um procedimento similar exceto na etapa 4, 4-amino-sulfonamida foi substituída por 2-cloro-fenilamina. Exemplo 9 Ácido (4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetilamino}-3-metil-benzenossulfonil)-acético (1-152) Reações descritas no ESQUEMA 13
[000238] Etapa 1 - A uma solução de 98a (7,76 g, 50 mmoles) e EtOH (15 mL) foi adicionada uma solução quente em porções de Na2S>9H2O (9,6 g, 40 mmoles), enxofre pulverizado (1,28 g, 40 mmoles) e EtOH (50 mL). A solução foi aquecida ao refluxo durante 10 min após a adição ser completada. A uma solução foi adicionada em porções NaOH (2 g, 50 mmoles) durante 5 min e a solução foi agitada durante mais 10 min. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e despejada em água gelada (200 mL), agitada, filtrada e o sólido lavado com água. O filtrado foi acidificado com HCI aquoso para pH 2 e o precipitado laranja resultante foi lavado com água e ar seco. O produto bruto foi cromatografado no SÍO2 e eluído com 20% de EtOAc/hexano para fornecer 3 g de 98b como um pó laranja.
[000239] Etapa 2 - A uma solução de 98b (0,508 g, 3 mmoles) e MeCN (10 mL) foi adicionada TEA (0,83 mL, 6 mmoles). À solução vermelha escura foi adicionada bromoacetato de metila (0,31 mL, 3,3 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante à noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com NH4CI saturado e duas vezes extraída com EtOAc, secada (MgSO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (20% a 30% de EtOAc) que oferece 0,5 g de 98c como um óleo amarelo.
[000240] Etapa_3 - A uma solução de 98c (0,484 g, 2 mmoles) em DCM (20 mL) foi adicionada MCPBA (1,44 g, 5 mmoles, 60% ensaio) e a reação agitada em temperatura ambiente. A agitação foi continuada até a reação ser completada. Ácido m-Clorobenzóico precipitado da reação. O sólido precipitado foi dissolvido por adição de DCM até o dissolvido precipitado e a solução de DCM em seguida foi lavada se- qüencialmante com bissulfeto de sódio saturado e 5% de NaHCOa , secada (MgSO4) e evaporada para fornecer 0,538 g de 98d como um óleo que solidificou-se em repouso.
[000241] Etapa 4 - Uma mistura de 98d (0,537 g, 1,96 mmol), pó de ferro (0,55 g, 9,8 mmoles, pó de ferro de eletrólito Fischer), NH4CI (0,53 g, 9,8 mmoles) e EtOH/água (1:1, 40 mL) foi agitada a 85° C durante 2 h. A solução vermelha foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de CELITE® e a almofada lavada com EtOAc. Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e o resíduo suspenso em água e duas vezes extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer 0,449 g de 100 como um óleo marrom que solidificou-se em repouso.
[000242] Etapa 5 - A uma solução de 94b (0,140 g) dissolvida em DCM (10 mL) e 1 gota de DMF foi adicionado cloreto de oxalila (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e os solventes voláteis removidos em vácuo para fornecer cloreto [3-(3-cloro- 5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetila. A uma solução de 100 (0,113 g, 0,465 mmol), TEA (0,13 mL, 0,93 mmol) e EtOAc (6 mL) foi adicionado em gotas uma solução do cloreto de ácido e EtOAc (4 mL) durante um período de 2 h. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluído com água, duas vezes extraída com EtOAc e os extratos combinados lavados seqüencialmante com HCL diluída, NaHCOa saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi novamente dissolvido em um volume mínimo de EtOAc aquecido e hexano foi adicionado até escurecer superficialmente. O pó branco que precipitou-se foi filtrado e lavado com 20% de EtOAc/hexano para fornecer 0,161 g de 122.
[000243] Etapa 6 - A uma solução de 122 (0,161 g,0,036 mmol), THF (12 mL) e água (6 mL) foi adicionado LiOH,H20 (0,0384 g, 0,916 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada, 1 N de HCI foi adicionado e a mistura resultante duas vezes extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com MeOH/DCM/HOAc (5:94,5:0,5) que oferece 0,255g de 1-152 como uma espuma branca.
[000244] Compostos 1-137, 1-154 e 1-157 foram similarmente preparados exceto na etapa 3, bromoacetato de metila foi substituído com bromoacetonitrila, éster de terc-butila de ácido (2-bromo-etil)- carbâmico e 3-bromopropano respectivamente. Após condensação de éster de terc-butila de ácido [2-(4-amino-3-metil-benzenossulfonil)-etil]- carbâmico com 112c, 0 grupo Boc foi removido pelo tratamento com TFA/DCM. Exemplo 10 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-45)
Figure img0047
[000245] Éster de etila de ácido (4-etil-3-hidróxi-fenil)-acético (12a) foi preparado como descrito no ESQUEMA 1. Alternativamente, 12a pode ser preparada pelos procedimentos nas etapas 1 a 3 do Exemplo 6 exceto dietilzinco foi empregado no lugar de dimetilzinco na etapa 2.
[000246] A uma solução agitada de 3-metoxifenilacetato de etila (16,0 g; 82,38 mmoles)em CH2CI2 (200 mL) em temperatura ambiente foi adicionado em gotas AcCI (9,88 mL; 138,9 mmoles) seguido por cloreto estânico (16,9 mL; 169 mmoles; 1,0 M de solução em CH2CI2). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h e despejada em uma mistura de água e gelo. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos combinados foram lavados com água, secados (Na2SÜ4) e o solvente removido em vácuo. O produto bruto 8 foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluído com CFhChiEtOAc (20:1) para produzir 13,96 g (69,5 %) de um sólido branco.
[000247] A uma solução de 8 (19g; 80,42 mmoles) e 200 mL de TFA resfriada a 0°C foi adicionado um excesso de EtsSiH e a reação admitida a aquecimento a temperatura ambiente durante 3 h. Excesso de TFA foi removido em vácuo e o resíduo dividido ao meio água e CH2CI2. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluído com CFhCtahexano (3:1) para produzir 3,0 g (16 %) de 10.
[000248] Uma solução de 4-etil-3-metoxifenilacetato de etila (10; 3,0 g; 13,50 mmoles) e CH2CI2 (80 mL) foi resfriada a -78°C e uma solução de BBra (5,10 mL; 53,94 mmoles; 1,0 M em CH2CI2) durante 30 min. Após 1 h a -78°C, a reação foi admitida a aquecimento à temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A reação foi resfriada em um banho de água gelada e a reação extinguida com 20 mL de água. A fase aquosa foi extraída com ChfeC^EtOAc (4:1 v/v), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluído com um gradiente CH2Cl2:EtOAc (100:1 para 100:4) para produzir 12a (2,0 g; 71 %): ms 209,2 (M+H)+.
[000249] Etapa 1 - A uma solução de 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etila (12a, 0,700 g; 3,36 mmoles) e NMP (8 mL) foi adicionado K2CO3 (1,393 g; 10,08 mmoles) e 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenzeno (59b, 0,774 g; 3,7 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi cromato- grafado com sílica-gel e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc (100 a 60% de hexano) para fornecer 124a.
[000250] Etapa 2 - A uma solução do 124a (0,300 g; 0,754 mmol) em DMF (5mL) foi adicionado Zn(CN)2 (0,354 g; 3,017 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,131 g; 0,113 mmol). A solução foi purgada com N2 e aquecida a 85° C durante a noite, H2O e EtOAc foram adicionados e a mistura agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e 0 líquido filtrado combinado extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O produto bruto foi cromatografado com sílica-gel e eluído com um gradiente de hexa- no/EtOAc (100 a 70% hexano) para fornecer 124b
[000251] Etapa 3 - Uma base redonda seca purgada com nitrogênio foi carregada com 124b (0,380 g; 1,1 mmol) e THF (15 mL) e agitada sob uma corrente de nitrogênio. Ao recipiente de reação foi adicionado LiOH (0,079 g; 3,32 mmoles) foi adicionado seguido por água desioni- zada (4 mL). A reação foi admitida por agitação por uma hora adicional sob nitrogênio. A mistura homogênea foi resfriada a 0o C e aquecida com 10% de HCI aquoso. A mistura de reação foi agitada durante mais 15 min. A mistura bruta foi extraída com DCM e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e filtradas. Solvente removido em vácuo para produzir um óleo bruto que foi usado sem qualquer outra purificação.
[000252] Etapa 4 - Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido de carboxila da etapa 3 (1,1 mmol) e DCM (5 mL) e a solução agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente, A uma solução foi adicionado SOCI2 (0,192 mL; 2,2 mmoles) em gotas seguido por uma única gota de DMF. A reação foi agitada durante 1 h em temperature ambiente. O solvente em excesso e cloreto de oxalila foram removidos em vácuo, para produzir cloreto de ácido como um óleo amarelo bruto que foi usado sem qualquer outra purificação.
[000253] Etapa 5 - O cloreto de ácido (0,15 mmol) da etapa anterior dissolvida em acetona (1 mL) e purgado com nitrogênio. NaHCOs (0,025 g; 0,3 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,026 g; 0,15 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-45.
[000254] Composto 1-46 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida.
[000255] Composto 1-47 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3-cloro- benzenossulfonamida.
[000256] Composto 1-207 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com fenilamina.
[000257] Composto 1-48 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3-N-dimetil- benzenossulfonamida.
[000258] Composto 1-73 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-fenilamina. Exemplo 11 2-[3-(3-Ciano-5-flúor-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-11 )
Figure img0048
[000259] Composto 1-11 foi preparado por condensação de 6b com 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno como descrito na etapa 1 do Exemplo 10 que oferece éster de etila de ácido [3-(3-bromo-5-flúor-fenóxi)-4-metil- fenilj-acético. Remoção do brometo com Zn(CN)2 como descrito na etapa 2 do Exemplo 10 para fornecer éster de etila de ácido [3-(3- ciano-5-flúor-fenóxi)-4-metil-fenil]-acético que foi convertido para 1-11 como descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1.
[000260] Composto 1-12 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-fenilamina. Exemplo 12 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-((S)-2,3-diidróxi- propóxi)-2-metil-fenil]-acetamida (1-150)
Figure img0049
Legenda: Step = etapa
[000261] Etapa 1 - O(R)-dioxolano (1,04g, 7,86 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de NaH (0,35 g de uma dispersão em óleo mineral de 60%, 1,1 equiv) em DMF (30 mL) sob atmosfera de N2 a 0°C. A solução foi agitada durante 10 min, e 118a (0,96 mL, 1 equiv) foi adicionado em gotas. A solução vermelha resultante foi agitada durante a noite, despejada em uma solução de NH4CI saturado, e extraído com uma solução de 1:1 EtOAc/hexano. A solução orgânica foi lavada com água, salmoura, e secada (MgSO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (5:95 a 25:75) para fornecer 1,10 g (52 %) do composto de nitro. O óleo foi dissolvido em EtOH (40 mL), e 10% de Pd/C (0,09 g) foi adicionado. A solução foi agitada sob 2,82 kg/cm2 (40 psi) de hidrogênio durante 3 h, filtrada, e evaporada para fornecer 0,95 g (97%) de 126.
[000262] Etapa 2 - Condensação de 94c e 126 foi realizado como descrito na etapa 9 do Exemplo 1 que oferece 128.
[000263] Etapa 3 - A amida 128 (0,23 g, 0,44 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 2M de HCI (2 mL) e dioxano (2 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. DCM foi adicionado, e os extratos orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente MeOH/DCM (0% a 5% de MeOH) que oferece 0,12 g (55 %) de 1-150.
[000264] Composto 1-151 foi preparado como descrito anteriormente exceto a acetonida de 1,2,4-butanotriol foi usada na etapa 1. Exemplo 13 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il- acetil)-fenil]-acetamida; composto com ácido triflúor-acético (1-163)
Figure img0050
Legenda: Step = etapa
[000265] Etapa 1 - Cloreto de tionila (7,55 g, 1,1 equiv) foi adicionado a uma suspenção de 130a (10,45 g, 57,7 mmoles) em tolueno anidro- so (50 mL) sob atmosfera de N2, DMF (0,44 mL, 0,1 equiv) foi adicionado, e a reação foi aquecida a refluxo. A solução tornou-se homogênea, e foi aquecida 4 h, resfriada a temperatura ambiente e agitada durante 2 d. Os materiais voláteis foram removidos. Benzeno seco (40 mL) foi adicionado e os materiais voláteis foram removidos novamente. Isso foi repetido duas vezes mais. RMN do óleo resultante (CeDe) formação exibida do cloreto de ácido. O óleo resultante (11,3 g) foi dividido em 3 porções por conversão na a-bromocetona. A uma solução do cloreto de ácido em EÍ2O seco (60 mL) que foi resfriada a -78°C foi ra-pidamente adicionado um excesso de uma solução de etérea fresca de diazometano. A solução foi aquecida a 0o C e a saciação foi observada. A reação foi monitorada por TLC, e após 20 min a 0o C uma solução de 48% de HBr (25 mL) foi adicionada. Um precipitado formado, e a mistura de reação foram diluídos com um adicional de 100 mL de éter. As três soluções de reação foram combinadas, a camada aquosa foi separada e extraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas seqüencialmante com água, NaHCOs e salmoura, e secadas (MgSO4). O solvente foi removido, e o material foi cristalizado de EtOAc/hexanos que oferece 130b. RMN do sólido resultante (mostra uma razão de 8:1 do produto de bromometila para impureza de clo- rorometila e foi usada nas reações subseqüentes.
[000266] Etapa 2 - Morfolina (1,35 mL, 5 equiv) foi adicionada em gotas a 0°C, solução de 130b (0,80 g, 3,1 mmoles) em THF seco (10 mL) sob atmosfera de N2. A solução foi aquecida a 10° C. Após 30 min, a solução foi adicionada em gotas a uma mistura de EtOAc e solução de NaHCOa saturado. A mistura foi extraída com EtOAc, os ma- teriais voláteis foram removidos, e o resíduo foi purificado por croma- tografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (25% a 75% de EtOAc) para fornecer 0,51 gramas (62 %) de 130c.
[000267] Etapa 3 - O composto de nitro 130c (0,50 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e PtO2 (21 mg, 0,05 equiv) foi adicionado. A solução foi desgaseificada e colocada sob uma atmosfera de H2 (pressão de balão). Após 1 h, um precipitado sólido acinzentado. A solução foi agitada durante 2 h e filtrada, e o precipitado lavado com EtOAc e MeCN. O solvente foi removido, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente MeOH/DCM (2% a 5% de MeOH) para fornecer 0,21 g (47 %) de 132.
[000268] Etapa 4 - Condensação de 94c e 132 foi realizada como descrito na etapa 9 do Exemplo 1 que oferece 1-163.
[000269] Composto 1-159 foi preparado em uma maneira similar ex- ceto N-metil piperazina foi empregada no lugar de morfolina. 1-161 e I- 163 foram preparados em uma maneira similar exceto tiomorfolina foi empregada no lugar de morfolina. O átomo de enxofre foi oxidado ao sulfóxido correspondente e sulfona com HIO4 e MCPBA. Exemplo 14 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1 -dioxo-1 À6- isotiazolidin-2-il)-2-metil-fenil]-acetamida (1-170)
Figure img0051
Legenda: Step = etapa
[000270] Etapa 1 - NaH (0,40 g de uma dispersão 60%, 3 equiv) foi adicionado a uma solução do 134 (0,50 g, 3,29 mmoles) em DMF (18 mL) a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 min, a DMF (4 mL) solução de cloreto de 3-cloro-propano-1- sulfonila (0,81 g, 1,4 equiv) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min, e em seguida aquecido ao refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e aquecida com água gelada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas foram secadas (MgSO4). Filtração e evaporação dos materiais voláteis proporcionando um óleo que foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (50% a 70% de EtOAc) para fornecer a sulfonamida como um sólido amarelo (0,49 g, 59%). Esta sulfonamida foi dissolvida em EtOH (20 mL), 10% de Pd/C (0,05 g) foi adicionado, a solução foi colocada sob uma atmosfera H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)), e a solução foi extinguida por 3 h. Filtração de uma mistura de reação e evaporação dos materiais voláteis proporcionando 0,44g de 136.
[000271] Etapa 2 - Condensação de 94c e 136 foi transportado como descrito na etapa 9 do Exemplo 1 que oferece 1-170.
[000272] Composto 1-158 foi produzido por um procedimento similar exceto em cloreto de 3-cloro-propano-1-sulfonila foi substituído com cloreto de 3-cloro-butano-1-sulfonila.
Exemplo 15
[000273] Éster de etila de ácido N-(4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)- 4-metil-fenil]-acetilamino}-3-metil-fenil)-oxalâmico (1-178)
Figure img0052
Legenda: Step = etapa
[000274] Etapa 1 - TEA (1 mL, 1,1 equiv) e éster de etila de ácido cloro-oxo-acético (0,9 mL, 1,2 equiv) foram adicionados consequentemente a 0oC solução de 134 (1,0 g, 6,57 mmoles) em THF (60 mL). A reação foi agitada durante à noite em temperatura ambiente, evaporada para secar, e dissolvida em DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4), e concentrada para produzir um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 30% de EtOAc) para fornecer 0,847 g (51 %) da amida como um sólido amarelo. O amida (500 mg) foi dissolvida em EtOH (20 mL), 10% de Pd/C (50 mg) foi adicionado, e a reação foi colocada sob H2 (3,51 kg/cm2) e extinguida por 2 h. Filtração do catalisador e concentração do líquido filtrado proporcionando 0,320 g (73 %) de 138 como um óleo amarelo claro (0,320g, 73 %)
[000275] Etapa 2 - Condensação de 94c e 138 foi transportado como descrito na etapa 9 do Exemplo 1 que oferece 1-178. Exemplo 16 2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-15)
[000276] Etapa 1 - Um fundo redondo seco purgado com nitrogênio foi carregado coméster de etila de ácido [3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-4- etil-fenil]-acético (124a (exemplo 10), 0,200 g; 0,5 mmol) e THF (6 mL) e mantido sob uma corrente de nitrogênio. Ao recipiente de reação foi adicionado LiOH (0,036 g; 1,5 mmol) e água desionizada (2 mL). A reação foi admitida por agitação por 1 h sob N2. A mistura homogênea resfriada a 0o C e 10% de HCI aquoso foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante mais 15 min. A mistura bruta foi extraída com DCM e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para produzir ácido [3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-acético como um óleo bruto que foi usado sem qualquer outra purificação.
[000277] Etapa 2 - O cloreto de ácido foi preparado do ácido na etapa 1 como descrito na etapa 8 do Exemplo 1.
[000278] Etapa 3 - O cloreto de ácido (0,25 mmol) da etapa 2 foi dissolvido em acetona (3 mL) e purgado com nitrogênio. NaHCOs (0,042g; 0,5 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,043 g; 0,25 mmol) e água (6 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-22.
[000279] Composto 1-16 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-fenilamina. Exemplo 17 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-15)
[000280] Etapa 1 - A uma solução de 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etila (12a, 1,000 g; 4,8 mmoles) e NMP (10 mL) foi adicionado K2CO3 (1,99 g; 14,4 mmoles) e 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenzeno (1,106 g; 5,28 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h a reação foi resfriada a temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combi- nados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi cromatografado com SÍO2 e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer éster de etila de ácido [3-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil- fenil]-acético.
[000281] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizados como descrito na etapa 7 e 8 do Exemplo 1 e usado sem purificação adicional.
[000282] Etapa 4 - éster de etila de ácido [3-(2-Bromo-5-cloro- fenóxi)-4-etil-fenil1-acético (0,5 mmol) foi dissolvida em acetona (2 mL) e 0 frasco foi purgado com N2. NaHCOs (0,084 g; 1,0 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino-benzenossulfonamida (0,086 g; 0,5 mmol) e água (6 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dieti- la para fornecer 1-15. Exemplo 18 2-[3-(5-Cloro-2-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-17)
Figure img0053
Legenda: Steps = etapas Step = etapa
[000283] Etapa 1 - A uma solução de 140b (etapa 1 do Exemplo 17, 0,629 g; 1,58 mmol) em DMF (14 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,929 g; 7,9 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,366 g; 0,32 mmol), A solução foi purgada com N2 θ aquecida a 85° C durante a noite. A mistura de reação foi dividida ao meio H2O e EtOAc e a mistura agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e o líquido filtrado combinado extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com H2O e salmoura, secados (Na2SO4) e evaporados. O produto bruto foi purificado por croma- tografia SÍO2 e eluído com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 70:30) para fornecer 140b.
[000284] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito na etapa 7 e 8 do Exemplo 1 e usado sem purificação adicional.
[000285] Etapa 4 - O cloreto de ácido da etapa 3 (0,29 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) de acetona e purgado com nitrogênio, NaHCOa (0,049 g; 0,58 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,050 g; 0,29 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e 0 produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-17.
[000286] Composto 1-18 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída por 2-cloro-fenilamina. Exemplo 19 2-[3-(2,5-Dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I- 19)
Figure img0054
[000287] Etapa 1 - A uma solução de 12a (0,200 g; 0,960 mmol) e NMP (4 mL) foi adicionado K2CO3 (0,398 g; 2,88 mmoles) e 1,4- dicloro-2-flúor-benzeno (0,124 mL; 1,056 mmol). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 142.
[000288] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usados sem purificação adicional.
[000289] Etapa 4 - O cloreto de ácido da etapa 3 (0,415 mmol) foi dissolvido em acetona (2 mL) e o frasco e purgado com nitrogênio. NaHCOa (0,070 g; 0,83 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,072 g; 0,415 mmol) e água (4 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-19.
[000290] Composto 1-21 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-fenilamina. Exemplo 20 2-[3-(2,6-Dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I- 20)
Figure img0055
Legenda: steps = etapas step = etapa
[000291] Etapa 1 - A uma solução de 12a (0,200 g; 0,960 mmol) e NMP (4 mL) foi adicionado K2CO3 (0,398 g; 2,88 mmoles) e 1,3- dicloro-2-flúor-benzeno (0,174 g; 1,056 mmol). A reação foi aquecida a 120°C e monitorada por TLC. Após 8 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 144.
[000292] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000293] etapa 4 - O cloreto de ácido da etapa 3 (0,14 mmol) foi dissolvido em acetona (2 mL) e 0 recipiente foi purgado com nitrogênio, NaHCOa (0,024 g; 0,28 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,024 g; 0,14 mmol) e água (4 mL). A mistura foi sonicado durante 5 min e admitida por agitação por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e 0 produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-20.
[000294] Composto 1-23 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída por 2-cloro-fenilamina. Exemplo 21 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-35)
Figure img0056
Legenda: Steps = etapas Step = etapa
[000295] Etapa 1 - A uma solução de 12a (0,450 g; 2,160 mmoles) e NMP (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,896 g; 6,48 mmoles) e 1-bromo- 2,5-dicloro-3-flúor-benzeno (0,580 g; 2,38 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SÜ4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 146.
[000296] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000297] Etapa 4 - O cloreto de ácido da etapa 3 (0,112 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) e o recipiente foi purgado com nitrogênio. NaHCOa (0,019 g; 0,224 mmol) foi adicionado seguido por 4- amino-benzenossulfonamida (0,019 g; 0,112 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-35.
[000298] Composto 1-36 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida.
[000299] Composto 1-37 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-fenilamina. Exemplo 22 N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-dibromo-2-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]- acetamida (1-38)
Figure img0057
Legendas: Step = etapa Steps = etapas
[000300] Etapa 1 - A uma solução de 12a (0,500 g; 2,4 mmoles) e NMP (5 mL) foi adicionado K2CQ3 (0,995 g; 7,2 mmoles) e 2-cloro-1,5- dibromo-3-flúor-benzeno (0,762 g; 2,64 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 148.
[000301] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000302] Etapa 4 - O cloreto de ácido da etapa 3 (0,155 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) e purgado com nitrogênio. NaHCOs (0,026 g; 0,31 mmol) foi adicionado seguido por (0,027 g; 0,155 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dieti- la para fornecer 1-38. Exemplo 23 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-52)
Figure img0058
Legenda: step = etapa steps = etapas
[000303] Etapa 1 - A uma solução do éster 148 (0,660 g; 1,43 mmol) em THF (7 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,673 g; 5,73 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,248 g; 0,215 mmol), A solução foi purgada com N2 e aquecida a 85° C durante a noite. A mistura de reação foi dividida ao meio H2O e EtOAc e a mistura agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e o líquido filtrado combinado extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com H2O e salmoura, secados (Na2SO4) e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 70:30) para fornecer 150.
[000304] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000305] Etapa 4 - O cloreto de ácido da etapa 3 (0,12 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) e o frasco foi purgado com nitrogênio, NaHCOa (0,020 g; 0,24 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,021 g; 0,12 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer I-52.
[000306] Composto 1-53 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonannida foi substituída com 4-amino-3- metil-benzenossulfonamida.
[000307] Composto 1-54 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3- cloro-benzenossulfonamida.
[000308] Composto 1-60 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2- clorofenilamina.
[000309] Composto 1-208 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com fenila- mina. Exemplo 24 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-49)
Figure img0059
Legenda: step = etapa steps = etapas
[000310] Etapa 1 - A uma solução de 12a (0,400 g; 1,920 mmol) e NMP (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,796 g; 5,76) e 5-bromo-2-cloro- 1,3-diflúor-benzeno (0,481 g; 2,11 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 152a.
[000311] Etapa 2 - A uma solução de 152a (0,420 g; 1,01 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,475 g; 4,04 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,175 g; 0,152 mmol). A solução foi purgada com N2 e aquecida a 85°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e dividida entre H2O e EtOAc e a mistura agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e o líquido filtrado combinado extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com H2O e salmoura, secados (Na2SÜ4) e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 70:30) para fornecer 152b.
[000312] Etapas 3 e 4 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usado sem purificação adicional.
[000313] Etapa 5 - O cloreto de ácido da etapa 4 (0,1 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) e 0 recipiente foi purgado com nitrogênio. NaHCOs (0,017 g; 0,2 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino- benzenossulfonamida (0,017 g; 0,1 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e 0 produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-49.
[000314] Composto I-50 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida.
[000315] Composto I-59 foi preparado na mesma maneira exceto 4- amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2-clorofenilamina. Exemplo 25 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-39)
[000316] I-39 foi preparado como descrito no exemplo anterior exceto a remoção do cianeto do brometo de arila (etapa 2) foi omitida.
[000317] Composto M0 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3- metil-benzenossulfonamida.
[000318] Composto M1 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 2- clorofenilamina. Exemplo 26 2-[3-(3-Ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-91, ver ESQUEMA 8)
Figure img0060
Legenda: Step = etapa Steps = etapas
[000319] Etapa 1 - A uma solução de 64a (25,39 g, 0,1 mol) e EÍ2Ü anidroso (125 mL) resfriada a -78° C e mantida sob uma atmosfera de Ar foi adicionado em gotas durante 30 min n-BuLi (40 mL, 0,1 mol, 2,5M em hexano). A solução amarela foi agitada a -78° C durante 10 min. A uma mistura de reação foi adicionado DMF seco em gotas (8,52 mL, 2,2 mmoles) durante 5 min e a reação agitada a -78° C durante 10 min anteriormente o banho gelado foi removido e a reação admitida a aquecimento a -30° C durante 30 min. O vaso de reação foi colocado em um banho de água-gelo e aquecida a -10° C. A mistura foi lentamente adicionada a uma solução gelada de NH4CI aquoso saturado (400 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa três vezes extraída com Et2θ. Os extratos combinados foram lavados com água, secados (MgSCXi), filtrados e evaporados para fornecer um óleo que solidificou-se em repouso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (97:3 a 95:5) para fornecer 15 g de 64b.
[000320] Etapa 2 - A uma solução de 64b (32,4 g, 0,15 mol) e DCM (160 mL) resfriada a -10° C em um banho de gelo/MeOH/água sob uma atmosfera de Ar em um frasco de gargalo estreito Nalgene de 1 litro tamponado por uma membrana é adicionado em gotas DAST (35,85 mL, 0,27 mol). A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi adicionada em gotas durante um período de 30 min para NaHCOs aquoso saturado (400 mL) resfriado a 0o C. NaHCOs saturado adicional foi adicionado para manter a reação em um pH ligeiramente básico. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com Et2θ e os extratos combinados secados (MgSÜ4) e concentrados a 30° C sob vácuo interno para fornecer 36 g de um óleo laranja que foi purificado por destilação ampola-a-ampola em um Kugel-Rohr a 100° C sob vácuo interno para fornecer 30,65 g de 64c.
[000321] Etapa 3 - Uma solução de 64c (41,6 g, 0,182 mol), Pd[P(Ph)3]4(0) (15 g, 13 mmoles), e cianeto de zinco (12,82 g, 0,109 mol) em DMF seco (400 mL) sob nitrogênio foi aquecida a 80° C durante 5,5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o sólido amarelo filtrado e o filtrado adicionado à água (500 mL). O líquido filtrado foi três vezes extraído com Et2Ü e os extratos combinados lavados duas vezes com água, secado (MgSCXi), filtrados e evaporados a 30° C. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 95:5 a 90:10) para prover 26,3 g de 66 como um óleo incolor que cristalizou-se parcialmente.
[000322] Etapa 4 - A uma solução de 12a (0,400 g; 1,920 mmol) e NMP (4 mL) foi adicionadoK2CO3 (0,796 g; 5,76) e 3-flúor-5- (difluorometil)-benzonitrila (66, 0,362 g; 2,11 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada por TLC. Após 8 h a reação foi resfriada a temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SÜ4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por SÍO2 cromatografado eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 154.
[000323] Etapas 5 e 6 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usados sem purificação adicional.
[000324] Etapa 7 - O cloreto de ácido da etapa 6 (0,25 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) e purgado com nitrogênio, NaHCOs (0,042 g; 0,5 mmol) foi adicionado seguido por 4-amino-benzenossulfonamida (0,043 g; 0,25 mmol) e água (2 mL). A mistura foi sonicada durante 5 min e admitida por agitação por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o produto bruto foi em seguida lavado com água e éter de dietila para fornecer 1-91.
[000325] Composto 1-101 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 7, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3- metil-benzenossulfonamida.
[000326] Composto 1-140 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 7, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3- cloro-benzenossulfonamida. Exemplo 27 N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida (I-25)
Figure img0061
[000327] Etapa 1 - Acoplamento de 5-fluoroisoftalonitrila e 12a foi realizado como descrito na etapa 1 do Exemplo 7.
[000328] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000329] Etapa 4 - A uma solução do cloreto de ácido da etapa 3 (0,15 mmol), TEA (22,7 pL, 0,225 mmol) e DCM (4 mL) resfriada em um banho de gelo e mantida sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de 2-cloro-fenilamina (15 pL, 0,0182 g; 0,1425 mmol) em gotas. A mistura foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo dividido entre H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos combinados seqüencialmante lavados com I N de HCL, NaHCOs saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e os solventes removidos em vácuo. O sólido foi triturado com Et2O e filtrado 1-25. Exemplo 28 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-62)
Figure img0062
Legenda: Step = etapa
[000330] Etapa 1 - A uma solução de etila 4-metóxi-3- hidroxifenilacetato de etila (156, 1,0 g; 4,46 mmoles) e NMP (10 mL) foi adicionado K2CO3 (1,85 g; 13,38) e 4-cloro-3-flúor-benzenonitrila (0,0,763 g; 4,9 mmoles). A reação foi aquecida a 120° C e agitada durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e 10% de HCI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 60:40) para fornecer 158.
[000331] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000332] Etapa 4 - A uma solução do cloreto de ácido da etapa 3 (0,36 mmol), TEA (75,2 pL, 0,0546 g, 0,54 mmol) e DCM (3 mL) resfriada em um banho de gelo e mantida sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2-cloro-fenilamina (36 pL, 0,0436 g; 0,342 mmol) em gotas. A mistura foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo dividido ao meio EtOAc e H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos combinados seqüencialmante lavados com 1 N de HCI, NaHCOa saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e os solventes removidos em vácuo. O sólido foi triturado com Et2O e filtrado para fornecer 1-62.
[000333] Composto 1-65 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina foi substituída por 4-amino- benzenossulfonamida.
[000334] Composto 1-66 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina foi substituída por 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida.
[000335] Composto 1-67 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina foi substituída por 4-amino-3-cloro- benzenossulfonamida. Exemplo 29 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-61)
[000336] Composto 1-61 foi preparado pelos procedimentos descritos no exemplo anterior exceto na etapa 1, 4-cloro-3-flúor-benzenonitrila foi substituída por 3-cloro-5-flúor-benzonitrilo.
[000337] Composto 1-57 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina foi substituída com 4-amino- benzenossulfonamida.
[000338] Composto 1-64 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina foi substituída com 4-amino-3-cloro- benzenossulfonamida.
[000339] Composto 1-210 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 4, 2-clorofenilamina foi substituída com fenilamina. Exemplo 30 2-[3-(3-Ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil- fenil)-acetamida (I-92)
Figure img0063
Legenda: Step = etapa
[000340] Etapa 1 - Acoplamento de 66 e 156 para fornecer 68 foi transportado como descrito na etapa 4 do Exemplo 26.
[000341] Etapas 2 e 3 - Hidrólise e formação do cloreto de ácido foram realizadas como descrito nas etapas 7 e 8 do Exemplo 1 e usadas sem purificação adicional.
[000342] Etapa 4 - foi transportado como descrito na etapa 4 do Exemplo 26 para fornecer 1-92.
[000343] Composto 1-93 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 7, 4-aminobenzenossulfonato foi substituído com 4-amino-3- metil-benzenossulfonamida.
[000344] Composto 1-94 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 7, 4-aminobenzenossulfonato foi substituído com 4-amino-3- cloro-benzenossulfonamida. Exemplo 31 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-42)
Figure img0064
Legenda: Step = etapa
[000345] Etapa 1 - (Etapas 1-5 são descritas no ESQUEMA 9) uma base redonda de 100 mL foi carregada sob uma corrente de nitrogênio com 3,5-diclorobenzonitrilo (81a, 7,0 g, 40,69 mmoles) e DMF anidroso (75 mL). A uma solução foi adicionado metóxido de sódio (2.26 g, 44,76 mmoles) e a solução resultante foi agitada novamente em temperatura ambiente durante 24 h. Quando a reação foi completada, a 10% de ácido clorídrico foi adicionado em gotas em um recipiente de reação. A mistura bruta foi extraída com EtOAc e seqüencialmante lavada com ácido aquoso, água e salmoura. Os extratos de EtOAc foram secados (Na2SO4), filtrados e o solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido bruto que foi recristalizado de hexano/acetona para fornecer 5,9 g (86 %) de 81b.
[000346] Etapa 2 - Um frasco de 250 mL foi carregado com 81b (7,0 g, 41,766 mmoles) e 2,4,6-colidina (100mL). A mistura foi aquecida a 170° C e Lil (16,76 g, 125,298 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida durante 4 h. Quando 81b foi consumido, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e aquecida com 10% de HCI aquoso. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc extraído foi secado sobre (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com EtO- Ac/hexano (10:90) para fornecer 6,0 g (94 %) de 81c.
[000347] Etapa 3 - Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 81c (6,0 g, 39,070 mmoles) e THF anidroso (100 mL) e a solução foi resfriada a 0°C. À solução resfriada foi adicionado terc- butóxido de sódio (46,89 g, 4,51 mmoles) e a solução resultante agitada durante 1 h, 2,3,4-triflúor-nitro-benzeno (6,92 g, 39,070 mmoles) foi adicionado em gotas enquanto mantinha a reação a 0°C até o fenol ser completamente consumido. A mistura foi extinguida por adição de 10% de HCI aquoso e a mistura resultante foi agitada durante mais uma hora. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc foi secado (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para produzir um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna SÍO2 eluindo com hexano/EtOAc (92:8) para fornecer 10 g (82 %) de 83a.
[000348] Etapa 4 - A uma solução de etil malonato de terc-butila (10,31 g, 54,80 mmoles) e NMP anidroso (200ml) resfriada a 0°C e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta solução foram adicionados 40% de NaH em óleo mineral (1,84 g, 76,70 mmoles). A mistura foi admitida por agitação a 0o C durante mais 1 h. O éter de b/s-arila 83a (15,00 g, 49,80 mmoles) foi em seguida adicionado a um recipiente de reação e agitado sob nitrogênio em temperatura ambiente até a reação ser completada. A mistura foi extinguida por adição de 10% de HCI aquoso em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc foi secado (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 83b como um óleo amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
[000349] Etapa 5 - O diéster 83b (24,0 g, 50,117 mmoles) foi dissolvido em dicloroetano (300 mL) e TFA (6,29 g, 55,13 mmoles) e aquecido a 75° C durante 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente e excesso de TFA foram removidos em vácuo. O óleo bruto foi novamente dissolvido em DCM e resfriado a 0o C e NaHCOa aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM e lavada com água e salmoura. O DCM foi secado (Na2SO4), filtrado e o solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com hexano/EtOAc (90:10) para fornecer 15,0 g (80 %) de 83c
[000350] Etapa 6 - Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 83c (8,0, 21,12 mmoles) e EtOH absoluto. Ao recipiente de reação foi adicionado cloreto de amónio (2,26 g, 42,244 mmoles), água (30mL) e ferro (1,17 g, 21,12 mmoles). A reação foi agitada e aquecida a 80° C durante 4 h. Quando 83c foi consumido, a mistura heterogênea foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e a torta filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc e lavado com água e salmoura. Os extratos de EtOAc combinados foram secados sobre (Na2SÜ4) e filtrados. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo pálido que foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com hexano:EtOAc (85: 15) para fornecer 6,0 g (87 %) de 160a.
[000351] Etapa 7 - Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com MeCN anidroso (15 mL) sob uma corrente contínua de nitrogênio. A esta mistura foram adicionados Cu(ll)Cl2 (0,083 g, 0,624 mmol) e nitrito de terc-butila (0,064 g, 0,624mmol). A mistura foi aquecida a 70° C por 30 min. A esta mistura foi adicionada 160a (0,100 g, 0,624 mmol) em uma porção única e a agitação continuada por mais 2 h. Em consumo de materiais de partida, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e mistura de reação aquecida com 10% de HCI aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. O EtOAc extraído foi secado (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido in vacuopara fornecer um óleo marrom claro que foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com hexano/EtOAc (96:4) para fornecer 0,080 g (76 %) de 160b.
[000352] Etapa 8 - Um frasco de fundo redondo de 100 mL seco purgado com nitrogênio e carregado com 160b (2,0 g; 5,43 mmoles) e dissolvida em THF (20 mL) e agitado sob uma corrente de nitrogênio. Ao recipiente de reação foi adicionado LiOH (0,46 g; 10,86 mmoles) seguido por 5 mL de água diionizada. A reação foi agitada durante 1 h sob uma corrente contínua de nitrogênio. A mistura homogênea foi extinguida a 0o C com 10% de HCI aquoso. A mistura de reação foi agitada durante mais 15 minutos. A mistura bruta foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4) e filtrados. O solvente foi removido in vacuoe o ácido bruto 162a foi usado sem qualquer outra purificação.
[000353] Etapa 9 - Um fundo redondo de 100 mL foi carregado com 162a (0,200 g, 0,520 mmol) e 5 mL de DCM e a solução foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente. A uma solução foi adicionado cloreto de tionila (0,061 g, 0,520 mmol) em gotas seguido por uma única gota de DMF. A reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Excesso de solvente e cloreto de tionila foram removidos in vacuo para fornecer o ácido carboxílico 162b como um óleo amarelo bruto que foi usado na próxima reação sem qualquer outra purificação.
[000354] Etapa 10 - Um fundo redondo de 100 mL foi carregado com 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida (0,260 g, 1,40 mmol) e dissolvido em 5 mL de acetona e NaHCOa (0,117 g, 1,40 mmol) sob nitrogênio. À mistura agitada foi adicionada em gotas 162b (0,500 g, 1,40 mmol) dissolvida em 7 mL de acetona e a mistura resultante agitada durante 24 h em temperatura ambiente. Quando o material de partida foi consumido a mistura de reação foi resfriada a 0o C e aquecida com 10% de HCI aquoso. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com 10% de HCI aquoso, água, e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4) e filtrados. O solvente foi removido in vacuopara produzir um sólido bruto que foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com DCM/MeOH (93:7) para fornecer 0,64 g (90 %) de 1-42: ms (PM: 508), (M-H) = 507; pf, :250,1-252,3° C; Análise Elementar: calculada; C 51,98, H 3,17, N 8,27; encontrada: C 51,20, H 3,01, N 8,10 (com 0,4M de H2O).
[000355] Composto I-98 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 2- clorofenilamina.
[000356] Composto 1-100 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 4- amino-3-cloro-benzenossulfonamida.
[000357] Composto 1-108 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 4- amino-3,N-dimetil-benzenossulfonamida.
[000358] Composto 1-239 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 4- amino-3-metil-benzamida.
[000359] Composto 1-111 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 3-metil- 4-metilamino-benzenossulfonamida.
[000360] Composto 1-168 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10, 4-amino-benzenossulfonamida foi substituída por 4- amino-3-cloro-N-metil-benzenossulfonamida. Exemplo 32 N-[4-(3-Amino-propionilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5- ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; composto com ácido clorídrico (I- 153)
Figure img0065
Legenda: Step = etapa
[000361] Etapa 1 - A uma solução de 1-100 (0,100 g, 0,189 mmol) e Boc-β-alanina (0,05 g, 0,264 mmol) e DCM (10 mL) foi adicionado clo- ridrato de EDCI (0,04 g, 0,21 mmol) e DMAP (0,01 g, 0,09 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e 25 mL de gelo foi adicionado. A mistura de reação foi admitida a aquecimento à temperatura ambiente e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados seqüencialmante com 10% de HCI, água e salmoura. A solução de DCM foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo. O sólido foi purificado por recristalização com EtOAc/acetona para fornecer 90c. etapa 2 - 90c foi dissolvida em Et2Ü (10 mL) e 1 N de HCI (10 mL) foi adicionado e a reação agitada até desproteção do grupo de proteção BOC foi competida. Os solventes foram evaporados em vácuo e o só lido resultante triturado em tolueno para fornecer 1-153.
[000362] Composto I-77 foi preparado na mesma maneira exceto 2- [4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (I-42) substituiu 1-100 e BOC-NH-Val-OH substituiu BOC-β-Ala.
[000363] Composto 1-127 foi preparado na mesma maneira exceto BOC-NH-Val-OH substituiu BOC-β-Ala.
[000364] Composto 1-181 foi preparado na mesma maneira exceto 2- [4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- metilsulfamoil-fenil)-acetamida (1-168) substituiu 1-100. Exemplo 33 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- pentanoilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio (1-173)
Figure img0066
[000365] A uma solução do sulfonamida 1-100 (0,166 g, 0,314 mmol), THF (2 mL) e DCE (2 mL) foi adicionado anidrido valérico (0,064 g, 0,345 mmol) seguido por um cristal único de DMAP. A solução foi agitada durante 24 h e dividido ao meio água e DCM. A fase orgânica foi lavada seqüencialmante com 10% de HCI, água e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrado e os solventes removidos em vácuo. O resíduo foi triturado com EÍ2O e filtrado para fornecer 2-[4- cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- pentanoilsulfamoil-fenil)-acetamida (164).
[000366] A sulfonamida de acila 164 foi suspensa em THF e agitada até a solução ficar homogênea. A uma solução resfriada a 0°C foi adi- cionado 1 equivalente de 1M de NaOH. A reação foi agitada durante 10 min em seguida admitida a aquecimento à temperatura ambiente e os solventes foram removidos em vácuo. O material resultante foi triturado com Et2O e EtOAc para fornecer 1-173 como um sólido cristalino que foi secado a 100° C durante 24 h.
[000367] Composto 1-51 foi preparado na mesma maneira exceto 2- [4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (I-42) substituiu 1-100 e anidrido propiònico substituiu anidrido valérico.
[000368] Composto I-87 foi preparado na mesma maneira exceto 2- [4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (I-42) substituiu 1-100 e cloridrato de cloreto de nicoti- noíla substituiu anidrido valérico. O composto foi isolado como o sal de cloridrato em vez de como um sal de sódio.
[000369] Composto I-99 foi preparado por alquilação do sal de sódio de 1-126 em DMF. Sais de sódio da acilsulfonamidas são preparados por adição de 1 equivalente de NaOH aquoso a uma solução de THF de 1-99 e evaporando o solvente.
[000370] Composto 1-126 foi preparado na mesma maneira exceto anidrido valérico foi substituído com anidrido propiònico.
[000371] Composto 1-138 foi preparado na mesma maneira exceto anidrido valérico foi substituído com anidrido butírico.
[000372] Composto 1-139 foi preparado por alquilação do sal de sódio 1-138 com iodeto de metila em DMF.
[000373] Composto 1-155 foi preparado na mesma maneira exceto ácido metoxiacético 1-100 substituiu anidrido valérico. O acoplamento de EDIC do exemplo anterior foi usado.
[000374] Composto 1-156 foi preparado na mesma maneira exceto cloreto de acetoxiacetila substituiu anidrido valérico e o éster de acetó- xi foi em seqüência separado por hidrólise básica.
[000375] Composto 1-162 foi preparado por alquilação do sal de sódio de 1-126 com iodeto de metila em DMF.
[000376] Composto 1-171 foi preparado por alquilação do sal de sódio de 1-155 com iodeto de metila em DMF.
[000377] Composto 1-172 foi preparado por alquilação do sal de sódio de 1-164 com iodeto de metila em DMF.
[000378] Composto 1-174 foi preparado na mesma maneira exceto o ácido isovalérico que substituiu o anidrido valérico. O acoplamento de EDIC do procedimento anterior foi usado.
[000379] Composto 1-175 foi preparado na mesma maneira exceto cloridrato de N,N-dietilglicina que substituiu o anidrido valérico. O acoplamento de EDIC do procedimento anterior foi usado.
[000380] Composto 1-176 foi preparado na mesma maneira exceto o ácido 4-metilvalérico que substituiu o anidrido valérico. O acoplamento de EDIC do procedimento anterior foi usado.
[000381] Composto 1-177 foi preparado na mesma maneira exceto ácido morfolin-4-il-acético que substituiu o anidrido valérico. O acoplamento de EDIC do procedimento anterior foi usado.
[000382] Composto 1-188 foi preparado na mesma maneira exceto o ácido succínico que substituiu anidrido valérico. Exemplo 34 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-9)
Figure img0067
Legenda: Steps = etapas
Etapa 1
[000383] Uma solução de THF anidroso (100mL) e 5- hidroxiisoftalonitrila (166, 10,00 g, 69,38 mmoles) resfriado a 0°C foi tratada com terc-butóxido de sódio (7,34 g, 76,32 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 min a 0°C em seguida 52b (17,01, 69,38 mmoles) foi adicionado e admitida por agitação por um adicional 3 h. A reação foi aquecida com 10% de HCI aquoso. A mistura bruto foi extraída com EtOAc e os extratos combinados lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e filtrada. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo bruto que foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com hexanos: EtOAc (90:10) para fornecer 20 g (78 %) de 168a.
[000384] Introdução do substituinte de cloro (etapa 2) foi realizado como descrito nas etapas 6 e 7 do Exemplo 31. Etapas 3-5 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece 1-9.
[000385] Composto 1-28 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida foi substituída com 2-clorofenilamina.
[000386] Composto 1-32 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino-3-metil- benzenossulfonamida foi utilizada. Exemplo 35 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-13)
Figure img0068
Legenda: Step = etapa
[000387] Etapa 1 - Uma solução de BBrs (29,1 mL de a 1,0 M solução em DCM, 29,1 mmoles) foi adicionado lentamente a uma solução de 170a (2,5 g, 11,62 mmoles) em DCM anidroso (25 mL) mantido sob N2 a -78° C. A solução laranja foi aquecida a temperatura ambiente, agitada durante 2 h, e despejado sobre gelo. A mistura foi extraída com CH2CI2 (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL). Os solventes foram evaporados, e o óleo restante foi purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0% a 20% de EtOAc) para pro-ver o fenol desejado. A uma solução deste fenol em piridina (10 mL) sob argônio foi lentamente adicionado anidrido acético (0,6 mL, 6,33 mmoles). Após 2 h, os materiais voláteis foram removidos para prover acetato de 3-bromo-5-formil-fenila (170b, 1.02 g, 40 %).
[000388] Etapa 2 - DAST (1,02 mL, 7,69 mmoles) foi adicionado a uma solução do acetato 3-bromo-5-formil-fenila (170b, 1,1 g, 4,52 mmoles) em DCM (5 mL) sob nitrogênio contendo em uma garrafa NALGENE®, EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida adicionada lentamente a uma solução aquosa de NaHCOa saturado. Após a borbulhação ser concluída, DCM (50 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e secada com MgSO4 anidroso. O solvente foi removido para prover um óleo amarelo que foi localizado em uma mistura de THF (15 mL) e H2O (4 mL). LiOH monoidratado (474 mg, 11,3 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi em seguida adicionada em gotas a 5% de HCI aquoso (50 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), e secadas com MgSO4 anidroso. Evaporação dos materiais voláteis forneceu um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel (0% a 25% de EtOAc/hexanos) para prover 800 mg (79 %) de 3- bromo-5-difluorometilfenol (172).
[000389] O fenol 172 foi condensado com etila de acetato de 2,3- diflúor-4-nitro-fenila (52b, etapa 3) como descrito na etapa 1 do Exemplo 34. Redução do grupo de nitro e diazotização e remoção do sal de diazônio por cloreto (etapas 4 e 5) foram extraídas como descrito nas etapas 6 e 7 do Exemplo 31 para fornecer 174c.
[000390] Etapa 6 - Uma solução de 174c (757 mg, 1,73 mmol), Pd[P(Ph)3]4(0) (300 mg, 0,26 mmol), e cianeto de zinco (122 mg, 1,04 mmol) em DMF (8 mL) sob nitrogênio foi aquecida a 80° C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e adicionada a 2 M de NH4OH aquoso. A solução foi extraída com 1:1 EtOAc/hexanos (3 x 30 mL), e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 20 mL) e secado (MgSO4). O solvente foi evaporado, e o óleo restante foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0% a 25% de EtOAc) para prover 580 mg (87 %) de éster de etila de ácido [4-cloro-3-(3-ciano-5- difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acético (176).
[000391] Etapas 7 a 9foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 que oferece 1-13.
[000392] Composto 1-14 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 9 do presente exemplo, 2-clorofenilamina foi utilizada.
[000393] Composto I-75 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 9 do presente exemplo, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi utilizada. Exemplo 36 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometóxi-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)acetamida (1-166)
Figure img0069
Legenda: Step = etapa Etapas 1-4 são descritas no ESQUEMA 10
[000394] EtapaJ. - Anidrido acético (30 mL, 4 equiv) foi adicionado a uma solução de 3,5-diidroxibenzonitrila (84a, 10,36 g, 77 mmoles) em anidroso piridina (60 mL) resfriada a 0o C e coberto com manta de nitrogênio. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Os materiais voláteis foram removidos em vácuo, e o óleo restante foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, 5% de solução de HCI, salmoura, e (MgSÜ4) seco. Os materiais voláteis foram removidos para fornecer 14,5 g (86 %) do diacetato. O diacetato (14 g, 64 mmo- les) foi dissolvido em uma mistura de EtOH (100 mL) e benzeno (100 mL) e resfriado a 0° C. Uma solução de KOH (3,6 g, 1 equiv) em EtOH foi adicionado em gotas. Após 1 h, a solução foi adicionada a uma solução gelada de cloreto de amónio saturado, extraída com éter, e lavada com salmoura. Os extratos de EÍ2O foram concentrados e purificados por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (0% a 25% de EtOAc) que oferece 10 de 84b (88%).
[000395] Etapa 2 - (2-trimetilsilil-etóxi)-metil-cloreto (2,2 mL, 1,1 equiv) foi adicionado a uma solução do 84b (2,0 g, 11,3 mmoles) e Dl- PEA (2,4 mL, 1,2 equiv) em DCM (50 mL) resfriada a 0o C. A solução foi aquecida a temperatura ambiente, agitada durante 16 h, e despejada em uma solução de bicarbonato de sódio. A solução aquosa foi extraída com DCM, e os extratos orgânicos combinados lavados com água e salmoura e secados (MgSCM. Os solventes foram removidos em vácuo e o produto acetilado foi dissolvido em uma mistura de água (8 mL) e THF (32 mL). LÍOH.H2O (0,71 g, 1,5 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 h, acidificado a pH 5 e extraído com éter. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para prover 2.5 g (80 %) do 84c.
[000396] Etapa 3 - F2CICCQ2Na (2,84 g, 2,3 equiv) foi adicionado a uma solução de CS2CO3 (3,69 g, 1,4 equiv), 84b (2,26 g, 8,09 mmoles), DMF (32 mL) e água (2 mL). A solução foi aquecida a 100°C durante 2 h, resfriada a temperatura ambiente, e despejada em uma solução de cloreto de amónio. A solução foi extraída com uma mistura de EtOAc e Hexanos, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSÜ4). O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 10%) que oferece 1,83 g (70 %) de 86a. O éter de difluorometila 86a foi dissolvido em MeOH (30 mL), e 5,6 mL de uma solução 1,0 M de HCI foi adicionada. A solução foi aquecida a 50° C durante 5 h, e agitada em temperature ambiente durante 16 h. Os materiais voláteis foram evaporados, e o resíduo aquoso foi dividido ao meio DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM, e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. Os materiais voláteis foram removidos em vácuo para fornecer 780 mg (73 %) de 86b.
[000397] Etapa 4 - t-butóxido de potássio (4,29 mL de uma solução 1 M, 1 equiv) foi adicionado a uma solução de 86b (795 mg, 4,3 mmoles) em THF (10 mL) resfriado a 0o C sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada durante 10 min, e uma solução do 52b (1,05 g, 1 equiv) em THF (8 mL) foi adicionado em gotas. A solução foi aquecida a temperatura ambiente, agitada durante à noite, e despejada em uma solução de cloreto de amónio saturado. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura e secada (MgSO4). Os solventes foram evaporada e o produto bruto purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 25%) para fornecer 1,6 g (93 %) de 178a.
[000398] Etapa 5 - Uma solução de 178a (1,59 g, 3,98 mmoles), limalhas de ferro (0,93 g, 4,2 equiv), NH4CI (0,89 g, 4,2 equiv) em EtOH (25 mL) e água (15 mL) foi aquecida ao refluxo for 4 h. A solução foi resfriada, diluída com cloreto de metileno, e filtrada através de uma almofada de SÍO2. Evaporação dos materiais voláteis proporcionando 1.43 g (94 %) de 178b.
[000399] Etapa 6 - Uma solução do 178b (1,43 g, 3,76 mmoles) em MeCN(15 mL) seco foi adicionado lentamente a uma solução rapidamente agitada de CuCh (1,01 g, 2 equiv) e nitrato de terc-butila (0,89 mL de a 90% solução, 1,8 equiv) que foi aquecida para 60 C sob uma atmosfera de N2. Após 1 h, a reação foi resfriada a temperatura ambiente, e 5 mL de 5% de HCI foi adicionado. A solução foi dividida ao meio EtOAc e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia SÍO2 e eluído com um gradiente de EtO- Ac/hexano (0% a 35%) para fornecer 1.04 g (69 %) de 178c.
[000400] Etapas 7 a 9foram realizadas como descrita nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 para fornecer 1-166.
[000401] Composto 1-167 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 9 do presente exemplo, 4-amino-3-cloro- benzenossulfonamida substituída 4-amino-benzenossulfonamida. Exemplo 37 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1-diflúor-etil)-fenóxi]-2-flúor-fenil}-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida (I-95) Etapas 1-7 são descritas na reação C do ESQUEMA 8
Figure img0070
Legenda: step = etapa
[000402] Etapa 1 - n-BuLi (13,4 mL de uma solução 1,6 M, 1,1 equiv) foi adicionado lentamente a uma solução do terc-butil-(3,5-dibromo- fenóxi)-dimetil-silano (70, 7,16 g, 19,5 mmoles) em Et2Ü (60 mL) resfriada a -78° C sob uma manta de N2. A solução foi agitada durante 25 min, e N-metóxi-N-metil-acetamida foi adicionada através de uma seringa. A solução foi aquecida lentamente a temperatura ambiente, adicionado a cloreto de amónio saturado, e extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto do material foi dissolvido em THF (50 mL), e uma solução de BU4NF (aproximadamente 1.2 equiv) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 h e dividido ao meio EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, e secada (MgSCXQ para fornecer 3,35 g (80 %) de 72a.
[000403] Etapa 2 - Anidrido acético (1,1 mL, 1,2 equiv) foi adicionado a uma solução do 72a (2,0 g, 9,3 mmoles) em piridina (30 mL) resfriado a 0° C. A solução foi aquecida a temperatura ambiente, agitada durante 2h, e os materiais voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, e lavado com 5% de Solução de HCL, água, salmoura, e secado (MgSCXi). Os solventes foram evaporados para fornecer 2.3 g (98 %) de 72b.
[000404] Etapa 3 - Uma suspensão de 72b (2,35 g, 9,1 mmoles) e Deoxi-Flúo® (2,9 mL, 1,7 equiv) (Cuidado: REAGENTE EXPLOSIVO) sob uma atmosfera de N2 em uma garrafa de Teflon foi aquecida a 85° C. A solução foi agitada durante 20 h a 85° C em seguida for 24 h em temperatura ambiente. A solução resultante foi adicionada lentamente à uma solução resfriada de NaHCOa saturado. A solução aquosa foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A evaporação dos materiais voláteis forneceu 72c bruto que foi dissolvido em THF (22 mL) e água (6 mL). LÍOH.H2O (1,12 g, ca. 3 equiv) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 h. A mistura foi em seguida despejada em uma 5% de uma solução aquosa de HCI, extraída com éter, e a camada orgânica foi lavada com salmoura. Evaporação dos solventes voláteis proporcionando o resíduo bruto que foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (3% a 10%) que oferece 0,95 g (44 %) de 72c.
[000405] Etapas 4 a 6 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 4 e 6 do Exemplo 36 para fornecer 74c.
[000406] Etapa 7 - Uma solução do 74c (0,78 g, 1,73 mmol), Zn(CN)2 (0,12 g, 0,6 equiv), e (PhsP^P (0,30 g, 0,15 equiv) em DMF (7 mL) foi aquecida a 80° C durante 4 h. A solução foi resfriada, adicionado uma solução de hidróxido de amónio 2 M e extraída com éter. O extrato or- gânico foi lavado com salmoura e secado (MgSCU) e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 25%) para fornecer 0,55 g (80 %) de 76.
[000407] Etapas 8 a 10 foram realizadas como descrita nas etapas 7 a 9 do exemplo 1 para fornecer 1-95.
[000408] Composto 1-96 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10 do presente exemplo, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida substituída 4-amino-benzenossulfonamida.
[000409] Composto 1-97 foi preparado na mesma maneira exceto na etapa 10 do presente exemplo, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida substituída 4-amino-benzenossulfonamida. Exemplo 38 2-[3-(3-Bromo-5-ciano-fenóxi)-4-cloro-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-185)
Figure img0071
Legenda Step = etapa
[000410] Etapa 1 - n-BuLi (2,6 mL de uma solução 1,6 M, 1,1 equiv) foi adicionado lentamente a uma solução do 180a (1,0 g, 3,8 mmoles) em Et2O (20 mL) resfriada a -78° C sob uma atmosfera de N2. A solução foi agitada durante 45 min, e DMF foi adicionado ataravés de uma seringa. A solução foi aquecida lentamente a temperatura ambiente, adicionada a cloreto de amónio saturado, e extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 0,80 g (98 %) de 180b.
[000411] Etapa 2 - Uma solução do aldeído 180b (12,0 g, 56 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (19,4 g, 5 equiv), EtOH (100 mL) e pi- ridina (10 mL) foi aquecida a 65° C durante 16 horas. A mistura foi resfriada a TEMPERATURA AMBIENTE, e dividido ao meio 50% de EtO- Ac/hexanos e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4). Os materiais voláteis foram evaporados para fornecer 12,4 g (97 %) do oxima. Esta material foi dissolvido em dioxano ani- droso (100 mL) e piridina (26 mL, 6 equiv). A solução foi resfriada a 0o C, TFAA (15 mL, 2 equiv) foi adicionada, e a mistura foi admitida a aquecimento a temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 2 d, e aquecida a 60 C durante 1 h. A mistura foi resfriada a TEMPERATURA AMBIENTE, e cuidadosamente adicionada a água gelada. A mistura foi extraída com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, 1 M HCI, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para fornecer 10,4 g (90 %) de 180c
[000412] Etapa 3 - Colidina anidrosa (100 mL) foi adicionada a um recipiente seco contendo 180c (10,4 g, 49 mmoles) e Lil (19,6 g, 3 equiv). A solução foi aquecida sob nitrogênio a 150° C durante a noite, resfriada a temperatura ambiente, e despejada dentro de uma solução de HCI de 1 M gelada. A mistura foi extraída com uma solução 1:1 EtOAc/hexanos, lavada com água, e secada (MgSO4). Concentração em vácuo proporcionando 8,7 g (89 %) de 182.
[000413] Etapa 4 - A condensação de 182 e 52b foi realizada como descrito na etapa 4 do Exemplo 36. Etapas 5 a 7 foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 do Exemplo 1 exceto no presente caso 4- amino-3-metil-benzenossulfonamida substituída 4amino- benzenossulfonamida. Exemplo 39 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-189)
Figure img0072
Legenda: Step = etapa
[000414] O ácidoacético de fenila 160a foi preparado como descrito nas etapas 1-6 do Exemplo 31
[000415] Etapa 1 - Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 150 m L foi carregado com MeCN (50 mL), CuBr (2,8 g, 12,61 mmoles) e nitrato de t-butila (1,4 g, 13,76 mmoles), desgaseificado e mantido sob uma atmosfera de Ar e aquecido a 70° C. A uma mistura foi adicionada em gotas uma solução de 160a (4,0 g, 11,47 mmoles) dissolvida em MeCN (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 70° C durante 4 h e em seguida resfriada a 0o C. A reação foi extinguida por adição de 10 % de HCI (30 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram seqüencialmante lavados com 10% de HCI e salmoura. O extrato orgânico foi secado (Na2SO4), filtrado e os solventes voláteis removidos em vácuo para produzir um óleo preto que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel (hexanos:EtOAc 95:5) para fornecer 2,5 g (52,8% teoria) de 184.
[000416] Etapas 2 e 4 foram realizadas como descrita etapas 7 e 8 do Exemplo 1.
[000417] Etapa 5 - Um frasco de base circular de 100mL foi carregado com 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida (0,092 g, 0,495 mmol), dissolvido em 2 mL de acetona e NaHCOs (0,040 g, 0,495 mmol) foi adicionado. A uma suspensão agitada sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução do cloreto de ácido da etapa 4 (0,200 g, 0,495 mmol) dissolvida em 3mL acetona e a reação foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0o C e extingüida com HC1 aquoso a 10%. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com HC1 aquoso a 10%, água, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com DCM/MeOH (93:7) para fornecer 0,240 g (87%) de 1-189: ms (M-H) = 551, ponto de fusão 244.0-245.1, CHN; calculada C 47,80, H 2,92, N 7,60; encontrado C 47,51, H 2,80, N 7,49. Exemplo 40 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-169)
Figure img0073
Legendas: Step = Etapa
[000418] A etapa 1 foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 1 do exemplo 39. A etapa 2 foi realizada pelo procedimento descrito na etapa 7 do exemplo 37. As etapas 3 a 5 foram realizadas pelos procedimentos descritos nas etapas 7 a 9 do exemplo 1 exceto que, na etapa 9, 4-amino-bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3- metil-bezenossulfonamida que forneceu em 1-169. Exemplo 41 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-85) e 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)- 4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-180)
Figure img0074
Legenda: Step = etapa Steps = etapas
[000419] Etapa 1a - A uma solução gelada desgaseificada de THF (15mL), Pd(dppf)Cl2 (0,09 g, 0,121 mmol) foi adicionado DIBAL-H (0,012 mmol; 1M em tolueno). A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Uma solução de 184 (1,0 g, 2,42 mmoles) foi adicionada seguida por IfeZn (1M em THF, 4,240 mmoles). A reação foi aquecida a 65° C durante 4 horas, resfriada em temperatura ambiente e extingüida com NH4CI aquoso. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e lavada seqüencialmante com NH4CI e salmoura. O extrato de EtOAc foi secado (Na2SO4), filtrado e o solvente volátil removido em vácuo para produzir um óleo marrom escuro que foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com hexa- nos:EtOAc (95:5) para produzir 190a (0,50 g, 59% de teoria).
[000420] Etapa 1b - 190b foi preparado por um procedimento idêntico aquele descrito na etapa 1a exceto que Mβ2Zn foi substituído com Et2Zn. O produto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com hexanos:EtOAc (95:5) para fornecer 0,62 g (74%) de 190b.
[000421] I-85 e 1-180 foram preparados de 190a e 190b respectivamente seguindo o procedimento descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1 exceto que, na etapa 5 do presente exemplo 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida.
[000422] O composto I-84 foi preparado da mesma maneira do I- 190a exceto que, na etapa 5 do presente exemplo 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3-cloro- bezenossulfonamida.
[000423] O produto bruto recristalizado de EtOAc/hexano para fornecer 0,182 g (28%) de 1-84: MS: (M-H) = 522, ponto de fusão. 218,0- 218,7, Análise Elementar Encontrada: C: 52,54; 3,04; 7,99
[000424] O composto I-86 foi preparado da mesma maneira do I- 190a exceto que, na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída por 2-cloro-fenilamina.
[000425] O composto 1-110 foi preparado da mesma maneira do I- 190a exceto que, na etapa 5 do presente exemplo 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída por metila 4-amino-3-cloro- benzoato e em uma etapa subseqüente o éster de metila de ácido benzóico foi convertido no ácido benzóico correspondente presente em 1-110.
[000426] O composto 1-112 foi preparado da mesma maneira, exceto que, na etapa 8 do presente exemplo, 4-amino-3-cloro- bezenossulfonamida foi substituída com 2-cloro-4-metanossulfonil- fenilamina. Exemplo 42 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (I-83)
Figure img0075
Legenda: Steps = Etapas
[000427] Éster de etila de ácido[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4- metil-fenilj-acético (192) foi preparado de 160 (exemplo 31) por redução do grupo de nitro seguido pela diazotização/brominação e metila- ção de Negishi 160 como descrito na etapa 1a de exemplo 41. As etapas 1-3 do presente exemplo foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1 exceto no presente exemplo 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3-cloro- bezenossulfonamida para fornecer I-83. Exemplo 43 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-190)
Figure img0076
Legenda: Step = etapa Vide ESQUEMA 7 para etapas 1 a 7.
[000428] Etapa 1 - A uma solução de di-/so-propilamina (150 mL, 108,3 g,1,07 mol) em THF (500 mL) resfriada a -78° C e mantida sob uma atmosfera de N2 foi adicionada durante um período de 15 minutos, n-BuLi (100 mL, 1,00 mol, 10M em hexano). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78° C. Uma mistura de 54a (45 mL, 52,110 g, 0,457 mol) e clorotrimetilsilano (130,0 mL, 111,28 g, 1,024 mol) foi adicionada em uma taxa que manteve a temperatura de reação interna abaixo de -50° C. A solução foi agitada a -78° C durante 1 hora. A reação foi extingüida a -78° C por adição de 1M H2SO4, diluída com MTBE e a mistura foi saturada com NaCI sólido. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e os solventes evaporados para fornecer 118 g (100%) de 54b como um sólido branco.
[000429] Etapa 2 - Ao bromo líquido (76,9 mL, 1,50 mol) resfriado a 0° C em um banho de gelo foi adicionado em porções sólidas 54b (126,23 g, 0,500 mol) ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna 20-45° C (cuidado: exotérmicol). A mistura de reação agitada a 58° C durante 2 horas. Após 1 hora deste período ter transcorrido, 0 bromo adicional (45,48 g) foi adicionado e o funil de adição foi enxaguado com cicloexano (10 mL). A mistura de reação resfriada a 0° C e lentamente despejado em uma solução de NaHSOs saturada gelada. Após a adição a mistura resultante foi saturada com NaCI sólido, extra-ído com MTBE (500 mL e 200 mL), secado (MgSÜ4) e concentrado em vácuo para fornecer 191 g de 54c. A mistura de reação foi destilada a aproximadamente 60 mbar que forneceu 161,53 g de líquido incolor que ferveu a 110° C e conteve cerca de 11% do derivado de mono- bromo. O produto foi re-destilado através de uma coluna de bola de borbulha a aproximadamente 50 mbar que forneceu 141,3 (78.5%) de 54c com um ponto de ebulição 93-94° C que foi >99,6 puro.
[000430] Etapa 3 - Preparação de /so-PrMgCI.LiCI - Uma amostra de LiCI (4,56 g, 107,6 mmoles) foi secada sob vácuo elevado com uma pistola de fogo durante 10 minutos. Ao sólido seco sob uma atmosfera de N2 a 23° C foi adicionado /so-PrMgCI (53,8 mL, 107,6 mmoles, 2M de solução em THF) e a mistura resultante foi agitada a 23° C durante 3 dias.
[000431] A uma solução de 54c (1,29 mL, 10 mmoles) em THF (5 mL) a -40° C foi adicionado a solução de /so-PrMgCI.LiCI (5,5 mL, 11 mmoles, 2,0M em THF) a uma taxa que manteve a temperatura de reação abaixo de -30° C. A agitação foi continuada a -35 a -30° C durante 1 hora, em seguida aquecida a -7° C durante 1 hora adicional. A mistura de reação foi resfriada a -30° C e DMF (1.00 mL, 13 mmoles) foi adicionada em uma porção (a temperatura subiu para -23° C) e a agitação continuada durante 3,5 horas a -25 para +15° C. A mistura de reação despejada em 1M H2SO4 e gelo e a mistura resultante foi saturada com NaCI sólido e extraída duas vezes com MTBE. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 2,17 g (98%) de 54d como um sólido branco.
[000432] Etapa 4 - A uma solução de 3-cloro-5-hidróxi-benzonitrilo (3,84 g), pó de K2CO3 (4,2 g) e nitrila de n-butila foi adicionado 54d (5,57 g). A mistura de reação foi aquecida até 0 refluxo durante 4,5 horas quando a reação pareceu completa por gc/ms. A mistura de reação foi resfriada e despejada em água, em seguida o EtOAc foi adicionado. A mistura resultante foi deixada descansar até as camadas separarem-se. Alguns cristais estavam presentes na interface e ao longo das paredes da camada superior os quais foram filtrados e lavados com água e hexanos. O filtrado foi evaporado em vácuo, o resíduo absorvido em IPA e re-evaporado. O sólido foi triturado com hexano e filtrado. O líquido mãe foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia SÍO2 eluindo com hexano/EtOAc (80:20). O produto foi triturado com IPA, filtrado e lavado com hexanos e as frações de produto combinadas para fornecer 1,45 g (83%) de 56a.
[000433] Etapa 5 - Anidrido de trifluoroacético (8,88, 4,231 mmoles) foi adicionado a um frasco de base circular de 100 mL e agitada a 0°C. Peróxido de hidrogênio a 30% (0,290, 8,46 mmoles) foi em seguida adicionado em gotas a um vaso de reação e agitado durante 2 horas a zero para produzir ácido trifluoperacético (TFPA).
[000434] A uma solução de 56a (2,0, 5,64 mmoles) em DCM (20 mL) agitada a 0o C foi adicionada KH2PO4 (15,35 g, 112,82 mmoles). A esta suspensão foi adicionado em gotas a 0o C o TFPA. A reação foi agitada durante 48 horas. No consumo do material de partida a mistura de reação foi resfriada para 0o C, e diluída com salmoura, e extin- güida com bissulfito de sódio a 10% aquoso. A mistura resultante foi extraída com DCM e lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente removido em vácuo para produzir um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com hexano/EtOAc (92:8) para fornecer 1,8 g (94%) de 56b.
[000435] Etapa 6 - A uma solução de 56b (1,8 g, 5,26 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionado CS2CO3 (3,43,10,52 mmoles) e iodome- tano (0,74 g, 5,26 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 12 horas. Em seguida 56b foi consumido, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e a mistura curada extraída com EtOAc e os extratos combinados lavados com água e salmoura. O EtOAc foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 56c como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação adicional.
[000436] Etapa 7 - Um frasco de base circular seco de 100 ml e carregado com 56c (1,6 g, 4,50 mmoles) e THF anidroso (20 mL). A mistura foi resfriada para -20° C e uma solução de /so-PrMgCI.LiCI (5,40 ml, 5,40mol, 2M em THF, vide etapa 3) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada durante 2 horas a -20° C e uma solução de CuCN LiCI (0,100 mL, 0,100 mol 1 M em THF) foi adicionada e agitada continuada a -20 C. A esta mistura foi adicionado brometo de alila (1,08 g, 9,0 mmoles) e a mistura foi agitada durante um adicional de 2 horas. A reação foi extingüida por adição de NH4CI aquoso. A mistura extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. Os extratos foram secados foram secados (Na2SO4), filtrados e o solvente foi removido em vácuo para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de S1O2 eluindo com hexano/EtOAc (95:5) para fornecer 1 g (70%) de 58a.
[000437] Etapa 8 - A uma solução de 58a (0,100 g, 0,315 mmol), EtOAc (2mL), MeCN (2mL) e água (3mL) foi adicionado NalO4 (0,437 g, 2,050 mmoles) e RuCh (0,001 g, 0,006 mmol). Quando 58a foi consumido, a mistura bruta foi filtrada com uma almofada de CELITE®, lavada com EtOAc e as lavagens de EtOAc foram realizados com salmoura, secadas (Na2SO4) filtradas e evaporadas em vácuo para fornecer 0,090g (85%) de 58b como um sólido amarelo, extraído com acetato de etila, e lavado com salmoura. O acetato de etila foi secado sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para produzir 58b como um sólido amarelo (0,090 g, 85%).
[000438] Etapas 9 e 10 foram realizadas como descrito nas etapas 8 e 9 de exemplo 1 exceto que, na etapa 9, 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3-cloro- bezenossulfonamida para fornecer 1-190.
[000439] Composto 1-191 foi preparado por um procedimento similar 10 4-amino-3-cloro-bezenossulfonamida foi substituída por 4- amino-3-cloro-bezenossulfonamida Exemplo 44 2-[3-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-102)
Figure img0077
Legenda: Step = etapa
[000440] Etapa 1 - Uma solução de 4-cloro-3-flúor-benzonitrilo (5,977 g, 38,42 mmoles), metila de 3,5-diidróxi-fenilacetato (7,0 g, 38,42 mmoles), K2CO3 (15,9 g, 0,115 mol) e NMP (70 mL) foi agitada e aquecida a 120°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com H2O (150 mL), acidificada com HCI a 10% aquoso e extraída duas vezes EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados seqüencialmante com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 25% EtOAc) para fornecer 194a.
[000441] Etapa 2 - Uma solução de 194a (0.500 g, 1,57 mmol), iode- to de metila (196 mL, 0,447 g, 3,15 mmoles), K2CO3 (0,594 g, 3,93 mmoles) e NMP (5 mL) foi agitada a 85° C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com H2O (25 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados seqüencialmante com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de SÍO2 eluindo com EtOAc/hexano para fornecer 194b.
[000442] As etapas 3 a 5 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7-9 de exemplo 1 que forneceram 1-102.
[000443] O composto 1-103 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-metil- bezenossulfonamida.
[000444] O composto 1-113 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-cloro- bezenossulfonamida. Exemplo 45 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-132)
Figure img0078
Legenda: Step = etapa
[000445] Etapa 1 - Uma solução de iodeto de metila (10,25 mL, 23,374 g, 0,165 mol), 3,5-diidróxi-fenilacetato de metila (32a, 30,0 g, 0,165 mol), K2CO3 (34,15 g, 0,247 mol) e NMP (300 mL) foi agitada e aquecida para 85° C durante 2 horas. Um adicional de 5 mL de iodeto de metila e 10 g de K2CO3 foi adicionado e agitado por mais 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com H2O (150 mL), acidificada com HC1 a 10% aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados seqüenci- almante com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 25% EtOAc) para fornecer 32b.
[000446] Etapa 2 - Uma solução acetato de 3-hidróxi-5-metóxi-fenil de metila (32b, 0,500 g, 2,55 mmoles), 3-cloro-5-fluorobenzonitrila (0,3964 g, 2,55 mmoles), K2CO3 (1,057 g, 7,65 mmoles) e NMP (5 mL) foi agitada e aquecida a 120° C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com H2O (35 mL), ajustada to pH 11 com 1N NaOH e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados seqüencialmante com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por SÍO2 cromatografia de coluna de eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 25% EtOAc) para fornecer 34.
[000447] As etapas 3 a 5 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7-9 de exemplo 1, que forneceram 1-132.
[000448] O composto 1-133 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-metil- bezenossulfonamida.
[000449] O composto 1-136 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 5 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-cloro- bezenossulfonamida. Exemplo 46 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-141)
Figure img0079
Legenda: Step = Etapa
[000450] Etapa_l - Uma solução de 26a (4,8 g, 024,46 mmol) foi dissolvida em DCM (50 mL) e piridina (3,957 mL, 3,896 g, 48,92 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para 0o C e anidrido tríflico (4,83 g, 7,593 g, 26,9 mmoles) foi adicionado em gotas e a mistura de reação agitada durante 1 hora. A mistura de reação resfriada foi transferida para um funil separador e lavada rapidamente com 1 N de HCI gelado, bicarbonato saturado resfriado, água e salmoura. A solução de DCM resultante foi secado (Na2SO4), filtrado e os solventes voláteis removidos em vácuo. O triflato bruto resultante 26b foi empregado diretamente na etapa 2.
[000451] Etapa 2 - Um frasco de base circular de três gargalhos foi secado por chama e inundado com ar. O frasco foi carregado com Pd(dppf)Cl2 (0,649 g, 7,95 mmoles) e THF anidroso (30 mL). A mistura de reação foi resfriada para 0o C e DIBAL-H foi adicionado em gotas (1,1 mL, 0,2261 g, 1,59 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura e agitada durante 1 hora. Uma solução de 26a (5,22 g, 0,0159 mmol) e THF (30 mL) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3horas. Mβ2Zn (7,95 mL, 0,159 mmol, 2,0 M de solução em tolueno) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada a 50° C durante 1 hora. A reação foi cui-dadosamente extinguida com uma pequena quantidade de água, filtrada através de uma almofada de CELITE® e os sólidos lavados cuidadosamente com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e o solvente evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 25% EtOAc) para fornecer 26c.
[000452] Etapa 3 - O éster de 26c (2,64 g, 0,136 mmol) foi dissolvido DCM (20 mL) e a mistura de reação foi resfriada para 78° C. Uma solução de BBra (67,96 mL, 67,96 mmoles, 1,0 M em DCM) foi adicionado em gotas. Após a adição ser completada, a mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi re-esfriada para 78 °C e a reação extingüida com NaHCOs aquoso, em seguida, aquecida em temperatura ambiente, a fase orgânica lavada com água, NaHCOs saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSÜ4) e o solvente evaporado para fornecer 28a.
[000453] Etapa 4 - Uma solução de 28a (0,500g, 2,77 mmoles), 3- cloro-5-flúor-benzonitrila (0,4316 g, 2,77 mmoles), K2CO3 (1,150 g, 8,32 mmoles) e NMP (5 mL) foi agitada e aquecida durante 8 horas a 120° C. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com H2O (150 mL), acidificada com HC1 a 10% aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados se- qüencialmante com água (6 vezes) e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por SÍO2 cromatografia de coluna de eluindo com gradiente de EtO- Ac/hexano (0 a 25% EtOAc) para fornecer 30a.
[000454] As etapas 5 a 7 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7-9 de exemplo 1 que forneceram 1-141.
[000455] O composto 1-142 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 7 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-metil- bezenossulfonamida.
[000456] O composto 1-143 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 7 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2-cloro- bezenossulfonamida.
[000457] O composto 1-146 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 7 do presente exemplo, 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída com 4-cloro-3-fluorobenzonitrila.
[000458] O composto 1-147 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 4 do presente exemplo, 3-cloro-5- flúor-benzonitrila foi substituído com 4-cloro-3-fluorobenzonitrila e na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2- metil-bezenossulfonamida.
[000459] O composto 1-148 foi preparado empregando um procedimento similar exceto que, na etapa 4 do presente exemplo, 3-cloro-5- flúor-benzonitrilo foi substituído com 4-cloro-3-fluorobenzonitrilo e na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-2- cloro-bezenossulfonamida.
[000460] O composto 1-105 foi preparado empregando um procedi- mento similar exceto que, na etapa 2 do presente exemplo, dimetilzin- co foi substituído com dietilzinco para fornecer 26 (R = Et) e na etapa 4, 3-cloro-5-flúor-benzonitrila foi substituído com 4-cloro-3- fluorobenzonitrila.
[000461] O composto 1-106 foi preparado empregando um procedi- mento similar exceto que, na etapa 2 do presente exemplo, dimetilzin- co foi substituído com dietilzinco para fornecer 26 (R = Et), na etapa 4, 3-cloro-5-flúor-benzonitrila foi substituído com 4-cloro-3- fluorobenzonitrila e na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi subs- tituída com 4-amino-2-metil-bezenossulfonamida.
[000462] O composto 1-107 foi preparado empregando um procedi- mento similar exceto que, na etapa 2 do presente exemplo, dimetilzin- co foi substituído com dietilzinco para fornecer 26 (R = Et), na etapa 4, 3-cloro-5-flúor-benzonitrila foi substituído com 4-cloro-3- fluorobenzonitrila e na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi subs- tituída com 4-amino-2-cloro-bezenossulfonamida. Exemplo 47 2-[7-(3-ciano-fenóxi)-benzofuran-5-il]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-145)
Figure img0080
Legenda: Step = etapa
[000463] Etapa 1 - A uma solução de 101a (5,0g; 24,2 mmoles; ESQUEMA 14) e DCM anidroso (75 mL) foi adicionado seqüencialmante cloreto de acetila ((2,42 mL; 33,9 mmoles) e SnCk (5,39 mL; 46,1 mmoles; 1 M de solução em DCM). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos e despejada em uma mistura de gelo e 2 N HCI (200 mL). A fase orgânica foi separada e diluída com cerca de 50 mL de CH2CI2 e lavada três vezes com água (100 mL) e uma vez com salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir 101b (6,0 g) que contém cerca de 10% de 101a. O produto bruto foi empregado sem outra purificação.
[000464] Etapa 2 - A uma solução gelada de 101b (6,01 g; 24,2 mmoles) e DCM (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado seqüencialmante uma solução de MCPBA (11,9 g; 48,4 mmoles) e DCM (12 mL) seguida por TFA (2,14 mL; 27,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e uma solução de Na2SO3 a 5 % aquosa (150 mL) foi adicionada lentamente com agitação. A mistura foi agitada durante 5 minutos após a adição ser completada e precipitada 0 ácido m-clorobenzóico foi filtrado. O sólido foi lavado com DCM e os combinados filtrados foram lavados com NaOH a 10 % (2 x 250 mL), 2 N HCI (200 mL), água e salmoura. A solução resultante foi secada (MgSO4), filtrada através de uma almofada de CELITE e concentrada em vácuo para produzir 101c (4,1g).
[000465] Etapa 3 - Uma solução de 101c (10,3 g; 39,3 mmoles), EtOH (250 mL) e NaHCOs saturado (100 mL) foram aquecidos até o refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o EtOH removido em vácuo. O gelo foi adicionado à solução aquosa de resíduo e a reação cuidadosamente acidificada pa ra cerca de pH 2 com 2 N HCI. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 300 mL) e a fase orgânica combinada lavada com salmoura, secada (NaSO4), filtrada e evaporada para produzir um óleo marrom (8,8 g). O produto bruto foi passada através de uma coluna de sílica-gel com 15% de EtOAc:hexano para produzir 101 d (5,44g; 62,9%) como um sólido branco.
[000466] Etapa 4 - Um frasco de base circular de 50 mL seco foi carregado com 101 d (0,5 g, 2,27 mmoles), 3-bromobenzonitrila (0,620 g, 3,4 mmoles), CS2CO3 (1,48 g, 4,54 mmoles), Cu(l)CI (0,112 g, 1,14 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (50 pL, 0,23 mmol) e NMP (10 mL). A reação foi aquecida a 120° C sob uma atmosfera de ar durante 55 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e HC1 a 10 % aquoso. Os extratos aquosos foram diluídos com hexano e a solução de hexano lavada cuidadosamente com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com 20% de EtOAc/hexano para fornecer 0,373 g de 103.
[000467] Etapa 5 - A uma solução de 103 (0,350 g; 1,052 mmol) e CCk (15 mL) foi adicionado NBS (0,197 g; 1,104 mmol) e AIBN (0,0035 g). A reação foi aquecida ao refluxo durante 50 minutos, um adicional de 5 mg de AIBN foi adicionado e 0 refluxo continuado durante mais 0,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com DCM, lavada com NaHSO4 a 10 %, água e salmoura. A solução resultante foi secada, filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com 5% de EtOAc/hexano para fornecer 0,277 g de 105a.
[000468] As etapas 6 a 8 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida substituiu 4-amino-bezenossulfonamida 1-145.
[000469] O composto 1-144 foi preparado empregando um procedi mento similar exceto que, na etapa 8 do presente exemplo, 4-amino-2- metil-bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino- bezenossulfonamida.
Figure img0081
[000470] O composto 1-149 foi preparado de 107 que foi preparado por acoplamento mediado por Cu(ll)(OAc)2 de 101d e ácido 3,5- diclorobenzenoborônico. A conversão de 107 a 1-149 foi realizada pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, 4- amino-3-cloro-bezenossulfonamida substituiu 4-amino-benzeno- sulfonamida. Exemplo 48 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (1-183)
Figure img0082
Legenda: Step = etapa
[000471] Etapa 1 - A mistura de ácido 4-hidróxi-3-metoxifenilacético (20; 1,0 g; 5,49 mmoles, ESQUEMA 2) e hexametilenotetramina (0,808 g; 5,76 mmoles) e TFA (7 mL) foi agitada e aquecida a 90° C durante 4 horas. A reação foi resfriada e o excesso de TFA removido em vácuo e 35 mL de gelo e água foi adicionado ao resíduo. A solução marrom escura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução aquosa foi extraída com Et2Ü (40 mL) e o extrato foi secado (Na2SO4), filtrado e evaporado para fornecer 0,70 g de 22a (61 %): ms (M+H)+ = 211.13; mw = 210
[000472] Etapa 2 - A uma solução de 22a (4,0 g; 19,03 mmoles) em EtOH (80 mL) foi adicionado com H2SO4 (1 mL). A reação foi aqucida ao refluxo durante 6 horas. Aproximadamente 80% do EtOH foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc/H2O (1:1), o resíduo da fase orgânica lavado com NaHCOaa 10 %, água (100 mL), secado (Na2SO4), filtrado e evaporado para fornecer um óleo marrom 22b (88%): ms (M+H)+= 239,19; mw = 238,3.
[000473] Etapa 3 - A mistura de 22b (3,70 g; 15,53 mmoles), 5% de Pd/C (0,350 g), HOAc (45 mL) foram agitados sob um atmosfera de H2 (2,81 Kg/cm2) durante 8 horas. TLC mostrou o produto e o álcool de benzila correspondente. Um adicional de 300 mg de Pd/C em 25 mL de HOAc foi adicionado e a hidrogenação continuou por mais 8 horas. Uma segunda porção de 0,15 g de Pd/C em HOAc (15 mL) foi adicionado e reação continuada por mais 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de CELITE®. O catalisador foi lavado com EtOAc e os extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4) e evaporados. O produto foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluindo com CH2Cl2:hexano (4:1) para fornecer 2,64 g de 22c (75,8%).
[000474] Etapa 4 - A uma solução de 22c (5,87 g; 26,175 mmoles) em CH2CI2 resfriada para 0 °C, foi adicionado piridina (3,60 mL; 44,51 mmoles) seguido por adição em gotas de anidrido tríflico (6,605 mL; 39,26 mmoles) sobre cerca de 20 minutos. A reação foi agitada a 0 °C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi extraída com HCI diluído e NaHCOs meio saturado, secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 9,41 g de 24a como um óleo marrom (100%).
[000475] Etapa 5 - A uma suspensão de PdCh(dppf) (0,650 g; 0,785 mmol) em THF (40 mL) resfriada para 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de DIBAL-H (1,0 M em PhMe; 1,57 mL; 1,57 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e uma solução de 24a em 5 mL de THF foi adicionada seguida por Mβ2Zn (23 mL; 46,0 mmoles; 1,0 M em PhMe). A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e aquecida ao refluxo durante 2,5 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi despejada em HCI diluído e extraída com EtOAc (2 x 100 mL), secada (Na2SO4), e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluindo com CH2Cl2:hexano (1:2 a 1:1 a 2:1 v/v) para produzir 5,1 g (87.6%) de 24b.
[000476] Etapa 6 - Uma solução 3,4-dimetil-5-metoxifenilacetato de etila (24b; 0,560 g; 2,519 mmoles) e CH2CI2 (40 mL) foi resfriada para - 78 °C e uma solução de BBra (10,1 mL; 10,1 mmoles; 1,0 M em CH2CI2) em gotas durante 10 minutos. Após 1 hora a 78 °C a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A reação foi resfriada em um banho de água-gelo e a reação extingüida com 15 mL de gelo/água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2:EtOAc (3:1 v/v), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir 24c (0,52 g; 99%): ms 209,21 (M+H)+.
[000477] As etapas 7 a 10 foram realizadas como descrito nas etapas 6 a 9 de exemplo 1, exceto que, na etapa final do presente exemplo, 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida substituiu 4-amino-3- bezenossulfonamida.
[000478] O composto 1-182 foi preparado da mesma maneira, exceto que, na etapa final do presente exemplo, 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-bezenossulfonamida.
[000479] O composto 1-184 foi preparado da mesma maneira, exceto que, etapa final do presente exemplo, 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida foi substituída com 4-amino-3-cloro- bezenossulfonamida. Exemplo 49 2-[3-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-isopropil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-26)
Figure img0083
Legenda: Step = etapa
Etapa 1
[000480] A uma suspensão de PPhaCFV Br ‘ (36.29 g; 101,6 mmoles) em THF (150 mL) resfriada para -40 °C foi adicionada em gotas n- BuLi (40,6 mL; 1,6M em hexanos) e a solução resultante foi permitida aquecer para -10 °C durante 10 minutos e reesfriada para 0 °C. A uma solução resultante foi adicionado em uma porção de 4-acetil-3- metoxifenilacetato de etila (8, vide exemplo 10;) e a mistura de reação foi agitada a 0o C durante 30 minutos e aquecida para temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. A mistura de reação foi diluída com hexano filtrada através de uma almofada de CELITE ® e os sólidos lavados com hexano:Et2θ (5:1 v/v; 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para produzir um óleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluindo com CH2Cl2:hexano (50 a 66% DCM) para produzir 9,1 g de 14.
Etapa 2
[000481] Uma suspensão de 14 (9,0 g; 38,41 mmoles), 5% Pd/C (380 mg) em 50 mL de HOAc e 50 mL de EtOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,51 Kg/cm2 (350 psi)) durante 7 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e o catalisador filtrado foi lavado com EtOAc. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em MTBE e lavado cuidadosamente com HaHCOa saturado, água e salmoura. A solução resultante foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir 4-/so- propil-3-metoxifenilacetato de etila (16; 9,0 g) como um óleo amarelo.
Etapa 3
[000482] Uma solução de 16 (3,38 g; 14,30 mmoles) e CH2CI2 (150 mL) foram resfriada para 78° C e uma solução de BBrs (5,41 mL; 57,22 mmoles) em 130 mL de CH2CI2 foram adicionados em gotas durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a -8 °C durante 1 hora, deixada aquecer em temperatura ambiente durante 4 horas e re-esfriada para 78 °C e extingüida cuidadosamente com NaHCOa saturado (80 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 100 mL), EtOAc (50 mL) e as camadas aquosas combinadas lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e evaporadas para produzir um óleo marrom claro. O fenol foi purificado por cromatografia de sílica-gel e eluído com CH2Cl2:hexano (3:1) a CH2CI2 a CH2Cl2:EtOAc (100:4) para produzir 4-/so-propil-3-hidroxifenilacetato de etila (18a; 3,0 g; 94%)
[000483] Introdução à ligação de arilóxi (Etapa 4) foi realizada rea- gindo-se 18a e 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenzeno como descrito na etapa 1 de exemplo 17, para fornecer 198. As etapas 5 a 7 foram realizadas pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, para fornecer I-26.
[000484] O composto I-27 foi preparado da mesma maneira, exceto que, na etapa final do presente exemplo 2-cloro-benzenoamina substituiu 4-amino-bezenossulfonamida. Exemplo 50 2-[4,5-dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-104)
[000485] Éster de etila de ácido [4,5-dibromo-3-(3-ciano-5- difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acético (200) foi isolado como um subproduto na reação Sandmeyer empregada na preparação de 186 descrita na etapa 1 de exemplo 40. O composto de dibromo foi convertido para 1-104 pelo procedimento descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, no presente exemplo, 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida substituiu 4-amino-bezenossulfonamida. Exemplo 51 Ácido (4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetilamino}-3-metil-fenóxi)-acético (I-234).
Figure img0084
Legenda: Step = etapa
[000486] K2CO3 (2,7 g, 1 equivalente) foi adicionado a uma solução de 199 (3,0 g, 19,6 mmoles) e DMF (20 mL). A esta mistura foi adicionado o bromoacetato de terc-butila (4,09 g, 1,1 equivalente). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas, despejada em uma solução de NH4CI, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer um óleo marrom. Este óleo foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 20% EtOAc) para fornecer 3,67 g (71%) do 201a como um sólido branco. O sólido foi dissolvido em EtOH, 10% de Pd/C (0,3 g) foi adicionado, e a reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,16 kg/cm2(45 psi)). Após 2 horas, o catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 201b.
[000487] Hidrólise do éster, formação do cloreto de ácido e condensação com 201b foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, que forneceram 203. O éster 203 (0,22 g, 0,42 mmol) foi agitado ácido fórmico (4.6 mL) sob N2. Depois de 2 horas, a reação foi diluída com EtOAc e despejada em água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer 0,103 g (53%) de I- 234 como um sólido branco. Exemplo 52 2-[3-(4-cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-255)
Figure img0085
Legenda: Step = Etapa Pyridinyl = piridinila
[000488] Etapa 1 - Uma solução de 204a (25 g, 0,166 mmol), trifenil- fosfina (43,66 g, 0,166 mmol), dissulfeto de 2,2-dipiridila (36,67g, 0,166 mmol) e MeCN ( 250 mL) foi aquecida sob uma atmosfera de ar durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e divididos entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtO-Ac/hexano (10 a 30% EtOAc) que forneceram 37 g de 204b.
[000489] Etapa 2 - Um frasco seco foi carregado com torneamentos finos de magnésio (1,48 g, 60,8 mmoles) e THF seco (50 mL) e um cristal de iodo foi adicionado. Uma solução de 1-bromo-4-cloro- benzeno (11,64 g, 60,8 mmoles) e THF seco foi adicionado em go- tas.Se 0 reagente Grignard não formou-se espontaneamente, 0 frasco foi suavemente aquecido até a reação começar e a agitação foi continuada até 0 magnésio ser consumido. A uma solução de 204b (7,4 g, 30,4 mmoles) e THF seco (50 mL) resfriada para 0o C e mantido sob uma atmosfera de ar, foi adicionado em gotas a solução de 1-cloro-1- bromomagnésio-benzeno durante um período de 30 minutos. Após a reação ser completada, a solução foi aquecida para temperatura e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0o C e a reação foi extingüida com NH4CI saturado. A solução foi extraída com EtOAc, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (10 a 30% EtOAc) para fornecer 3,46 g de 206a.
[000490] Etapa 3 - Uma solução de 206a (3,46g, 14,1 mmoles), NBS (2,52 g, 14,1 mmoles) e peróxido de benzoíla (0,035 g) e CCI4 (75 mL) foi aquecida até o refluxo durante 1,5 horas, enquanto exposta a uma lâmpada de 300 watt. A solução foi resfriada e a sucinimida precipitada foi removida por filtração. O solvente foi removido em vácuo e purificado por cromatografia instantânea eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (1 a 2% EtOAc) para fornecer 206b.
[000491] Etapa 4 - Uma solução de 206b (1,97 g, 6,09 mmoles), cianeto de sódio (0,59 g, 12,1 mmoles) e EtOH/H20 (50 mL, 90% EtOAc foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e dividida entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos combinados secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O sólido bruto foi recristalizado de hexano/EtOAc para fornecer 1,36 g de 206 c.
[000492] A etapa 5 - Uma mistura de 206c (1,36 g, 5,04 mmoles) e HCI/HOAc concentrado (50 mL, 1:1) foi agitada a 100° C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, H2O foi adicionado e a fase aquosa extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer 1,2 g de 206d como um pó branco.
[000493] As etapas 6 e 7 foram realizadas pelo procedimento das etapas 8 e 9 de exemplo 1, exceto que, na etapa 7 do presente exemplo 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida substituiu 4-amino- bezenossulfonamida para fornecer 1-255.
[000494] O composto 1-254 foi preparado como descrito por 1-255 exceto que, na etapa 7, 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-bezenossulfonamida.
[000495] O composto 1-256 foi preparado como descrito por 1-255 exceto que, na etapa 2, 2-bromo-1-cloro-benzeno foi empregado no lugar de 4-bromo-1-cloro-benzeno.
[000496] O composto I-257 foi preparado como descrito por I-255 exceto que, na etapa 7, 4-amino-3-cloro-bezenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida.
[000497] O composto I-258 foi preparado como descrito por I-255 exceto que, na etapa 7, 2-cloro-fenilamina foi empregada no lugar de 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida.
[000498] O composto I-259 foi preparado como descrito por I-256 exceto que, na etapa 7, 2-cloro-fenilamina foi empregada no lugar de 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida.
[000499] O composto I-260 foi preparado como descrito por I-255 exceto que, na etapa 2, 1-bromo-3-clorobenzeno foi empregado no lugar de 1-bromo-4-clorobenzeno.
[000500] O composto 1-261 foi preparado como descrito por I-256 exceto que, na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida substituiu 4- amino-3-metil-bezenossulfonamida.
[000501] O composto I-262 foi preparado como descrito por I-260 exceto que, na etapa 7, 2-cloro-fenilamina substituiu 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida.
[000502] O composto I-232 foi preparado como descrito por I-255 exceto que, na etapa 2, 1-bromo-4-clorobenzeno foi substituído por 1- bromo-3,5-dicloro-benzeno.
[000503] O composto 1-231 foi preparado como descrito por I-232 exceto que, na etapa 7, 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida foi substituída por 2-cloro-fenilamina.
[000504] O composto I-247 foi preparado como descrito por I-255 exceto que, na etapa 1 o ácido de metila 2-cloro-5-benzóico foi empregado no lugar de ácido 3,5-dimetilbenzóico, na etapa 2, 1-bromo-3,5- dicloro-benzeno foi empregado no lugar de 4-bromo-1-cloro-benzeno e na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi substituída por 2-cloro- fenilamina.
[000505] O composto I-252 foi preparado como descrito por I-247 exceto que, na etapa 7, 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida foi empregado no lugar de 2-cloro-fenilamina
[000506] O composto 1-248 foi preparado como descrito por 1-247 exceto que, na etapa 2, 2-bromo-1,4-dicloro-benzeno foi empregado no lugar de 1-bromo-3,5-dicloro-benzeno e na etapa 7, 2-cloro- fenilamina foi empregado no lugar de 4-amino-bezenossulfonamida.
[000507] O composto 1-249 foi preparado como descrito por 1-248 exceto que, na etapa 7, 4-amino-3-metil-bezenossulfonamida foi empregado no lugar de 2-cloro-fenilamina
[000508] O composto 1-250 foi preparado como descrito por 1-248 exceto que, na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi empregada no lugar de 2-cloro-fenilamina.
[000509] O composto 1-253 foi preparado como descrito por 1-248 exceto que, na etapa 7, 4-amino-3-cloro-bezenossulfonamida foi empregada no lugar de 2-cloro-fenilamina.
[000510] O composto 1-251 foi preparado como descrito por I-248 exceto que, na etapa 7, fenilamina foi empregada no lugar de 2-cloro- fenilamina Exemplo 53 2-[3-(2-bromo-5-cloro-fenilsulfanil)-4-cloro-fenil]-/V-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-243)
Figure img0086
Legenda: Step = etapa
[000511] Etapa 1 - Uma solução de 208a (10,11 g, 47 mmoles), cloreto de dimetiltiocarbamoíla (8,73 g, 70,6 mmoles), DABCO (10,56 g, 94,2 mmoles) e DMF (75 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, em seguida a 75° C durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com H2O, e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados três vezes com H2O, secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto impuro foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (10 a 20% EtOAc) para fornecer 11,27 g de 208b.
[000512] Etapa 2 - Um frasco carregado com 208b (11,27 g) e 0 fundido foi aquecido a 220° C durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente EtOAc/hexano (10 a 20% EtOAc) para fornecer 7,08 g de 208c. Um adicional de 2,19 g foi isolado da coluna que continha uma pequena quantidade de uma impureza.
[000513] Etapa 3 - A uma solução de 208c (7,08 g, 23,4 mmoles) foi adicionada uma solução de NaOH (3,75 g, 93,8 mmoles) e H2O (25 mL). A solução foi aquecida durante 1 hora a 60° C sob uma atmosfera de ar. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e acidificada com 1 N HCI. O sólido resultante foi filtrado, bem lavado com água e secado para fornecer 4,6 g do produto. O produto bruto juntamente com uma batelada anterior foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com EtOAc/hexano/HOAc (39,5:60:0,5) para fornecer 5,26 g de 210.
[000514] A etapa 4 - Uma solução de 210 (0,26 g, 1,28 mmol), 1- bromo-2-flúor-4-cloro-benzeno (0,16 mL, 1,28 mmol), K2CO3 (0,35 g, 2,56 mmoles) e DMF (12 mL) mantida sob uma atmosfera de ar foi aquecida para 60° C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada para pH 2 com HCI diluído e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavada com H2O. O produto bruto foi pré-absorvido sobre SÍO2 e purificado por cromatografia instantânea, eluição de EtOAc/hexano a 50% para fornecer 0,053 g de 212.
[000515] As etapas 5 e 6 foram realizadas como descrito para as etapas 8 e 9 de exemplo 1, para fornecer I-243.
[000516] O composto I-244 preparado como descrito para I-243 exceto que, na etapa 7, 4-amino-bezenossulfonamida foi substituída com 2-clorofenilamina.
[000517] O composto I-242 preparado como descrito para I-243 exceto que, na etapa 4, 1-bromo-2-flúor-4-cloro-benzeno foi substituído por 5-fluoroisoftalonitrilo. Exemplo 54 Éster de metila de ácido (3-cloro-4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4- metil-fenil]-acetilamino}-fenil)-acético (I-235)
Figure img0087
Legenda: Step = etapa
Etapa 1
[000518] A anilina 214 (21,4 g, 140 mmoles) foi dissolvida em MeOH (140 mL), e 1 mL de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado. A solução foi aquecida até o refluxo durante 3 dias, resfriada, e despejada em solução de NaHCOs saturado. A solução aquosa foi extraída com um 1:1 EtOAc/hexano, secada (MgSO4) e evaporada em vácuo. Seis gramas do produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (10% a 0% EtOAc) para fornecer 5,5 gramas de éster de metila. O éster de metila (0,50 g, 3,0 mmoles) foi dissolvido em MeCN (10 mL). A solução foi aquecida para 30° C, e NCS (0,42 g, 1,05 equivalente.) foi adicionado em uma porção. Após 1 hora, a reação foi aquecida para 50° C. Após mais 1 hora, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O óleo restante foi dissolvido em DCM, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaOH a 5 %, salmoura, e secada (MgSCXi). A evaporação dos materiais voláteis e a cromatografia de SÍO2 dos resíduos fornece 0,28 g (45%) de 216.
[000519] As etapas 2 a 4 foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, na etapa final o 4-aminobenzenossulfonato foi substituído por 216.
[000520] O éster foi desprotegido adicionando-se LiOH (1,1 mL de uma solução de 2M, 4 equivalente) a uma solução de éster (0,29 g, 0,55 mmol) em THF (4 mL). A solução foi agitada durante 4 horas. A mistura foi extingüida com 2 M de solução de HCI, e a camada aquosa foi extraída com etila acetato. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos materiais voláteis fornece I-235. Exemplo 55 Ácido (4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetilamino}-3-metil-fenóxi)-acético (I-234)
Figure img0088
Legenda: Tert-Bu = terc-bu Step = etapa
[000521] Etapa 1 - K2CO3 (2,7 g, 1 equivalente) foi adicionado a uma solução de 218 (3,0 g, 19,6 mmoles) e DMF (20 mL). A esta mistura foi adicionado o bromoacetato de terc-butila (4,09 g, 1,1 equivalente). A mistura de reação agitada durante 2 horas, despejada em uma solução de NH4CI, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer um óleo marrom. Este óleo foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 20% EtOAc) para fornecer 3,67 g (71%) de 0 éter de nitro como um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em EtOH, 10% de Pd/C (0,3 g) foi adicionado, e a reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,16 kg/cm2). Após 2 horas, o catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 220
[000522] As etapas 2 a 4 foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, na etapa final 4-amino- benzenossulfonato foi substituído por 220.
[000523] O éster 220 (0,22 g, 0,42 mmol) foi agitada em ácido fórmi- co (4,6 mL) sob N2. Após 2 horas, a reação foi diluída com EtOAc e despejada em água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSÜ4) e concentradas em vácuo para fornecer 0,103 g (53%) de 1-234 como um sólido branco. Exemplo 56 2-[4-cloro-3-(4-ciano-6-metil-piridin-2-ilóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (1-233)
Figure img0089
Legenda: Step = etapa Steps = etapas
[000524] Etapa 1 - A uma mistura agitada contendo 2,6-dicloro- isonicotinonitrila (224, 0,95 g, 5,49 mmoles), CS2CO3 (1,97 g, 6,04 mmoles) em dimetilacetamida (20 mL) foi adicionado éster de etila de ácido (4-cloro-2-flúor-3-hidróxi-fenil)-acético (1,20 g, 5,16 mmoles). O frasco foi inundado com argônio e aquecido a 100 °C. Após agitação durante 3 horas a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc/hexano (3:1). A fase orgânica foi lavada solução de NH4CI saturada e solução de salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 20%) para fornecer 0,78 g (39%) de 226a como um sólido branco.
[000525] Etapa 2 - Solução de Me2Zn (1,58 mL, 3,17 mmoles, 2M em PhMe) foi adicionada a uma mistura (0o C) contendo 226a (0,78 g, 2,11 mmoles), (Ph3P)2Pd(ll)Cl2 (0,15 g, 0,211 mmol), N,N- dimetiletanolamina (43 mL, 0,422 mmol) resfriada para 0o C. Após agitar durante 20 minutos a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, em seguida despejada em uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa/gelo. Os orgâni- cos foram extraídos com EtOAc, lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 para 15%) para fornecer 0,67 g (91%) de 226b como um sólido bran co.
[000526] O éster de ácidoacético de fenila 226b foi convertida para 1-124 (Etapas 2 a 4) utilizando os procedimentos descritos nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, na etapa final 4-amino-3-metil- bezenossulfonamida substituiu 4-aminobenzenossulfonamida. Exemplo 57 2-[7-(4-cloro-benzoil)-2,3-diidro-benzofuran-5-il]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida (1-241)
Figure img0090
Legenda: Steps = etapas
[000527] O diidrobenzofurano 228 foi preparado como descrito por J. Dunn e outros. J. Med Chem 1986 29:2326. As etapas 1 a 3 foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, para fornecer 1-241.
[000528] O composto I-240 foi preparado como descrito por 1-241 exceto que, na etapa 3, 2-cloro-fenilamina foi empregado no lugar de 2- amino-bezenossulfonamida Exemplo 58 2-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benzil)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-209)
Figure img0091
Legenda: Step = etapa Steps = etapas
[000529] Etapa 1 - Uma solução de 230 (0,521 g, 1,47 mmol) e trie- tilsilano (0,64 mL, 3,98 mmoles) e TFA (10 mL) foram agitados durante a noite em temperatura. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secados, filtrados e evaporados para fornecer 232.
[000530] As etapas 2 a 4 foram realizadas como descrito nas etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, na etapa final 4-amino- bezenossulfonamida foi substituída por 4-amino-3-cloro- bezenossulfonamida para fornecer I-209. Exemplo 59 2-[3-(5-ciano-2-etil-benzoil)-4-etil-fenil]-/V-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida (I-268)
Figure img0092
Legenda: Pyridinyl = Piridinila Step = etapa
[000531] As etapas 1 a 5 foram realizadas como descrito nas etapas 1 a 5 de exemplo 52, exceto que, no presente exemplo ácido 5-cloro- 2-bromo-benzóico foi empregado no lugar de ácido 3,5- dimetilbenzóico.
[000532] Etapa 6 - Uma solução de 236d (6,09 g, 15,9 mmoles), EtOH (75 mL) e H2SO4 concentrado foi aquecida a 80° C durante a noite. Aproximadamente 75% do EtOH foi evaporado e o resíduo diluído com H2O e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, secados (MgSO4), filtrados e evaporados para produzir 5,54 g de 236e como um sólido branco.
[000533] Etapa 7 - Um frasco carregado com 236e (5,54 g, 13,4 mmoles), Zn(CN)2 (1,57 g, 13,4 mmoles), Rd[R(Ph)3]4 (1,55 g, 13,34 mmoles) e DMF seco (70 mL) e o frasco três vezes evacuado e inundado com ar. A mistura de reação foi aquecida a 80° C durante 1,5 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc/hexano (300 mL 1:1) e extraída duas vezes com EtOAc/hexano. Os extratos de EtOAc foram lavados uma vez H2O, secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O óleo laranja resultante foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com um gradiente de EtO-Ac/hexano (20 para 30% EtOAc) para fornecer 1,1 g de 238a como um sólido branco.
[000534] Etapa 8 - A uma solução de 238a (3,1 g, 8,66 mmoles) e DME (40 mL) resfriada para 78° C foi adicionado em gotas durante 5 minutos, uma solução de BBr3 e DCM (43,3 mL de uma solução de a 1,0 M em DMC, 43,3 mmoles). Após a adição set completada a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, despejada sob gelo. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM e as soluções de DCM combinadas lavadas com salmoura, se- cadas (MgSCXi), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SÍO2 eluindo com 20% de EtOAc/hexano para fornecer 2,63 g de 238b como um sólido branco.
[000535] Etapa 9 - A conversão de 238b para o triflato 238c foi realizada como descrito na etapa 1 de exemplo 6.
[000536] Etapa 10 - Um frasco carregado com 238c (1,2 g, 2,52 mmoles), Pd(dppf).CH2CI2 (0,103 g, 0,126 mmol), TEA (3,4 mL, 3,78 mmoles). DIBAL-H (75 pL, 0,113 mmol) foi adicionado a 0o C, aquecido para temperatura ambiente e Et2Zn foi adicionado como descrito na etapa 2 de exemplo 6 para fornecer 0,86 g de 240.
[000537] As etapas 11 a 13 foram realizadas como descrito para as etapas 7 a 9 de exemplo 1, exceto que, no presente exemplo 4-amino-3- metil-bezenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino- bezenossulfonamida que fornece 1-268.
Exemplo 60
[000538] Ensaio de transcriptasereversa de HIV: determinação de IC50 inibidor.
[000539] O ensaio de HIV-1 TEMPERATURA AMBIENTE foi realizado em placas de 96 cavidadesMillipore MultiScreen MADVNOB50 empregando uma enzima recombinante purificada e um iniciador- padrão po- li(rA)/oligo(dT)i6 em um volume total de 50 gL. Os ensaios constituintes foram 50 mM de Tris/HCI, 50 mM de NaCI, 1 mM EDTA, 6 mM de MgCh, 5 pM de TTP, 0,15 de pCi [3H] dTTP, 5 pg/ml de poli (rA) pré-anelado a 2,5 pg/ml oligo (dT)w e uma faixa de concentrações de inibidor em uma concentração final de DMSO a 10%. As reações foram iniciadas pela adição de 4 nM de HIV-1 TEMPERATURA AMBIENTE e após incubação a 37°C durante 30 minutos, elas foram interrompidas pela adição de 50 pl de TCA a 20 % gelada e deixadas precipitar a 4°C durante 30 minutos. Os precipitados foram coletados aplicando-se vácuo à placa e seqüenci- almante lavando com 3 x 200 pl de TCA a 10 % e 2 x 200 pl de etanol a 70%. Finalmente, as placas foram secadas e a radioatividade contada em uma Packard TopCounter, após a adição de 25 pl de fluído de cintilação por cavidade. ICso’s foram calculados por plotagem de percentual de inibição versus log-io de concentrações de inibidor
Exemplo 61 Ensaio de anti-viral.
[000540] Os ensaios de anti-viral foram realizados pelo método descrito por R. E. Pauwels e outros. J. Virol. Methods1988 20(4):309-322.
Figure img0093
Exemplo 61 Composições farmacêuticas
[000541] Composições farmacêuticas dos compostos objetos para administração através de diversas rotas foram preparadas como descrito neste exemplo. Composição para administração Oral (A).
Figure img0094
[000542] Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsula contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula se aproximar-se-ia de uma dosagem total diária. Composição para Administração Oral (B).
Figure img0095
[000543] Os ingredientes são combinados e granulados empregando um solvente, tal como, metanol. A formulação é então secada e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina apropriada de tablete. Composição para Administração Oral (C)
Figure img0096
[000544] Os ingredientes são misturados para formar uma suspen- são para administração oral. Formulação Parenteral (D)
Figure img0097
[000545] O ingrediente ativo é d issolvido em uma porção de água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada para pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de filtro de 0,2 de micro membrana e embalada sob condições estéreis. Formulação de Supositório (E).
Figure img0098
[000546] Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um banho de vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de peso total. Fórmula Tópica (F)
Figure img0099
[000547] Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aquecidos a cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes, e a água, em seguida adicionada q.s. a cerca de 100 g.
[000548] As características descritas na descrição anterior, ou as seguintes reivindicações, expressas em suas formas específicas ou em termos de um significado para realizar a função descrita, ou um método ou processo para atingir o resultado descrito, como apropriado, pode, separadamente, ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizadas para realizar a invenção em diversas formas desta.
[000549] A invenção anterior foi descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, para os propósitos de clareza e entendimento. Estará óbvio para alguém versado na técnica que alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve se entender que a descrição acima destina-se a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção não deve, portanto, ser determinado com referência à descrição acima, porém deve ao invés disto, ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, juntamente com o escopo total de equivalentes para os quais tais reivindicações são intituladas.
[000550] Todas as patentes, pedido de patentes e publicações citados neste pedido, são pelo presente incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos para a mesma extensão como se cada patente individual, pedido de patentes e publicações estivessem desse modo individualmente denotados.

Claims (15)

1. Uso de compostos, caracterizado pelo fato de que os compostos têm a fórmula I
Figure img0100
em que, X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -, -CH2-, - C(O)-; R1 e R2 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro e ciano; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou - O-CH2CH2-; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, nitro e ciano; R5 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, arila ou heteroarila selecionados do grupo consistindo em piridinila, N-hidroxipiridina, pirimidinila, indol, pirazinila e pirrolila; em que, a referida arila e a referida heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, amino, C1-6 alquilamino, Ci-e dialquilamino, acilamino, acila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-6 N- alquilcarbamoíla, C1-6 N,N-dialquilcarbamoíla, alquinol, -C=CCH2OH, - C=CCH2N(CH3)2, nitro e ciano, a referida alquila e a referida cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, amino alquila, alquilaminoalquila, e dialquilamino; Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionada em cada incidência é do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio, ciano, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, C1-6 acila, nitro, C1-6 heteroalquila, C1-6 heteroalcóxi, hidroxila, - X2(CH2)pS(O)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, -X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)PCONR8R9,-SO2R13, -NR8aR9a, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, - X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)PCOOR10, -X2(CH2)PCN, -OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; OU, anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, piridina N-óxido , piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, indol, indol N-óxido , quinolina, quinolina N-óxido e oxazolila, o referido anel de heteroarila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, halogênio, ciano de C1-6 aminoacila e NR8bR9b; R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 cicloalquila a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, (ii) R8 e R9 tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 ou -(CH2)0- opcionalmente substituídos com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; Rβa e R9a tomados independentemente são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C(=O)CO2R11 e SO2R10, ou (ii) tomados juntos são (CH2)rSO2, (CH2)2S(O)P(CH2)2; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b e R11c são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de um a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)SCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, - (CH2)UOH; R14 é C1-6 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)SOR11, - CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]2θ, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente substituídas fenila ou piridinila; R15 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5é-O-, -S(O)n- ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; n é um número inteiro de 0 a 2; 0 é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4; s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; e sais destes; para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção de HIV, ou prevenção de uma infecção de HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC.
2. Uso de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -, -CH2-, - C(O)-; R1 e R2 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro e ciano; ou juntos R1 e R2 são -O- CH=CH- ou -O-CH2CH2-; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, nitro e ciano; R5 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, arila ou heteroarila selecionados do grupo consistindo em piridinila, N-hidroxipiridina, pirimidinila, indol, pirazinila e pirrolila; em que, a referida arila e a referida heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, acilamino, acila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-6 N- alquilcarbamoíla, C1-6 N,N-dialquilcarbamoíla, nitro e ciano, a referida alquila e a referida cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, amino alquila, alquilaminoalquila, e dialquilamino; Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionada em cada incidência é do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio, ciano, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, C1-6 acila, nitro, C1-6 heteroalquila, Ci-e heteroalcóxi, hidroxila, -X2(CH2)PS(O)nNR8R9; (CH2)PCOOR11,—X2(CH2)PNHC- (O)NHR8R9, X2(CH2)PCONR8R9,-SO2R13, -NR8aR9a, X2(CH2)PNR11S- (O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)PCOOR10, X2(CH2)PCN, - OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; OU, anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, piridina N-óxido , piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3,)- e (1,2,4)- triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, indol, indol N-óxido , quinolina, quinolina N- óxido e oxazolila, o referido anel de heteroarila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, halogênio, C1-6 aminoacila e NR8bR9b; R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquil e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCO2Me, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, (ii) R8 e R9 tornados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 ou -(CH2)0- opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; R8a e R9a tomados independentemente são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C(=O)CO2R11 e SO2R10, ou (ii) tomados juntos são (CH2)rSO2, (CH2)2S(O)P(CH2)2; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b e R11c são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de um a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)SCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)UOH; R14 é C1-6 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, (CH2)SOR11, -CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]2θ, -(CH2)2co2R11, opcionalmente fenila ou piridinila substituída; R15 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5é-O-, -S(O)n- ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; n é um número inteiro de 0 a 2; 0 é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; e sais destes; para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção de HIV, ou prevenção de uma infecção de HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC.
3. Uso de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -, -CH2-, - C(O)-; R1 e R2 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O-CH2CH2-; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio; R5 é arila ou heteroarila selecionados do grupo consistindo em piridinila, N-hidroxipiridina, pirimidinila, indol, pirazinila e pirrolila; em que, a referida arila e a referida heteroarila são não substituídas ou substituídas com um a três substituintes independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio, -C=CCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2 e ciano. Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, C1-6 acila, nitro, C1-6 heteroalquila, C1-6 heteroalcóxi, hidroxila, -X2(CH2)PS(O)nNR8R9; -(CH2)PCOOR11, - X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X2(CH2)PCONR8R9,-SO2R13, -NR8aR9a, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)PCOOR11, - X2(CH2)PCN,-OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; OU, anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, piridina N-óxido , piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, indol, indol N-óxido, quinolina, quinolina N-óxido e oxazolila, o referido anel de heteroarila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, Ci-β alcóxi, Ci-β alquiltio, halogênio, Ci-β aminoacila, ciano e NR8bR9b; R8 e R9tomados independentemente, urn de R8 e R9é hidrogênio ou Ci-β alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CHR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCChMe, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxilas substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, Ci-β alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, (ii) R8 e R9 tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 ou -(CH2)o- opcionalmente substituídos com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; Rβa e R9a tomados independentemente são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C(=O)CO2R11 e SO2R10, ou (ii) tomados juntos são (CH2)rSO2, (CH2)2S(O)P(CH2)2; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a, R11b e R11c são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)sCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, - (CH2)UOH; R14 é Cu alquila, -(CH2)sNHR11aR1lb, (CH2)SOR11, - CH2CH(OH)CH3, CH2N[(CH2)2]2O, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente fenila ou piridinila substituída; R15é C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-O-, -S(O)n- ou NR11; X6 é -O- ou -S(O)n-; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; e sais destes, para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma infecção de HIV, ou uma prevenção de infecção de HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC.
4. Uso de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicações 3, caracterizado pelo fato de que, X1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S -, -CH2-, - C(O)-; R1 e R2 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, i-propila, metóxi, cloro e bromo; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH- ou -O-CH2CH2-; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R5 é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, etila, CHF2, CF3, -CF2CH3, -OCHF2, cloro, bromo, flúor, -CECCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2 e ciano, ou piridinila, em que, a referida piridinila é substituída ou não substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila e ciano. Ar é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo , o=s. J 7 i«.o o=s—' 7 em metila, etila, i-propila, , ° , ' °, ° , 1 , %-CF3, metóxi, cloro, flúor, ciano, hidroxila, -SCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, - SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2CH2OH, ^7^ -SO2NHCH2CH2( ), -SO2( M,-SO2N(CH3)2,-SO2( ),-SO2( -N^VQH °),-SO2( ),-SO2NH( kA°H)>_so2( <^),-SO2( k-s),- SO2NHCOCH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH3, - r^° SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2( N ), - SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, - SO2NHCOCH2CH(CH3)2,-SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, - SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, - SO2NCH3COCH2CH2NH2, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, - SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO( N), -SO2NH( °), - SO2NHCOCH(i-propil)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, - SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, - SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, -SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2COOH, - SO2CH2CH2COOH, -SO2CH3, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, - O(CH2)3SO2NH2, -OCH2COOH, -OCH2COOCH3, -OCH2CN, - OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -SCH2COOCH3,- COOCH3,-COOH,-COCH2( n ),-COCH2( l-°), -CH2COOCH3, - CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, CH2CH2CH2COOCH3, -N(CH3)2, - NHCOCOOCH2CH3, -NHSO2CH3 e -NCH3SO2CH3; OU anel de heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridinila, pirazolila e triazolila, a referida heteroarila é substituída ou não substituída com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em metila, metóxi, -SCH3, e -NHCOOCH3; R11 é hidrogênio ou metila; e sais destes.
5. Uso de composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-fenil]-N-[2-metil-4-(3-sulfamoil- propóxi)-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-dimetilamino-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-2-flúor-3-(2,3,5-tricloro-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-flúor-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-flúor-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(5-Cloro-2-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(5-Cloro-2-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(2,5-Dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2,6-Dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(2,6-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-isopropil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-isopropil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[2-metil-4-(3-sulfamoil- propóxi)-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-dibromo-2-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]- acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3,5-Diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-metilsulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metilsulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-dimetilsulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-metanossulfonil- fenil)-acetamida; N-[4-((S)-2-Amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-metil-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-cianometóxi-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metanossulfonil-fenil)- acetamida; Éster de metila de ácido 3-cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)- fenil]-acetilamino}-benzóico; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-{4-[(2-hidróxi-etila)-metil- sulfamoil]-fenil}-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(4-hidróxi-piperidina-1- sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2- flúor-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil- fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-{2-metil-4- [(piridina-3-carbonil)-sulfamoil]-fenil}-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4- metóxi-fenil]-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1 -d ifl úor-eti la)-fenóxi]-2-fl úor-fen il}-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1 -d ifl úor-eti la)-fenóxi]-2-fl úor-fen il}-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1 -d ifl úor-eti la)-fenóxi]-2-fl úor-fen il}-N-(2- cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-metil-4-(metil- propionil-sulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4,5-Dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-etil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- metilsulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; Ácido 3-cloro-4-{2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil- fenil]-acetilamino}-benzóico; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-N- metil-acetamida; N-(2-Cloro-4-metanossulfonil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil- fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4,5-Dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(morfolina-4- sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(4-metil- piperazina-1-sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(tiomorfolina-4- sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il- etilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(3-hidróxi- propilsulfamoil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(4-hidróxi- cicloexilsulfamoil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; ácido 3-(4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetilamino}-3- metil-benzenossulfonil)-propiônico; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; N-[4-((S)-2-Amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(tetrahidro- piran-4-sulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(2-hidróxi- propilsulfamoil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-metilsulfanil- etilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(3-metilsulfanil- propilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4,5-dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil- fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(2-ciano- etanossulfonil)-2-metil-fenil]-acetamida; N-(4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil)-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)- 2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-[4-(Butiril-metil-sulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano- fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[7-(3-ciano-fenóxi)-benzofuran-5-il]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[7-(3-ciano-fenóxi)-benzofuran-5-il]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[7-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzofuran-5-il]- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-((S)-2,3-diidróxi- propóxi)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-((R)-3,4-diidróxi-butóxi)- 2-metil-fenil]-acetamida; Ácido (4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetilamino}-3- metil-benzenossulfonil)-acético; N-[4-(3-amino-propionilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5- ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; N-[4-(2-amino-etanossulfonil)-2-metil-fenil]-2-[3-(3-cloro-5-ciano- fenóxi)-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- metóxi-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- hidróxi-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(3-hidróxi-propano-1- sulfonil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1 -dioxo-1 À6- [1,2]tiazinan-2-il)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-{2-metil-4-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-acetil]-fenil}-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(1-oxo-lÀ4- tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1 -dioxo-1 À6- tiomorfolin-4-il)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(metil- propionil-sulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il- acetil)-fenil]-acetamida; Composto com ácido triflúor-acético; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(3- metóxi-propionilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometóxi-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometóxi-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro- 4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- metilsulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1 -dioxo-1 À6- isothiazolidin-2-il)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-{2-cloro-4-[(2- metóxi-acetil)-metil-sulfamoil]-fenil}-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-{2-cloro-4-[(3- metóxi-propionil)-metil-sulfamoil]-fenil}-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- pentanoilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(3-metil- butirilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- dietilamino-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(4-metil- pentanoilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- morfolin-4-il-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; Éster de etila de ácido N-(4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetilamino}-3-metil-fenil)-oxalâmico; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- 2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-{4-[(3-Amino-propionil)-metil-sulfamoil]-2-cloro-fenil}-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-5-ciano-fenóxi)-4-cloro-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(3-hidróxi-prop-1-inil)-fenóxi]-2-flúor-fenil}-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenóxi]-2-flúor- fenil}-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; ácido 4-(3-Cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]- acetilamino}-benzenossulfonilamino)-4-oxo-butírico; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenóxi)-fenil]-N-fenil-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-pirrol-1-il-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-flúor-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metóxi-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-isopropil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-o-tolil-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-etil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2,3-dimetil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metóxi-2-metil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-cicloexil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-ciano-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-trifluorometil-fenil)- acetamida; Éster de metila de ácido -3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-4,5- dimetóxi-benzóico; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-fenil-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-fenil-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-dicloro-benzil)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-fenil-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-fenil-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metil-3-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(3-metanossulfonil-fenil)- acetamida; Éster de metila de ácido (4-{2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]- acetilamino}-fenóxi)-acético; Éster de metila de ácido 3-(4-{2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]- acetilamino}-fenil)-propiônico; Éster de metila de ácido (4-{2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]- acetilamino}-fenilsulfanil)-acético; Éster de metila de ácido 4-(4-{2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]- acetilamino}-fenil)-butírico; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-flúor-5-metanossulfonil- fenil)-acetamida; Éster de metila de ácido (4-{2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]- acetilamino}-fenil)-acético; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-ciano-fenil)-acetamida; Éster de metila de ácido 4-{2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]- acetilaminoj-benzóico; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-hidróxi-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-metil-piridin-3-il)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(3-metil-piridin-2-il)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3- il)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- acetamida; N-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-il)-2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4- metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(6-metóxi-2-metil-piridin-3- il)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-5-metilsulfanil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-dicloro-benzoil)-5-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3,5-Dicloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; Ácido (4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetilamino}-3- metil-fenóxi)-acético; Éster de metila de ácido (3-Cloro-4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4- metil-fenil]-acetilamino}-fenil)-acético; Ácido (3-Cloro-4-{2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- aceti la m i no}-fen i I )-acético; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-metanossulfonilamino- 2-metil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(metanossulfonil-metil- amino)-2-metil-fenil]-acetamida; 4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3- metil-benzamida; 2-[7-(4-Cloro-benzoil)-2,3-diidro-benzofuran-5-il]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[7-(4-Cloro-benzoil)-2,3-diidro-benzofuran-5-il]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenilsulfanil)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenilsulfanil)-4-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenilsulfanil)-4-cloro-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-fenil-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-dicloro-benzoil)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(4-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(4-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(4-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(4-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-fθnil)-acθtamida; 2-[3-(3-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-benzoil)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(5-ciano-2-metil-benzoil)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(5-ciano-2-metil-benzoil)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(5-ciano-2-metil-benzoil)-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(5-ciano-2-etil-benzoil)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3,5-Dicloro-benzoil)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; ou 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio.
6. Uso de composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é: 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; N-(4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil)-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)- 2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-[4-((S)-2-amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- 2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-/V-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; ou, 2-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula la
Figure img0101
em que, X1 é: -O-; R1 e R2são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacila, nitro e ciano; ou, (ii) juntos R1 e R2 são -O- CH=CH- ou -O-CH2CH2- com tanto que R1 não é hidrogênio; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amino, nitro e ciano; R5 é arila substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -C=CCH2OH, C=CCH2NMe2, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, Ci-e haloalquiltio, hidróxi, halogênio, nitro e ciano, a referida alquila e a referida cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, amino alquila, alquilaminoalquila, e dialquilamino; Ar é um anel de fenila substituída de acordo com fórmula Ila com a condição de que R7a e R7c não são ambos hidrogênio ou se R7c é hidrogênio, então R7a é cloro:
Figure img0102
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-3 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio e ciano; R7b é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, SO2NR11aR11b, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, aminoacila, acila, CONR8R9, nitro, ciano, C1-6 heteroalcóxi, -X2(CH2)PS(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, - X2(CH2)PNHS(O)2NR8R9 e -X2(CH2)PNHCOOR10; R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 heteroalcóxi, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9; X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, X6(CH2)VCONR8R9, -SO2R13, -NR8R9, X2(CH2)PNR11S(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHCOOR10, -X6(CH2)VCOOR10, - X6(CH2)VCN,-OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e 0 outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2θ, COCO2Me, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, Ci-e alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcionalmente substituídos com um dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 , -(CH2)o- ou (CH2)rS(O)n opcionalmente substituídos com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a e R11b são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de um a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)SCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)UOH; R14é C1-10 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2θ, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente fenila ou piridinila substituída; R15é C1-6 alquila substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é-O-,-S(O)n-ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; m é um número inteiro de 0 a 2; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; v é um número inteiro de 2 a 6; e, sais de adição de ácido ou sais da base conjugada destes.
8. Compostos de fórmula la de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, X1 é-O-; R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio; ou, juntos R1 e R2 são -O-CH=CH-, com tanto que R1 não é hidrogênio; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, e halogênio; R5 é arila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, -C=CCH2OH, -C=CCH2NMe2, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, ciano e halogênio; Ar é um anel de fenila substituída de acordo com fórmula Ha com a condição de que R7a e R7c não são ambos hidrogênio ou se R7c é hidrogênio, então R7a é cloro:
Figure img0103
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio e ciano; R7b é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, Sθ2NR11aR11b, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, aminoacila, acila, CONR8R9, nitro, ciano, C1-6 heteroalcóxi, - X2(CH2)PS(O)2NR8R9, -X2(CH2)PNHC(O)NHR8R9, -X2(CH2)PNHS(O)2NR8R9 e - X2(CH2)PNHCOOR10; R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 heteroalcóxi, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9; -X2(CH2)PNHC(O)- NHR8R9, X6(CH2)VCONR8R9, -SO2R13, -NR8R9, X2(CH2)PNR11S(O)2. NR8R9, -X2(CH2)pNHCOOR10, -X6(CH2)VCOOR10, -X6(CH2)VCN, - OR15e C(=O)CH2N[(CH2)2]2X4; R8 e R9 tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(=O)R14, -C(=O)CR12NH2, (CH2)2N[(CH2)2]2O, COCCkMe, C3-8 cicloalquila, a referida cicloalquila opcionalmente substituída com uma ou duas hidroxila substituintes, piranila, C1-6 alquila e arila, a referida alquila e os referidos grupos de arila opcional mente substituídos com um dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alcóxi, tiol, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, e halogênio; ou, tomados juntos são (CH2)2-X5-(CH2)2 , -(CH2)o- ou (CH2)rS(O)n opcionalmente substituídos com um dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b; R10 é C1-6 alquila; R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R11a e R11b são independentemente R11; R12 é a cadeia lateral de um a-aminoácido de ocorrência natural; R13 é C1-6 alquila; -(CH2)SCO2R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, - (CH2)UOH; R14 é C1-10 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, - CH2CH(OH)CH3, -CH2N[(CH2)2]2O, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente fenila ou piridinila substituída; R15 é C1-6 alquila substituída com um a três grupos de hidroxila; X2 é -O- ou uma ligação; X4 é -O- ou -NMe-; X5 é -O-, -S(O)n- ou NR11; X6 é O- ou -S(O)n-; m é um número inteiro de 0 a 2; n é um número inteiro de 0 a 2; o é um número inteiro de 4 a 6; p é um número inteiro de 0 a 6; r é um número inteiro de 3 a 4 s é um número inteiro de 1 a 2; u é um número inteiro de 2 a 3; v é um número inteiro de 2 a 6; e, sais de adição de ácido ou sais da base conjugada destes.
9. Compostos de fórmula la de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de que, X1 é-O-; R1 e R2 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, i-propila, metóxi, cloro e bromo; ou juntos R1 e R2 são -O-CH=CH-; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R5 é fenila, em que, a referida fenila é substituída ou não substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, etila, -CHF2, -CF3, - CF2CH3, -OCHF2, cloro, bromo, flúor, -C=CCH2OH, -C=CCH2N(CH3)2 e ciano. Ar é fenila, em que, a referida fenila é substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em metila, halogênio, ’/'""''''I ''N'''"'! o=s^ > I l<.o O—s—' I I ° , ° t -SO2NH2,-SO2NHCH3,- SO2NCH3CH2CH2OH, -SO2NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2( θ), -SO2NHCH2CH2CH2OH,-SO2( θ),-SO2( θ),-SO2( θ°),-SO2( —r/ OH j -SO2NH(^°H), -SO2( SO2NHCOCH2CH3, - SO2NHCOCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH(NH2)CH(CH3)2, -SO2NCH3COCH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH2CH2CH3, -SO2NHCOCH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH(CH2CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCOCH2CH2NH2, -SO2NCH3COCH2CH2NH2, - SO2NHCOCH2OCH3, -SO2NHCO( ), -SO2NH(^θ’), -SO2NHCOCH(i-propil)NH2, -SO2NHCH2CH2SCH3, -SO2NCH3COCH2CH3, -SO2NCH3COCH2OCH3, -SO2NCH3COCH2CH2OCH3, -SO2NHCOCH2OH, - SO2NHCOCH2CH2COOH, -SO2CH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, - SO2CH3, -SO2CH2CH2NH2, -SO2CH2CH2CN, -SO2CH2CH2CH2OH, -O(CH2)3SO2NH2, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -COOCH3, -COOH, -COCH2( ^), -COCH2( θ), -N(CH3)2> e -NHCOCOOCH2CH3; R11é hidrogênio ou metila; e sais destes.
10. Compostos de fórmula la de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que são: 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-fenil]-N-[2-metil-4-(3-sulfamoil- propóxi)-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-dimetilamino-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(2,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-2-flúor-3-(2,3,5-tricloro-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-flúor-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-flúor-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(5-Cloro-2-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(5-Cloro-2-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(2,5-Dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2,6-Dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(2,6-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-isopropil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-isopropil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[2-metil-4-(3-sulfamoil- propóxi)-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetanfiida; 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-2,5-dicloro-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3,5-dibromo-2-cloro-fenóxi)-4-etil-fenil]- acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(5-Bromo-2-cloro-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3,5-Diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3,5-diciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-metilsulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-3-flúor-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-3,5-diciano-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metilsulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-dimetilsulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-metanossulfonil- fenil)-acetamida; N-[4-((S)-2-Amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-metil-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-cianometóxi-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metanossulfonil-fenil)- acetamida; Éster de metila de ácido 3-cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)- fenil]-acetilamino}-benzóico; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-{4-[(2-hidróxi-etila)-metil- sulfamoil]-fenil}-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(4-hidróxi-piperidina-1- sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2- flúor-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil- fenilj-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-{2-metil-4- [(piridina-3-carbonil)-sulfamoil]-fenil}-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4- metóxi-fenil]-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1 -d ifl úor-eti la)-fenóxi]-2-fl úor-fen il}-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1 -d ifl úor-eti la)-fenóxi]-2-fl úor-fen il}-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(1,1 -d ifl úor-eti la)-fenóxi]-2-fl úor-fen il}-N-(2- cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-metil-4-(metil- propionil-sulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4,5-Dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-etil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-etil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-etil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- metilsulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; Ácido 3-Cloro-4-{2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil- fenil]-acetilamino}-benzóico; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-N- metil-acetamida; N-(2-Cloro-4-metanossulfonil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil- fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[4,5-Dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(morfolina-4- sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(4-metil- piperazina-1-sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(tiomorfolina-4- sulfonil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il- etilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(3-hidróxi- propilsulfamoil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(4-hidróxi- cicloexilsulfamoil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-6-metil-piridin-2-ilóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; Ácido 3-(4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetilamino}-3- metil-benzenossulfonil)-propiônico; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; N-[4-((S)-2-amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(tetraidro-piran- 4-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(2-hidróxi- propilsulfamoil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-metilsulfanil- etilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(3-metilsulfanil- propilsulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4,5-dibromo-3-(3-ciano-5-difluorometil- fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(4-ciano-2J6-dimetil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(2-ciano- etanossulfonil)-2-metil-fenil]-acetamida; N-(4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil)-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)- 2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-[4-(butiril-metil-sulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano- fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[7-(3-Ciano-fenóxi)-benzofuran-5-il]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[7-(3-Ciano-fenóxi)-benzofuran-5-il]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(2-Cloro-5-ciano-fenóxi)-5-metil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)- acetamida; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[7-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzofuran-5-il]- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-((S)-2,3-diidróxi- propóxi)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-((R)-3,4-diidróxi-butóxi)- 2-metil-fenil]-acetamida; Ácido (4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-acetilamino}-3- metil-benzenossulfonil)-acético; N-[4-(3-Amino-propionilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5- ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; N-[4-(2-amino-etanossulfonil)-2-metil-fenil]-2-[3-(3-cloro-5-ciano- fenóxi)-4-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- metóxi-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- hidróxi-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(3-hidróxi-propano-1- sulfonil)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1 -dioxo-1 À6- [1,2]tiazinan-2-il)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-{2-metil-4-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-acetil]-fenil}-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(1-oxo-1À4- tiomorfolin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1-dioxo-1 À6- tiomorfolin-4-il)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(metil- propionil-sulfamoil)-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il- acetil)-fenil]-acetamida; Composto com ácido triflúor-acético; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(3- metóxi-propionilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometóxi-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometóxi-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro- 4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- metilsulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]-N-[4-(1,1 -dioxo-1 À6- isothiazolidin-2-il)-2-metil-fenil]-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-{2-cloro-4-[(2- metóxi-acetil)-metil-sulfamoil]-fenil}-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-{2-cloro-4-[(3- metóxi-propionil)-metil-sulfamoil]-fenil}-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- pentanoilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(3-metil- butirilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- dietilamino-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(4-metil- pentanoilsulfamoil)-fenil]-acetamida; sal de sódio; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(2- morfolin-4-il-acetilsulfamoil)-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; Éster de etila de ácido N-(4-{2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4-metil-fenil]- acetilamino}-3-metil-fenil)-oxalâmico; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- 2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; N-{4-[(3-Amino-propionil)-metil-sulfamoil]-2-cloro-fenil}-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; Composto com ácido clorídrico; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)- acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Bromo-5-ciano-fenóxi)-4-cloro-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(3-hidróxi-prop-1-inil)-fenóxi]-2-flúor-fenil}-N-(2- metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-{4-Cloro-3-[3-ciano-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenóxi]-2-flúor- fenil}-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida; Ácido 4-(3-Cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]- acetilamino}-benzenossulfonilamino)-4-oxo-butírico; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; ou 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenóxi)-fenil]-N-fenil-acetamida.
11. Compostos de fórmula la de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que são: 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio; N-(4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil)-2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)- 2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-[4-((S)-2-Amino-3-metil-butirilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-2-[4-cloro-3-(3- cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetamida; sal de sódio; N-(2-Cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil- 2-flúor-fenil]-acetamida; 2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[4-Cloro-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-/V-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4- sulfamoil-fenil)-acetamida; e, 2-[3-(3-Cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-N-(2-cloro-4- propionilsulfamoil-fenil)-acetamida; sal de sódio.
12. Compostos de fórmula la de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizados pelo fato de que são para uso como medicamento.
13. Uso dos compostos de fórmula la como definidos em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizados pelo fato de que são para o preparo de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo vírus de imunodeficiência humana (HIV).
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade famnaceuticamente eficaz do composto ou um sal famnaceuticamente aceitável desta como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um veículo inerte farmacêutico.
15.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de doenças mediadas pelo vírus imunodeficiência humana (HIV).
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