BRPI0510080B1

BRPI0510080B1 - Combinação farmacêutica e seu uso

Info

Publication number: BRPI0510080B1
Application number: BRPI0510080-1A
Authority: BR
Inventors: Thierry Bouyssou; Ingo Konetzki; Sabine Pestel; Andreas Schnapp; Christoph Hoenke; Philipp Lustenberger; Klaus Rudolf; Michael P. Pieper; Michel Pairet
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-18
Publication date: 2020-08-18
Also published as: UY28861A1; PT1781298E; EA200601846A1; TW201231055A; DK2422786T3; FR16C0029I2; PL2422786T3; LTC1781298I2; CA2559699A1; NZ550797A; IL226562A0; ES2380370T3; FIC20170005I1; FR16C0029I1; AR049262A1; IL177685A0; BRPI0510080A; SI1781298T1; MY148945A; CY1113890T1

Abstract

combinações farmacêuticas contendo benzoxazina para tratar doenças respiratórias. a presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas novas contendo pelo menos um ingrediente ativo (2) além de pelo menos um, preferivelmente um, composto da fórmula geral (1) em que os radicais r^ 1^, r^ 2^ e r^ 3^ têm as designações citadas nas reivindicações de patente e na descrição. a invenção também refere-se a um método para produzir as ditas combinações e ao uso destas como medicamentos.

Description

[001] A presente invenção refere-se às novas combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1

em que os grupos R1, R2 e R3 podem ter os significados dados nas reivindicações e relatório descritivo, pelo menos uma outra substância ativa 2, processos para prepará-las e seu uso como composições farmacêuticas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1

[003] em que

[004] n denota 1 ou 2, preferivelmente 1;

[005] R1 denota hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-C*’ alquila;

[006] R2 denota hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-θ4 alquila;

[007] R3 denota Ci-C4-alquila, OH, halogênio, -O-Ci-C4-alquila, -O-C1- C4-alquileno-COOH, -O-Ci-C4-alquileno-CO-O-Ci-C4-alquila, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[008] Preferivelmente a presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula 1 como uma outra substância ativa 2 um ou mais compostos selecionados das categorias dos anticolinérgicos (2a), inibidores de PDE IV (2b), esteróides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inibidores de EGFR (2e).

[009] Preferidas são combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0010] n denota 1 ou 2, preferivelmente 1;

[0011] R1denota hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0012] R2 denota hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0013] R3 denota Ci-C4-alquila, OH, flúor, cloro, bromo, -O-C1-C4- alquila, O-Ci-C4-alquileno-COON, -O-Ci-C4-alquileno-CO-O-Ci-C4- alquila, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0014] Também preferidas são combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0015] n denotai;

[0016] R1 denota hidrogênio ou Ci-C4-alquila;

[0017] R2 denota hidrogênio ou Ci-C4-alquila;

[0018] R3 denota Ci-C4-alquila, OH, -O-Ci-C4-alquila, -O-C1-C4- alquileno-COOH ou O-Ci-C4-alquileno-CO-O-Ci-C4-alquila, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0019] Também preferidas são combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0020] n denota 1;

[0021] R1 denota hidrogênio, metila ou etila;

[0022] R2 denota hidrogênio, metila ou etila;

[0023] R3 denota metila, etila, OH, metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, O- CH2-COOmetila ou -O-CH2-COOetila, pelo menos uma outra substância ativa 2, também preferidas são combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0024] n denota 1;

[0025] R1 denota hidrogênio ou metila;

[0026] R2 denota hidrogênio ou metila;

[0027] R3 denota metila, OH, metóxi, -O-CH2-COOH ou -O-CH2- COOetila, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0028] Combinações farmacêuticas preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0029] R3 denota metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOmetila ou -O-CH2-COOetila, e R1, R2 e n podem ter os significados dados acima,

[0030] pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0031] A presente invenção também refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0032] n denota 1;

[0033] R1 denota halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-C4-alquila;

[0034] R2 denota halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-C4-alquila;

[0035] R3 denota halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-C4-alquila, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0036] A presente invenção também refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0037] n denota 1;

[0038] R1 denota flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0039] R2 denota flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0040] R3 denota flúor, cloro, metila ou metóxi pelo menos uma ou tra substância ativa 2.

[0041] Em outro aspecto preferido a presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, pre-ferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0042] n denota 1;

[0043] R1 denota hidrogênio;

[0044] R2 denota hidrogênio, flúor, cloro ou metila;

[0045] R3 denota metila, etila, isopropila, terc-butila, OH, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2- CH2-CH2-COOH, O-CH2-COOmetila, -O-CH2-COOetila, -O-CH2-CH2- COOmetila, -O-CH2-CH2-COOetila, -O-CH2-CH2-CH2-COOmetila, -O- CH2-CH2-CH2-COOetila, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0046] Particularmente preferidas são combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0047] n denota 1;

[0048] R1 denota hidrogênio;

[0049] R2 denota hidrogênio, flúor, cloro ou metila;

[0050] R3 denota OH, flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi ou -O-CH2- COOH, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0051] Também preferidas são aquelas combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral 1, em que:

[0052] n denota 1;

[0053] R1 denota hidrogênio;

[0054] R2 denota halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-C4-alquila, pre-ferivelmente flúor, cloro, metóxi ou metila;

[0055] R3 denota halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-Ci-C4-alquila, pre-ferivelmente flúor, cloro, metóxi ou metila, pelo menos uma outra subs-tância ativa 2.

[0056] Em outro aspecto preferido a presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, pre-ferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que n = 1, R1 e R2 denotam hidrogênio e o grupo R3 pode ter os significados dados acima, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0057] Em outro aspecto preferido a presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, pre-ferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que:

[0058] n denota 1;

[0059] R1 e R2 denotam hidrogênio;

[0060] R3 denota metila, etila, isopropila, terc-butila, OH, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2- CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COOmetila, -O-CH2-COOetila, -O-CH2-CH2- COOmetila, -O-CH2-CH2-COOetila, -O-CH2-CH2-CH2-COOmetila, -O- CH2-CH2-CH2-COOeti-la, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0061] Particularmente preferidas são as combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1 em que

[0062] n denota 1;

[0063] R1 e R2 denotam hidrogênio;

[0064] R3 denota OH, flúor, cloro, metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, preferivelmente OH, flúor, cloro, etóxi ou metóxi, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0065] Particularmente preferidas são as combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0066] n denota 1;

[0067] R1 e R2 denotam hidrogênio;

[0068] R3 denota flúor, cloro, metóxi ou etóxi, pelo menos uma outra su-bstância ativa 2.

[0069] A presente invenção também refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0070] n denota 1;

[0071] R1 denota hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-C1-C4- alqui-la;

[0072] R2 denota hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou -O-C1-C4- alqui-la;

[0073] R3 denota hidrogênio, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0074] Preferidas são as combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0075] n denotai;

[0076] R1 denota hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0077] R2 denota hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0078] R3 denota hidrogênio, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0079] A presente invenção também refere-se às combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1, em que

[0080] n denota 1;

[0081] R1 denota flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0082] R2 denota flúor, cloro, metila ou metóxi;

[0083] R3 denota hidrogênio, pelo menos uma outra substância ativa 2.

[0084] Nos compostos da fórmula 1 os grupos R1 e R2, se eles não representarem hidrogênio, podem cada um estar na posição orto ou meta com relação à ligação ao grupo benzílico "-CH2". Se nenhum dos grupos R1 e R2 denotar hidrogênio, compostos preferidos da fórmula 1 para as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são aqueles em que ou os dois grupos R1 e R2 estão na configuração orto ou ambos os grupos R1 e R2 estão na configuração meta, enquanto os compostos em que ambos os grupos R1 e R2 estão na configuração orto são de importância particular.

[0085] Nos compostos da fórmula 1 em que um dos grupos R1 e R2 não denotar hidrogênio, ele pode estar na posição orto ou meta com relação à ligação ao grupo benzílico "-CH2". Neste caso, os compostos particularmente preferidos da fórmula 1 para as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são aqueles em que o grupo R1 ou R2 que não denota hidrogênio estão na configuração orto.

[0086] Também particularmente preferidas são as combinações de me-dicamento que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, com-posto da fórmula geral 1 selecionado dos compostos

[0087] - 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.1);

[0088] - 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenoxietil-acetato))-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.2);

[0089] - 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-ácido acético)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.3);

[0090] - 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.4);

[0091] - 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.5);

[0092] - 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.6);

[0093] - 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.7);

[0094] - 8-{2-[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.8);

[0095] - 8-{2-[2-(4-flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.9);

[0096] - 8-{2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.10);

[0097] - 8-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.11);

[0098] - 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.12);

[0099] - 8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.13);

[00100] - ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo [1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico (1.14);

[00101] - 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.15);

[00102] - 8-{2-[2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.16);

[00103] - 8-{2-[2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.17);

[00104] - 8-{2-[2-(4-bromo-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}- 6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.18);

[00105] - 8-{2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.19);

[00106] - 8-{2-[2-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.20);

[00107] - 8-{2-[2-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 - hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.21);

[00108] - 8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.22);

[00109] - 8-{2-[2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.23);

[00110] - 8-{2-[2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.24);

[00111] - 8-{2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.25);

[00112] - 8-{2-[2-(2,6-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.26);

[00113] - 8-{2-[2-(2,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.27);

[00114] - 8-{2-[2-(4-flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.28);

[00115] - 8-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.29);

[00116] - 8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.30);

[00117] - 8-{2-[2-(3,4,5-triflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.31);

[00118] - 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.32) e

[00119] - 8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.33)

[00120] pelo menos uma outra substância ativa 2.

[00121] Especialmente, particularmente preferidas são aquelas combinações farmacêuticas que contêm além de um ou mais, preferivelmente um, composto da fórmula geral 1 selecionado dos compostos

[00122] 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.1);

[00123] 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenoxietil-acetato)-1,1 -dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.2);

[00124] 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-ácido acético)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.3);

[00125] 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.4);

[00126] 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.5);

[00127] 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.6);

[00128] 8-{2-[2-(4-eti l-feni I)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-eti l}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.7);

[00129] 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-eti l}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.12);

[00130] ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo [1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico (1.14) e

[00131] 8-{2-[2-(3,4-d if I úor-fe ni I)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-eti I}- 6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.15),

[00132] pelo menos uma outra substância ativa 2.

[00133] Nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção os compostos da fórmula 1 podem estar presentes na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros ou racematos individuais. Particularmente preferidas são aquelas combinações farmacêuticas em que um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1 está na forma dos compostos enantiomericamente puros, preferivelmente na forma dos R-enanciômeros. Métodos de separar racematos nos vários enanciômeros são conhecidos na técnica e podem ser usados para preparar os R ou S-enanciômeros enantiomericamente puros dos compostos da fórmula 1 analogamente.

[00134] Em outro aspecto a presente invenção refere-se às combinações farmacêuticas que contêm os compostos da fórmula 1 supracitados na forma dos sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis como também opcionalmente na forma dos solvatos e/ou hidratos.

[00135] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis é significado por exemplo sais selecionados do grupo que compreende o cloridrato, bromidrato, iodiato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato, preferivelmente o cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição de ácido supracitados, os sais de ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido benzóico e ácido acético são particularmente preferidos de acordo com a invenção.

[00136] Combinações farmacêuticas preferidas contêm além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1 como uma substância ativa adicional, um ou mais, preferivelmente um anticolinérgico (2a), opcionalmente em combinação com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00137] Nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção o anticolinérgico (2a) é preferivelmente selecionado dentre os sais de tiotrópio (2a.1), sais de oxitrópio (2a.2), sais de flutrópio (2a.3), sais de ipratrópio (2a.4), sais de glicopirrônio (2a.5), sais de tróspio (2a.6) e os compostos das fórmulas 2a.7 a 2a. 13.

[00138] Nos sais supracitados 2a. 1 a 2a.6 os cátions tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio são os constituintes farmacologica-mente ativos. Referências explícitas aos cátions supracitados são indicadas pelos numerais 2a. 1’ a 2a.6’. Cada referência aos sais supracitados 2a. 1 a 2a.6 naturalmente inclui uma referência aos cátions tiotrópio (2a.1’), oxitrópio (2a.2’), flutrópio (2a.3’), ipratrópio (2a.4’)> glicopirrônio (2a.5’) e tróspio (2a.6’) correspondentes.

[00139] Pelos sais 2a. 1 a 2a.6 são significados de acordo com a invenção aqueles compostos que contêm além dos cátions tiotrópio (2a. 1’), oxitrópio (2a.2’), flutrópio (2a.3’), ipratrópio (2a.4’), glicopirrônio (2a.5’) e tróspio (2a.6’) como contra-íon (ânion) cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p- toluenossulfonato, enquanto o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato é preferido como contra- íons. De todos os sais o cloreto, brometo, iodeto e metanossulfonato são particularmente preferidos.

[00140] No caso dos sais de tróspio (2a.6) o cloreto é particularmente preferido. Dos outros sais 2a. 1 a 2a.5 os metanossulfonatos e brometos são de importância particular. De importância particular são combinações farmacêuticas que contêm sais de tiotrópio (2a.1), sais de oxitrópio (2a.2) ou sais de ipratrópio (2a.4), enquanto os brometos respectivos são particularmente importantes de acordo com a invenção. De importância particular é o brometo de tiotrópio (2a. 1). Os sais supracitados podem opcionalmente estar presentes nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção na forma de seus solvatos ou hidratos, preferivelmente na forma de seus hidratos. No caso de brometo de tiotrópio as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção preferivelmente contêm este na forma do monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino que é conhecido de WO 02/30928. Se o brometo de tiotrópio for usado em forma anidra nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, é preferível usar o brometo de tiotrópio cristalino anidro que é conhecido de WO 03/000265.

[00141] Exemplos de combinações farmacêuticas preferidas de acordo com a invenção de compostos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a. 1 a 2a.6 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a. 1; 1.1 e 2a.2; 1.1 e 2a.3; 1.1 e 2a.4; 1.1 e 2a.5; 1.1 e 2a.6; 1.2 e 2a.1; 1.2 e 2a.2; 1.2 e 2a.3; 1.2 e 2a.4; 1.2 e 2a.5; 1.2 e 2a.6; 1.3 e 2a.1; 1.3 e 2a.2; 1.3 e 2a.3; 1.3 e 2a.4; 1.3 e 2a.5; 1.3 e 2a.6; 1.4 e 2a.1; 1.4 e 2a.2; 1.4 e 2a.3; 1.4 e 2a.4; 1.4 e 2a.5; 1.4 e 2a.6; 1.5 e 2a.1; 1.5 e 2a.2; 1.5 e 2a.3; 1.5 e 2a.4; 1.5 e 2a.5; 1.5 e 2a.6; 1.6 e 2a.1; 1.6 e 2a.2; 1.6 e 2a.3; 1.6 e 2a.4; 1.6 e 2a.5; 1.6 e 2a.6; 1.7 e 2a.1; 1.7 e 2a.2; 1.7 e 2a.3; 1.7 e 2a.4; 1.7 e 2a.5; 1.7 e 2a.6; 1.12 e 2a.1; 1.12 e 2a.2; 1.12 e 2a.3; 1.12 e 2a.4; 1.12 e 2a.5; 1.12 e 2a.6; 1.14 e 2a.1; 1.14 e 2a.2; 1.14 e 2a.3; 1.14 e 2a.4; 1.14 e 2a.5; 1.14 e 2a.6; 1.15 e 2a.1; 1.15 e 2a.2; 1.15 e 2a.3; 1.15 e 2a.4; 1.15 e 2a.5 ou 1.15 e 2a.6, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00142] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.66, ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2a um dos compostos 2a.1, 2a.2 ou 2a.4, enquanto aquelas combinações que contêm o composto 2a. 1 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00143] Os anticolinérgicos supracitados opcionalmente têm centros de carbono de quiral. Neste caso as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os anticolinérgicos na forma de seus enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos, enquanto anticolinérgicos enantiomericamente puros são preferivelmente usados.

[00144] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos sais da fórmula 2a.7

[00145] em que

[00146] X' denota um ânion com uma carga negativa simples, preferivelmente um ânion selecionado dentre o fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p- toluenossulfonato,

[00147] opcional mente na forma dos racematos, enanciômeros ou hidratos destes.

[00148] Combinações farmacêuticas preferidas contêm sais da fórmula 2a.7, em que

[00149] X' denota um ânion com uma carga negativa simples, preferivelmente um ânion selecionado dentre o fluoreto, cloreto, brometo, metanossulfonato e p-toluenossulfonato, preferivelmente brometo,

[00150] opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou hidratos destes.

[00151] Combinações farmacêuticas preferidas contêm sais da fórmula 2a.7, em que

[00152] X' denota um ânion com uma carga negativa simples, preferivelmente um ânion selecionado dentre o cloreto, brometo e metanossulfonato, preferivelmente brometo,

[00153] opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou hidratos destes.

[00154] Combinações farmacêuticas particularmente preferidas contêm o composto da fórmula 2a.7 na forma do brometo.

[00155] De importância particular são aquelas combinações farmacêuticas que contêm os enanciômeros da fórmula 2a.7-en

[00156] em que X' pode ter os significados supracitados.

[00157] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compos-tos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.7 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.7; 1.1 e 2a.7-en; 1.2 e 2a.7; 1.2 e 2a.7-en; 1.3 e 2a.7; 1.3 e 2a.7-en; 1.4 e 2a.7; 1.4 e 2a.7-en; 1.5 e 2a.7; 1.5 e 2a.7-en; 1.6 e 2a.7; 1.6 e 2a.7-en; 1.7 e 2a.7; 1.7 e 2a.7-en; 1.12 e 2a.7; 1.12 e 2a.7-en; 1.14 e 2a.7; 1.14 e 2a.7-en; 1.15 e 2a.7; 1.15 e 2a.7-en, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00158] Das combinações supracitadas as preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm o composto 2a.7-en como composto 2a.

[00159] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos sais da fórmula 2a.8

[00160] em que R denota ou metila (2a8.1) ou etila (2a.8.2) e em que X' pode ter os significados supracitados. Em uma modalidade alternativa o composto da fórmula 2a.8 está presente na forma da base livre 2a.8-base

[00161] As combinações farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter o anticolinérgico da fórmula 2a.8 (ou 2a.8-base) na forma dos enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos destes. Preferivelmente os anticolinérgicos da fórmula 2a.8 (ou 2a.8- base) estão presentes na forma de seus R-enanciômeros.

[00162] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compos-tos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.8 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.8.1; 1.1 e 2a.8.2; 1.2 e 2a.8.1; 1.2 e 2a.8.2; 1.3 e 2a.8.1; 1.3 e 2a.8.2; 1.4 e 2a.8.1; 1.4 e 2a.8.2; 1.5 e 2a.8.1; 1.5 e 2a.8.2; 1.6 e 2a.8.1; 1.6 e 2a.8.2; 1.7 e 2a.8.1; 1.7 e 2a.8.2; 1.12 e 2a.8.1; 1.12 e 2a.8.2; 1.14 e 2a.8.1; 1.14 e 2a.8.2; 1.15 e 2a.8.1; 1.15 e 2a.8.2, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00163] Das combinações supracitadas, as preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00164] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos compostos da fórmula 2a.9

[00165] em que

[00166] A denota um grupo duplamente ligado selecionado dos Grupos

[00167] X' denota um dos ânions supracitados com uma carga negativa simples, preferivelmente cloreto, brometo ou metanossulfonato,

[00168] R1 e R2que podem ser idênticos ou diferentes, denotam um grupo selecionado de metila, etila, n-propila e isopropila que podem opcionalmente ser substituídos por hidróxi ou flúor, preferivelmente metila insubstituída;

[00169] R3, R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, hidróxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF3 ou NO2;

[00170] R7 denota hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, -CH2-F, CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, O- COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, flúor, cloro ou bromo.

[00171] Os compostos da fórmula 2a.9 são conhecidos na técnica (WO 02/32899).

[00172] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos preferidos da fórmula 2a.9 são aqueles em que

[00173] X'denota brometo;

[00174] R1 e R2 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

[00175] R3, R4, R5 θ R6, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, metila, metilóxi, cloro ou flúor;

[00176] R7 denota hidrogênio, metila ou flúor.

[00177] De importância particular são combinações farmacêuticas que contêm os compostos da fórmula 2a.9, em que

[00178] A denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00179] De importância particular são aquelas combinações farmacêuticas que contêm além de um composto da fórmula 1 um dos compostos a seguir da fórmula 2a.9:

[00180] - metobrometo de 2,2-difenilpropionato de tropenol (2a.9.1),

[00181] - metobrometo de 2,2-difenilpropionato escopina (2a.9.2),

[00182] - metobrometo de 2-flúor-2,2-difenilacetato de escopina(2a.9.3),

[00183] - metobrometo de 2-flúor-2,2-difenilacetato de tropenol(2a.9.4);

[00184] Os compostos da fórmula 2a.9 podem ser opcionalmente na forma dos enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos destes, como também opcionalmente na forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00185] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compos-tos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.9 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.9.1; 1.1 e 2a.9.2; 1.1 e 2a.9.3; 1.1 e 2a.9.4; 1.2 e 2a.9.1; 1.2 e 2a.9.2; 1.2 e 2a.9.3; 1.2 e 2a.9.4; 1.3 e 2a.9.1; 1.3 e 2a.9.2; 1.3 e 2a.9.3; 1.3 e 2a.9.4; 1.4 e 2a.9.1; 1.4 e 2a.9.2; 1.4 e 2a.9.3; 1.4 e 2a.9.4; 1.5 e 2a.9.1; 1.5 e 2a.9.2; 1.5 e 2a.9.3; 1.5 e 2a.9.4; 1.6 e 2a.9.1; 1.6 e 2a.9.2; 1.6 e 2a.9.3; 1.6 e 2a.9.4; 1.7 e 2a.9.1; 1.7 e 2a.9.2; 1.7 e 2a.9.3; 1.7 e 2a.9.4; 1.12 e 2a.9.1; 1.12 e 2a.9.2; 1.12 e 2a.9.3; 1.12 e 2a.9.4; 1.14 e 2a.9.1; 1.14 e 2a.9.2; 1.14 e 2a.9.3; 1.14 e 2a.9.4; 1.15 e 2a.9.1; 1.15 e 2a.9.2; 1.15 e 2a.9.3; 1.15 e 2a.9.4, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastere-ômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00186] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2a.9 um dos compostos 2a.9.1 ou 2a.9.2, enquanto aquelas combinações que contêm o composto 2a.9.2 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00187] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos compostos da fórmula 2a.10

[00188] em que

[00189] A, X', R1 θ R2 podem ter os significados dados acima e em que

[00190] R7, R8, R9, RIO, RII e Ri2, qUe p0(jem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, hidróxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF3 ou NO2, enquanto pelo menos um dos grupos R7, R8, R9, R10, RH θ R12 pOdθ não ser hidrogênio.

[00191] Os compostos da fórmula 2a. 10 são conhecidos na técnica (WO 02/32898).

[00192] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos preferidos da fórmula 2a.10 são aqueles em que

[00193] A denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00194] (copiar a(s) fórmula(s) da(s) página(s) 18) - e

[00195] X'brometo;

[00196] R1 e R2 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

[00197] R7, R8, R9, R10, R11 θ R12, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor, enquanto pelo menos um dos grupos R7, R8, R9, R10, R11 e R12 pode não ser hidrogênio.

[00198] De importância particular são aquelas combinações de medica-mento que contêm além de um composto da fórmula 1 um dos com-postos a seguir da fórmula 2a. 10:

[00199] - metobrometo de 3,3’,4,4’-tetrafluorobenzilato de tropenol (2a. 10.1),

[00200] - metobrometo de 3,3’,4,4’-tetrafluorobenzilato de escopina(2a.10.2),

[00201] - metobrometo de 4,4’-difluorobenzilato de tropenol(2a.10.3),

[00202] - metobrometo de 4,4’-difluorobenzilato de escopina (2a. 10.4),

[00203] - metobrometo de 3,3’-difluorobenzilato de tropenol (2a.10.5),

[00204] - metobrometo de 3,3’-difluorobenzilato de escopina (2a.10.6).

[00205] Os compostos da fórmula 2a. 10 podem opcionalmente estar presentes na forma dos enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos destes, como também opcionalmente na forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00206] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.10 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.10.1; 1.1 e 2a.10.2; 1.1 e 2a.10.3; 1.1 e 2a.10.4; 1.1 e 2a.10.5; 1.1 e 2a.10.6; 1.2 e 2a.10.1; 1.2 e 2a.10.2; 1.2 e 2a.10.3; 1.2 e 2a.10.4; 1.2 e 2a.10.5; 1.2 e 2a.10.6; 1.3 e 2a.10.1; 1.3 e 2a.10.2; 1.3 e 2a.10.3; 1.3 e 2a.10.4; 1.3 e 2a.10.5; 1.3 e 2a.10.6; 1.4 e 2a.10.1; 1.4 e 2a.10.2; 1.4 e 2a.10.3; 1.4 e 2a.10.4; 1.4 e 2a.10.5; 1.4 e 2a.10.6; 1.5 e 2a.10.1; 1.5 e 2a.10.2; 1.5 e 2a.10.3; 1.5 e 2a.10.4; 1.5 e 2a.10.5; 1.5 e 2a.10.6; 1.6 e 2a.10.1; 1.6 e 2a.10.2; 1.6 e 2a.10.3; 1.6 e 2a.10.4; 1.6 e 2a.10.5; 1.6 e 2a.10.6; 1.7 e 2a.10.1; 1.7 e 2a.10.2; 1.7 e 2a.10.3; 1.7 e 2a.10.4; 1.7 e 2a.10.5; 1.7 e 2a.10.6; 1.12 e 2a.10.1; 1.12 e 2a.10.2; 1.12 e 2a.10.3; 1.12 e 2a.10.4; 1.12 e 2a.10.5; 1.12 e 2a.10.6; 1.14 e 2a.10.1; 1.14 e 2a.10.2; 1.14 e 2a.10.3; 1.14 e 2a.10.4; 1.14 e 2a.10.5; 1.14 e 2a.10.6; 1.15 e 2a.10.1; 1.15 e 2a.10.2; 1.15 e 2a.10.3; 1.15 e 2a.10.4; 1.15 e 2a.10.5; 1.15 e 2a.10.6, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologi-camente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00207] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas, também preferidos de acordo com a invenção são aqueles que contêm como composto 2a.10 um dos compostos 2a.10.1, 2a.10.2, 2a.10.3 ou 2a.10.4, enquanto aquelas combinações que contêm os compostos 2a. 10.1 ou 2a. 10.2 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00208] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos compostos da fórmula 2a. 11

[00209] em que

[00210] A e X' podem ter os significados dados acima e em que

[00211] R15 denota hidrogênio, hidróxi, metila, etila, -CF3, CHF2 ou flúor;

[00212] R1’eR2’ que podem ser idênticos ou diferentes, denotam Ci-Cs-alquila que pode ser opcionalmente substituída por C3- Cθ-cicloalquila, hidróxi ou halogênio, ou

[00213] R1’ e R2’ denotam juntos uma ligação em ponte de -C3- Cs-alquileno;

[00214] R13, R14, R13’ θ R14', que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -Ci-C4-alquila, -Ci-C4-alquilóxi, hidróxi, -CF3, - CHF2, CN, NO2 ou halogênio.

[00215] Os compostos da fórmula 2a.11 são conhecidos na técnica (WO 03/064419).

[00216] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos preferidos da fórmula 2a.11 são aqueles em que

[00217] A denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00218] Xdenota um ânion selecionado de cloreto, brometo e metanossulfonato, preferivelmente brometo;

[00219] R15 denota hidróxi, metila ou flúor, preferivelmente metila ou hidróxi;

[00220] R1 θ R2’ qUe pOdem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

[00221] R13, R14J Ri3’ e R14’, qUe p0(jem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -CF3, -CHF2 ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou flúor.

[00222] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, compostos particularmente preferidos da fórmula 2a. 11 são aqueles em que

[00223] A denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00224] X denota brometo;

[00225] R15 denota hidróxi ou metila, preferivelmente metila;

[00226] R1 θ R2’ que podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

[00227] R13, R14, R13, e R14\ qUe podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou flúor.

[00228] De importância particular são aquelas combinações farmacêuticas que contêm além de um composto da fórmula 1 um dos compostos a seguir da fórmula 2a. 11:

[00229] - metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol (2a. 11.1);

[00230] - metobrometo de 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato de tropenol (2a. 11.2);

[00231] - metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina (2a. 11.3);

[00232] - metobrometo de 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato de escopina (2a. 11.4);

[00233] - metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol (2a. 11.5);

[00234] - metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina (2a. 11.6);

[00235] Os compostos da fórmula 2a.11 podem opcionalmente estar presentes na forma dos enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos destes, como também opcionalmente na forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00236] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compos-tos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.11 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.11.1; 1.1 e 2a.11.2; 1.1 e 2a.11.3; 1.1 e 2a.11.4; 1.1 e 2a.11.5; 1.1 e 2a.11.6; 1.2 e 2a.11.1; 1.2 e 2a.11.2; 1.2 e 2a.11.3; 1.2 e 2a.11.4; 1.2 e 2a.11.5; 1.2 e 2a.11.6; 1.3 e 2a.: 11.1; 1.3 e 2a.11.2; 1.3 e 2a.11.3; 1.3 e 2a.11.4; 1.3 e 2a.11.5; 1.3 e 2a.11.6; 1.4 e 2a.11.1; 1.4 e 2a.11.2; 1.4 e 2a.11.3; 1.4 e 2a.11.4; 1.4 e 2a.11.5; 1.4 e 2a.11.6; 1.5 e 2a.11.1; 1.5 e 2a.11.2; 1.5 e 2a.11.3; 1.5 e 2a.11.4; 1.5 e 2a.11.5; 1.5 e 2a.11.6; 1.6 e 2a.11.1; 1.6 e 2a.11.2; 1.6 e 2a.11.3; 1.6 e 2a.11.4; 1.6 e 2a.11.5; 1.6 e 2a.11.6; 1.7 e 2a.11.1; 1.7 e 2a.11.2; 1.7 e 2a.11.3; 1.7 e 2a.11.4; 1.7 e 2a.11.5; 1.7 e 2a.11.6; 1.12 e 2a.11.1; 1.12 e 2a.11.2; 1.12 e 2a.11.3; 1.12 e 2a.11.4; 1.12 e 2a.11.5; 1.12 e 2a.11.6; 1.14 e 2a.11.1; 1.14 e 2a.11.2; 1.14 e 2a.11.3; 1.14 e 2a.11.4; 1.14 e 2a.11.5; 1.14 e 2a.11.6; 1.15 e 2a.11.1; 1.15 e 2a.11.2; 1.15 e 2a.11.3; 1.15 e 2a.11.4; 1.15 e 2a.11.5; 1.15 e 2a.11.6, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00237] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas, também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2a.11 um dos compostos 2a. 11.2, 2a. 11.4, 2a. 11.5 ou 2a. 11.6, enquanto aquelas combinações que contêm os compostos 2a.11.5 ou 2a.11.6 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00238] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos compostos da fórmula 2a. 12

[00239] em que X' pode ter os significados dados acima e em que

[00240] D e B que podem ser idênticos ou diferentes, são preferivelmente idênticos e denotam O, S, NH, CH2, CH=CH ou N(Ci-C4-alquil);

[00241] R16 denota hidrogênio, hidróxi, -Ci-C4-alquila, -C1-C4- alquilóxi, -Ci-C4-alquileno-halogênio, -O-Ci-C4-alquileno-halogênio, - Ci-C4-alquileno-OH, -CF3, CHF2, -Ci-C4-alquileno-Ci-C4-alquilóxi, -O- COCi-C4-alquila, O-COCi-C4-alquileno-halogênio, -Ci-C4-alquileno-C3- Cθ-cicloalquila, -O-COCF3 ou halogênio;

[00242] R1" e R2" que podem ser idênticos ou diferentes, denotam - Ci-Cδ-alquila que pode ser opcionalmente substituída por -C3-C6- cicloalquila, hidróxi ou halogênio, ou

[00243] R1" e R2" juntos denotam uma ligação em ponte de -C3-C5- alquileno;

[00244] R17, R18, R17’ e R18’, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -Ci-C4-alquila, -Ci-C4-alquilóxi, hidróxi, -CF3, - CHF2, CN, NO2 ou halogênio;

[00245] Rx e Rx que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -Ci-C4-alquila, -Ci-C4-alquilóxi, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 ou halogênio, ou

[00246] Rx e Rx denotam uma ligação simples ou um dos grupos dupla-mente ligados entre si O, S, NH, CH2, CH2-CH2, N(-Ci-C4-alquil), CH(-Ci-C4-alquil) e - C(-Ci-C4-alquil)2.

[00247] Os compostos da fórmula 2a.12 são conhecidos na técnica (WO 03/064418).

[00248] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos preferidos da fórmula 2a. 12 são aqueles em que

[00249] X' denota cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

[00250] D e B que podem ser idênticos ou diferentes, são preferivelmente idênticos e denotam O, S, NH ou CH=CH;

[00251] R16 denota hidrogênio, hidróxi, -Ci-C4-alquila, -C1-C4- alquilóxi, -CF3, -CHF2, flúor, cloro ou bromo;

[00252] R1 R2 qUe podem ser idênticos ou diferentes, denotam Ci- C4-alquila que pode ser opcionalmente substituída por hidróxi, flúor, cloro ou bromo, ou

[00253] R1 e R2" juntos denotam uma ligação em ponte de -C3-C4- alquile-no;

[00254] R17, Ri8) Rir θ Ris’, qUe poc|em ser idênticos ou diferentes, deno-tam hidrogênio, Ci-C4-3lquila, Ci-C4-elquilóxi, hidróxi, -CF3, CHF2, CN, NO2, flúor, cloro ou bromo;

[00255] Rx e Rx que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alquilóxi, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2, flúor, cloro ou bromo, ou

[00256] Rx e Rx’ juntos denotam uma ligação simples ou um grupo duplamente ligado selecionado de O, S, NH- e CH2.

[00257] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos particularmente preferidos da fórmula 2a„12 são aqueles em que

[00258] X’ denota cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

[00259] D e B que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, denotam S ou CH=CH;

[00260] R16 denota hidrogênio, hidróxi ou metila;

[00261] R1" e R2" podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila;

[00262] R17, R18, R17' e Ris’ qUe p0(jem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -CF3 ou flúor, preferivelmente hidrogênio;

[00263] Rx e Rx que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio, -CF3 ou flúor, preferivelmente hidrogênio, ou

[00264] Rx θ Rx juntos denotam uma ligação simples ou -O.

[00265] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, outros compostos particularmente preferidos da fórmula 2a.12 são aqueles em que

[00266] X' denota brometo;

[00267] D e B denotam -CH=CH-;

[00268] R denota hidrogênio, hidróxi ou metila;

[00269] R1 θ R2- denotam meti|a;

[00270] R , Ris, R17 θ Ris- qUθ p0(jem ser jdθnticos ou diferentes, deno-tam hidrogênio ou flúor, preferivelmente hidrogênio;

[00271] RxeRx’ que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou flúor, preferivelmente hidrogênio, ou

[00272] Rx e Rx’ juntos denotam uma ligação simples ou o grupo -O.

[00273] De importância particular são aquelas combinações de medica-mento que contêm além de um composto da fórmula 1 um dos compostos a seguir da fórmula 2a. 12:

[00274] - metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina (2a. 12.1);

[00275] - metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina (2a. 12.2); metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltro-pina (2a. 12.3);

[00276] - metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltro-pina (2a. 12.4);

[00277] - metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropil-tropina (2a. 12.5);

[00278] - metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropil-tropina (2a. 12.6);

[00279] - metobrometo de 4,4’-difluorobenzilato de metila de ciclopropil-tropina (2a. 12.7).

[00280] Os compostos da fórmula 2a. 12 podem opcionalmente estar presentes na forma dos enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos destes, como também opcionalmente na forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00281] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.12 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.12.1; 1.1 e 2a.12.2; 1.1 e 2a.12.3; 1.1 e 2a.12.4; 1.1 e 2a.12.5; 1.1 e 2a.12.6; 1.1 e 2a.12.7; 1.2 e 2a.12.1; 1.2 e 2a.12.2; 1.2 e 2a.12.3; 1.2 e 2a.12.4; 1.2 e 2a.12,5; 1.2 e 2a.12.6; 1.2 e 2a.12.7; 1.3 e 2a.12.1; 1.3 e 2a.12.2; 1.3 e 2a.12,3; 1.3 e 2a.12.4; 1.3 e 2a.12.5; 1.3 e 2a.12.6; 1.3 e 2a.12.7; 1.4 e 2a.12.1; 1.4 e 2a.12.2; 1.4 e 2a.12.3; 1.4 e 2a.12.4; 1.4 e 2a.12.5; 1.4 e 2a.12.6; 1.4 e 2a.12.7; 1.5 e 2a.12.1; 1.5 e 2a.12.2; 1.5 e 2a.12.3; 1.5 e 2a.12.4; 1.5 e 2a.12.5; 1.5 e 2a.12.6; 1.5 e 2a.12.7; 1.6 e 2a.12.1; 1.6 e 2a.12.2; 1.6 e 2a.12.3; 1.6 e 2a.12.4; 1.6 e 2a.12.5; 1.6 e 2a.12.6; 1.6 e 2a.12.7; 1.7 e 2a.12.1; 1.7 e 2a.12.2; 1.7 e 2a.12.3; 1.7 e 2a.12.4; 1.7 e 2a.12.5; 1.7 e 2a.. 12.6; 1.7 e 2a.12.7; 1.12 e 2a.12.1; 1.12 e 2a.12.2; 1.12 e 2a.12.3; 1.12 e 2a.12.4; 1.12 e 2a.12.5; 1.12 e 2a.12.6; 1.12 e 2a.12.7; 1.14 e 2a.12.1; 1.14 e 2a.12.2; 1.14 e 2a.12.3; 1.14 e 2a.12.4; 1.14 e 2a.12.5; 1.14 e 2a.12.6; 1.14 e 2a.12.7; 1.15 e 2a.12.1; 1.15 e 2a.12.2; 1.15 e 2a.12.3; 1.15 e 2a.12.4; 1.15 e 2a.12.5; 1.15 e 2a.12.6; 1.15 e 2a. 12.7, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00282] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2a.11 um dos compostos 2a.12.1, 2a.12.2, 2a.12.5 ou 2a.12.7, enquanto aquelas combinações que contêm os compostos 2a. 12.1 ou 2a. 12.2 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00283] Em outra modalidade preferida da presente invenção os anticolinérgicos 2a contidos nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados dos compostos da fórmula 2a.13

[00284] em que X' pode ter os significados dados acima e em que

[00285] A’ denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00286] R19 denota hidróxi, metila, hidroximetila, etila, -CF3, CHF2 ou flúor; R1 ” e R2” que podem ser idênticos ou diferentes, denotam C1-C5- alquila que pode ser opcionalmente substituída por Cs-Ce-cicloalquila, hidróxi ou halogênio,

[00287] ou

[00288] R1”’ e R2” juntos denotam uma ligação em ponte de -C3-C5- alquileno;

[00289] R20, R21, R20’ e R21’, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -Ci-C4-alquila, -Ci-C4-alquilóxi, hidróxi, -CF3, - CHF2, CN, NO2 ou halogênio.

[00290] Os compostos da fórmula 2a.13 são conhecidos na técnica (WO 03/064417).

[00291] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos preferidos da fórmula 2a.13 são aqueles em que

[00292] A’ denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00293] X' denota cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

[00294] R19 denota hidróxi ou metila;

[00295] R1 ” e R2” que podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

[00296] R20, R21, R20’ θ R21’, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -CF3, -CHF2 ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou flúor.

[00297] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção compostos particularmente preferidos da fórmula 2a. 13 são aqueles em que

[00298] A’denota um grupo duplamente ligado selecionado de

[00299] X' denota brometo;

[00300] R19 denota hidróxi ou metila, preferivelmente metila;

[00301] R1” e R2” que podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

[00302] R3, R4, R3’ θ R4, qUe p0C|em ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou flúor.

[00303] De importância particular são aquelas combinações farmacêuticas que contêm além de um composto da fórmula 1 um dos compostos a seguir da fórmula 2a. 13:

[00304] - metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol (2a. 13.1);

[00305] - metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de escopina (2a. 13.2);

[00306] - metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol (2a.13.3);

[00307] - metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina (2a. 13.4);

[00308] - metobrometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol (2a. 13.5);

[00309] - metobrometo de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de trope-nol (2a. 13.6);

[00310] - metobrometo de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopi-na (2a. 13.7).

[00311] Os compostos da fórmula 2a.13 podem opcionalmente estar presentes na forma dos enanciômeros, misturas de enanciômeros ou racematos destes, como também opcionalmente na forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00312] Exemplos de combinações farmacêuticas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os anticolinérgicos supracitados 2a.13 são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2a.13.1; 1.1 e 2a.13.2; 1.11 e 2a.13.3; 1.1 e 2a.13.4; 1.1 e 2a.13.5; 1.1 e 2a.13.6; 1.1 e 2a.13.7; 1.2 e 2a.13.1; 1.2 e 2a.13.2; 1.2 e 2a.13.3; 1.2 e 2a.13.4; 1.2 e 2a.13.5; 1.2 e 2a.13.6; 1.2 e 2a.13.7; 1.3 e 2a.13.1; 1.3 e 2a.13.2; 1.3 e 2a.13.3; 1.3 e 2a.13.4; 1.3 e 2a.13.5; 1.3 e 2a.13.6; 1.3 e 2a.13.7; 1.4 e 2a.13.1; 1.4 e 2a.13.2; 1.4 e 2a.13.3; 1.4 e 2a.13.4; 1.4 e 2a.13.5; 1.4 e 2a.13.6; 1.4 e 2a.13.7; 1.5 e 2a.13.1; 1.5 e 2a.13.2; 1.5 e 2a.13.3; 1.5 e 2a.13.4; 1.5 e 2a.13.5; 1.5 e 2a.13.6; 1.5 e 2a.13.7; 1.6 e 2a.13.1; 1.6 e 2a.13.2; 1.6 e 2a.13.3; 1.6 e 2a.13.4; 1.6 e 2a.13.5; 1.6 e 2a.13.6; 1.6 e 2a.13.7; 1.7 e 2a.13.1; 1.7 e 2a.13.2; 1.7 e 2a.13.3; 1.7 e 2a.13.4; 1.7 e 2a.13.5; 1.7 e 2a.13.6; 1.7 e 2a.13.7; 1.12 e 2a.13.1; 1.12 e 2a.13.2; 1.12 e 2a.13.3; 1.12 e 2a.13.4; 1.12 e 2a.13.5; 1.12 e 2a.13.6; 1.12 e 2a.13.7; 1.14 e 2a.13.1; 1.14 e 2a.13.2; 1.14 e 2a.13.3; 1.14 e 2a.13.4; 1.14 e 2a.13.5; 1.14 e 2a.13.6; 1.14 e 2a.13.7; 1.15 e 2a.13.1; 1.15 e 2a.13.2; 1.15 e 2a.13.3; 1.15 e 2a.13.4; 1.15 e 2a.13.5; 1.15 e 2a.13.6; 1.15 e 2a.13.7, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00313] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6, ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2a.11 um dos compostos 2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 ou 2a.13.5, enquanto aquelas combinações que contêm os compostos 2a. 13.3 ou 2a. 13.4 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00314] Dentro do escopo da presente invenção qualquer referência aos anticolinérgicos T será considerada como uma referência aos cátions farmacologicamente ativos dos vários sais. Estes cátions são tiotrópio (2a.1’), oxitrópio (2a.2’)> flutrópio (2a.3’), ipratrópio (2a.4’), glicopirrônio (2a.5’), tróspio (2a.6’) e os cátions mostrados abaixo:

[00315] Outras combinações farmacêuticas preferidas de acordo com a invenção contêm como uma substância ativa adicional, além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1, um ou mais, preferivelmente um inibidor de PDE IV 2b, opcionalmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00316] Em tais combinações farmacêuticas o inibidor de PDE IV 2b é preferivelmente selecionado dentre enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD- 12-281 (GW-842470), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4- difluorometóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-8-metóxi-2- metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4- bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3- (ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N’-[N-2-ciano-S-metil- isotioureído]benzil)-2-pirrolidona, cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi- 4-metoxifenil)cicloexano-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ona, cis[4-ciano-4- (3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4- (3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4- (3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, Ci-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z- 15370, 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H- pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00317] Em combinações farmacêuticas particularmente preferidas o inibidor de PDE IV 2b é selecionado do grupo que compreende enprofilina (2b. 1), roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12- 281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4- difluorometóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (2b.5), T-440 (2b.6), T- 2585 (2b.7), arofilina (2b.8), cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4- metoxifenil)cicloexano-1 -carboxílico] (2b.9), 2-carbometóxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)-cicloexan-1-ona (2b. 10), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil) cicloexan-1-ol] (2b. 11), PD-168787 (2b. 12), atizoram (2b. 13), V-11294A (2b. 14), C1- 1018 (2b. 15), CDC-801 (2b. 16), D-22888 (2b. 17), YM-58997 (2b. 18), Z-15370 (2b. 19), 9-ci clopenti I-5,6-d i id ro-7-eti l-3-(2-tieni I )-9H- pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.2O) e 9-ciclopentil-5,6- diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.21), opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologi-camente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00318] Em combinações farmacêuticas particularmente preferidas o inibidor de PDE IV 2b é selecionado do grupo que compreende roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3) AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), arofilina (2b.8), 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxifenil) cicloexan-1-ona (2b. 10), cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol] (2b.11), atizoram (2b. 13), Z-15370 (2b. 19), 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H- pirazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.2O) e 9-ciclopentil-5,6- diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.21), enquanto roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b. 19) e AWD-12-281 (2b.4) são de significação particular, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00319] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis cujos compostos 2b podem ser possivelmente capazes de formar é significado por exemplo sais selecionados do grupo que compreende o cloridrato, bromidrato, iodiato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzo-ato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato, preferivelmente o cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00320] Exemplos de combinações farmacêuticas preferidas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os inibidores de PDE IV 2b supracitados são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2b.1; 1.1 e 2b.2; 1.1 e 2b.3; 1.1 e 2b.4; 1.1 e 2b.5; 1.1 e 2b.6; 1.1 e 2b.7; 1.1 e 2b.8; 1.1 e 2b.9; 1.1 e 2b.1O; 1.1 e 2b.11; 1.1 e 2b.12; 1.1 e 2b.13; 1.1 e 2b.14; 1.1 e 2b.15; 1.1 e 2b.16; 1.1 e 2b.17; 1.1 e 2b.18; 1.1 e 2b.19; 1.1 e 2b.2O; 1.1 e 2b.21; 1.2 e 2b.1; 1.2 e 2b.2; 1.2 e 2b.3; 1.2 e 2b.4; 1.2 e 2b.5; 1.2 e 2b.6; 1.2 e 2b.7; 1.2 e 2b.8; 1.2 e 2b.9; 1.2 e 2b.10; 1.2 e 2b.11; 1.2 e 2b.12; 1.2 e 2b.13; 1.2 e 2b.14; 1.2 e 2b.15; 1.2 e 2b.16; 1.2 e 2b.17; 1.2 e 2b.18; 1.2 e 2b.19; 1.2 e 2b.2O; 1.2 e 2b.21; 1.3 e 2b.1; 1.3 e 2b.2; 1.3 e 2b.3; 1.3 e 2b.4; 1.3 e 2b.5; 1.3 e 2b.6; 1.3 e 2b.7; 1.3 e 2b.8; 1.3 e 2b.9; 1.3 e 2b.1O; 1.3 e 2b.11; 1.3 e 2b.12; 1.3 e 2b.13; 1.3 e 2b.14; 1.3 e 2b.15.; 1.3 e 2b.16; 1.3 e 2b.17; 1.3 e 2b.18; 1.3 e 2b.19; 1.3 e 2b.2O; 1.3 e 2b.21; 1.4 e 2b.1; 1.4 e 2b.2; 1.4 e 2b.3; 1.4 e 2b.4; 1.4 e 2b.5; 1.4 e 2b.6; 1.4 e 2b.7; 1.4 e 2b.8; 1.4 e 2b.9; 1.4 e 2b.1O; 1.4 e 2b.11; 1.4 e 2b.12; 1.4 e 2b.13; 1.4 e 2b.14; 1.4 e 2b.15; 1.4 e 2b.16; 1.4 e 2b.17; 1.4 e 2b.18; 1.4 e 2b.19; 1.4 e 2b.2O; 1.4 e 2b.21; 1.5 e 2b.1; 1.5 e 2b.2; 1.5 e 2b.3; 1.5 e 2b.4; 1.5 e 2b.5; 1.5 e 2b.6; 1.5 e 2b.7; 1.5 e 2b.8; 1.5 e 2b.9; 1.5 e 2b.1O; 1.5 e 2b.11; 1.5 e 2b.12; 1.5 e 2b.13; 1.5 e 2b.14; 1.5 e 2b.15; 1.5 e 2b.16; 1.5 e 2b.17; 1.5 e 2b.18; 1.5 e 2b.19; 1.5 e 2b.2O; 1.5 e 2b.21; 1.6 e 2b.1; 1.6 e 2b.2; 1.6 e 2b.3; 1.6 e 2b.4; 1.6 e 2b.5; 1.6 e 2b.6; 1.6 e 2b.7; 1.6 e 2b.8; 1.6 e 2b.9; 1.6 e 2b.1O; 1.6 e 2b.11; 1.6 e 2b.12; 1.6 e 2b.13; 1.6 e 2b.14; 1.6 e 2b.15; 1.6 e 2b.16; 1.6 e 2b.17; 1.6 e 2b.18; 1.6 e 2b.19; 1.6 e 2b.2O; 1.6 e 2b.21; 1.7 e 2b.1; 1.7 e 2b.2; 1.7 e 2b.3; 1.7 e 2b.4; 1.7 e 2b.5; 1.7 e 2b.6; 1.7 e 2b.7; 1.7 e 2b.8; 1.7 e 2b.9; 1.7 e 2b.10; 1.7 e 2b.11;11.7 e 2b.12; 1.7 e 2b.13; 1.7 e 2b.14; 1.7 e 2b.15; 1.7 e 2b.16; 1.7 e 2b.17; 1.7 e 2b.18; 1.7 e 2b.19; 1.7 e 2b.2O; 1.7 e 2b.21; 1.12 e 2b.1; 1.12 e 2b.2; 1.12 e 2b.3; 1.12 e 2b.4; 1.12 e 2b.5; 1.12 e 2b.6; 1.12 e 2b.7; 1.12 e 2b.8; 1.12 e 2b.9; 1.12 e 2b.1O; 1.12 e 2b.11; 1.12 e 2b.12; 1.12 e 2b.13; 1.12, e 2b.14; 1.12 e 2b.15; 1.12 e 2b.16; 1.12 e 2b.17; 1.12 e 2b.18; 1.12 e 2b.19; 1.12 e 2b.2O; 1.12 e 2b.21; 1.14 e 2b.1; 1.14 e 2b.2; 1.14 e 2b.3; 1.14 e 2b.4; 1.14 e 2b.5; 1.14 e 2b.6; 1.14 e 2b.7; 1.14 e 2b.8; 1.14 e 2b.9; 1.14 e 2b.1O; 1.14 e 2b.11; 1.14 e 2b.12; 1.14 e 2b.13; 1.14 e 2b.14; 1.14 e 2b.15; 1.14 e 2b.16; 1.14 e 2b.17; 1.14 e 2b.18; 1.14 e 2b.19; 1.14 e 2b.2O; 1.14 e 2b.21; 1.15 e 2b.1; 1.15 e 2b.2; 1.15 e 2b.3; 1.15 e 2b.4; 1.15 e 2b.5; 1.15 e 2b.6; 1.15 e 2b.7; 1.15 e 2b.8; 1.15 e 2b.9; 1.15 e 2b.1O; 1.15 e 2b.11; 1.15 e 2b.12; 1.15 e 2b.13; 1.15 e 2b.14; 1.15 e 2b.15; 1.15 e 2b.16; 1.15 e 2b.17; 1.15 e 2b.18; 1.15 e 2b.19; 1.15 e 2b.2O ou 1.15 e 2b.21, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00321] Das combinações supracitadas, são preferidas de acordo com a invenção aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2b um dos compostos 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.10, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.2O ou 2b.21, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 2b.2, 2b.4 ou 2b. 19 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00322] Outras combinações farmacêuticas preferidas de acordo com a invenção contêm como uma substância ativa adicional, além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1, um ou mais, preferivelmente um esteróide 2c, opcionalmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00323] Em tais combinações farmacêuticas o esteróide 2c é preferivelmente selecionado dentre prednisolona (2c.1), prednisona (2c.2), butixocortpropionato (2.c3), RPR-106541 (2.c4), flunisolida (2c.5), beclometasona (2c.6), triancinolona (2c.7), budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.1O), ciclesonida (2c.11), rofleponida (2c.12), ST-126 (2c.13), dexametasona (2c.14), 6α,9a- diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidroxi-16a-metil-3-oxo- androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila (2c.15), (S)-(2- oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9a-diflúor-11 β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17a- propionil0xi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato (2c.16) e etiprednol- dicloroacetato (BNP-166, 2c.17), opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00324] Em combinações farmacêuticas particularmente preferidas o esteróide 2c é selecionado do grupo que compreende flunisolida (2c.5), beclometasona (2c.6), triancinolona (2c.7), budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.1O), ciclesonida (2c.11), rofleponida (2c.12), ST-126 (2c.13), dexametasona (2c.14), 6α,9a- diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidroxi-16a-metil-3-oxo- androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila (2c.15), (S)-(2- oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9a-diflúor-11 β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17a- propionil0xi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato (2c.16) e etiprednol- dicloroacetato (2c.17), opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00325] Em combinações farmacêuticas particularmente preferidas o esteróide 2c é selecionado do grupo que compreende budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.1O), ciclesonida (2c.11), 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidroxi-16α-metil-3-oxo- androsta-1,4-dieno-17β-carbotionato de (S)-fluorometila (2c.15) e etiprednol-dicloroacetato (2c.17), opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00326] Qualquer referência a esteróides 2c inclui uma referência a qualquer sal ou derivados, hidratos ou solvatos destes que possam existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides 2c podem ser: sais de metal alcalino, como por exemplo sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos de diidrogênio, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

[00327] Exemplos de combinações farmacêuticas preferidas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os esteróides supracitados 2c são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2c.2; 1.1 e 2c.3; 1.1 e 2c.4; 1.1 e 2c.5; 1.1 e 2c.6; 1.1 e 2c.7; 1.1 e 2c.8; 1.1 e 2c.9; 1.1 e 2c.1O; 1.1 e 2c.11; 1.1 e 2c.12; 1.1 e 2c.13; 1.1 e 2c.14; 1.1 e 2c.15; 1.1 e 2c.16; 1.1 e 2c.17; 1.2 e 2c.1; 1.2 e 2c.2; 1.2 e 2c.3; 1.2 e 2c.4; 1.2 e 2c.5; 1.2 e 2c.6; 1.2 e 2c.7; 1.2 e 2c.8; 1.2 e 2c.9; 1.2 e 2c.1O; 1.2 e 2c.11; 1.2 e 2c.12; 1.2 e 2c.13; 1.2 e 2c.14; 1.2 e 2c.15; 1.2 e 2c.16; 1.2 e 2c.17; 1.3 e 2c.1; 1.3 e 2c.2; 1.3 e 2c.3; 1.3 e 2c.4; 1.3 e 2c.5; 1.3 e 2c.6; 1.3 e 2c.7; 1.3 e 2c.8; 1.3 e 2c.9; 1.3 e 2c.1O; 1.3 e 2c.11; 1.3 e 2c.12; 1.3 e 2c.13; 1.3 e 2c.14; 1.3 e 2c.15; 1.3 e 2c.16; 1.3 e 2c.17; 1.4 e 2c.1; 1.4 e 2c.2; 1.4 e 2c.3; 1.4 e 2c.4; 1.4 e 2c.5; 1.4 e 2c.6; 1.4 e 2c.7; 1.4 e 2c.8; 1.4 e 2c.9; 1.4 e 2c.1O; 1.4 e 2c.11; 1.4 e 2c.12; 1.4 e 2c.13; 1.4 e 2c.14; 1.4 e 2c.15; 1.4 e 2c.16; 1.4 e 2c.17; 1.5 e 2c.1; 1.5 e 2c.2; 1.5 e 2c.3; 1.5 e 2c.4; 1.5 e 2c.5; 1.5 e 2c.6; 1.5 e 2c.7; 1.5 e 2c.8; 1.5 e 2c.9; 1.5 e 2c.1O; 1.5 e 2c.11; 1.5 e 2c.12; 1.5 e 2c.13; 1.5 e 2c.14; 1.5 e 2c.15; 1.5 e 2c.16; 1.5 e 2c.17; 1.6 e 2c.1; 1.6 e 2c.2; 1.6 e 2c.3; 1.6 e 2c.4; 1.6 e 2c.5; 1.6 e 2c.6; 1.6 e 2c.7; 1.6 e 2c.8; 1.6 e 2c.9; 1.6 e 2c.1O; 1.6 e 2c.11; 1.6 e 2c.12; 1.6 e 2c.13; 1.6 e 2c.14; 1.6 e 2c.15; 1.6 e 2c.16; 1.6 e 2c.17; 1.7 e 2c.1; 1.7 e 2c.2; 1.7 e 2c.3; 1.7 e 2c.4; 1.7 e 2c.5; 1.7 e 2c.6; 1.7 e 2c.7; 1.7 e 2c.8; 1.7 e 2c.9; 1.7 e 2c.1O; 1.7 e 2c.11; 1.7 e 2c.12; 1.7 e 2c.13; 1.7 e 2c.14; 1.7 e 2c.15; 1.7 e 2c.16; 1.7 e 2c.17; 1.12 e 2c.1; 1.12 e 2c.2; 1.12 e 2c.3; 1.12 e 2c.4; 1.12 e 2c.5; 1.12 e 2c.6; 1.12 e 2c.7; 1.12 e 2c.8; 1.12 e 2c.9; 1.12 e 2c.1O; 1.12 e 2c.11; 1.12 e 2c.12; 1.12 e 2c.13; 1.12 e 2c.14; 1.12 e 2c.15; 1.12 e 2c.16; 1.12 e 2c.17; 1.14 e 2c.1; 1.14 e 2c.2; 1.14 e 2c.3; 1.14 e 2c.4; 1.14 e 2c.5; 1.14 e 2c.6; 1.14 e 2c.7; 1.14 e 2c.8; 1.14 e 2c.9; 1.14 e 2c.1O; 1.14 e 2c.11; 1.14 e 2c.12; 1.14 e 2c.13; 1.14 e 2c.14; 1.14 e 2c.15; 1.14 e 2c.16; 1.14 e 2c.17; 1.15 e 2c.1; 1.15 e 2c.2; 1.15 e 2c.3; 1.15 e 2c.4; 1.15 e 2c.5; 1.15 e 2c.6; 1.15 e 2c.7; 1.15 e 2c.8; 1.15 e 2c.9; 1.15 e 2c.1O; 1.15 e 2c.11; 1.15 e 2c.12; 1.15 e 2c.13; 1.15 e 2c.14; 1.15 e 2c.15; 1.15 e 2c. 16 ou 1.15 e 2c. 17, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00328] Das combinações supracitadas, as preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2c um dos compostos 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c. 10, 2c.11, 2c. 12, 2c. 13, 2c. 14, 2c. 15, 2c. 16 ou 2c. 17, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 2c.8, 2c.9, 2c. 10, 2c.11, 2c. 15 ou 2c. 17 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00329] Outras combinações farmacêuticas preferidas de acordo com a invenção contêm, como uma substância ativa adicional, além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1, um ou mais, preferivelmente um, antagonista de LTD4 2d, opcionalmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00330] Em tais combinações farmacêuticas o antagonista de LTD4 2d é preferivelmente selecionado dentre montelukast (2d.1), ácido 1- (((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2- propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético (2d.2), ácido 1-(((1(R)-3(3-(2- (2,3-diclorotieno[3,2-b] pi ridi n-5-i I)-(E)-eteni I )feni I )-3-(2-( 1 -hidróxi-1 - metiletil)fenil)propil)tio)meltil)ciclopropanacético (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5- benzo[uranil]oximetil]-fenil]acético (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d. 10), VUF- K-8707 (2d.11) e L-733321 (2d.12), opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes como também opcional mente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00331] Em combinações farmacêuticas preferidas o antagonista de LTD4 2d é selecionado do grupo que compreende montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN- 001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K- 8707 (2d.11) e L-733321 (2d.12), opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes como também opcional mente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00332] Em combinações farmacêuticas particularmente preferidas o antagonista de LTD4 2d é selecionado do grupo que compreende montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD- 3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) e MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), enquanto montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) e zafirlukast (2d.5) são particularmente preferidos, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes como também opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00333] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis cujos compostos 2d podem ser possivelmente capazes de formar é significado por exemplo sais selecionados do grupo que compreende o cloridrato, bromidrato, iodiato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato, preferivelmente o cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00334] Exemplos de possíveis sais e derivados que os compostos 2d podem ser possivelmente capazes de formar incluem por exemplo: sais de metal alcalino, como por exemplo sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, próprionatos, fosfatos de diidrogênio, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

[00335] Exemplos de combinações farmacêuticas preferidas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os antagonistas de LTD4 supracitados 2d são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2d.1; 1.1 e 2d.2; 1.1 e 2d.3; 1.1 e 2d.4; 1.1 e 2d.5; 1.1 e 2d.6; 1.1 e 2d.7; 1.1 e 2d.8; 1.1 e 2d.9; 1.1 e 2d.1O; 1.1 e 2d.11; 1.1 e 2d.12; 1.2 e 2d.1; 1.2 e 2d.2; 1.2 e 2d.3; 1.2 e 2d.4; 1.2 e 2d.5; 1.2 e 2d.6; 1.2 e 2d.7; 1.2 e 2d.8; 1.2 e 2d.9; 1.2 e 2d.1O; 1.2 e 2d.11; 1.2 e 2d.12; 1.3 e 2d.1; 1.3 e 2d.2; 1.3 e 2d.3; 1.3 e 2d.4; 1.3 e 2d.5; 1.3 e 2d.6; 1.3 e 2d.7; 1.3e2d.8; 1.3e2d.9; 1.3e2d.1O; 1.3e2d.11; 1.3e2d.12; 1.4 e 2d.1; 1.4 e 2d.2; 1.4 e 2d.3; 1.4 e 2d.4; 1.4 e 2d.5; 1.4 e 2d.6; 1.4 e 2d.7; 1.4e2d.8; 1.4e2d.9; 1.4e2d.1O; 1.4e2d.11; 1.4e2d.12; 1.5 e 2d.1; 1.5 e 2d.2; 1.5 e 2d.3; 1.5 e 2d.4; 1.5 e 2d.5; 1.5 e 2d.6; 1.5 e 2d.7; 1.5e2d.8; 1.5e2d.9; 1.5e2d.1O; 1.5e2d.11; 1.5e2d.12; 1.6 e 2d.1; 1.6 e 2d.2; 1.6 e 2d.3; 1.6 e 2d.4; 1.6 e 2d.5; 1.6 e 2d.6; 1.6 e 2d.7; 1.6e2d.8; 1.6e2d.9; 1.6e2d.1O; 1.6e2d.11; 1.6e2d.12; 1.7 e 2d.1; 1.7 e 2d.2; 1.7 e 2d.3; 1.7 e 2d.4; 1.7 e 2d.5; 1.7 e 2d.6; 1.7 e 2d.7; 1.7 e 2d.8; 1.7 e 2d.9; 1.7 e 2d.1O; 1.7 e 2d.11; 1.7 e 2d.12; 1.12 e 2d.1; 1.12 e 2d.2; 1.12 e 2d.3; 1.12 e 2d.4; 1.12 e 2d.5; 1.12 e 2d.6; 1.12 e 2d.7; 1.12 e 2d.8; 1.12 e 2d.9; 1.12 e 2d.1O; 1.12 e 2d.11; 1.12 e 2d.12; 1.14 e 2d.1; 1.14 e 2d.2; 1.14 e 2d.3; 1.14 e 2d.4; 1.14 e 2d.5; 1.14 e 2d.6; 1.14 e 2d.7; 1.14 e 2d.8; 1.14 e 2d.9; 1.14 e 2d.1O; 1.14 e 2d.11; 1.14 e 2d.12; 1.15 e 2d.1; 1.15 e 2d.2; 1.15 e 2d.3; 1.15 e 2d.4; 1.15 e 2d.5; 1.15 e 2d.6; 1.15 e 2d.7; 1.15 e 2d.8; 1.15 e 2d.9; 1.15 e 2d. 10; 1.15 e 2d. 11 ou 1.15 e 2d. 12, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00336] Das combinações supracitadas, preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto 2d um dos compostos 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 ou 2d.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 ou 2d.9 são particularmente importantes de acordo com a invenção, e aquelas combinações que contêm um dos compostos 2d.1, 2d.4 ou 2d.5 são de importância excepcional.

[00337] Outras combinações farmacêuticas preferidas de acordo com a invenção contêm como uma substância ativa adicional, além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1, um ou mais, preferivelmente um inibidor de EGFR 2e, opcionalmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00338] Em tais combinações farmacêuticas é selecionado o inibidor de EGFR 2e por exemplo do grupo que compreende 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}- 7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1- fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6- metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil- 2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidro-furan-3- il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-feniI)amino]-6-{[4-((R)-2- metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)- 6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten- 1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}- 7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2- metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclo-propilmetóxiquinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropil-metóxi-quinazolina [(/?)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1- il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-(Nciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina, 3-Ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4- (3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)-amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]- aminoj-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6- oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- 4 fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2- (2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)- piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- {1-[(metoximetil)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4- ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)- amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]- cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4- il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetil-amino-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-7- (2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-feniI)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4- il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxietóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)- piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)- piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metano-sulfonilpiperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- (1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilaminocicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2- metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietilamino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3- metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metilamino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)- amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilaminocicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes. [00339] Em tais combinações farmacêuticas o inibidor de EGFR 2e é preferivelmente selecionado dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin- 4-iI)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropil-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-Nmetil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1 -il]-amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4- (N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxietil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropil-metóxiquinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-(Nciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina, 3-Ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4- (3-flúor-benzilóxi)-fenil]-amino}-6-(5-{[(2-metanossulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)-amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]- aminoj-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6- oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)- (tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidro-furan-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxomorfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- {1-[(metoximetil)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4- ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)- amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]- cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxiquinazol ina, 4-[(3-cloro-4-fIúor-feni I)am ino]-6-{trans-4-[(morfol in-4- il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetil-amino-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-7- (2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetilpiperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-feniI)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4- il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxietóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)- piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)- piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metano-sulfonilpiperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- (1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2- metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietilamino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3- metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metilamino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)- amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilaminocicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e cetuximab, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00339] Em tais combinações farmacêuticas o inibidor de EGFR 2e é preferivelmente selecionado dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin- 4-iI)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropil-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N- metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1 -il]-amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4- (N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclo- propilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi- etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropil-metóxi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-(N- ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina, 3-Ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4- (3-flúor-benzilóxi)-fenil]-amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil- etil)amino]metil}-furan-2-il)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)-amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]- aminoj-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6- oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)- (tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidro-furan-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo- morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- {1-[(metoximetil)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4- ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)- amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]- cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi- qui nazol i na, 4-[(3-cloro-4-f I úor-fe ni I )am i no]-6-{tra ns-4-[( morfol i n-4- il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetil-amino-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-7- (2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- room |-N-msl l-aminoH>dosxíin-)-ilox >■ «TT** on— qui nazol i na, 4-[(3-cloro-4-fl uor-fem I )ami no]-6-(cis-4-{N-[(morfol i n-4- il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1- zo. 4-[(3-oloro-4- fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-pipeπdin-4-iloxi)-7-(2-metoxi- .... » 44B-..0 « “”p"**’*“>"”■ fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(pipeπdin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, metoxi-quinazohna, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metano-sulfoml- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- (1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2- metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3- metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil- amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)- amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]- 6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-(trans-4-{N'[(morfol'n"4"'l)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e cetuximab, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00340] Particularmente de preferência, os inibidores de EGFR 2a usados dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são selecionados do grupo que compreende 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}- 7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-({4-[N-(2- metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N- (tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-({4-[N- (2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidro-furan-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina, 3-Ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1 - fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)-amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4- ,m «., 4-l(3-Gloro-4-nco[-(sral)8mino|-6-(lrans-4-amino-oidoaxa!i- 1-iloxi)-7-metoxi-quinazohna, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)ammo]-6-(trans-4- metano-sulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 3-iloxi)-7-metoxi-qumazohna, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)-ammo]-6-[1-(2- amino}-cicloexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazohna, 4-[(3-cloro-4-fluor- fenil)amino]-6-(trans-4-etano-sulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi- pipendm-4-ilo>«)-7-(4-mewsi-ewxi)-quins4ohna, 4-IB.ap„«. . 44 . ,,n« quinazohna, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(pipeπdin-1- il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]- cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- (1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2- metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metano-sulfonil- N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2- il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 4- [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00341] Combinações farmacêuticas particularmente preferidas de acordo com a invenção contêm como inibidores de EGFR 2e aqueles compostos que são selecionados do grupo que compreende

[00342] - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (2e.1),

[00343] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]- quinazolina (2e.2),

[00344] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina (2e.3),

[00345] - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N- metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina (2e.4),

[00346] - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina (2e.5),

[00347] - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina (2e.6),

[00348] - 4-[(3-etinil-feniI)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina (2e.7),

[00349] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonil- amino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2e.8),

[00350] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina (2e.9),

[00351] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina (2e.1O),

[00352] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 - il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina (2e.11),

[00353] - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina (2e.12),

[00354] - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina (2e.13),

[00355] - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2e.14),

[00356] - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina (2e.15),

[00357] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metoxietil)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina (2e.16),

[00358] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil- N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina (2e.17),

[00359] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina (2e.18),

[00360] - 4-[(3-cloro-4-fl úor-feni I )ami no]-6-(trans-4-meti lami no- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2e.19),

[00361] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N- metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina (2e.2O),

[00362] - 4-[(3-cloro-4-fl úor-feni I )ami no]-6-(trans-4-di meti lami no- cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2e.21),

[00363] - 4-[(3-cloro-4-f!úor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2e.22),

[00364] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo- morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina (2e.23),

[00365] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (2e.24) e

[00366] - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina (2e.25)

[00367] opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes.

[00368] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis cujos compostos 2e podem ser possivelmente capazes de formar é significado por exemplo sais selecionados do grupo que compreende o cloridrato, bromidrato, iodiato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato, preferivelmente o cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00369] Exemplos de combinações farmacêuticas preferidas novas de compostos preferidos da fórmula 1 com os inibidores de EGFR 2e supracitados são combinações que contêm os compostos 1.1 e 2e.1; 1.1 e 2e.2; 1.1 e 2e.3; 1.1 e 2e.4; 1.1 e 2e.5; 1.1 e 2e.6; 1.1 e 2e.7; 1.1 e 2e.8; 1.1 e 2e.9; 1.1 e 2e.1O; 1.1 e 2e.11; 1.1 e 2e.12; 1.1 e 2e.13; 1.1 e 2e.14; 1.1 e 2e.15; 1.1 e 2e.16; 1.1 e 2e.17; 1.1 e 2e.18; 1.1 e 2e.19; 1.1 e 2e.2O; 1.1 e 2e.21; 1.1 e 2e.22; 1.1 e 2e.23; 1.1 e 2e.24; 1.1 e 2e.25; 1.2 e 2e.1; 1.2 e 2e.2; 1.2 e 2e.3; 1.2 e 2e.4; 1.2 e 2e.5; 1.2 e 2e.6; 1.2 e 2e.7; 1.2 e 2e.8; 1.2 e 2e.9; 1.2 e 2e.1O; 1.2 e 2e.11; 1.2 e 2e.12; 1.2 e 2e.13; 1.2 e 2e.14; 1.2 e 2e.15; 1.2 e 2e.16; 1.2 e 2e.17; 1.2 e 2e.18; 1.2 e 2e1.9; 1.2 e 2e.2O; 1.2 e 2e.21; 1.2 e 2e.22; 1.2 e 2e.23; 1.2 e 2e.24; 1.2 e 2e.25; 1.3 e 2e.1; 1.3 e 2e.2; 1.3 e 2e.3; 1.3 e 2e.4; 1.3 e 2e.5; 1.3 e 2e.6; 1.3 e 2e.7; 1.3 e 2e.8; 1.3 e 2e.9; 1.3 e 2e.1O; 1.3 e 2e.11; 1.3 e 2e.12; 1.3 e 2e.13; 1.3 e 2e.14; 1.3 e 2e.15; 1.3 e 2e.16; 1.3 e 2e.17; 1.3 e 2e.18; 1.3 e 2e.19; 1.3 e 2e.2O; 1.3 e 2e.21; 1.3 e 2e.22; 1.3 e 2e.23; 1.3 e 2e.24; 1.3 e 2e.25; 1.4 e 2e.1; 1.4 e 2e.2; 1.4 e 2e.3; 1.4 e 2e.4; 1.4 e 2e.5; 1.4 e 2e.6; 1.4 e 2e.7; 1.4 e 2e.8; 1.4 e 2e.9; 1.4 e 2e.1O; 1.4 e 2e.11; 1.4 e 2e.12; 1.4 e 2e.13; 1.4 e 2e.14; 1.4 e 2e.15; 1.4 e 2e.16; 1.4 e 2e.17; 1.4 e 2e.18; 1.4 e 2e.19; 1.4 e 2e.2O; 1.4 e 2e.21; 1.4 e 2e.22; 1.4 e 2e.23; 1.4 e 2e.24; 1.4 e 2e.25; 1.5 e 2e.1; 1.5 e 2e.2; 1.5 e 2e.3; 1.5 e 2e.4; 1.5 e 2e.5; 1.5 e 2e.6; 1.5 e 2e.7; 1.5 e 2e.8; 1.5 e 2e.9; 1.5 e 2e.1O; 1.5 e 2e.11; 1.5 e 2e.12; 1.5 e 2e.13; 1.5 e 2e.14; 1.5 e 2e.15; 1.5 e 2e.16; 1.5 e 2e.17; 1.5 e 2e.18; 1.5 e 2e.19; 1.5 e 2e.2O; 1.5 e 2e.21; 1.5 e 2e.22; 1.5 e 2e.23; 1.5 e 2e.24; 1.5 e 2e.25; 1.6 e 2e.1; 1.6 e 2e.2; 1.6 e 2e.3; 1.6 e 2e.4; 1.6 e 2e.5; 1.6 e 2e.6; 1.6 e 2e.7; 1.6 e 2e.8; 1.6 e 2e.9; 1.6 e 2e.1O; 1.6 e 2e.11; 1.6 e 2e.12; 1.6 e 2e.13; 1.6 e 2e.14; 1.6 e 2e.15; 1.6 e 2e.16; 1.6 e 2e.17; 1.6 e 2e.18; 1.6 e 2e.19; 1.6 e 2e.2O; 1.6 e 2e.21; 1.6 e 2e.22; 1.6 e 2e.23; 1.6 e 2e.24; 1.6 e 2e.25; 1.7 e 2e.1; 1.7 e 2e.2; 1.7 e 2e.3; 1.7 e 2e.4; 1.7 e 2e.5; 1.7 e 2e.6; 1.7 e 2e.7; 1.7 e 2e.8; 1.7 e 2e.9; 1.7 e 2e.1O; 1.7 e 2e.11; 1.7 e 2e.12; 1.7 e 2e.13; 1.7 e 2e.14; 1.7 e 2e.15; 1.7 e 2e.16; 1.7 e 2e.17; 1.7 e 2e.18; 1.7 e 2e.19; 1.7 e 2e.2O; 1.7 e 2e.21; 1.7 e 2e.22; 1.7 e 2e.23; 1.7 e 2e.24; 1.7 e 2e.25; 1.12 e 2e.1; 1.12 e 2e.2; 1.12 e 2e.3; 1.12 e 2e.4; 1.12 e 2e.5; 1.12 e 2e.6; 1.12 e 2e.7; 1.12 e 2e.8; 1.12 e 2e.9; 1.12 e 2e.1O; 1.12 e 2e.11; 1.12 e 2e.12; 1.12 e 2e.13; 1.12 e 2e.14; 1.12 e 2e.15; 1.12 e 2e.16; 1.12 e 2e.17; 1.12 e 2e.18; 1.12 e 2e.19; 1.12 e 2e.2O; 1.12 e 2e.21; 1.12 e 2e.22; 1.12 e 2e.23; 1.12 e 2e.24; 1.12 e 2e.25; 1.14 e 2e.1; 1.14 e 2e.2; 1.14 e 2e.3; 1.14 e 2e.4; 1.14 e 2e.5; 1.14 e 2e.6; 1.14 e 2e.7; 1.14 e 2e.8; 1.14 e 2e.9; 1.14 e 2e.1O; 1.14 e 2e.11; 1.14 e 2e.12; 1.14 e 2e.13; 1.14 e 2e.14; 1.14 e 2e.15; 1.14 e 2e.16; 1.14 e 2e.17; 1.14 e 2e.18; 1.14 e 2e.19; 1.14 e 2e.2O; 1.14 e 2e.21; 1.14 e 2e.22; 1.14 e 2e.23; 1.14 e 2e.24; 1.14 e 2e.25; 1.15 e 2e.1; 1.15 e 2e.2; 1.15 e 2e.3; 1.15 e 2e.4; 1.15 e 2e.5; 1.15 e 2e.6; 1.15 e 2e.7; 1.15 e 2e.8; 1.15 e 2e.9; 1.15 e 2e.1O; 1.15 e 2e.11; 1.15 e 2e.12; 1.15 e 2e.13; 1.15 e 2e.14; 1.15 e 2e.15; 1.15 e 2e.16, 1.15 e 2e.17; 1.15 e 2e.18; 1.15 e 2e.19; 1.15 e 2e.2O; 1.15 e 2e.21; 1.15 e 2e.22; 1.15 e 2e.23; 1.15 e 2e.24 ou 1.15 e 2e.25, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00370] Das combinações supracitadas, as preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como composto da fórmula 1 um dos compostos 1.1, 1.5, 1.6 ou 1.12, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 1.1 ou 1.12 são particularmente importantes de acordo com a invenção. Das combinações supracitadas também preferidas de acordo com a invenção são aquelas que contêm como o composto 2e um dos compostos 2e.1, 2e.2, 2e.3, 20.4, 20.10, 2e.11, 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.2O, 2e.21, 2e.22, 2e.23, 2e.24 ou 2e.25, enquanto aquelas combinações que contêm um dos compostos 2e.2, 20.3 ou 20.4 são particularmente importantes de acordo com a invenção.

[00371] As combinações farmacêuticas novas que compreendem compostos da fórmula 1 com pelo menos uma outra substância ativa 2 não são restringidas às combinações binárias de substâncias ativas. As combinações mencionadas acima, em parte por via de exemplo que contém além de um composto da fórmula 1 uma outra substância ativa 2 podem também conter um terceiro ou quarto, preferivelmente uma terceira substância ativa que é também selecionada do grupo supracitado de anticolinérgicos (2a), inibidores de PDE-IV (2b), esteróides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inibidores de EGFR (2e).

[00372] Combinações particularmente preferidas que contêm duas outras substâncias ativas além de um composto da fórmula 1 são selecionadas das combinações de substância ativa listadas abaixo. Estas são combinações farmacêuticas que podem conter, por exemplo:

[00373] A) um composto da fórmula 1, um anticolinérgico (2a), um inibidor de PDEIV (2b);

[00374] B) um composto da fórmula 1, um anticolinérgico (2a), um esteróide (2c);

[00375] C) um composto da fórmula 1, um anticolinérgico (2a), antagonista de LTD4 (2d);

[00376] D) um composto da fórmula 1, um anticolinérgico (2a), um inibidor de EGFR (2e);

[00377] E) um composto da fórmula 1, um inibidor de PDEIV (2b), um esteróide (2c);

[00378] F) um composto da fórmula 1, um inibidor de PDEIV (2b), antagonista de LTD4 (2d);

[00379] G) um composto da fórmula 1, um inibidor de PDEIV (2b), um inibidor de EGFR (2e);

[00380] H) um composto da fórmula 1, um esteróide (2c), um antagonista de LTD4 (2d);

[00381] I) um composto da fórmula 1, um esteróide (2c), um inibidor de EGFR (2e);

[00382] J) um composto da fórmula 1, um antagonista de LTD4 (2d), um inibidor de EGFR (2e).

[00383] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo A supracitado são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: PAGINA 57 compostos 1.1 e 2a.1 e 2b.2; 1.1 e 2a.1 e 2b.4; 1.1 e 2a.1 e 2b.11; 1.1 e 2a.1 e 2b.19; 1.1 e 2a.9.1 e 2b.2; 1.1 e 2a.9.1 e 2b.4; 1.1 e 2a.9.1 e 2b.11; 1.1 e 2a.9.1 e 2b.19; 1.1 e 2a.9.2 e 2b.2; 1.1 e 2a.9.2 e 2b.4; 1.1 e 2a.9.2 e 2b.11; 1.1 e 2a.9.2 e 2b.19; 1.1 e 2a.10.1 e 2b.2; 1.1 e 2a.10.1 e 2b.4; 1.1 e 2a.10.1 e 2b.11; 1.1 e 2a.10.1 e 2b.19; 1.1 e 2a.10.2 e 2b.2; 1.1 e 2a.10.2 e 2b.4; 1.1 e 2a.10.2 e 2b.11; 1.1 e 2a.10.2 e 2b.19; 1.1 e 2a.11.1 e 2b.2; 1.1 e 2a.11.1 e 2b.4; 1.1 e 2a.11.1 e 2b.11; 1.1 e 2a.11.1 e 2b.19; 1.1 e 2a.11.6 e 2b.2; 1.1 e 2a.11.6 e 2b.4; 1.1 e 2a.11.6 e 2b.11; 1.1 e 2a.11.6 e 2b.19; 1.12 e 2a.1 e 2b.2; 1.12 e 2a.1 e 2b.4; 1.12 e 2a.1 e 2b.11; 1.12 e 2a.1 e 2b.19; 1.12 e 2a.9.1 e 2b.2; 1.12 e 2a.9.1 e 2b.4; 1.12 e 2a.9.1 e 2b.11; 1.12 e 2a.9.1 e 2b.19; 1.12 e 2a.9.2 e 2b.2; 1.12 e 2a.9.2 e 2b.4; 1.12 e 2a.9.2 e 2b.11; 1.12 e 2a.9.2 e 2b.19; 1.12 e 2a.10.1 e 2b.2; 1.12 e 2a.10.1 e 2b.4; 1.12 e 2a.10.1 e 2b.11; 1.12 e 2a.10.1 e 2b.19; 1.12 e 2a.10.2 e 2b.2; 1.12 e 2a.10.2 e 2b.4; 1.12 e 2a.10.2 e 2b.11; 1.12 e 2a.10.2 e 2b.19; 1.12 e 2a.11.12 e 2b.2; 1.12 e 2a.11.12 e 2b.4; 1.12 e 2a.11.12 e 2b.11; 1.12 e 2a.11.12 e 2b.19; 1.12 e 2a.11.6 e 2b.2; 1.12 e 2a.11.6 e 2b.4; 1.12 e 2a.11.6 e 2b.11; 1.12 e 2a.11.6 e 2b.19, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00384] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas particularmente preferidas do grupo B supracitado são selecionados de acordo com a invenção do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2a.1 e 2c.8; 1.1 e 2a.1 e 2c.9; 1.1 e 2a.1 e 2c.1O; 1.1 e 2a.1 e 2c.11; 1.1 e 2a.1 e 2c.17; 1.1 e 2a.9.1 e 2c.8; 1.1 e 2a.9.1 e 2c.9; 1.1 e 2a.9.1 e 2c.1O; 1.1 e 2a.9.1 e 2c.11; 1.1 e 2a.9.1 e 2c.17; 1.1 e 2a.9.2 e 2c.8; 1.1 e 2a.9.2 e 2c.9; 1.1 e 2a.9.2 e 2c.1O; 1.1 e 2a.9.2 e 2c.11; 1.1 e 2a.9.2 e 2c.17; 1.1 e 2a.10.1 e 2c.8; 1.1 e 2a.10.1 e 2c.9; 1.1 e 2a.10.1 e 2c.1O; 1.1 e 2a.10.1 e 2c.11; 1.1 e 2a.10.1 e 2c.17; 1.1 e 2a.10.2 e 2c.8; 1.1 e 2a.10.2 e 2c.9; 1.1 e 2a.10.2 e 2c.1O; 1.1 e 2a.10.2 e 2c.11; 1.1 e 2a.10.2 e 2c.17; 1.1 e 2a.11.1 e 2c.8; 1.1 e 2a.11.1 e 2c.9; 1.1 e 2a.11.1 e 2c.1O; 1.1 e 2a.11.1 e 2c.11; 1.1 e 2a.11.1 e 2c.17; 1.1 e 2a.11.6 e 2c.8; 1.1 e 2a.11.6 e 2c.9; 1.1 e 2a.11.6 e 2c.1O; 1.1 e 2a.11.6 e 2c.11; 1.1 e 2a.11.6 e 2c.17; 1.12 e 2a.1 e 2c.8; 1.12 e 2a.1 e 2c.9; 1.12 e 2a.1 e 2c.1O; 1.12 e 2a.1 e 2c.11; 1.12 e 2a.1 e 2c.17; 1.12 e 2a.9.1 e 2c.8; 1.12 e 2a.9.1 e 2c.9; 1.12 e 2a.9.1 e 2c.1O; 1.12 e 2a.9.1 e 2c.11; 1.12 e 2a.9.1 e 2c.17; 1.12 e 2a.9.2 e 2c.8; 1.12 e 2a.9.2 e 2c.9; 1.12 e 2a.9.2 e 2c.1O; 1.12 e 2a.9.2 e 2c.11; 1.12 e 2a.9.2 e 2c.17; 1.12 e 2a.10.1 e 2c.8; 1.12 e 2a.10.1 e 2c.9; 1.12 e 2a.10.1 e 2c.1O; 1.12 e 2a.10.1 e 2c.11; 1.12 e 2a.10.1 e 2c.17; 1.12 e 2a.10.2 e 2c.8; 1.12 e 2a.10.2 e 2c.9; 1.12 e 2a.10.2 e 2c.1O; 1.12 e 2a.10.2 e 2c.11; 1.12 e 2a.10.2 e 2c.17; 1.12 e 2a.11.12 e 2c.8; 1.12 e 2a.11.12 e 2c.9; 1.12 e 2a.11.12 e 2c.1O; 1.12 e 2a.11.12 e 2c.11; 1.12 e 2a.11.12 e 2c.17; 1.12 e 2a.11.6 e 2c.8; 1.12 e 2a.11.6 e 2c.9; 1.12 e 2a.11.6 e 2c.1O; 1.12 e 2a.11.6 e 2c.11; 1.12 e 2a.11.6 e 2c.17, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.:

[00385] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo C supracitado são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2a.1 e 2d.1; 1.1 e 2a.1 e 2d.4; 1.1 e 2a.1 e 2d.5; 1.1 e 2a.1 e 2d.8; 1.1 e 2a.9.1 e 2d.1; 1.1 e 2a.9.1 e 2d.4; 1.1 e 2a.9.1 e 2d.5; 1.1 e 2a.9.1 e 2d.8; 1.1 e 2a.9.2 e 2d.1; 1.1 e 2a.9.2 e 2d.4; 1.1 e 2a.9.2 e 2d.5; 1.1 e 2a.9.2 e 2d.8; 1.1 e 2a.10.1 e 2d.1; 1.1 e 2a.10.1 e 2d.4; 1.1 e 2a.10.1 e 2d.5; 1.1 e 2a.10.1 e 2d.8; 1.1 e 2a.10.2 e 2d.1; 1.1 e 2a.10.2 e 2d.4; 1.1 e 2a.10.2 e 2d.5; 1.1 e 2a.10.2 e 2d.8; 1.1 e 2a.11.1 e 2d.1; 1.1 e 2a.11.1 e 2d.4; 1.1 e 2a.11.1 e 2d.5; 1.1 e 2a.11.1 e 2d.8; 1.1 e 2a.11.6 e 2d.1; 1.1 e 2a.11.6 e 2d.4; 1.1 e 2a.11.6 e 2d.5; 1.1 e 2a.11.6 e 2d.8; 1.12 e 2a.1 e 2d.1; 1.12 e 2a.1 e 2d.4; 1.12 e 2a.1 e 2d.5; 1.12 e 2a.1 e 2d.8; 1.12 e 2a.9.1 e 2d.1; 1.12 e 2a.9.1 e 2d.4; 1.12 e 2a.9.1 e 2d.5; 1.12 e 2a.9.1 e 2d.8; 1.12 e 2a.9.2 e 2d.1; 1.12 e 2a.9.2 e 2d.4; 1.12 e 2a.9.2 e 2d.5; 1.12 e 2a.9.2 e 2d.8; 1.12 e 2a.10.1 e 2d.1; 1.12 e 2a.10.1 e 2d.4; 1.12 e 2a.10.1 e 2d.5; 1.12 e 2a.10.1 e 2d.8; 1.12 e 2a.10.2 e 2d.1; 1.12 e 2a.10.2 e 2d.4; 1.12 e 2a.10.2 e 2d.5; 1.12 e 2a.10.2 e 2d.8; 1.12 e 2a.11.12 e 2d.1; 1.12 e 2a.11.12 e 2d.4; 1.12 e 2a.11.12 e 2d.5; 1.12 e 2a.11.12 e 2d.8; 1.12 e 2a.11.6 e 2d.1; 1.12 e 2a.11.6 e 2d.4; 1.12 e 2a.11.6 e 2d.5; 1.12 e 2a.11.6 e 2d.8, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00386] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo D supracitado são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2a.1 e 2e.2; 1.1 e 2a.1 e 2e.3; 1.1 e 2a.1 e 2e.4; 1.1 e 2a.1 e 2e.1O; 1.1 e 2a.9.1 e 2e.2; 1.1 e 2a.9.1 e 2e.3; 1.1 e 2a.9.1 e 2e.4; 1.1 e 2a.9.1 e 2e.1O; 1.1 e 2a.9.2 e 2e.2; 1.1 e 2a.9.2 e 2e.3; 1.1 e 2a.9.2 e 2e.4; 1.1 e 2a.9.2 e 2e.1O; 1.1 e 2a.10.1 e 2e.2; 1.1 e 2a.10.1 e 2e.3; 1.1 e 2a.10.1 e 2e.4; 1.1 e 2a.10.1 e 2e.1O; 1.1 e 2a.10.2 e 2e.2; 1.1 e 2a.10.2 e 2e.3; 1.1 e 2a.10.2 e 2e.4; 1.1 e 2a.10.2 e 2e.1O; 1.1 e 2a.11.1 e 2e.2; 1.1 e 2a.11.1 e 2e.3; 1.1 e 2a.11.1 e 2e.4; 1.1 e 2a.11.1 e 2e.1O; 1.1 e 2a.11.6 e 2e.2; 1.1 e 2a.11.6 e 2e.3; 1.1 e 2a.11.6 e 2e.4; 1.1 e 2a.11.6 e 2e.1O; 1.12 e 2a.1 e 2e.2; 1.12 e 2a.1 e 2e.3; 1.12 e 2a.1 e 2e.4; 1.12 e 2a.1 e 2e.1O; 1.12 e 2a.9.1 e 2e.2; 1.12 e 2a.9.1 e 2e.3; 1.12 e 2a.9.1 e 2e.4; 1.12 e 2a.9.1 e 2e.1O; 1.12 e 2a.9.2 e 2e.2; 1.12 e 2a.9.2 e 2e.3; 1.12 e 2a.9.2 e 2e.4; 1.12 e 2a.9.2 e 2e.1O; 1.12 e 2a.10.1 e 2e.2; 1.12 e 2a.10.1 e 2e.3; 1.12 e 2a.10.1 e 2e.4; 1.12 e 2a.10.1 e 2e.1O; 1.12 e 2a.10.2 e 2e.2; 1.12 e 2a.10.2 e 2e.3; 1.12 e 2a.10.2 e 2e.4; 1.12 e 2a.10.2 e 2e.1O; 1.12 e 2a.11.12 e 2e.2; 1.12 e 2a.11.12 e 2e.3; 1.12 e 2a.11.12 e 2e.4; 1.12 e 2a.11.12 e 2e.1O; 1.12 e 2a.11.6 e 2e.2; 1.12 e 2a.11.6 e 2e.3; 1.12 e 2a.11.6 e 2e.4; 1.12 e 2a.11.6 e 2e.1O, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00387] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo E supracitado são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2c.8 e 2b.2; 1.1 e 2c.8 e 2b.4; 1.1 e 2c.8 e 2b.11; 1.1 e 2c.8 e 2b.19; 1.1 e 2c.9 e 2b.2; 1.1 e 2c.9 e 2b.4; 1.1 e 2c.9 e 2b.11; 1.1 e 2c.9 e 2b.19; 1.1 e 2c.1O e 2b.2; 1.1 e 2c.1O e 2b.4; 1.1 e 2c.1O e 2b.11; 1.1 e 2c.1O e 2b.19; 1.1 e 2c.11 e 2b.2; 1.1 e 2c.11 e 2b.4; 1.1 e 2c.11 e 2b.11; 1.1 e 2c.11 e 2b.19; 1.1 e 2c.17 e 2b.2; 1.1 e 2c.17 e 2b.4; 1.1 e 2c.17 e 2b.11; 1.1 e 2c.17 e 2b.19; 1.12 e 2c.8 e 2b.2; 1.12 e 2c.8 e 2b.4; 1.12 e 2c.8 e 2b.11; 1.12 e 2c.8 e 2b.19; 1.12 e 2c.9 e 2b.2; 1.12 e 2c.9 e 2b.4; 1.12 e 2c.9 e 2b.11; 1.12 e2c.9e2b.19; 1.12 e 2c.1O e 2b.2; 1.12 e 2c.1O e 2b.4; 1.12e2c.10e 2b.11; 1.12 e 2c.1O e 2b.19; 1.12 e 2c.11 e 2b.2; 1.12 e 2c.11 e 2b.4; 1.12 e 2c.11 e 2b.11; 1.12 e 2c.11 e 2b.19, 1.12 e 2c.17 e 2b.2; 1.12 e 2c.17 e 2b.4; 1.12 e 2c.17 e 2b.11; 1.12 e 2c.17 e 2b.19; em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00388] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo supracitado F são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2d.1 e 2b.2; 1.1 e 2d.1 e 2b.4; 1.1 e 2d.1 e 2b.11; 1.1 e 2d.1 e 2b.19; 1.1 e 2d.4 e 2b.2; 1.1 e 2d.4 e 2b.4; 1.1 e 2d.4 e 2b.11; 1.1 e 2d.4 e 2b.19; 1.1 e 2d.5 e 2b.2; 1.1 e 2d.5 e 2b.4; 1.1 e 2d.5 e 2b.11; 1.1 e 2d.5 e 2b.19; 1.1 e 2d.8 e 2b.2; 1.1 e 2d.8 e 2b.4; 1.1 e 2d.8 e 2b.11; 1.1 e 2d.8 e 2b.19; 1.12 e 2d.1 e 2b.2; 1.12 e 2d.1 e 2b.4; 1.12 e 2d.1 e 2b.11; 1.12 e 2d.1 e 2b.19; 1.12 e 2d.4 e 2b.2; 1.12 e 2d.4 e 2b.4; 1.12 e 2d.4 e 2b.11; 1.12 e 2d.4 e 2b.19; 1.12 e 2d.5 e 2b.2; 1.12 e 2d.5 e 2b.4; 1.12 e 2d.5 e 2b.11; 1.12 e 2d.5 e 2b.19; 1.12 e 2d.8 e 2b.2; 1.12 e 2d.8 e 2b.4; 1.12 e 2d.8 e 2b.11; 1.12 e 2d.8 e 2b.19, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00389] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo supracitado G são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2e.2 e 2b.2; 1.1 e 2e.2 e 2b.4; 1.1 e 2e.2 e 2b.11; 1.1 e 2e.2 e 2b.19; 1.1 e 2e.3 e 2b.2; 1.1 e 2e.3 e 2b.4; 1.1 e 2e.3 e 2b.11; 1.1 e 2e.3 e 2b.19; 1.1 e 2e.4 e 2b.2; 1.1 e 2e.4 e 2b.4; 1.1 e 2e.4 e 2b.11; 1.1 e 2e.4 e 2b.19; 1.1 e 2e.1O e 2b.2; 1.1 e 2e.1O e 2b.4; 1.1 e 2e.1O e 2b.11; 1.1 e 2e.1O e 2b.19; 1.12 e 2e.2 e 2b.2; 1.12 e 2e.2 e 2b.4; 1.12 e 2e.2 e 2b.11; 1.12 e 2e.2 e 2b.19; 1.12 e 2e.3 e 2b.2; 1.12 e 2e.3 e 2b.4; 1.12 e 2e.3 e 2b.11; 1.12 e 2e.3 e 2b.19; 1.12 e 2e.4 e 2b.2; 1.12 e 2e.4 e 2b.4; 1.12 e 2e.4 e 2b.11; 1.12 e 2e.4 e 2b.19; 1.12 e 2e.1O e 2b.2; 1.12 e 2e.1O e 2b.4; 1.12 e 2e.1O e 2b.11; 1.12 e 2e.1O e 2b. 19, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00390] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo supracitado H são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2c.8 e 2d.1; 1.1 e 2c.8 e 2d.4; 1.1 e 2c.8 e 2d.5; 1.1 e 2c.8 e 2d.8; 1.1 e 2c.9 e 2d.1; 1.1 e 2c.9 e 2d.4; 1.1 e 2c.9 e 2d.5; 1.1 e 2c.9 e 2d.8; 1.1 e 2c.1O e 2d.1; 1.1 e 2c.1O e 2d.4; 1.1 e 2c.10e2d.5; 1.1 e2c.10e2d.8; 1.1 e2c.11 e2d.1; 1.1 e2c.11 e 2d.4; 1.1 e 2c.11 e 2d.5; 1.1 e 2c.11 e 2d.8; 1.1 e 2c.17 e 2d.1; 1.1 e 2c.17 e 2d.4; 1.1 e 2c.17 e 2d.5; 1.1 e 2c.17 e 2d.8; 1.12 e 2c.8 e 2d.1; 1.12 e 2c.8 e 2d.4; 1.12 e 2c.8 e 2d.5; 1.12 e 2c.8 e 2d.8; 1.12 e 2c.9 e 2d.1; 1.12 e 2c.9 e 2d.4; 1.12 e 2c.9 e 2d.5; 1.12 e 2c.9 e 2d.8; 1.12 e 2c.1O e 2d.1; 1.12 e 2c.1O e 2d.4; 1.12 e 2c.1O e 2d.5; 1.12 e 2c.1O e 2d.8; 1.12 e 2c.11 e 2d.1; 1.12 e 2c.11 e 2d.4; 1.12 e 2c.11 e 2d.5; 1.12 e 2c.11 e 2d.8, 1.12 e 2c.17 e 2d.1; 1.12 e 2c.17 e 2d.4; 1.12 e 2c.17 e 2d.5; 1.12 e 2c. 17 e 2d.8; em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00391] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo I supracitado são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2c.8 e 2e.2; 1.1 e 2c.8 e 2e.3; 1.1 e 2c.8 e 2e.4; 1.1 e2c.8e2e.10; 1.1 e 2c.9 e 2e.2; 1.1 e 2c.9 e 2e.3; 1.1 e 2c.9 e 2e.4; 1.1 e 2c.9 e 2e.1O; 1.1 e 2c.1O e 2e.2; 1.1 e 2c.1O e 2e.3; 1.1 e 2c.1O e 2e.4; 1.1 e 2c.1O e 2e.1O; 1.1 e 2c.11 e 2e.2; 1.1 e 2c.11 e 2e.3; 1.1 e 2c.11 e 2e.4; 1.1 e 2c.11 e 2e.1O; 1.1 e 2c.17 e 2e.2; 1.1 e 2c.17 e 2e.3; 1.1 e 2c.17 e 2e.4; 1.1 e 2c.17 e 2e.1O; 1.12 e 2c.8 e 2e.2; 1.12 e 2c.8 e 2e.3; 1.12 e 2c.8 e 2e.4; 1.12 e 2c.8 e 2e.1O; 1.12 e 2c.9 e 2e.2; 1.12 e 2c.9 e 2e.3; 1.12 e 2c.9 e 2e.4; 1.12 e 2c.9 e 2e.1O; 1.12 e 2c.1O e 2e.2; 1.12 e 2c.1O e 2e.3; 1.12 e 2c.1O e 2e.4; 1.12 e 2c.1O e 2e.1O; 1.12 e 2c.11 e 2e.2; 1.12 e 2c.11 e 2e.3; 1.12 e 2c.11 e 2e.4; 1.12 e 2c.11 e 2e.1O, 1.12 e 2c.17 e 2e.2; 1.12 e 2c.17 e 2e.3; 1.12 e 2c.17 e 2e.4; 1.12 e 2c.17 e 2e.1O; em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.

[00392] Exemplos particularmente preferidos de combinações farmacêuticas do grupo supracitado J são selecionados do grupo que compreende as combinações a seguir: compostos 1.1 e 2d.1 e 2e.2; 1.1 e 2d.1 e 2e.3; 1.1 e 2d.1 e 2e.4; 1.1 e 2d.1 e 2e.1O; 1.1 e 2d.4 e 2e.2; 1.1 e 2d.4 e 2e.3; 1.1 e 2d.4 e 2e.4; 1.1 e 2d.4 e 2e.1O; 1.1 e 2d.5 e 2e.2; 1.1 e 2d.5 e 2e.3; 1.1 e 2d.5 e 2e.4; 1.1 e 2d.5 e 2e.1O; 1.1 e 2d.8 e 2e.2; 1.1 e 2d.8 e 2e.3; 1.1 e 2d.8 e 2e.4; 1.1 e 2d.8 e 2e.1O; 1.12 e 2d.1 e 2e.2; 1.12 e 2d.1 e 2e.3; 1.12 e 2d.1 e 2e.4; 1.12 e 2d.1 e 2e.1O; 1.12 e 2d.4 e 2e.2; 1.12 e 2d.4 e 2e.3; 1.12 e 2d.4 e 2e.4; 1.12 e 2d.4 e 2e.1O; 1.12 e 2d.5 e 2e.2; 1.12 e 2d.5 e 2e.3; 1.12 e 2d.5 e 2e.4; 1.12 e 2d.5 e 2e.1O; 1.12 e 2d.8 e 2e.2; 1.12 e 2d.8 e 2e.3; 1.12 e 2d.8 e 2e.4; 1.12 e 2d.8 e 2e.1O, em cada caso opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes

[00393] De importância excelente de acordo com a invenção são todas aquelas combinações farmacêuticas reveladas dentro do escopo da presente invenção que contém os compostos da fórmula 1 na forma dos R-enanciômeros destes.

[00394] A menos que do contrário declarado, os grupos alquila são grupos alquila de cadeia reta ou ramificada que têm 1 a 4 átomos de carbono. Os seguintes são mencionados por via de exemplo: metila, etila, propila ou butila. Em alguns casos as abreviações Me, Et, Prop ou Bu são usadas para denotar os grupos metila, etila, propila ou butila. A menos que do contrário declarado, as definições de propila e butila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propila inclui n-propila e isopropila, butila inclui /so-butila, sec.butila e terc-butila, etc.

[00395] A menos que do contrário declarado, os grupos cicloalquila são grupos alicíclicos com 3 a 6 átomos de carbono. Eles são grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Ciclopropila é particularmente importante dentro do escopo da presente invenção.

[00396] A menos que do contrário declarado, os grupos alquileno são ligações em ponte de alquila duplamente ligada ramificada e não- ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: metileno, etileno, propileno ou butileno.

[00397] A menos que do contrário declarado, os grupos alquileno- halogênio são ligações em ponte de alquila duplamente ligada ramificada e não-ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que são mono-, di- ou trissubstituídos, preferivelmente dissubstituídos, por um halogênio. Conseqüentemente, a menos que do contrário declarado, grupos alquileno-OH- são ligações em ponte de alquila duplamente ligada ramificada e não-ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que são mono-, di- ou trissubstituídos, preferivelmente monossubstituídos, por um hidróxi.

[00398] A menos que do contrário declarado, o temo grupos alquilóxi denota grupos alquila ramificada e não-ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos incluem: metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi. Em alguns casos as abreviações podem ser usadas MeO, EtO, PropO ou BuO para denotar os grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi. A menos que do contrário declarado, as definições propilóxi e butilóxi incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propilóxi inclui n-propilóxi e /so-propilóxi, butilóxi inclui /so-butilóxi, sec.butilóxi e terc-butilóxi, etc. Em alguns casos o termo alcóxi pode ser usado em vez de alquilóxi dentro do escopo da presente invenção. Os grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi podem portanto também ser referidos pelos nomes metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi.

[00399] A menos que do contrário declarado, o termo alquileno- alquilóxi refere-se às ligações em ponte de alquila duplamente ligada ramificada e não-ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que são mono-, di- ou trissubstituídos, preferivelmente monossubstituídos, por um grupo alquilóxi.

[00400] A menos que do contrário declarado, o termo grupos -O- CO-alquila refere-se aos grupos alquila ramificada e não-ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por um grupo éster. Os grupos alquila estão diretamente ligados ao carbono de carbonila do grupo éster. O termo -O-CO-alquil-halogênio deveria ser analogamente entendido. O grupo -O-CO-CF3 denota trifluoroacetato.

[00401] Halogênio dentro do escopo da presente invenção denota flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que do contrário declarado, flúor e bromo são os halogênios preferidos. O grupo CO denota um grupo carbonila.

[00402] Dentro do escopo da presente invenção por uma combinação farmacêutica de componentes 1 e 2 é significado a administração conjunta de ambas as substâncias ativas em uma preparação ou formulação simples ou a administração separada das duas substâncias ativas em formulações separadas. Se as substâncias ativas 1 e 2 forem administradas em formulações separadas, esta administração separada pode ser feita simultaneamente ou em tempos diferentes, isto é sucessivamente.

[00403] Em um aspecto a presente invenção refere-se às combinações supracitadas de medicamento que contêm além das quantidades terapeuticamente eficazes de 1 e 2 um veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas supracitadas que não contêm um veículo farmaceuticamente aceitável além das quantidades terapeuticamente eficazes de 1 e 2.

[00404] A presente invenção também refere-se ao uso de quantidades terapeuticamente eficazes das substâncias ativas 1 para preparar uma composição farmacêutica também contendo um ou mais, preferivelmente uma substância ativa 2 para o tratamento de enfermidades respiratórias inflamatórias e obstrutivas, para inibir trabalho de parto prematuro em obstetrícia (tocólise), para restabelecer ritmo de seio no coração no bloco atrioventricular, para corrigir distúrbios de ritmo cardíaco bradicardíaco (antiarrítmico), para tratar choque circulatório (vasodilatação e aumentando o volume do coração) como também para o tratamento de irritações e inflamação de pele.

[00405] Em um aspecto preferido a presente invenção refere-se ao uso de quantidades terapeuticamente eficazes da substância ativa 1 para preparar uma composição farmacêutica também contendo uma ou mais, preferivelmente uma, substância ativa 2 para o tratamento de enfermidades respiratórias selecionadas do grupo que compreende doenças pulmonares obstrutivas de várias origens, enfisema pulmonar de várias origens, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, bronquite de várias origens, bronquiectasia, ARDS (síndrome de angústia respiratória adulta) e todas as formas de edema pulmonar.

[00406] Preferivelmente as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são usadas como especificadas acima para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas selecionadas dentre asma bronquial, asma pediátrica, asma severa, ataques de asma aguda, bronquite crônica e COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), enquanto é particularmente preferível de acordo com a invenção usá-las para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de asma bronquial e COPD.

[00407] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de enfisema pulmonar que tem suas origens em COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) ou uma deficiência de inibidor α1 -proteinase.

[00408] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares restritivas selecionadas dentre alveolite alérgica, doenças pulmonares restritivas desencadeadas por substâncias nocivas relacionadas ao trabalho, como asbestose ou silicose, e restrição causada por tumores pulmonares, como por exemplo carcinomatosa de linfangiose, carcinoma broncoalveolar e linfomas.

[00409] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais selecionadas dentre pneumonia causada por infecções, como por exemplo infecção por vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos ou outros patógenos, pneumonite causada por vários fatores, como por exemplo aspiração e insuficiência cardíaca esquerda, pneumonite induzida por radiação ou fibrose, colagenoses, como por exemplo lúpus eritematoso, esclerodermia sistêmica ou sarcoidose, granulomatoses, como por exemplo doença de Boeck’s, pneumonia intersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).

[00410] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de fibrose cística ou mucoviscidose.

[00411] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de bronquite, como por exemplo bronquite causada por infecção bacteriana ou virai, bronquite alérgica e bronquite tóxica.

[00412] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de bronquiectase.

[00413] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de ARDS (síndrome de angústia respiratória adulta).

[00414] É também preferível usar as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de edema pulmonar, por exemplo edema pulmonar tóxico após aspiração ou inalação de substâncias tóxicas e substâncias estranhas.

[00415] É particularmente preferível usar os compostos detalhados acima para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de asma ou COPD. Também de importância particular é o uso supracitado de combinações farmacêuticas de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para tratamento de uma vez por dia de enfermidades respiratórias inflamatórias e obstrutivas, particularmente para o tratamento de uma vez por dia de asma ou COPD.

[00416] A presente invenção também refere-se ao uso de quantidades terapeuticamente eficazes de uma substância ativa da fórmula 1 em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de substância ativa 2 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma das doenças supracitadas.

[00417] A presente invenção também refere-se a um processo para tratar uma das doenças supracitadas, que são caracterizadas em que quantidades terapeuticamente eficazes de substância ativa da fórmula 1 são administradas em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de substância ativa 2.

[00418] Dentro do escopo das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, por exemplo, 0,1 - 1000 pg de um composto da fórmula 1 podem ser administrados por dose simples. Preferivelmente, 1 - 500 pg, particularmente de preferência 3 - 100 pg do composto da fórmula 1 são administrados por dose simples, enquanto uma faixa de dosagem de 5 - 75 pg, preferivelmente de 7 -50 pg é preferida de acordo com a invenção. Particularmente de preferência, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são administradas em uma quantidade de modo que 9-40 pg, particularmente de preferência 11-30 pg, mais preferivelmente 12-25 pg do composto da fórmula 1 é administrada por dose simples. Por exemplo, e sem restringir a presente invenção, 5 pg, 7,5 pg, 10 pg, 12,5 pg, 15 pg, 17,5 pg, 20 pg, 22,5 pg, 25 pg, 27,5 pg, 30 pg, 32,5 pg, 35 pg, 37,5 pg, 40 pg, 42,5 pg, 45 pg, 47,5 pg, 50 pg, 52,5 pg, 55 pg, 57,5 pg, 60 pg, 62,5 pg, 65 pg, 67,5 pg, 70 pg, 72,5 pg ou 75 pg de um composto da fórmula 1 podem ser administrados por dose simples.

[00419] As dosagens supracitadas dizem respeito aos compostos da fórmula 1 na forma de suas bases livres. Se os compostos da fórmula 1 forem administrados na forma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, o homem versado pode facilmente calcular as faixas de dosagem correspondentes para os sais de adição de ácido das faixas de dosagem especificadas acima, levando em conta o peso molecular dos ácidos usados. Particularmente de preferência, os compostos da fórmula 1 são administrados nas faixas de dosagem supracitadas na forma dos compostos enantiomericamente puros, particularmente de preferência na forma dos R-enanciômeros destes.

[00420] Se os compostos da fórmula 1 forem administrados juntos com um anticolinérgico (2a), a quantidade de anticolinérgico usado flutuará, dependendo consideravelmente da escolha da substância ativa.

[00421] Sem restringir a invenção a estas, no caso de tiotrópio 2a. 1’ quantidades de anticolinérgico (2a. 1’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 0,1 - 80 pg, preferivelmente 0,5 - 60 pg, particularmente de preferência cerca de 1 - 50 pg de 2a. 1’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estes, 2,5 pg, 5 pg, 10 pg, 18 pg, 20 pg, 36 pg ou 40 pg de 2a.T que podem ser administrados por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a. 1 ou de qualquer hidrato ou solvato usado em cada caso pode facilmente ser calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. Se por exemplo brometo de tiotrópio for usado como o sal de tiotrópio preferido 2a. 1 de acordo com a invenção, as quantidades da substância ativa 2a. 1’ administradas por dose simples como especificado anteriormente por via de exemplo correspondem às quantidades a seguir de 2a. 1 administradas por dose simples: 3 pg, 6 pg, 12 pg, 21.7 pg, 24.1 pg, 43.3 pg e 48.1 pg de 2a. 1. No caso de tiotrópio 2a. 1’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma ou duas vezes ao dia, enquanto administração uma vez ao dia é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00422] Sem restringir a invenção a estas, no caso do cátion 2a.2’ quantidades de anticolinérgico (2a.2’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1 - 500 pg, preferivelmente 5 - 300 pg, particularmente de preferência 15-200 pg de 2a.2’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170v pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg ou 200 pg de 2a.2’ podem ser administrados por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.2 usado em cada caso ou de qualquer hidrato ou solvato usado pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso de oxitrópio 2a.2’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a quatro vezes por dia, enquanto administração duas a três vezes por dia é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00423] Sem restringir a invenção a estas, no caso do cátion 2a.3’ quantidades de anticolinérgico (2a.3’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1 - 500 pg, preferivelmente 5 - 300 pg, particularmente de preferência 15-200 pg de 2a.3’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg ou 200 pg de 2a.3’ podem ser administrados por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.3 usado em cada caso ou de qualquer hidrato ou sol- vato usado pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso de flutrópio 2a.3’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a quatro vezes por dia, enquanto administração duas a três vezes por dia são particularmente preferidas de acordo com a invenção.

[00424] Sem restringir a invenção a estas, no caso do cátion 2a.4’ quantidades de anticolinérgico (2a.4’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1 - 500 pg, preferivelmente 5 - 300 pg, particularmente de preferência 20-200 pg de 2a.4’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg ou 200 pg de 2a.4’ podem ser administradas por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.4 usado em cada caso ou de qualquer hidrato ou solvato usado pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso de ipratrópio 2a.4’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a quatro vezes por dia, enquanto administração duas a três vezes por dia, mais preferivelmente três vezes por dia, é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00425] Sem restringir a invenção a estas, no caso do cátion 2a.5’ quantidades de anticolinérgico (2a.5’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1 - 500 pg, preferivelmente 5 - 300 pg, particularmente de preferência 15-200 pg. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg ou 200 pg de 2a.5’ podem ser administradas por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.5 usado em cada caso ou de qualquer hidrato ou solvato usado pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso de glicopirrônio 2a.5’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas um a quatro vezes por dia, enquanto administração duas a três vezes por dia é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00426] Sem restringir a invenção a estas, no caso do cátion 2a.6’ quantidades de anticolinérgico (2a.6’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1000 -6500 pg, preferivelmente 2000 - 6000 pg, particularmente de preferência 3000 - 5500 pg, particularmente de preferência 4000 - 5000 pg de 2a.6’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 3500 pg, 3750 pg, 4000 pg, 4250 pg, 4500 pg, 4750 pg ou 5000 pg de 2a.6’ podem ser administrados por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.6 usado em cada caso ou de qualquer hidrato ou solvato usado pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso de tróspios 2a.6’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a quatro vezes por dia, enquanto administração duas a três vezes por dia é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00427] Sem restringir a invenção a estas, no caso do cátion 2a.7’ quantidades de anticolinérgico (2a.7’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 50 - 1000 pg, preferivelmente 100 - 800 pg, particularmente de preferência 200 - 700 pg, particularmente de preferência 300 - 600 pg de 2a.7’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 300 pg, 350 pg, 400 pg, 450 pg, 500 pg, 550 pg ou 600 pg de 2a.7’ podem ser administrados por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.7 usado em cada caso ou de qualquer hidrato ou solvato usado pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso do cátion 2a.7’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a três vezes por dia, enquanto administração uma ou duas vezes ao dia, mais preferivelmente uma vez ao dia, é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00428] Sem restringir a invenção a estas, no caso dos cátions 2a.9’ e 2a. 10’, quantidades de anticolinérgico (2a.9’ ou 2a. 10’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1 - 500 pg, preferivelmente 5 - 300 pg, particularmente de preferência 15-200 pg de 2a.9’ ou 2a.10’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg ou 200 pg de 2a.9’ ou 2a. 10’ podem ser administradas por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.9’ ou 2a. 10’ ou de qualquer hidrato ou solvato usado em cada caso pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso dos cátions 2a.9’ ou 2a. 10’ as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a três vezes por dia, enquanto administração uma ou duas vezes ao dia, mais preferivelmente uma vez ao dia, é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00429] Sem restringir a invenção a estas, no caso dos cátions 2a. 11’ a 2a. 13’ quantidades de anticolinérgico (2a. 11’, 2a. 12’ ou 2a. 13’) podem ser administradas de modo que cada dose simples contenha 1 - 500 pg, preferivelmente 5 - 300 pg, particularmente de preferência 10-200 pg de 2a. 11’, 2a. 12’ ou 2a. 13’. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 10 pg, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg ou 200 pg de 2a.11’, 2a. 12’ ou 2a. 13’ podem ser administrados por dose simples. A quantidade correspondente de sal 2a.11, 2a. 12 ou 2a. 13 ou de qualquer hidrato ou solvato usado em cada caso pode ser facilmente calculada pelo versado, dependendo da escolha do ânion. No caso dos cátions 2a.11, 2a.1L2 ou 2a. 13 as dosagens especificadas acima são preferivelmente administradas uma a três vezes por dia, enquanto administração uma ou duas vezes ao dia, mais preferivelmente uma vez ao dia, é particularmente preferida de acordo com a invenção.

[00430] Se os compostos da fórmula 1 forem administrados em combinação com um inibidor de PDE IV 2b, preferivelmente cerca de 1 - 10000 pg de 2b são administrados por dose simples. Preferivelmente, quantidades de 2b são administradas de modo que cada dose simples contenha 10 - 5000 pg, preferivelmente 50 - 2500 pg, particularmente de preferência 100-1000 pg de 2b. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 100 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg, 200 pg, 205 pg, 210 pg, 215 pg, 220 pg, 225 pg, 230 pg, 235 pg, 240 pg, 245 pg, 250 pg, 255 pg, 260 pg, 265 pg, 270 pg, 275 pg, 280 pg, 285 pg, 290 pg, 295 pg, 300 pg, 305 pg, 310 pg, 315 pg, 320 pg, 325 pg, 330 pg, 335 pg, 340 pg, 345 pg, 350 pg, 355 pg, 360 pg, 365 pg, 370 pg, 375 pg, 380 pg, 385 pg, 390 pg, 395 pg, 400 pg, 405 pg, 410 pg, 415 pg, 420 pg, 425 pg, 430 pg, 435 pg, 440 pg, 445 pg, 450 pg, 455 pg, 460 pg, 465 pg, 470 pg, 475 pg, 480 pg, 485 pg, 490 pg, 495 pg, 500 pg, 505 pg, 510 pg, 515 pg, 520 pg, 525 pg, 530 pg, 535 pg, 540 pg, 545 pg, 550 pg, 555 pg, 560 pg, 565 pg, 570 pg, 575 pg, 580 pg, 585 pg, 590 pg, 595 pg, 600 pg, 605 pg, 610 pg, 615 pg, 620 pg, 625 pg, 630 pg, 635 pg, 640 pg, 645 pg, 650 pg, 655 pg, 660 pg, 665 pg, 670 pg, 675 pg, 680 pg, 685 pg, 690 pg, 695 pg, 700 pg, 705 pg, 710 pg, 715 pg, 720 pg, 725 pg, 730 pg, 735 pg, 740 pg, 745 pg, 750 pg, 755 pg, 760 pg, 765 pg, 770 pg, 775 pg, 780 pg, 785 pg, 790 pg, 795 pg, 800 pg, 805 pg, 810 pg, 815 pg, 820 pg, 825 pg, 830 pg, 835 pg, 840 pg, 845 pg, 850 pg, 855 pg, 860 pg, 865 pg, 870 pg, 875 pg, 880 pg, 885 pg, 890 pg, 895 pg, 900 pg, 905 pg, 910 pg, 915 pg, 920 pg, 925 pg, 930 pg, 935 pg, 940 pg, 945 pg, 950 pg, 955 pg, 960 pg, 965 pg, 970 pg, 975 pg, 980 pg, 985 pg, 990 pg, 995 pg ou 1000 pg de 2b por dose simples. No evento que sais de adição de ácido 2b são usados, a quantidade correspondente de sal usada pode ser facilmente calculada pelo versado dos valores dados anteriormente, dependendo da escolha do ácido.

[00431] Se os compostos da fórmula 1 forem administrados em combinação com um esteróide 2c, preferivelmente cerca de 1 - 10000 pg de 2c são administrados por dose simples. Preferivelmente, quantidades de 2c são administrados de modo que cada dose simples contenha 5 - 5000 pg, preferivelmente 5 - 2500 pg, particularmente de preferência 10-1000 pg de 2c. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 10 pg, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg, 200 pg, 205 pg, 210 pg, 215 pg, 220 pg, 225 pg, 230 pg, 235 pg, 240 pg, 245 pg, 250 pg, 255 pg, 260 pg, 265 pg, 270 pg, 275 pig, 280 pg, 285 pg, 290 pg, 295 pg, 300 pg, 305 pg, 310 pg, 315 pg, 320 pg, 325 pg, 330 pg, 335 pg, 340 pg, 345 pg, 350 pg, 355 pg, 360 pg, 365 pg, 370 pg, 375 pg, 380 pg, 385 pg, 390 pg, 395 pg, 400 pg, 405 pg, 410 pg, 415 pg, 420 pg, 425 pg, 430 pg, 435 pg, 440 pg, 445 pg, 450 pg, 455 pg, 460 pg, 465 pg, 470 pg, 475 pg, 480 pg, 485 pg, 490 pg, 495 pg, 500 pg, 505 pg, 510 pg, 515 pg, 520 pg, 525 pg, 530 pg, 535 pg, 540 pg, 545 pg, 550 pg, 555 pg, 560 pg, 565 pg, 570 pg, 575 pg, 580 pg, 585 pg, 590 pg, 595 pg, 600 pg, 605 pg, 610 pg, 615 pg, 620 pg, 625 pg, 630 pg, 635 pg, 640 pg, 645 pg, 650 pg, 655 pg, 660 pg, 665 pg, 670 pg, 675 pg, 680 pg, 685 pg, 690 pg, 695 pg, 700 pg, 705 pg, 710 pg, 715 pg, 720 pg, 725 pg, 730 pg, 735 pg, 740 pg, 745 pg, 750 pg, 755 pg, 760 pg, 765 pg, 770 pg, 775 pg, 780 pg, 785 pg, 790 pg, 795 pg, 800 pg, 805 pg, 810 pg, 815 pg, 820 pg, 825 pg, 830 pg, 835 pg, 840 pg, 845 pg, 850 pg, 855 pg, 860 pg, 865 pg, 870 pg, 875 pg, 880 pg, 885 pg, 890 pg, 895 pg, 900 pg, 905 pg, 910 pg, 915 pg, 920 pg, 925 pg, 930 pg, 935 pg, 940 pg, 945 pg, 950 pg, 955 pg, 960 pg, 965 pg, 970 pg, 975 pg, 980 pg, 985 pg, 990 pg, 995 pg ou 1000 pg de 2c que podem ser administrados por dose simples. No evento que sais ou derivados de 2c são usados, a quantidade correspondente de sal/derivado usado pode ser facilmente calculada pelo versado dos valores dados anteriormente, dependendo da escolha de sal/derivado.

[00432] Se os compostos da fórmula 1 forem administrados em combinação com um antagonista de LTD4 2d, preferivelmente cerca de 0,01 - 500 mg de 2d são administrados por dose simples. Preferivelmente, quantidades de 2d são administradas de modo que cada dose simples contenha 0,1 - 250 mg, preferivelmente 0,5 - 100 mg, particularmente de preferência 1-50 mg de 2d. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 5,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg, 35 mg, 37,5 mg, 40 mg, 42,5 mg, 45 mg, 47,5 mg ou 50 mg de 2d podem ser administrados por dose simples. No evento que sais de adição de ácido, sais ou derivados de 2d são usados, a quantidade correspondente de sal/derivado usada pode ser facilmente calculada pelo versado dos valores dados anteriormente, dependendo da escolha de sal/derivado.

[00433] Se os compostos da fórmula 1 forem administrados em combinação com um inibidor de EGFR 2e, preferivelmente cerca de 100 - 15000 pg de 2e são administrados por dose simples. Preferivelmente, quantidades de 2e são administradas de modo que cada dose simples contenha 500 - 10000 pg, preferivelmente 750 - 8000 pg, particularmente de preferência 1000-7000 pg de 2e. Por exemplo e sem restringir a presente invenção a estas, podem ser administrados 1000 pg, 1150 pg, 1200 pg, 1250 pg, 1300 pg, 1350 pg, 1400 pg, 1450 pg, 1500 pg, 1550 pg, 1600 pg, 1650 pg, 1700 pg, 1750 pg, 1800 pg, 1850 pg, 1900 pg, 1950 pg, 2000 pg, 2050 pg, 2100 pg, 2150 pg, 2200 pg, 2250 pg, 2300 pg, 2350 pg, 2400 pg, 2450 pg, 2500 pg, 2550 pg, 2600 pg, 2650 pg, 2700 pg, 2750 pg, 2800 pg, 2850 pg, 2900 pg, 2950 pg, 3000 pg, 3050 pg, 3100 pg, 3150 pg, 3200 pg, 3250 pg, 3300 pg, 3350 pg, 3400 pg, 3450 pg, 3500 pg, 3550 pg, 3600 pg, 3650 pg, 3700 pg, 3750 pg, 3800 pg, 3850 pg, 3900 pg, 3950 pg, 4000 pg, 4050 pg, 4100 pg, 4150 pg, 4200 pg, 4250 pg, 4300 pg, 4350 pg, 4400 pg, 4450 pg, 4500 pg, 4550 pg, 4600 pg, 4650 pg, 4700 pg, 4750 pg, 4800 pg, 4850 pg, 4900 pg, 4950 pg, 5000 pg, 5050 pg, 5100 pg, 5150 pg, 5200 pg, 5250 pg, 5300 pg, 5350 pg, 5400 pg, 5450 pg, 5500 pg, 5550 pg, 5600 pg, 5650 pg, 5700 pg, 5750 pg, 5800 pg, 5850 pg, 5900 pg, 5950 pg, 6000 pg, 6050 pg, 6100 pg, 6150 pg, 6200 pg, 6250 pg, 6300 pg, 6350 pg, 6400 pg, 6450 pg, 6500 pg, 6550 pg, 6600 pg, 6650 pg, 6700 pg, 6750 pg, 6800 pg, 6850 pg, 6900 pg, 6950 pg, ou 7000 pg de 2e por dose simples. No evento que sais de adição de ácido 2e são usados, a quantidade correspondente do sal usada pode ser facilmente calculada pelo versado dos valores dados anteriormente, dependendo da escolha de ácido.

[00434] Os dois componentes de substância ativos 1 e 2 podem ser administrados - juntos ou separadamente - em cada caso através de inalação ou através de oral, parenteral ou alguma outra rota, de maneira conhecida, em formulações substancialmente convencionais como por exemplo tabletes lisos ou revestidos, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, pós e soluções, usando veículoes ou solventes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente adequados.

[00435] Preparações adequadas para administrar os compostos da fórmula 1 e 2 incluem tabletes, cápsulas, supositórios, soluções, pós, etc. A proporção do(s) composto ou compostos farmaceuticamente ativo(s) deveria ser na faixa de 0,05 a 90% em peso, preferivelmente 0,1 a 50% em peso da composição total. Tabletes adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo diluentes inertes como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amido ou gelatina, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para tardar a liberação, como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os tabletes podem também compreender várias camadas.

[00436] Tabletes revestidos podem ser preparados conseqüente- mente revestindo núcleos produzidos analogamente aos tabletes com substâncias normalmente usadas para revestimentos de tablete, por exemplo colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para alcançar liberação retardada ou impedir incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em várias camadas. Similarmente os tabletes de revestimento podem consistir em um número ou camadas para alcançar liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os tabletes.

[00437] Xaropes ou elixires que contêm as substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um intensificador aromatizante, por exemplo um aroma como baunilha ou extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes ou espessantes de suspensão como carboximetil celulose só- dica, agentes umectantes como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes como p- hidroxibenzoatos.

[00438] Soluções são preparadas do modo usual, por exemplo com a adição de agentes isotônicos, conservantes como p- hidroxibenzoatos, ou estabilizantes como sais de metal alcalino de ácido etilenodiamina tetraacético, opcionalmente usando emulsifican- tes e/ou dispersantes, ainda se água for usada como o diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem opcionalmente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos para frascos de injeção ou ampolas ou garrafas de infusão.

[00439] Cápsulas que contêm uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem por exemplo ser preparadas misturando as substâncias ativas com veículoes inertes como lactose ou sorbitol e as acondicionando em cápsulas de gelatina.

[00440] Supositórios adequados podem ser feitos por exemplo misturando com veículoes fornecidos para este propósito, como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados destes. Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis como parafinas (por exemplo frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de nós moída ou de gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo etanol ou glicerol), veículoes como por exemplo pós minerais naturais (por exemplo caulins, argila, talco, greda), pós minerais sintéticos (por exemplo ácido silícico altamente disperso e silicates), açúcares (por exemplo açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo lignina, líquidos de sulfito gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de laurila de sódio).

[00441] Para administração oral os tabletes podem, claro, conter, além dos veículoes acima mencionados, aditivos como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio juntos com vários aditivos como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e outros. Além disso, lubrificantes como estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de formação d tabletes. No caso de suspensões aquosas as substâncias ativas podem ser combinadas com vários intensificadores aromatizan- tes ou colorações além dos excipientes mencionados acima.

[00442] Preferivelmente, até mesmo quando os dois componentes 1 e 2 forem administrados separadamente, pelo menos o componente 1 é administrado através de inalação. Se componente 1 for administrado através de inalação, quando as duas substâncias ativas forem tomadas separadamente, o componente 2 pode também ser administrado por exemplo por rota oral ou parenteral usando formulações convencionais na técnica como tabletes lisos ou revestidos, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, pós e soluções, usando veículoes ou solventes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente adequados.

[00443] Porém, preferivelmente as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção são administradas através de inalação por meio de uma preparação simples que contém ambas as substâncias ativas 1 e 2 ou por meio de preparações separadas cada uma contendo apenas uma das substâncias ativas 1 e 2, adequadas para administração através de inalação.

[00444] Preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de dose medida contendo propulsor ou soluções inaláveis livres de propulsor. Pós inaláveis de acordo com a invenção que contém a combinação de substâncias ativas 1 e 2 podem consistir nas substâncias ativas sozinhas ou de uma mistura das substâncias ativas com excipientes fisiologicamente aceitáveis. Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis livres de propulsor também incluem concentrados ou soluções inaláveis estéreis prontas para o uso. As preparações de acordo com a invenção podem conter a combinação de substâncias ativas 1 e 2 ou juntas em uma formulação ou em duas formulações separadas. Estas formulações que são descritas podem ser usadas dentro do escopo da presente invenção em mais detalhes na próxima parte do relatório descritivo.

A) PÓ INALÁVEL CONTENDO AS COMBINAÇÕES DE SUBSTÂN-CIAS ATIVAS DE ACORDO COM A INVENÇÃO:

[00445] Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem conter 1 e 2 sozinhos ou em admistão com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados. Se as substâncias ativas 1 e 2 estiverem presentes em admistão com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser usados para preparar estes pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo lactose, sacarose, maltose, trealose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo dextranas), poliálcoois (por exemplo sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes um com o outro. Preferivelmente, mono- ou dissacarídeos são usados, enquanto o uso de lactose, trealose ou glicose é preferido, particularmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidra- tos.

[00446] Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250 pm, preferivelmente entre 10 e 150 pm, mais preferivelmente entre 15 e 80 pm. Às vezes pode parecer apropriado acrescentar as frações de excipiente mais finas com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 pm aos excipientes mencionados acima. Estes excipientes melhores são também selecionados do grupo de possíveis excipientes listados anteriormente. Por fim para preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, substância ativa micronizada 1 e 2, preferivelmente com um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, mais preferivelmente de 1 a 6 pm, é adicionado à mistura de excipiente. Processos para produzir os pós inaláveis de acordo com a invenção por moagem e micronização e por fim mistura entre si dos ingredientes são conhecidos da técnica anterior. Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser preparados e administrados na forma de uma mistura de pó simples que contém ambos 1 e 2 ou na forma de separe pós inaláveis que contêm apenas 1 ou 2.

[00447] Os pós inaláveis podem ser administrados de acordo com a invenção usando inaladores conhecidos da técnica anterior. Pós inaláveis de acordo com a invenção que contém um excipiente fisiologica- mente aceitável além de 1 e 2 podem ser administrados, por exemplo, por meio de inaladores que liberam uma dose simples de uma provisão usando uma câmara medidora como descritas na EUA 4570630A, ou através de outros dispositivos como descritos em DE 36 25 685 A. Os pós inaláveis de acordo com a invenção contendo 1 e 2 opcionalmente juntos com um excipiente fisiologicamente aceitável podem ser administrados, por exemplo, usando o inalador conhecido pelo nome Turbuhaler® ou usando inaladores como revelado por exemplo na EP 237507 A. Preferivelmente, os pós inaláveis de acordo com a invenção contendo excipiente fisiologicamente aceitável além de 1 e 2 são acumulados em cápsulas (para produzir os assim chamados inalantes) que são usadas em inaladores como descritos, por exemplo, em WO 94/28958.

[00448] Um inalador particularmente preferido para usar a combinação farmacêutica de acordo com a invenção em inalantes é mostrado na Figura 1.

[00449] Este inalador (Handialer®) para inalar composições farmacêuticas em pó de cápsulas é caracterizado por um alojamento 1 que contém duas janelas 2, uma tampa 3 em que há portas de entrada de ar e que é forencida uma tela 5 presa por um alojamento de tela 4, uma câmara de inalação 6 conectada à tampa 3 em que há um botão de empurrar 9 fornecidos com dois pinos pontudos 7 e contador moví- vel em uma mola 8, e um bocal 12 que é conectado ao alojamento 1, a tampa 3 e uma cobertura 11 por meio de um fuso 10 para permití-lo ser sacudido aberto ou fechado, e respiradouros 13 para ajustar a resistência de fluxo.

[00450] Se os pós inaláveis de acordo com a invenção forem acon-dicionados em cápsulas, de acordo com o método preferido de admi-nistração descrito acima, as cápsulas devem preferivelmente conter de 1 a 30 mg cada. De acordo com a invenção elas contêm juntas ou se-paradamente as dosagens por dose simples especificada para 1 e 2 anteriormente.

B) AEROSSÓIS DE INALAÇÃO ACIONADOS A GÁS PROPULSOR CONTENDO AS COMBINAÇÕES DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS DE ACORDO COM A INVENÇÃO:

[00451] Aerossóis de inalação que contêm gás propulsor de acordo com a invenção podem conter substâncias 1 e 2 dissolvidas no gás propulsor ou em forma dispersa. 1 e 2 podem estar presentes em formulações separadas ou em uma preparação simples em que 1 e 2 ou são ambos dissolvidos, ambos dispersos ou apenas um componente é dissolvido e o outro é disperso. Os gases propulsores que podem ser usados para preparar os aerossóis de inalação de acordo com a invenção são conhecidos da técnica anterior. Gases propulsores adequados são selecionados dentre hidrocarbonetos como n-propano, n- butano ou isobutano e haloidrocarbonetos como derivados preferivelmente clorados e fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclo- propano ou ciclobutano. Os gases propulsores mencionados acima podem ser usados sozinhos ou em misturas destes. Particularmente gases propulsores preferidos são derivados de alcano halogenados selecionados de TG 11, TG 12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e misturas destes, os gases propulsores TG134a, TG227 e misturas destes sendo preferidos.

[00452] Os aerossóis de inalação acionados por propulsor de acordo com a invenção podem também conter outros ingredientes como co-solventes, estabilizantes, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na técnica.

[00453] Os aerossóis de inalação que contêm gás propulsor de acordo com a invenção podem conter até 5% p. de substância ativa 1 e/ou 2. Aerossóis de acordo com a invenção contêm, por exemplo, 0,002 a 5% p„ 0,01 a 3% p„ 0,015 a 2% p„ 0,1 a 2% p„ 0,5 a 2% p. ou 0,5 a 1% p. de substância ativa 1 e/ou 2.

[00454] Se as substâncias ativas 1 e/ou 2 estiverem presentes na forma dispersa, as partículas de substância ativa preferivelmente têm um tamanho de partícula médio de até 10 pm, preferivelmente de 0,1 a 6 pm, mais preferivelmente de 1 a 5 pm.

[00455] Os aerossóis de inalação acionados por propulsor de acordo com a invenção mencionada acima podem ser administrados usando inaladores conhecidos na técnica (MDIs = inaladores de dose me- dida). Conseqüentemente, em outro aspecto, a presente invenção re- fere-se às composições farmacêuticas na forma de aerossóis acionados por propulsor como anteriormente descritos combinados com um ou mais inaladores adequados para administrar para estes aerossóis. Além disso, a presente invenção refere-se aos inaladores que são caracterizados em que eles contêm os aerossóis contendo gás propulsor descrito acima de acordo com a invenção.

[00456] A presente invenção também refere-se aos cartuchos que são fornecidos com uma válvula adequada e podem ser usados em um inalador adequado e que contém um dos aerossóis de inalação contendo gás propulsor supracitados de acordo com a invenção. Cartuchos adequados e métodos de encher estes cartuchos dos aerossóis inaláveis que contêm gás propulsor de acordo com a invenção são conhecidos da técnica anterior.

C) SOLUÇÕES OU SUSPENSÕES INALÁVEIS LIVRES DE PRO-PULSOR CONTENDO AS COMBINAÇÕES DE SUBSTÂNCIAS ATI-VAS 1 E 2 DE ACORDO COM A INVENÇÃO:

[00457] Soluções inaláveis livres de propulsor de acordo com a invenção contêm por exemplo solventes aquosos ou alcoólicos, preferivelmente etanólicos, possivelmente solventes etanólicos em admistão com solventes aquosos. No caso de misturas de solvente aquo- sos/etanólicos a proporção relativa de etanol para água não é restringida, mas o limite máximo é até 70 por cento em volume, mais particularmente até 60 por cento em volume de etanol. O restante do volume é composto de água. As soluções ou suspensões contendo 1 e 2, separadamente ou juntas, são ajustadas em um pH de 2 a 7, preferivelmente 2 a 5, usando ácidos adequados. O pH pode ser ajustado usando ácidos selecionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos particularmente inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos particularmente orgânicos adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tar- tárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico, etc. Ácidos inorgânicos preferidos são ácido clorídrico e ácido sulfúrico. É também possível usar os ácidos que já formaram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, são preferidos ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem também ser usadas, particularmente no caso de ácidos que têm outras propriedades além de suas qualidades acidificantes, por exemplo como aromas, antioxidantes ou agentes complexadores, como ácido cítrico ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particularmente preferido usar ácido clorídrico para ajustar o pH.

[00458] De acordo com a invenção, a adição de ácido edético (EDTA) ou um dos sais conhecidos destes, edetato de sódio, como estabilizante ou agente complexador é desnecessário na formulação presente. Outras modalidades podem conter este composto ou estes compostos. Em uma modalidade preferida o teor com base em edetato de sódio é menos que 100 mg/100 ml, preferivelmente menos que 50 mg/100 ml, mais preferivelmente menos que 20 mg/100 ml. Em geral, soluções inaláveis são preferidas em que o teor de edetato de sódio é de 0 a 10 mg/100 ml.

[00459] Co-solventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados às soluções inaláveis livres de propulsor de acordo com a invenção. Co-solventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo álcoois - particularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, álcoois de polioxietileno e ésteres de ácido graxo de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos neste contexto denotam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não é uma substância ativa mas que pode ser formulada com a substância ou substâncias ativas no solvente farmacologicamente adequado para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferivelmente, estas substâncias não têm nenhum efeito farmacológico ou, com relação à terapia desejada, nenhum apreciável ou pelo menos nenhum efeito farmacológico indesejável. Os excipientes e aditivos incluem, por exemplo, tensoativos como lecitina de soja, ácido oléico, ésteres de sorbitan, como polissorba- tos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, agentes complexadores, antioxidantes e/ou conservantes que garantem ou prolongam a vida de prateleira da formulação farmacêutica acabada, aromas, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem sais farmacologicamente aceitáveis como cloreto de sódio como agentes isotônicos.

[00460] Os excipientes preferidos incluem antioxidantes como ácido ascórbico, por exemplo, contanto que já não tenha sido usado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas similares e pró-vitaminas que ocorrem no corpo humano.

[00461] Conservantes podem ser usados para proteger a formulação de contaminação com patógenos. Conservantes adequados são aqueles que são conhecidos na técnica, particularmente cloreto de pi- ridínio de cetila, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoa- tos como benzoato de sódio na concentração conhecida da técnica anterior. Os conservantes mencionados acima estão preferivelmente presentes em concentrações de até 50 mg/100 ml, mais preferivelmente entre 5 e 20 mg /100 ml.

[00462] Formulações preferidas contêm, além da água de solvente e a combinação de substâncias ativas 1 e 2, apenas cloreto de benzalcônio e edetato de sódio. Em outra modalidade preferida, nenhum edetato de sódio está presente.

[00463] As soluções inaláveis livres de propulsor de acordo com a invenção são administradas em particular usando inaladores do tipo que é capaz de nebulizar uma quantidade pequena de uma formulação líquida na dose terapêutica dentro de alguns segundos para produzir um aerossol adequado para inalação terapêutica. Dentro do escopo da presente invenção, inaladores preferidos são aqueles em que uma quantidade de menos que 100 pL, preferivelmente menos que 50 pL, mais preferivelmente entre 10 e 30 pl de solução de substância ativa nebulizada podem ser nebulizados preferivelmente em uma ação de pulverização para formar um aerossol com um tamanho de partícula médio de menos que 20 pm, preferivelmente menos que 10 pm, de modo que a parte inalável do aerossol corresponde à quantidade terapeuticamente eficaz.

[00464] Um aparelho deste tipo para liberação livre de propulsor de uma quantidade medida de uma composição farmacêutica líquida para inalação é descrito por exemplo no Pedido de Patente Internacional WO 91/14468 e também em WO 97/12687 (cf. em particular Figuras 6a e 6b). Os nebulizadores (dispositivos) descritos neles são conhecidos pelo nome Respimat®.

[00465] Os exemplos supracitados das substâncias ativas 2 são conhecidos na técnica. Os compostos da fórmula 1 em contraste não são conhecidos na técnica.

[00466] Os exemplos de síntese descritos doravante servem para ilustrar possíveis métodos de sintetizar os compostos novos da fórmula 1. Porém, eles são intencionados apenas como exemplos de procedimentos como uma ilustração da invenção sem restringir a invenção ao assunto em questão descrito por via de exemplo. EXEMPLO 1.1: 6-HIDRÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-1 2-(4-METÓXI-FENIL)- 1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

a) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(4-METÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-1-HIDRÓXI- ETIL}-6-BENZILÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00467] 7,5 g de (6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)- glioxalidrato são adicionados a 70°C a uma solução de 3,6 g de 1,1- dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina em 100 ml de etanol e a mistura é agitada durante 15 minutos. Depois 1 g de boroidreto de sódio é adici-onado dentro de 30 minutos a 10 a 20°C. Ela é agitado durante uma hora, combinada com 10 ml de acetona e agitadas durante um adicional de 30 minutos. A mistura de reação é diluída com 150 ml de etila- cetato, lavada com água, secada com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é dissolvido em 50 ml de metanol e 100 ml de acetato de etila e acidificado com ácido clorídrico conc.. Após a adição de 100 ml de éter dietílico o produto cristalizou-se. Os cristais são separados por filtração, lavados e recristalizados de 50 ml de etanol.

[00468] Rendimento: 7 g (68 de%; cloridrato); ponto de fusão = 232- 234°C. b) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(4-METÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-1-HIDRÓXI- ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00469] 6,8 g do composto de benzila previamente obtido são hi- drogenados em 125 ml de metanol com a adição de 1 g de paládio em carvão (5%) em temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é separado por filtração e o filtrado liberado de solvente. Após recrista- lização do resíduo de 50 ml de acetona e um pouco de água um sólido é obtido que é filtrado e lavado.

[00470] Rendimento: 5,0 g (89%; cloridrato); ponto de fusão = 155- 160°C.

[00471] Os (R)- e (S)-enanciômeros do Exemplo 1.1 podem ser obtidos do racemato, por exemplo, através de HPLC de quiral (por exemplo coluna: Chirobiotic T fabricada por Messrs Astec, 250 x 22,1 mm, 5 pm). Metanol com 0,05% de trietilamina e 0,05% de ácido acético pode ser usado como a fase móvel. Os tempos de retenção do R- ou S-enanciômero são entre 35 e 65 min dependendo do fluxo, enquanto o R-enanciômero é eluído primeiro. De importância excelente de acordo com a invenção é o R-enanciômero do Exemplo 1.1. EXEMPLO 1.2: 6-HIDRÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-[2-(4-FENOXIETIL- ACETATO)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA

a) 8-(2-[1,1-DIMETIL-2-(4-FENOXIETIL-ACETATO)-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-BENZILÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00472] Analogamente ao método descrito no Exemplo 1.1 a) o composto do título é obtido de 15 g de (6-benzilóxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxalidrato e 11,8 g de cloridrato de 1,1- dimetil-2-(4-fenoxietil-acetato)-etilamina.

[00473] Rendimento: 16,5 g (69%, cloridrato); ponto de fusão = 212- 214°C. b) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(4-FENOXIETIL-ACETATO)-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00474] 8 g do benzilálcool previamente obtido são dissolvidos em 100 ml de etanol, 100 ml de metanol e 10 ml de água e hidrogenados na presença de 1 g de paládio em carvão (5%). Após a absorção da quantidade teoricamente calculada de hidrogênio o catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado. O produto que se cristaliza na destilação do solvente é filtrado por sucção e lavado.

[00475] Rendimento: 5,5 g (81%; cloridrato); ponto de fusão = 137- 140°C.

[00476] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.3: 6-HIDRÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-[2-(4-FENÓXI-ÁCIDO ACÉTICO)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-ETILA)-4H-BENZO[1,4]- OXAZIN-3-ONA

[00477] 11 g de cloridrato de 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-fenoxietil- acetato)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona (Exemplo 4a) são dissolvidos em 125 ml de metanol e hidrogena- dos na presença de 1 g de paládio em carvão (5%). Após a absorção da quantidade teoricamente calculada de hidrogênio o catalisador é filtrado. 2,6 g de hidróxido de sódio dissolvidos em 20 ml de água são adicionados ao filtrado. A mistura é refluxada durante 30 minutos, o metanol é destilado fora e 10 ml de água, 20 ml de n-butanol e 3,9 ml de ácido acético. O sólido precipitado é filtrado por sucção e lavado com éter dietílico.

[00478] Rendimento: 7 g (87%). O cloridrato é obtido através de re- cristalização de 0,5 molar de ácido clorídrico. Ponto de fusão = 152°C.

[00479] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.4: 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(2,4,6-TRIMETILFENIL)- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA

a) 1-(6-BENZILÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA)-2-[1,1-DIMETIL- 2-(2,4,6-TRIMETILFENIL)-ETILIMINO]-ETANONA

[00480] 7,2 g de (6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)- glioxalidrato e 3,6 g de 1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina são aquecidos para 70°C durante uma hora em 100 ml de etanol. Após esfriar os cristais precipitados são separados por filtração e lavados com etanol e éter dietílico. Rendimento: 8,6 g (94%); ponto de fusão = 175°C. b) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(2,4,6-TRIMETILFENIL)-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-BENZILÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00481] 8,6 g da base de Schiff obtida de acordo com o método 1.4a prescrito) são dissolvidos em 100 ml de etanol e 20 ml de THF, combinados com 0,7 g de boroidreto de sódio dentro de 30 min a 10- 20°C e agitados durante uma hora. Após a adição de 10 ml de acetona a mistura é agitada durante 30 minutos e depois diluída com acetato de etila e água. O produto que se cristaliza durante a acidificação com ácido clorídrico conc. é separado por filtração e lavado. Rendimento: 7,4 g (80%, cloridrato); ponto de fusão = 235°C (decomposição). c) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(2,4,6-TRIMETILFENIL)-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00482] 7,4 g do composto de benzila obtido na Etapa b) são hidro- genados em 125 ml de metanol com a adição de 1 g de paládio em carvão (5%) em temperatura ambiente e pressão normal. Depois o catalisador é separado por filtração e o filtrado evaporado. O produto que se cristaliza na adição de acetona é filtrado por sucção e lavado com acetona e éter dietílico. Rendimento: 5 g (78%, cloridrato); ponto de fusão = 160°C (decomposição).

[00483] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.5: 6-HIDRÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-[2-(4-HIDRÓXI-FENIL)- 1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA a) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-1-HIDRÓXI- ETIL}-6-BENZILÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00484] O composto do título é preparado de 10 g de (6-benzilóxi- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxalidrato e 4,6 g de 1,1-dimetil-2-(4- hidróxi-fenil)-etilamina analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.1 a).

[00485] Rendimento: 9,0 g (64%, cloridrato); ponto de fusão = 255- 258°C. b) 8-{2-[1,1-DIMETIL-2-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-1-HIDRÓXI- ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00486] 5,7 g do produto de acoplamento previamente obtido são hidrogenados na presença de 0,6 g de paládio em carvão (5%) em 100 ml de metanol. Após a absorção da quantidade teoricamente calculada de hidrogênio o catalisador é separado por filtração e o filtrado liberado de solvente. O resíduo é dissolvido em etanol com aquecimento e depois combinado com éter dietílico. O produto precipitado é filtrado por sucção e recristalizado uma vez de água. Rendimento: 3,6 g (72%, cloridrato); ponto de fusão = 159-162°C.

[00487] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.6: 6-HIDRÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-[2-(4-ISOPROPIL-FENIL)- 1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA a) 1-(4-ISOPROPIL-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL

[00488] A reação de um composto de Grignard, preparado de 20 g (119 mmoles) de cloreto de 4-isopropilbenzila, com 11,4 ml de (155 mmoles) de acetona rende o composto alvo como um óleo incolor. Rendimento: 13,0 g (57%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 193. b) N-[2-(4-ISOPROPIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-ACETAMIDA

[00489] Uma reação de Ritter é realizada com 10,2 g (53 mmoles) de 1-(4-isopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol da maneira descrita para o exemplo 1.7b). A mistura de reação é vertida sobre água de gelo e feito alcalina com solução de hidróxido de sódio durante cujo tempo um sólido é precipitado. Este é filtrado por sucção e secado.

[00490] Rendimento: 9,90 g (80%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 234 c) 2-(4-ISOPROPIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00491] Reação de 9,80 g (42 mmoles) de N-[2-(4-isopropil-fenil)- 1,1-dimetil-etil]-acetamida analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.7c).

[00492] Rendimento: 7,00 g (71%, cloridrato); ponto de fusão = 202- 206°C. d) 6-BENZILÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-[2-(4-ISOPROPIL-FENIL)-1,1- DIMETIL-ETILAMINO]-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

[00493] 2,18 g (6,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,1 g (5,8 mmoles) de 2-(4-isopropil- fenil)-1,1-dimetil-etilamina) são agitados durante uma hora a 50-80°C em 40 ml de etanol. Após esfriar para temperatura ambiente 0,24 g (6,3 mmoles) de boroidreto de sódio são adicionados. A mistura é agitada durante uma hora, diluída com 5 ml de acetona e agitada durante um adicional de 30 minutos. A mistura de reação é acidificada com ácido clorídrico, combinada com 100 ml de água e 80 ml de acetato de etila e feita alcalina com amónia. A fase orgânica é separada, secada com sulfato de sódio e liberada de solvente. O resíduo é dissolvido em 20 ml de acetato de etila e 10 ml de água, acidificado com ácido clorídrico conc. e diluído com éter dietílico. Após a adição de uma auxiliar de cristalização, o sólido precipitado foi filtrado por sucção e lavado. Sólido branco.

[00494] Rendimento: 1,7 g (52%, cloridrato); ponto de fusão = 220- 222°C. e) 6-HIDRÓXI-8-{1-HIDRÓXI-2-[2-(4-ISOPROPIL-FENIL)-1,1DIMETIL- ETILAMINO]-ETIL}-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00495] 1,6 g (3,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4- isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona é dissolvido em metanol e hidrogenado com paládio em carvão como catalisador em pressão normal e temperatura ambiente. O catalisador é filtrado por sucção, o solvente é destilado e o resíduo é recristalizado de isopropanol. Sólido branco.

[00496] Rendimento: 1,1 g (85%, cloridrato); ponto de fusão = 248- 250°C; espectrometria de massa: [M+H]+ = 399.

[00497] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.7: 8-{2-[2-(4-ETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

a) 1-(4-ETIL-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL

[00498] 14,8 g (90 mmoles) de 1-(4-etil-fenil)-propan-2-ona, dissol vido em éter dietílico, é adicionado a gotas a 39 ml de uma solução de 3 molares de brometo de metilmagnésio em éter dietílico, enquanto sendo esfriada com o banho de gelo, de modo que a temperatura não exceda a 30°C. Após a adição ter terminado, a mistura de reação é deixada refluxar durante 1,5 hora e depois hidrolisada com 10% de solução de cloreto de amónio. Após separação da fase orgânica a fase aquosa é extraída com éter dietílico. As fases de éter combinadas são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O óleo desse modo obtido é também reagido diretamente. Rendimento: 15,5 g (90%). b) N-[2-(4-ETIL-FENIL)-13-DIMETIL-ETIL]-ACETAMIDA

[00499] 6,2 ml de ácido sulfúrico conc. são adicionados a gotas dentro de 15 minutos a 15,5 g (87 mmoles) de 1-(4-etil-fenil)-2-metil- propan-2-ol em 4,8 ml (91 mmoles) de acetonitrila e 15 ml de ácido acético glacial, enquanto a temperatura sobe para 65°C. Depois a mistura é agitada durante uma hora, diluída com água de gelo e feita alcalina com solução de hidróxido de sódio conc.. Após outra agitação durante 30 minutos, o sólido precipitado foi filtrado por sucção e lavado com água. O produto bruto é dissolvido em acetato de etila, secado com sulfato de sódio e evaporado. O óleo remanescente é combinado com éter de petróleo durante cujo tempo um sólido é precipitado que é filtrado e secado. Rendimento: 16,3 g (85%); ponto de fusão = 90- 92°C. c) 2-(4-ETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00500] 16,3 g (74 mmoles) de N-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etil]- acetamida e 8,0 g de hidróxido de potássio são através de 15 horas em 60 ml de etilenoglicol em temperatura de refluxo aquecida. A mistura de reação é combinada com água de gelo e extraída três vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e livradas de solvente. Para produzir os cloridrato, o produto bruto é dissolvido em acetonitrila e sucessivamente combinado com ácido clorídrico etéreo e éter dietílico. O sólido precipitado é filtrado por sucção e secado. Rendimento: 11,0 g (69%, cloridrato); ponto de fusão = 165-167°C. d) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-(4-ETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00501] O composto alvo é preparado analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.6d) de 2,14 g (6,0 mmoles) de 6- benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,0 g (5,6 mmoles) de 2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Sólido branco. Rendimento: 1,7 g (54%, cloridrato); ponto de fusão = 210-214°C. e) 8-{2-[2-(4-ETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1-HIDRÓXI- ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00502] A hidrogenólise de 1,45 g (2,75 mmoles) de 6-benzilóxi-8- {2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]- oxazin-3-ona de acordo com o método prescrito para o exemplo 1.6e) rende o composto alvo na forma de um sólido branco. Rendimento: 1,07 g (92%; cloridrato); ponto de fusão = 266-269°C; espectrometria de massa: [M+H]+ = 385.

[00503] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.8: 8-{2-[2-(4-FLÚOR-3-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA

a) 1-FLÚOR-2-METIL-4-(2-METIL-PROPENIL)-BENZENO

[00504] 100 ml de uma solução a 0,5 molar de brometo de 4-flúor-3- metil-fenilmagnésio em THF são combinados dentro de 30 minutos com 4,7 ml (50 mmoles) de isopropilaldeído, enquanto a temperatura sobe para 45°C. A mistura é agitada durante 30 minutos, refluxada durante 1 hora e depois hidrolisada com 10% de solução de cloreto de amónio. Após separação da fase orgânica a mistura é extraída com éter dietílico. As fases orgânicas são combinadas, secadas e evaporadas. O álcool desse modo obtido é dissolvido em 100 ml de tolueno, combinado com 1 g de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico e re- fluxado durante três horas usando o separador de água. A mistura de reação é vertida sobre água e feita alcalina com solução de hidróxido de sódio conc.. Após separação da fase orgânica o último é lavado com água, secado com sulfato de sódio e livrado de solvente. Destilação fracionária do resíduo rende o produto na forma de um líquido incolor (b.p. 80-85°C/10 mbar). Rendimento: 4,1 g (50%). b) N-[2-(4-FLÚOR-3-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-FORMAMIDA

[00505] 4,9 ml de ácido sulfúrico conc. são adicionado a gotas a 5- 15°C a 1,5 g (31 mmoles) de cianeto de sódio em 5 ml de ácido acético glacial. Depois a mistura é combinada com 3,9 g (24 mmoles) de 1- flúor-2-metil-4-(2-metil-propenil)-benzeno, dissolvida em 10 ml de ácido acético glacial, e agitada durante 1 hora a 50-60°C. A mistura de reação é diluída com água de gelo, feita alcalina com solução de hidróxido de sódio conc. e extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e livrada do solvente a vácuo. A óleo amarelo claro desse modo obtido é também reagido diretamente. Rendimento: 4,3 g (87%). c) 2-(4-FLÚOR-3-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00506] 4,3 g (20,6 mmoles) de N-[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1- dimetil-etil]-formameto, 20 ml de ácido clorídrico conc. e 20 ml de água são refluxados durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com água, feita alcalina com solução de hidróxido de sódio conc. e extraída com diclorometano. As fases orgânicas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, combinado com ácido clorídrico etéreo e esfriado. Os cristais precipitados são filtrados por sucção e lavados com éter dietílico e secados. Sólido branco.

[00507] Rendimento: 3,9 g (87%, cloridrato); ponto de fusão = 196- 198°C. d) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-(4-FLÚOR-3-METIL)FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

[00508] 1,10 g (3,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,50 g (2,8 mmoles) de 2-(4-flúor-3-metil- fenil)-1,1-dimetil-etilamina são reagidos e trabalhados analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.6d). Sólido branco. Rendimento: 0,75 g (47%, cloridrato); ponto de fusão = 228-230°C. e) 8-{2[-2-(4-FLÚOR-3-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL-AMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00509] A hidrogenação de 0,70 g (1,4 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2- (4-flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona rende o composto alvo como um sólido branco.

[00510] Rendimento: 0,50 g (87%, cloridrato); ponto de fusão = 278- 280°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 389.

[00511] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.9: 8-{2-[2-(4-FLÚOR-2-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA

a) ACETATO DE 1-(4-FLÚOR-2-METIL-FENIL)-2-METIL-PROPILA

[00512] 500 ml de uma solução molar a 0,5 de brometo de 4-flúor-6- metilfenilmagnésio e 23,2 ml (260 mmoles) de isopropilaldeído são re-agidos analogamente ao Exemplo 1.8a). Após hidrólise com 10% de solução de cloreto de amónio a fase aquosa foi separada e extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O álcool desse modo obtido é depois dissolvido em 50 ml de anidrido acético, combinado com 1 ml de ácido sulfúrico conc. e agitado durante três horas em temperatura de refluxo. Depois a mistura de reação é vertida sobre água, agitada durante um adicional de uma hora e feita alcalina. Ela é extraída com diclorometa- no, as fases orgânicas são secadas com sulfato de sódio e os solventes são destilados. Destilação fracionária do resíduo rende o produto na forma de um líquido incolor (b.p. 105-110°C/8 mbar). Rendimento: 29,0 g (52%). b) N-[2-(4-FLÚOR-2-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-FORMAMIDA

[00513] 29,0 g (130 mmoles) de acetato de 1-(4-flúor-2-metil-fenil)- 2-metil-propila são reagidos e trabalhados analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.8b). Óleo amarelo. Rendimento: 27,0 g (99%). c) 2-(4-FLÚOR-2-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00514] Para preparar a amina 27,0 g (130 mmoles) de N-[2-(4- flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida são reagidos como descrito no procedimento colocado para o Exemplo 1.8c). Sólido branco. Rendimento: 15,5 g (55%, cloridrato); ponto de fusão = 277-280°C. d) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-[4-FLÜOR-2-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

[00515] Preparada analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.6d) de 0,95 g (2,66 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2- hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,43 g (2,37 mmoles) de 2- (4-flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.

[00516] Rendimento: 0,75 g (55%, cloridrato); ponto de fusão = 233- 236°C. e) 8-{2-[2-(4-FLÚOR-2-METIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL-AMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00517] A desbenzilação de 0,70 g (1,36 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2- [2-[4-flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona rende o composto alvo na forma de um sólido branco.

[00518] Rendimento: 0,50 g (87%, cloridrato); ponto de fusão = 278- 280°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 389.

[00519] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.10: 8-{2-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3- ONA

[00520] a) 1-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL

[00521] 11,0 ml de acetona, diluída com 50 ml de éter dietílico, são adicionados a gotas dentro de 20 minutos a uma solução de 500 ml de 0,25 molar de brometo de 2,4-difluorobenzilmagnésio em éter dietílico. Depois a mistura é agitada durante 1,5 hora em temperatura de refluxo e depois hidrolisada com 10% de solução de cloreto de amónio. A fase de éter é separada, lavada com água, secada com sulfato de sódio e evaporada. A destilação fracionária dos resíduos rende o álcool como um líquido incolor (b.p. 70-73°C / 2 mmbar).

[00522] Rendimento: 20,0 g (86%). b) N-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-FORMAMIDA

[00523] Reação de Ritter com 20 g (110 mmoles) de 1-(2,4-diflúor- fenil)-2-metil-propan-2-ol de acordo com o processo descrito para o exemplo 1.8b). Óleo amarelo. Rendimento: 22,0 g (94%). c) 2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00524] Reação de 22,0 g (100 mmoles) de N-[2-(2,4-diflúor-fenil]- 1,1-dimetil-etil]-formamida analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.8c).

[00525] Rendimento: 16,0 g (72%, cloridrato); ponto de fusão = 201- 203°C. d) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00526] Reação de 0,89 g (2,49 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2- hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,40 g (2,16 mmoles) de 2- (2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina da maneira descrita para o exemplo 1.6d).

[00527] Rendimento: 0,80 g (62%, cloridrato); ponto de fusão = 245- 247°C. e) 8-{2-[2-(2,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO,-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00528] A hidrogenólise de 0,70 g (1,35 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2- [2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona rende o composto alvo como um sólido branco.

[00529] Rendimento: 0,48 g (83%, cloridrato); ponto de fusão = 279- 280°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 393.

[00530] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.11: 8-{2[-2-(3,5-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO)-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA

a) 1-(3,5-DIFLÜOR-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL

[00531] O composto alvo é obtido reagindo um composto de Grignard, preparado de 25,0 g (121 mmoles) de 3,5-difluorobenzilbrometo, com 12,6 ml (171 mmoles) de acetona. Óleo amarelo. Rendimento: 13,5 g (60%). b) 2-(3, 5-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00532] A reação de Ritter de 5,5 g (29,5 mmoles) de 1 -(3,5-diflúor- fenil)-2-metil-propan-2-ol e 1,8 g de cianeto de sódio rende 7,0 g de formamida que é tratado com ácido clorídrico para clivar o grupo formi- la. Óleo amarelo claro. Rendimento: 4,6 g (75%). c) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-(3,5-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL)-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00533] Preparado de 1,73 g (4,84 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi- 2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,80 g (4,32 mmoles) de 2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina da maneira convencional.

[00534] Rendimento: 1,50 g (58%, cloridrato); ponto de fusão = 240- 244°C. d) 8-{2-[2-(3,5-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00535] Hidrogenólise de 1,30 g (2,43 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2- [2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona rende o composto alvo como um sólido branco.

[00536] Rendimento: 0,90 g (86%, cloridrato); ponto de fusão = 150- 158°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 393.

[00537] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.12: 8-{2-[2-(4-ETÓXI-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL-AMINO]- 1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

a) [2-(4-ETÓXI-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-CARBAMATO DE BENZILA

[00538] 15,0 g (50 mmoles) de [2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]- carbamato de benzila são agitados com 7,5 ml de (92 mmoles) de io- deto de etila e 21 g (150 mmoles) de carbonato de potássio durante 10 horas a 90-100°C. A mistura de reação é combinada com acetato de etila, lavada duas vezes com água e secada com sulfato de sódio. Após os solventes terem sido destilados um óleo amarelo permanece (15,0 g, 92%) que é também reagido diretamente. b) 2-(4-ETÓXI-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00539] Uma solução de 15,0 g (49 mmoles) de [2-(4-etóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etil]-carbamato de benzila em 100 ml de ácido acético glacial é combinada com 2 g de paládio em carvão (10%) e depois hidro- genada a 5 bar e 40 a 50°C. O catalisador é separado por filtração e o filtrado liberado de solvente. O resíduo é dissolvido em uma pouca água, feita alcalina com solução de hidróxido de sódio conc. e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto é dissolvido em acetoni- trila e acidificado com ácido clorídrico etéreo. O sólido precipitou-se após a adição de éter dietílico ser filtrado por sucção e secado.

[00540] Rendimento: 8,8 g (cloridrato, 84%); ponto de fusão = 198- 200°C. c) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-(4-ETÓXI-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]- 1-HIDRÓXI-ETIL}-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00541] 2,14 g (6,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi- acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,0 g (5,2 mmoles) de 2-(4-etóxi- fenil)-1,1-dimetil-etilamina são agitados em 40 ml de etanol durante uma hora a 50-80°C. Após esfriar para temperatura ambiente 0,23 g (6,0 mmoles) de boroidreto de sódio são adicionados e a mistura é agitada durante uma hora adicional. A mistura de reação é combinada com 5 ml de acetona, agitada durante 30 minutos, acidificada com ácido acético glacial e evaporada. O resíduo é combinado com água e acetato de etila e feita alcalino. A fase orgânica é separada, lavada com água, secada com sulfato de sódio e livrada de solvente a vácuo. O resíduo é dissolvido novamente em acetato de etila e água, combinado com ácido clorídrico conc. e diluído com éter dietílico. O sólido precipitado é filtrado por sucção e lavado com éter dietílico. Sólido branco.

[00542] Rendimento: 2,0 g (61%, cloridrato); ponto de fusão = 214- 216°C. d) 8-{2-[2-(4-ETOXIFENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1-HIDRÓXI- ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00543] 1,5 g (2,8 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 80 ml de metanol é hidrogenado com 250 mg de paládio em carvão (10%) como catalisador em temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é filtrado por sucção e o filtrado é evaporado. O resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol aquecendo, inoculado e diluído com acetato de etila. O sólido precipitado é separado por filtração e lavado. Sólido branco.

[00544] Rendimento 1,0 g (83%, cloridrato); ponto de fusão = 232- 235°C; espectrometria de massa: [M+H]+ = 401.

[00545] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.13: 8-{2-[2-(3,5-DIMETIL-FENIL-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]1-HIDRÓXI-ETIL)-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3- ONA OH

a) 1-(3,5-DIMETIL-FENIL)-2-METIL-PROPANOL-2-OL

[00546] Obtido da reação de (3,5-dimetil-fenil)-acetato de etila com brometo de metilmagnésio. b) 2-(3,5-DIMETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00547] Reagindo 6,00 g (34 mmoles) de 1-(3,5-dimetil-fenil)-2- metil-propanol-2-ol e 2,00 g (41 mmoles) de cianeto de sódio em uma reação de Ritter, 2,40 g de 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil- etilformamida (35% rendimento) são obtidos. Para liberar a amina a formamida (2,40 g, 11,7 mmoles) é tratada com ácido clorídrico. A preparação e processamento são analogamente realizados ao procedimento colocado para o Exemplo 1.8c). Óleo. Rendimento: 1,70 g (82%); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 178. c) 6-BENZILÓXI-8-{2-[2-(3,5-DIMETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00548] Preparada analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.6d) de 1,47 g (4,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2- hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,65 g (3,7 mmoles) de 2- (3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.

[00549] Rendimento: 1,1 g (51%, cloridrato); ponto de fusão = 220- 222°C. d) 8-{2-[2-(3,5-DIMETIL-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3-ONA

[00550] O composto alvo foi obtido após hidrogenólise de 0,90 g (1,71 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e recristalização do produto bruto de isopropanol. Sólido branco.

[00551] Rendimento: 0,50 g (69%, cloridrato); ponto de fusão = 235- 238°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 385.

[00552] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.14: ÁCIDO 4-(4-{2-[2-HIDRÓXI-2-(6-HIDRÓXI-3-OXO- 3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZIN-8-IL)-ETILAMINO]-2-METIL- PROPIL}-FENÓXI)-BUTÍRICO

a) 4-[4-(2-AMINO-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-BUTIRATO DE ETILA

[00553] 4,5 g (15,0 mmoles) de [2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etil]- carbamato de benzila, 2,3 ml de (16,0 mmoles) de 4-bromo-butirato de etila, 2,3 g (16,6 mmoles) de carbonato de potássio e 0,3 g (1,8 mmol) de iodeto de potássio em 20 ml de dimetilformamida são aquecidos para 120°C por 13 h. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com água, solução de hidróxido de sódio e água. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia (eluente: cicloexa- no/acetato de etila = 9:1). 5,0 g de um óleo amarelo são isolados que são dissolvidos em 50 ml de ácido acético e hidrogenados com 1,0 g de paládio em carvão como catalisador em 40°C e 3 bar. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é livrado de solvente. O resíduo é dissolvido em éter dietílico e combinado com ácido clorídrico etéreo. O sólido precipitado é filtrado por sucção e secado. Rendimento: 2,9 g (66% mais de duas etapas, cloridrato); ponto de fusão = 103-105°C. b) 4-(4-{2-[2-(6-BENZILÓXI-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H-BENZO[1,4]- OXAZIN-8-IL)-2-HIDRÓXI-ETILAMINO]-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI)- BUTIRATO DE ETILA

[00554] 1,20 g (3,36 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi- acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,90 g (3,22 mmoles) de 4-[4-(2- amino-2-metil-propil)-fenóxi]-butirato de etila são reagidos da maneira descrita para o exemplo 1.6d). O produto bruto é dissolvido em 10 ml de acetato de etila e 10 ml de água e combinado com ácido oxálico com agitação. A solução é diluída com éter dietílico e o sólido precipitado é filtrado por sucção e lavado com éter dietílico. Rendimento: 1,20 g (54%, oxalato); ponto de fusão = 223-227°C. c) ÁCIDO 4-(4-{2-[2-(6-BENZILÓXI-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H- BENZO[1,4]OXAZIN-8-IL)-2-HIDRÓXI-ETILAMINO]-2-METIL- PROPIL}-FENÓXI)-BUTÍRICO

[00555] Uma solução de 1,00 g (1,73 mmol) de 4-(4-{2-[2-(6- benzilóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidróxi-etil- amino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butirato de etila em 25 ml de metanol é combinada com 2,5 ml de 1 N de solução de hidróxido de sódio, reflu- xadas durante 30 minutos e depois neutralizadas com 1 N de ácido clorídrico. A solução é evaporada e o óleo remanescente é dissolvido em 5 ml de n-butanol aquecendo. Após a adição de um auxiliar de cristalização um sólido é precipitado, filtrado por sucção e lavado com acetona e éter dietílico. Rendimento: 0,75 g (79%); ponto de fusão = 216-218°C. d) ÁCIDO 4-(4-{2-[2-HIDRÓXI-2-(6-HIDRÓXI-3-OXO-3,4-DIIDRO-2H- BENZO[1,4]OXAZIN-8-IL)-ETILAMINO]-2-METIL-PROPIL}-FENÓXI)- BUTÍRICO

[00556] 0,70 g (1,28 mmol) de ácido 4-(4-{2-[2-(6-benzilóxi-3-oxo- 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidróxi-etilamino]-2-metil-propil}- fenóxi)-butírico é dissolvido em 25 ml de metanol e 2 ml de ácido acético e hidrogenado na presença de 150 mg de paládio em carvão (10%) em temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é livrado de solvente. O produto é obtido através de cristalização de uma mistura de metanol/acetona.

[00557] Rendimento: 0,40 g (68%); ponto de fusão = 201-204°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 459.

[00558] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.15: 8-{2-[2-(3,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA OH

a) 1-(3,4-DIFLÚOR-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL

[00559] Um reagente de Grignard é preparado de 23,0 g (111 mmoles) de 3,4-difluorobenzilbrometo e é depois reagido com 11,6 ml (158 mmoles) de acetona. Óleo amarelo claro.

[00560] Rendimento: 9,7 g (47%); valor de Rt: 0,55 (acetato de eti- la/éter de petróleo = 1:3). b) N-[2-(3,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-FORMAMIDA

[00561] O composto alvo é obtido por uma reação de Ritter com 4,0 g (21,5 mmoles) de 1-(3,4-diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol. Óleo amarelo claro.

[00562] Rendimento: 4,0 g (87%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 214. c) 2-(3,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00563] 4,00 g (18,5 mmoles) de N-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil- etil]-formamida são dissolvidos em etanol, combinados com ácido clo-rídrico conc. e aquecidos durante a noite para temperatura de refluxo. A solução de reação é vertida sobre água de gelo, feita alcalina com hidróxido de sódio e extraída com terc-butilmetiléter. As fases orgânicas são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Óleo amarelo.

[00564] Rendimento: 3,2 g (92%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 186. d) 8-{2-[2-(3,4-DIFLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]-1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[ 1,4]OXAZIN-3-ONA

[00565] 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 185 mg (1 mmol) de 2-(3,4-diflúor-fenil)- 1,1-dimetil-etilamina são agitados durante 30 minutos em 5 ml de te- traidrofurano em temperatura ambiente. A mistura é esfriada para 0°C e sob uma atmosfera de argônio 1,5 ml de uma solução a 2 molares de boroidreto de lítio em tetraidrofurano é adicionado a gotas a esta. A mistura resultante é agitada por 30 min em temperatura ambiente, combinada com 10 ml de diclorometano e 3 ml de água, agitada durante uma hora adicional e depois filtrada através de Extrelut ®. O eluato que contém a etanolamina é livrado de solvente. O resíduo é dissolvido em metanol e hidrogenado com paládio em carvão (10%) como catalisador a 2,5 bar e temperatura ambiente. Depois o catalisador é separado e o produto bruto é purificado através de cromatogra- fia. Sólido branco. Rendimento: 31 mg (6%, trifluoroacetato); espec- troscopia de massa: [M+H]+ = 393.

[00566] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.16: 8-{2-[2-(2-CLORO-4-FLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]OXAZIN-3- ONA OH

a) 1-(2-CLORO-4-FLÚOR-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL

[00567] Preparado de 20 g (97 mmoles) de (2-cloro-4-flúor-fenil)- acetato de metila e 98 ml de uma solução a 3 molares de brometo de metilmagnésio analogamente ao procedimento colocado para o Exemplo 1.6a). b) N-[2-(2-CLORO-4-FLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETIL]-FORMAMIDA

[00568] 7,5 g (37 mmoles) de 1-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-metil- propan-2-ol foram reagidos e processados de acordo com o procedi-mento descrito para o exemplo 1.8b). O óleo desse modo obtido foi cromatografado para outra purificação em uma coluna de sílica-gel curta (éter de petróleo/acetato de etila = 9:1). Óleo. Rendimento: 7,4 g (87%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 230/232. c) 2-(2-CLORO-4-FLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINA

[00569] Reação de 7,4 g (32 mmoles) de N-[2-(2-cloro-4-flúor-feniI)- 1,1-dimetil-etil]-formamida como descrita no procedimento colocado para o Exemplo 1.15c). Óleo marrom. Rendimento: 5,14 g (79%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 202/204. d) 8-{2-[2-(2-CLORO-4-FLUOROFENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO].1- HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

[00570] 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 202 mg (1 mmol) de 2-(2-cloro-4-flúor- fenil)-1,1-dimetil-etilamina são reagidos analogamente com boroidreto de lítio para o procedimento colocado para o Exemplo 1.8d). Para de- benzilato, a etanolamina desse modo obtida é dissolvida em 3 ml de diclorometano e esfriada para -78°C. Nesta temperatura 2 ml de uma 1 solução molar de tribrometo de boro em diclorometano são adicionados a gotas e a mistura é lentamente deixada surgir em temperatura ambiente. A mistura de reação é combinada com 10 ml de diclorometano e 3 ml de água e filtrada através de Extrelut®. O eluato é livrado de solvente e o resíduo é purificado através de cromatografia. Sólido branco.

[00571] Rendimento: 70 mg (13%, trifluoroacetato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 409/11.

[00572] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.17: 8-{2-[2-(4-CLORO-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]- 1-HIDRÓXI-ETIL)-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

[00573] Uma solução de 300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2- diidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 200 mg (1,09 mmol) de 2- (4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina em 3 ml de etanol foi combinada com peneira molecular e agitada durante 90 minutos a 80°C. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente, 35 mg (0,91 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Depois a mistura de reação foi combinada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram livradas de solvente e o resíduo foi cromatografado (eluente: hexano/acetato de etila/metanol), desse modo rendendo 305 mg de etanolamina. Este foi dissolvido em 3 ml de diclorometano e esfriado para -78°C sob uma atmosfera de argônio. 3 ml de uma solução a 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano foram adicionados a gotas e a mistura foi agitada durante uma hora a -78°C e 20 minutos em temperatura ambiente. Depois a - 78°C 3 ml de solução de amónia conc. foram adicionados a gotas e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura de reação foi combinada com solução de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi cromatografado para outra purificação (sílica-gel; eluente: diclorome- tano/metanol + 1% amónia). Sólido bege: 93 mg (26%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 391.

[00574] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.18: 8-{2-[2-(4-BROMO-FENIL)-1,1-DIMETIL]- ETILAMINO]-1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN- 3-ONA

[00575] A preparação e desbenzilação da etanolamina foram realizadas como descritas para o Exemplo 1.17 de 300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2-diidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 250 mg (1,09) mmol) de 2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Sólido bege. Rendimento: 54 mg (14%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 435, 437.

[00576] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica. EXEMPLO 1.19: 8-{2-[2-(4-FLÚOR-FENIL)-1,1-DIMETIL-ETILAMINO]- 1-HIDRÓXI-ETIL}-6-HIDRÓXI-4H-BENZO[1,4]-OXAZIN-3-ONA

[00577] 300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2-diidróxi-acetil)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 183 mg (1,09 mmol) de 2-(4-flúor-fenil)- 1,1-dimetil-etilamina foram dissolvidos em 3 ml de etanol. Peneira molecular foi adicionada e a mistura foi aquecida para 80°C durante 30 minutos. Após esfriar para temperatura ambiente 35 mg (0,91 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, depois solução de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada à mistura de reação e esta foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram evaporadas e o resíduo foi cromatografado (eluente: hexano/acetato de etila/metanol). A etanolamina desse modo obtida (223 mg) foi dissolvida em metanol para clivar o grupo de proteção de benzila e hidrogenada com 150 mg de hidróxido de paládio como catalisador em temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador foi separado através de filtração através de Celite®, o filtrado foi livrado de solvente e o resíduo foi cromatogra- fado (sílica-gel; eluente: diclorometano/metanol). Sólido bege.

[00578] Rendimento: 76 mg (22%); espectrometria de massa: [M+H]+ = 375.

[00579] Os (R)- e (S)-enanciômeros desta modalidade podem ser obtidos por separação do racemato analogamente aos métodos comuns conhecidos na técnica.

[00580] Os compostos a seguir da fórmula 1 de acordo com a invenção podem também ser obtidos analogamente aos exemplos de síntese descritos anteriormente:

[00581] EXEMPL01.20: 8-{2-[2-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00582] EXEMPL01.21: 8-{2-[2-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00583] EXEMPL01.22: 8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00584] EXEMPL01.23: 8-{2-[2-(4-cloro-3-fl úor-feni I )-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00585] EXEMPL01.24: 8-{2-[2-(4-cloro-2-fl úor-feni I )-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00586] EXEMPL01.25: 8-{242-(3-cloro-4-fl úor-feni I )-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00587] EXEMPL01.26: 8-{2-[2-(2,6-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00588] EXEMPL01.27: 8-{2-[2-(2,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00589] EXEMPL01.28: 8-{2-[2-(4-flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00590] EXEMPL01.29: 8-{242-(3,5-dicloro-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00591] EXEMPL01.30: 8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00592] EXEMPLO 1.31: 8-{242-(3,4,5-triflúor-fenil)-1,1 -dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00593] EXEMPL01.32: 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

[00594] EXEMPL01.33: 8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

Claims

1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como insumo farmacêutico ativo (1) um composto 1 (6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)

opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros ou racematos individuais, os sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis; (2) um tiotrópio; (3) e/ou ciclesonida 2b.

2. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto (1) está na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros ou racematos individuais.

3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto (1) está na forma dos sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis.

4. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto (2) está na forma de brometo.

5. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que contêm um veículo farmaceuticamente aceitável além das quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos (1) e (2).

6. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que não contêm um veículo farmaceuticamente aceitável além das quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos (1) e (2).

7. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma formulação adequada para inalação.

8. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é uma formulação selecionada dentre pós inaláveis, aerossóis de dose medida acionados por propulsor e soluções ou suspensões inaláveis livres de propulsor.

9. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser um pó inalável que contém os compostos (1) e (2) em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados selecionados dentre monossacarídeos, dissacarídeos, oligo- e polissacarídeos, poliálcoois, sais ou misturas dos mesmos excipientes um com o outro.

10. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser um aerossol inalável acionado por propulsor que contém 1 e 2 na forma dissolvida ou dispersa.

11. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o aerossol inalável contém como gás hidrocarbonetos como n-propano, n-butano ou isobutano ou haloidrocarbonetos como derivados clorados e/ou fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano.

12. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o gás propulsor é TG11, TG12, TG134a, TG227 ou misturas dos mesmos, preferivelmente TG134a, TG227 ou uma mistura dos mesmos.

13. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que ser uma solução ou suspensão inalável livre de propulsor que contém como solvente água, etanol ou uma mistura de água e etanol.

14. Uso de uma combinação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias inflamatórias e obstrutivas, para inibir trabalho de parto prematuro em obstetrícia (tocólise), para restabelecer ritmo sinus no coração no bloco atrioventricular, para corrigir distúrbios de ritmo cardíaco bradicardíaco (antiarrítmico), para tratar choque circulatório (vasodilatação e aumentando o volume de coração) como também para o tratamento de irritações e inflamação de pele.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias selecionadas do grupo que compreende doenças pulmonares obstrutivas de várias origens, enfisema pulmonar de várias origens, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, bronquite de várias origens, bronquiectasia, ARDS (síndrome de angústia respiratória adulta) e todas as formas de edema pulmonar.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas selecionadas dentre asma bronquial, asma pediátrica, asma severa, ataques de asma aguda, bronquite crônica e COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica).

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de enfisema pulmonar que tem suas origens em COPD ou deficiência de inibidor de α1 -proteinase.

18. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares restritivas selecionadas dentre alveolite alérgica, doenças pulmonares restritivas desencadeadas por substâncias nocivas relacionadas ao trabalho, como asbestose ou silicose, e restrição causada por tumores pulmonares, como por exemplo, linfangiose carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar e linfomas.

19. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais selecionadas dentre pneumonia causada por infecções, como por exemplo infecção por vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos ou outros patógenos, pneumonite causada por vários fatores, como por exemplo aspiração e insuficiência cardíaca esquerda, pneumonite induzida por radiação ou fibrose, colagenoses, como por exemplo lúpus eritematoso, esclerodermia sistêmica ou sarcoidose, granulomatose, como por exemplo doença de Boeck’s, pneumonia intersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).

20. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de fibrose cística ou mucoviscidose.

21. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de bronquite, como bronquite causada por infecção bacteriana ou virai, bronquite alérgica e bronquite tóxica.

22. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de bronquiectasia.

23. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ARDS (síndrome de angústia respiratória adulta).

24. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de edema pulmonar.