BRPI0514111B1 - derivados de benzamidina, processo para a preparação destes e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Seok Hoon Ahn
Young Goo Jin
Sang Mi Jin
Whui-Jung Park
Sae Kwang Ku
Yun Ha Hwang
Pan Soo Kim
Sun Shin Yi
Jei Man Ryu
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Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE BENZAMIDINA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DESTES E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a novos derivados de benzamidina, processo para a preparação destes e composição farmacêutica compreendendo os mesmos. Os novos derivados de benzamidina da presente invenção são úteis para a prevenção e tratamento de osteoporose, fraturas ósseas e doenças inflamatórias alérgicas.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a novos derivados de benzamidina, processo para a preparação destes e composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
Antecedente da Técnica
[0002] O osso é a estrutura do corpo. O osso contém cálcio (Ca2+) e executa um importante papel na manutenção do nível de cálcio no sangue. Para esta finalidade, o crescimento do osso é um equilíbrio metabólico entre a atividade de osteoblastos e osteoclastos no ciclo de remodelagem do osso.
[0003] Quando o equilíbrio entre a absorção óssea e a formação óssea é quebrado, a quantidade de tecido ósseo substituído por osteoblastos não compara-se àquela absorvida por osteoclastos, desse modo induzindo a osteoporose, uma condição comum que resulta na perda de densidade óssea ou massa óssea. Esta doença freqüentemente ocorre em mulheres de meia idade ou idosas.
[0004] A Osteoporose é uma doença óssea metabólica, que resulta de um distúrbio na remodelagem óssea normal, declinando o equilíbrio entre a reabsorção e formação óssea, desse modo resultando em perda óssea e fraturas após fluxo mineral. O osso é a estrutura dinâmica, em que a formação óssea por osteoblasto e a reabsorção óssea por osteoclasto ocorrem continuamente.
[0005] Estudos anteriores focaram nos metabolismos de materiais inorgânicos ósseos tipo cálcio e fósforo inorgânico. Tais estudos não forneceram descobertas suficientes considerando os mecanismos de osteoporose.
[0006] Embora bisfosfonatos (alendronato, etidronato etc.), hormônios (raloxifen), Vitamina D, Calcitonina, agentes de cálcio, etc. tenham sido empregados como agentes antiosteoporéticos, eles têm alguns efeitos ou defeitos colaterais adversos. Bisfosfonatos que mostraram baixos perfis farmacocinéticos, são difícies de dosar e podem induzir esofagite. Agentes hormonais devem ser administrados continuamente. Além disso, no caso de terapia a longo prazo, efeitos colaterais severos tais como câncer de mama, cálculos biliares e embolismo podem ser induzidos. Agentes de Vitamina D são dispendiosos e mostram pouca eficácia no tratamento de pacientes osteoporéticos deficientes de estrogênio. Calcitonina é também muito dispendiosa e difícil de administrar. O cálcio tem poucos efeitos colaterais adversos, porém seus efeitos são restritos à prevenção de osteoporose, não ao tratamento dela.
[0007] Osteoporose requer terapia a longo prazo, desse modo ela é necessária para o desenvolvimento de novas drogas que não incluem os efeitos adversos acima mencionados.
[0008] Uma fratura óssea é uma quebra ou fissura em um osso, com rompimento completo ou incompleto da continuidade de um osso, placa epifisária ou superfície articular. Uma fratura óssea é causada principalmente por algum tipo de trauma a um osso. Este trauma pode ocorrer como um resultado de um acidente de veículo motor, acidente no local de trabalho, abuso físico, estresse repetitivo tal como exercício, levantamento de peso, etc.. De acordo com a linha de fratura (linha ao longo das extremidades epifisárias geradas sobre a fratura), fraturas ósseas são classificadas em fraturas fissuradas, fraturas em galho verde, fraturas transversas, fraturas oblíquas, fraturas espirais, fraturas segmentares, fraturas cominutivas, fraturas por avulsão, fraturas por compressão, fraturas com afundamento, etc..
[0009] É comum em fraturas ósseas danificar o sangue, desse modo resultando em hemorragia parcial e coágulos sangüíneos. Além disso, a matriz óssea ao redor de uma região de fratura quebra-se ou rompe-se, com a morte de osteócitos. Durante um processo de cicatrização da fratura, portanto, os coágulos sangüíneos e os osteócitos danificados e a matriz óssea são removidos por macrófagos ao mesmo tempo que células osteoprogenitoras do periósteo e endósteo ao redor da região de fratura proliferam-se ativamente para formar tecido celular ao redor da região de fratura e são então integradas com a região de fratura. No tecido conectivo da região de fratura, um tecido ósseo origina-se por ossificação endocondral de um pequeno fragmento de cartilagem ou um osso imaturo é formado por ossificação intramembranosa. Conseqüentemente, a ossificação intra- membranosa de tecido mesenquimatoso e ossificação endocondral são observadas coincidentemente no tecido conectivo de uma região de fratura. A trabécula do osso imaturo irregularmente formado, desta maneira, temporariamente conecta as extremidades dos fragmentos ósseos fraturados, resultando na formação de um calo ósseo. O osso trançado do calo ósseo formado na região de fratura é gradualmente reabsorvido quando o processo de cicatrização progride, e sofre redisposição resultando no desenvolvimento de osso lamelar.
[00010] O processo de cicatrização de fratura é largamente dividido em três fases: fase inflamatória, fase reparativa do osso, e fase de remodelagem.
[00011] Na fase inflamatória, respostas inflamatórias ocorrem uma vez que os tecidos ao redor de uma região de fratura são danificados e o hematoma preenche a abertura da fratura.
[00012] Na fase reparativa do osso, o hematoma é removido da abertura da fratura e substituído com tecido de granulação enquanto um calo macio é formado. De acordo com o mecanismo de osteogênese, dois processos prosseguiram coincidentemente: ossificação endocondral, em que o calo macio é remodelado em calo duro, e ossificação fibrosa/intramembranosa, em que um novo osso é formado por células osteogênicas.
[00013] Na fase de remodelagem, tecido ósseo recentemente formado é estendido durante um longo período de tempo pela ação orquestrada de reabsorção óssea osteoclástica e formação óssea osteoblástica, com a correção de distorções ósseas e o reforço de defeitos ósseos.
[00014] Durante a fase de remodelagem, pacientes com uma fratura óssea conduzem suas vidas sem maiores dificuldades porque o osso recentemente formado tornou-se duro até certo ponto, porém o tecido ósseo nascente na fase reparativa não é duro o suficiente para pacientes viverem suas vidas diárias sem dificuldade. Além disso, a fase reparativa é longa. Desse modo, ela é clinicamente importante para um curativo de fratura ter a função de encurtamento da fase reparativa bem como regeneração de um osso fraturado em um osso completo promovendo o complexo processo de cicatrização da fratura.
[00015] Existem vários promotores de cicatrização de fratura. Peptídeos tendo funções fisiologicamente ativas, tais como proteínas morfogênicas ósseas (BMPs) e fatores de crescimento por transformação (TGFs), são descobertos estarem envolvidos no processo de cicatrização da fratura (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, pp. 2220-2224 (1989)). Além disso, foi estudado que um aumento no nível de AMP cíclica intracelular por uso de um inibidor de fosfodiés- terase (PDE) pode induzir um aumento em massa óssea. Por exemplo, é relatado que camundongos, em que o inibidor de PDE geral pentoxipilina ou o inibidor de PDE4 seletivo rolipram foi subcutane- amente injetado todos os dias, foram observados terem a vértebra e fêmur aumentado em densidade mineral óssea, e mostraram hiperplasia de ossos corticais (Bone, vol. 27., 6a edição, pp. 811-817 (2000)).
[00016] Como mencionado acima, durante muito tempo prestou-se atenção a osteogênese e cicatrização da fratura, e estudos extensivos sobre processos de cicatrização da fratura foram conduzidos a partir de vários pontos de vista, incluindo fatores genéticos, influência da adolescência, efeito hematopoiético, efeito de fixação, enxertos ósseos, outros fatores promotores de cicatrização, etc. (Kawamura, M e Urist MR., Clin. Orthop., 236, 240-248, 1988).
[00017] A cicatrização da fratura requer um período de tempo significante e pacientes idosos com osteoporose tendem a sofrer mais de fraturas ósseas. Não alcançando a expectativa de utilidade na cicatrização de fratura, agentes terapêuticos atualmente disponíveis para o tratamento de osteoporose, tais como cálcio, estrogênio, calcitonina, vitamina D ativa, bifosfonato, etc., são descobertos apenas reduzirem o risco de fratura obstruindo-se a diminuição da densidade óssea, e não têm nenhuma função de unir ossos fraturados ou gerar tecidos ósseos. O mecanismo patogênico de osteoporose pode ser esclarecido por uma matriz óssea sutil resultando de longa manutenção de homeostase óssea negativa devido a predisposições genéticas ou constitucionais, osteogênese estagnada com reabsorção óssea normal, e reabsorção óssea aumentada com osteogênese normal. Agentes de osteoporose são, portanto, ineficazes para o tratamento de fraturas ósseas porque o mecanismo de cicatrização é bastante diferente entre fraturas e osteoporose.
[00018] Portanto, existe uma necessidade urgente para um agente curativo de fratura óssea que tem maior efeito terapêutico sobre fraturas ósseas, independente da associação com osteoporose.
[00019] Como diversas patologias associadas com poluição ambiental, estresse, ambientes de vida, etc., uma doença inflamatória alérgica tem aumentado. A doença inflamatória alérgica é atribuída a anormalidade no sistema imune onde a mucosa nasal ou bronquial ou a pele é hipersensível a alérgenos externos. Causas básicas de alergia incluem desequilíbrio nutricional, estresse, sangue extravasado, etc., com a maior causa sendo desequilíbrio nutricional.
[00020] Dependendo do sítio onde respostas imunes ocorrem contra alérgenos exógenos, a doença inflamatória alérgica é representada como vários sintomas incluindo rinite alérgica, asma, dermatite atópica, etc.. Além disso, conjuntivite alérgica, dermatite alérgica, dermatite por contato, urticária, etc. estão dentro do escopo de doenças inflamatórias alérgicas. Uma vez que esses sintomas, embora muito diversos, são comuns na patologia baseada na hipersensibilidade à substância externomente introduzida, um supressor de respostas imunes excessivas pode ser prescrito para todos eles.
[00021] Asma, representativa de alergias, é uma doença inflamatória crônica que ocorre no órgão respiratório, especialmente, os pulmões e o brônquio. Quando pacientes com asma tomam drogas ou exercitam- se excessivamente ou inalam ar contaminado e/ou frio, seus órgãos respiratórios, especialmente, órgãos respiratórios superiores aumentam em sensibilidade. Esta hiper-sensibilidade é associada com a obstrução de fluxo de ar na via aérea, isto é, obstrução da via aérea ou estenose traqueal, porém é facilmente aliviada usando-se um broncodilator. Incluídas nas características de consenso de asma, a hipersensibilidade aos alérgenos internos e/ou externos e contração da via aérea são conhecidas serem mediadas por mastócitos e IgE de eosinófilo (Beaslei e outro, Am. Rev. Respir. Dis., 129, 806-817, 1989).
[00022] Asma é acompanhada pela hipersensibilidade alérgica principalmente no brônquio e nos pulmões. Particularmente, a passagem de ar torna-se impedida pela proliferação de células de mucosa e a inflamação de tecidos conectivos epiteliais no brônquio. Também os pulmões são conhecidos mostrarem comportamentos histológicos similares. A patologia da asma, embora ainda não claramente revelada até aqui, é reportada ser caracterizada por estenose da via aérea, edema, secreção de muco, infiltração celular inflamatória, etc.. No mecanismo de uma asma exógena típica, quando um antígeno é introduzido na via aérea, células B produzem anticorpos específicos de antígeno IgE e IgG em cooperação com macrófagos e células T auxiliares. Estes anticorpos específicos de antígeno ligam-se aos receptores nas superfícies de mastócitos e basófilos, que são então ativados em re-exposição ao mesmo antígeno a fim de liberar várias citocinas e mediadores de alergia/inflamação, incluindo histamina, prostaglandina D2, substâncias de reação lenta (leucotrieno C4, D4), etc. fora das células. Devido a estas citocinas e mediadores, quando expostos ao aeroalérgeno, pacientes com asma exibem uma resposta de asma precoce caracterizada por uma constricção da via aérea rápida durante um período de segundos a minutos e recuperação aparente dentro de 30 a 60 min a partir da constricção. Em seguida, os mediadores secretados de mastócitos e as citocinas secretadas de macrófagos, mastócitos e células T auxiliares proliferam-se e ativam as células inflamatórias, incluindo eosinófilos, para exibir uma resposta asmática tardia em que broncoconstricção, secreção de muco e infiltração celular inflamatória começam 3 a 4 horas e atingem o máximo 4 a 18 horas após a exposição aos aeroalérgenos (Robertson e outros, J. Allergi Clin. Immunol., 54, 244-257, 1974).
[00023] Agentes terapêuticos atualmente disponíveis para o tratamento de asma incluem agonistas de receptor beta 2-adreno, que dilatam os músculos lisos da via aérea e eficazmente inibem a secreção de mediadores de hipersensibilidade de mastócitos, hormônios adrenal cortical, que exibem um efeito imunossupressor, e cromoglicato de disódio e sódio de nedocromil, ambos conhecidos inibirem ambas as respostas de asma precoce e tardia. Entretanto, antagonistas de receptor beta 2-adreno mostram o efeito do tratamento apenas durante um curto período de tempo e permitem a pronta recorrência da doença. Hormônios adrenal cortical têm efeitos de tratamento fragmentares, com a concomitância de sérios efeitos colaterais em dosagem a longo prazo.
[00024] Induzindo à presente invenção, intensivos e cuidadosos estudos sobre osteoporose, fraturas ósseas e doenças inflamatórias alérgicas conduzidos pelos presentes inventores, resultaram na descoberta de que novos derivados de benzamidina têm efeitos sobre a supressão da reabsorção óssea osteoclástica e inibição da diminuição da massa óssea em modelos de animal, indicação dos compostos é útil na prevenção e tratamento de osteoporose; cicatrização de fraturas ósseas; e tratamento e prevenção de doença inflamatória alérgica.
Descrição da Invenção
[00025] Um objetivo da presente invenção é fornecer novos derivados de benzamidina. Outro objetivo da presente invenção é fornecer seu método de preparação. Também outro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento de osteoporose, doenças inflamatórias alérgicas e fraturas ósseas compreendendo novos derivados de benzamidina.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
[00026] A invenção refere-se a novos derivados de benzamidina da fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure img0001
em que R1 é C1-C6alquila; C3-C6 cicloalquila; fenila; benzila; piridinila; guanidino; NR6R7; CH2NR6R7;
Figure img0002
, em que A é C1-C6 alquila e n é um número inteiro de 2 a 6; C1-C6 alquila que é substituída por piridina ou,
Figure img0003
, em que,
Figure img0004
, é não substituída ou substituída por hidróxi; piridinila ou,
Figure img0005
, que é substituída por C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio; C1-C6 alquila; C3-C6 cicloalquila; fenila; benzila; C1-C6 alquila que é substituída por hidróxi, C1-C6 alcóxi, halogênio ou C3-C6 cicloalquila; C2-C6 alquenila; R3 e R4, cada independentemente, são hidrogênio; halogênio; hidróxi; C1-C6 alquila que é halogênio não substituído ou substituído; C3-C6 cicloalquilamino; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alcanoilóxi; C2C6 alquenilóxi; fenil-C1-C6 alcóxi; fenóxi; C2-C6 alquenoilóxi ou fenil-C1- C6 alcanoilóxi; C3-C6 cicloalquilóxi que é substituído por carbóxi, carbóxi ésterificado ou carbóxi amidado; aminoóxi; R5 é hidrogênio ou hidróxi; R6 e R7, cada independentemente, são hidrogênio; C1-C6 alquila; fenila; benzila; piridinila; C1-C6 alquila que é substituída por piridina ou,
Figure img0006
; carbonila que é substituída por C1-C6 alquila, fenila,benzila, piridina ou
Figure img0007
; C1-C6 alcanossulfonila; C1-C6 alquila que ésubstituída por hidróxi ou C1-C6 alcóxi; acetila que é substituída por hidróxi ou C1-C6 alcóxi; I é oxigênio; enxofre; NR6; ou CH2; X1 e X3, cada independentemente, são oxigênio; enxofre; NH; N-C1-C6 alquila; N-C3-C6 cicloalquila; N-benzila; N-fenila; X2 é C3-C7 alquileno; C1-C3 alquileno-alquenileno-C1-C3- alquileno; C1-C3 alquileno-O-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-S-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-NH-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-fenileno- C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-piridileno-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-naftileno-C1-C3 alquileno; C3-C7 alquileno que é substituído por C1-C3 alquila e hidróxi; C3-C7 alquilenocarbonila; C3-C7 alquileno que é interrompido por piperazina.
[00027] A invenção especialmente refere-se aos compostos da fórmula 1 em que: R1 é C1-C6 alquila; C3-C6 cicloalquila; fenila; piridinila; guanidino; NR6R7; CH2NR6R7;
Figure img0008
; em que A é C1-C6 alquila e n é um número inteiro de 2 a 6; C1-C6 alquila que é substituída por,
Figure img0009
,em que,
Figure img0010
, é não substituída ou substituída por hidróxi;
Figure img0011
, que é substituída por C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio; C1-C6 alquila; C3-C6 cicloalquila; benzila; C1C6 alquila que é substituída por hidroxila, metóxi, halogênio ou C3-C6 cicloalquila; C2-C6 alquenila; R3 e R4, cada independentemente, são hidrogênio; halogênio; hidróxi; C3-C6 cicloalquilamino; C1-C6 alcóxi; C1-C6 alcanoilóxi; C3-C6 cicloalquilóxi que é substituído por carbóxi, carbóxi ésterificado ou carbóxi amidado; aminoóxi; R5 é hidrogênio ou hidróxi; R6 e R7, cada independentemente, são hidrogênio; C1-C6 alquila; benzila; piridinila; C1-C6 alquila que é substituída por piridina ou
Figure img0012
; carbonila que é substituída por piridina ou C1-C6 alquila; C1-C6 alcanossulfonila; C1-C6 alquila que é substituída por hidróxi ou C1-C6 alcóxi; acetila que é substituída por hidróxi ou C1-C6 alcóxi; I é oxigênio; enxofre; NR6; CH2; X1 e X3, cada independentemente, são oxigênio; enxofre; NH; N-C1-C6 alquila; X2 é C3-C7 alquileno; C1-C3 alquileno-alquenileno-C1-C3- alquileno; C1-C3 alquileno-O-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-NH-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-fenileno-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno- piridileno-C1-C3 alquileno; C1-C3 alquileno-naftileno-C1-C3 alquileno; C3C7 alquileno que é substituído por C1-C3 alquila ou hidróxi; C3-C7 alquilenocarbonila; C3-C7 alquileno que é interrompido por piperazina.
[00028] A invenção também especialmente refere-se aos compostos da fórmula 1 em que: R1 é metila; etila; propila; isopropila; butila; t-butila; pentila; ciclopentila; hexila; cicloexila; fenila; aminometila; aminoetila; amino; isobutilamida; guanidino; 1-propil-piperidino; 2-morfolinometila; NR6R7; /"A A n N V A‘N (CH2)n CH2NR6R7;
Figure img0013
; em que A é C1-C6 alquila e n é um número inteiro de 2 a 6; piridinila; 4-hidroxipiperidinometila; cicloexilaminometila; R2 é hidrogênio; metila; etila; isopropila; propila; butila; isobutila; metoximetila; hidroximetila; 2-metilpropila; pentila; clorometila; cloroetila; ciclopentila; ciclopentilmetila; cicloexila; benzila; vinila; R3 e R4, cada independentemente, são hidrogênio; halogênio; hidróxi; cicloexilamino; metóxi; C1-C4 alcanoilóxi; C1-C7 alcóxi alifático que é substituído por carbóxi, carbóxi ésterificado ou carbóxi amidado; R5 é hidrogênio ou hidróxi; R6 e R7, cada independentemente, são hidrogênio; metila; etila; propila; benzila; piridin-3-ila; piridin-4-ila; 2-morfolinoetila; 4- piridinilcarbonila; 3-piridinilcarbonila; isobutilcarbonila; etanossulfonila; metoxietila; hidroxietila; hidroxiacetila; metoxiacetila; I é oxigênio; enxofre; NR6; CH2; X1 e X3, cada independentemente, são oxigênio; enxofre; amina; metilamino; X2 é propileno; butileno; pentileno; hexileno; heptileno; etileno-O-etileno; 3-hidróxi-3-metil-pentileno; metiletileno-NH-etileno; etileno-NH-etileno; propileno que é interrompido por piperazina; carbonila de butileno; 2-butenila; metileno-fenileno-metileno; metileno- piridileno-metileno; 1,2-etileno-1,4-fenileno-1,2-etileno; 1,3-propileno- 1,4-fenileno-1,3-propileno; 1,2-etileno-naftaleno-1,2-etileno.
[00029] A invenção além disso especialmente refere-se aos compostos da fórmula 1 em que, R1 é metila; etila; isopropila; cicloexila; fenila; aminometila; ry â π aminoetila; amino; piridinila; NR6R7; CH2NR6R7;
Figure img0014
, em que A é C1-C2 alquila e n é um número inteiro de 4 a 5; R2 é hidrogênio; metila; etila; isopropila; isobutila; metoximetila; hidroximetila; clorometila; cloroetila; ciclopentila; ciclopentilmetila; vinila; R3 e R4, cada independentemente, são hidrogênio; halogênio; hidróxi; metóxi; R5 é hidrogênio ou hidróxi;, R6 e R7, cada independentemente, são hidrogênio; metila; etila; benzila; piridin-3-ila; piridin-4-ila; 2-morfolinoetila; 4- piridinilcarbonila; 3-piridinilcarbonila; isobutilcarbonila; etanossulfonila; hidroxietila; metoxietila; I é oxigênio; enxofre; metilamino; X1 e X3, cada independentemente, são oxigênio; enxofre; amino; metilamino; X2 é propileno; butileno; pentileno; hexileno; etileno-O- etileno; etileno-NH-etileno; butilenocarbonila; 2-butenila; metileno-1,2- fenileno-metileno; metileno-1,3-fenileno-metileno; metileno-1,4- fenileno-metileno; metileno-piridinil-metileno.
[00030] Nos compostos da fórmula 1 da presente invenção, o grupo -C(NH2)=N-R5 está na posição meta ou para, e R3 e R4 estão na posição orto ou meta relativa a -X1- ou -X3-.
[00031] Os compostos preferidos da presente invenção são descritos a seguir: 1) N-hidróxi-4-5-[4-(2-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 2) 4-5-[4-(2-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 3) N-hidróxi-4-5-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 4) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 5) N-hidróxi-4-5-[4-(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 6) N-hidróxi-4-5-[4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 7) N-hidróxi-4-5-[4-(2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 8) N-hidróxi-4-5-[4-(2-cicloexil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 9) N-hidróxi-4-5-[4-(2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 10) N-hidróxi-4-5-[4-(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 11) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 12) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 13) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 14) N-hidróxi-4-5-[4-(2-cicloexil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 15) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 16) N-hidróxi-4-5-[4-(2-t-butil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 17) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 18) N-hidróxi-4-5-[4-(2,5-dietil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 19) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 20) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 21) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 22) N-hidróxi-4-5-[4-(2-cicloexil-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 23) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 24) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etil-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 25) N-hidróxi-4-5-[4-(2,5-diisopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 26) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 27) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 28) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 29) N-hidróxi-4-5-[4-(2-metil-5-propil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 30) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 31) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 32) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 33) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 34) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 35) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-cicloexil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 36) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 37) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-t-butil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 38) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 39) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 40) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 41) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 42) N-hidróxi-4-5-[4-(5-(2-cloro-etil)-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 43) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 44) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isobutil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 45) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 46) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 47) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi-benzamidina, 48) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 49) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi-benzamidina, 50) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-cicloexil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi-benzamidina, 51) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 52) 4-5-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 53) 4-5-[4-(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 54) 4-5-[4-(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 55) 4-5-[4-(5-etil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 56) 4-5-[4-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 57) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 58) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 59) N-hidróxi-4-5-[4-(2-guanidino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 60) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 61) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 62) N-hidróxi-4-5-[4-(2-guanidino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 63) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-butil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 64) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-guanidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 65) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-benzil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 66) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-guanidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 67) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-ciclopentilmetil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 68) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(1-propil-piperidin-4-il)-1,3-tiazol- 4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 69) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(isobutiril)amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina 70) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-morfolinometil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 71) N-hidróxi-4-5-[4-(2-aminometil-5-benzil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 72) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-(1-propil-piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 73) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-aminometil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 74) N-hidróxi-4-5-[4-(5-vinil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 75) N-hidróxi-4-5-[4-(5-hidroximetil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 76) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metoximetil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 77) N-hidróxi-4-5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 78) N-hidróxi-4-5-[4-(5-vinil-2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 79) N-hidróxi-4-5-[4-(5-vinil-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 80) N-hidróxi-4-5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 81) N-hidróxi-4-5-[4-(2-amino-5-ciclopentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 82) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-aminometil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 83) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-(piperidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 84) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzami- dina, 85) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etanossulfonilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 86) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 87) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etilamino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 88) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 89) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(3-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol- 4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 90) N-hidróxi-4-5-[4-(2-hidroxiacetilamino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi-benzamidina, 91) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-(4-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 92) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-(3-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi] pentóxi-benzamidina, 93) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etanossulfonilamino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 94) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(2-metoxietil)amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 95) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etanossulfonilamino-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 96) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 97) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 98) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 99) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-metoxiacetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 100) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(4-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 101) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(3-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 102) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(2-metoxietil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 103) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 104) N-hidróxi-4-5-[4-(2-etilamino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 105) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 106) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 107) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 108) N-hidróxi-4-5-[4-(5-benzil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 109) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 110) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 111) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fe- nóxi] pentóxi-benzamidina, 112) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(4-piridilcarbonil)amino-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 113) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 114) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-[(piridin-3-il-metil)amino]-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 115) N-hidróxi-4-5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 116) N-hidróxi-4-5-[4-(2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 117) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-[(piridin-3-il-metil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi] pentóxi-benzamidina, 118) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(etanossulfonil-metil-amino)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 119) N-hidróxi-4-5-[4-(2-metil-(2-morfolinoetil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 120) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(2-hidroxietil)-metil-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il) fenóxi] pentóxi-benzamidina, 121) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(etil-(2-hidroxietil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fe- nóxi]pentóxi-benzamidina, 122) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(bis-(2-metoxietil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fe- nóxi]pentóxi-benzamidina, 123) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-(metil-(2-morfolinoetil)-amino)-1,3-tiazol-4- il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 124) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(etil-1-(2-morfolinoetil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4- il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 125) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(benzil-metil-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi-benzamidina, 126) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-(metil-piridin-3-il-metil-amino)-1,3-tiazol-4- il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 127) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(benzil-etil-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 128) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(bis-(2-hidroxietil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fe- nóxi] pentóxi-benzamidina, 129) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-((2-hidroxietil)-metil-amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 130) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(etil-(2-hidroxietil)-amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 131) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(metil-(2-morfolinoetil)-amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 132) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(etil-(2-morfolinoetil)-amino)-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 133) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(benzil-metil-amino)-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi-benzamidina, 134) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 135) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(benzil-etil-amino)-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 136) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-(etil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 137) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(bis-(piridin-3-il-metil)amino)-5-etil-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 138) N-hidróxi-4-5-[4-(2-dipropilamino-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 139) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(bis-(2-hidroxietil)amino)-5-etil-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 140) N-hidróxi-4-5-[4-(2-((2-hidroxietil)-metil-amino)-5-isopropil-1,3-tiazol- 4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 141) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 142) N-hidróxi-4-5-[4-(2-(etanossulfonil-metil-amino)-5-isopropil-1,3-tiazol- 4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 143) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-((2-hidroxietil)-metil-amino)-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 144) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-(metil-(2-morfolinoetil)amino)-1,3-tiazol-4- il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 145) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3-tiazol-4- il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 146) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-dipropilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 147) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)- 1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 148) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(metil-(2-morfolinoetil)amino)- 1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 149) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-dipropilamino-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 150) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 151) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-etilmetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 152) N-hidróxi-4-5-[4-(5-butil-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 153) N-hidróxi-4-[5-(4-5-ciclopentil-2-[metil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 154) N-hidróxi-4-[5-(4-5-isobutil-2-[metil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3-tiazol- 4-il) fenóxi]pentóxi-benzamidina, 155) N-hidróxi-4-5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 156) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 157) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-dipropilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 158) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 159) N-hidróxi-4-[5-(4-5-isopropil-2-[metil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzamidina, 160) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 161) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 162) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 163) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi] pentóxi-benzamidina, 164) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-piperidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 165) N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-morfolino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 166) N-hidróxi-4-5-[4-(5-etil-2-piperidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 167) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-piperidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 168) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-morfolino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 169) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-morfolino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina 170) N-hidróxi-4-5-4-[5-ciclopentilmetil-2-(4-metilpiperazino)-1,3-tiazol-4- il]fenóxi-pentóxi-benzamidina, 171) N-hidróxi-4-5-[4-(5-vinil-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzamidina, 172) N-hidróxi-4-5-[4-(5-ciclopentil-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi-benzamidina, 173) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isobutil-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi-benzamidina, 174) N-hidróxi-4-5-4-[5-etil-2-(4-metilpiperazino)-1,3-tiazol-4-il]fenóxi- pentóxi-benzamidina, 175) N-hidróxi-4-5-[4-(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benza- midina, 176) N-hidróxi-4-5-4-[5-isopropil-2-(4-metilpiperazino)-1,3-tiazol-4-il]fenó- xi-pentóxi-benzamidina, 177) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]-pentilami- no-benzamidina, 178) N-hidróxi-4-2-[2-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi)-etóxi]- etóxi-benzamidina, 179) N-hidróxi-4-3-hidróxi-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-3- metil-pentóxi-benzamidina, 180) N-hidróxi-4-2-[2-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi)-1-metil- etilamino]-etóxi-benzamidina, 181) N-hidróxi-4-3-[4-(3-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi)- propil)-piperazin-1-il]-propóxi-benzamidina, 182) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentanoil- amino-benzamidina, 183) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentil- metil-amino-benzamidina, 184) N-hidróxi-4-4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-2-buteniló- xi-benzamidina, 185) N-hidróxi-4-4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzi- lóxi-benzamidina, 186) N-hidróxi-4-2-[2-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi)-etilami- no]-etóxi-benzamidina, 187) N-hidróxi-2-flúor-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]- pentóxi-benzamidina, 188) 2,N-diidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentóxi- benzamidina, 189) N-hidróxi-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentóxi-3- metóxi-benzamidina, 190) N-hidróxi-2-cicloexilamino-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)- fenóxi]-pentóxi-benzamidina, 191) N-hidróxi-4-5-[3-flúor-4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]- pentóxi-benzamidina, 192) N-hidróxi-2-flúor-4-5-[3-flúor-4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)- fenóxi]-pentóxi-benzamidina, 193) N-hidróxi-4-3-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]propóxi- benzamidina, 194) N-hidróxi-4-4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]butóxi- benzamidina, 195) N-hidróxi-3-5-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentilamino- benzamidina, 196) N-hidróxi-4-4-[4-(2-cicloexil-5-etil-tiazol-4-il)-fenóxi]-butóxi-benza- midina, 197) N-hidróxi-4-[5-(4-5-etil-2-[(2-hidroxietil)-metil-amino]-tiazol-4-il)fenóxi] propóxi-benzamidina, 198) N-hidróxi-4-[5-(4-5-etil-2-[(2-hidroxietil)-metil-amino]-tiazol-4-il)fen- óxi]butóxi-benzamidina, 199) N-hidróxi-4-[5-(4-5-etil-2-[metil-(piridin-3-il-metil)amino]-tiazol-4- il)fenóxi] propóxi-benzamidina, 200) N-hidróxi-4-[5-(4-5-etil-2-[metil-(piridin-3-il-metil)amino]-tiazol-4- il)fenóxi] butóxi-benzamidina, 201) N-hidróxi-4-4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-isopropil-tiazol-4-il)-fenóximetil]- benzilóxi-benzamidina, 202) N-hidróxi-4-4-[4-(5-butil-2-isopropil-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzilóxi- benzamidina, 203) N-hidróxi-4-4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-amino-tiazol-4-il)-fenóximetil]- benzilóxi-benzamidina, 204) N-hidróxi-4-4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-amino-tiazol-4-il)-fenóximetil]- benzilóxi-2-flúor-benzamidina, 205) N-hidróxi-4-4-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzilóxi- benzamidina, 206) N-hidróxi-4-6-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóximetil]-piridin-2-il- metóxi-benzamidina, 207) N-hidróxi-2-flúor-4-5-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóxi]-butóxi- benzamidina, 208) N-hidróxi-4-2-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzilóxi- benzamidina, 209) N-hidróxi-4-3-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzilóxi- benzamidina, 210) N-hidróxi-4-4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-cicloexil-tiazol-4-il)-fenóximetil]- benzilóxi-benzamidina, 211) N-hidróxi-4-6-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)fenóxi]-hexilóxi-benza- midina, 212) N-hidróxi-4-5-[2-etil-5-hidróxi-4-(2-metil-tiazol-4-il)fenóxi]-pentilóxi- benzamidina, 213) N-hidróxi-4-5-[2-etil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-5-propóxi-fenóxi]-pentilóxi- benzamidina.
[00032] Os derivados de benzamidina da fórmula 1 podem ser empregados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Preferíveis são sais de adição de ácido preparados com ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos livres adequados para uso na presente invenção podem ser ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Exemplos dos ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc, e os ácidos orgânicos podem ser exemplificados por ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido triflúoracético, ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido maléico, ácido maleínico, ácido benzóico, ácido glucônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-morfolina etano sulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-nitrobenzeno sulfônico, ácido hidróxi-O-sulfônico, ácido 4-tolueno sulfônico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico, etc.. Preferivelmente, ácido clorídrico como ácido inorgânico e ácido metano sulfônico como ácido orgânico podem ser empregados.
[00033] Definições gerais de grupos substituídos da fórmula 1 têm os seguintes significados:
[00034] Halogênio significa átomos de grupo de halogênio incluindo cloro, flúor, bromo, iodo, etc..
[00035] Radical de alquila significa carboidrogênios saturados que têm 1 a 6 átomos de carbono e são lineares ou ramificados, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc- butila, etc..
[00036] Radical de alcóxi significa o referido radical de alquila ligado a oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, etc..
[00037] Radical de cicloalquila significa anéi(s) de carboidrogênio não aromáticos que têm 3 a 6 átomos de carbono em cada anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc..
[00038] Radical de alquenila significa carboidrogênios insaturados que têm 2 a 6 átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas.
[00039] Radical de alcanoilóxi significa radical contendo oxigênio em que um átomo de carbono terminal de radical de alquila é substituído por radical de carbonila.
[00040] Radical de alquenoilóxi significa radical de oxigênio contendo em que um átomo de carbono terminal de radical de alquenila é substituído por radical de carbonila.
[00041] Radical de alquenilóxi significa grupos de alquenila contendo oxigênio.
[00042] Radical de alquileno significa radicais de carboidrogênio que têm 1 a 7 átomos de carbono e 2 ou mais centros de junção para ligação covalente, incluindo metileno, etileno, metiletileno, isopropilideno, etc..
[00043] Radical de alquenileno significa radicais de carboidrogênio que têm 2 a 7 átomos de carbono, 2 ou mais centros de conjunção para ligação covalente e 1 ou mais duplas ligações, incluindo 1,1- vinilideno(CH2=C), 1,2-vinilideno(-CH=CH-), 1,4-butadienil(-CH=CH- CH=CH), etc..
[00044] Radical de carbonila significa radicais de carbono em que 2 de 4 ligações covalentes são ligadas ao átomo de oxigênio.
[00045] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de preparação de derivados de benzamidina da fórmula 1 abaixo:
[00046] Se R1 é C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída por piridina; C3-C6 cicloalquila; benzila; fenila; amino; guanidino; piridinila; piridinilaque é substituída por C1-C6 alquila; ou,
Figure img0015
, (A é C1-C6 alquila e n é um número inteiro de 2 a 6), derivados de benzamidina da fórmula 1 podem ser preparados com o Esquema de Reação 1 abaixo compreendendo as etapas de: 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar composto α-brominado da fórmula 10, 5) reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com composto de tioamida da fórmula 11 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol da fórmula 12, e 6) reação do composto da fórmula 12 preparado na etapa 5) com composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1a. Esquema de Reação 1
Figure img0016
em que R2, R3, R4, R5, Xi, X2 e X3 são os mesmos como definido no composto da fórmula 1.
[00047] Se R1 é CH2NHR6 ou NHR6 (exceto que R6 é hidrogênio), o composto da fórmula 1 pode ser preparado com o Esquema de Reação 2 abaixo, compreendendo as etapas de: 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar composto α-brominado da fórmula 10, 5) reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com tiouréia da fórmula 13 para preparar derivados de benzonitrila com anel de aminotiazol da fórmula 14, 6) reação do composto da fórmula 14 preparado na etapa 5) com composto de haleto da fórmula 15 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com amina primária da fórmula 16, e 7) reação do composto da fórmula 16 preparado na etapa 6) com composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1b. Esquema de Reação 2
Figure img0017
em que R2, R3, R4, R5, R6, ,X1, X2 e X3 são os mesmos como definido no composto da fórmula 1 e n é um número inteiro de 0 a 6, exceto que R6 é hidrogênio.
[00048] Se R1 é CH2NR6R7 ou NR6R7 (exceto que R6 ou/e R7 são hidrogênio), o composto da fórmula 1 pode ser preparado com o Esquema de Reação 3 abaixo, compreendendo as etapas de: 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar composto α-brominado da fórmula 10, 5) reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com tiouréia da fórmula 13 para preparar derivados de benzonitrila com anel de aminotiazol da fórmula 14, 6) reação do composto da fórmula 14 preparado na etapa 5) com composto de haleto da fórmula 15 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com amina primária da fórmula 16, 7) reação do composto da fórmula 16 preparado na etapa 6) acima com um composto da fórmula 17 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com amina secundária da fórmula 18, e 8) reação do composto da fórmula 18 preparado na etapa 7) com composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1c. Esquema de Reação 3
Figure img0018
em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 e X3 são os mesmos como definido no composto da fórmula 1 e n é um número inteiro de 0 a 6, exceto que R6/R7 são hidrogênio.
[00049] Se Ri é,
Figure img0019
, ou radical de C1-C6 alquila substituído por,
Figure img0020
, o composto da fórmula 1 pode ser preparado com o Esquema de Reação 4 abaixo, compreendendo as etapas de: 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar composto α-brominado da fórmula 10, 5) reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com tiouréia da fórmula 13 para preparar derivados de benzonitrila com anel de aminotiazol da fórmula 14, 6) reação do composto da fórmula 14 preparado na etapa 5) com o composto do qual ambos os terminais são halogenados da fórmula 19 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituída com anel de heteroátomo da fórmula 20, e 7) reação do composto da fórmula 20 preparado na etapa 6) com composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1d. Esquema de Reação 4
Figure img0021
or quer dizer ou em que R2, R3, R4, R5, X1, X2 e X3 são os mesmos como definido no composto da fórmula 1 e n é um número inteiro de 0 a 6.
[00050] Cada etapa para preparo de compostos de benzamidina substituídos com derivado de tiazol da presente invenção, é especificamente descrita abaixo:
[00051] No Esquema de Reação 1 a 4, o composto 2, o composto 5, o cloreto de ácido 6, o composto 4, o composto 8, o tioamida 11, o tiouréia 13, o composto de haleto (15, 17), o composto 19 cujo ambos os terminais são substituídos com halogênio são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando o método bem conhecido na técnica.
[00052] O Esquema de Reação 1 é ilustrado através do uso de compostos específicos tal como mostrado abaixo.
[00053] Na etapa 1-1, 4-hidróxi-benzonitrila (2; R4=H, X3=O) éreagido com 1-bromo-5-cloropentano (3; Br-X2-Cl : X2 = pentileno), produzindo 4-(5-cloro-pentóxi)-benzonitrila (4). A temperatura de reação é de preferência mantida na faixa de 10 a 90°C, durante 1 a 9 horas e o solvente de reação é acetonitrila, dimetilformamida, etc.. Para assegurar que a reação acima ocorra sob uma condição básica, um composto básico inorgânico tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, etc, pode ser usado.
[00054] Na etapa 1-2, anisol (5; R3=H, X1=O) é reagido com cloreto de propionila (6; R2 = CH3) na presença de ácido inorgânico para proporcionar composto de fenona (7) e o composto de fenona (7) é por conseguinte reagido em condição acídica para proporcionar composto de fenol (8). O cloreto de ácido (6) usado para preparo de composto (7) é um material para introduzir o substituinte R2 no composto da fórmula 1 e pode ser selecionado de cloretos de ácido com radical de alquila apropriado de acordo com o tipo de substituintes. Este cloreto de ácido (6) inclui cloreto de acetila, cloreto de propionila, cloreto de butirila, cloreto de valerila, cloreto de isovalerila, cloreto de 4-metilvalerila, cloreto de 3-metilvalerila, cloreto de hexanoíla, cloreto de ciclopentirila, cloreto de clorobutila, cloreto de 3-bromopropionila, cloreto de 2,3- dicloropropionila, cloreto de 4-clorobutirila, cloreto de 3-ciclopentilpro- pionila, cloreto de hidrocinamoíla, cloreto de ciclopentilacetila, cloreto de isocapróico, os quais são disponíveis comercialmente ou preparados simplessmente com métodos públicos. O ácido inorgânico pode ser cloreto de alumínio e a reação pode ser realizada na faixa de -20 a 30° durante 2 a 24 horas. O solvente de reação pode ser selecionado de diclorometano, clorofórmio, etc. Os ácidos usados para preparo de composto (8) são ácido orgânico tal como ácido acético e ácido inorgânico tal como ácido brômico e cloreto de alumínio. A reação é de preferência realizada na faixa de 60 a 100° durante 10 a 30 horas. Para aumentar a eficiência da reação, quantidade em excesso de ácido pode ser usada como solvente.
[00055] Na etapa 1-3, 4-(5-cloropentoxil)benzonitrila (4) preparado na etapa 1-1 é reagido com composto de fenol (8) preparados na etapa 1-2 na presença de base, desta maneira preparando o composto de 4- (5-fenóxipentoxil) benzonitrila (9). As bases inorgânicas podem ser usadas nesta reação, e selecionadas do grupo de carbonato de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. A reação pode ser realizada na faixa de 10 a 90° durante 1 a 9 horas e acetonitrila ou dimetila formamida são de preferência usados como solvente.
[00056] Na etapa 1-4, o composto (9) preparado na etapa 1-3 é reagido com agente de bromação, desta maneira preparando o composto α-bromado (10). Agente de bromação para a reação pode incluir brometo de cobre (II), bromo, etc. e a reação pode ser realizada na faixa de 20 a 80° durante 8 a 24 horas e acetato de etila é de preferência usado como solvente.
[00057] Na etapa 1-5, o composto α-bromado (10) preparado na etapa 1-4 é reagido com a tioamida (11), desta maneira preparando o composto (12) o qual tem o anel de tiazol. Na reação, a tioamida (11) é um material para introduzir o substituinte R1 no composto de fórmula 1 e pode ser selecionada de acordo com seu radical substituinte. O tempo de reação e o solvente variam de acordo com o composto de tioamida (11), mas na maior parte dos casos, a reação pode ser realizada na faixa de 60 a 90° durante 5 a 24 horas. O composto de tioamida (11) usado para a reação inclui tioacetamida, tiopropionamida, tioisobutramida, trimetiltioacetamida, tiohexanoamida, amida ciclohexancarbotioicácida, N-(2-amino-2-tioxoetil)-2-metilpropanamida, amida piperidin-4-carboti- oicácida, tiouréia, amidinotiouréia, tiobenzoamida, tioamida de glicina, tiopropionamida de 2,2-dimetila, os quais são disponíveis comercialmente ou preparados simplesmente com métodos públicos. Etanol ou mistura de etanol/água é usado como um solvente.
[00058] Na etapa 1-6, o composto (12) o qual tem o anel de tiazol, preparado na etapa 1-5, é reagido com o composto de amina na presença de bases, desta maneira preparando o composto (1a). No caso de amidina de N-hidróxi (R5=OH), o cloridrato de hidroxilamina é reagido na presença de uma base, e a base pode ser selecionada de bases orgânicas tais como trietilamino, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno, DBU, dietilmetilamino (Et2NMe), N-metilmorfolina, N-metilpiperi- dina, piridina e 2,6-dimetilpiridina, e bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amida de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio. A reação é realizada na faixa de 60 a 90° durante 1 a 15 horas. Metanol, etanol, acetonitrila, etc., ou sua mistura com água pode ser usado como um solvente.
[00059] No caso de amidina (R5=H), imina de metóxi é preparada de solução de metanol de cloridrato na faixa de 10 a 30° durante 24 a 48 horas e em seguida metanol é evaporado em condição de vácuo. O resultado é reagido com solução de etanol de amônia na faixa de 45 a 60° durante 24 a 50 horas em reator de alta pressão, finalmente preparando as amidinas alvo. Etanol é de preferência usado como um solvente.
[00060] Esquema de Reação 2 é ilustrado através do uso de compostos específicos tais como mostrado abaixo.
[00061] As etapas 2-1 a 2-4 no Esquema de Reação 2 são as mesmas que aquelas no Esquema de Reação 1.
[00062] Na etapa 2-5, o composto α-bromado (10) preparado na etapa 2-4 é reagido com tiouréia (13), desta maneira preparando o composto de benzonitrila (14) o qual tem radical de aminotiazol. Na reação, a tiouréia (13) é um material para introduzir o substituinte R1 no composto da fórmula 1 e pode ser selecionada de tiouréias com radical de alquila apropriado de acordo com o tipo de substituintes. O tempo de reação e o solvente variam de acordo com o tipo de tiouréia (13) selecionado o qual é disponível comercialmente ou preparado em métodos públicos. A reação pode ser de preferência realizada na faixa de 60 a 90° durante 5 a 24 horas preferencialmente. Etanol ou mistura de etanol/água pode ser de preferência usado como um solvente.
[00063] Na etapa 2-6, o composto de benzonitrila (14) o qual tem o radical de aminotiazol preparado na etapa 2-5, é reagido com o composto de haleto (15) na presença de bases, desta maneira preparando o composto de benzonitrila (16) o qual tem anel de tiazol substituído com amina. Na reação, o composto de haleto (15) é um material para introduzir uns substitutintes no grupo de amino do composto da fórmula 1 do qual o substituinte R1 é amina primária. O composto de haleto (15) pode ser selecionado de acordo com seu radical substituinte. O tempo de reação e o solvente variam de acordo com seleção do composto de haleto (15). A reação pode ser de preferência realizada na faixa de 0 a 90° durante 5 a 24 horas. O composto de haleto (15) pode incluir iodeto de metila, iodeto de etila, brometo de propila, éter de 2-cloroetilmetila, morfolina de cloroetila, piridina de 3-bromometila, bromoetanol, niconoilcloreto, brometo de benzila, cloreto de nicotinoíla, cloreto de etanosulfonila, cloreto de isoniconoíla, etiléster de bis-dibrometo, cloreto de acetoxiacetila, cloreto de metoxiacetila, etc., os quais são comercialmente disponíveis ou preparados em métodos públicos. Acetonitrila ou dimetilformamida pode ser de preferência usado como um solvente.
[00064] Na etapa 2-7, o composto de benzonitrila (16) o qual tem anel de tiazol substituído com a amina primária, preparado na etapa 2-6, é reagido com composto de amina na mesma condição que aquela da etapa 1-6, desta maneira preparando o composto da fórmula 1.
[00065] O Esquema de Reação 3 é ilustrado através do uso de composto específico tal como mostrado abaixo.
[00066] As Etapas 3-1 a 3-6 no Esquema de Reação 3 são as mesmas que aquelas no Esquema de Reação 2.
[00067] Na etapa 3-7, o composto (16) preparado na etapa 3-6 é reagido com o composto de haleto (17) na presença de base, desta maneira preparando o composto de benzonitrila (18) o qual tem anel de tiazol substituído com amina secundária. Na reação, o composto de haleto (17) é um material para introduzir o segundo substituinte no grupo de amino do composto da fórmula 1 do qual o substituinte R1 é a amina secundária. O composto de haleto (17) pode ser selecionado de acordo com seu radical substituinte. O tempo de reação e o solvente variam de acordo com a seleção do composto de haleto (17) selecionado. A reação pode ser de preferência realizada na faixa de 0 a 90° durante 5 a 24 horas. O composto de haleto (17) pode incluir iodeto de metila, iodeto de etila, brometo de propila, éter de 2-cloroetilmetila, morfolina de cloroetila, piridina de 3-bromometila, bromoetanol, niconoilcloreto, brometo de benzila, cloreto de nicotinoíla, cloreto de etanosulfonila, cloreto de isoniconoíla, etc., os quais são comercialmente disponíveis ou preparados em métodos públicos. Acetonitrila ou dimetilformamida pode ser de preferência usado como um solvente.
[00068] Na etapa 3-8, o composto de benzonitrila (16) o qual tem anel de tiazol substituído com a amina secundária, preparado na etapa 3-7, é reagido com composto de amina na mesma condição que aquela da etapa 1-6, desta maneira preparando o composto da fórmula 1.
[00069] O Esquema de Reação 4 é ilustrado através do uso de compostos específicos tal como mostrado abaixo.
[00070] As Etapas 4-1 a 4-5 no Esquema de Reação 4 são as mesmas que aquelas no Esquema de Reação 2.
[00071] Na etapa 4-6, o composto de benzonitrila (14), o qual tem aminotiazol, preparado na etapa 4-5, é reagido com o composto (19) do qual ambos os terminais são substituídos por halogênio na presença de base, desta maneira preparando o composto de benzonitrila (20) o qual tem o anel de tiazol substituído com hetero anel. Na reação, o composto r/ \ (19) é um material para introduzir no substituinte Ri do compost da fórmula 1 e pode ser selecionado de acordo com seus substituintes. A reação pode ser realizada na faixa de 0 a 90° durante 4 a 24 horas. Estes compostos halogenados podem incluir mecloetilamino, etiléster de bisdibrometo, 1,5-dibomopentano, etc., os quais são comercialmente disponíveis ou preparados em métodos públicos. Acetonitrila ou dimetilformamida pode ser usado como um solvente.
[00072] Na etapa 4-7, o composto de benzonitrila (20) o qual tem o anel de tiazol substituído com hetero anel, preparado na etapa 4-6, é reagido com o composto de amina na mesma condição que aquela da etapa 1-6, desta maneira preparando o composto da fórmula 1.
[00073] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de osteoporose, doenças inflamatórias alérgicas e fratura óssea compreendendo a fórmula 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00074] O termo "osteoporose" tal como usado aqui quer dizer o estado que minerais e substratos são reduzidos anormalmente em grandes quantidades, a fim de que não haja nenhum defeito na sua estrutura, no entanto, muitos poros desenvolvem-se no osso, tornando- o semelhante a uma esponja e mais provável a fratura. Nos exemplos específicos, os compostos de benzamidina da presente invenção suprimiram a diferenciação de osteoclasto, facilitaram a formação óssea, e notávelmente inibiram a redução de massa óssea em modelos animais induzidos por osteoporose.
[00075] O termo "fratura óssea" tal como usado aqui quer dizer uma de várias lesões físicas de um osso, com base em uma ruptura completa ou incompleta da conexão de um osso, as quais são classificadas de acordo com a localização anatômica (epifisária, metafisária, diafisária, intra-articular, proximal, meio-eixo, distal, etc.), grau da fratura (completa, incompleta), direção da fratura (transversal, oblíqua, espiral, longitudinal), presença de ferimento aberto (aberto, fechado), número de fraturas (simples, linear, segmentário, fragmentado, etc.), estabilidade de fratura (estável, instável), deslocamento de fratura, etc.. Quando comparado a um grupo não tratado, um grupo tratado com o composto de benzamidina da fórmula 1 de acordo com a presente invenção foi constatado ter calo ósseo o qual significativamente diminuiu em volume em um padrão dependente de dose, mas aumentou tanto em densidade óssea quanto em resistência óssea, com significância, em um padrão dependente de dose.
[00076] O termo "doenças inflamatórias alérgicas" quer dizer doenças inflamatórias não específicas causadas por vários alérgenos, exemplificadas por rinite alérgica, asma, conjuntivite alérgica, dermatite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, etc. na modalidade específica da presente invenção, o composto de benzamidina da fórmula 1 foi constatado ter um grande efeito de redução de peso de pulmão e números de leucócito total em modelos animais induzidos por asma.
[00077] A composição da presente invenção, uma composição pode compreender equivalentes de ingrediente medicinalmente eficaz ou similar na função para o composto de benzamidina de Fórmula Química 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, além da Fórmula Química 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00078] A composição da presente invenção pode compreender um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Um veículo apropriado pode ser selecionado de um grupo consistindo em solução salina, água ésterilizada, solução de Aneler, solução salina tamponada, uma solução de dextrose, uma solução de maltodextrina, glicerol, etanol, e combinações destes, e pode ser, se necessário, também suplementado com outros aditivos típicos tais como um antioxidante, um tampão, um agente estático, etc. em combinação com um diluente, um dispersante, um tensoativo, um aglutinante, e um lubrificante, a composição da presente invenção pode também ser formulada em formas de dosagem injetáveis, tais como soluções aquosas, suspensões, emulsões, etc., pílulas, cápsulas, grânulos, e comprimidos. Além do mais, dependendo do tipo de ingrediente ou doença, a formulação pode ser produzida usando métodos conhecidos na técnica ou descrita em Remington's Pharmaceutical Science ((versão mais recente), Mack Publishing Compani, Easton PA).
[00079] A composição da presente invenção pode ser administrada oralmente ou parenteralmente (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intra-abdominal, ou topicamente). A dosagem da composição da presente invenção varia dependendo do peso corporal, idade, sexo, estado de saúde, dieta, período de tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, severidade da doença, etc.. Quando a totalidade destes fatores são levados em conta, o composto de benzamidina de Fórmula Química 1 é administrado uma vez ou muitas vezes em uma dose de aproximadamente 10 a 1.000 mg/kg por um dia, e de preferência em uma dose de aproximadamente 50 to 500 mg/kg por um dia.
[00080] Para a prevenção e tratamento de osteoporose, doença inflamatória alérgica e lesão física de osso compreendendo fratura, a administração da composição da presente invenção pode ser feita sozinha ou em combinação com cirurgia, terapia de hormônio, terapia química, e/ou um controlador de resposta biológica.
[00081] Um melhor entendimento da presente invenção pode ser obtido por meio dos seguintes exemplos os quais são apresentados para ilustrar, mas não devem ser interpretados como o limite da presente invenção.
Exemplo Preparativo 1 : Preparação de composto (12) no Esquema de Reação 1 1-1 : 4-(5-cloropentoxil)-benzonitrila (4)
[00082] Enquanto 3,0 g (25,2 mmoles) de 4-hidroxibenzonitrila foram adicionados a 80 ml de acetonitrila e agitados, 3,67 g (27 mmoles) de carbonato de potássio e 4,67 g (25,2 mmoles) de 1-bromo-5- cloropentano foram adicionados. Subseqüentemente, a temperatura foi gradualmente aumentada e a agitação sob refluxo foi continuada durante 7 horas, e em seguida agitação foi também continuada a 80 a 82°. A temperatura foi diminuída a temperatura ambiente, e Acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica lavada com água destilada. Depois disso, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi recristalizado em metanol, em seguida filtrado, e lavado com metanol a -10°, desta maneira obtendo 5,09 g (rendimento: 90,3%) de um composto de título (4). ponto de fusão 47 a 49°C; 1H-RMN (CDCl3) (ppm) 1,64 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 3,57 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,57 (d, 2H)
1-2 : 1-(4-metoxifenil)-1-propanona (7)
[00083] Enquanto 49,3g (370 mmol) de cloreto de alumínio foram adicionados a 200 ml de diclorometano e agitados, 40 g (370 mmoles) de anisol foram lentamente adicionados em gotas em 5°C. Subseqüen- temente, 32 ml (370mmoles) de cloreto de propionila foram lentamente adicionados em gotas durante 30 minutos, e agitação foi também continuada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi diluída com diclorometano, e em seguida lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água em 5°C. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo orgânico foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de acetato de etila e n-hexano (1:10) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 59,5 g (rendimento: 98%) de um composto de título (7).1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,05 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,93 (d, 2H)
1-3 : 1-(4-hidroxifenil)propan-1-ona (8)
[00084] Enquanto 20 g (0,121 mmol) de 1-(4-metoxifenil)-1- propanona (7) preparados no Exemplo 1-2 foram adicionados a 139 ml (2,4 moles) de ácido acético e agitados, 270 ml (2,4 mmoles) de ácido brômico a 48% foram adicionados. Subseqüentemente, a temperatura foi gradualmente aumentada a 100°C e a agitação sob refluxo foi continuada durante 18 horas. A temperatura foi diminuída a temperatura ambiente, e acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com água. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, em seguida concentrada sob pressão reduzida, depois do que o sólido precipitado foi recristalizado com sistema de acetato de etila/n-hexano, e filtrado, desta maneira obtendo 12,7g (rendimento: 70%) de um composto de título (8) como um sólido.ponto de fusão : 143 a 150°1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,03 (t, 3H), 2,91 (q, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 10,28 (s, 1H).
1-4 : 4-[5-(4-propionilfenóxi)pentoxil]-benzonitrila (9)
[00085] Enquanto 12 g (80 mmoles) de 1-(4-hidroxifenil)propan-1- ona (8) preparados no Exemplo 1-3 foram adicionados a 100 ml de dimetilformamida e agitados, 3,5 g (84 mmoles) de hidreto de sódio foram adicionados, e a agitação foi continuada durante 20 minutos. Depois disso, 17,9 g (80 mmoles) de 4-(5-cloro-pentóxi)-benzonitrila (4) preparados no Exemplo 1-1 foram dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida. Uma temperatura de reação foi gradualmente aumentada e a agitação foi continuada em 40°C durante 4 horas. Depois que a reação foi concluída, a temperatura foi diminuída a temperatura ambiente, e a mistura de reação resultante foi adicionada com etilacetato, e em seguida lavada com água destilada. Subseqüen- temente, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato e n-hexano (1:5) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 21,6g (rendimento: 80%) de um composto de título (9).ponto de fusão : 107 a 111°1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,04 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,78 (brm, 4H), 2,95 (q, 2H), 4,07 (4H), 7,00 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
1-5 : 4-5-[4-(2-bromopropionil)fenóxi]pentóxi-benzonitrila (10)
[00086] Enquanto 20 g (59 mmoles) de 4-[5-(4-propionilfenóxi)pentóxi]- benzonitrila (9) preparados no Exemplo 1-4 foram adicionados a 300 ml de etilacetato e agitados, 26 g (119 mmoles) de brometo de cobre (II) foram adicionados, e a temperatura de reação foi gradualmente aumentada e a agitação foi continuada em 70°C durante 8 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi resfriada a temperatura ambiente e os sais foram removidos através de filtração. A camada de etilacetato foi lavada com bicarbonato de sódio e cloreto de sódio. Subse- qüentemente, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida, desta maneira obtendo 23 g (rendimento: 95,0%) de um composto de título (10) .ponto de fusão : 79 a 81°1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,57 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,79 (brm, 4H), 4,08 (m, 4H), 5,77 (q, 1H), 7,07 (m, 4H), 7,74 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
1-6 : 4-5-[4-(5-metil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentoxil-benzo- nitrila (12)
[00087] Enquanto 1 g (2,4 mmoles) de 4-5-[4-(2-bromopro- pionil)fenóxi]pentoxil-benzonitrila(10) preparado no Exemplo 1-5 foi adicionado a 30 ml de etanol e agitado, 0,25 g (2,4 mmoles) de isobutratioamida foi adicionado. Subseqüentemente, a temperatura foi gradualmente aumentada a 80°C e a agitação sob refluxo foi continuada durante 5 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e diluída com diclorometano, e em seguida lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato e n-hexano (1:6) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 0,9 g (rendimento: 89%) de um composto de título (12).ponto de fusão : 70 a 73°1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,32 (d, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,74 (d, 2H).
Exemplo Preparativo 2 : Preparação de composto (16) no Esquema de Reação 2 2-1 : 4-5-[4-(5-metil-2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzoni-trila (14)
[00088] Enquanto 3 g (7,2 mmoles) de 4-5-[4-(2-bromopro- pionil)fenóxi]pentoxil-benzonitrila (10) preparados no Exemplo 1-5 foram adicionados a 30 ml de etanol e agitados, 0,58 g (7,6 mmoles) de tiouréia foram adicionados. Subseqüentemente, a temperatura foi gradualmente aumentada a 80°C e a agitação sob refluxo foi continuada durante 5 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e diluída com diclorometano, e em seguida lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato e n-hexano (1:2) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 2,5 g (rendimento: 89%) de um composto de título (14).1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,57 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,74 (d, 2H).
2-2 : 4-5-[4-(5-metil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzo- nitrila (16)
[00089] Enquanto 0,60 g (1,52 mmol) de 4-5-[4-(5-metil-2-amino-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzonitrila(14) preparado no Exemplo 2-1 foi adicionado a 50 ml de dimetilformamida e agitado, 0,07 g (1,83 mmol) de hidreto de sódio foi adicionado. Depois de agitação durante 20 minutos, 0,13 ml (1,6 mmol) de iodeto de etila foi adicionado, e a temperatura foi gradualmente aumentada a 40°C e a agitação foi continuada durante 4 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi dividida entre água destilada e etilacetato. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato e n-hexano (1:2) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 0,32g (rendimento: 50%) de um composto de título (16).1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,13 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,74 (d, 2H).
Exemplo Preparativo 3 : Preparação de composto (18) no Esquema de Reação 3 4-5-[4-(5-metil-2-[etil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi-benzonitrila (18)
[00090] Enquanto 0,40 g (0,94 mmol) de 4-5-[4-(5-metil-2-etilamino- 1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzonitrila (16) preparado no Exemplo 22 foram adicionados a 50 ml de dimetilsulfóxido e agitado, 0,10 g (2,37 mmoles) de hidreto de sódio foi adicionado. Depois de agitação durante 20 minutos, 0,18 g (0,99 mmol) de cloridrato de N-(2-cloroetil)morfolina foi adicionado, e a temperatura foi gradualmente aumentada a 40°C e a agitação foi continuada durante 4 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi dividida entre água destilada e etilacetato. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato e n-hexano (1:2) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 0,35 g (rendimento: 70%) de um composto de título(18).1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,15 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,77 (brm, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (brm, 4H), 2,51 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,74 (d, 2H).
Exemplo Preparativo 4 : Preparação de composto (20) no Esquema de Reação 4 4-5-[4-(5-metil-2-piperidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi- benzonitrila (20)
[00091] Enquanto 0,50 g (1,27 mmol) de 4-5-[4-(5-metil-2-amino-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi-benzonitrila (14) preparado no Exemplo 2-1 foi adicionado a 50 ml de dimetiformamida e agitado, 0,11 g (2,79 mmoles) de hidreto de sódio foi adicionado. Depois de agitação durante 20 minutos, 0,19 ml (1,4 mmol) de 1,5-dibromopentano foi adicionado, e a temperatura foi gradualmente aumentada a 40°C e a agitação foi continuada durante 4 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi dividida entre água destilada e etilacetato. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato e n-hexano (1:2) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 0,57 g (rendimento: 98%) de um composto de título (20).1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,57 (m, 2H), 1,63 (brm, 6H), 1,77 (brm, 4H), 2,20 (s, 3H), 3,60 (brm, 4H), 4,04 (m, 4H), 7,04 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
Exemplo 1 : Preparação de N-hidróxi-4-5-[4-(5-metil-2-isopropil-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentoxil-benzamidina
[00092] Enquanto 0,3 g (0,71 mmol) de 4-5-[4-(5-metil-2-isopropil- 1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentoxil-benzonitrila(12) preparado no Exemplo 1-6 foi adicionado a 10 ml de etanol e agitado, 0,11 g (2,9 mmoles) de hidróxido de sódio e 0,20 g (2,9 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina, dissolvidos em co-solvente de etanol (5 ml)/água (1 ml), foram adicionados. A temperatura foi gradualmente aumentada a 80°C e a agitação foi continuada durante 15 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e diluída com diclorometano, e em seguida lavada com uma água destilada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e em seguida a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida purificada com cromatografia de coluna na qual a mistura de etilacetato, n-hexano e metanol (5:10:1) foi usada como um eluente, desta maneira obtendo 0,19 g (rendimento: 52%) de um composto de título.1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,31 (d, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 5,71 (s, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 9,44 (s, 1H).
Exemplo 2: Preparação de 4-5-[4-(5-metil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il) fenóxi]pentoxil-benzamidina
[00093] Enquanto 0,22 g (0,52 mmol) de 4-5-[4-(5-metil-2-isopropil- 1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentoxil-benzonitrila(12) preparado no Exemplo 1-6 foi adicionado a 10 ml de solução de cloridrato/metanol saturada e agitado durante 24 horas e a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo orgânico foi dissolvido com 2 ml de etanol, e colocado em um tubo selado. 10 ml de solução de etanol de amônia foram adicionados ao tubo, e a temperatura foi gradualmente aumentada a 50°C e a agitação foi continuada durante 40 horas. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e foi purificada com cromatografia de coluna na qual a mistura de clorofórmio, metanol (8:1) foi usada como solvente de cromatografia, desta maneira obtendo 0,10 g (rendimento: 48%) de um composto de título.1H-RMN (DMSO-d6) (ppm) 1,33 (d, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,82 (brm, 4H), 2,49 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Exemplos 3 a 83 1. benzamidina de N-hidróxi (R5=OH) (Exemplos 3 a 51, 57 a 83)
[00094] Composto (12) preparado de acordo com o mesmo método tal como aquele no Exemplo Preparativo 1-6 foi reagido da mesma maneira tal como o Exemplo 1, obtendo os compostos de títulos mostrados na Tabela 1.
[00095] A Tabela 1 mostra os compostos de títulos, reagentes] e dados de 1H-RMN.
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2. Benzamidina (R5=H) (Exemplos 52 a 56)
[00096] O Composto (12) preparado de acordo com o mesmo método tal como aquele no Exemplo Preparativo 1-6 foi reagido da mesma maneira tal como o Exemplo 2, obtendo os compostos de títulos mostrados na Tabela 2.
[00097] A Tabela 2 mostra os compostos de títulos, reagentes e dados de 1H-RMN.
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Exemplos 84 a 117
[00098] O Composto (16) preparado de acordo com o mesmo método tal como aquele no Exemplo Preparativo 2-2 foi reagido da mesma maneira tal como o Exemplo 1, obtendo os compostos de títulos mostrados na Tabela 3.
[00099] A Tabela 3 mostra os compostos de títulos, reagentes e dados de 1H-RMN.
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[000100] O Composto (18) preparado de acordo com o mesmo método tal como aquele no Exemplo Preparativo 3 foi reagido da mesma maneira tal como o Exemplo 1, obtendo os compostos título mostrados na Tabela 4.
[000101] A Tabela 4 mostra os compostos de títulos, reagentes e dados de 1H-RMN.
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Exemplos 164 a 176
[000102] O Composto (20) preparado de acordo com o mesmo método tal como aquele no Exemplo Preparativo 4 foi reagido da mesma maneira tal como o Exemplo 1, obtendo os compostos título mostrados na Tabela 5.
[000103] A Tabela 5 mostra os compostos de títulos, reagentes e dados de 1H-RMN.
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Exemplos 177 a 213
[000104] O Composto (12) preparado de acordo com o mesmo método tal como aquele no Exemplo Preparativo 1-6 foi reagido da mesma maneira tal como o Exemplo 1, obtendo os compostos de títulos mostrados na Tabela 6.
[000105] A Tabela 6 mostra os compostos título, reagentes e dados de 1H-RMN.
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Exemplo Experimental 1: Efeitos inibidores na diferenciação de osteoclasto.
[000106] O efeito de derivados de benzamidina da presente invenção no processo de proliferação e diferenciação de osteoclasto foi avaliado por meio de co-cultura com osteoblasto.
1-1. Preparação de células a) Preparação de células de medula óssea
[000107] A tíbia e fêmur foram assepticamente ectomizados de camundongos ddI machos de 6 a 8 semanas para colher células de medula óssea através do uso de uma seringa (21G, Korea Green Cross).
[000108] As células de medula óssea foram suspensas em 5 mL de meio de α-MEM (Gibco BRL Co.) contendo bicarbonato de sódio (2,0 g/L), estreptomicina (100 mg/L) e penicilina (100.000 unidade/mL). As células colhidas foram centrifugadas em 600 x g durante 5 minutos para coletar a integral. Para remover as células de sangue vermelhas dentro das células de medula óssea, 3 mL de HCl de Tris (NH4Cl a 0,83%, pH 7,5) foram adicionados e bem misturados. Depois de centrifugação das células acima, os números de células de medula óssea foram contados e em seguida, as células de medula óssea foram imediatamente usadas para sistema de co-cultura com osteoblasto.
b) Preparação de osteoblasto
[000109] A calvária foi assepticamente ectomizada de camundongos ICR neonados de 1 a 2 dias, lavados com solução de PBS e incubados com uma mistura de solução de enzima (colagenase a 0,2% e dispase a 0,1%) em agitador suave a 37D. Este procedimento foi seqüencialmente repetido (10, 10, 10, 20, 20 e 20 minutos), e em seguida as células de calvária possuindo as características de osteoblasto principalmente liberadas de grupos de digestão □-□ foram coletadas e lavadas com o meio (α-MEM livre de soro). As células lavadas foram cultivadas em meio de α-MEM contendo FBS a 10% durante 2 a 3 dias. Depois da subcultura, estas células foram usadas para este experimento, e diluídas para alcançar a concentração de 1 x 106 célula/mL para armazenagem em -70°C.
1-2. Medição de diferenciação de osteoclasto a) Preparação de espécime
[000110] Derivados de benzamidina da presente invenção foram dissolvidos em uma água destilada estéril ou etanol para produzir concentrações desejadas seguintes a diluição. O volume final de espécime adicionado ao meio foi determinado na relação de 1 : 1000.
b) Reação com espécimes por meio de sistema de co-cultura
[000111] Células de medula óssea preparadas no anteriormente citado e osteoblasto de calvária foram co-cultivadas para diferenciação de osteoclasto. Ambas as células de medula óssea (25.000 células/cm2) e osteoblasto (10.000 células/cm2) foram semeadas em uma placa de 96 cavidades em meio de a-MEM contendo FBS com espécime, e em seguida cultivadas com materiais de teste durante 7 dias. Os fatores de diferenciação, tais como dexametasona (10-7M) e vitamina D3 (10-8M), foram também continuamente adicionados ao meio a partir do primeiro dia de cultivo. O meio foi mudado com meios frescos contendo uma mistura de espécimes e fatores de diferenciação a cada 2 a 3 dias.
c) Avaliação de diferenciação de osteoclasto 1) Preparação de solução de coloração de ácido fosfatase de resistência a tartarato (TRAP)
[000112] O TRAP foi usado como um marcador para medir osteoclasto em relação à suas características mostrando uma reação positiva a solução de coloração de TRAP. A solução de coloração de TRAP foi preparada de uma maneira que 5 mg de fosfato de AS-MS de naftol (sigma N-4875), um substrato e 25 mg de agente corante (sal de LB Vermelho Violeta Rápido) fossem dissolvidos em N,N-dimetilformamida (cerca de 0,5 mL), a solução de tampão de NaHCO3 a 0,1 N (50 mL) contendo ácido tartárico a 50 mM foi adicionada, e a mistura de reação foi armazenada em refrigerador antes do uso.
2) Método de coloração
[000113] Depois de cultura das células durante 7 dias, o meio foi removido das cavidades, as células foram lavadas uma vez com solução de PBS e fixadas a PBS contendo formalina a 10% durante 2 a 5 minutos. As células foram fixadas de novo em uma solução mista de etanol e acetona (1/1) durante cerca de 1 minuto, e secadas. As células foram também tratadas por solução de coloração de TRAP durante 15 minutos e lavadas com PBS. Os resultados experimentais foram medidos através de contagem do número de osteoclastos com 3 ou mais núcleos mostrando reação positiva a TRAP sob um exame microscópico. Cada um dos testes foi confirmado durante três vezes para ganho de dados mais confiáveis.
[000114] Tal como mostrado na seguinte tabela 7, o efeito inibidor de cada grupo experimental na diferenciação de osteoclasto versus controles foi expresso pelo valor de porcentagem de inibidor.
Figure img0055
Figure img0056
Exemplo
[000115] Tal como mostrado na tabela 7, os resultados indicam que os derivados de benzamidina foram significativamente inibidos da diferenciação de osteoclasto em uma baixa concentração.
Exemplo Experimental 2: Efeito na formação óssea
[000116] O osteoblasto, tratado neste experimento, foi preparado do osteoblasto tal como preparado no anteriormente citado.
2-1: Experimento 1
[000117] O osteoblasto, isolado de tratamento enzimático seqüencial de calvária de camundongos ICR neonados, foi cultivado em meio de α- MEM contendo FBS a 10% durante 4 a 5 dias. O osteoblasto foi também cultivado durante 24 horas depois de semeação das células em uma placa de 12 cavidades (105 célula/cavidade), e o meio foi permutado com o meio de diferenciação osteogênica contendo β-glicerofosfato a 10 mM e ácido ascórbico a 50 μg/m£.
[000118] As substâncias de teste na concentração de 0,1 uM e 0,1 nM foram adicionadas ao meio acima para avaliação do efeito promovendo formação óssea. O meio de diferenciação contendo as substâncias de teste foi permutado a cada 3 ou 4 dias durante 14 a 21 dias até a confirmação da mineralização do nódulo.
[000119] A célula foi enxaguada duas vezes com água destilada, e fixada pelas soluções de formalina a 10% durante 30 minutos. Solução de vermelho S de Alizarina e Von-kossa foram tratadas na placa para medição de cálcio e fosfato depositado na matriz celular, e a atividade das substâncias de teste no formação óssea foi analisada através de determinação da área colorida.
[000120] Adicionalmente, para o propósito de estimativa quantitativa de vermelho S de Alizarina na matriz celular, o vermelho S de Alizarina colorido foi extraído através de tratamento de solução de fosfato de sódio a 10 mM (pH 7,0), contendo cloreto de cetilpiridínio a 10%, durante 15 a 30 minutos na incubadora com agitação, e em seguida a quantidade do cálcio depositado foi estimada através de cálculo da absorvência do vermelho S de Alizarina extraído em 564 nm.
2-2: Experimento 2
[000121] 1xio5 de células calvariais por cavidade de camundongos ICR neonados foram carregadas em uma placa de 12 cavidades e cultivadas durante 24 horas. O meio de diferenciação osteogênica contendo β-glicerofosfato a 10 mM e ácido ascórbico a 50 μg/m£ foi permutado no estado confluente da célula, e os compostos para investigação de suas atividades no osteoblasto foram adicionados.
[000122] O meio de diferenciação contendo as substâncias de teste foi permutado a cada 3 dias, e o período de cultura foi prolongado aproximadamente 15 dias.
[000123] O meio contendo os compostos de teste foi removido das células no término da cultura e em seguida, as células foram lavadas com água destilada ésterilizada uma vez ou duas vezes e fixadas a solução de formalina a 10% cerca de 30 a 60 minutos. Estas placas fixadas foram de novo lavadas uma vez ou duas vezes, e coloridas de vermelho S de Alizarina a 40 mM durante 10 minutos depois de secagem das placas. Estas placas coloridas foram enxaguadas 3 a 5 vezes para eliminação de vermelho S de Alizarina residual. Para medição da quantidade do vermelho S de Alizarina depositado, 570 ul de cloreto de cetilpiridínio a 10% (peso/volume) foram adicionados em placas, extraídos e coloridos de vermelho S de Alizarina durante 15 a 30 minutos na incubadora com agitação em 37D. Finalmente, a quantidade de cálcio foi estimada através de cálculo da absorvência do vermelho S de Alizarina extraído em 564 nm.
[000124] Os resultados são listados na Tabela 8.
Figure img0057
Exemplo
[000125] Tal como mostrado na tabela 8, derivados de benzamidina da presente invenção têm as atividades excelentes no osteoblasto, e desta maneira estes compostos são eficazes no processo de formação óssea.
Exemplo Experimental 3 : Efeito terapêutico no modelo de camundongo osteoporético ovariectomizado de cada substância de teste
[000126] Os efeitos terapêuticos de cada um dos derivados de benzamidina foram avaliados no camundongo ddI ovariectomizado. Os derivados de benzamidina foram dosados a partir de 4 semanas depois da operação durante 4 semanas e as mudanças no volume ósseo trabecular (TBV) do fêmur foram observadas por meio de histomorfometria.
3-1. Animais e criação
[000127] Camundongos ddI fêmeas (6 semanas de idade no recebimento, SLC, Japan) foram usados depois de aclimatização durante 7 dias. Os animais foram distribuídos 5 por gaiola de policarbonato em um ambiente de temperatura (20 a 25°C) e umidade (30 a 35%) controlada. Luz : ciclo de escuridão foi 12 horas : 12 horas e alimentação (Samiang, Korea) e água foram fornecidas livres ao acesso.
3-2. Preparações e administração de drogas
[000128] Sais de derivados de benzamidina (Ácido metanossulfônico ou HCl) foram usados para as substâncias de teste desta invenção. As substâncias de teste são dissolvidas e/ou suspensas em água destilada injetável e administrada em um volume de dosagem de 10 ml/kg por gavagem oral. Todas as substâncias de teste são dosadas a partir de 4 semanas depois da operação durante 4 semanas em 50mg/kg/dia.
3-3. Ovariectomia
[000129] Para induzir osteoporose deficiente de estrogênio, ovários bilaterais são removidos e em seguida fechados por métodos de rotina. A operação foi conduzida sob anestesia de cloridrato de cetamina e cloridrato de xilazina.
3-4. Histologia
[000130] O fêmur esquerdo de cada camundongo foi separado no sacrifício, e fixado em formalina tamponada neutra (NBF) a 10%, em seguida descalcificado em solução descalcificante (ácido fórmico a 24,4%, e hidróxido de sódio a 0,5 N) durante 5 dias (solução descalcificante mista foi trocada uma vez ao dia durante 5 dias). Depois da descalcificação, o fêmur foi embebido em parafina, seccionado (3 a 4μm) e colorido com corante hematoxilina-eosina.
3-5. Histomorfometria
[000131] O TBV foi calculado usando análise de imagem automatizada (Processamento de Imagem analiSIS; SIS, Germani) sob ampliação de x 200 na área uniforme de regiões epifisárias de trocléa (regiões de placa de desenvolvimento foram excluídas) de espécimes histológicos preparados. O TBV foi calculado como níveis de porcentagem (%).
3-6. Mudanças vs veículo de controle
[000132] As mudanças de TBV comparadas àquelas de veículo de controle são calculadas como a Equação 1 seguinte para ajudar o entendimento da eficácia das substâncias de teste. Equação 1 Mudanças de porcentagem = [((TBV de a - TBV de b)/TBV de b) x 100] a: grupos de dosagem de substância de teste b: veículo de controle Os resultados são listados na Tabela 9.
Figure img0058
[000133] Tal como mostrado na tabela 9, os resultados experimentais indicam que as substâncias de teste têm efeitos inibidores na diminuição do volumes ósseos induzida por ovariectomia. O TBV de grupos de dosagem de substância de teste é dramaticamente aumentado comparado àquele do veículo de controle.
[000134] Por esse motivo, é considerado que as substâncias de teste provam ser eficazes para o tratamento de osteoporose.
Exemplo Experimental 4 : Efeito de Promoção de Cura de Fratura em Modelo de Rato Induzido por Fratura de Costela
[000135] Os compostos de benzamidina foram ensaiados quanto ao efeito terapêutico em óssea fratura em modelos de rato submetidos a fratura de costela. Os derivados de benzamidina são dosados a partir de 2 dias depois da operação durante 2 semanas, e as mudanças no volume e histologia do calo foram observadas.
4-1. Controle de Criação e Animais Experimentais
[000136] Um total de 54 ratos SD (8 semanas de idade no recebimento, Jung Ang Lab. Animal Co., Korea) foram usados. Enquanto eram alojados em uma densidade de três a uma gaiola plástica, os animais experimentais foram mantidos em um ambiente de criação sob temperatura (20 a 25 °C) e umidade (30 a 35%) controlada. Sob ciclos de luz-escuridão de 12 horas, os ratos foram deixados terem livre acesso a comida e água de torneira.
4-2. Preparações e administração de amostra
[000137] 200 mg de compostos de benzamidina (Cloridrato ou Ácido metanossulfônico) foram completamente dissolvidos em 5 ml de água destilada ésterilizada. Os derivados de benzamidina nas soluções foram oralmente administrados em doses de 200 mg por kg de peso corporal uma vez ao dia durante 2 semanas a partir do dia 2 da cirurgia.
4-3. Indução de Fratura de costela
[000138] A 8a e 9a costela de cada animal foram expostas por operação geral sob anestesia de HCl de cetamina e HCl de xilazina, e as costelas expostas foram transversalmente dissecadas usando tesouras cirúrgicas. Depois da fratura de costela, os ferimentos cirúrgicos foram fechados com sutura de pele geral.
4-4. volume de calo ósseo
[000139] A 8a e 9a costelas de cada animal foram separadas no sacrifício e em seguida o eixo longo e eixo curto do calo foram calculados como unidades de mm. O volume de calo foi calculado como a Equação 2 seguinte. Equação 2 Calo volume (mm3) = (a x b2)/2 a: diâmetro longo de calo ósseo b: diâmetro curto de calo ósseo
[000140] Os resultados são listados na Tabela 10.
Figure img0059
*: p < 0,01 comparado àquele do veículo de controle **: p < 0,05 comparado àquele do veículo de controle
[000141] Tal como mostrado na tabela 10, os resultados experimentais indicam que o volume do calo de substância dos grupos de dosagem de teste é significativamente (p < 0,01 ou p < 0,05) diminuído em comparação com aquele do veículo de controle.
[000142] Portanto, é considerado que as substâncias de teste têm efeitos de facilitação sobre o desaparecimento de volume de calo induzido por fratura de costela.
4-5. Observação histopatológica
[000143] A 8a costela incluindo sítios de fratura de cada rato foi separada e fixada em formalina tamponada neutra a 10%, e em seguida descalcificada em solução de descalcificação (ácido fórmico a 24,4%, e 0,5N de hidróxido de sódio) durante 5 dias (solução de descalcificação mista foi trocada uma vez por dia durante 5 dias). Após descalcificação, a costela foi embutida em parafina, seccionada (3-4 μm) e manchada com hematoxilina-eosina ou tricromo de Masson para composição de observação de calo.
[000144] Volume ostelóide (OV/calo) em regiões de calo de espécimens histológicas preparadas foi detectado como níveis % empregando-se análise de imagem automatizada (analiSIS Image Processing; SIS, Alemanha) sob microscópio.
[000145] Os resultados são listados na Tabela 11.
Figure img0060
Figure img0061
*: p < 0,01 comparado àquele de veículo de controle **: p < 0,05 comparado àquele de veículo de controle
[000146] Como mostrado na tabela 11, os resultados experimentais indicaram que o volume osteóide de calo de grupos de dosagem de substância de teste é significantemente (p<0,01 ou p<0,05) aumentado comparado àquele de veículo de controle.
[000147] Portanto, é considerado que as substâncias de teste têm efeitos favoráveis sobre a facilitação da ossificação no calo induzida por fratura de costela.
Exemplo Experimental 5 : Efeito Terapêutico em Modelo de Camundongo de Asma Induzida com Ovalbumina
[000148] Os compostos de benzamidina foram ensaiados quanto ao efeito terapêutico em inflamação alérgica em modelos de camundongo de asma induzida por ovalbumina. Iniciando o dia de imunização os compostos de benzamidina foram dosados durante 17 dias consecutivos. Os animais experimentais foram reexpostos a ovalbumina 14 dias após a sensibilização e em seguida sacrificados 3 dias após a reexposição. Mudanças no peso do pulmão, componentes celulares de sangue periférico e fluido de lavagem broncoalveolar, e histopatologia de pulmão foram observados.
5-1. Animais experimentais e controle de reprodução
[000149] Um total de 110 camundongos C57BL/6 fêmeas (7 semanas de idade, SLC, Japão) foi adaptado a um ambiente de laboratório durante 6 dias antes sendo usado em experimentos sérios. Ao mesmo tempo que sendo alojado em um grupo de cinco em uma gaiola plástica, os animais experimentais foram reproduzidos em uma sala de reprodução com temperatura controlada (20-25D) e umidade (30-35%). Sob ciclos claro-escuro de 12 horas, camundongos foram deixados ter acesso livre aos gêneros alimentícios e água potável. Ao mesmo tempo que asma foi induzida em 100 camundongos por ovalbumina, 10 camundongos foram usados como um grupo não tratado.
5-2. Preparações e administração de amostra
[000150] 200mg de compostos de benzamidina (ácido metanos-sulfônico ou Cloridrato) foram completamente dissolvidos em 5ml de água destilada ésterilizada. O composto de benzamidina nas soluções foi oralmente administrado em doses de 200mg por kg de peso corporal uma vez ao dia a partir do dia da sensibilização com ovalbumina. O grupo de controle foi administrado com volumes iguais de água destilada ésterilizada da mesma maneira.
5-3. Indução de asma por imunização com e exposição a ovalbumina
[000151] Uma solução de 200 μg de ovalbumina (Graude VI; Sigma, st. Louis, MO, USA) e 180 mg de hidróxido de alumínio (Al(OH)3, gel em pó seco; Aldrich, Milwaukee, USA) em 4ml de solução salina fisiológica foi deixada descansar em 4D durante a noite e foi administrada aos animais experimentais (200 μl, injeção abdominal) durante sensibilização. Como para o grupo não tratado, uma solução de apenas hidróxido de alumínio em solução salina foi injetada. 15 dias após a sensibilização, uma solução de ovalbumina a 1,5% foi vaporizada no ar empregando-se um nebulizador, seguido por exposição dos animais experimentais ao sprai durante 10 min para induzir asma neles. O grupo não tratado foi exposto apenas a solução salina da mesma maneira. Todos os animais experimentais foram sacrificados 3 dias após a exposição.
5-4. Medição do peso do pulmão
[000152] No dia final do experimento, os pulmões foram separados de órgãos adjacentes. Os pulmões removidos foram pesados entre os animais individuais, o peso relativo dos pulmões foi calculado como uma percentagem de peso corporal empregando-se a seguinte Equação 3. Equação 3 Peso relativo de pulmão (%) = (peso do pulmão absoluto/peso corporal) x 100
[000153] Os resultados são listados na Tabela 12.
Figure img0062
# : p < 0,01 comparado àquele da simulação # *: p < 0,05 comparado àquele da simulação # : p < 0,01 comparado àquele do veículo de controle # #: p < 0,05 comparado àquele do controle veículo
[000154] Como mostrado na tabela 12, o aumento significante (p < 0,01 ou p < 0,05) de pesos de pulmão absoluto e relativo são detectados no veículo de controle comparados àqueles da simulação. Entretanto, eles foram significantemente (p < 0,01 ou p < 0,05) ou dramaticamente diminuídos nos grupos de dosagem de substância de teste comparados àquele do veículo de controle.
[000155] Portanto, é considerado que as substâncias de teste inibem o aumento do peso do pulmão induzido por mudanças asmáticas.
5-5. Variações na contagem total de leucócitos no sangue periférico e BALF a) Contagem total de leucócitos no sangue periférico
[000156] No dia final de experimento, todos os animais experimentais foram eterizados e sofreram laparotomia para exposição da veia cava abdominal, da qual 1 ml de sangue foi retirado. Empregando-se um hemocitômetro, uma amostra de sangue foi avaliada quanto às contagens de leucócito total em a x l03/lmm3 unidades.
b) Contagem total de leucócitos em BALF
[000157] No dia final do experimento, secreções presentes no brônquio e alvéolo foram examinadas quanto a constituição cirológica. Após serem eterizados, os animais experimentais foram operados para abrir a região cervical e o tórax. A veia jugular foi deixada sangrar, seguido por intubação endotraqueal. 3 ml de solução salina tamponada por fosfato foram injetados duas vezes através do tubo e o tórax foi massageado durante 30 segundos para obter suspensão da célula dos pulmões. Empregando-se um hemocitômetro, uma amostra de sangue foi avaliada quanto às contagens de leucócito total em a x 105/1ml unidades.
[000158] Os resultados são listados na Tabela 13.
Figure img0063
*: p < 0,01 comparado àquele da simulação # *: p < 0,05 comparado àquele da simulação # : p < 0,01 comparado àquele do veículo de controle # #: p < 0,05 comparado àquele do veículo de controle
[000159] Como mostrado na tabela 13, o aumento significante (p < 0,01) de leucócitos totais no sangue periférico e BALF é detectado no veículo de controle comparado àqueles da simulação, respectivamente. Entretanto, eles foram significantemente (p < 0,01 ou p < 0,05) ou dramaticamente diminuídos nos grupos de dosagem de substância de teste comparados àquele do veículo de controle, respectivamente.
[000160] Portanto, é considerado que as substâncias de teste têm efeitos favoráveis sobre a inibição das respostas inflamatórias induzidas por mudanças asmáticas.
Exemplo Experimental 6: Teste de Citotoxicidade
[000161] O efeito citotóxico de derivados de benzamidina foi avaliado pelo experimento descrito abaixo.
[000162] A substância de teste foi diluída em solvente apropriado em concentração de 10-2M. Esta substância foi diluída em meio de cultura em concentração de 10-5, e carregada em uma microplaca de 96 cavidades em uma dose de 100 μL por cavidade. As células a serem usadas no teste de citotoxicidade foram semeadas em uma microplaca de cavidade 96 em uma dose de 1 x 104 célula/100 μL por cavidade e cultivadas durante 72 horas. 25 μL de MTT [brometo de 3- (4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazólio] dissolvidos em PBS em 2 mg/mL foram adicionados 4 horas antes do final da cultura. Após reação, as placas foram centrifugadas, o meio foi decantado e 100 μL de DMSO foram adicionados para dissolver formazan. Finalmente, a absorvência das placas desenvolvidas foi avaliada em 540 nm. As taxas de sobrevivência das células foram mostradas por % de concentração comparadas com o grupo de controle.
[000163] Os resultados foram exibidos na tabela 14.
Figure img0064
[000164] Como mostrado na tabela 14, o derivado de benzamidina mostra pouca citotoxicidade.
[000165] Exemplos de preparação desta invenção são os seguintes.
Figure img0065
[000166] 2g de derivados de benzamidina da fórmula (1) foram misturados com 1g de lactose, desta maneira preparando o pó da mistura com carga em uma bolsa estreita de ar.
Figure img0066
Figure img0067
[000167] Após misturar todos os componentes, os comprimidos são preparados sendo tabletados com métodos geralmente empregados.
Figure img0068
[000168] Após misturar todos os componentes, as cápsulas são preparadas sendo carregadas em cápsulas de gelatina com métodos geralmente empregados.
Figure img0069
[000169] Derivados de Benzamidina da fórmula 1 foram dissolvidos em volume adequado de NaCl para injeções BP, em seguida o pH da solução foi controlado até pH 3,5 com ácido clorídrico diluído BP. O volume da solução total foi fixado com NaCl para injeções BP, e a solução foi totalmente misturada. A solução foi carregada para a ampola tipo I feita com vidro, em seguida a ampola foi selada sob a treliça de ar superior por fusão de vidro. A ampola selada foi autoclavada sob a condição de 120mg durante 15 minutos ou mais para preparar a injeção ésterilizada.
Aplicabilidade Industrial
[000170] Os novos derivados de benzamidina da presente invenção notavelmente suprimem a reabsorção óssea osteoclástica, estimulam a formação óssea osteoblástica em concentrações muito baixas e inibem a diminuição da massa óssea em modelos de animal de osteoporose e desta maneira são úteis para a prevenção e tratamento de osteoporose. Além disso, os compostos da presente invenção ativam a perda de calo ósseo e sua ossificação e desta maneira são úteis para a prevenção e tratamento de fraturas ósseas. Os compostos da presente invenção são também úteis para a prevenção e tratamento de doenças inflamatórias alérgicas.

Claims (18)

1. Derivado de benzamidina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes Fórmula 1
Figure img0070
na qual: R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, ciclopentil, hexil, ciclohexil, fenil, aminometil, aminoetil, amino, isobutilamida, guanidina, 1-propil-piperidino, 2-morfolinometil, NR6R7, CH2NR6R7,
Figure img0071
, ou
Figure img0072
, em que A é C1-C6 alquila e n é um número inteiro de 2 a 6; R2 é hidrogênio, metil, etil, isopropil, propil, butil, isobutil, metoximetil, hidroximetil, 2-metilpropil, pentil, clorometil, cloroetil, ciclopentil, ciclopentilmetil, ciclohexil, benzil ou vinil; R3 e R4 cada um independentemente são hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciclohexilamino, metoxi, C1-C4 alcanoiloxi ou C1-C7 alcóxi alifático, que é substituído por carboxi, carboxi esterificado ou carboxi amidado; R5 é hidrogênio ou hidroxi; R6 e R7 cada um independentemente são hidrogênio, metil, etil, propil, benzil, piridina-3-il, piridina-4-il, 2-morfolinoetil, 4- piridincarbonil, 3-piridinilcarbonil, isobutilcarbonil, etanosulfonil, metoxietil, hidroxietil, hidroxiacetil, ou metoxiacetil; Y é oxigênio, enxofre, NR6 ou CH2; X1 e X3 cada um independentemente é oxigênio, enxofre, amina ou metilamina; X2 é propileno, pentileno, hexileno, heptileno, etileno-O- etileno, 3-hidroxi-3-metil-pentileno, metiletileno-NH-etileno, etileno-NH- etileno, propileno, que é interrompido por piperazina, carbonil butileno, 2-butenil, metileno-fenileno-metileno, metileno-piridileno-metileno, 1,2- etileno-1,4-fenileno-1,2-etileno, 1,3-propileno-1,4-fenileno-1,3- propileno, ou 1,2-etileno-naftaleno-1,2-etileno; com a condição de que, se X1 e X3 forem oxigênio, X2 seja pentila e R3 e R4 sejam hidrogênio, o composto da fórmula 1 em que R1 é metila e R2 é isopropila é excluído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila; etila; isopropila; cicloexila; fenila; aminometila;
Figure img0073
, em que A é C1-C2 alquila e n é um número inteiro de 4 a 5; R2 é hidrogênio; metila; etila; isopropila; isobutila; metoximetila; hidroximetila; clorometila; cloroetila; ciclopentila; ciclopentilmetila ou vinila; R3 e R4, cada independentemente, são hidrogênio; halogênio; hidróxi ou metóxi; R5 é hidrogênio ou hidróxi; R6 e R7, cada independentemente, são hidrogênio; metila; etila; benzila; piridin-3-ila; piridin-4-ila; 2-morfolinoetila; 4- piridinilcarbonila; 3-piridinilcarbonila; isobutilcarbonila; etanossulfonila; hidroxietila ou metoxietila; Y é oxigênio; enxofre ou metilamino; X1 e X3, cada independentemente, são oxigênio; enxofre; amino ou metilamino; X2 é propileno; pentileno; hexileno; etileno-O-etileno; etileno- NH-etileno; butilenocarbonila; 2-butenila; metileno-1,2-fenileno- metileno; metileno-1,3-fenileno-metileno; metileno-1,4-fenileno- metileno ou metileno-piridinil-metileno ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é sal de cloreto de hidrogênio ou sal de ácido metanossulfônico.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em 1) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 2) 4-(5-[4-(2-isopropil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 3) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 4) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 5) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 6) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 7) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 8) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-cicloexil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 9) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 10) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 11) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 12) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 13) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-cicloexil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 14) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 15) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-t-butil-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 16) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 17) N-hidróxi-4-(5-[4-(2,5-dietil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzami- dina, 18) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 19) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 20) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 21) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-cicloexil-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 22) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 23) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etil-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 24) N-hidróxi-4-(5-[4-(2,5-diisopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 25) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 26) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 27) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 28) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-metil-5-propil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 29) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 30) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 31) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 32) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 33) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 34) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-cicloexil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 35) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 36) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-t-butil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 37) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 38) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 39) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 40) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-bemzamidina, 41) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-(2-cloro-etil)-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 42) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 43) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isobutil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 44) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 45) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-etil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 46) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 47) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 48) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 49) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-cicloexil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 50) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-pentil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 51) 4-(5-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 52) 4-(5-[4-(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 53) 4-(5-[4-(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 54) 4-(5-[4-(5-etil-2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 55) 4-(5-[4-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 56) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benza- midina, 57) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 58) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-guanidino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 59) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 60) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 61) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-guanidino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 62) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-butil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 63) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-guanidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 64) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-benzil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 65) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-guanidino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-bemzamidina, 66) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-ciclopentilmetil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 67) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(1-propil-piperidin-4-il)-1,3-tia- zol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 68) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(isobutiril)amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina 69) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-morfolinometil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 70) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-aminometil-5-benzil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 71) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-(1-propil-piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 72) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-aminometil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 73) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-vinil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 74) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-hidroximetil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 75) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metoximetil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 76) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 77) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-vinil-2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 78) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-vinil-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 79) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 80) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-amino-5-ciclopentil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 81) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-aminometil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 82) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-(piperidin-3-il)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pen-tóxi)-benzamidina, 83) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benza- midina, 84) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etanossulfonilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 85) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 86) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etilamino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 87) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 88) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(3-piridilcarbonil)amino-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 89) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-hidroxiacetilamino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 90) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-(4-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 91) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-(3-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 92) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etanossulfonilamino-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 93) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(2-metoxietil)amino-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 94) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etanossulfonilamino-5-etil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 95) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 96) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 97) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 98) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-metoxiacetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 99) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(4-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóx)i-benzamidina, 100) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(3-piridilcarbonil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 101) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(2-metoxietil)amino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 102) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 103) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-etilamino-5-isopropil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 104) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 105) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 106) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 107) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-benzil-2-etilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 108) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-metilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 109) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-etilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 110) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-propilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 111) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(4-piridilcarbonil)amino-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 112) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentil-2-propilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 113) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-[(piridin-3-il-metil)amino]-1,3-tiazol- 4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 114) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 115) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 116) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-[(piridin-3-il-metil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 117) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(etanossulfonil-metil-amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 118) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-metil-(2-morfolinoetil)amino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 119) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(2-hidroxietil)-metil-amino-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 120) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(etil-(2-hidroxietil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 121) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(bis-(2-metoxietil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 122) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-(metil-(2-morfolinoetil)-amino)-1,3- tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 123) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(etil-1-(2-morfolinoetil)-amino)-5-metil-1,3- tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 124) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(benzil-metil-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 125) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-(metil-piridin-3-il-metil-amino)-1,3- tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 126) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(benzil-etil-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 127) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(bis-(2-hidroxietil)-amino)-5-metil-1,3-tiazol-4- il) fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 128) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-((2-hidroxietil)-metil-amino)-1,3-tiazol-4- il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 129) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(etil-(2-hidroxietil)-amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 130) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(metil-(2-morfolinoetil)-amino)-1,3-tiazol- 4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 131) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(etil-(2-morfolinoetil)-amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 132) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(benzil-metil-amino)-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 133) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3-tiazol- 4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 134) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(benzil-etil-amino)-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 135) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(etil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 136) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(bis-(piridin-3-il-metil)amino)-5-etil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 137) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-dipropilamino-5-etil-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 138) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(bis-(2-hidroxietil)amino)-5-etil-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 139) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-((2-hidroxietil)-metil-amino)-5-isopropil-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 140) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 141) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-(etanossulfonil-metil-amino)-5-isopropil-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 142) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-((2-hidroxietil)-metil-amino)-1,3-tiazol- 4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 143) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-(metil-(2-morfolinoetil)amino)-1,3-tiazol- 4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 144) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)amino)-1,3- tiazol-4-il) fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 145) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-dipropilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 146) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(metil-(piridin-3-il-metil)ami- no)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 147) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(metil-(2-morfolino- etil)amino)-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 148) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-dipropilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 149) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pen- tóxi)-benzamidina, 150) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-etilmetilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 151) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-butil-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 152) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentil-2-[metil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 153) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isobutil-2-[metil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 154) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-(2-cloroetil)-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 155) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 156) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-dipropilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 157) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 158) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-[metil-(2-morfolinoetil)amino]-1,3- tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)-benzamidina, 159) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 160) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 161) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-dietilamino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 162) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-dimetilamino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 163) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-piperidino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 164) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-metil-2-morfolino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 165) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-piperidino-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 166) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-piperidino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 167) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-morfolino-1,3-tiazol-4- il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 168) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-morfolino-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina 169) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentilmetil-2-(4-metilpiperazino)-1,3- tiazol-4-il] fenóxi-pentóxi)-benzamidina, 170) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-vinil-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 171) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-ciclopentil-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi] pentóxi)-benzamidina, 172) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isobutil-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenó- xi]pentóxi)-benzamidina, 173) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-etil-2-(4-metilpiperazino)-1,3-tiazol-4-il]fenóxi- pentóxi)-benzamidina, 174) N-hidróxi-4-(5-[4-(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]pentóxi)- benzamidina, 175) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-(4-metilpiperazino)-1,3-tiazol-4- il]fenóxi-pentóxi)-benzamidina, 176) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]- pentilamino)-benzamidina, 177) N-hidróxi-4-(2-[2-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi)- etóxi]-etóxi)-benzamidina, 178) N-hidróxi-4-(3-hidróxi-5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)- fenóxi]-3-metil-pentóxi)-benzamidina, 179) N-hidróxi-4-(2-[2-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi)-1- metil-etilamino]-etóxi)-benzamidina, 180) N-hidróxi-4-(3-[4-(3-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi)- propil)-piperazin-1-il]-propóxi)-benzamidina, 181) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]- pentanoil-amino)-benzamidina, 182) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentil- metil-amino)-benzamidina, 183) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]-2- butenilóxi)-benzamidina, 184) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóximetil]- benzilóxi)-benzamidina, 185) N-hidróxi-4-(2-[2-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi)- etilamino]-etóxi)-benzamidina, 186) N-hidróxi-2-flúor-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]- pentóxi)-benzamidina, 187) 2,N-diidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]- pentóxi)-benzamidina, 188) N-hidróxi-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenóxi]- pentóxi-3-metóxi)-benzamidina, 189) N-hidróxi-2-cicloexilamino-4-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4- il)-fenóxi]-pentóxi)-benzamidina, 190) N-hidróxi-2-flúor-4-5-[3-flúor-4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)- fenóxi]-pentóxi-benzamidina, 191) N-hidróxi-4-(3-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenóxi]propóxi)- benzamidina, 192) N-hidróxi-3-(5-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóxi]-pentila- mino)-benzamidina, 193) N-hidróxi-4-(4-[4-(2-cicloexil-5-etil-tiazol-4-il)-fenóxi]-butóxi)- benzamidina, 194) N-hidróxi-4-(3-[4-(5-etil-2-[(2-hidroxietil)-metil-amino]-tiazol-4- il)fenóxi] propóxi)-benzamidina, 195) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-etil-2-[(2-hidroxietil)-metil-amino]-tiazol-4- il)fenóxi] butóxi)-benzamidina, 196) N-hidróxi-4-(3-[4-(5-etil-2-[metil-(piridin-3-il-metil)amino]-tiazol-4- il)fenóxi] propóxi)-benzamidina, 197) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-etil-2-[metil-(piridin-3-il-metil)amino]-tiazol-4- il)fenóxi] butóxi)-benzamidina, 198) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-isopropil-tiazol-4-il)-fenó- ximetil]-benzilóxi)-benzamidina, 199) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-butil-2-isopropil-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzi- lóxi)-benzamidina, 200) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-amino-tiazol-4-il)-fenóxime- til]-benzilóxi)-benzamidina, 201) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-amino-tiazol-4-il)-fenóxime- til]-benzilóxi-2-flúor)-benzamidina, 202) N-hidróxi-4-(4-[4-(2-metilamino-tiazol-4-il)-fenóximetil]-benzilóxi)- benzamidina, 203) N-hidróxi-4-(6-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóximetil]-piridin- 2-il-metóxi)-benzamidina, 204) N-hidróxi-4-(2-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)-fenóximetil]- benzilóxi)-benzamidina, 205) N-hidróxi-4-(4-[4-(5-ciclopentilmetil-2-cicloexil-tiazol-4-il)-fenóxi- metil]-benzilóxi)-benzamidina, 206) N-hidróxi-4-(6-[4-(5-isopropil-2-metil-tiazol-4-il)fenóxi]-hexilóxi)- benzamidina, 207) N-hidróxi-4-(5-[2-etil-5-hidróxi-4-(2-metil-tiazol-4-il)fenóxi]-penti- lóxi)-benzamidina, e 208) N-hidróxi-4-(5-[2-etil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-5-propóxi-fenóxi]-penti- lóxi)-benzamidina; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Processo para produção de um composto da fórmula 1a ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4,reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar o composto α-brominado da fórmula 10, reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com o composto de tioamida da fórmula 11 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol da fórmula 12, e reação do composto da fórmula 12 preparado na etapa 5) com o composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1a
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
em que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentyl, hexil, A A-N (CH2)n ciclopentil, ciclohexil, fenil; amino; guanidino; piridinil; ou , em que A é C1-C6 alquila e n é um número inteiro de 2 a 6; e R2, R3, R4, R5, X1, X2 e X3 são como definidos na reivindicação 1.
6. Processo para produção de um composto da fórmula 1b ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar o composto α-brominado da fórmula 10, reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com tiouréia da fórmula 13 para preparar derivados de benzonitrila com anel de aminotiazol da fórmula 14, reação do composto da fórmula 14 preparado na etapa 5) com o composto de haleto da fórmula 15 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com amina primária da fórmula 16, e reação do composto da fórmula 16 preparado na etapa 6) com o composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1b
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
em que R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 e X3 são como definidos na reivindicação 1 e n é um número inteiro de 0 a 6, com a condição de que R6 não seja hidrogênio.
7. Processo para produção de um composto da fórmula 1c ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar o composto α-brominado da fórmula 10, 5) reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com tiouréia da fórmula 13 para preparar derivados de benzonitrila com anel de aminotiazol da fórmula 14, reação do composto da fórmula 14 preparado na etapa 5) com composto de haleto da fórmula 15 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com amina primária da fórmula 16, reação do composto da fórmula 16 preparado na etapa 6) acima com um composto da fórmula 17 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com amina secundária da fórmula 18, e reação do composto da fórmula 18 preparado na etapa 7) com o composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1c
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 e X3 são como definidos na reivindicação 1 e n é um número inteiro de 0 a 6, com a condição de que R6 , R7 e ambos não sejam hidrogênio.
8. Processo para produção de um composto da fórmula 1d ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de 1) reação de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de base inorgânica para preparar um composto da fórmula 4, 2) reação de um composto da fórmula 5 com cloreto de ácido da fórmula 6 na presença de ácido inorgânico para preparar a fenona da fórmula 7, e reação da fenona da fórmula 7 com ácido para preparar um composto da fórmula 8, 3) reação do composto da fórmula 4 preparado na etapa 1) com o composto da fórmula 8 preparado na etapa 2) na presença de base inorgânica para preparar derivados de benzonitrila da fórmula 9, 4) reação do composto da fórmula 9 preparado na etapa 3) com agente de brominação para preparar o composto α-brominado da fórmula 10, 5) reação do composto α-brominado da fórmula 10 preparado na etapa 4) com tiouréia da fórmula 13 para preparar derivados de benzonitrila com anel de aminotiazol da fórmula 14, reação do composto da fórmula 14 preparado na etapa 5) com o composto do qual ambos os terminais são halogenados da fórmula 19 para preparar derivados de benzonitrila com anel de tiazol substituído com anel de heteroátomo da fórmula 20, e reação do composto da fórmula 20 preparado na etapa 6) com composto de amina para preparar derivados de benzamidina da fórmula 1d.
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
em que R2, R3, R4, R5, X1, X2 e X3 são como definidos na reivindicação 1 e n é um número inteiro de 0 a 6.
9. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 11 é selecionado do grupo consistindo em tioacetamida, tiopropionamida, tioisobutramida, trimetiltioacetamida, tioexanoilamida, amida de ácido cicloexanocar- botióico, e amida de ácido piperidin-4-carbotióico.
10. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, carac-terizado pelo fato de que composto de haleto da fórmula 15 e 17 é selecionado do grupo consistindo em iodometano, iodoetano, brometo de propila, éter de metila de 2-cloroetila, 2-cloroetilmorfolina, 3- bromometilpiridina, 2-bromoetanol, cloreto de niconoíla, brometo de benzila, cloreto de nicotinoíla, cloreto de etanossulfonila e cloreto de isoniconoíla.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto do qual ambos os terminais são halogenados da fórmula 19 é mecloetilamino, dibromoetiléter ou dibromopentano.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 8, caracterizado pelo fato de que, na conversão de benzonitrila em benzamidina, onde R5 é OH, cloridrato de hidroxilamina é empregado como amina; e a amina é reagida na presença de uma base, em que a base é base orgânica selecionada de trietilamino, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, dietilmetilamino (Et2NMe), N- metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina e 2,6-dimetilpiridina, ou base inorgânica selecionada de carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amida de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio e etóxido de sódio, em uma temperatura de 60 a 80° C, durante 1 a 9 horas em metanol, etanol, acetonitrila ou suas misturas com água.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 8, caracterizado pelo fato de que, na conversão de benzonitrila em benzamidina, onde R5 é H, imina de metóxi preparada de solução de metanol de cloridrato em uma temperatura de 10 a 30° C durante 24 a 48 horas, é reagida com solução de etanol de amônia em uma temperatura de 45 a 60° C durante 24 a 50 horas.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula 1, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou sais farmacêuticos aceitáveis deste, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e tratamento de osteoporose.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e tratamento de fratura óssea.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e tratamento de doenças inflamatórias alérgicas.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória alérgica é asma.
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