BRPI0514364B1 - Formulação de fotossensibilizante de baixa concentração e método de terapia de baixa concentração para o tratamento pdt de doença - Google Patents
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Abstract
formulação de fotossensibilizante de baixa concentração e método de terapia de baixa concentração para o tratamento pdt de doença uma formulação de baixa concentração para fotossensibilizantes hidrofóbicos (ps) e método aperfeiçoado de terapia fotodinâmica ("pdt"). foi constatado que tratamentos de pdt que usam as formulações de baixa concentração descritas proporcionam dosagens mais precisas, mais eficientes e mais convenientes. foi verificado que a formulação inventiva (1) reduz o tempo para que se acumule um nível terapeuticamente efetivo de fotossensibilizante no tecido doente e (2) reduz o tempo para alcançar uma relação suficiente de fotossensibilizante no tecido doente versus tecido saudável. como resultado, a formulação da invenção reduz o intervalo de tempo entre a aplicação ps /administração e irradiação (o intervalo de droga-luz ou "dli") e pode proporcionar uma opção de tratamento foi no mesmo dia". a formulação inventiva pode ser usada para regimes de tratamento pdt em que são administrados fotossensibilizantes em pelo menos uma dose pré-selecionada, incluindo uma terapia de baixa concentração para pdt. em particular, quando o fotossensibilizante é meta tetra-hidroxi-fenil clorina (m-thpc), então uma concentração de 0,8 mg/ml a 0,04 mg/ml numa mistura de propilenoglicol e etanol puros numa relação de volume de 3:2 acumula-se no tecido doente e diferencia suficientemente rápido entre o tecido doente e o tecido normal para tornar possíveis a administração de tratamento de ativação.
Description
Este Pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US de número de série 60/602.264, depositado em 16 de agosto de 2004, e do Pedido US de número de série 11/153.703, ambos os quais são aqui incorporados por referência.
A presente invenção relaciona-se com o campo da terapiafotodinâmica, particularmente, com formulações aperfeiçoadas para a terapia fotodinâmica.
A terapia fotodinâmica (PDT) tornou-se uma opção de tratamento crescentemente prevalecente para uma variedade de doenças caracterizadas por células hiperproliferativas, tais como câncer e certas condições de pele, tal como a psoríase. As doenças epiteliais hiperproliferativas (doenças epidérmicas e de mucosas) são um grande problema de saúde e afetam quase todo o mundo pelo menos uma vez durante a vida. Outros exemplos de doenças epiteliais hiperproliferativas incluem tumores cutâneos (carcinoma da célula basal, carcinoma da célula escamosa, melanoma,), esôfago de Barrett, doenças causadas por vírus (verrugas, herpes simplex, condylomata acuminata), doenças pré-malignas e malignas da área genital feminina (cervix, vagina, vulva) e doenças pré- malignas e malignas de tecidos da mucosa (oral, bexiga, retal).
O PDT usa fotossensibilizantes (PS) em combinação comirradiação de luz a comprimentos de onda específicos para induzir danos oxidativos em células e tecidos hiperproliferativos. Pensa-se que os tecidos hiperproliferativos retém seletivamente PS e que subsequentemente o dano celular induzido fica localizado em áreas de acumulação de PS. Foram avaliados numerosos tipos de fotossensibilizantes e foram mostrados serem pelo menos parcialmente efetivos para PDT. Os fotos- sensibilizantes de PDT conhecidos incluem psoralém, porfirinas, clorinas, bacterioclorinas, feoforbida, bacteriofeoforbida e ftalocianinas, assim como também precursores da protoporfírina IX tal como o Ácido 5- AminoLevulinico (ALA).
Em grande parte, a eficácia do tratamento de PDT dependedas propriedades fotoquímicas, fotobiológicas e farmacocinéticas/ fotote- rapêuticas do fotossensibilizante (PS). Por conseguinte, a formulação do PS é um fator crítico no tratamento fotodinâmico exitoso da doença hiperproliferativa. Para ser terapeuticamente útil, uma formulação de PS deveria liberar o PS numa forma que possa ser pronta e seletivamente internalizada pelas células alvo hiperproliferativas, enquanto também facilita a dosagem precisa e conveniente, São administrados ou dosados medicamentos fotodinâmicos conhecidos em quantidades de miligramas em relação a quilogramas de peso corpóreo (mg /kg), porém, tem sido proposta dosagem PS em sub-miligramas para tratamentos vasculares específicos e para estimular a cura de ferida. Mas, para o tratamento de tecidos cancerosos, acredita que um regime de baixas doses semelhante reduziria a efetividade da PDT, especialmente para tratamentos em que o PS é administrado sistemicamente. Conforme aqui usado, “formulação de baixa concentração” é definida como uma formulação com uma concentração de PS substancialmente reduzida em comparação com formulações e medicamentos de PDT conhecidos. De modo semelhante, a “terapia de baixa concentração” refere-se a qualquer método de tratamento de PDT que administre fotossensibilizantes numa formulação de baixa concentração.
A Meta-Tetra(hidroxifenil)clorina (“m-THPC”), também conhecida como Temoporfm e pelo nome comercial Foscan®, é um fotossensibi-lizante que se mostrou ser efetivo na PDT do câncer, especialmente para o carcinoma avançado da célula escamosa da cabeça e do pescoço. A dose indicada para a m-THPC é de 0,15 mg/kg de peso corpóreo e é provida numa solução de 4 mg/ml para administração por injeção intra- venosa. Algumas outras porfirinas geralmente usadas para a terapia fotodinâmica são a Hematoporfirina IX (HpIX), o derivado da Hematopor- firina (HpD) e várias preparações de HpD tais como Photofrin® (sódio porfimer, Axcan Pharma PDT Inc). Para o tratamento do câncer do esôfago e do câncer da célula não pequena endobrônquica, a Photofrin® tem uma dose indicada de 2 mg/kg de peso corpóreo que é administrada através de injeção depois de reconstituir o Photofrin® seco numa solução de 2,5 mg/ml. O Photogem®, outro derivado de hematoporfirina, tem uma dose indicada de 1-2 mg/kg de peso corpóreo, que é administrada por injeção a partir de uma solução de estoque de 5 mg/ml.
Contudo, os medicamentos fotodinâmicos conhecidos sofrem da captação e retenção relativamente não seletivas do PS por células hiperproliferativas, o que resulta na destruição de tecidos normais durante o ciclo de irradiação de PDT. Além disso, a elevada concentração das formulações de PS aumenta a incidência, a severidade e a duração de efeitos colaterais, tais como a fotossensibilidade generalizada da pele e do olho pós-tratamento, assim como também a irritação e a dor no local de tratamento.
A fotossensibilização geral da pele e olhos depois do tratamento com PS é um efeito colateral bem documentado da terapia fotodi- námica convencional e é especialmente comum em métodos de PDT que exijam a administração sistêmica de fotossensibilizantes. Depois desses tratamentos, o paciente experimenta uma fotossensibilidade generalizada da pele que cria o risco de um eritema espalhado e severo (vermelhidão da pele), se o paciente for exposto à luz visível. Em regimes de tratamento em que são aplicados topicamente fotossensibilizantes, a área de tratamento permanecerá fotossensibilizada durante 6 semanas ou mais. Durante qualquer período de fotossensibilidade geral ou local, os pacientes têm de evitar a luz solar e a luz brilhante em recinto fechado, para permitir que o fotossensibilizante seja exaurido da pele e do fluxo san- güíneo. Os pacientes também têm de usar roupa protetora e óculos desol, quando ao ar livre.
Outro efeito colateral associado com o tratamento de PDT convencional é a irritação e a dor no local de injeção, É muito comum que os pacientes experimentem uma sensação de queimadura ou outras sensações desagradáveis no local da injeção de PS durante a administração de medicamentos fotodinâmicos. Outras complicações de pós- tratamento conhecidas no local da administração de PS incluem flebites, linfangites e queimaduras por produtos químicos. Embora a PDT seja muito menos traumática do que outros tratamentos do câncer, incluindo a quimioterapia e certas terapias de radiação, é necessária uma estratégia conveniente e efetiva do ponto de vista de custo para reduzir a incidência e/ou severidade dos efeitos colaterais específicos da PDT.
As Patentes US 4.992.257 e 5.162.519 revelam o uso de dihidroporfirinas e tetrahidroporfirinas, incluindo m-THPC, em combinação com a irradiação de luz (652-653 nm) para induzir a necrose (morte do tecido) em tumores. Em particular, estas referências descrevem a profundidade da necrose do tumor que resulta, quando a m-THPC é dosada a 0,5 mg/kg em comparação com 0,255 mg/kg. Especificamente, estas referências ensinam que a profundidade da necrose do tumor aumenta em 43%, quando a m-THPC é administrada na dose mais elevada (5,41+0,39 mm e 3,79+0,28 mm, respectivamente).
A Patente US 6.609.014 descreve um método de “PDT de baixa dose” limitado ao tratamento da restenose e hiperplasia íntima em vasos sanguíneos. A referência define “PDT de baixa dose” como uma experiência fotodinâmica total em níveis substancia]mente mais baixos de intensidade do que ordinariamente empregado e ensina um método compreendido de três variáveis, nomeadamente a concentração do fotos- sensibilizante, a dose de luz e o tempo de irradiação. Além disso, a referência ensina que um aumento numa variável permite uma diminuição em outra. Como tal, esta referência não ensina o efeito da dose de fotossensibilizante fora e independente de mudanças na dose de irradiação ou outros parâmetros. Nem esta referência ensina a significância da concentração de fotossensibilizante no contexto do tratamento de outros tecidos hiperproliferativos ou tipos de células com PDT.
A Patente US 5.399.583 descreve um grupo limitado de hidro-monobenzoporfirinas ou “porfirinas verdes” que são fotoativas a comprimentos de onda de 670-780 nm. Pensa-se que este comprimento de onda de luz penetra mais profundamente em tecidos do corpo, o que pode permitir o uso de doses mais baixas de porfirinas verdes em PDT. Além disso, esta referência descreve doses que variam desde 0,1 mg/kg a 10 mg/kg para o composto de porfirina verde reivindicado, mas, não descreve o efeito da concentração de fotossensibilizante para esta ou outras classes de fotossensibilizantes.
A técnica anterior descrita acima não ensina nem antecipa o impacto de reduzir a concentração de fotossensibilizante sobre a citotoxi- cidade. Além disso, permanece a necessidade de formulações de PS que sejam mais eficientes e tenham menos efeitos colaterais e/ou menos severos do que os métodos e formulações de PDT conhecidos. A presente invenção resolve estas necessidades.
É um objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação de fotossensibilizante que resulte em concentração mais rápida de fotossensibilizantes no tecido hiperproliferativo e diferenciação a partir de tecidos normais no corpo.
É outro objetivo da presente invenção prover uma formulação de fotossensibilizante e método de terapia fotodinâmica que reduzam o intervalo entre a administração do fotossensibilizante e a irradiação (o intervalo de droga-luz ou “DLI”).
Ê ainda outro objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação de fotossensibilizante que possa ser administrada menos traumaticamente aos pacientes do que as composições de PS conhecidas.
É ainda um objetivo adicional da presente invenção prover uma formulação de fotossensibilizante que resulte em menos efeitos colaterais ou menos severos do as que as composições e métodos de fotossensibilizantes conhecidos.
Afirmado com brevidade, a presente invenção descreve uma formulação de baixa concentração para fotossensibilizantes hidrofóbicos (PS) e um método aperfeiçoado de terapia fotodinámica (“PDT”). Foi constatado que os tratamentos de PDT que usam as formulações de baixa concentração reveladas proporcionam dosagem mais precisa, mais eficiente e mais conveniente. Foi ainda constatado que a formulação inventiva (1) reduz o tempo para que um nível terapeuticamente efetivo de fotossensibilizante se acumule no tecido doente e (2) reduz o tempo para atingir uma relação suficiente de fotossensibilizante no tecido doente versus tecido saudável, de modo a alcançar efeitos benéficos. Como resultado, a formulação da invenção reduz o intervalo de tempo entre a aplicação/administração de PS e a irradiação (o intervalo de droga-luz ou “DLI”) e pode proporcionar uma opção de tratamento de PDT para o “mesmo dia”. A formulação inventiva pode ser usada para regimes de tratamento PDT em que são administrados fotossensibilizantes em pelo menos uma dose pré-selecionada, incluindo uma terapia de baixa concentração para PDT. Em particular, quando o fotossensibilizante é a Meta-Tetra-Hidroxi-Fenil Clorina (m-THPC), então, uma concentração de 0,8 mg/ml a 0,04 mg/ml numa mistura de propilenoglicol e etanol puros numa relação de volume de 3:2 acumula-se no tecido doente e diferencia suficientemente depressa entre o tecido doente e o tecido normal para que seja possível uma administração “durante um dia” ou durante a noite e procedimentos de tratamento de ativação.
Os objetivos acima e outros objetivos, características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir da descrição seguinte.
A presente invenção é um resultado da constatação surpreendente de que a terapia fotodinámica (“PDT”) que usa formulações de baixa concentração de fotossensibilizantes pode ser mais eficiente do que os tratamentos de PDT que usam formulações de concentração de fotos-sensibilizantes conhecidas e proporciona intensificações úteis sobre a prática padrão. Como resultado, a presente invenção oferece vantagens significativas sobre os medicamentos fotodinâmicos convencionais e tratamentos padrões de PDT. As vantagens da presente invenção incluem: uma taxa melhorada de acumulação preferencial de fotossensibilizante em tecido hiperproliferativo; um tempo reduzido para atingir uma quantidade terapeuticamente efetiva de fotossensibilizante no tecido doente; e uma redução na incidência e na severidade dos efeitos colaterais de PDT tais como desconforto no local de tratamento e fotossensibili- dade da pele e dos olhos. A presente invenção reduz significativamente o intervalo de tempo entre a administração do fotossensibilizante e a irradiação (o “intervalo de droga-luz” ou DLI), sem sacrificar a efetividade do tratamento de PDT. Estes resultados são muito surpreendentes e contrários ao entendimento atual na técnica.
De acordo com a presente invenção, é provida uma formulação de baixa concentração para fotossensibilizantes (adiante chamada de “formulação de baixa concentração”) para uso em terapia fotodinâmica. A formulação de baixa concentração contém substancialmente menos fotossensibilizante por volume de excipiente do que as composições de fotossensibilizantes e os medicamentos do estado da técnica usados para tratar os mesmos cânceres ou semelhantes. Numa modalidade preferida, a formulação de baixa concentração contém fotossensibilizantes numa quantidade que é igual a 1/50-1/3 do fotossensibilizante presente em composições de fotossensibilizantes conhecidas presentemente usadas ou sob investigação para uso em PDT.
De preferência, a formulação de baixa concentração da invenção é adequada para injeção intravenosa e contém pelo menos um excipiente. Os excipientes exemplificativos incluem misturas de álcool/propilenoglicol, álcoois (tais como etanol), misturas de água/álcool e outros solventes compatíveis com um determinado fotossensibilizante hidrofóbico e não tóxico para os pacientes. Pode ser constatado que misturas específicas de excipientes aperfeiçoam os benefícios das formulações de baixa concentração para grupos fotossensibilizantes semelhantemente hidrofóbicos. Os excipientes adequados para fotossensibilizantes hidrofóbicos individuais são geralmente conhecidos na técnica.
Um exemplo específico de uma formulação de baixa concentração é provido para o fotossensibilizante de meta-tetra(hidroxifenil) clorina (“m-THPC”). A formulação compreende aproximadamente 0,8 mg de m-THPC por 1 ml da formulação, o que é 1/5 da concentração da composição de m-THPC conhecida que tem uma concentração de 4 mg/ml. Excipientes preferidos são propilenoglicol e misturas de etanol, especialmente numa relação v/v de 3:2.
O uso da formulação da presente formulação de baixa concentração confere benefícios equivalentes de procedimentos conhecidos de PDT padrões, independentemente do método de administração. Como tal, a formulação de baixa concentração da invenção pode ser administrada por outros métodos, tais como por injeção local e aplicação tópica. Para administração por injeção local e/ou aplicação tópica, os excipientes exemplificativos incluem álcool/propilenoglicol, misturas de álcoois, misturas de água/álcool, só ou em combinação com outros solventes/ aditivos conhecidos na técnica como sendo úteis para aumentar, sustentar ou controlar a solubilidade de PS e/ou contato com PS ou penetração da pele.
Está bem documentado que a administração sistémica de formulações de fotossensibilizantes de altas concentrações produz efeitos colaterais extensos em pacientes. Assim, para métodos de PDT que requeiram administração sistêmica de PS, as vantagens da formulação inventiva de baixa concentração são prontamente evidentes.
A formulação de baixa concentração reduz ou elimina os efeitos colaterais mais comuns do tratamento de PDT. Por exemplo, os pacientes que recebem a formulação de baixa concentração da presente invenção não experimentam sensação de queimadura nem outras sensações dolorosas que ocorrem durante a injeção de formulações de fotos- sensibilizante conhecidas. Além disso, não foram observadas complicações pós-injeção normalmente associadas com formulações de elevada concentração, isto é, flebites, linfangites e queimaduras de produtos químicos, depois da injeção da formulação de baixa concentração da presente invenção.
Em alguns casos, pode ser desejável administrar fotossensi-bilizantes a uma concentração que seja substancialmente mais baixa do que a concentração indicada de medicamentos fotodinâmicos conhecidos em tratamentos de PDT. De agora em diante, isto será referido como “terapia de baixa concentração”. Para essas terapias de baixa concentração, a formulação de baixa concentração da invenção é usada em lugar de formulações de fotossensibilizantes conhecidas para administrar pelo menos doses pré-selecionadas do fotossensibilizante (mg/ kg de peso corpóreo). A dose pré-selecionada pode ser equivalente a menos do que a dose recomendada que é administrada em PDT padrão usando composições de fotossensibilizantes da técnica anterior. As vantagens do método inventivo de terapia de baixa concentração para PDT incluem uma redução no intervalo de droga-luz, uma redução na duração e na severidade da fotossensibilidade da pele e uma administração mais conveniente das doses muito baixas de fotossensibilizantes.
Uma vantagem significativa da formulação de baixa concentração e o método de terapia de baixa concentração da presente invenção situa-se no período de tempo mais curto necessário para que o fotossensibilizante se acumule preferencialmente em tecidos hiperproliferantes, de modo a afetar a necrose localizada significativa de tecidos doentes, enquanto se exaure a partir do tecido normal. Assim, quando aplicados de acordo com a formulação e método da presente invenção, os fotossensibilizantes acumulam-se mais depressa em tecidos infectados e em maior grau do que os tratamentos de PDT que usam composições de fotossensibilizantes conhecidos. Como tal, a formulação de baixa concentração e a terapia de baixa concentração da presente invenção reduzem o tempo necessário entre a injeção e a irradiação e, assim, encurtam o procedimento global de PDT. Como resultado, a presente invenção pode proporcionar aos pacientes basicamente uma opção de tratamento de PDT do “mesmo dia”, que é mais conveniente e mais confortável do que o PDT convencional, que usa composições de fotossensibilizantes conhecidos.
A formulação de baixa concentração e a terapia de baixa concentração da presente invenção oferecem uma vantagem única e surpreendente de pós-tratamento sobre os tratamentos convencionais de PDT de elevada concentração e bem assim sobre as formulações de fotossensibilizantes conhecidas. O uso da presente formulação de baixa concentração de acordo com a terapia de baixa concentração da invenção possibilita que o fotossensibilizante se reduza a níveis seguros em tecidos normais mais rapidamente depois do tratamento de PDT. Ordinariamente, a retenção de pós-tratamento do fotossensibilizante em tecido saudável, particularmente a pele, é um efeito colateral principal da PDT convencional e das composições de fotossensibilizantes conhecidas. Como o fotossensibilizante permanece em tecidos tais como a pele durante um período de tempo significativo depois que o fotossensibilizante é administrado, a exposição do paciente à luz solar, à luz em recinto fechado ou qualquer outra fonte de luz que contenha o comprimento de onda de ativação pode causar eritema difundido e severo. Os pacientes devem evitar a luz solar e a luz brilhante em recinto fechado por até 6 semanas ou mais depois da dosagem padrão de PDT, para permitir que o fotossensibilizante se reduza a níveis seguros na pele. Os pacientes devem também usar roupa protetora e óculos de sol, ao passar tempo ao ar livre durante este período de fotossensibilidade generalizada da pele. O uso da presente invenção em tratamentos de PDT reduz drasticamente a duração e a severidade deste efeito colateral.
O método aperfeiçoado de terapia fotodinâmica de acordo com a presente invenção, previamente definido como terapia de baixa concentração, compreende as seguintes etapas:1) administrar uma dose pré-selecionada de um fotossensibilizante (em mg/kg de peso corpóreo) a uma área de tratamento administrando uma formulação de baixa concentração como descrita acima;2) permitir que passe tempo suficiente de forma que o fotossensibilizante se acumule preferencialmente nos tecidos hiperproliferativos alvo; e3) irradiar a área de tratamento com radiação que tenha um comprimento de onda que seja absorvido e ative o fotossensibilizante, de maneira a formar oxigênio singlete de estado excitado, que destrói o tecido hiperproliferativo próximo ao fotossensibilizante e oxigênio.
O intervalo de droga-luz (DLI) numa modalidade da presente invenção situa-se desde 5-48 horas depois da administração do fotossen-sibilizante. O DLI exato pode variar entre fotossensibilizantes e tratamentos específicos, o que é geralmente conhecido na técnica. Em outra modalidade preferida do método inventivo, um DLI de 1-24 horas é ótimo.
Em outras modalidades preferidas, uma terapia de baixa concentração envolverá a administração de fotossensibilizantes em concentrações que são 67%-98% menores do que as concentrações de composições de fotossensibilizante conhecidas. Tal como acima, o intervalo de droga-luz está preferivelmente entre 1-24 horas, de modo a permitir tratamentos do “mesmo dia” ou durante a noite.
A presente invenção é melhor ilustrada pelos exemplos seguintes, mas, não fica limitada a eles.
Comparação da Acumulação Tecidular de m-THPC em Pacientes Depois da Administração da Formulação de m-THPC (“m-THPC”)Padrão e de Formulação de Baixa Concentração de m-THPC (“m-THPC-dl”)
Neste Exemplo, foram estudadas e comparadas as duas formulações para mostrar a captura de m-THPC nos tecidos do paciente depois da administração. A formulação padrão (“m-THPC”) continha a concentração padrão de m-THPC para a terapia fotodinámica, que é de 4 mg/ml. A segunda formulação (“m-THPC-dl”) é uma formulação de baixa concentração, que contém 0,8 mg/ml de m-THPC. Cada formulação foi preparada com uma mistura de propilenoglicol puro e etanol puro (3:2, 5 v/v) como excipiente. Cada paciente recebeu 0,05 mg de m-THPC por kg de peso corpóreo.
Depois da administração das duas formulações diferentes, foi monitorada a acumulação de fluorescência nos pacientes e foi constatada uma diferença na farmacocinética entre as formulações de m-THPC e m- 10 THPC-dl. Surpreendentemente, a acumulação de fluorescência tumoral e na pele perifocal foi mais lenta em pacientes tratados com a formulação de m-THPCpadrão (4 mg/ml) no primeiro dia a seguir à injeção intravenosa. Os resultados obtidos são apresentados nas tabelas seguintes.Detecção de Fluorescência Depois da Injeção da Formulação de m-THPC (4 mg/ml)
Detecção de Fluorescência Depois da Injeção da Formulação de m-THPC-dl (0,8 mg/ ml)
Conforme mostrado nas tabelas anteriores, a m-THPC acu-mulou-se em tumores mais rapidamente usando a formulação de m- THPC-dl (a “formulação de baixa concentração”) do que a formulação de m-THPC padrão (4 mg/ml). Especificamente, 1 hora depois da injeção da droga, a fluorescência de m-THPC não foi detectada em nenhum paciente tratado com a formulação padrão (4 mg/ml), enquanto, em pacientes que receberam m-THPC-dl, a fluorescência mensurável tinha sido observada nos tumores de mais de 30% dos pacientes. 3 horas depois da injeção, foi observada uma forte fluorescência nos tumores de 75% dos pacientes de m-THPC-dl versus aproximadamente 30% dos pacientes no grupo de m-THPC padrão (4 mg/ml).1 dia depois da injeção, foi observada a fluorescência em todos os pontos nos pacientes de m-THPC-dl. No grupo de m-THPC padrão (4 mg/ml), havia pacientes em que não tinha sido observada a fluorescência na pele perifocal e na pele intata nem sequer depois de 2 dias pós-injeção. Dentro do período de 2 dias a 3 semanas, não foi observada nenhuma diferença significativa na farmacocinêtica entre a formulação de m-THPC padrão (4 mg/ml) e a formulação de baixa concentração “m-THPC-dl.”
Comparação da Acumulação Tecidular de m-THPC em Pacientes, Depois da Administração da Formulação m-THPC Padrão (“m-THPC”) e de Formulação de Baixa Concentração, Quando é Diluído m-THPC com Preparação de Solubilização Lipofundin®, que Contém Lipídio Aquoso
Neste Exemplo, as duas formulações foram estudadas e comparadas, para mostrar a captura de m-THPC em tecido de paciente depois da administração. A formulação padrão (“m-THPC”) continha a concentração padrão de m-THPC para terapia fotodinãmica, que é de 4 mg/ml. A segunda formulação (“m-THPC-Lipo”) é uma formulação de baixa concentração que contém 0,08 mg/ml de m-THPC (diluição de 50 vezes). Foi preparada pela diluição da solução de m-THPC padrão com a concentração de 4 mg/ml por preparação de solubilização que contém lipídio aquoso Lipofundin® MCT (10%, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemanha). Cada paciente recebeu intravenosamente 0,05 mg de m- THPC por kg de peso corpóreo.
Depois da administração das duas formulações diferentes, foi monitorada a acumulação de fluorescência em pacientes e não foi consta-tada nenhuma diferença na farmacocinética entre as formulações de m- THPC e m-THPC-Lipo. Detecção de Fluorescência Depois da Injeção da Formulação de m-THPC (4 mg/ml)
Detecção de Fluorescência Depois da Injeção da Formulação de m-THPC Lipo (0,08 mg/ml)
Conforme mostrado nas tabelas acima, a m-THPC acumulada nos tumores procede de modo semelhante ao uso da formulação de m-10 TH PC padrão com a concentração 4 mg/ml de droga e com o uso da m- THPC-Lipo de forma diluída tendo a concentração de droga de 0,08 mg/ml. Particularmente, o perfil de acumulação da m-THPC em tumores dentro das primeiras 24 horas depois da injeção de droga (período mais importante para o uso prático de m-THPC) não teve nenhuma diferença relevante para ambas as formulações, apesar da concentração muito diferente de m-THPC em ambas as formulações usadas.
Estes resultados exibem forte evidência quanto à singularidade e resultados inesperados observados no Exemplo 1 com a formulação de “m-THPC-DL”. Como o excipiente no Exemplo 2 é geralmente entendido ser um “solvente” melhor para moléculas de fotossensibilizantes hidrofóbicos do que a mistura solvente especial encontrada no Exemplo 1, é, assim, surpreendente ter esses resultados notáveis na acumulação dentro do tecido tumoral com a mistura de solventes especiais.
Outros exemplos têm mostrado que as formulações diluídas na faixa de 1/5 a 1/10 da “concentração padrão” são uma faixa preferida de modalidades.
Tendo descrito modalidades preferidas da invenção com referência aos exemplos anexos, ficará entendido que a invenção não é limitada às modalidades precisas e que várias mudanças e modificações podem ser aqui efetuadas por aqueles qualificados na técnica, sem sair do escopo ou espírito da invenção, conforme definida nas reivindicaçõesanexas.
Claims (3)
1. Formulação de Fotossensibilizante de Baixa Concentração, útil para a terapia fotodinâmica de doença de tecido hiperproliferativo, caracterizada por que compreende um fotossensibilizante hidrofóbico e uma mistura de excipientes alcoólicos de essencialmente propilenoglicol e etanol puros; em que o referido fotossensibilizante está presente numa concentração no intervalo de 0.04 mg/ml e 1.3 mg/ml em a referida mistura de excipientes alcoólicos; e em que o referido fotossensibilizante é meta-tetra(hidroxifenil)clorina (m-THPC).
2. Formulação de Fotossensibilizante de Baixa Concentração, de acordo com Reivindicação 1, caracterizada por que o referido fotossensibilizante está presente numa concentração de m-THPC de entre 0.04 mg/ml e 0.8 mg/ml.
3. Formulação de Fotossensibilizante de Baixa Concentração, de acordo com Reivindicação 1, caracterizada por que a citada mistura de excipientes é propilenoglicol e etanol puros numa relação v/v de 3:2.
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