BRPI0606658B1 - método para armazenar e distribuir interferon-beta, e dispositivo - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA DISTRIBUIR INTERFERON-BETA. A presente invenção refere-se a um método aqui descrito reduz a quantidade de metal agregante liberado em uma solução de Interferon-(Beta).
Description
[001] Este pedido reivindica prioridade para US número de série60/643.273 depositado em 12 de janeiro de 2005. Os conteúdos completos do pedido acima mencionado são incorporados aqui.
[002] A presente invenção se refere a um método para armazenar e distribuir Interferon-β.
[003] Interferons são polipeptídeos de cadeia única secretadospela maior parte das células de animais em resposta a vários indutores, incluindo vírus, mitogenes e polinucleotídeos. Os interferons participam na regulação de função celular e têm propriedades antiviral, an- tiproliferativa e imunomodulante. Os interferons humanos nativos são classificados em três tipos principais: Interferon-α (leucócito), Interfe- ron-β (fibroblasto) e Interferon-Y (imune). Interferon-β nativo é produzido primariamente por células fibroblastos diplóides e em menores quantidades por células linfoblastóides.
[004] Interferon-β é uma glicoproteína. Suas seqüências genéticas de ácido nucléico e aminoácidos foram determinadas. (Houghton et. al., “The Complete Amino Acid Sequence of Human Fibroblast Interferon as Deduced Using Synthetic Oligodeoxyribonucleotide Primers of Reverse Transcriptase,” Nucleic Acids Research, 8, pp. 2885-94 (1980); T. Taniguchi et al., “The Nucleotide Sequence of Human Fibroblast DNA,” Gene, 10, pp. 11-15 (1980)). Interferon-β recombinante foi produzido e caracterizado.
[005] Interferon-β demonstra várias atividades biológicas e imu-nológicas, como antiviral, antitumor e anticâncer. Interferon-β-1a é aprovado para venda nos Estados Unidos para o tratamento de esclerose múltipla sob o nome comercial Avonex®.
[006] Em geral, a invenção se refere a um método para armazenar e distribuir soluções de Interferon-β de modo que a concentração de um metal agregante é inferior a 500 partes por bilhão na solução armazenada. Metais agregantes incluem ferro, cobre, níquel, molibdê- nio e tungstênio. Dispositivos utilizáveis para armazenar Interferon-β incluem, mas não são limitados a seringas, pequenos frascos, frascos, bolsas e similares.
[007] Em um aspecto, a invenção provê um método para armazenar e distribuir soluções de Interferon-β incluindo fornecer um dispositivo tendo um compartimento para reter a solução e encher a solução de Interferon-β dentro do compartimento. Após encher a solução, o compartimento libera uma concentração de um metal agregante na solução de menos do que 500 partes por bilhão.
[008] Em outro aspecto, o compartimento libera uma concentração total de metais agregantes na solução de menos do que 500 partes por bilhão, menos do que 250 partes por bilhão, menos do que cerca de 100 partes por bilhão, menos do que cerca de 75 partes por bilhão, menos do que cerca de 50 partes por bilhão, ou menos que cerca do que 25 partes por bilhão.
[009] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um métodopara armazenar e distribuir soluções de Interferon-β incluindo fornecer um dispositivo tendo um compartimento para reter a solução e encher a solução de Interferon-β dentro do compartimento. Após encher a solução, a agregação de Interferon-β causada por metais agregantes em uma solução é inferior a 15% após armazenamento, inferior a 10% após armazenamento, inferior a 5% após armazenamento, inferior a 2% após armazenamento.
[010] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um dispositivo para armazenar e distribuir soluções de Interferon-β incluindo um compartimento para reter uma solução de Interferon-β e uma solução de Interferon-β em que o compartimento libera uma concentração total de metais agregantes na solução de menos do que 500 partes por bilhão, menos do que 250 partes por bilhão, menos do que cerca de 100 partes por bilhão, menos do que cerca de 75 partes por bilhão, menos do que cerca de 50 partes por bilhão, ou menos do que cerca 25 partes por bilhão.
[011] Em uma modalidade deste aspecto, agregação de Interfe- ron-β causada por metais agregantes em uma solução de Interferon-β contida em um compartimento é inferior a 15% após armazenamento, inferior a 10% após armazenamento, inferior a 5% após armazenamento, inferior a 2% após armazenamento.
[012] As modalidades destes aspectos incluem um ou mais dosseguintes. O compartimento libera uma concentração de um metal agregante ou concentração total de metais agregantes de menos do que 500 partes por bilhão após a solução ser mantida no compartimento por mais do que cerca de 10 minutos, mais do que cerca de 120 minutos, mais do que cerca de 360 minutos, mais do que cerca de 480 minutos. O compartimento libera uma concentração de um metal agregante ou concentração total de metais agregantes inferior a 500 partes por bilhão após a solução ser mantida no compartimento entre cerca de 120 minutos a cerca de 480 minutos ou entre cerca de 300 minutos a cerca de 420 minutos. O compartimento libera uma concentração de um metal agregante ou concentração total de metais agregantes inferior a 250 partes por bilhão, menos do que cerca de 100 partes por bilhão, menos do que cerca de 75 partes por bilhão, menos do que cerca de 50 partes por bilhão, menos que cerca do que 25 partes por bilhão. O metal agregante é ferro, cobre, níquel, molibdênio ou tungstê- nio. O dispositivo é uma seringa, frasco, pequeno frasco ou uma bolsa. O compartimento do dispositivo é construído de vidro, metal ou plástico. O Interferon-β é Interferon-β-1a.
[013] A Figura 1 é um gráfico da agregação percentual de Interfe-ron-β-1a como uma função de tempo e a concentração de um metal agregante, tungstênio, após quatro semanas de armazenamento em um seringa comercialmente disponíveis contendo metais agregantes a 250C a 60% de umidade relativa.
[014] A Figura 2 ilustra um dispositivo para armazenamento deInterferon-β.
[015] A Figura 3 é uma vista do final do dispositivo mostrado naFigura 2 tomada ao longo do segmento A.
[016] A Figura 4 ilustra dispositivos alternativos utilizáveis para oarmazenamento de Interferon-β.
[017] Como usado aqui, o termo “Interferon-β” se refere a todasas formas de interferon-β como interferon-β-1a.
[018] Como usado aqui, o termo “agregação” se refere a uma interação aumentada entre as moléculas de Interferon para causar uma opalescência aumentada, formação de particulados ou precipitação do Interferon-β a partir da solução.
[019] Como usado aqui, o termo “metais agregantes em umaquantidade inferior a um número determinado de partes por bilhão” se refere à quantidade de metais agregantes que são transportados do compartimento de um dispositivo em uma solução de lavagem de formulação líquida Avonex®, em que a solução de lavagem é colocada em contato com o compartimentos do dispositivo durante cerca de 240 minutos a cerca de 480 minutos, durante cerca de 300 minutos a cerca de 420 minutos, ou de cerca de 345 minutos a cerca de 375 minutos.
[020] Como usado aqui, o termo “inferior a um número determinado de partes por bilhão de tungstênio” se refere à quantidade de metais agregantes que são transportados do compartimento de um dispositivo para uma solução de lavagem de formulação líquida de Avonex®, em que a solução de lavagem é aplicada ao compartimento do dispositivo durante cerca de 240 minutos a cerca de 480 minutos, durante cerca de 300 minutos a cerca de 420 minutos, ou de cerca de 345 minutos a cerca de 375 minutos.
[021] Como usado aqui, o termo “dispositivo” se refere a qualquermeio para armazenar ou distribuir Interferon-β.
[022] Como usado aqui,'o termo “compartimento”, se refere a umelemento de um dispositivo que está em contato direto com o Interfe- ron-β por mais do que cerca de 10 minutos.
[023] Como usado aqui, o termo “ solução de lavagem” se referea uma solução, como uma formulação de placebo, usada para determinar a quantidade de um metal agregante liberado do dispositivo para dentro de uma solução.
[024] Como usado aqui, o termo “formulação de placebo” se refere a uma solução incluindo os componentes de uma composição de fármaco sem o fármaco.
[025] Salvo indicado em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui tem o mesmo significado que comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência em sua totalidade. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos somente e não se destinam a ser limitativos.
[026] Outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentesa partir da seguinte descrição detalhada, e das reivindicações.
[027] Em geral, a invenção provê um método para armazenar edistribuir soluções de interferon-β de modo que a concentração de metal agregante (cada metal individualmente ou total de todos os metais agregantes) é inferior a 500 partes por bilhão em uma solução após armazenamento, por exemplo, após armazenamento maior do que 10 minutos, 120 minutos, 360 minutos, ou 480 minutos. Alguns metais causam agregação de Interferon-β. Por exemplo, como mostrado na Figura 1, uma concentração crescente do metal agregante, como tungstênio, aumenta o grau de agregação de interferon-β- 1a.
[028] Agregação é indesejável porque ela provoca opalescência,formação de particulados e precipitação do fármaco. Além disso, agregação pode levar a uma menor biodisponibilidade do fármaco e dificuldade na distribuição do Interferon-β. O método descrito aqui reduz a quantidade de metais agregantes liberados dentro de uma solução armazenada de Interferon-β de modo a proporcionar menos de 15%, 10%, 5%, ou 2% de agregação como medido por cromatografia de exclusão de tamanho.
[029] A invenção também provê um dispositivo para reter a solução de Interferon-β de modo que a concentração de metais agregantes (cada metal individualmente ou o total de todos os metais agregantes) seja inferior a 500 partes por bilhão em uma solução após a solução ser mantida no dispositivo por mais de 10 minutos, 120 minutos, 360 minutos, ou 480 minutos. Além disso, o dispositivo descrito aqui, reduz a quantidade de metais agregantes liberados dentro de uma solução de Interferon-β retidos dentro do compartimentos de modo a proporcionar menos de 15%, 10%, 5%, ou 2% de agregação.
[030] Com referência às Figuras 2 e 3, uma seringa de vidro 10para distribuir Interferon-β inclui um compartimento 20 para reter Inter- feron-β- 1a e uma agulha 30 para distribuir Interferon-β- 1a a partir do compartimento 20 (Figura 2). O compartimento 20 inclui uma parede cilíndrica 22 definindo um furo central 24 (Figura 3). Uma extremidade 26 do compartimento conecta à agulha 30 e a outra extremidade 28 do compartimento recebe um êmbolo 32. O êmbolo 32 é disposto em um furo central 24 para engatar por atrito a parede cilíndrica 22. Durante a distribuição, o êmbolo 32 é pressionado para liberar o interferon-β. Durante o armazenamento na seringa 10, uma solução de interferon-β é disposta em um furo central 24 do compartimento 20 e está em contato físico com a extremidade do êmbolo 32.
[031] A seringa 10 é construída ou limpa antes do uso para remover ou reduzir a quantidade de metais agregantes sobre as superfícies da seringa que poderiam contatar uma solução de Interferon-β. Geralmente, seringa 10 é construída ou limpa antes do uso para remover ou reduzir a quantidade de metais agregantes, como ferro, cobre, níquel, molibdênio ou tungstênio, liberados das superfícies da seringa que poderiam estar em contato com a solução de Interferon-β durante o armazenamento, por exemplo, mais de 10, 120, 360, ou 480 minutos, cerca de 100, 200, 400, 700 ou 1000 horas, entre 120 minutos a 480 minutos, ou entre 300 minutos a 420 minutos de armazenamento em temperaturas entre 2°C e 30°C.
[032] Seringa 10 é construída ou limpa de modo que menos de500, 250, 100, 75, 50 ou 25 partes por bilhão de metais agregantes (individualmente ou no total) são liberados a partir da seringa para dentro de uma solução de Interferon-β após armazenamento. A construção ou limpeza da seringa também provê menos de 15%, 10%, 5% ou 2% de agregação em uma solução de Interferon-β após armazenamento de uma solução na seringa. A quantidade de metal agregante liberado para dentro de uma solução de Interferon-β ou formulação de placebo pode ser medida realizando espectrometria de massa de plasma copulada indutivamente ou espectroscopia de absorção atômi- ca nas soluções de Interferon-β ou formulações de placebo.
[033] Os dispositivos de armazenamento de seringa apropriadoscapazes de proporcionar condições de armazenamento que reduzem a agregação percentual e a quantidade de metal agregante a níveis descritos acima são disponíveis de Becton Dickinson e Bunder Glas GmbH. Outros dispositivos de armazenamento de seringa são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, vide patentes Nos U.S. 6.352.522; 6.263.641; 4.895.716 e 4.266.557. Estes dispositivos podem ser lavados com ácido sulfúrico concentrado, por exemplo, 98%, para remover metais agregantes seguido por uma ou mais lavagens básicas para neutralizar qualquer ácido sulfúrico residual antes do enchimento do dispositivo com Interferon-β. Após lavar o dispositivo com as soluções ácidas e básicas, a quantidade de metal agregante permanecendo na seringa pode ser determinada por enxágüe da seringa e realização de espectrometria de massa de plasma copulada indutivamente ou es- pectroscopia de absorção atômica em uma formulação de placebo que foi armazenada na seringa por mais de 10 minutos.
[034] Apesar do dispositivo de armazenamento ser descrito acima como uma seringa, outros dispositivos para o armazenamento ou distribuição de Interferon-β estão dentro do escopo da invenção desde que os elementos de cada dispositivo que estão em contato com o In- terferon-β por mais de 10 minutos liberem menos de 500 partes por bilhão de metais agregantes na solução de Interferon-β. Cada um destes dispositivos pode ser fabricado para reduzir a quantidade de metais agregantes que podem liberar dentro das soluções armazenadas ou o dispositivo pode ser limpo com lavagens ácidas e básicas. Exemplos de outros dispositivos de armazenamento incluem frascos (40, Figura 4), pequenos frascos (45, Figura 4) e bolsas (50, Figura 4).
[035] A invenção será ainda descrita nos seguintes exemplos,que não limitam o escopo da invenção descrita nas reivindicações.
[036] O seguinte procedimento pode ser usado para determinar aquantidade de metais agregantes liberados dentro de uma solução após armazenamento.
[037] Uma seleção aleatória de recipientes em que Interferon-β deve ser armazenado é selecionada dentre um lote de fabricação. Cada recipiente na seleção aleatória é cheio com uma formulação de placebo incluindo todos os componentes da formulação exceto Interferon-β. Os recipientes cheios são armazenados em temperatura ambiente durante um período de cerca de mais do que 360 minutos. As formulações de placebo são analisadas por qualquer meio apropriado para determinar a concentração de metais agregantes. Os métodos analíticos apropriados incluem, mas não são limitados a espectrometria de massa copulada indutivamente ou espectroscopia de absorção atômica.
[038] Formulação líquida de Avonex® contém Interferon-β -1a,acetato de sódio triidratado, ácido acético glacial, cloridrato de argini- na, e polisorbato-20 em água para injeção (WFI). Especificamente, cada 0,5 ml (30 mcg por dose) de Avonex® em uma seringa de vidro pré- carregada contém 30 mcg de Interferon-β -1a, 0,79 mg de acetato de sódio triidratado, 0,25 mg de ácido acético glacial, 15,8 mg de cloridrato de arginina e 0,025 mg de polisorbato-20 em WFI a um pH de aproximadamente 4,8. A formulação de placebo é preparada por combinação de cada um dos componentes da formulação de Avonex®, menos o Interferon-β -1a. Os exemplos de formulação de Interferon-β são descritos na publicação internacional WO 98/ 28007, cujos conteúdos completos são incorporados aqui por referência. Uma amostra aleató- ria de seringas, como 60, de um lote de fabricação é selecionada para avaliar a quantidade de metais agregantes liberados dentro das soluções armazenadas. As seringas são cheias com a formulação de placebo e armazenadas durante um período dentre 360 a 480 minutos, opcionalmente com sonicação durante cerca de 5 minutos a temperatura ambiente. Uma amostra da formulação de placebo é analisada por espectrometria de massa copulada indutivamente para determinar a quantidade de metais agregantes.
[039] Deve-se entender que apesar da invenção ter sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição acima se destina a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definida pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.
Claims (30)
1. Método para armazenar e distribuir soluções de Interfe- ron-β, caracterizado pelo fato de que compreende:fornecer um dispositivo (10, 40, 45, 50) incluindo um com-partimento (20) para reter uma solução de Interferon-β;remover ou reduzir a quantidade de metal agregante do dispositivo (10, 40, 45, 50); eencher a solução de Interferon-β dentro do compartimento (20), sendo que, após encher a solução, o compartimento (20) libera uma concentração de um metal agregante na solução inferior a 500 partes por bilhão.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração de um metal agregante inferior a 500 partes por bilhão após a solução ser mantida no compartimento (20) por mais de 10 minutos.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado elo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração de um metal agregante inferior a 500 partes por bilhão após a solução ser mantida no compartimento (20) por mais de 120 minutos, por mais de 360 minutos, por mais de 480 minutos, de 120 minutos a 480 minutos, ou de 300 minutos a 420 minutos.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado elo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração de um metal agregante inferior a 250 partes por bilhão, inferior a 100 partes por bilhão, inferior a 75 partes por bilhão, inferior a 50 partes por bilhão.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o metal agregante é selecionado dentre o grupo com-preendendo ferro, cobre, níquel, molibdênio e tungstênio, preferenci-almente em que o metal agregante é tungstênio.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo (10, 40, 45, 50) é uma seringa (10), frasco (40), pequeno frasco (45) ou uma bolsa (50), preferencialmente em que o dispositivo (10, 40, 45, 50) é uma seringa (10).
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) do dispositivo (10, 40, 45, 50) é construído de vidro, metal ou plástico, preferencialmente em que o compartimento (20) é construído de vidro.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda limpar o dispositivo (10, 40, 45, 50) com soluções ácidas e básicas.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende construir um dispositivo (10, 40, 45, 50) que reduza a quantidade de metais agregantes para menos do que 500 partes por bilhão de tungstênio.
10. Método para armazenar e distribuir soluções de um In- terferon-β, caracterizado pelo fato de que compreende: prover um dispositivo (10, 40, 45, 50) incluindo um compartimento (20) para reter uma solução de Interferon-β; encher a solução de Interferon-β dentro do compartimento (20), em que, após encher a solução, o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes na solução inferior a 500 partes por bilhão.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes inferior a 500 partes por bilhão após a solução ficar retida no compartimento (20) por mais de 10 minutos.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes inferior a 500 partes por bilhão após a solução ficar retida no compartimento (20) por mais de 120 minutos, por mais de 360 minutos, por mais de 480 minutos, de 120 minutos a 480 minutos, ou de 300 minutos a 420 minutos.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes inferior a 250 partes por bilhão, inferior a 100 partes por bilhão, inferior a 75 partes por bilhão, ou inferior a 50 partes por bilhão.
14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda limpar o dispositivo (10, 40, 45, 50) com soluções ácidas e básicas.
15. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende construir um dispositivo (10, 40, 45, 50) para reduzir a quantidade de metais agregantes para inferior a 500 partes por bilhão de tungstênio.
16. Método para armazenar e distribuir soluções de Interfe- ron-β, caracterizado pelo fato de que compreende:fornecer um dispositivo (10, 40, 45, 50) incluindo um com-partimento (20) para reter uma solução de Interferon-β;remover ou reduzir a quantidade de metal agregante do dispositivo (10, 40, 45, 50); eencher a solução de Interferon-β dentro do compartimento (20), sendo que, após encher a solução, a agregação de Interferon-β causada por metais agregantes em uma solução é inferior a 15% após armazenamento.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que agregação de Interferon-β causada por metais agregan-tes em uma solução é inferior a 10% após armazenamento, é inferior a 5% após armazenamento, ou é inferior a 2% após armazenamento.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o Interferon-β é Interferon-β- 1a.
19. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende limpar o dispositivo (10, 40, 45, 50) com soluções ácidas e básicas.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende construir um dispositivo (10, 40, 45, 50) para reduzir a quantidade metais agregantes para menos do que 500 partes por bilhão de tungstênio.
21. Dispositivo (10, 40, 45, 50), caracterizado pelo fato de que compreende:um compartimento (20) para reter uma solução;uma solução de Interferon-β retida dentro do compartimento (20).em que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes dentro da solução de Interferon-β de menos do que 500 partes por bilhão.
22. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes inferior a 250 partes por bilhão, inferior a 100 partes por bilhão, inferior a 75 partes por bilhão, ou inferior a 50 partes por bilhão.
23. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes inferior a 500 partes por bilhão após a solução ficar retida no compartimento (20) por mais de 10 minutos.
24. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) libera uma concentração total de metais agregantes inferior a 500 partes por bilhão após a solução ser mantida no compartimento (20) por mais de 120 minutos, por mais de 360 minutos, por mais de 480 minutos, de 120 minutos a 480 minutos, ou de 300 minutos a 420 minutos.
25. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a agregação de Interferon-β causada por metais agregantes em uma solução é inferior a 15% após armazenamento, é inferior a 10% após armazenamento, é inferior a 5% após armazenamento, ou é inferior a 2% após armazenamento.
26. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dispositivo (10, 40, 45, 50) é uma seringa (10), frasco (40), pequeno frasco (45) ou uma bolsa (50), preferencialmente em que o dispositivo (10, 40, 45, 50) é uma seringa (10).
27. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) do dispositivo (10, 40, 45, 50) é construído de vidro, metal ou plástico, preferencialmente em que o compartimento (20) é construído de vidro.
28. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que o Inter- feron-β é Interferon-β-1a.
29. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado pelo fato de que o compartimento (20) é construído para reduzir a quantidade de metais agregantes na superfície que contata a solução de Interferon-β retida dentro do compartimento (20).
30. Dispositivo (10, 40, 45, 50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 29, caracterizado pelo fato de que o metal agregante é tungsténio.
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