BRPI0607910A2 - composiÇço farmacÊutica para tratar infecÇÕes féngicas, e, mÉtodo de uso de um derivado de arilamidina ou um sal do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA PARA TRATAR INFECÇÕES FUNGICAS, E, MÉTODO DE USO DE UM DERIVADO DE ARILAMIDINA OU UM SAL DO MESMO. É descrita uma composição farmacêutica contendo um ou mais agentes antifúngicos selecionados de um derivado de arilamidina representado pela fórmula geral: (em que R^ 1^ representa um grupo amidino que pode ser substituído com um grupo hidroxila que pode ser protegido com um grupo acila, um grupo amidino que pode ser substituído com um grupo alcóxi que pode ser substituído, ou um grupo amidino que pode ser substituído com um grupo aralquilóxi que pode ser substituído; R^ 2^ e R^ 3^ idêntica ou diferentemente representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio) ou um sal do mesmo, um agente antifúngico de azol, um agente antifúngico de polieno, um agente antifúngico de candina e um agente antifúngico de fluoropirimidina têm uma forte atividade antifúngica e são usados para o tratamento de infecção fúngica. Um método para usá-los em combinação é usado como um excelente método terapêutico para infecção fúngica. Uma composição farmacêutica contendo o derivado de arilamidina representado pela fórmula geral anterior ou um sal do mesmo e um agente imunossupressor têm uma forte atividade antifúngica e são usados para o tratamento de infecção fúngica e uma doença de pele, tal como dermatite atópica. Um método para usá-los em combinação é usado como um excelente método terapêutico para infecção fúngica e uma doença de pele, tal como dermatite atópica.
Description
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"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR INFECÇÕESFÚNGICAS, E, MÉTODO DE USO DE UM DERIVADO DEARILAMIDINA OU UM SAL DO MESMO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito a uma composiçãofarmacêutica que é usada no tratamento de infecções fungicas causadas porpatógenos füngicos e que compreendem um derivado de arilamidina ou umsal do mesmo, e um ou mais agentes selecionados de agentes antifungicos deazol, agentes antifüngicos de polieno, agentes antifungicos de candina,agentes antifungicos de fluoropirimidina e imunossupressores. A presenteinvenção também diz respeito a um método para uso combinado dos agentespara tratar infecções fungicas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Micoses profundas sérias, tal como candidíase invasiva,podem freqüentemente ser uma doença fatal. No passado, considerou-se que oprincipal mecanismo protetor no lado de um organismo hospedeiro contrafungos, tal como Cândida é imunização não específica por neutrófilos.Quando este mecanismo protetor funciona normalmente, existe pequeno riscode se tornar infectado com fungos. Entretanto, recentemente, o risco de sofrerde micose profunda aumentou em virtude do aumento no número de pacientescom doenças de base que diminuem a função imunológica do corpo, taiscomo tumores malignos (em particular, tumores malignos hematopoiéticos,tais como leucemia aguda ou linfoma maligno) e AIDS, uso freqüente deagentes anticancerígenos ou imunossupressores, uso pesado de antibióticosantibacterianos ou hormônios esteroidais, uso a longo prazo dehiperalimentação venosa central ou cateterização venosa e similares(documento não patente 1).
Agentes usados para o tratamento de tais micoses profundassão em número muito pequeno, comparados aos agentes bacterianos usados, eincluem somente anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol,itraconazol, voriconazol, micafiingina e similares.
Desta maneira, existe uma necessidade crescente de agentesseguros e efetivos contra infecções fungicas oportunistas causadas porpatógenos fungicos, tais como Cândida, Cryptococcus e Aspergillus.
Embora os agentes que são usados atualmente, por exemplo,anfotericina B, tenham uma ação fungicida extremamente forte, eles têm umproblema com relação aos efeitos colaterais, tal como nefrotoxicidade, demaneira que seu uso clínico é limitado. É raro atualmente que flucitosina sejausada separadamente em virtude de este agente ter problemas, por exemplo,com o desenvolvimento de resistência. Micafungina tem uma baixa atividadecontra o Cryptococcus. Azóis, tais como fluconazol e voriconazol são maisfreqüentemente usados atualmente devido a seu equilíbrio entre efetividade esegurança, embora sua ação funcional seja inferior à da anfotericina B(Documentos não patente 2 e 3).
Malassezia, que é um fungo patogênico de infecções fungicassuperficiais, é um patógeno fungico que acredita-se ser uma causa ou fator deexacerbação em doenças de pele, tais como impigem multicor, dermatiteseborréica e dermatite atópica. Desta forma, o uso de agentes antifungicospara o tratamento destas doenças seria efetivo. Entretanto, agentesantifungicos com excelente atividade antifungica contra Malassezia sãolimitados em apenas uns poucos agentes antifungicos, tais como cetoconazole itraconazol. Além do mais, houve relatos de ataques renovados após otérmino do tratamento, significando que efeitos de tratamento satisfatório nãopodem ser garantidos (documento não patente 4).
Métodos para uso combinado de agentes antifungicos sãousados com propósitos tais como para aumentar os efeitos do tratamento(documento não patente 5). Pesquisa também está progredindo na combinaçãode agentes antifungicos (Documentos patente 1, 2 e 3). Entretanto, o númerode agentes combinados é limitado, significando que efeitos de tratamentosatisfatórios não podem ser garantidos.
Por outro lado, são conhecidos derivados de arilamidina comatividade antifungica (Documento patente 4).
Documento patente 1: Patente japonesa No. 3288051
Documento patente 2: JP-A-11-504931
Documento patente 3: JP-A-2003-527314
Documento patente 4: Pedido de patente internacional No. WO03/074476
Documento não patente 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics eMicroorganisms), Vol. 17, pp. 265-266, 1990
Documento não patente 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics eMicroorganisms), Vol. 21, pp. 277-283, 1994
Documento não patente 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics eMicroorganisms), Vol. 30, pp. 595-614, 2003
Documento não patente 4: Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi(Japanese Journal of Medicai Mycology), Vol. 46, pp. 163-167, 2005
Documento não patente 5: Shinzaisei Shinkinsho no Shindan& Chiryo Gaidorain (Guidelines for the Diagnosis e Treatment of DeepMycosis), p. 20, p. 29, 2003 (Ishiyaku Pub. Inc.)
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
É desejável uma composição farmacêutica que é usada notratamento de infecções fungicas e que tem forte atividade antifungica e aindapoucos efeitos colaterais, e um método para uso combinado de agentesantifungicos.
Sob tais circunstâncias, como um resultado de estudointensivo, os presentes inventores verificaram que uma composiçãofarmacêutica que compreende um derivado de arilamidina ou um sal domesmo, representado pela seguinte fórmula geral [1]:<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 representa um grupo amidino que pode sersubstituído com um grupo hidroxila que pode ser protegido com um grupoacila, um grupo amidino que pode ser substituído com um grupo alcóxi quepode ser substituído, ou um grupo amidino que pode ser substituído com umgrupo aralquilóxi que pode ser substituído; e R2 e R3 podem ser os mesmos oudiferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;e um ou mais agentes antifungicos selecionados de agentes antifungicos deazol, agentes antifungicos de polieno, agentes antifungicos de candina eagentes antifungicos de fluoropirimidina, têm uma forte atividade antifúngicae são usados no tratamento de infecções fungicas, e que um método para usocombinado destes agentes antifungicos é usado no tratamento de infecçõesfungicas, chegando desta forma na presente invenção.
Além do mais, os presentes inventores observaram que umacomposição farmacêutica compreendendo o derivado de arilamidinarepresentado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo e imunossupressorestem uma forte atividade antifúngica e é usado no tratamento de infecçõesfungicas e doenças de pele, tal como dermatite atópica, e que um método parauso combinado destes agentes é usado no tratamento de infecções fungicas edoenças de pele, tal como dermatite atópica, chegando desta forma napresente invenção.
A composição farmacêutica compreendendo o derivado dearilamidina ou um sal do mesmo com uma atividade antifúngica, e um oumais agentes antifungicos selecionados de agentes antifungicos de azol,agentes antifungicos de polieno, agentes antifungicos de candina e agentesantifungicos de fluoropirimidina, têm uma forte atividade antifúngica e sãousados no tratamento de infecções fungicas. Um método para uso combinadodestes agentes antifóngicos é usado como um excelente método de tratamentode infecções fungicas.
Adicionalmente, a composição farmacêutica compreendendo oderivado de arilamidina ou o sal do mesmo e imunossupressores tem umaforte atividade antifüngica e é usada no tratamento de infecções fungicas edoenças de pele, tal como dermatite atópica. Um método para uso combinadodestes agentes é usado no tratamento de infecções fungicas e doenças de pele,tal como dermatite atópica.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção será agora descrita em mais detalhes.
No presente relatório descritivo, a menos que de outra formanotado, um átomo de halogênio refere-se a um átomo de flúor, um átomo decloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; um grupo alquila, porexemplo, refere-se a um grupo alquila Ci.]2 reto ou ramificado, tais comometila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila,pentila, isopentila, hexila, heptila, e octila; um grupo alquila inferior, porexemplo, refere-se a um grupo alquila Ci_6 reto ou ramificado, tais comometila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila,pentila, e isopentila; um grupo alquenila, por exemplo, refere-se a um grupo alquenila C2-12 reto ou ramificado, tais como vinila, alila, propenila,isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila, hexenila, heptenila, e octenila;um grupo arila, por exemplo, refere-se a um grupo, tais como fenila e naftila;um grupo aralquila, por exemplo, refere-se a um grupo aralquilaCi.6, taiscomo benzila, difenilmetila, tritila, fenetila e naflilmetila;um grupo alcóxi, por exemplo, refere-se a um grupo alquiloxiCi-6 reto ou ramificado, tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, e isopentilóxi; um grupoaralquilóxi, por exemplo, refere-se a um grupo aralquiloxi-Ci-6, tais comobenzilóxi, difenilmetilóxi, tritilóxi, fenetilóxi, e naftilmetilóxi; um grupoalcoxialquila, por exemplo, refere-se a um grupo alquilóxi Ci_6-alquila-Ci_6,tais como metoximetila e 1-etoxietila; um grupo aralquiloxialquila, porexemplo, refere-se a um grupo aralquiloxi-Ci_6-alquila-Ci.6, tais comobenziloximetila e fenetiloximetila;
um grupo acila, por exemplo, refere-se a um grupo formila, umgrupo alcanoíla C2-12 reto ou ramificado, tais como acetila, propionila, eisovalerila, um grupo aralquilcarbonila-Ci_6, tal como benzilcarbonila, umgrupo aroíla, tais como benzoíla e naftoíla, um grupo carbonila heterocíclico,tais como nicotinoíla, tenoíla, pirrolidinocarbonila, e furoíla, um gruposuccinila, um grupo glutarila, um grupo maleoíla, um grupo ftaloíla, ou umgrupo a-aminoalcanoíla reto ou ramificado cujo N-terminal pode serprotegido, derivado de um aminoácido (incluindo, por exemplo, glicina,alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácidoaspártico, ácido glutâmico, glutamina arginina lisina, histidina, hidroxilisina,fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina ou hidroxiprolina);
um grupo alquiloxicarbonila, por exemplo, refere-se a umgrupo alquiloxicarbonila C2.n reto ou ramificado, tais como metoxicarbonila,etoxicarbonila, 1,1 -dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila,2etilexiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, e terc-pentiloxicarbonila; umgrupo aralquiloxicarbonila, por exemplo, refere-se a um grupoaralquiloxicarbonila Ci_6, tais como grupo benziloxicarbonila efenetiloxicarbonila; um grupo ariloxicarbonila, por exemplo, refere-se a umgrupo tal como feniloxicarbonila; um grupo oxicarbonila heterocíclico, porexemplo, refere-se a um grupo, tais como 2-furfuriloxicarbonila e8-quinoliloxicarbonila;
um grupo ariltio, por exemplo, refere-se a um grupo, tal comofeniltio; um grupo alcanossulfonila, por exemplo, refere-se a um grupoalcanossulfonila Ci_6, tais como metanossulfonila, etanossulfonila, epropanossulfonila; um grupo arilsulfonila, por exemplo, refere-se a um grupo,tais como benzenossulfonila, toluenossulfonila, e napftalenossulfonila; umgrupo aralquilideno, por exemplo, refere-se a um grupo, tais comobenzilideno e naftilmetileno; um grupo aicloalquilideno, por exemplo, refere-se a um grupo, tais como ciclopentilideno e cicloexilideno; um grupodialquilaminoalquilideno, por exemplo, refere-se a um grupo, tais comoN,N-dimetilaminometileno e N,N-dietilaminometileno; um grupo alquilidenoheterocíclico contendo nitrogênio, por exemplo, refere-se a um grupo, talcomo 3 -hidróxi-4-piridilmetileno;
um grupo alquila heterocíclico contendo oxigênio, por exemplo, refere-se a um grupo, tais como 5-metil2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-ilmetila; um grupo heterocíclico contendo oxigênio,por exemplo, refere-se a um grupo, tais como tetraidrofurila etetraidropiranila; um grupo heterocíclico contendo enxofre, por exemplo,refere-se a um grupo, tal como tetraidrotiopiranila; um grupo diarilfosforila, por exemplo, refere-se a um grupo tal como difenilfosforila; um grupodiaralquilfosforila, por exemplo, refere-se a um grupo tal comodibenzilfosforila; e um grupo silila substituído, por exemplo, refere-se a umgrupo, tais como trimetilsilila, trietilsilila, e tributilsilila.
Cada um dos grupos supradescritos pode adicionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados de um átomo de halogênio,um grupo amino que pode ser protegido, um grupo hidroxila que pode serprotegido, um grupo nitro, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila, umgrupo alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo arila, um grupo acila, e umgrupo oxo.
Os grupos que protegem amino englobam todos os gruposconvencionais que podem ser usados como grupos protetores para um grupoamino, e incluem, por exemplo, um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila,um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupoaralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupoariltio, um grupo alcanossulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupoaralquilideno, um grupo aicloalquilideno, um grupo dialquilaminoalquilideno,um grupo alquilideno contendo nitrogênio, um grupo alquila heterocíclicocontendo oxigênio, um grupo diarilfosforila, um grupo diaralquilfosforila eum grupo silila substituído.
Os grupos que protegem hidroxila englobam todos os gruposconvencionais que podem ser usados como grupos protetores para um grupohidroxila, e incluem, por exemplo, um grupo acila, um grupoalquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo oxicarbonilaheterocíclico, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo aralquila, umgrupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo heterocíclico contendoenxofre, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupoalcanossulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silila substituído.
Exemplos do composto representado pela fórmula geral [1]usado na presente invenção incluem o seguinte.
<formula>formula see original document page 9</formula>Para o presente composto, exemplos preferidos dos compostosrepresentados pela fórmula geral [1] incluem o seguinte.
Como o composto representado pela fórmula geral [1],compostos em que R1 é um grupo amidino que pode ser substituído com umgrupo hidroxila são preferidos, e compostos em que R1 é um grupo amidinosão mais preferidos.
Compostos em que R2 e R3 são um átomo de hidrogênio sãopreferidos.
Especificamente, como o composto representado pela fórmulageral [1], os seguintes compostos são ainda mais preferidos.
Para o composto representado pela fórmula geral [1] ou o saldo mesmo, nos casos onde o solvato ou hidrato existe, tal solvato ou hidratopode ser usado. Adicionalmente, cristais com uma variedade de formastambém pode ser usado.
Exemplos dos sais do composto representado pela fórmulageral [1] incluem os sais de ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico e ácido sulfurico; os sais de ácidos carboxílicos orgânicos, taiscomo ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácidotrifluoracético; os sais de ácidos sulfônicos, tais como ácidometanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidomesitilenossulfônico e ácido naftalenossulfônico; e os sais de ácido fosfórico.
Sais do composto representado pela fórmula geral [1]preferidos incluem sais farmacologicamente aceitáveis, e sais de cloridratosão mais preferidos.
Embora o composto de fórmula geral [1] usado na presenteinvenção pode ser produzido por métodos convencionais, ele também podeser produzido pelos métodos descritos, por exemplo, no panfleto do pedido depatente internacional No. W02006/003881.
Exemplos dos agentes antifungicos de azol usados na presenteinvenção incluem agentes antifungicos de triazol, tais como fluconazol,fosfluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol,BMS-379224, BAL-8557 e CS-758, bem como agentes antifungicos deimidazol, tais como cetoconazol, miconazol, bifonazol, lanoconazol eluliconazol.
Exemplos preferidos dos agentes antifungicos de azol incluemagentes antifungicos de triazol, tais como fluconazol, fosfluconazol,itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol, BMS-379224, BAL-8557e CS-758. Mais preferidos são fluconazol, fosfluconazol, voriconazol e itraconazol, e ainda mais preferidos são fluconazol, voriconazol e itraconazol.
Exemplos dos agentes antifungicos de polieno usados napresente invenção incluem anfotericina B e formulações liposomais deste (porexemplo, Abelcet (nome comercial) ou AmBisome (nome comercial)),nistatina, tricomicina, SPK-843 e pimaricina.
Exemplos preferidos dos agentes antifungicos de polienoincluem anfotericina B e formulações lipossomais deste (por exemplo,Abelcet (nome comercial) ou AmBisome (nome comercial)).
Exemplos dos agentes antifungicos de candina usados napresente invenção incluem micafungina, caspofungo na, anidulafungo na eaminocandina.
Exemplos preferidos dos agentes antifungicos de candinausados na presente invenção incluem micaíungina.
Exemplos dos agentes antifungicos de fluoropirimidina usadosna presente invenção incluem flucitosina.
Exemplos dos imunossupressores usados na presente invençãoincluem compostos macrolídeos, tais como rapamicina, ciclosporina etacrolimus.
Exemplos preferidos dos imunossupressores incluemtacrolimus.
A via de administração do derivado de arilamidina ou o sal domesmo representado pela fórmula geral [1] não é especificamente limitada e oderivado de arilamidina ou o sal do mesmo pode ser administradointravenosa, oral, intramuscular, subcutaneamente ou por alguma outra via deadministração. Adicionalmente, o derivado de arilamidina ou o sal do mesmorepresentado pela fórmula geral [1] também pode ser administradosimultaneamente, separadamente ou em uma ordem específica, com osagentes antifungicos de azol, agentes antifungicos de polieno, agentesantifungicos de candina, agentes antifungicos de fluoropirimidina eimunossupressores.
A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção apresenta excelente ação contra fungos, tais como Cândida,Cryptococcus, Aspergillus e Malassezia. A composição farmacêutica deacordo com a presente invenção apresenta especialmente excelente açãocontra Cândida, tais como Cândida albicans, Cândida glabrata, Cândidaguilliermondii, Cândida kefyr, Cândida krusei, Cândida parapsilosis, Cândidastellatoidea, Cândida tropicalis e Cândida lusitaniae; Cryptococcus, tal comoCryptococcus neoformans; Aspergillus, tais como Aspergillus clavatus,Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillusniger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor e Aspergillus restrictus; eMalassezia, tais como Malassezia furfur, Malassezia pachydermatis,Malassezia sympodialis e Malassezia slooffiae.
A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção é efetiva na prevenção e tratamento de uma variedade de infecçõesfungicas, tais como candidose, criptococose, aspergilose e malaseziase.
Com a composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção, infecções fungicas mais sérias podem ser tratadas. Além do mais,uma vez que uma forte ação antifungica é apresentada mesmo se a quantidadede cada um dos agentes que são administrados for abaixada, os efeitoscolaterais dos respectivos agentes podem ser reduzidos.
Adicionalmente, uma composição farmacêutica que contém osagentes imunossupressores apresenta excelentes efeitos contra fungossuperficiais, tal como Malassezia, que acredita-se ser uma causa ou fator deexacerbação em desordens de pele, tal como dermatite atópica. Além do mais,os imunossupressores, que são um componente da composição farmacêutica,apresentam um efeito contra desordens de pele, tal como dermatite atópica.Desta forma, uma composição farmacêutica que contém osimunossupressores é usada como uma composição farmacêutica paratratamento antifungico e para tratamento de desordem de pele contradermatite atópica ou similares.
EXEMPLOS
A presente invenção será agora descrita com referência aosseguintes exemplos teste. Entretanto, a presente invenção não se limita a estesexemplos.
As respectivas abreviações têm o seguinte significado.
FLCZ: fluconazol; MCFG: micafungina; AMPH-B:
anfotericina B; ITCZ: itraconazol; 5-FC: flucitosina; VLCZ: voriconazol;
KCZ: cetoconazol; e TAC: tacrolimus.O seguinte composto foi selecionado como o composto teste.A fórmula estrutural química deste composto é ilustrada a seguir.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Selecionados como os agentes foram fluconazol (produtocomercialmente disponível), micafungina (produto comercialmentedisponível), anfotericina B (produto comercialmente disponível), itraconazol(produto comercialmente disponível), voriconazol (produto comercialmentedisponível), cetoconazol (produto comercialmente disponível), tacrolimus(produto comercialmente disponível) e flucitosina (Sigma).
Exemplo Teste 1: Teste In Vitro (Aspergillus e Cryptococcus)Teste de suscetibilidade do fungo foi realizado usando ummétodo de diluição de caldo.
O meio usado no teste de suscetibilidade consistiu deRPMI1640 (Sigma) (RPMI/MOPS) ajustado para um pH de 7,0 com 0,165mol/L ácido morfolinopropanossulfônico (MOPS) e hidróxido de sódio 1,0 mol/L.
O composto teste foi dissolvido em uma pequena quantidadede ácido clorídrico 0,1 mol/L. A solução foi diluída com água estéril, e entãopreparada a uma concentração predeterminada usando RPMI/MOPS.
Os agentes foram dissolvidos em uma pequena quantidade de água estéril ou sulfóxido de dimetila, e as soluções resultantes foram entãopreparadas em uma concentração predeterminada usando RPMI/MOPS.
Cada inóculo foi preparado diluindo uma suspensão deCryptococcus neoformans ATCC90112 que foi cultivado por duas noites a 35°C em uma placa de ágar Sabouraud ou diluindo uma suspensão conídia de Aspergillus fumigatus TIMM0063 suspensa em solução de salina fisiológicaestéril para uma concentração predeterminada usando RPMI/MOPS(concentração final para cada solução: aproximadamente 1 x 103 células/mL eaproximadamente 1 x 104 CFU/mL). Finalmente, uma microplaca foi feitacontendo as concentrações predeterminadas do composto teste e osrespectivos agentes, bem como o meio e o fungo. A placa foi cultivada a 35°C por 48 a 72 horas. Absorbância a 630 nm foi medida antes e depois docultivo usando um espectrofotômetro automático. A concentração mais baixaem que 50 % da inibição do crescimento foi observada quando comparada aum controle de crescimento onde nenhuma substância de teste adicionada foidefinida como IC5o.
Um índice FIC foi calculado comparando a IC50 para ocomposto teste com os para fluconazol, micafungina, anfotericina B,itraconazol e flucitosina quando usados somente e quando usados emcombinação, e avaliando a atividade antifungica da respectiva combinação deagente com o composto teste por um método de jogo de dama. O índice FICtoma o valor mínimo dos valores determinados de acordo com: (valor IC50quando usado em combinação com o composto teste/valor IC50 quando usadosomente com o composto teste) + (valor IC50 quando usado em combinaçãocom o agente/valor IC50 quando usado somente com o agente).
Nos casos onde o índice FIC foi 0,5 ou menos, determinou-seque não houve um forte efeito sinergístico como conseqüência da combinaçãode ambos os agentes (Antimicrobial Agents e Chemotherapy, Vol. 39, p.1691, 1995).
Os resultados da combinação do composto teste com osrespectivos agentes contra Aspergillus fumigatus TIMM0063 sãoapresentados na tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Um forte efeito sinergístico foi confirmado para o compostoteste com micafungina, anfotericina B e flucitosina.Os resultados da combinação do composto teste com osrespectivos agentes contra Cryptococcus neoformans ATCC90112 sãoapresentados na tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Um forte efeito sinergístico foi confirmado para o compostoteste com fluconazol, itraconazol, anfotericina B e flucitosina.
Exemplo Teste 2: Teste In Vitro (Malassezia)
Teste de suscetibilidade do fungo foi realizado usando ummétodo de diluição de caldo.
O meio usado no teste de suscetibilidade consistiu de umamistura (m RPMI/MOPS) de RPMI1640 (Sigma) ajustado para um pH de 7,0com ácido 3-(Nmorfolino)propanossulfônico 0,165 mol/L (MOPS) ehidróxido de sódio 1,0 mol/L, glicose, ox bile, glicerol e Tween 20 (WakoPure Chemical Industries, Ltd.).
O composto teste foi dissolvido em uma pequena quantidadede ácido clorídrico 0,1 mol/L. A solução foi diluída com água estéril, e entãopreparada para uma concentração predeterminada usando m RPMI/MOPS.Itraconazol, cetoconazol e tacrolimus foram dissolvidos em sulfóxido dedimetila, e as soluções resultantes foram então preparadas para umaconcentração predeterminada usando m RPMI/MOPS.
Um inóculo foi preparado suspendendo Malassezia furfurNBRC0656 que foi cultivado por duas noites a 30 °C em um meio ágar 103(um meio formado preparando uma mistura de glicose 1 %, peptona 0,5 %,extrato de levedura 0,3 % e extrato de malte 0,3 % e um pH de 5,6 usandoácido clorídrico 1,0 mol/L, alterando a mistura com óleo de oliva 1 % e ágarem pó 1,5 % e então submetendo a mistura resultante a uma esterilização porcorrente de alta pressão) para uma concentração predeterminada usando mRPMI/MOPS (concentração final para a solução: aproximadamente 1 x IO3células/mL). Finalmente, uma microplaca foi feita contendo as concentraçõespredeterminadas do composto teste, os respectivos agentes, o meio e o fungo.A placa foi cultivada a 30 °C por 70 a 72 horas.
A concentração mais baixa em que o crescimento do fungo foiobservado depois que o cultivo acabou foi definida como a MIC.
Um índice FIC foi calculado comparando a MIC para ocomposto teste com a para o itraconazol, cetoconazol e tacrolimus quandousados somente e quando usados em combinação, e avaliando a atividadeantifüngica da respectiva combinação de agente com o composto teste por ummétodo de jogo de dama. O índice FIC toma o valor mínimo dos valoresdeterminados de acordo com: (valor MIC quando usado em combinação como composto teste/valor MIC quando usado somente com o composto teste) +(valor MIC quando usado em combinação com o agente/valor MIC quandousado somente com o agente).
Os resultados da combinação do composto teste com osrespectivos agentes contra Malassezia furfur NBRC0656 são apresentados natabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Um forte efeito sinergístico foi confirmado para o compostoteste com itraconazol, cetoconazol e tacrolimus.Exemplo Teste 3: Teste In Vivo (Cândida)
Atividade in vivo foi avaliada empregando um modelo deinfecção sistêmica de camundongo usando Cândida albicans.
Camundongos (camundongos quatro semanas de idade (deinfecção) machos ICR, 10 camundongos por grupo) foramintraperitonealmente administrados com ciclofosfamida 4 dias antes dainfecção (200 mg/kg) e no dia depois da infecção (100 mg/kg). Um inóculofoi preparado suspendendo Cândida albicans TIMM1623 em uma placa deágar Sabouraud que foi cultivada por uma noite a 35 °C em solução de salinafisiológica estéril, contando o número de células usando um microscópiobiológico e então diluindo com solução de salina fisiológica estéril. Oscamundongos foram inoculados intravenosamente em suas caudas com 0,2mL do inóculo para induzir infecção (aproximadamente 3 x IO4CFU/camundongo).
O composto teste foi dissolvido em uma pequena quantidadede ácido clorídrico 0,1 mol/L, e a solução resultante foi diluída com soluçãode salina fisiológica estéril.
Fluconazol e micafungina foram preparados usando solução desalina fisiológica estéril.
Anfotericina B foi dissolvida em glicose 5 %.
O composto teste (0,0313 mg/kg), fluconazol (0,25 mg/kg),anfotericina B (0,1 mg/kg) e micafungina (0,25 mg/kg) foramsubcutaneamente administrados 2 horas depois da infecção e então uma vezpor dia por 6 dias por um total de 7 vezes. O teste foi realizado para o casoonde cada um dos agentes foi administrado somente e em combinação administrando cada um dos agentes imediatamente depois que o compostoteste foi administrado.
O tempo de sobrevivência para os grupos onde o compostoteste ou cada um dos agentes foi administrado somente, e o tempo desobrevivência para os grupos onde o composto teste foi administrado emcombinação com cada um dos agentes, foram testados para determinar sehavia alguma diferença significativa no nível de significância de duas caudasde 5 % com relação ao tempo de sobrevivência de um grupo não administradocom nenhum agente usando o teste de ranque log Kaplan-Meier (comparaçãode múltiplos grupos).Os resultados dos teste estão apresentados nas figuras 1 a 3.Observou-se que nenhum dos grupo administrados sozinho tem um efeito deprolongamento da vida significativo (p > 0,05) quando comparado ao gruponão administrado sem nenhum agente. Por outro lado, observou-se que gruposde administração combinados do composto teste e fluconazol, o compostoteste e anfotericina B e o composto teste e micafungina têm um efeito deprolongamento da vida significativo (p < 0,0001) quando comparado ao gruponão administrado com nenhum agente.
No modelo de infecção sistêmica de camundongo por Cândidaalbicans, observou-se que a administração combinada do composto teste efluconazol, o composto teste e anfotericina B e o composto teste emicafungina apresenta excelentes efeitos de tratamento.
Exemplo Teste 4: Teste In Vivo (Aspergillus)
Atividade in vivo foi avaliada empregando-se um modelo deinfecção sistêmica de camundongo usando Aspergillus fumigatus.
Como para o inóculo, camundongos (camundongos quatrosemanas de idade (em infecção) machos ICR, 10 camundongos por grupo)foram intraperitonealmente administrados com ciclofosfamida 4 dias antes dainfecção (200 mg/kg) e no dia depois da infecção (100 mg/kg). Umasuspensão conídia de Aspergillus fumigatus TIMM0063 foi diluída comsolução de salina fisiológica estéril contendo Tween 80 0,05 % (produzidopela Difco Laboratories) para preparar um inóculo. Os camundongos foramintravenosamente inoculados em suas caudas com 0,2 mL do inóculo parainduzir infecção (aproximadamente 4 x 104 CFU/camundongo).
O composto teste foi dissolvido em uma pequena quantidadede ácido clorídrico 0,1 mol/L, e a solução resultante foi diluída com soluçãode salina fisiológica estéril.
Voriconazol foi dissolvido em solução de éter sulfobutílico p-ciclodextrina de sódio aquosa (SIDIX).Flucitosina foi suspensa em solução de metil celulose 0,5 %.
O composto teste (0,1 mg/kg) e voriconazol (5 mg/kg) foramadministrados subcutaneamente e flucitosina (50 mg/kg) foi administradaoralmente 2 horas depois da infecção e então uma vez ao dia por 6 dias porum total de 7 vezes. O teste foi realizado para o caso onde cada um dosagentes foi administrado somente e em combinação administrando cada umdos agentes imediatamente depois que o composto teste foi administrado. Aeficácia no teste de suscetibilidade foi avaliada pela taxa de sobrevivência 15dias depois da infecção.
Os resultados da combinação do composto teste e voriconazolcontra Aspergillus fumigatus estão apresentados na tabela 4. Os resultados dacombinação do composto teste e flucitosina contra Aspergillus fumigatusestão apresentados na tabela 5.
tABELA 4
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 20</column></row><table>
No modelo de infecção sistêmica de camundongo porAspergillus fumigatus, a administração combinada do composto teste evoriconazol e o composto teste e flucitosina apresentou excelentes efeitos detratamento.
Exemplo Teste 5: Teste In Vivo (Cryptococcus)
Atividade in vivo foi avaliada empregando um modelo deinfecção sistêmica de camundongo usando Cryptococcus neoformans.
Camundongos (camundongos de quatro semanas de idade (eminfecção) machos ICR 29, 10 camundongos por grupo) foramintraperitonealmente administrados com ciclofosfamida 4 dias antes dainfecção (200 mg/kg) e no dia depois da infecção (100 mg/kg). Um inóculofoi preparado suspendendo em solução de salina fisiológica estéril deCryptococcus neoformans ATCC90112 em uma placa reta de SDA que foicultivada por uma noite a 35 °C, a contagem do número de células feitausando um microscópio biológico e então diluindo com solução de salinafisiológica estéril. Os camundongos foram inoculados intravenosamente emsuas caudas com 0,2 mL do inóculo para induzir infecção (aproximadamente8 x IO4 CFU/camundongo).
O composto teste foi dissolvido em uma pequena quantidadede ácido clorídrico 0,1 mol/L, e a solução resultante foi diluída com soluçãode salina fisiológica estéril.
Fluconazol foi preparado usando solução de salina fisiológica estéril.
Anfotericina B foi dissolvida em uma solução de glicose 5 %aquosa. O composto teste (0,125 mg/kg), fluconazol (5 mg/kg) e anfotericinaB (0,25 mg/kg) foram administrados subcutaneamente 2 horas depois dainfecção e então uma vez ao dia por 6 dias por um total de 7 vezes. O teste foirealizado para o caso onde cada um dos agentes foi administrado somente eem combinação administrando cada um dos agentes imediatamente depoisque o composto teste foi administrado. A eficácia no teste de suscetibilidadefoi avaliada pela taxa de sobrevivência 22 dias depois da infecção.
Os resultados da combinação do composto teste comfluconazol contra Cryptococcus neoformans estão apresentados na tabela 6.Os resultados da combinação do composto teste com anfotericina B contraCryptococcus neoformans estão apresentados na tabela 7.
Tabela 6
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela 7<table>table see original document page 22</column></row><table>
No modelo de infecção sistêmico de camundongo porCryptococcus, a administração combinada do composto teste e fluconazol e ado composto teste e anfotericina B apresentou excelentes efeitos detratamento.
Fica claro a partir dos resultados anteriores que a combinaçãodo derivado de arilamidina ou o sal do mesmo representado pela fórmulageral [1] com vários agentes antifungicos ou similares apresenta atividadeantifungica e efeitos de tratamento sinergísticos e é efetiva no tratamento deinfecções fungicas causadas por patógenos fungicos.
Em seguida, o derivado de arilamidina ou o sal do mesmorepresentado pela fórmula geral [1] usado na presente invenção será descritocom referência aos exemplos de produção e exemplos de formulação demedicamento.
A proporção de mistura no eluente é pela proporção dacapacidade. A menos que de outra forma notado, o veículo para cromatografiaem coluna de sílica gel é B.W. Sílica Gel, BW-127ZH, Fuji Silysia ChemicalLtd.
As respectivas abreviações têm os seguintes significados.
Ac: acetila; Boc: terc-butoxicarbonila; Et: etila; DMSO-d6:
Sulfóxido de dimetila deuterado.
Exemplo de produção 1
A uma solução de tetraidrofurano (110 mL) de 10,7 g de terc-butil 4-(3-hidroxipropil)-lpiperidinacarboxilato foram adicionados 19,0 g detetrabrometo de carbono mediante resfriamento com água, à qual 15,0 g detrifenilfosfina foram então adicionados durante um período de 13 minutos.Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e 30 minutos eassentada naturalmente por 13 horas. À mistura de reação foram adicionadoságua, acetato de etila, e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Acamada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto desódio saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido por destilaçãodo solvente em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usandocromatografia em coluna de sílica gel (eluente; hexano:acetato de etila = 3:1)para fornecer 13,2 g de terc-butil 4-(3-bromopropil)-l-piperidinacarboxilatona forma de um óleo incolor.
'H-RMNCCDCls) valoro: 1,00-1,20(2H, m), 1,20-1,50(3H, m),1,45(9H, s), 1,60-1,70(2H, m), 1,80-1,95(2H, m), 2,60-2,75(2H, m), 3,40(2H,t, J=6,8Hz), 3,90-4,25(2H,m).
Exemplo de produção 2
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (130 mL) de 13,2 g deterc-butil 4-(3-bromopropil)-lpiperidinacarboxilato foram adicionados 5,13 gde 4-cianofenol e 11,9 g de carbonato de potássio em temperatura ambiente,que foi então agitada na mesma temperatura por 26 horas. A mistura dereação foi adicionada a uma mistura de tolueno e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com a solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secacom sulfato de magnésio anidro, seguido por destilação do solvente empressão reduzida para fornecer 14,5 g de terc-butil4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-lpiperidinacarboxilato na forma de um sólidobranco. ^-RMNCCDCls) valor 5: 1,05-1,20(2H, m), 1,40-1,50(3H, m),1,46(9H, s), 1,65-1,75(2H, m), 1,75-1,90(2H, m), 2,60-2,80(2H, m), 3,99(2H,t, J=6,3Hz), 4,00-4,20(2H, m), 6,93 (2H, d, J=8, 7Hz), 7,58 (2H, d, J=8, 7Hz).Exemplo de produção 3
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma solução de clorofórmio (100 mL) de 14,0 g de terc-butil 4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-l-piperidinacarboxilato foram adicionadosgota-a-gota 40 mL de ácido trifluoracético mediante resfriamento com águadurante um período de 10 minutos. Esta mistura foi agitada na mesmatemperatura por 20 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 35minutos. Depois da destilação do solvente em pressão reduzida, clorofórmio eágua foram adicionados. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foiadicionada a esta para ajuste para pH 13,0. A camada orgânica foi separada, ea camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica e o extratoforam combinados, que foi então lavado com uma solução aquosa dehidróxido de sódio e seca com carbonato de potássio, seguido por destilaçãodo solvente em pressão reduzida para fornecer 10,3 g de4[3-(4-piperidinil)propóxi]benzonitrila na forma de um sólido amarelodesbotado.
1H-RMN(CDC13) valoro d: 1,05-1,20(2H, m), 1,35-1,45(3H, m),1,65-1,90(4H, m), 2,50-2,65(2H, m), 3,00-3,15(2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6Hz), 4,78 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=9, OHz), 7,58(2H,d,J=9,0Hz).
Exemplo de produção 4
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma solução de N,N-dimetilformamida (150 mL) de 10,2 gde 4-[3-(4-piperidinil)propóxi]benzonitrila foram seqüencialmenteadicionados 11,2 g de carbonato de potássio e 9,72 g de4-(3-bromopropóxi)benzonitrila em temperatura ambiente, que foi entãoagitada na mesma temperatura por 18 horas. Tolueno e água foramadicionados à mistura de reação. O precipitado foi coletado por filtração parafornecer 13,7 g de 4-(3-{4-[3-(4cianofenóxi)propil]-l-piperidinilpropóxi)benzonitrila na forma de um sólido branco.
1H-RMN(CDC13) valor 5: 1,20-1,45(5H, m), 1,65-2,05(8H, m),2,40-2,55(2H, m), 2,85-3,00(2H, m), 3,99(2H, t, J=6,5Hz), 4,06 (2H, t, J=6, 3Hz), 6,93 (2H, d, J=8, 8Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (2H, d, J=8, 8Hz),7,57 (2H, d, J=8, 8Hz).
Exemplo de produção 5
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma solução de 2-butanona (7,6 mL) de 1,12 g de terc-butil4-(3-bromopropil)-l-piperidinacarboxilato foi adicionada a uma mistura de 2-butanona (7,0 mL) de 0,50 g de 2-flúor-4-hidroxibenzonitrila e 0,56 g decarbonato de potássio, que foi então aquecida a refluxo por 6 horas e 30minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura dereação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido por destilação do solvente em pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel(eluente; hexano:acetato de etila = 4:1) para fornecer 0,72 g de terc-butil4-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]-l-piperidinacarboxilato na forma de umóleo incolor.
JH-RMN(CDC13) valor 6: 1,05-1,20(2H, m), 1,35-1,45(3H, m),1,46(9H, s), 1,65-1,75(2H, m), 1,75-1,90(2H, m), 2,60-2,75(2H, m), 3,99(2H,t, J=6,3Hz), 4,00-4,20(2H, m), 6,65-6,80(2H, m), 7,45-7,54(lH,m).
Exemplo de produção 6
<formula>formula see original document page 25</formula>
A uma solução de cloreto de metileno (5,5 mL) de 0,66 g de terc-butil 4-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi) propil]-l-piperidinacarboxilato foiadicionado gota-a-gota 1,8 mL de ácido trifluoracético mediante resfriamentocom gelo durante um período de 2 minutos, que foi então agitada emtemperatura ambiente por 6 horas. O solvente foi destilado em pressãoreduzida, e clorofórmio e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0mol/L foram adicionados ao resíduo resultante. A camada orgânica foiseparada e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido por destilação dosolvente em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usandocromatografia em coluna de sílica gel (eluente; clorofórmio imetanol = 4:1)para fornecer 0,28 g de 2-flúor-4-[3-(4-piperidinil)propóxi benzonitrila naforma de um óleo amarelo desbotado.
'H-RMNCCDCls) valor ô: 1,05-1,20(2H, m), 1,30-1,45(3H, m),1,50-1,75(2H, m), 1,75-1,90(2H, m), 2,50-2,65(2H, m), 3,00-3,15 (2H, m),3,98 (2H, t, J=6,5Hz), 6,69 (1H, dd, J=11,0, 2,3Hz), 6,75(1H, dd, J=8,5,2,3Hz), 7,50(1H, dd, J=8,5, 8,5Hz).
Exemplo de produção 7
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução de N,N-dimetilformamida (2,0 mL) de 0,10 gde 2-flúor-4-[3-(4-piperidinil)propóxi] benzonitrila foram seqüencialmenteadicionados 0,10 g de carbonato de potássio e 0,13 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila em temperatura ambiente, que foi então agitada na mesmatemperatura por 13 horas. Acetato de etila, água, e tolueno foram adicionadosà mistura de reação. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato desódio anidro, seguido por destilação do solvente em pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel(eluente; clorofórmioimetanol = 4:1) para fornecer 68 mg de4-(3- {1 - [3 -(4-cianofenóxi)propil] -4piperidinil} propóxi)-2-fluorobenzonitrilana forma de um sólido branco.
1H-RMN(CDC13) valor 8: 1,20-1,45(5H, m), 1,65-2,05(8H, m),2,40-2,55(2H, m), 2,85-3,00(2H, m), 3,98(2H, t, J=6,5Hz), 4,06(2H, t,J=6,3Hz), 6,69(1H, dd, J=11,0, 2,4Hz), 6,74(1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 6,94(2H,d, J=8,7Hz), 7,45-7,55(lH,m), 7,57 (2H, d, J=8,7Hz).
Exemplo de produção 8
<formula>formula see original document page 27</formula>
Da forma descrita no exemplo de produção 7, 0,12 g de4-[3-(4-piperidinil)propóxi]benzonitrila e 0,15 g de4-(3-bromopropóxi)-2-fluorobenzonitrila foram usados para fornecer 0,10 gde 4-(3 - {4- [3 -(4-cianofenóxi)propil] -1 piperidinil} propóxi)-2-fluorobenzonitrila na forma de um sólido branco.
'H-RMNCCDCls) valoro: 1,20-1,35(3H, m), 1,35-1,45(2H, m),1,60-2,05(8H, m), 2,40-2,50(2H, m), 2,85-3,00(2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,5Hz),4,06 (2H, t, J=6,3Hz), 6,70-6,80 (2H, m), 6,93(2H, d, J=9,0Hz),7,45-7,55(lH, m), 7,57(2H, d, J=9,0Hz).
Exemplo de produção 9
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de sulfóxido de dimetila (4,0 mL) de 0,26 g de2-flúor-4-[3-(4-piperidinil)propóxi] benzonitrila e 0,21 g de4-(3-cloropropóxi)-2fluorbenzonitrila foi adicionado 0,88 mL de N-etildiisopropilamina, que foi então agitada a 80 a 90 °C por 8 horas e 15minutos. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, à qualágua foi então adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. Oextrato foi lavado duas vezes com água e seco com sulfato de magnésioanidro, seguido por destilação do solvente em pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel(eluente; clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 0,25 g de4-(3-11 -[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]-4-piperidinil}propóxi)-2-fluorobenzonitrila na forma de um sólido marrom.
1H-RMN(CDC13) valor 8: 1,20-1,45(5H, m), 1,65-2,05(8H, m),2,40-2,50(2H, m), 2,85-3,00(2H, m), 3,98(2H, t, J=6,5Hz), 4,06(2H, t,J=6,3Hz), 6,65-6,80(4H, m), 7,45-7,55(2H, m).
Exemplo de produção 10
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma suspensão de sulfóxido de dimetila (126 mL) de 12,6 gde 4-(3 -14- [3 -(4-cianofenóxi)propil] -1 piperidinil} propóxi)benzonitrila foramadicionados 19,1 mL de uma solução aquosa de hidroxilamina 50 %, que foientão agitada a 50 °C por 19 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, à qual 260 mL de água foram adicionados gota-a-gota durante umperíodo de 50 minutos, seguido por agitação em temperatura ambiente por 30minutos e então mediante resfriamento com água por 2 horas. O precipitadofoi coletado por filtração para fornecer 15,0 g de 4-{3-[4-(3 -(4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi }propil)-1 piperidinil]propóxi} -N'-hidroxibenzamidina na forma de um sólido branco.
1H-RMN(DMSO-d6) valor 5: 1,05-1,40(5H, m), 1,60-1,80(4H,m), 1,80-1,90(4H, m), 2,35-2,45(2H, m), 2,80-2,90(2H, m), 3,96(2H, t,J=6,5Hz), 4,01(2H, t, J=6,5Hz), 5,65-5,75(4H, m), 6,85-6,95(4H, m),7,55-7,65(4H, m), 9,43(1H, s), 9,43(1H, s).
Exemplo de produção 11
<formula>formula see original document page 28</formula>A uma suspensão de ácido acético (150 mL) de 14,9 g de4-13-[4-(3- {4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}-N'-hidroxibenzamidina foram adicionados 5,97 mL de anidrido acético emtemperatura ambiente, que foi então agitada em temperatura ambiente por 1hora e 20 minutos. A esta mistura foi adicionado 1,50 g de paládio emcarbono 5 %, que foi então agitada em atmosfera de hidrogênio por 4 horas e40 minutos. Material insolúvel foi filtrado e 55 mL de ácido clorídrico 6,0mol/L foram então adicionados. O solvente foi destilado em pressão reduzida,e etanol foi adicionado ao resíduo resultante. O material sólido foi coletadopor filtração para fornecer 14,0 g de 4-{3-[4-(3 - { 4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidiniljpropóxi} benzamidina na forma de um sólido branco.
1H-RMN(DMSO-d6) valor ô: 1,3 0-l,45(2H,m), 1,45-1,70(3H,m), 1,70-1,90(4H, m), 2,15-2,30(2H, m), 2,80-3,00(2H, m),3,10-3,20(2H, m), 3,45-3,55(2H, m), 4,10(2H, t, J=6,2Hz), 4,19 (2H, t,J=6,lHz), 7,15(2H, d, J=8,4Hz), 7,16(2H, d, J=8,4Hz), 7,84 (2H, d, J=8,4Hz), 7,86 (2H, d, J=8,4Hz), 8,90-9,00 (4H, m), 9,15-9,30(4H, m),10,60-10,80(1H, amplo).
Exemplo de produção 12
Cloreto de hidrogênio foi introduzido em uma suspensão deetanol (20 mL) de 1,15 g de 4-(3-(4-[3-(4cianofenóxi)propil]-l-piperidinil}propóxi)benzonitrila mediante resfriamento com gelo, que foi então agitadaem temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi destilado em pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 20 mL de etanol. A esta foiadicionado 1,54 g de acetato de amônio, que foi então aquecida a refluxo por3 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi resfriada até temperaturaambiente, à qual água foi adicionada, seguido por destilação do etanol empressão reduzida. Clorofórmio foi adicionado ao resíduo resultante, ao qualuma solução aquosa de hidróxido de sódio 5,0 mol/L foi então adicionadapara ajustar o pH para 12,5. O precipitado foi coletado por filtração parafornecer 1,13 g de 4-13-[4-(3-{4[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l-piperidinil]propóxi}benzamidina na forma de um sólido branco.
1 H-RMN(DMS0-d6) valor ô: 1,00-1,40(5H, m), 1,60-1,80(4H, m), 1,80-1,95(4H, m), 2,35-2,45(2H, m), 2,80-2,90(2H, m), 3,98 (2H, t,J=6, 5Hz), 4,03 (2H, t, J=6, 3Hz), 6,30-7,20 (4H, amplo), 6,85-7,00(4H, m),7,65-7,80(4H, m).
Exemplo de produção 13
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma suspensão de etanol (10 mL) de 0,50 g de4- {3 - [4-(3 - { 4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 piperidinil]propóxi} benzamidina foi adicionado 1,77 mL de uma solução cloreto de hidrogênio 2,6mol/mL /etanol em temperatura ambiente, que foi então agitada emtemperatura ambiente por 4 horas e 15 minutos. O precipitado foi coletadopor filtração para fornecer 0,49 g de cloridrato de4-(3 - [4(3 -(4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 piperidinil]propóxi} benzamidina na forma de um sólido incolor.
Dados espectrais de 'H-RMN em DMSO-dó concordaram comos valores do exemplo de produção 11.Exemplo de produção 14
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma suspensão de dioxano (3,0 mL) de 67 mg de4-(3- {1 -[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinil} propóxi)-2-fluorobenzonitrilafoi adicionado 1,0 mL de uma solução aquosa de hidroxilamina 50 %, que foientão aquecida a refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada até temperaturaambiente, à qual 10 mL de água foram então adicionados gota-a-gota, seguidopor agitação mediante resfriamento com gelo por 30 minutos. O precipitadofoi coletado por filtração para fornecer 63 mg de4-{3-[l-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil] fenóxi} propil)-4-piperidinil]propóxi}-2-flúor-N'-hidroxibenzamidina na forma de um sólido amarelo desbotado.
1H-RMN (DMSO-d6) valor ô: 1,00-1,40(5H, m), 1,60-1,80(4H, m), 1,80-1,95(4H, m), 2,35-2,45(2H, m), 2,80-2,90(2H, m), 3,98(2H, t,J=6,4Hz), 4,00(2H, t, J=6,0Hz), 5,60-5,80(4H, m), 6,70-6,85(2H, m),6,90(2H, d, J=8,8Hz), 7,35-7,45(lH, m), 7,58(2H, d, J=8,8Hz), 9,43(1H, s),9,50(1H, s).
Exemplo de produção 15
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma suspensão de ácido acético (2,0 mL) de 56 mg de4-{3-[l-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil] fenóxi} propil)-4-piperidinil]propóxi}-2-flúor-N'hidroxibenzamidina foi adicionado 0,043 mL de anidrido acéticoem temperatura ambiente, que foi então agitada na mesma temperatura poruma hora. A esta mistura foram adicionados 5,0 mg de paládio em carbono 5%, que foi então agitada em atmosfera de hidrogênio por 2 horas. Materialinsolúvel foi filtrado e o solvente foi destilado em pressão reduzida. A esta foiadicionado ácido clorídrico 6,0 mol/L e água, seguido por destilação dosolvente em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usandocromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel: ODS-AM120-S50 da YMC,eluente; água). O resíduo resultante foi dissolvido em 5,0 mL de água, ao qualuma solução aquosa de hidróxido de sódio 5,0 mol/L foi então adicionada para ajustar o pH para 12,2. A solução foi agitada mediante resfriamento comgelo por 20 minutos, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer43 mg de 4-{3[l-(3-{4-[amino(imino) metil]fenóxi}propil) -4-piperidinil]propóxi} -2- fluorobenzamidina na forma de um sólido branco.
!H-RMN(DMSO-d6) valoro: 1,05-1,40(5H, m), 1,60-2,05(8H, m), 2,30-2,45(2H, m), 2,80-2,90(2H, m), 3,98(2H, t, J=6,5Hz), 4,02 (2H, t,J=6,3Hz), 6,20-6,70 (4H, amplo), 6,75-6,85 (2H, m), 6,92(2H, d, J=8,4Hz),7,45-7,55(lH, m), 7,71(2H, d, J=8,4Hz).
Exemplo de produção 16
<formula>formula see original document page 32</formula>
Da forma descrita no exemplo de produção 14, 0,10 g de 4-3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperidinil} propóxi)-2-fluorobenzonitrilafoi usado para fornecer 0,11 g de 4-13-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidiniljpropóxi} -2-flúor-N'hidroxibenzamidina na formade um sólido branco.
1H-RMN(DMSO-d6) valoro: 1,00-1,40(5H, m), 1,60-1,75(4H, m), 1,75-1,90(4H, m), 2,30-2,40(2H, m), 2,80-2,90(2H, m), 3,96 (2H, t, J=6,5Hz), 4,03 (2H, t, J=6,3Hz), 5,65-5,80 (4H, m), 6,75-6,90(2H, m), 6,90(2H, d,J=8,9Hz), 7,35-7,45(lH, m), 7,58 (2H, d, J=8,9Hz), 9,43 (1H, s), 9,50 (1H, s).Exemplo de produção 17
Da forma descrita no exemplo de produção 15, 90 mg de 4- { 3 - [4-(3 - { 4- [amino(hidroxiimino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidinil]propóxi}-2-flúor-N'hidroxibenzamidina foram usados para fornecer 34 mg de4- {3 [4-(3 - { 4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 piperidinil]propóxi} -2-fluorobenzamidina na forma de um sólido branco.
1H-RMN(DMSO-d6) valor 8: 1,05-1,40(5H, m), 1,60-1,90(8H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J=6, 5Hz), 4,03(2H, t,J=6,0Hz), 6,30-6,75(4H, amplo), 6,75-6,85(2H, m), 6,93(2H, d, J=8,7Hz),7,45-7,55(lH, m), 7,71(2H, d, J=8,7Hz).
Exemplo de produção 18
<formula>formula see original document page 33</formula>
Cloreto de hidrogênio foi introduzido em uma suspensão deetanol (10 mL) de 0,10 g de 4-(3-{l-[3- (4ciano-3-fluorofenóxi) propil] -4-piperidinil} propóxi)-2fluorbenzonitrila mediante resfriamento com gelo, quefoi então agitada na mesma temperatura por 1 hora e 10 minutos e emtemperatura ambiente por 17 horas. O solvente foi destilado em pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi suspenso em 5,0 mL de etanol, ao qual 44mg de acetato de amônio foi então adicionado, seguido por aquecimento arefluxo por 5 horas e 30 minutos. O solvente foi destilado em pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 8,0 mL de ácido clorídrico1,0 mol/L, seguido por destilação do solvente em pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel (sílicagel: ODS-AM120-S50 da YMC, eluente; água) para fornecer 46 mg decloridrato de 4-{3- [l-(3-14[amino (imino)metil] -3-fluorofenóxi}propil) -4piperidinil] propóxi}-2-fluorobenzamidina na forma de um sólido branco.
^-RMN (DMSO-d6) valor ô: 1,30-1,45(2H, m),1,50-1,70(3H, m), 1,70-1,90(4H, m), 2,20-2,30(2H, m), 2,80-2,95(2H, m),3,10-3,20(2H, m), 3,40-3,55(2H, m), 4,10(2H, t, J=6,0Hz), 4,20(2H, t,J=5,7Hz), 6,95-7,05(2H, m), 7,05-7,15(2H, m), 7,60-7,75(2H, m), 9,20-9,50(8H, m), 10,95-11,10(lH,amplo).
Exemplo de formulação de medicamento 1
À água para injeção foram dissolvidos 1,25 g do compostoobtido no exemplo de produção 11 e 5,0 g de D-manitol para fornecer umaquantidade total de 100 mL. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana 0,22 um e 10 mL da solução do medicamento resultante foramembalados em uma ampola e selados, seguido por esterilização com vaporpara fornecer um agente de injeção.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Uma composição farmacêutica com a atividade antifungica deacordo com a presente invenção compreendendo um derivado de arilamidinaou um sal do mesmo, e um ou mais agentes selecionados de agentesantifüngicos de azol, agentes antifüngicos de polieno, agentes antifüngicos decandina, agentes antifüngicos de fluoropirimidina e imunossupressores, temuma forte atividade antifungica e é usada no tratamento de infecções füngicascausadas por patógenos fungicos. Adicionalmente, o método de tratamento deacordo com a presente invenção é usado como um excelente método detratamento de infecções fungicas. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS A figura 1 é uma curva de sobrevivência para os resultados douso de FLCZ juntamente com o composto teste (Exemplo Teste 2). Oscírculos fechados denotam os resultados para o grupo não administrado comnenhum dos agentes; os quadrados fechados denotam os resultados para ogrupo administrado com 0,25 mg/kg de FLCZ; os losangos fechados denotamos resultados para o grupo administrado com 0,0313 mg/kg do compostoteste; e os triângulos fechados denotam os resultados para o grupoadministrado com 0,0313 mg/kg do composto teste e 0,25 mg/kg de FLCZ; A figura 2 é uma curva de sobrevivência para os resultados douso de AMPH-B juntamente com o composto teste (Exemplo Teste 2). Oscírculos fechados denotam os resultados para o grupo não administrado comnenhum dos agentes; os quadrados fechados denotam os resultados para o grupoadministrado com 0,1 mg/kg de AMPH-B; os losangos fechados denotam osresultados para o grupo administrado com 0,0313 mg/kg do composto teste; e ostriângulos fechados denotam os resultados para o grupo administrado com0,0313 mg/kg do composto teste e 0,1 mg/kg de AMPH-B; e A figura 3 é uma curva de sobrevivência para os resultados douso de MCFG juntamente com o composto teste (Exemplo Teste 2). Oscírculos fechados denotam os resultados para o grupo não administrado comnenhum dos agentes; os quadrados fechados denotam os resultados para ogrupo administrado com 0,25 mg/kg de MCFG; os losangos fechadosdenotam os resultados para o grupo administrado com 0,0313 mg/kg docomposto teste; e os triângulos fechados denotam os resultados para o grupoadministrado com 0,0313 mg/kg do composto teste e 0,25 mg/kg de MCFG.
Claims (30)
1. Composição farmacêutica para tratar infecções fungicas,caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de arilamidina ou umsal do mesmo, representado pela seguinte fórmula geral:em que R1 representa um grupo amidino que pode sersubstituído com um grupo hidroxila que pode ser protegido com um grupoacila, um grupo amidino que pode ser substituído com um grupo alcóxi quepode ser substituído, ou um grupo amidino que pode ser substituído com umgrupo aralquilóxi que pode ser substituído; e R2 e R3 podem ser os mesmos oudiferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;e um ou mais agentes selecionados de agentes antifungicos de azol, agentesantifúngicos de polieno, agentes antifungicos de candina, agentes antifungicosde fluoropirimidina e imunossupressores.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que R1 é um grupo amidino que pode sersubstituído com um grupo hidroxila e R2 e R3 são um átomo de hidrogênio.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifungicos de azol, agentes antifungicos de polieno,agentes antifungicos de candina e agentes antifungicos de fluoropirimidina.
4. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações-1 a 3, caracterizada pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifungicos de azol.
5. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações-1 a 3, caracterizada pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifungicos de polieno.
6. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que os agentes são um ou mais agentes selecionados de agentes antifungicos de candina.
7. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que os agentes são um ou mais agentes selecionados de agentes antifungicos de fluoropirimidina.
8. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que os agentes antifungicos de azol são agentes antifungicos de triazol.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os agentes antifungicos de triazol são fluconazol, voriconazol ou itraconazol.
10. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 3 ou 5, caracterizada pelo fato de que os agentes antifungicos de polieno são anfotericina B ou uma formulação lipossomal deste.
11. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 3 ou 6, caracterizada pelo fato de que os agentes antifungicos de candina são micafungina.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os agentes são um ou mais agentes selecionados de imunossupressores.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,2 ou 12, caracterizada pelo fato de que os imunossupressores são tacrolimus.
14. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a infecção fungica é causada por um patógeno fungico selecionado de Cândida, Cryptococcus, Aspergillus e Malassezia.
15. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a infecção fungica é causada por umpatógeno fungico selecionado de Cândida, Cryptococcus e Aspergillus.
16. Método de uso de um derivado de arilamidina ou um sal domesmo, representado pela seguinte fórmula geral:<formula>formula see original document page 38</formula>em que R representa um grupo amidino que pode ser substituídocom um grupo hidroxila que pode ser protegido com um grupo acila, um grupoamidino que pode ser substituído com um grupo alcóxi que pode ser substituído,ou um grupo amidino que pode ser substituído com um grupo aralquilóxi quepode ser substituído; e R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes, erepresentam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; em combinação com um ou mais agentes selecionados de agentes antifungicos deazol, agentes antifungicos de polieno, agentes antifungicos de candina, agentesantifungicos de fluoropirimidina e imunossupressores, caracterizado pelo fato deser para tratamento de infecções fungicas causadas por patógenos fungicos.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amidino que pode ser substituído com umgrupo hidroxila e R2 e R3 são um átomo de hidrogênio.
18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17,caracterizado pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifungicos de azol, agentes antifungicos de polieno, agentes antifungicos de candina e agentes antifungicos de fluoropirimidina.
19. Método de acordo com as reivindicações 16 a 18,caracterizado pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifungicos de azol.
20. Método de acordo com as reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifungicos de polieno.
21. Método de acordo com as reivindicações 16 a 18,caracterizado pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifüngicos de candina.
22. Método de acordo com as reivindicações 16 a 18,caracterizado pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de agentes antifüngicos de fluoropirimidina.
23. Método de acordo com as reivindicações 16 a 19,caracterizado pelo fato de que os agentes antifüngicos de azol são agentesantifüngicos de triazol.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que os agentes antifüngicos de triazol são fluconazol, voriconazolou itraconazol.
25. Método de acordo com as reivindicações 16 a 18 ou 20,caracterizado pelo fato de que os agentes antifüngicos de polieno sãoanfotericina B ou uma formulação lipossomal deste.
26. Método de acordo com as reivindicações 16 a 18 ou 21,caracterizado pelo fato de que os agentes antifüngicos de candina sãomicafungina.
27. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17,caracterizado pelo fato de que os agentes são um ou mais agentesselecionados de imunossupressores.
28. Método de acordo com a reivindicação 16, 17 ou 27,caracterizado pelo fato de que os imunossupressores são tacrolimus.
29. Método de acordo com as reivindicações 16 a 28,caracterizado pelo fato de que as infecções füngicas são causadas por patógenosfüngicos selecionados de Cândida, Cryptococcus, Aspergillus e Malassezia.
30. Método de acordo com as reivindicações 16 a 28,caracterizado pelo fato de que as infecções füngicas são causadas porpatógenos füngicos selecionados de Cândida, Cryptococcus e Aspergillus.
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