BRPI0607913A2 - agente terapÊutico para discinesia - Google Patents

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BRPI0607913A2
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dihydropyridin
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therapeutic agent
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Takahisa Hanada
Masataka Ueno
Sadako Kuno
Eiji Mizuta
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

AGENTE TERAPÊUTICO PARA DISCINESIA. É divulgado um agente para tratamento de movimentos involuntários que não sejam tremores. O agente contém um composto 1,2-diidropiridina, que é altamente útil como produto farmacêutico, tendo urna ação antagonista de receptor AMPA, um sal do mesmo ou um solvato de quaisquer deles.

Description

"AGENTE TERAPÊUTICO PARA DISCINESIA"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um agente terapêutico útil paradiscinesia contendo um composto 1,2-diidropiridina, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo, que possui antagonismo a receptor de AMPA.
TÉCNICA ANTERIOR
Discinesia é uma anormalidade da motilidade físicainvoluntária ou incontrolável, e inclui, por exemplo, tremor, coréia, balismo,distonia, atetose, mioclonia, tique, e similares. Entre estes sintomas, a maior parte dos sintomas de tremor reage bem a agentes terapêuticos paro mal deParkinson, ©-bloqueadores e similares, e assim é sugerido que o tremor reduza atividade de nervo dopaminérgico.
Sabe-se que a discinesia aparece após doençasneurodegenerativas, doenças metabólicas ou doenças imunes, ou após progresso dessas doenças. Exemplos de doenças neurodegenerativas que sãoconhecidas como causadoras da discinesia incluem isquemia cerebral, lesãoda cabeça, distúrbio cerebral vascular, síndrome de Tourette, mal deParkinson, coréia de Huntington, ataxia espinocerebelar ataxia (atrofia daoliva, ponte e cerebelo, atrofia dentatorrubral-palidoluisiana, etc), neuropatia relacionada a AIDS, epilepsia, e neurodegeneração observada após hipoxia.Exemplos de doenças metabólicas que são conhecidas por causaremdiscinesia incluem acantocitose, doença de Wilson, acidemia glutárica, edoença de Leigh. Exemplos de doenças imunes que são conhecidas comocausadoras da discinesia incluem lupo eritematoso sistêmico, coréia de Sydenham, e coréia gravídica. Estas doenças são doenças críticas com muitosfatores que não foram esclarecidos incluindo o mecanismo de ocorrência.Nenhum agente farmacêutico útil para terapia destas doenças ainda foidescoberto. Com relação à discinesia que ocorre após as doenças, não foidescoberto nenhum tratamento eficaz, sendo assim desejado odesenvolvimento de um meio de tratamento.
Discinesia é conhecida por ser induzida por vários fármacosusados para terapia de várias doenças. Por exemplo, sabe-se que discinesia écausada pela administração de agentes psicotrópicos (por exemplo, agentesterapêuticos para' esquizofrenia, inibidores seletivos de absorção deserotonina, antidepressivos tricíclicos, lítio, fármacos anti-epilepsia), agentesterapêuticos paro mal de Parkinson, cocaína, teofilina, etanol, agonistas deadrenalina P, e similares. Por exemplo, para a terapia de doençaspsiquiátricas, são usados fármacos tendo antagonismo a receptor D2 dedopamina, mas conhecido o fato de agentes psicotrópicos causaremmovimento anormal principalmente na periferia da boca quandoadministrados por um longo período.
Discinesia induzida por fármaco descrita acima também écausada por administração de agentes antieméticos, agentes para ajuste defunções do sistema digestivo, agentes para melhoria do fluxo sangüíneo emetabolismo cerebral, anti-hipertensivos, e similares, embora não tãofreqüentemente como pelos agentes psicotrópicos.
Como outro exemplo da discinesia induzida por fármaco, éconhecida uma nova anormalidade da motilidade causada quando um agonistade receptor de dopamina ou um inibidor do metabolismo dopamínico éadministrado a um paciente com mal de Parkinson ou com síndrome deParkinson por um longo período(1'2). Sabe-se que o mal de Parkinson ousíndrome de Parkinson é causada por degeneração de neurônios de dopaminade corpo estriado de substância negra. Para a terapia destes sintomas,fármacos como agonistas de receptor de dopamina, por exemplo,bromocriptina, lisurida, pergolida, cabergolina, ropinirol, pramipexol, e L-DOPA; e inibidores de metabolismo dopamínico, por exemplo, inibidor demonoamina oxidase (MAO), inibidor de catecol-O-metil transferase (COMT)são clinicamente aplicados ou clinicamente utilizados.Em geral, para terapia de discinesia excluindo tremor,antagonistas de receptor de dopamina representados por agentes terapêuticospara esquizofrenia ou depletores de monoamina representados por reserpina etetrabenazina são usados(3"6). Com base nisso, presume-se que atividadeanormalmente aumentada de nervo dopaminérgico existe por trás dadiscinesia excluindo tremor. No entanto, estes agentes terapêuticos precisamser cuidadosamente utilizados porque eles possuem efeitos colaterais deprovocar síndrome de Parkinson, sedação excessiva e similares. Assim,deseja-se desenvolver um novo método terapêutico que não cause muitosdesses efeitos colaterais.
Foi reportado que para terapia de discinesia induzida poradministração de um agonista de receptor de dopamina ou administração deum inibidor de metabolismo dopamínico, amantadina, que é um agenteterapêutico Parkinson, é eficaz. Entretanto, também foi reportado que amantadina tem a possibilidade de reduzir o efeito dos outros agentesterapêuticos paro mal de Parkinson. Assim, é considerado que a amantadinaprecisa ser usada com cuidado(7).
Foi também reportado que um antagonista de receptor de ácidoglutâmico do tipo ácido N-metil-D-asparagínico (NMDA) exibe um efeito de melhoria dos sintomas de discinesia(8). Entretanto, sabe-se que muitosantagonistas de receptor do tipo NMDA causam efeitos colaterais críticos nosistema psiquiátrico humano(9).
Foi reportado que um antagonista de receptor ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA) tem um efeito de aumentar a ação de agentes terapêuticos para doenças de Parkinson. A saber, foireportado que um antagonista de receptor AMPA é utilizável como umauxiliar na terapia por dopamina de mal de Parkinson. Entretanto, os sintomasque podem ser melhorados pelo antagonista de receptor AMPA são limitadosa bradicinesia, tremor e rigidez muscular entre vários sintomas do mal deParkinson. Com referência ao efeito na discinesia baseado na atividadeanormal de nervo dopaminérgico, por exemplo, coréia, distonia, tique,balismo, atetose, mioclonia, e similares, não foi mostrado nenhumconhecimento(1(M2'20).
Foi reportado que uma alteração na reatividade de um pacientecom mal de Parkinson ao agente terapêutico L-DOPA está envolvida em umaalteração do montante de expressão do receptor de ácido glutâmico esimilares(13). Foi, na realidade reportado que o antagonista de receptor deglutamato do tipo AMPA pode apresentar um efeito de recuperar o período detempo em que um agonista de receptor de dopamina é eficaz, que é reduzidodevido à administração a longo prazo de L-DOPA. Entretanto, esta ação doantagonista de receptor AMPA de recuperação do período de tempo em que oagonista de receptor é eficaz não indica que a discinesia causada pelo agonistade receptor de dopamina é suprimida, mas indica meramente que o efeito doagonista de receptor de dopamina é melhorado04,15).
Como foi entendido pelo exposto acima, não foinecessariamente reconhecido que um antagonista de receptor AMPA éutilizável para a terapia de discinesia. Entretanto, recentemente, foramrealizados os seguintes estudos referentes à aplicação de um antagonista de receptor AMPA para a terapia de discinesia. Quando macacos selecionadoscomo animais experimentais que foram tratados com MPTP (l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) para causar degeneração seletiva de neurôniocontendo substância negra melamina recebem L-DOPA como um agonista dereceptor de dopamina por 4 a 5 semanas, discinesia ocorre novamente em correspondência com um efeito anti-Parkinsoniano de L-DOPA após adosagem. Quando LY-300164 (Talampanel) conhecido como um antagonistade receptor AMPA foi administrado aos macacos nesse estado, a discinesiafoi melhorada0 6). Com modelos de macaco rhesus, foi indicado que umantagonista de receptor AMPA tendo uma estrutura de quinazolina tem umefeito na discinesia(21). Também com modelos de macaco rhesus, foireportado que 3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridina -2-il) -vinil] -6-fluoro-3H-quinazolin- 4-ona tem um efeito na discinesia(22). Com modelosde sagüi, foi reportado que topiramato, como um fármaco anti-epilepsia que éconsiderado como tendo antagonismo a receptor AMPA, tem uma ação desupressão de discinesia (17). Um antagonista de receptor AMPA também foireportado como tendo um efeito na distonia(18). Foi também reportado que emum paciente de discinesia tardia, um marcador de neurotransmissãoexcitatória causada por ácido glutâmico é aumentado no fluido cerebroespinhal(19). Do exposto acima, espera-se que um antagonista dereceptor AMPA tenha efeito terapêutico em discinesia de ocorrência natural, ediscinesia baseada em atividade anormal de nervo dopaminérgico que écausada pela administração de fármacos como agonistas de receptor dedopamina.
Como descrito acima, para a terapia de discinesia excluindotremor, é necessário evitar efeitos colaterais de provocação de síndrome deParkinson, sedação excessiva e similares, que são causadas pelos agentesterapêuticos convencionais. Entretanto, os relatórios de estudo de antagonistade receptor AMPA como um agente terapêutico para discinesia nãodescrevem ou sugerem que o antagonista de receptor de AMPA aliviaclinicamente os sintomas da síndrome de Parkinson causados como efeitoscolaterais. A saber, no experimento com os macacos, LY-300164 não éreconhecido como tendo um efeito de melhorar claramente os sintomas domal de Parkinson, i.e., como tendo um efeito de melhorar os escores de sintomas(16). O antagonista do receptor AMPA tendo uma estrutura dequinazolina(2I) e 3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridina-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona(22) são descritos como tendo um efeito nadiscinesia, mas não são descritos como tendo um efeito nos sintomas de malde Parkinson, que são efeitos colaterais da mesma. Além disso, Topiramatomostra uma tendência de deteriorar os sintomas de mal de Parkinson, emboranão significativamente, e portanto possui um problema semelhante ao dosagentes terapêuticos convencionais(17). NBQX, que expressa nefrotoxicidade,foi descartada para uso em humanos(18).
Como compostos tendo antagonismo a receptor AMPA,compostos antagonistas competitivos de receptor AMPA tendo uma estruturade quinoxalinadiona (23'25)? compostos antagonistas não competitivos dereceptor AMPA (26"33\ e similares foram reportados.
Compostos 1,2-diidropiridina foram convencionalmentereportados como sendo usados como ligante de receptor de GABAAsubunidade(34), para a terapia de epilepsia(35), para a terapia de várias doençasde nervos(36), e similares.
Como descrito acima, há muitos relatos de antagonista dereceptor AMPA, e alguns estudos foram feitos sobre o uso dos mesmos para aterapia de discinesia. Entretanto não foi ainda descoberto nenhum compostoque tenha efeito terapêutico em discinesia e que não apresente os efeitoscolaterais acima mencionados envolvidos na terapia de discinesia excluindotremor. Assim, deseja-se criar um composto que efetivamente ajaclinicamente sem qualquer efeito colateral descrito acima como meio para tratar discinesia excluindo tremor.
Documentos de referência
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(19) G.Tsai et al., Am J Psychiatry. 1998, 155; 1207-1213
(20) USP 6, 191,132 - relatório
(21) USP 6,136,812 - relatório
(22) Publicação de patente US Aberta ao Público No. 2001/0034345 - relatório
(23) Publicação Internacional No. 94/25469 - folheto
(24) Publicação Internacional No. 96/10023 - folheto
(25) USP 5,356,902 - relatório
(26) Publicação Internacional No. 95/01357 - folheto(27) Publicação Internacional No. 97/28135 - folheto
(28) Publicação Internacional No. 97/28163 - folheto
(29) Publicação Internacional No. 97/43276 - folheto
(30) Publicação Internacional No. 97/34878 - folheto
(31) Publicação Internacional No. 98/38173 - folheto
(32) Relatório de Patente Europeu No. 802195
(33) Relatório USP 6,277,872
(34) Publicação Internacional No. 98/55480 - folheto
(35) Publicação Internacional No. 00/07988 - folheto
(36) Publicação Internacional No. 01/96308 - folheto
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção tem como objetivo prover um agenteterapêutico útil para discinesia (excluindo tremor) que apresenta umantagonismo excelente a receptor AMPA e possui novas características nãofornecidas convencionalmente.
Os presentes inventores construíram uma hipótese de que umcomposto 1,2-diidropiridina tendo excelente antagonismo para receptor deAMPA pode ser um bom agente antidiscinésico e realizaram estudos ativos.
Em resultado disso, os presentes inventores verificaram queum composto 1,2-diidropiridina, preferivelmente 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-1,2- diidropiridin-2-ona (Publicação Internacional No. 01/96308folheto, Exemplo 7) inesperadamente possuía as características, nãoencontradas nos compostos convencionais, de fornecer uma ação supressivade discinesia sem causar efeitos colaterais, especialmente sem causar ossintomas de mal de Parkinson, que seria de outra forma causada comoresultado da supressão de atividade de nervo dopaminérgico, considerada umproblema na terapia convencional de discinesia excluindo tremor.
Os presentes inventores esclareceram que esse composto,devido a essas novas características, pode efetivamente agir como umcomponente ativo de um agente terapêutico de discinesia útil para otratamento de discinesia excluindo tremor, preferivelmente como umcomponente ativo de um agente terapêutico de discinesia baseado ematividade anormal de nervo dopaminérgico, e assim completaram a presenteinvenção.
A presente invenção é como se segue:
(1) Agente terapêutico para discinesia (excluindo tremor),compreendendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (1),um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Q representa =NH, =0 ou =S;
R1, R2, R3, R4 e R5 identicamente ou diferentementerepresentam um grupo
representado por um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo representado pela fórmula - X-A;
X representa uma ligação simples, um grupo Q-Có alquilenoque pode ter um substituinte, um grupo C2-C6 alquenileno que pode ter umsubstituinte, um grupo C2-C6 alquinileno que pode ter um substituinte, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -S02-, -N(R6)-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -N(RH)-S(0)m-, -S(0)n-N(R12)-, -CH2-S(0)p-,-S(0)q-CH2-, -CH2-0-, -0-CH2-, -N(R13)-CO-N(R14)-, ou -N(R15)-CS-N(R16)-;
R6, R7, R8, R9, R10, R", R12, R13, R14, R15 e R16 identicamenteou diferentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo Q-Côalquila ou um grupo C1-C6 alcóxi;
m, n, p e q independentemente representam um inteiro 0, 1 ou2;e
A representa um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8cicloalquenila, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, umgrupo C6-C14 hidrocarbônico cíclico aromático, ou um grupo heterocíclicoaromático de 5 a 14-membros, cada um dos quais podendo ter umsubstituinte;
Em que três grupos entre R1, R2, R3, R4 e R5 sempreidenticamente ou diferentemente representam um grupo representado por -X-A, e os dois grupos restantes representam um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio ou um grupo C1-C6 alquila).
(2) O agente terapêutico de acordo com (1), em que adiscinesia é discinesia baseada em atividade anormalmente aumentada denervo dopaminérgico.
(3) O agente terapêutico de acordo com (1), em que adiscinesia é pelo menos uma selecionada no grupo que consiste de coréia,distonia, tique, balismo, atetose, e mioclonia.
(4) O agente terapêutico de acordo com (1), em que adiscinesia é pelo menos uma selecionada no grupo que consiste de discinesia(excluindo tremor) que ocorre após doenças neurodegenerativas, doençasmetabólicas ou doenças imunes, e uma discinesia induzida por fármaco(excluindo tremor).
(5) O agente terapêutico de acordo com (4), em que adiscinesia (excluindo tremor) que ocorre após as doenças neurodegenerativasé discinesia (excluindo tremor) que ocorre após pelo menos uma selecionadano grupo que consiste de síndrome de Tourette, ataxia espinocerebelar,distúrbio cerebral vascular, e lesão da cabeça.
(6) O agente terapêutico de acordo com (4), em que adiscinesia (excluindo tremor) que ocorre após doenças metabólicas édiscinesia (excluindo tremor) que ocorre após pelo menos uma selecionada nogrupo que consiste de acantocitose, doença de Wilson, acidemia glutárica, edoença de Leigh.
(7) O agente terapêutico de acordo com (4), em que adiscinesia (excluindo tremor) que ocorre após doenças imunes é discinesia(excluindo tremor) que ocorre após pelo menos uma selecionada no grupo queconsiste de lupo eritematoso sistêmico, coréia de Sydenham, e coréiagravídica.
(8) O agente terapêutico de acordo com (4), em que adiscinesia induzida por fármaco (excluindo tremor) é discinesia (excluindotremor) que ocorre após administração de um agente psicotrópico e/ou umagonista de receptor de dopamina.
(9) O agente terapêutico de acordo com (4), em que adiscinesia induzida por fármaco (excluindo tremor) é discinesia (excluindotremor) que ocorre após administração de um agonista de receptor dedopamina.
(10) O agente terapêutico de acordo com (4), em que adiscinesia induzida por fármaco (excluindo tremor) é discinesia (excluindotremor) que ocorre após uso combinado de L-DOPA ou um pró-fármaco domesmo e um inibidor periferal da dopadescarboxilase.
(11) O agente terapêutico de acordo com (1), em que ocomposto é pelo menos um selecionado no grupo que consiste de: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -(3 -piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3 -(2-fluoropiridin-3 -il)-5 -(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1 -(3-piridil)-l,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1 -(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona, e 3-(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona.
(12) O agente terapêutico de acordo com (1), em que ocomposto é 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-1.2-diidropiridin-2-ona.
(13) O agente terapêutico de acordo com (1), em que ocomposto é um hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridü)-l-fenil-1.2-diidropiridin-2-ona.
A presente invenção prove um excelente agente terapêuticopara discinesia (excluindo tremor). Mais especificamente, um excelente agente terapêutico para discinesia (excluindo tremor) contendo um composto1,2-diidropiridina, i.e., um composto representado pela fórmula geral (I),preferivelmente 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona,um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo é fornecido, e é tornado utilizávelpara a terapia de discinesia excluindo tremor.
A presente invenção torna possível realizar uma terapia dediscinesia sem causar os sintomas do mal de Parkinson, que de outra maneiraseria causada em resultado da supressão da atividade de nervo dopaminérgico,considerada um problema na terapia de discinesia excluindo tremor, epreferivelmente enquanto melhora claramente os sintomas do mal deParkinson.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Fig. 1 mostra os efeitos da substância testada na discinesia.O eixo vertical representa a gravidade da discinesia, e o eixo horizontalrepresenta o tempo após a administração de L-DOPA metiléster e benzerazida.
"#" indica que há uma diferença estaticamente significativacom relação ao solvente (P < 0,01).
A Fig. 2 mostra os efeitos da substância testada nos sintomasdo mal de Parkinson.. O eixo vertical representa a gravidade da discinesia, e oeixo horizontal representa o tempo após a administração de L-DOPAmetiléster e benzerazida. "*" e "#" indicam, cada um, que há uma diferençaestatisticamente significativa com relação ao solvente (P < 0,05, P < 0,01,respectivamente).
MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Abaixo, serão descritos modos de realização da presenteinvenção. Os seguintes modos de realização são fornecidos para ilustrar apresente invenção e não pretendem limitar a presente invenção de qualquermaneira. A presente invenção pode ser realizada de várias maneiras sem seafastar de seu escopo.
Os documentos, abertos ao público, patentes e outrosdocumentos de patente citados neste relatório estão todos aqui incorporadospor referência.
1. Composto 1,2-diidropiridina
Um agente terapêutico de acordo com a presente invençãocontém um composto 1,2-diidropiridina.
De acordo com a presente invenção, o composto 1,2-diidropiridina abrange um composto representado pela seguinte fórmula geral(I), um sal do mesmo, e um solvato do mesmo.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Na fórmula geral (I), Q representa =NH, =0 ou =S, e épreferivelmente =0.
Na fórmula geral (I), R1, R 2, R 3, R 4 e R5 identicamente oudiferentemente representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um grupo C]-C6 alquila ou um grupo representado pela fórmula -X-A;Neste contexto, exemplos do "átomo de halogênio" incluemátomos como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo deiodo, e similares.
Aqui, o 11 grupo Ci-C6 alquila" representa um grupo alquila decadeia reta ou ramificada tendo um número de átomos de carbono de 1 a 6.Exemplos desse grupo incluem grupo metila, grupo etila, grupo n-propila,grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo s-butila, (grupo 1-metilpropila), grupo t-butila, grupo n-pentila, grupo isopentila, grupo t-pentila(grupo 1,1-dimetilpropila), grupo 1,2-dimetilpropila, grupo 2,2-dimetilpropila(grupo neopentila), grupo 1-etilpropila, grupo 1-metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo n-hexila, grupo isoexila, grupo 1-etil-l-metilpropila, grupol-etil-2-metilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila,grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila,grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 3,3-dimetilbutila,grupo 1-etilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 1-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 3-metilpentiia, e similares.
Neste contexto, o grupo expresso por "X" na fórmula -X-Arepresenta:
uma ligação simples,um grupo Ci-C6 alquileno que pode ter um substituinte,um grupo C2-C6 alquenileno que pode ter um substituinte,um grupo C2-C6 alquinileno que pode ter um substituinte,-O-, -S-, -CO-, -SO-, -S02-, -N(R6)-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-,
-N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -N(Rn)-S(0)m-, -S(0)n-
N(R12)-, -CH2-S(0)p-, -S(0)q-CH2-, -CH2-0-, -0-CH2-, -N(R13)-CO-N(R14)-,ou -N(R15)-CS-N(R16)-;
R6, R7, R8, R9, R10, R", R12, R13, R14, R15 e R16 identicamenteou diferentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo C\-Cealquila ou um grupo C\-Ce alcóxi; oum, n, p e q independentemente representam um inteiro 0, 1 ou 2.
Aqui, a expressão "pode ter um substituinte" significa que"pode ter um ou vários substituintes em uma combinação opcional em um sítio substituível".
Neste contexto, o "grupo C\-Ce alquileno" representa umgrupo alquileno tendo um número de carbonos de 1 a 6. O "grupo Ci-C6alquileno" especialmente preferível como X é um grupo alquileno tendo umnúmero de carbonos de 1 a 3, e exemplos de tal "grupo C\-Ce alquileno"incluem -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, e similares.
Aqui, o "grupo C2-C6 alquenileno" representa um grupoalquenileno tendo um número de carbonos de 2 a 6. O grupo C2-Cóalquenileno especialmente preferível como X é um grupo alquenileno tendoum número de carbonos de 2 ou 3, e exemplos desse grupo alquenilenoincluem -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, e similares.
Aqui, o "grupo C2-Cô alquinileno" representa um grupoalquinileno tendo um número de carbonos de 2 a 6. O grupo C2-c6 alquinilenoespecialmente preferível como X é um grupo alquinileno tendo um número decarbonos de 2 ou 3, e exemplos desse grupo alquinileno grupo incluem -C=C-, -OC-CH2-, -CH2-C=C-, e similares.
Exemplos preferíveis do "substituinte" no "grupo CrC6alquileno que pode ter um substituinte", "grupo C2-C6 alquenileno que podeter um substituinte ", e "grupo C2-Có alquinileno que pode ter um substituinte"representado por X incluem átomo de halogênio (por exemplo, átomo deflúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc), grupo hidroxila,grupo nitrila, grupo nitro, e similares.
Neste contexto, o "grupo CrC6 alcóxi" representa um grupoalcóxi tendo um número de átomos de carbono de 1 a 6, que corresponde aogrupo CrC6 alquila acima. Exemplos de "grupo Ci-C6 alcóxi" neste contextoincluem grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupon-butóxi, grupo isobutóxi, grupo s-butóxi, grupo t-butóxi, grupo n-pentilóxi,grupo isopentilóxi, grupo t-pentilóxi, grupo 1,2-dimetilpropóxi, gruponeopentilóxi, grupo 1-etilpropóxi, grupo 1-metilbutóxi, grupo 2-metilbutóxi,grupo n-hexilóxi, grupo isoexilóxi, grupo 1-etil-l-metilpropóxi, grupo 1-etil-2-metilpropóxi, grupo 1,1,2-trimetilpropóxi, grupo 1,2,2-trimetilpropóxi,grupo 1,2-dimetilbutóxi, grupo 1,1-dimetilbutóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi,grupo 1,3-dimetilbutóxi, grupo 2,3-dimetilbutóxi, grupo 3,3-dimetilbutóxi,grupo 1-etilbutóxi, grupo 2-etilbutóxi, grupo 1-metilpentilóxi, grupo 2-metilpentilóxi, grupo 3-metilpentilóxi, e similares.
Exemplos preferíveis do "grupo C]-Ce alquila" no gruporepresentado por R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 incluemgrupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila,grupo t-butila, e similares. Exemplos preferíveis do "grupo Ci-C6 alcóxi" nogrupo representado por R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16incluem grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupon-butóxi, grupo t-butóxi, e similares.
Aqui, exemplos preferíveis do grupo representado por Xincluem uma ligação simples, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(CN)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(CN)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH(OH)-, -CH=CH-CH(CN)-, -CH(OH)-CH=CH-,-CH(CN)-CH=CH-, -C=C-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, -NH-CO-NH-, -NH- CS-NH-, e similares. Entre elas, uma ligação simples, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH2-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(CN)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(CN)-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, e similares são mais preferíveis.Uma ligação simples, -CH2-, -CH(OH)-, e -CO- são ainda mais preferíveis, euma ligação simples é a mais preferível.Aqui, o grupo expresso por "A" na fórmula -X-A representa:
um grupo C3-C8 cicloalquila que pode ter um substituinte,
um grupo C3-C8 cicloalquenila que pode ter um substituinte,
um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14-membros que podem ter um substituinte,
um grupo Cô-Cu hidrocarbônico cíclico aromático que podeter um substituinte, ou
um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros que podeter um substituinte.
Aqui, o grupo "C3-C8 cicloalquila" representa um grupocicloalquila formado por 3 a 8 átomos de carbono, e exemplos desse grupoincluem grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupocicloexila, grupo cicloeptila, grupo ciclooctila, e similares.
Aqui, o "grupo C3-C8 cicloalquenila" representa um grupocicloalquenila formado por 3 a 8 átomos de carbono, e exemplos desse grupoincluem grupos ciclopropen-l-ila, 2-ciclopropen-l-ila, ciclobuten-l-ila, 2-ciclobuten-1 -ila, 1,3 -ciclobutadien-1 -ila, ciclopenten-1 -ila, 2-ciclopenten-1 -ila, 3-ciclopenten-1-ila, 1,3-ciclopentadien-l-ila, 1,4-ciclopentadien-l-ila, 2,4-ciclopentadien-l-ila, cicloexen-l-ila, 2-cicloexen-l-ila, 3-cicloexen-l-ila, 1,3-cicloexadien-l-ila, 1,4-cicloexadien-l-ila, 1,5-cicloexadien-l-ila, 2,4-cicloexadien-l-ila, 2,5-cicloexadien-l-ila, cicloepten-l-ila, 2-cicloepten-l-ila,3-ciçloepten-l-ila, 4-cicloepten-l-ila, 1,3-cicloeptadien-l-ila, 1,4-cicloeptadien-l-ila, 1,5-cicloeptadien-l-ila, 1,6-cicloeptadien-l-ila, 2,4-cicloeptadien-l-ila, 2,5-cicloeptadien-l-ila, 2,6-cicloeptadien-l-ila, 3,5-cicloeptadien-l-ila, 1,3,5-cicloeptatrien-l-ila, 1,3,6-cicloeptatrien-l-ila, 1,4,6-cicloeptatrien-l-ila, 2,4,6-cicloeptatrien-l-ila, cicloocten-l-ila, 2-cicloocten-1-ila, 3-cicloocten-l-ila, 4-cicloocten-l-ila, 1,3-ciclooctadien-l-ila, 1,4-ciclooctadien-l-ila, 1,5-ciclooctadien-l-ila, 1,6-ciclooctadien-l-ila, 1,7-ciclooctadien-l-ila, 2,4-ciclooctadien-l-ila, 2,5-ciclooctadien-l-ila, 2,6-ciclooctadien-l-ila, 2,7-ciclooctadien-l-ila, 3,5-ciclooctadien-l-ila, 3,6-ciclooctadien-l-ila, 1,3,5-ciclooctatrien-l-ila, 1,3,6-ciclooctatrien-l-ila, 1,3,7-ciclooctatrien-l-ila, 1,4,6-ciclooctatrien-l-ila, 1,4,7-ciclooctatrien-l-ila, 1,5,7-ciclooctatrien-l-ila, 2,4,6-ciclooctatrien-l-ila, 2,4,7-ciclooctatrien-l-ila, e similares.
Neste contexto, o "grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14membros" refere-se a um grupo heterocíclico não aromático monocíclico,bicíclico, triíclico ou outros grupos policíclicos de 5 a 14 membros contendoum ou mais heteroátomos selecionados no grupo que consiste de átomo denitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio. Exemplos específicos detal grupo incluem grupo pirrolidinila, grupo pirrolinila, grupo piperidila,grupo piperazinila, grupo piperidinila, grupo imidazolidinila, grupopirazolidinila, grupo morfolinila, grupo tetraidrofurila, grupo tetraidropiranila,grupo diidrofürila, grupo diidropiranila, grupo imidazolinila, grupooxazolinila, e similares. Tal grupo heterocíclico não aromático abrange umgrupo derivado de anel piridona e de um anel não aromático fundido (porexemplo, um grupo derivado de um anel ftalimida, de um anel succinimida ousimilares).
Neste contexto, cada um dos "grupo C6-Ci4 hidrocarbônicocíclico aromático" e "grupo arila" refere-se a um grupo hidrocarbônico cíclicoaromático formado por 6 a 14 átomos de carbono, e abrange um grupomonocíclico, bicíclico, tricíclico ou outro grupo policíclico e um anel fundidodo mesmo. Exemplos específicos desse grupo incluem grupo fenila, grupoindenila, grupo 1-naftila, grupo 2-naftila, grupo azulenila, grupo heptalenila,grupo bifenila, grupo indacenila, grupo acenaftila, grupo fluorenila, grupofenalenila, grupo fenantrenila, grupo antracenila, grupociclopentaciclooctenila, grupo benzociclooctenila, e similares.
Neste contexto, cada um dos "grupos heterocíclicos aromáticosde 5 a 14-membros" e o "grupo heteroarila" refere-se a um grupoheterocíclico aromático de 5 a 14 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados no grupo que consiste de átomo de nitrogênio,átomo de enxofre e átomo de oxigênio, e abrange um grupo monocíclico,bicíclico, tricíclico ou outro grupo policíclico e um anel fundido do mesmo.
Exemplos específicos de tal grupo incluem:
1) como grupos heterocíclicos aromáticos contendo nitrogênio,grupo pirrolila, grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimidinila, grupopirazinila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo benzotriazolila, grupopirazolila, grupo imidazolila, grupo benzimidazolila, grupo indolila, grupoisoindolila, grupo indolizinila, grupo purinila, grupo indazolila, grupoquinolila, grupo isoquinolila, grupo quinolizila, grupo ftalazila, gruponaftilidinila, grupo quinoxalila, grupo quinazolinila, grupo cinolinila, grupopteridinila, grupo imidazotriazinila, grupo pirazinopiridazinila, grupoacridinila, grupo fenantridinila, grupo carbazolila, grupo carbolinila, grupopirimidinila, grupo fenantrolinila, grupo fenazinila, grupo imidazopiridila,grupo imidazopirimidinila, grupo pirazolopiridila, e similares;
2) como grupos heterocíclicos aromáticos contendo enxofre,grupo tienila, grupo benzotienila, e similares;
3) como grupos heterocíclicos aromáticos contendo oxigênio, grupo furila, grupo piranila, grupo ciclopentapiranila, grupo benzofurila,grupo isobenzofurila, grupo dioxinila, e similares, e
4) como grupos aromáticos heterocíclicos contendo dois oumais tipos diferentes de heteroátomos, grupo tiazolila, grupo isotiazolila,grupo benzotiazolila, grupo benzotiadiazolila, grupo fenotiazinila, grupoisoxazolila, grupo furazanila, grupo fenoxazinila, grupo oxazolila, grupobenzoxazolila, grupo oxadiazolila, grupo pirazolooxazolila, grupoimidazotiazolila, grupo tienofuranila, grupo flopirrolila, grupo piridoxadinila,e similares.
Não há limitação específica nos exemplos preferíveis do gruporepresentado por "A", mas exemplos mais preferíveis desse grupo incluemgrupo fenila, grupo pirrolila, grupo piridila, grupo piridazinila, grupopirimidinila, grupo pirazinila, grupo tienila, grupo tiazolila, grupo furila,grupo naflila, (grupo 1-naftila, grupo 2-naftila,), grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo indolila, grupo benzimidazolila, grupo benzotiazolila,grupo benzoxazolila, grupo imidazopiridila, grupo carbazolila, grupociclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloexenila (grupo cicloexen-l-ila,grupo 2-cicloexen-1-ila, grupo 3-cicloexen-l-ila), grupo dioxinila, grupopirrolidinila, grupo piperidila, grupo piperazinila, grupo morfolinila, e similares, cada um dos quais podendo ter um substituinte.
Exemplos ainda mais preferíveis de tal grupo são, porexemplo, expressos pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada um dos quais podendo ter um substituinte. Exemplosmais preferíveis de tal grupo são, por exemplo, expressos pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada um dos quais podendo ter um substituinte.
Aqui, exemplos preferíveis do "substituinte" no gruporepresentado por "A" incluem:
grupos como grupo hidroxila, átomo de halogênio, gruponitrila, grupo nitro e similares;
grupo CrC6 alquila, grupo C2-C6 alquenila, e grupo C2-C6alquinila, podendo, cada um, ter um substituinte;
grupo Ci-C6 alcóxi, grupo C2-C6 alquenilóxi e grupo C2-C6alquinilóxi podendo, cada um, ter um substituinte;
grupo Ci-C6 alquiltio, grupo C2-C6 alqueniltio e grupo C2-C6alquiniltio, podendo, cada um, ter um substituinte;
grupo amino que pode ter um substituinte;
grupo carbonila substituído;
grupo C]-C6 alquilsulfonila, grupo C2-C6 alquenilsulfonila,grupo C2-C6 alquinilsulfonila, grupo CrC6 alquilsulfinila, grupo C2-C6alquenilsulfinila, e grupo C2-C6 alquinilsulfinila, cada um dos quais podendoter um substituinte;
grupo formila;
grupo aralquila, grupo heteroarilalquila, grupo aralquilóxi e
grupo heteroarilalquilóxi, cada um dos quais podendo ter um substituinte;
grupo C3-C8 cicloalquila, e C3-C8 cicloalquenila, cada um dosquais podendo ter um substituinte; e
grupo heterocíclico não aromático de 5- a 14-membros, grupoC6-Ci4 hidrocarbônico cíclico aromático, e grupo heterocíclico aromático de 5a 14 membros, cada um dos quais tendo um substituinte.
Aqui, o "grupo C2-C6 alquenila" refere-se a um grupoalquenila tendo um número de átomos de carbono de 2 a 6. Exemplopreferível desse grupo inclui grupo vinila, grupo 1-etiletenila (grupo 1-buten-2-ila), grupo alila (grupo 2-propenila), grupo 1-propenila, grupo isopropenila,grupo 2-metil-1-propenila, grupo 1-metil-1-propenila, (grupo 2-buten-2-ila),grupo 2-metil-2-propenila, grupo l-metil-2-propenila (grupo l-buten-3-ila),grupo 1-butenila (grupo 1-buten-l-ila), grupo 2-butenila (grupo 2-buten-l-ila), grupo 3-butenila, grupo 1-pentenila, grupo 1-hexenila, grupo 1,3-hexanodienila, grupo 1,6-hexanodienila, grupo isopentenila e similares.
Neste contexto, o "grupo C2-C6 alquinila" refere-se a um grupoalquinila tendo um número de átomos de carbono de 2 a 6. Exemplospreferíveis de tal grupo incluem grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-metil-2-propinila, grupo l-etil-2-propinila, grupo 1-etinil-2-propinila, grupo 2-metil-3-butenila, grupo 1-pentinila, grupo 1-hexinila, grupo 1,3-hexanodiinila,grupo 1,6-hexanodiinila, e similares.
Neste contexto, o "grupo C2-C6 alquenilóxi" refere-se a umgrupo alquenilóxi tendo um número de átomos de carbono de 2 a 6. Exemplospreferíveis de tal grupo incluem grupo vinilóxi, grupo 1-etiletenilóxi (grupol-buteno-2-ilóxi), grupo alilóxi (grupo 2-propenilóxi), grupo 1-propenilóxi,grupo isopropenilóxi, grupo 2-metil-1-propenilóxi, grupo 1-metil-l-propenilóxi (grupo 2-buteno-2-ilóxi), grupo 2-metil-2-propenilóxi, grupo 1-metil-2-propenilóxi (grupo l-buteno-3-ilóxi), grupo 1-butenilóxi (grupo 1-buteno-l-ilóxi), grupo 2-butenilóxi (grupo 2-buteno-l-ilóxi), grupo 3-butehilóxi, grupo 1-pentenilóxi, grupo isopentenilóxi, grupo 1-hexenilóxi,grupo 1,3-hexanodienilóxi, grupo 1,6-hexanodienilóxi, e similares.
Neste contexto, o "grupo C2-C6 alquinilóxi" refere-se a umgrupo alquinilóxi tendo um número de carbonos de 2 a 6. Exemplospreferíveis de tal grupo incluem grupo etinilóxi, grupo 1-propinilóxi, grupo 2-propinilóxi, grupo 1-butinilóxi, grupo 2-butinilóxi, grupo 3-butinilóxi, grupol-metil-2-propinilóxi, grupo l-etil-2-propinilóxi, grupo l-etinil-2-propinilóxi,grupo 1-pentinilóxi, grupo 1-hexinilóxi, grupo 1,3-hexanodiinilóxi, grupo 1,6-hexanodiinilóxi, e similares.
Exemplos preferíveis do "átomo de halogênio" listado acimacomo o "substituinte" do grupo representado por "A" incluem átomo de flúor,átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, e similares. Átomo de flúor,átomo de cloro, e átomo de bromo são mais preferíveis.Exemplos preferíveis do " grupo Q-Có alquila que pode ter umsubstituinte" listados acima como o "substituinte" do grupo representado por"A" incluem grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila,grupo n-butila, grupo isobutila, grupo 1-metilpropila, grupo t-butila, grupo n-pentila, grupo isopentila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo neopentila, grupo 1-metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo n-hexila, grupo 1 -etil-2-metilpropila,grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila,grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 2-metilpentila, grupo 3-metilpentila, e similares, cada um dos quais podendo terum substituinte.
Exemplos preferíveis do grupo "C2-C6 alquenila que pode terum substituinte " listados acima como o "substituinte" do grupo representadopor "A" incluem grupo vinila, grupo alila, grupo 1-propenila, grupoisopropenila, grupo 1-buten-l-ila, grupo l-buten-2-ila, grupo l-buten-3-ila,grupo 2-buten-l-ila, grupo 2-buten-2-ila, grupo isopentenila, e similares, cadaum dos quais podendo ter um substituinte.
Exemplos preferíveis do "grupo C2-C6 alquinila que pode terum substituinte " listados acima como o "substituinte" do grupo representadopor "A" incluem grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupobutinila, grupo pentinila, grupo hexinila, e similares, cada um dos quaispodendo ter um substituinte.
O "substituinte" em cada um dos "grupo Ci-C6 alquila quepode ter um substituinte", "grupo C2-Cs alquenila que pode ter umsubstituinte", e "grupo C2-Q alquinila que pode ter um substituinte" listadosacima como o "substituinte" do grupo representado por "A" pode ser, porexemplo, um ou mais grupos selecionados do "grupo de substituintes A".
Grupo de substituintes A
grupo hidroxila, grupo nitrila, átomo de halogênio, grupo N-(Ci-Có) alquilamino, grupo N,N-di(Cj-C6) alquilamino, grupo N-(C2-C6)alquenilamino, grupo N,N-di(C2-C6) alquenilamino, grupo N-(C2-C6)alquinilamino, grupo N,N-di(C2-C6) alquinilamino, grupo C6-Ci4hidrocarbônico cíclico aromático (por exemplo, grupo fenila etc), grupoheterocíclico aromático de 5 a 14-membros (por exemplo, grupo tienila, grupofurila, grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimidinila, grupo pirazinilaetc), grupo aralquilóxi, grupo heteroarilóxi, grupo óxi TBDMS, grupo CpCôalquilsulfonilamino, grupo C2-C6 alquenilsulfonilamino, grupo C2-c6alquinilsulfonilamino, grupo Ci-C6 alquilcarbonilóxi, grupo C2-C6alquenilcarbonilóxi, grupo C2-C6 alquinilcarbonilóxi, grupo CrC6 alquilcarbamoíla, C2-C6 alquenilcarbamoíla, grupo C2-C6 alquinilcarbamoíla,e similares.
Exemplos preferíveis do "grupo CrC6 alcóxi que pode ter umsubstituinte" listado acima como o "substituinte" do grupo representado por"A" incluem grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi,grupo s-propóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, grupo s-butóxi, grupo t-butóxi, grupo n-pentiióxi, grupo isopentilóxi, grupo t-pentilóxi, grupo 1,2-dimetilpropóxi, grupo neopentilóxi, grupo 2-metilbutóxi, grupo n-hexilóxi,grupo isoexilóxi, grupo 1 -etil-2-metilpropóxi, grupo 1,1,2-trimetilpropóxi,grupo 1,2,2-trimetilpropóxi, grupo 1,2-dimetilbutóxi, grupo 1,1-dimetilbutóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi, grupo 1,3-dimetilbutóxi, grupo 2-etilbutóxi, grupo 2-metilpentilóxi, grupo 3-metilpentilóxi, e similares, cada um dos quaispodendo ter um substituinte.
Exemplos preferíveis do "grupo C2-Cô alquenilóxi que pode terum substituinte" listado acima como o "substituinte" do grupo representadopor "A" incluem grupo vinilóxi, grupo alilóxi, grupo 1-propenilóxi, grupoisopropenilóxi, grupo 1-butenol-ilóxi, grupo l-buten-2-ilóxi, grupo 1-buten-3-ilóxi, grupo 2-buten-l-ilóxi, grupo 2-buten-2-ilóxi, cada um dos quaispodendo ter um substituinte.
Exemplos preferíveis do "grupo C2-C6 alquinilóxi que pode terum substituinte" listado acima como o "substituinte" do grupo representadopor "A" incluem grupo etinilóxi, grupo 1-propinilóxi, grupo 2-propinilóxi,grupo butinilóxi, grupo pentinilóxi, grupo hexinilóxi, e similares, cada um dosquais podendo ter um substituinte.
O "substituinte" em cada um dos "grupo Q-Có alcóxi que podeter um substituinte", "grupo C2-Có alquenilóxi que pode ter um substituinte ",e "grupo C2-Cs alquinilóxi que pode ter um substituinte " pode ser, comoexemplo preferível, um ou mais grupos selecionados entre grupo Ci-C6alquilamino, grupo aralquilóxi, grupo hidroxila, e similares.
Exemplos preferíveis de cada um dos "grupo Ci-Cô alquiltioque pode ter um substituinte ", " grupo C2-Ce alqueniltio que pode ter umsubstituinte ", e "grupo C2-C6 alquiniltio que pode ter um substituinte "listados acima como o "substituinte" do grupo representado por "A" incluemgrupo Ci-C6 alquiltio (por exemplo, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo t-butiltio, grupo n-pentiltio, grupo isopentiltio, grupo neopentiltio, grupo n-hexiltio, etc), grupo C2-C6 alqueniltio (por exemplo, grupo viniltio, grupoaliltio, grupo 1-propeniltio, grupo isopropeniltio, grupo 1-buten-l-iltio, grupol-buten-2-iltio, grupo l-buten-3-iltio, grupo 2-buten-l-iltio, grupo 2-buten-2-iltio, etc), e, grupo C2-C6 alquiniltio (por exemplo, grupo etiniltio, grupo 1-propiniltio, grupo 2-propiniltio, grupo butiniltio, grupo pentiniltio, grupohexiniltio, etc), cada um dos quais podendo ser substituído com um ou maisgrupos selecionados no grupo que consiste de grupo hidroxila, átomo dehalogênio, grupo nitrila e grupo nitro.
O "substituinte" do "grupo amino que pode ter um substituinte"listado acima como o "substituinte" do grupo representado por "A" pode ser,como um exemplo, um ou dois grupos selecionados entre grupo Ci-Cô alquila,grupo C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, grupo Ci-C6 alquilsulfonila, grupo C2-C6 alquenilsulfonila, grupo C2-C6 alquinilsulfonila, grupo CrC6alquilcarbonila, grupo C2-C6 alquenilacarbonila, grupo C2-C6alquinilcarbonila, e similares, cada um dos quais podendo ter um substituinte.Exemplos preferíveis do "substituinte" no grupo CrC6 alquila, grupo C2-C6alquenila, grupo C2-C6 alquinila, grupo Ci-C6 alquilsulfonila, grupo C2-C6 alquenilsulfonila, grupo C2-C6 alquinilsulfonila, grupo CrC6 alquilcarbonila,grupo C2-C6 alquenilcarbonila, e C2-C6 alquinilcarbonila, incluem grupohidroxila, átomo de halogênio, grupo nitrila grupo CpCô alcóxi, grupo Ci-Cçalquiltio, e similares.
Exemplos especialmente preferíveis do "grupo amino que pode ter um substituinte " especificamente incluem:
grupo metilamino, grupo etilamino, grupo n-propilamino,grupo isopropilamino, grupo n-butilamino, grupo isobutilamino, grupo 1-metilpropilamino, grupo t-butilamino, grupo n-pentilamino, grupoisopentilamino, grupo 1,2-dimetilpropilamino, grupo neopentilamino, grupo1-metilbutilamino, grupo 2-metilbutilamino, grupo n-hexilamino, grupo 1-etil-2-metilpropilamino, grupo 1,1,2-trimetilpropilamino, grupo 1,2-dimetilbutilamino, grupo 1,1-dimetilbutilamino, grupo 2,2-dimetilbutilamino,grupo 1,3-dimetilbutilamino, grupo 2-etilbutilamino, grupo 2-metilpentilamino, grupo 3-metilpentilamino, grupo N,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N,N-di(n-propil)amino, grupo N,N-di(isopropil)amino, grupo N,N-di(n-butil)amino, grupo N,N-di(isobutil)amino, grupo N,N-di(t-butil)amino, grupo N,N-di(n-pentil)amino,grupo N,N-di(isopentil)amino, grupo N,N-di(neopentil)amino, grupo N,N-di(n-hexil)amino, grupo N,N-di(l-metilpropil)amino, grupo N,N-di(l,2- dimetilpropil)amino, grupo N-metil-N-etilamino, grupo N-etil-N-(n-propil)amino, grupo N-metil-N-(isopropil)amino,
grupo vinilamino, grupo alilamino, grupo (l-propenil)amino,grupo isopropenilamino, grupo (l-buten-l-il)amino, grupo (l-buten-2-il)amino, grupo (l-buten-3-il)amino, grupo (2-buten-l-il)amino, grupo (2-buten-2-il)amino, grupo N,N-divinilamino, grupo N,N-dialilamino, grupoN,N-di(l-propenil)amino, grupo N,N-diisopropenilamino, grupo N-vinil-N-alilamino, grupo etinilamino, grupo 1-propinilamino, grupo 2-propinilamino,grupo butinilamino, grupo pentinilamino, grupo hexinilamino, grupo N,N-dietinilamino, grupo N,N-(l-propinil)amino, grupo N,N-(2-propinil)amino,grupo N,N-dibutinilamino, grupo N,N-dipentinilamino, grupo N,N-dihexinilamino,
grupo hidroximetilamino, grupo 1-hidroxietilamino, grupo 2-hidroxietilamino, grupo 3-hidroxi-n-propilamino, grupo metilsulfonilamino,grupo etilsulfonilamino, grupo n-propilsulfonilamino, grupoisopropilsulfonilamino, grupo n-butilsulfonilamino, grupo t-butilsulfonilamino, grupo vinilsulfonilamino, grupo alilsulfonilamino, grupoisopropenilsulfonilamino, grupo isopentenilsulfonilamino,
grupo etinilsulfonilamino,
grupo metilcarbonilamino, grupo etilcarbonilamino, grupo n-propilcarbonilamino, grupo isopropilcarbonilamino, grupo n-butilcarbonilamino, grupo t-butilcarbonilamino,
grupo vinilcarbonilamino, grupo alilcarbonilamino, grupoisopropenilcarbonilamino, grupo isopentenilcarbonilamino,
grupo etinilcarbonilamino, e similares.
Exemplos preferíveis do "grupo carbonila substituído" listadoacima como o "substituto" do grupo representado por A" incluem gruposrepresentados pela fórmula -CO-W (exemplos de W na fórmula incluemgrupo C1-C6 alquila, grupo C2-C6 alquenila, grupo C2-C6 alquinila, grupo C1-C6 alcóxi, grupo amino, grupo N-(C1-C6) alquilamino, grupo N,N-di(C1-C6alquil)amino, grupo N-(C2-C6) alquenilamino, grupo N,N-di(C2-C6alquenil)amino, grupo N-(C2-C6) alquinilamino, grupo N,N-di(C2-C6alquinil)amino, grupo N-(C1-C6) alquil-N-(C2-C6) alquenilamino, grupo N-(C1-C6) alquil-N-(C2-C6) alquinilamino, grupo N-(C2-C6) alquenil-N-(C2-C6)alquinilamino, e similares).
Exemplos preferíveis de cada um dos "grupo Crc6alquilsulfonila que pode ter um substituinte ", "grupo C2-C6 alquenilsulfonilaque pode ter um substituinte 11, "grupo C2-C6 alquinilsulfonila que pode ter umsubstituinte 11, "grupo Ci-C6 alquilsulfinila que pode ter um substituinte ","grupo C2-C6 alquenilsulfinila que pode ter um substituinte 11, e "grupo C2-C6alquinilsulfinila que pode ter um substituinte " listados acima como"substituto" do grupo representado por "A" incluem:
grupo metilsulfonila, grupo etilsulfonila, grupo n-propilsulfonila, grupo isopropilsulfonila, grupo n-butilsulfonila, grupo t-butilsulfonila,
grupo vinilsulfonila, grupo alilsulfonila, grupoisopropenilsulfonila, grupo isopentenilsulfonila,grupo etinilsulfonila,
grupo metilsulfinila, grupo etilsulfinila, grupo n-propilsulfinila, grupo isopropilsulfinila, grupo n-butilsulfinila, grupo t-butilsulfinila,
grupo vinilsulfinila, grupo alilsulfmila, grupoisopropenilsulfinila, grupo isopentenilsulfinila,
grupo etinilsulfinila, e similares,cada um dos quais podendo ter um substituinte.
O grupo CrCe alquilsulfonila, grupo C2-Cô alquenilsulfonila,grupo C2-Ce alquinilsulfonila, grupo Cj-Cô alquilsulfinila, grupo C2-Côalquenilsulfinila e grupo C2-C6 alquinilsulfinila podem, cada um, ter comosubstituinte, um ou mais selecionados no grupo acima mencionado desubstituintes A.
Exemplos preferíveis de cada um dos "grupo aralquila quepode ter um substituinte" e "grupo heteroarilalquila que pode ter umsubstituinte " listados acima como o "substituinte" do grupo representado porA incluem grupo benzila, grupo fenetila, naftilmetila, grupo naftiletila, grupopiridilmetila, grupo piridiletila, grupo tienilmetila, grupo tieniletila, esimilares, cada um dos quais podendo ter um substituinte.
Exemplos preferíveis do "grupo aralquilóxi que pode ter umsubstituinte " listado acima como o "substituinte" do grupo representado porA incluem benzilóxi, grupo fenetilóxi, grupo fenilpropilóxi, gruponaftilmetilóxi, grupo naftiletilóxi, grupo naftilpropilóxi, e similares, cada umdos quais podendo ter um substituinte.
Exemplos preferíveis do "grupo heteroarilalquilóxi que podeter um substituinte" listado acima como o "substituinte" do gruporepresentado por A incluem grupo piridilmetilóxi, grupo pirazinilmetilóxi,grupo pirimidinilmetilóxi, grupo pirrolilmetilóxi, grupo imidazolilmetilóxi,grupo pirazolilmetilóxi, grupo quinolilmetilóxi, grupo isoquinolilmetilóxi,grupo furfurilóxi, grupo tienilmetilóxi, grupo tiazolilmetilóxi, e similares, cada um dos quais podendo ter um substituinte.
O grupo aralquila, grupo heteroarilalquila, grupo aralquilóxi, egrupo heteroarilalquilóxi podem, cada um, ter como substituinte, um ou maisselecionados no grupo acima mencionado de substituintes A.
Exemplos preferíveis de cada um dos "grupo C3-Cscicloalquila que pode ter um substituinte" e "grupo C3-C8 cicloalquenila quepode ter um substituinte " listados acima como o "substituinte" do gruporepresentado por A incluem:
grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupocicloexila, grupo cicloeptanila, e similares; cada um dos quais podendo ter um substituinte; e
grupo ciclopropenila, grupo ciclobutenila, grupociclopentenila, grupo cicloexenila, grupo cicloeptenila, e similares, cada umdos quais podendo ter um substituinte. Estes grupos podem ser, cada um,substituído com um ou mais grupos selecionados no grupo de substituintes B.<Grupo de substituintes B>
grupo hidroxila, átomo de halogênio, grupo nitrila, grupo CrC6 alquila (por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupoisopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo t-butila, grupo n-pentila,grupo isopentila, grupo neopentila, grupo n-hexila, etc), grupo Ci-C6 alcóxi(por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi,grupo s-propóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, grupo s-butóxi, grupo t-butóxi, grupo n-pentóxi, grupo isopentóxi, grupo s-pentóxi, grupo t-pentóxi,grupo n-hexóxi, etc), grupo Ci-Cô alcóxi Ci-Cô alquila (por exemplo, grupometoximetila, grupo metoxietila, grupo etoximetila, grupo etoxietila, etc),grupo aralquila (por exemplo, grupo benzila, grupo fenetila, gruponaftilmetila, grupo naftiletila, etc), e similares.
Com relação aos "grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14-membros que pode ter um substituinte ", "grupo hidrocarbônico cíclicoaromático C^-Cu que pode ter um substituinte", e "grupo heterocíclicoaromático de 5- a 14-membros que pode ter um substituinte " cada um listadoacima como o "substituto" do grupo representado por A, não há nenhumalimitação específica para "grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14-membros que pode ter um substituinte ", "grupo hidrocarbônico cíclicoaromático Ce-Cu que pode ter um substituinte", e "grupo heterocíclicoaromático de 5- a 14-membros que pode ter um substituinte "
Exemplos mais preferíveis do "grupo heterocíclico nãoaromático de 5 a 14-membros " incluem grupo pirrolidinila, grupo pirrolinila,grupo piperidila, grupo piperazinila, grupo imidazolinila, grupo pirazolidinila,grupo imidazolidinila, grupo morfolinila, grupo ftalimidila, gruposuccinimidila, e similares, cada um dos quais podendo ter um substituinte.
Exemplos mais preferíveis do "grupo hidrocarbônico cíclicoaromático Có-Ch" incluem grupo fenila, grupo indenila, grupo naftila, grupoazulenila, grupo heptalenila, grupo bifenila, e similares, cada um dos quaispodendo ter um substituinte.
Exemplos mais preferíveis do "grupo heterocíclico aromáticode 5 a 14 membros" incluem grupo pirrolila, grupo piridila, grupopiridazinila, grupo pirimidinila, grupo pirazinila, grupo pirazolila, grupoimidazolila, grupo tienila, grupo furila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila,grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo indolila, grupo benzimidazolila,grupo benzotiazolila, grupo benzoxazolila, grupo imidazopiridila, grupocarbazolila, grupo dioxinila, e similares, cada um dos quais podendo ter umsubstituinte. O "substituinte" no contexto de "podendo ter um substituinte"pode ser, como um exemplo preferível, um ou mais grupos selecionados nogrupo acima mencionado de substituintes B. Grupo amino, grupo aminocíclico e grupo alcoxiamino, cada um dos quais podendo ter um substituinte,são preferíveis como tal substituinte.
Na fórmula geral (I), três grupos entre R1, R2, R3, R4 e R5sempre identicamente ou diferentemente representam um grupo representadopor -X-A, e os dois grupos restantes sempre representam um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo CrC6 alquila.
Na presente invenção, não há limitação específica para osmodos de realização preferíveis do composto 1,2-diidropiridina, a saber, umcomposto representado pela fórmula geral (1), um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
(na fórmula, Q, R1, R2, R3, R4 e R5 têm, cada um, o mesmosignificado definido acima). Por exemplo, um modo de realização docomposto 1,2-diidropiridina de acordo com a presente invenção é umcomposto em que:
R1 é um grupo representado pela fórmula -X-A (X e A tendo,cada um, o mesmo significado definido acima), e
E dois dos grupos restantes R2, R3, R4 e R5 são, cada um, umgrupo representado pela fórmula -X-A (X e A tendo, cada um, o mesmosignificado definido acima), e os outros dois sendo, cada um, um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo Ci-C6 alquila, um sal domesmo, ou um solvato do mesmo; i.e., um composto representado pelafórmula (II):
<formula>formula see original document page 33</formula>
(na fórmula, Q tem o mesmo significado que na fórmula geral(I); X1, X2 e X3 independentemente possuem o mesmo significado que o de Xna fórmula geral (I); A1, A2 e A3 independentemente possuem o mesmosignificado que o de A na fórmula geral (I); e R17 e R18 identicamente oudiferentemente representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênioou um grupo Ci-C^ alquila), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
Um modo de realização mais preferível do composto 1,2-diidropiridina de acordo com a presente invenção é um composto em que Qna fórmula (II) é um átomo de oxigênio, e R17 e R18 na fórmula (II) estão naposição 4 e na posição 6 de um anel piridona, um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo; a saber, um composto piridona representado pela fórmulageral (III):<formula>formula see original document page 34</formula>
(na fórmula, X1, X2, X3, A1, A2, A3, R17 e R18 cada um tem osmesmos significados definidos acima), um sal do mesmo, ou um solvato domesmo.
Um modo de realização ainda mais preferível do composto1,2-diidropiridina de acordo com a presente invenção é um composto em queR17 e R18 na fórmula (III) são, cada um, um átomo de hidrogênio, a saber, umcomposto piridona 1,3,5-substituído representado pela fórmula (IV):
(na fórmula, X1, X2, X3, A1, A2 e A3, cada um, possuem omesmo significado definido acima), um sal do mesmos, ou um solvato do mesmo.
Um modo de realização de preferência máxima do composto1,2-diidropiridina de acordo com a presente invenção é um composto em queX1, X2 e X3 na fórmula (IV) são, cada um, uma ligação simples, a saber, umcomposto piridona 1,3,5-substituído representado pela fórmula (V):<formula>formula see original document page 35</formula>
(na fórmula, A1, A2 e A3, cada um, possuem o mesmosignificado definido acima, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
Exemplos preferíveis de A1, A2 e A3 são como listado acima, em relação a A.
Exemplos preferíveis do composto representado pela fórmulageral (I) de acordo com a presente invenção incluem os seguintes compostos.
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-(3-piridil)-l,2-diidropiridin-2-ona
3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-l-(3-piridil)-l,2-<formula>formula see original document page 36</formula>
3-(2-cianofenil)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-diidropiridin-2-
ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
3-(2-fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
3 -(2-cianopiridin-3-il)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona<formula>formula see original document page 37</formula>
De acordo com a presente invenção, um exemplo maispreferível do composto representado pela fórmula geral (I) é 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona (ver Publicação Internacional No.01/96308 folheto, Exemplo 7). 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona é, preferivelmente um hidrato.
Neste contexto, uma formula estrutural de um composto poderepresentar um certo isômero para fins de conveniência, mas a presenteinvenção abrange todos os isômeros e misturas isoméricas incluindo isômerosgeométricos gerados pela estrutura do composto, isômeros ópticos baseadosem carbono assimétrico, isômeros rotacionais, estereoisômeros, tautômeros esimilares. Um composto de acordo com a presente invenção não é limitado aqualquer fórmula estrutural fornecida para fins de conveniência e pode ser umisômero ou uma mistura dos mesmos. Assim, o composto 1,2-diidropiridinarepresentado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ter um átomode carbono assimétrico na sua molécula e assim incluir um ativador óptico ouum racemato. Tais compostos são também englobados na presente invençãosem nenhuma limitação. O composto 1,2-diidropiridina representado pelafórmula geral (I) pode também incluir polimorfismo, e quaisquer dosmorfismos podem ser um corpo único ou uma mistura de morfismos.
De acordo com a presente invenção, o composto representadopela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo pode ser um anidrido, ou no casoonde há um solvato, pode ser um solvato do mesmo. Todos eles sãoenglobados no escopo do composto 1,2-diidropiridina de acordo com apresente invenção. O solvato pode ser um hidrato ou um não hidrato, epreferivelmente é um hidrato. Exemplos utilizáveis do não hidrato incluemálcool (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamida, esimilares.
De acordo com a presente invenção, o composto 1,2-diidropiridina também abrange um composto representado pela fórmula geral(I) que é metabolizado in vivo, por exemplo, oxidado, reduzido, hidrolisado,conjugado, etc, e um metabólito gerado em resultado da metabolização invivo. De acordo com a presente invenção, o composto 1,2-diidropiridinaabrange um composto (pró-fármaco) para geração de um composto,representado pela fórmula geral (I) (incluindo um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo), em resultado da metabolização in vivo, por exemplo,oxidação, redução, hidrólise, conjugação, etc.
Neste contexto, o termo "sal" refere-se a qualquer substânciaque forma um sal com o composto representado pela fórmula geral (I) e éfarmacologicamente aceitável, sem nenhuma limitação específica. Exemplospreferíveis de tal sal incluem sal de ácido halogenídrico (por exemplo,cloridrato, bromidrato, iodidrato, etc), sal de ácido inorgânico (por exemplo,sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato, bicarbonato, etc), carboxilatoorgânico (por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, fumarato,citrato, etc), sulfonato orgânico (por exemplo, metanossulfonato,trifluorometanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato,toluenossulfonato, canforsulfonato, etc), sal de amino ácido (por exemplo,aspartato, glutamato, etc), sal de amina quaternária, sal de metal alcalino (porexemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc), sal de metal alcalino-terroso (salde magnésio, sal de cálcio, etc). Um "sal farmacologicamente aceitável" maispreferível de acordo com a presente invenção é cloridrato.
De acordo com a presente invenção, o composto 1,2-diidropiridina representado pela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo pode ser produzido por um método conhecido. O composto1,2-diidropiridina representado pela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ouum solvato do mesmo pode ser facilmente produzido por, tipicamente, ummétodo divulgado na Publicação Internacional No. 01/96308 folheto ou ummétodo nos moldes do mesmo. Por exemplo, o composto representado pelafórmula geral (I) da presente invenção, qualquer um entre:
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona,
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona,
3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona,
3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-l-(3-piridil)-l,2-diidropiridin-2-ona,
3-(2-cianofenil)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona,
3 -(2-cianofenil)-1 -(3 -piridil)-5 -(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona,
3 -(2-fluoropiridin-3 -il)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, e
3-(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona pode ser facilmente produzido por um método conhecido, tipicamente, um método divulgado na Publicação Internacional No. 01/96308folheto ou um método nos moldes do mesmo. 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona pode ser facilmente produzida por um métodoconhecido divulgado na Publicação Internacional No. 01/96308 folheto,
Exemplo 7 ou um método nos moldes do mesmo.
2. Composição farmacêutica
A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção inclui um composto 1,2-diidropiridina representado pela fórmulageral (I), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo como um componenteativo.O composto 1,2-diidropiridina, um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo é como descrito na seção "1. Composto 1,2-diidropiridina".
O composto 1,2-diidropiridina representado pela fórmula geral(I) que está contido em uma composição farmacêutica de acordo com apresente invenção é, preferivelmente, pelo menos um composto selecionadoentre: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-l -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-l-(3-piridil)-l,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l ,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1 -(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona, e 3-(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona, um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo; é mais preferível 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo; e ainda maispreferível um hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona.
O composto 1,2-diidropiridina representado pela fórmula geral(I), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo apresenta excelenteantagonismo a receptor de AMPA e é altamente útil como uma composiçãofarmacêutica (Publicação Internacional No. 01/96308 folheto). Assim, acomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção é útil como umacomposição farmacêutica, especialmente como uma composição farmacêuticaa ser usada para terapia de discinesia (excluindo tremor).
De acordo com a presente invenção, o composto representadopela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo pode serproduzido como uma formulação por um método comumente usado.Exemplos da forma da formulação incluem comprimido, fármaco em pó,grânulo fino, grânulo, comprimido revestido, cápsula, xarope, trocisco,inalante, supositório, formulação para injeção, pomada, pomada oftálmica,colírio, gotas de nariz, gotas de ouvido, cataplasma, loção e similares. Paraprodução de uma formulação, um excipiente, ligante, desintegrador,lubrificante, colorante, flavorizante, e similares, geralmente utilizados, eopcionalmente, estabilizante, emulsificante, promotor de absorção, tensoativo,ajustador de pH, conservante, antioxidante e similares, são utilizáveis. Umaformulação pode ser produzida por um método usual misturando oscomponentes que são geralmente usados como materiais de preparaçõesfarmacêuticas.
Componentes utilizáveis incluem, por exemplo, (1) óleosanimais e vegetais incluindo óleo de soja, sebo, glicerídeo sintético, esimilares; (2) hidrocarbonetos incluindo parafina líquida, esqualeno, parafinasólida, e similares; (3) óleos de éster incluindo miristato de octildodecila,miristato de isopropila, e similares; (4) alcoóis superiores incluindo álcoolcetoestearílico, álcool beenílico e similares; (5) resinas de silicone; (6) óleosde silicone; (7) tensoativos incluindo éster de ácido graxo polioxietileno, ésterde ácido graxo sorbitano, éster de ácido graxo glicerina, éster de ácido graxopolioxietilenossorbitano, óleo de rícino curado polioxietileno, copolímero embloco polioxietileno-polioxipropileno, e similares; (8) polímeros solúveis emágua incluindo hidroxietilcelulose, ácido poliacrílico, polímerocarboxivinílico, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, metilcelulose, esimilares; (9) alcoóis inferiores incluindo etanol, isopropanol e similares; (10)alcoóis poliídricos incluindo glicerina, propilenoglicol, dipropilenoglicol,sorbitol, e similares; (11) açúcares incluindo glicose, sacarose, e similares;(12) pós inorgânicos incluindo anidrido silícico, silicato de alumínio emagnésio, silicato de alumínio, e similares; (13) água purificada; e similares.
São utilizáveis os seguintes componentes que podem seradicionados a fármacos:
1) como excipiente, por exemplo, lactose, amido de milho,açúcar branco, dextrose, manitol, sorbitano, celulose cristalina, dióxido desilício, e similares;
2) como ligante, por exemplo, álcool polivinílico, éterpolivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina,goma-laca (shellac), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,polivinilpirrolidona, polímero em bloco polipropilenoglicol-polioxietileno,meglumina, citrato de cálcio, dextrina, pectina e similares;
3) como desintegrante, por exemplo, amido, ágar, gelatina empó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio,citrato de cálcio, dextrina, pectina, carboximetilcelulose-cálcio, e similares;
4) como lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio,talco, polietilenoglicol, sílica, óleo vegetal curado, e similares;
5) como agente colorante, qualquer substância que possa seradicionada a fármacos;
6) como flavorizante, cacau em pó, mentol, aromatique, óleode menta, borneol, casca de canela em pó, e similares; e
7) como antioxidante, ácido ascórbico, (-tocoferol, e similares.
Uma formulação oral pode ser produzida como a seguir. Aocomposto 1,2-diidropiridina, i.e., um composto representado pela fórmulageral (I), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo, são adicionados umexcipiente e opcionalmente um ligante, um desintegrante, um lubrificante, umcolorante, um flavorizante ou similares. Então, a substância resultante éproduzida como um fármaco em pó, grânulo fino, grânulo, comprimido,comprimido revestido, cápsula, trocisco, ou similar usando qualquer métodoconvencional.
O comprimido ou grânulo pode, opcionalmente ser revestidocom açúcar, gelatina ou similares apropriados.
Uma formulação líquida como um xarope, inalante,formulação para injeção, colírio, gotas para o nariz, gotas para o ouvido, loçãoou similares pode ser produzida por um método usual, adicionando-se umajustador de pH, um isotonizante como um resolvente, ou similar e,opcionalmente, um solubilizante, um estabilizante, um agente tampão, umagente de suspensão, um antioxidante ou similares. Uma formulação líquidapode ser produzida como uma substância liofilizada, e uma formulação parainjeção pode ser administrada intravenosamente (incluindo gotejamentointravenoso), subcutaneamente ou intramuscularmente. Exemplos preferíveisdo agente de suspensão incluem metilcelulose, polissorbato 80,hidroxietilcelulose, goma arábica, pó de tragacanto, carboximetilcelulosesódica, monolaurato de polioxietilenossorbitano, e similares. Exemplospreferíveis do solubilizante incluem óleo de rícino curado polioxietileno,polissorbato 80, nicotinato de amida, monolaurato depolioxietilenossorbitano, e similares. Exemplos preferíveis do estabilizanteincluem sulflto de sódio, metassulfito de sódio, éter, e similares. Exemplospreferíveis do conservante incluem paraoxibenzoato de metila,paraoxibenzoato de etila, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol, e similares.
Uma formulação externa como supositório, pomada, pomadaoftálmica, cataplasma, ou similar pode ser produzida por um método usualsem nenhuma limitação específica. Como base, quaisquer de vários materiais geralmente utilizados em drogas farmacêuticas, drogas quase-farmacêuticas,cosméticos e similares são utilizáveis. Exemplos da base incluem óleosanimais e vegetais, óleos minerais, óleos de éster, ceras, alcoóis superiores,ácidos graxos, óleos de silicone, tensoativos, fosfolipídios, alcoóis, alcoóispoliídricos, polímeros solúveis em água, minerais de argila, água purificada esimilares. Opcionalmente, quaisquer entre ajustador de pH, antioxidante,agente quelante, conservante/fungicida, colorante, agente de odorização esimilares podem ser acrescentados. Também, opcionalmente, quaisquer entreagente de indução de diferenciação, promotor de fluxo sangüíneo,desinfetante, antiinflamatório, ativador de células, vitaminas, amino ácido,umectante, ceratolítico e similares podem ser misturados.
A dose da composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção varia de acordo com o grau dos sintomas, idade, gênero, pesocorporal, forma de administração, tipo de sal, sensibilidade ao fármaco, tipoespecífico de doença e similares. Uma dosagem diária usual de administraçãooral para um adulto (peso corporal: 60 kg) é cerca de 30 ug a 10 g,preferivelmente 100 ug a 5 g, mais preferivelmente 100 ug a 100 mg, e comespecial preferência 1 mg a 100 mg. Uma dose diária usual de injeção paraum adulto é de cerca de 30 ug a 1 g, preferivelmente 100 ug a 500 mg, maispreferivelmente 100 ug a 30 mg, e com especial preferência 1 mg a 30 mg.Em qualquer caso, a dose diária pode ser administrada de uma vez ou serdividida em várias vezes. Considerando que a eficiência é diferentedependendo da rota de administração, é esperado que a dose necessária possavariar significativamente. Por exemplo, considera-se que a administração oralexige dosagem superior a da administração não oral como injeçãointravenosa. Para uma criança, a dose pode ser inferior a de um adulto. Ométodo de administração realmente usado pode variar significativamente epode diferir do método de administração preferível descrito neste relatório.Tal variação do nível de dosagem da administração pode ser apropriadamenteajustada usando um procedimento de otimização padrão e empírico como bementendido na técnica.
De acordo com a presente invenção, o composto 1,2-diidropiridina representado pela fórmula geral (I) pode apresentar uma açãoexcelente de supressão de discinesia como uma composição farmacêutica.
Assim, o composto representado pela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ouum solvato do mesmo é útil como um agente terapêutico para discinesiaexcluindo tremor.
Entre os sintomas de discinesia, foi sugerido que o "tremor"reage bem a agentes terapêuticos paro mal de Parkinson, ®-bloqueadores esimilares (G. Deuschel, P. Krack, Tremors: Differential diagnosis,neurophysiology, and pharmacology (Tremores: diagnóstico diferencial,neurofisiologia e farmacologia). In: Jankovic J and Tolosa E eds., Parkinson'sDisease and Movement Disorders (Mal de Parkinson Distúrbios de movimento). Baltimore: Lippincot Williams & Wilkins, 1998, pp. 419-452) e[ ] acompanhado com atividade reduzida de nervo dopaminérgico. De acordocom a presente invenção, o composto representado pela fórmula geral (I), umsal do mesmo, ou um solvato do mesmo é útil como um agente terapêuticopara discinesia baseada em atividade anormalmente aumentada de nervo dopaminérgico. Em outras palavras, o "tremor", entre os sintomas dediscinesia, não é englobado na discinesia neste contexto.
Neste contexto, a "discinesia baseada na atividade anormal de nervo dopaminérgico" significa discinesia que é melhorada por umantagonista de receptor de dopamina ou um depletor de monoamina, ou discinesia que é gerada por um agonista de receptor de dopamina ou uminibidor de metabolismo de dopamina.
Assim, de acordo com a presente invenção, o compostorepresentado pela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ou um solvato domesmo é útil como agente terapêutico para sintomas incluindo coréia,distonia, tique, balismo, atetose, e mioclonia como discinesia baseada ematividade anormal de nervo dopaminérgico, e também como um agenteterapêutico para concomitância destas doenças.
Em um modo de realização preferido da presente invenção, acomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode suprimirdiscinesia sem causar os sintomas do mal de Parkinson, que de outra maneiraseria causada em resultado da supressão da atividade de nervo dopaminérgico.
Em um modo de realização mais preferível da presenteinvenção, a composição farmacêutica de acordo com a presente invençãopode suprimir discinesia enquanto melhora os do mal de Parkinson causadacomo resultado da supressão da atividade de nervo dopaminérgico.
De acordo com a presente invenção, o composto representadopela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo é útil paraa terapia de discinesia (excluindo tremor) que ocorre após doençasneurodegenerativas, doenças metabólicas ou doenças imunes, e umadiscinesia induzida por fármaco (excluindo tremor), ou concomitância dasmesmas.
Neste contexto, discinesia que ocorre "após" doençasneurodegenerativas ou similar significa discinesia (excluindo tremor) ocorrendo durante o aparecimento de doenças neurodegenerativas ousimilares ou discinesia (excluindo tremor) ocorrendo como um sintoma dasdoenças neurodegenerativas ou similares.
Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem Síndromede Tourette, ataxia espinocerebelar, distúrbio cerebral vascular, lesão dacabeça, e similares.
Exemplos de doenças metabólicas incluem acaníocitose,Doença de Wilson, acidemia glutárica, doença de Leigh, e similares.
Exemplos de doenças imunes incluem lupo eritematososistêmico, coréia de Sydenham, coréia gravídica, e similares.
A discinesia induzida por fármaco significa discinesia(excluindo tremor) causada por administração de fármacos. A discinesiainduzida por fármaco abrange discinesia (excluindo tremor) induzida duranteou após um período de administração de um fármaco, e discinesia (excluindotremor) induzida como uma ação do fármaco administrado. Exemplos da discinesia induzida por fármaco (excluindo tremor) incluem discinesia(excluindo tremor) induzida por administração de cada um ou dos dois, agentepsicotrópico (por exemplo, haloperidol, etc), e um agonista de receptor dedopamina (por exemplo, L-DOPA, pramipexol, bromocriptina, lisurida,pergolida, cabergolina, ropinirol, talipexol, etc), discinesia (excluindotremor) induzida por administração de um inibidor de metabolismo dedopamina (e.g., inibidor de MAO, inibidor de COMT, etc). Exemplos dediscinesia induzida por fármaco (excluindo tremor) também incluemdiscinesia (excluindo tremor) induzida por terapia combinada de um agonistade receptor de dopamina e um inibidor de dopadescarboxilase periférica(inibidor de levodopadescarboxilase periférica) (por exemplo, carbidopa,benzerazida, etc). Exemplos de discinesia induzida por fármaco (excluindotremor) também incluem discinesia (excluindo tremor) induzida poradministração de um pró-fármaco de quaisquer dos fármacos acima mencionados, por exemplo, discinesia (excluindo tremor) induzida por usocombinado de L-DOPA ou de um pró-fármaco do mesmo de um inibidor dedopadescarboxilase periférica. De acordo com a presente invenção, ocomposto representado pela fórmula geral (I), um sal do mesmo, ou umsolvato do mesmo é também útil para a terapia destes tipos de discinesia.
Neste contexto, o termo "uso combinado" abrange uma formade administração de diferentes compostos concomitantemente ouseparadamente, e uma forma de administração de uma mistura de diferentescompostos concomitantemente ou separadamente. O termo"concomitantemente" significa administrar ao mesmo tempo em umplanejamento de administração, sem significar necessariamente exatamente aomesmo tempo. O termo "separadamente" significa administrar em diferentestempos em um planejamento de administração.
Neste contexto, exemplos do pró-fármaco dos fármacos acimamencionados incluem compostos obtidos em resultado de, por exemplo, ablação, alquilarão, fosforização, burilarão, carbonização, esterificação,amidação, ou uretanação de grupo amino, grupo hidroxila, grupo carboxila ousimilares nos fármacos acima mencionados; e vários outros pró-fármacos. Ogrupo de fármacos listados acima como exemplos não é abrangente, sendomeramente representativo. Os especialistas na técnica podem preparar váriosoutros pró-fármacos conhecidos a partir dos fármacos acima mencionados pormétodos conhecidos. Por exemplo, um exemplo de um pró-fármaco deagonista de receptor de dopamina é Q-Cô alquiléster de L-DOPA, epreferivelmente metiléster ou etiléster de L-DOPA.
Neste contexto, o termo "terapia" significa, em geral, obtençãode um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito é preventivono sentido de prevenir completa ou parcialmente doenças e/ou sintomas, e éterapêutico no sentido de curar parcial ou completamente influência adversacausada por doenças e/ou sintomas. Aqui, o termo "terapia" inclui uma terapiaarbitrária para doenças de mamíferos, especialmente, doenças de humanos, einclui, por exemplo, os seguintes itens (a) a (c).
(a) Evitar ocorrência de uma doença ou sintoma em umpaciente que pode ter diátese da doença ou sintoma, mas não é diagnosticadocomo tendo a diátese.
(b) Inibir o sintoma de uma doença, i.e., bloquear ou retardar oprogresso da doença.
(c) Aliviar o sintoma de uma doença, i.e., causar regressão dadoença ou sintoma, ou reverter o progresso da doença ou sintoma.
A presente invenção abrange adicionalmente o uso de umcomposto 1,2-diidropiridina para produção de um agente terapêutico paradiscinesia excluindo tremor. No uso de acordo com a presente invenção, ocomposto 1,2-diidropiridina é um composto representado pela fórmula geral(I); e é, preferivelmente pelo menos um composto selecionado entre: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1 -(3 -piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1 -(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, e 3-(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l ,2-diidropiridin-2-ona, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo, e é maispreferivelmente 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona,um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo. 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona é preferivelmente um hidrato.
A presente invenção abrange um método terapêutico paradiscinesia, excluindo tremor, de administrar um composto 1,2-diidropiridina aum paciente. No método de acordo com a presente invenção, o composto 1,2-diidropiridina é um composto representado pela fórmula geral (I); e épreferivelmente pelo menos um composto selecionado entre: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -(3 -piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3 -(2-fluoropiridin-3 -il)-5 -(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-l-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-l-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-l,2-diidropiridin-2-ona, e 3-(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo, e é maispreferivelmente 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona,um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo. 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona é preferivelmente um hidrato. No métodoterapêutico para discinesia (excluindo tremor) de acordo com a presenteinvenção, não há limitação específica na rota de administração ou no métodode administração do composto 1,2-diidropiridina, i.e., do compostorepresentado pela fórmula geral (I), mas as descrições referentes àscomposições farmacêuticas podem servir como referência para a rota deadministração e para o método de administração.
A seguir, a presente invenção será descrita em maioresdetalhes por meio de exemplos e exemplos de produção, mas a presenteinvenção não é limitada a estes exemplos. Os exemplos e exemplos deprodução são apresentados para fornecer uma divulgação completa para osespecialistas na técnica. Não é pretendido nem sugerido que os experimentosaqui descritos sejam todos ou os únicos experimentos que foram realizados. Observando os valores numéricos (por exemplo, dose, concentração, etc),foram feitos esforços para garantir a acurácia, mas um certo grau de erros edesvios experimentais são consideráveis, e os valores numéricos podem seralterados sem se afastar do escopo da presente invenção.
Exemplos Avaliação usando um modelo de discinesia induzida por L-DOPA
(1) Produção de modelo de discinesia induzida por L-DOPA em macacos
A macacos caranguejeiros (Macaca fascicularis) foifreqüentemente administrada, intravenosamente ou subcutaneamente, MPTP(l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetraidropiridina), em uma dose de 0,2 a 1 mg/kg paracausar mal de Parkinson. Aos macacos, L-3,4-diidroxifenilalaninametiléster(L-DOPA metiléster) e benzerazida, que é um inibidor de descarboxilaseforam repetidamente administrados em uma dose em que cada macacoapresentou melhoria nos sintomas de mal de Parkinson, até expressão dadiscinesia. Assim, discinesia baseada em atividade anormalmente aumentadade nervo dopaminérgico foi provocada.
(2) Método de avaliação
Para verificar o efeito da substância a ser testada, isto é, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona, a dose deadministração de L-DOPA metiléster foi ajustada para controlar a gravidadeda discinesia em um certo estado.
O comportamento antes da administração de fármacos (L-DOPA metiléster e benzerazida) foi registrado, e então a substância a ser testada foi administrada. 20 minutos depois, foram administrados L-DOPAmetiléster e benzerazida.
A gravidade dos sintomas do mal de Parkinson foi avaliadacom base nos itens mostrados na Tabela 1 em um teste cego, e mostrou comoescore total.
Tabela 1 índices dos sintomas do mal de Parkinson
<table>table see original document page 51</column></row><table>
A discinesia induzida pelos efeitos colaterais da administraçãode L-DOPA metiléster e benzerazida foi avaliada com base nos itensmostrados na Tabela 2 de modo cego. Os escores da gravidade da discinesiaem cada parte do corpo e o escore da freqüência da mesma foram adicionadose o escore total foi mostrado como um escore de discinesia representando aintensidade.
Tabela 2 índices da discinesia
Tabela 2-1 Freqüência de discinesia
<table>table see original document page 51</column></row><table>Tabela 2-2 Definição da intensidade de discinesia
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Os sintomas foram avaliados em séries de tempo antes daadministração dos fármacos, e a cada 30 minutes após a administração dosfármacos, por um total de 5 horas. O efeito da substância a ser testada foideterminado como a seguir. A gravidade da discinesia e do mal de Parkinsonocorrendo no grupo de macacos aos quais foram administrados os fármacos eno grupo de macacos onde não houve administração de fármacos foi avaliadarecebendo escores. Depois de repetidas medições ANO VA, foi realizado testet em certos pontos de tempo. Entre os resultados do mesmo experimento, osresultados representando os efeitos na discinesia são mostrados na Fig. 1, e osresultados representando os efeitos no mal de Parkinson são mostrados na Fig. 2.
(3) ResultadosComo resultado deste experimento farmacológico, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona apresentou os efeitosque não foram realizados por qualquer composto convencional; i.e., forneceuuma ação supressora de discinesia (Fig. 1) sem causar os sintomas do mal deParkinson, que poderiam, de outra maneira, ser causados como resultado dasupressão da atividade de nervo dopaminérgico sendo considerado umproblema na terapia convencional de discinesia, e, em maiores detalhesforneceu uma ação supressora de discinesia enquanto claramente melhoravaos sintomas do mal de Parkinson (Fig. 2).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A presente invenção fornece um excelente agente terapêuticopara discinesia (excluindo tremor). Mais especificamente, é fornecido umexcelente agente terapêutico para discinesia (excluindo tremor) contendo umcomposto 1,2-diidropiridina, i.e., um composto representado pela fórmulageral (I), preferivelmente, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona, um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo, e é utilizávelpara a terapia de discinesia excluindo tremor.
A presente invenção torna possível realizar a terapia paradiscinesia sem causar os sintomas do mal de Parkinson, que poderiam, deoutra maneira, ser causados como resultado da supressão da atividade denervo dopaminérgico sendo considerado um problema na terapiaconvencional de discinesia excluindo tremor, preferivelmente enquantoclaramente melhorava os sintomas do mal de Parkinson.

Claims (13)

1. Agente terapêutico para discinesia (excluindo tremor),caracterizado pelo fato de que compreende um composto representado pelaseguinte fórmula geral (I), um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 54</formula>(na fórmula,Q representa =NH, =0 ou =S;R1, R2, R3, R4 e R5 identicamente ou diferentementerepresentam um grupo representado por um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio, um grupo Ci-Có alquila ou um grupo representado pela fórmula-X-A;X representa uma ligação simples, um grupo C1-C6 alquilenoque pode ter um substituinte, um grupo C2-C6 alquenileno que pode ter umsubstituinte, um grupo C2-C6 alquinileno que pode ter um substituinte, -O-,-S-, -CO-, -SO-, -S02-, -N(R6)-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N(R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -N(Rn)-S(0)m-, -S(0)n-N(R12)-, -CH2-S(0)p-,-S(0)q-CH2-, -CHrO-, -0-CH2-, -N(R13)-CO-N(R14)-, ou -N(R15)-CS-N(R16)-;R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 identicamenteou diferentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6alquila ou um grupo C1-C6 alcóxi;m, n, p e q independentemente representam um inteiro 0, 1 ou2;eA representa um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8cicloalquenila, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, umgrupo C6-C14 hidrocarbônico cíclico aromático, ou um grupo heterocíclicoaromático de 5 a 14-membros, cada um dos quais podendo ter umsubstituinte;em que três grupos entre R1, R2, R3, R4 e R5 sempreidenticamente ou diferentemente representam um grupo representado por -X- A, e os dois grupos restantes representam um átomo de hidrogênio, um átomode halogênio ou um grupo Ci-Cô alquila).
2. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a discinesia é discinesia baseada em atividadeanormalmente aumentada de nervo dopaminérgico.
3. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a discinesia é pelo menos uma selecionada nogrupo que consiste de coréia, distonia, tique, balismo, atetose, e mioclonia.
4. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a discinesia é pelo menos uma selecionada nogrupo que consiste de discinesia (excluindo tremor) que ocorre após doençasneurodegenerativas, doenças metabólicas ou doenças imunes, e umadiscinesia (excluindo tremor) induzida por fármaco.
5. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a discinesia (excluindo tremor) que ocorre após as doenças neurodegenerativas é discinesia (excluindo tremor) que ocorreapós pelo menos uma selecionada no grupo que consiste de síndrome deTourette, ataxia espinocerebelar, distúrbio cerebral vascular, e lesão dacabeça.
6. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a discinesia (excluindo tremor) que ocorre apósdoenças metabólicas é discinesia (excluindo tremor) que ocorre após pelomenos uma selecionada no grupo que consiste de acantocitose, doença deWilson, acidemia glutárica, e doença de Leigh.
7. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a discinesia (excluindo tremor) que ocorre apósdoenças imunes é discinesia (excluindo tremor) que ocorre após pelo menosuma selecionada no grupo que consiste de lupo eritematoso sistêmico, coréiade Sydenham, e coréia gravídica.
8. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a discinesia (excluindo tremor) induzida porfármaco é discinesia (excluindo tremor) que ocorre após administração de umagente psicotrópico e/ou um agonista de receptor de dopamina.
9. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a discinesia (excluindo tremor) induzida porfármaco é discinesia (excluindo tremor) que ocorre após administração de umagonista de receptor de dopamina.
10. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a discinesia (excluindo tremor) induzida porfármaco é discinesia (excluindo tremor) que ocorre após uso combinado de L-DOPA ou um pró-fármaco do mesmo e um inibidor periferal dadopadescarboxilase.
11. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos um selecionado nogrupo que consiste de: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-l,2-diidropiridin--2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1 -(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)--1 -(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3-il)--1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, e 3-(2-cianopiridin-3-il)-1 -fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona.
12. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-1.2-diidropiridin-2-ona.
13. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é um hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-l-fenil-1.2-diidropiridin-2-ona.
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