BRPI0607974A2 - oxazolidinonas anti-cáncer e anti-microbianas e seus análogos - Google Patents
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Abstract
São descritos aqui vários novos análogos de oxazolidinona, imidazolidinona, e tiazolidinona, e métodos de tratamento de câncer e<syn>ou infecções microbianas usando estes análogos. Compostos particulares de 4-oxazolidinona têm demonstrado ter atividade anti-câncer e anti-microbiana
Description
"OXAZOLIDINONAS ΑΝΤΙ-CANCER E ΑΝΤΙ-MICROBIANAS ESEUS ANÁLOGOS"
A presente invenção se relaciona aos campos daquímica e da medicina. Mais particularmente, a presente invençãose relaciona a certos análogos de oxazolidinona, imidazolidinona,e de tiazolidonona e ao uso desses análogos em farmacêuticos anti-câncer e anti-microbianos.
Descrição da Arte Relacionada
0 câncer é a causa principal de morte nos EstadosUnidos. Apesar dos esforços significativos para encontrar novasabordagens para tratar câncer, as. opções de tratamento primáriaspermanecem a cirurgia, a quimioterapia e a terapia de radiação,sozinhas ou em combinação. Porém, a cirurgia e a terapia deradiação são geralmente úteis somente para tipos bastantedefinidos de câncer, e é são de uso limitado para tratar pacientescom a doença já disseminada. A quimioterapia é o método que égeralmente útil no tratamento de pacientes com câncer metastáticoou cânceres difusos como as leucemias. Embora a quimioterapiapossa prover um benefício terapêutico, ela freqüentemente nãoresulta em cura da doença devido às células de câncer do pacientetornando-se resistentes ao agente quimioterapêutico. Devido, emparte, à probabilidade das células de câncer tornarem-seresistentes a um agente quimioterapêutico, tais agentes sãocomumente usados em combinação para tratar os pacientes.
Semelhantemente, as doenças infecciosas causadaspor exemplo por bactérias, estão ficando crescentemente maisdifíceis de tratar e curar. Por exemplo, cada vez maismicroorganismos, tais como bactérias, estão desenvolvendoresistência aos antibióticos atuais e agentes quimioterapêuticos.Exemplos de tais bactérias incluem ambas bactérias gram positivase gram negativas, incluindo Stáphylococcus, Streptococcus,Mycobacterium, Enterocoeeus, Corynebaeterium, Borrelia, Baeillus,Chlamidia, Mycoplasmal e similares. Exemplos de fungos incluemAspergillus, Candida, Triehoderma, e similares. Exemplos deprotozoários incluem Plasmodium e Aeanthamoeba.
Então, existe uma necessidade por agentesquimioterapêuticos e anti-microbiais adicionais para tratar câncere doenças infecciosas. Um esforço continuo está sendo feito pelospesquisadores individuais, academias e companhias para identificarnovos, potencialmente úteis agentes quimioterapêuticos e anti-microbiais.
Produtos naturais marinhos e derivados são umarica fonte de novos agentes anti-câncér e agentes anti-microbianosem potencial. Os oceanos são maciçamente complexos e alojam umconjunto diverso de micróbios que ocorrem em ambientes comvariações extremas de pressão, salinidade, e temperatura. Osmicroorganismos marinhos desenvolveram capacidades metabólicas efisiológicas únicas que não só asseguram a sobrevivência emhabitats extremos e variados, mas também oferecem o potencial paraproduzir metabolitos que não seriam observados a partir demicroorganismos terrestres (Okami, Y. 1993 J. Mar. Biotechnol.l.:59). Classes estruturais representativas de tais metabolitosincluem terpenos, peptidas, poliquetidas, e compostos com origensbio-sintéticas misturadas. Muitas destas moléculas têm demonstradoatividades anti-tumor, anti-bacteriana, anti-fungal, anti-inflamatória ou imuno-supressiva (Buli, A.T. et al. 2000Microbiol. Mol. Biol. Ver. 64:573; Cragg, G. M. & D.J. Newman 2002Trends Pharmacol. Sei. 23:404; Kerr, R. G. & S.S. Kerr 1999 Exp.Opin. Ther. Patents 9:1207; Frenz, J.L., Kohl, A.C.. & R. G. Kerr2004 Exp. Opin. Ther. Patents 14:17; Moore, B.S. 1999 Nat. Prod.Rep. 16:653; Faulkner, D.J. 2001 Nat. Prod. Rep. 18:1; Mayer, A.M.& V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res. 21:2489), validando autilidade desta fonte para isolar agentes terapêuticosinestimáveis. Mais adiante, o isolamento de novos agentes anti-câncer e anti-microbianos que representam classes mecanisticasalternativas àquelas atualmente no mercado ajudará no que serefere à resistência, incluindo qualquer resistência baseada emmecanismos que possa ter sido criada em patogenias com propósitosde bio-terrorismo.
Sumário de Certas Formas de Incorporação
Um aspecto da invenção é um composto tendo aestrutura da fórmula I ou Ia:<formula>formula see original document page 4</formula>
e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:
R1 e R2 são selecionados separadamente, onde umdos R1 e R2 é um fragmento molecular tendo a estrutura de fórmula(II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
Z é selecionado do grupo 'que consiste em O, S, e NR5;
R6 e R7 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes; e o substituinte restante de R1 e R2 é selecionado dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alqUenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R3 é =0;
R1'' e R2' são selecionados separadamente do grupoque'consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ou
insubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;
Y é selecionado do grupo que consiste em 0, S, eNR5;R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ou
insubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; e
hetero-ciclo-alquila C5-6, ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula Ia;
qualquer ligação, representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Outro aspecto da invenção é um composto tendo aestrutura de fórmula III ou IIIa:
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NR5;R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; alquila de hetero-ciclo; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster; arilalcóxi carbonila;alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou está ausente;
R4 e R5 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula IIIa;
R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;
ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;
qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Outro aspecto da invenção é um composto tendo aestrutura de fórmula IV ou IVa:
<formula>formula see original document page 8</formula>
e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:
R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24;R2' é selecionado do grupo que consiste emvariantes de cadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dos seguintes resíduos: alquilaC1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinila C2-C24;
R4 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Cl-6 de cadeia reta ou ramificada, alquenilaC2-6 de cadeia reta ou ramificada, e alquinila C2-6 de cadeia retaou ramificada, ou está ausente, contanto que R4 não esteja ausenteem um composto da fórmula IVa;
<formula>formula see original document page 9</formula>
qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla com a condiçãode que tais ligações no composto da fórmula IV não podem ambas serligações duplas; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Outro aspecto da invenção é um composto tendo aestrutura de fórmula V ou Va:
<formula>formula see original document page 9</formula>
e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em 0 e NR5;
Z é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NR5;R2, R6, e R7 é selecionado separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; alquila de hetero-ciclo; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R2' é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster; arilalcóxi carbonila;amina; aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido;fenila; hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano;e alquila halogenada incluindo alquila poli-halogenada; ou estáausente;
R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula Va;
R8, R, R10, e R11 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;
aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;
ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;
R5 e R8 são opcionalmente ligados juntos paraformar um anel opcionalmente substituído;
qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Outro aspecto da invenção é um composto tendo aestrutura de fórmula V ou Va:
<formula>formula see original document page 11</formula>
e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NR5;Z é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NR5;
R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila;. amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido;. fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R2' é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster; arilalcóxi carbonila;amina; aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido;fenila; hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano;e alquila halogenada incluindo alquila poli-halogenada; ou estáausente;
R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes, resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-<5, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-S; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5.6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5.6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula Va;
R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;
arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;
R6 e R8 são opcionalmente ligados juntos paraformar um anel opcionalmente substituído, contanto que se R6 e R8juntos formam um arila, então pelo menos um dos R2, R4, e R11 não éhidrogênio;
qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Outro aspecto da invenção é um método para tratarum indivíduo infetado com uma bactéria, incluindo: administrar aoindivíduo um composto selecionado do grupo que consiste noscompostos das fórmulas I, Ia, III, IIIa, IV, IVa, V, e Va.
Outro aspecto da invenção é um método para tratarum indivíduo com câncer, incluindo:, administrar ao indivíduo umcomposto selecionado do grupo que consiste nos compostos dasfórmulas I, Ia, III, IIIa, IV, IVa, V, e Va.
Outro aspecto da invenção é um método para tratarcâncer compreendendo a etapa de contactar uma célula de câncer comum composto selecionado do grupo que consiste nos compostos dasfórmulas I, Ia, III, IIIa, IV, IVa, V, e Va.
Descrição Detalhada de Certas Formas de
Incorporação
Em uma forma de incorporação, compostos tendo aestrutura da fórmula I são providos:<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1 e R2 são selecionados separadamente, eonde um dos R1 e R2 é um fragmento molecular tendo a estrutura dafórmula (II):'
<formula>formula see original document page 14</formula>
Z é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NR5;
R6 e R7 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; arilalcóxi carbonila; alcóxicarbonilacila; éster; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; arilalcóxi carbonila; alcóxicarbonilacila; éster; amina; aminocarbonila; amida;aminocarboilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi.; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada.; ou estão separadamenteausentes; qualquer ligação representada por uma linha traço-pontorepresenta uma ligação selecionada do grupo que consiste em umaligação única e uma ligação dupla;
e o substituinte restante de R1 e R2 é selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila, éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R3 é =0;
R1' e R2' são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila, éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;
Y é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NR5 ;
R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6 reta, hetero-alquila, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6; ou estão separadamente ausentes;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Será apreciado que quando uma ligaçãorepresentada por uma linha traço-ponto no composto da fórmula I éuma ligação dupla, algum substituintes nos átomos envolvidos naligação dupla estarão ausentes e/ou outras ligações conectadas aosátomos serão ligações únicas de modo que a própria valência dosátomos não é violada. Assim, por exemplo, quando a linha sólida etracejada conectada a R1 é uma ligação dupla, R1' estará ausente ea ligação entre o átomo de nitrogênio e o átomo de carbonoenvolvidos na ligação dupla com R1 será uma ligação única.
Em uma forma de incorporação, Y e/ou Z nocomposto da fórmula I é 0. Em uma forma de incorporação, R4 nocomposto da fórmula I é H. Em outra forma de incorporação, R4 nocomposto da fórmula I está ausente, tal como para acomodar umaligação dupla com. o átomo de nitrogênio. Em algumas formas deincorporação, R8, R9, R10, e R11 são separadamente hidrogênio ouestão separadamente ausentes quando necessário para acomodarligações duplas. Em algumas formas de incorporação, R2 é umavariante mono-substituída, poli-substituída, ou insubstituída dealquila C1-C24. Em algumas formas de incorporação, R6 e R7 sãoseparadamente variantes mono-substituidas, poli-substituídas, ouinsubstituídas de alquila C1-C24.
Em uma forma de incorporação, o composto dafórmula I pode ser sujeito a uma reação de abertura de anel paraproduzir o composto da fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 16</formula>onde os substituintes são como definido acimapara a fórmula I, com a condição de que R4 não está ausente.
Em outra forma de incorporação, são providoscompostos tendo a estrutura da fórmula III:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Y é selecionado do grupo que consiste emO, S, e NR5;
R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta. ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquilóxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; arilalcóxicarbonila; alcóxi carbonilacila; éster; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;
R2' é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou . insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; éster;amina; aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido;fenila; hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano;e alquila halogenada incluindo alquila poli-halogenada; ou estáausente;
R4 e R5 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6; ou estão separadamente ausentes;
R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituídas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; arilalcóxi carbonila; alcóxicarbonilacila; éster; amina; aminocarbonila; amida;
aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;
qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Será apreciado que quando uma ligaçãorepresentada por uma linha traço-ponto no composto da fórmula IIIé uma ligação dupla, algum substituintes nos átomos envolvidos naligação dupla estarão ausentes e/ou outras ligações conectadas aosátomos serão ligações únicas de modo que a própria valência dosátomos não é violada. Assim, por exemplo, quando a linha sólida etracejada conectada a R2 é uma ligação dupla, R2' estará ausente.
Em uma forma, de incorporação, Y é O no compostoda fórmula III. Em uma forma de incorporação, R2 no composto dafórmula III é uma variante mono-substituída, poli-substituída, ouinsubstituída de alquila C1-C24. E, uma forma de incorporação, R6e R7 no composto da fórmula III são separadamente variantes mono-substituidas, poli-substituidas, ou insubstituídas de alquila Cl-C24 de cadeia reta. Em uma forma de incorporação, R4 no compostoda fórmula III é H. Em outra forma de incorporação, R4 no compostoda fórmula III está ausente, tal como para acomodar uma ligaçãodupla com o átomo de nitrogênio. Em uma forma de incorporação R2'no composto da fórmula III é H. Em outra forma de incorporação, R2'no composto da fórmula III está ausente, tal como para acomodaruma ligação dupla. Em algumas formas de incorporação, R, R9, R10, eR11 são, separadamente, hidrogênio ou estão separadamente ausentesquando necessário para acomodar ligações duplas.
Em uma forma de incorporação, o composto dafórmula III pode ser sujeito a uma reação de abertura de anel paraproduzir o composto da fórmula IIIa:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde os substituintes são como definido acimapara a fórmula III, com a condição de que R4 não está ausente.
Em outra forma de incorporação, é provido umcomposto de 4-oxazolidinona tendo a estrutura da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R2, R6, e R' são selecionados separadamentedo grupo que consiste em variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24;R2' é selecionado do grupo que consiste emvariantes de cadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dos seguintes resíduos: alquilaC1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinila C2-C24;
R4 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Cl-6 de cadeia reta ou ramificada, alquenilaC2-6 de cadeia reta ou ramificada, e alquinila C2-6 de cadeia retaou ramificada, ou está ausente, contanto que R4 não esteja ausenteem um composto da fórmula IVa;
qualquer ligação representada por . uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla com a condiçãode que tais ligações no composto da fórmula IV não podem ambas serligações duplas; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Será apreciado que quando uma ligaçãorepresentada por uma linha traço-ponto no composto da fórmula IV éuma ligação dupla, algum substituintes nos átomos envolvidos naligação dupla estarão ausentes e/ou outras ligações conectadas aosátomos serão ligações únicas de modo que a própria valência dosátomos não é violada.
Em uma forma de incorporação, o composto dafórmula IV pode ser sujeito a uma reação de abertura de anel paraproduzir o composto da fórmula IVa:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde os substituintes são como definido acimapara a fórmula IV, com a condição de que R4 não está ausente.
Em uma forma de incorporação, R2 no composto dafórmula IV é uma variante mono-substituída, poli-substituída, ouinsubstituída de alquila C1-C24, Em uma forma de incorporação, R6e R7 no composto da fórmula IV são separadamente variantes mono-substituídas, poli-substituídas, ou insubstituidas de alquila Cl-C24 de cadeia reta. Em uma forma de incorporação, R4 no compostoda fórmula IV é H. Em outra forma de incorporação, R4 no compostoda fórmula IV está ausente, tal como para acomodar uma ligaçãodupla com o átomo de nitrogênio. Em uma forma de incorporação R2'no composto da fórmula - IV é H. Em outra forma de incorporação, R2'no composto da fórmula IV está ausente, tal como para acomodar umaligação dupla.
Em outra forma de incorporação, são providoscompostos tendo a estrutura da fórmula V:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Y é selecionado do grupo que consiste emO, S, e NR5;
Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, e NR5;
R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituídas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; éster; arilalcóxi carbonila; amina;aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila;hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; ealquila halogenada incluindo alquila poli-halogenada;
R2' é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituídas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; éster; arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou está ausente;
R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ou
insubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes;
R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; éster; arilalcóxi carbonila; amina;aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila;hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; ealquila halogenada incluindo alquila poli-halogenada; ou estãoseparadamente ausentes;
R6 e R8 são opcionalmente ligados juntos paraformar um anel opcionalmente substituído;
qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;
qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; e
qualquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
Em algumas formas de incorporação, no composto dafórmula V, Y não é S. Em outras formas de incorporação do compostoda fórmula V, quando R6 e R8 formam juntos uma arila, pelo menos umdos R2, R, e R11 não é hidrogênio.Será apreciado que quando uma ligaçãorepresentada por uma linha traço-ponto no composto da fórmula V éuma ligação dupla, alguns substituintes nos átomos envolvidos naligação dupla estarão ausentes e/ou outras ligações conectadas aosátomos serão únicos ligações de forma que a própria valência dosátomos não é violada. Assim, por exemplo, quando a linha sólida etracejada conectada a R2 for uma ligação dupla, R2' estará ausente.
Em uma forma de incorporação, Y é 0 no compostoda fórmula V. Em uma forma de incorporação, Z é 0 no composto dafórmula V. Em uma forma de incorporação, R2 no composto da fórmulaV é uma variante mono-substituida, poli-substituída, ouinsubstituida de alquila C1-C24. Em uma forma de incorporação, R6e R7 no composto da fórmula V são separadamente variantes mono-substituidas, poli-substituidas, ou insubstituidas de alquila Cl-C24 de cadeia reta. Em uma forma de incorporação, R4 no compostoda fórmula V é H. Em outra forma de incorporação, R4 no compostoda fórmula V está ausente, tal como para acomodar uma ligaçãodupla com o átomo de nitrogênio. Em uma forma de incorporação R2'no composto da fórmula V é H. Em outra forma de incorporação, R2'no composto da fórmula V está ausente, tal como para acomodar umaligação dupla. Em algumas formas de incorporação, R8, R9, R10, e R11são separadamente hidrogênio ou estão separadamente ausentesquando necessário para acomodar ligações duplas.
Em uma forma de incorporação, R6 e R8 no compostoda ' fórmula V são ligados juntos para formar uma arilaopcionalmente substituída. Em tal forma de incorporação, ocomposto da fórmula V tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde R2, R2', R4, R7, R10, e R11 são como definido acima.Em uma forma de incorporação, o composto dafórmula que V pode ser sujeito a uma reação de abertura de anelpara produzir o composto da fórmula Va:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde os substituintes são como definido acimapara a fórmula V, com a condição de que R4 não está ausente.
Em uma forma de incorporação, o composto dasfórmulas I, III, IV, ou V tem a estrutura da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que a ligação dupla cruzada indica que aligação dupla pode ter uma geometria trans ou eis.
Em outra forma de incorporação, o composto dasfórmulas I, III,.IV, ou V tem a estrutura da fórmula VII:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que a ligação dupla cruzada indica que aligação dupla pode ter uma geometria trans ou eis.
Em outra forma de incorporação, o composto dasfórmulas I, III, IV, ou V tem a estrutura da fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 24</formula>em que a ligação dupla cruzada indica que aligação dupla pode ter uma geometria trans ou eis.
Em algumas formas de incorporação, são providostautômeros dos compostos das fórmulas VI, VII, ou VIII. Porexemplo, é provido o tautômero do composto da fórmula VI tendo aestrutura:
Em uma forma de incorporação, o composto dasfórmulas Ia, IIIa, IVa, ou Va tem a estrutura da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em algumas formas de incorporação, são providospró-drogas, metabolitos, estereo-isômeros, e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos.
Uma "pró-droga" se refere a um agente que éconvertido na droga de origem in vivo. As pró-drogas sãofreqüentemente úteis porque, em algumas situações, elas podem sermais fáceis de administrar do que a droga de origem. Por exemplo,elas podem estar bio-disponiveis para administração oralconsiderando que a droga de origem não está. A pró-droga tambémpodem ter melhor solubilidade em composições farmacêuticas emrelação à droga de origem. Um exemplo, sem limitações, de uma pró-droga seria um composto que é administrado como um éster (a "pró-droga") para facilitar a transmissão através de uma membrana decélula onde a solubilidade à água é prejudicial a mobilidade masque então é metabolicamente hidrolizada ao ácido carboxilico, aentidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade àágua é benéfica. Um exemplo adicional de uma pró-droga poderia seruma peptida curta (poli-amino-ácido) ligada a um grupo ácido ondea peptida é metabolizada para revelar o meio ativo. Procedimentosconvencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-droga satisfatórios são descritos, por exemplo, em Design deProdrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985) , que é aquiincorporada como referência em sua totalidade.
0 termo "éster de pró-droga" se refere aderivados dos compostos aqui descritos formados pela adição dequaisquer de vários grupos formadores de éster que sãohidrolizados sob condições fisiológicas. Exemplos de grupos deéster pró-droga incluem pivoilóximetila, acetóximetila, ftalidila,indanila e metóximetila, bem como outros grupos conhecidos . naarte, incluindo um grupo (5-R-2-oxo-l,3-dioxoleno-4-íla)metila.
Outros exemplos de grupos de éster pró-droga podem ser encontradosem, por exemplo, em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", T.Higuchi e V. Stella, Vol-. 14, Série de Simpósios A.C.S., SociedadeQuímica Americana (1975); e "Bioreversible Carriers in DrugDesign: Theory and Application", editada por Ε. B. Roche, PergamonPress: Nova Iorque, 14-21 (1987) (provendo exemplos de ésteresúteis como pró-drogas para compostos contendo grupos carboxila).
Cada uma das referências acima mencionadas é aqui incorporada comoreferência na sua totalidade.
Metabolitos dos compostos aqui descritos incluemespécies ativas que são produzidas na introdução dos compostos noambiente biológico.
Onde os compostos aqui descritos têm pelo menosum centro quiral, eles podem existir como racêmicos ou comoenantiômeros. Deve ser notado que todos os isômeros e suasmisturas são incluídos no escopo da presente invenção. Além disso,algumas das formas cristalinas para os compostos aqui descritospode existir como polimorfos. Tais polimorfos são incluídos em umaforma de incorporação da presente invenção. Além do mais, algunsdos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água(isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatossão incluídos em uma forma de incorporação da presente invenção.
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" serefere a um sal de um composto que não causa irritaçãosignificativa a um organismo ao qual é administrado e não ab-rogaa atividade biológica e propriedades do composto. Em algumasformas de incorporação, o sal é um sal de adição de ácido docomposto. Sais farmacêuticos podem ser obtidos reagindo umcomposto com ácidos inorgânicos tal como ácido hidro-hálico (porexemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Sais farmacêuticostambém podem ser obtidos reagindo um composto com um ácidoorgânico tais como ácidos alifáticos ou carboxílicos aromáticos ousulfônicos, por exemplo ácido acético, sucínico, láctico, málico,tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfônico,etanosulfônico, p-toluenosulfônico, salicílico ounaftalenosulfônico. Sais farmacêuticos também podem ser obtidosreagindo um composto com uma base para formar um sal tal como umsal de amônio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódioou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como um salde cálcio ou de magnésio, um sal de bases orgânicas tal comotris(hidróximetila)metilamina, alquilamina C1-C7, diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, ciclo-hexilamina, tri-etanolamina, etilenodiamina, e sais com àmino-ácidos tal comoarginina, lisina, e similares.
Se a fabricação de formulações farmacêuticasenvolve mistura íntima dos excipientes farmacêuticos e doingrediente ativo em sua forma de sal, então pode ser desejávelusar excipientes farmacêuticos que são não-básicos, isto é,excipientes ácidos ou neutros.
Em várias formas de incorporação, os compostosaqui descritos podem ser usados sozinhos, em combinação com outroscompostos aqui descritos, ou em combinação com um ou mais outrosagentes ativos nas áreas terapêuticas aqui descritas.
O termo "átomo de halogênio" como usado aqui,significa qualquer um dos. átomos rádio-estáveis da coluna 7 daTabela Periódica de Elementos, por exemplo, fluorina, cloro,bromo, ou iodo, com fluorina e cloro sendo preferidos.
O termo "éster" se refere a um meio químico comfórmula -(R)n-COOR', onde R e R1 são selecionadosindependentemente do grupo que consiste em alquila, ciclo-alquila,arila, hetero-arila (ligada através de um carbono do anel) ehetero-alicíclico (ligado por meio de um carbono do anel), e ondeη é 0 ou 1.Uma "amida" é um meio químico com fórmula -(R)n-C(O)NHR', - (R)n-NHC(O)R', - (R) η-C (O)NR'R" , ou - (R) η-R'NC(0)R",onde R, R' , e R" são selecionados independentemente do grupo queconsiste em alquila, ciclo-alquila, arila, hetero-arila (ligadapor meio de um carbono do anel) e hetero-alicíclico (ligadoatravés de um carbono do anel), e onde η é 0 ou 1. Uma amida podeser um amino-ácido ou uma molécula de peptida anexada a umamolécula da presente invenção, formando assim uma pró-droga.
Qualquer amina, hidróxi, ou cadeia lateral decarboxila nos compostos da presente invenção pode ser esterificadoou amidifiçado. Os procedimentos . e grupos específicos ser usadopara alcançar esta finalidade são conhecidos por aqueles comhabilidades na arte e podem ser encontrados prontamente em fontesde referência tal como "Protective Groups in Organic Synthesis",Greene e Wuts, 3a. Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999que é aqui incorporada em sua totalidade.
O termo "aromático" se refere a um grupoaromático que tem pelo menos um anel tendo um sistema de π-elétrons conjugado e inclui ambos os grupos arila carbocíclico(por exemplo, fenila) e arila heterocíclico (por exemplo,piridina). 0 termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos deanel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes deátomos de carbono). 0 termo "carbocíclico" se refere a um compostoque contém uma ou mais estruturas de anel covalentemente fechado,e que os átomos formando a coluna principal do anel são todosátomos de carbono. 0 termo, distingüe assim anéis carbocíclicos deheterocíclicos nos quais a coluna principal do anel contém pelomenos um átomo que é diferente de carbono. .0 termo "hetero-aromático" se refere a um grupo aromático que contém pelo menos umanel heterocíclico.
O termo "alquila", como usado aqui, significaqualquer hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramifiçado,substituído ou insubstituído. O meio de alquila, pode serramificado, de cadeia reta, ou cíclico. 0 grupo alquila pode ter 1a 20 átomos de carbono (sempre que se parece aqui, uma faixanumérica tal como. "1 a 20" se refere a cada inteiro na faixa dada;por exemplo, "l a 20 átomos de carbono" significa que o grupoalquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono,3 átomos de carbono, etc. até, e incluindo, 20 átomos de carbono,embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo"alquila" onde nenhuma faixa numérica é designada). O grupoalquila também pode ser um alquila de tamanho médio tendo 1 a 10átomos de carbono. O grupo alquila também pode ser uma alquilainferior tendo 1 a 5 átomos de carbono. O grupo alquila pode serdesignado como "alquila C1-C4" ou designações semelhantes. Apenascomo exemplo, "alquila C1-C4" indica que há um a quatro átomos decarbono na cadeia de alquila, isto é, a cadeia de alquila éselecionada do grupo que consiste em metila, etila, propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e t-butilà.
O grupo alquila pode ser substituído ou não-substituído.. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s)é(são) um ou mais grupos individualmente e independentementeselecionados de ciclo-alquila substituída ou insubstituída, ciclo-alquenila substituída ou insubstituída, arila substituída ouinsubstituída, hetero-arila substituída ou insubstituída, hetero-arilóxi substituída ou insubstituída, hetero-ciclila, hetero-ciclo-óxi, hetero-aliciclila, hidróxi, alcóxi substituído ouinsubstituído, arilóxi substituído ou insubstituído, acila, tiol,tio-alcóxi substituído . ou insubstituído, alquiltio, ariltio,ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, acilalquila, acilamino,tioqueto, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro,silila, tri-halometanosulfonila, e amina substituída ouinsubstituída, incluindo grupos amina mono- e di-substituídos, eos seus derivados protegidos, hidróxi-amina, alcóxi-amina, nitro,SO-alquila substituída, --SO-alquila, --SO-arila, --SO-hetero-arila, --S02-alquila, --S02-alquila substituída, --SC>2-hetero-arilae --S02-arila. Grupos alquila típicos incluem, mas não se limitamde nenhuma maneira a, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila,butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, esimilares. Onde um substituinte é descrito como sendo"opcionalmente substituído", aquele substituinte pode sersubstituído com um dos substituintes acima.
No presente contexto, é pretendido que o termo"ciclo-alquila" cubra três, quatro, cinco, seis, sete, oito oumais membros de anel compreendendo somente átomos de carbono. Umaciclo-alquila pode opcionalmente conter uma ou mais ligações nãosaturadas situadas de tal modo, porém, que não surge um sistema π-elétrons aromático. Alguns exemplos de "ciclo-alquila" sãocarbociclo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno,ciclopentadieno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, 1,3-ciclo-hexadieno,1,4-ciclo-hexadieno, ciclo-heptano, ou ciclo-hepteno.
Um meio de "alquenila" se refere a um grupo queconsiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos umaligação dupla carbono-carbono. Uma alquenila pode ser ramificadaou não-ramifiçada, substituída ou insubstituída, um hidrocarbonetonão saturado incluindo hidrocarbonetos poli-insaturados. Emalgumas formas de incorporação, a alquenila é um hidrocarbonetoC1-C6 não-ramifiçado, mono-insaturado ou di-insaturado,insubstituído. 0 termo "ciclo-alquenila" se refere a qualquer anelde hidrocarboneto não-aromático, tendo preferivelmente cinco adoze átomos compreendendo o anel.
Um meio de "alquina" se refere a um grupo queconsiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos umaligação tripla carbono-carbono.
O substituinte R, R', ou R" aparece por si mesmo,e sem um número de designação se refere a um substituinteselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, arila, hetero-arila (ligada por meio de um carbono doanel) e hetero-aliciclila (ligada através de um carbono do anel).
O termo "alcóxi" se refere a qualquer éterramificado ou não-ramifiçado, substituído ou insubstituído,saturado não saturado, com éteres C1-C6 não-ramifiçados,saturados, insubstituídos sendo preferidos, com me.tóxi sendopreferido, e também com éteres dimetila, dietila, metil-isobutila,e metil-terto-butila sendo também preferidos. 0 termo "ciclo-alcóxi" se refere a qualquer anel de hidrocarboneto não-aromático,preferivelmente tendo cinco a doze átomos compreendendo o anel.Um grupo "0-carbóxi" se refere a um grupoRG(=0)0-, onde R é conforme definido aqui.
Um grupo "C-carbóxi" se refere a grupos -C(=0)0R,onde R é conforme definido aqui.
Um grupo "acetila" se refere a um grupo -C(O)CH3.
Um grupo "tri-halometanosulfonila" se refere a umgrupo X3CS(=0)2- onde X é um halogênio.
Um grupo "ciano" se refere a um grupo -CN.
Um grupo "isocianato" se refere a um grupo -NCO.
Um grupo "tiocianato" se refere a um grupo -SCN.
Um grupo "isotiocianato" se refere a um grupo-NCS.
Um grupo "sulfinila" se refere a um grupo-S(=0)-R, com R conforme definido aqui.
Um grupo "S-sulfonamido" se refere a um grupo-S(=0)2NR, com R conforme definido aqui.
Um grupo "N-sulfonamido" se refere a um grupoRS(=0)2NH- com R conforme definido aqui.
Um grupo "tri-halometanosulfonamido" se refere aum grupo X3CS(=0)2NR- com XeR conforme definido aqui.
Um grupo "O-carbamila" se refere a um grupo-OC(=0)-NR, com R conforme definido aqui.
Um grupo "N-carbamila" se refere a um grupoROC(=0)NH-, com R conforme definido aqui.
Um grupo "0-tiocarbamila" se refere a um grupo-OC(=S)-NR, com R conforme definido aqui.
Um grupo "N-tiocarbamila" se refere a um grupoR0C(=S)NH-, com R conforme definido aqui.
Um grupo. "C-amido" se refere a um grupo-C(=0)-NR2, com R conforme definido aqui.
Um grupo "N-amido" se refere a um grupoRC(=0)NR'-, com ReR' conforme definido aqui.
0 termo "per-halo-alquila" se refere a um grupoalquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos porátomos de halogênio.
0 termo "acilalquila" se refere a um grupoRC (=0) R'-, com R conforme definido aqui, e R' sendo um grupoalquileno di-radical. Exemplos de acilalquila, sem limitações,pode incluir CH3C (=0) CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-,CH3C (=0) CH2CH2CH2-, e similares.
O termo "acilóxi" se refere a um grupo RC(=0)0-,com R conforme definido aqui.
O termo "alquilóxicarbonilóxi" se refere a umgrupo alquila-O-C(=0)O-.
O termo "arilóxicarbonilóxi" se refere a um grupoarila-OC(=0)0-.
O termo "arilalcóxi carbonila" se refere a umgrupo arila-alcóxi(C=O) -.
O termo "aminocarbonila" se refere a um grupoamina-(C=O)
O termo "aminocarbonilóxi" se refere a um grupoamina-(C=O)O-.
A menos que indicado em contrário, quando umsubstituinte é julgado ser "opcionalmente substituído", significaque o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um oumais grupos individualmente e independentemente selecionados deciclo-alquila, arila, hetero-arila, hetero-alicíclico, hidróxi,alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo,carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila,N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro,silila, tri-halometanosulfonila, e amina, incluindo grupos aminamono- e di-substituídos, e seus derivados protegidos. Os gruposprotetores que podem formar os derivados protetores dossubstituintes acima são conhecidos por aqueles com habilidades naarte e podem ser encontrados em referências como Greene & Wuts,acima.
É pretendido que o termo "heterociclila"signifique três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais membrosde anel em que os átomos de carbono junto com 1 a 3 hetero-átomosconstituam o dito anel. Uma heterociclila pode opcionalmenteconter uma ou mais ligações não saturadas situadas de tal modo,porém, que não surge um sistema de π-elétrons aromático. Oshetero-átomos são selecionados independentemente de oxigênio,enxofre, e nitrogênio.
Uma heterociclila pode conter uma ou maisfuncionalidades de carbonila ou de tiocarbonila, para fazer adefinição incluir oxo-sistemas e tio-sistemas tais como lactamos,lactonas, imidas cíclicas, tio-imidas cíclicas, carbamatoscíclicos, e similares.
Anéis de heterociclila também podem opcionalmenteser fundidos a anéis de arila, de tal modo que a definição incluiestruturas bicíclicas. Tipicamente tais grupos de heterociclilafundidos compartilham uma ligação com um anel de benzenoopcionalmente substituído. Exemplos de grupos heterociclila benzo-fundidos incluem, mas não se limitam a, benzimidazolidinoná,tetra-hidroquinolina, e estruturas de anel demetilenodióxibenzeno.
Alguns exemplos de "heterociclilas" incluem, masnão se limitam a, tetra-hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina,1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína, 1,4-oxatiano,tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazinae, maleimida, sucinimida,ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina,hidantoína, di-hidro-uracila, morfolina, trioxano,. hexa-hidro-1, 3, 5-triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina,pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina,imiáazolina, imidazolidina, 1,3-dioxola., 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiola, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina,oxazolidina, oxazolidinona,. tiazolina, tiazolidina, e 1,3-oxatiolano. A ligação ao heterociclo pode ser na posição de umhetero-átomo ou por meio de um átomo de carbono do heterociclo,ou, para derivados benzo-fundidos, por meio de um carbono do anelde benzenóide.
No presente contexto é pretendido que o termo"arila" signifique um anel ou sistema de anel aromáticocarbocíclico. Além disso, o termo "arila" inclui sistemas de anelfundidos em que pelo menos dois anéis de arila toca, ou pelo menosuma arila e pelo menos uma ciclo-alquila C3-8 compartilham pelomenos uma ligação química. Alguns exemplos de anéis de "arila"incluem fenila, naftalenila, fenantrenila, antracenila,tetralinila, fiuorenila, indenila, e indanila opcionalmentesubstituídas. 0 termo "arila" se relaciona a aromáticos,incluindo, por exemplo, grupos benzenóides, conectados por um dosátomos de carbono formadores de anel, e opcionalmente portando umou mais substituintes selecionados de heterociclila, hetero-arila,halo, hidróxi, amina, ciano, nitro, alquilamido, acila, alcóxiCl-6, alquila Cl-6, hidróxi-alquila Cl-6, amino-alquila Cl-6,alquilamino Cl-6, alquilsulfenila, alquilsulfinila,alquilsulfonila, sulfamoíla, ou trifluorometila. 0 grupo arilapode ser substituído nas posições para e/ou meta. Em outras formasde incorporação, o grupo arila pode ser substituído na posiçãoorto. Exemplos representativos de grupos arila incluem, mas não selimitam a, fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 3-hidroxifenila, A-hidroxifenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-metilfenila, A-metilfenila, 3-metóxifenila, 4-metóxifenila, A-trifluorometóxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila,dimetilfenila, naftila, hidróxinaftila, hidróximetilfenila,trifluqrometilfenila, alcóxifenila, 4-morfolina-4-ilfenila, A-pirrolidina-l-ilfenila, 4-pirazolilfenila, 4-triazolilfenila, e A-(2-oxopirrolidina-l-íla)fenila.
No presente contexto, é pretendido que o termo"hetero-arila" signifique um grupo aromático heterocíclico onde umou mais átomos de carbono em um anel aromático tendo sidosubstituídos com um ou mais hetero-átomos selecionados do grupocompreendendo nitrogênio, enxofre, fósforo, e oxigênio.
Além disso, no presente contexto, o termo"hetero-arila" inclui sistemas de anel fundidos em que pelo menosum anel de arila e pelo menos um anel de hetero-arila, pelo menosdois anéis de hetero-arila, pelo menos um anel de hetero-arila epelo menos um anel de heterociclila, ou pelo menos um anel dehetero-arila e pelo menos um anel de ciclo-alquila compartilhampelo menos uma ligação química.
0 termo "hetero-arila" é entendido como estandorelacionado a grupos cíclicos C3-8 aromáticos, contendo um átomode enxofre ou de oxigênio ou até quatro átomos de nitrogênio, ouuma combinação de um átomo de oxigênio ou de enxofre com até doisátomos de nitrogênio, e seus . substituídos bem como derivadosbenzo-, e pirido-fundidos, por exemplo, conectados por um dosátomos de carbono formadores de anel. Grupos hetero-arila podemportar um ou mais substituintes, selecionados de halo, hidróxi,amina, ciano, nitro, alquilamido, acila, Cl-6-alcóxi, Cl-6-alquila, Cl-6-hidróxi-alquila, Cl-6-amino-alquila, Cl-6-alquilamino, alquilsulfenila, alquilsulfinila, alquilsulfonila,sulfamoíla, ou trifluorometila. Em algumas formas de incorporação,os grupos hetero-arila podem ser sistemas heterocíclicosaromáticos de cinco e seis membros portando O, 1, ou 2substituintes, que podem ser iguais ou diferentes uns dos outros,selecionados da lista acima. Exemplos representativos de gruposhetero-arila incluem, mas não se limitam a, derivadosinsubstituídos e mono- ou di-substituídos de furano, benzofurano,tiofeno, benzotiofeno, pirrola, piridina, indola, oxazola,benzoxazola, isoxazola, benzisoxazola, tiazola, benzotiazola,isotiazola, imidazola, benzimidazola, pirazola, indazola,tetrazola, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purinae pirazina, furazano, 1,2,3-oxadiazola, 1,2,3-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, triazola, benzotriazola, pteridina, fenoxazola,oxadiazola, benzopirazola, quinolizina, cinolina, ftalazina,quinazoliná, e quinoxalina. Em algumas formas de incorporação, ossubstituintes são halo, hidróxi, ciano, O-Cl-6-alquila, Cl-6-alquila, hidróxi-Cl-6-alquila, e amina-Cl-6-alquila.
Os termos "purificado" "substancialmentepurificado", e "isolado" como usados aqui se referem a compostosdescritos livres de outros e dissimilares compostos com os quaisos compostos da invenção normalmente estão associados no seuestado natural, de modo que os compostos da invenção incluem pelomenos 0,5%, 1%, 5%, 10%, ou 20%, e preferivelmente pelo menos 50%ou 75% da massa, em peso, de uma determinada amostra.
Métodos de Preparação
Os compostos aqui descritos podem ser obtidos porfermentação de uma linhagem de um actinomicete marinho, umalinhagem isolada de uma amostra de sedimento marinho coletado naLagoa dos Cocos (Cocos Lagoort) , em Guam, uma cultura da qual(também identificada como "NPS008920") foi depositada em 19 deJaneiro de 2005 com a Coleção de Cultura de Tipo Americana (ATCC -American Type Culture Collection) em Rockville, MD, EUA, designadacom o número de depósito de patente da ATCC PTA-6527. O depósitoda ATCC preenche todas as exigências do tratado de Budapeste. Acultura também é mantida pela, e está disponível na, Coleção deCultura Farmacêutica Nereus em Wateridge Circle, 10.480, SanDiego, CA 92121, EUA. Além do microorganismo específico aquidescrito, deve ser entendido que mutantes, tais como aquelesproduzidos pelo uso de mutações químicas ou físicas incluindoraios-X, etc. e organismos cuja maquiagem genética foi modificadapor técnicas de biologia molecular, também podem ser cultivadospara produzir os compostos aqui descritos. Os compostos produzidaspor esta linhagem podem então ser purificados.
A produção dos compostos aqui descritos pode serexecutada cultivando a linhagem acima identificada era um meionutriente satisfatório sob as condições aqui descritas,preferivelmente sob condições aeróbicas submersas, até que umaquantidade significativa de compostos seja detectada nafermentação; colhendo por extração os componentes ativos docrescimento micelial com um solvente adequado; concentrando asolução contendo os componentes desejados; sujeitando então omaterial concentrado a separação cromatográfica para isolar oscompostos de outros metabolitos também presentes rio meio decultivo.
A produção dos compostos pode ser alcançada a umatemperatura condizente com o crescimento satisfatório do organismoprodutor, por exemplo de 16 graus C até 40 graus C, mas épreferível conduzir a fermentação a 22 graus C até 32 graus C. Omeio aquoso pode ser incubado por um período de tempo necessáriopara completar a produção dos compostos, monitorando-se porcromatografia líquida de alta pressão (CLAP), preferivelmentedurante um período de cerca de 2 a 10 dias, em uma batedeirarotativa operando aproximadamente em 50 rpm a 300 rpm,preferivelmente em 150 rpm a 2.50 rpm, por exemplo.
O crescimento dos microorganismos pode seralcançado por aquele com habilidades comuns na arte, pelo uso domeio apropriado. Amplamente, as fontes de carbono incluem glicose,frutose, manose, maltose, galactose, manitol e glicerol, outrosaçúcares e álcoóis de açúcar, amidos e outros carbo-hidratos, ouderivados de carbo-hidratos como dextrano, cerelose, bem comonutrientes complexos tal como farinha de aveia, farelo de milho,painço, milho, e similares. A quantidade exata da fonte de carbonoque é utilizada no meio dependerá em parte dos outros ingredientesno meio, mas uma quantidade de carbo-hidrato entre 0,5 a 25 porcento em peso do meio pode ser usada satisfatoriamente, porexemplo. Estas fontes de carbono podem ser usadas individualmenteou várias fontes de carbono podem ser combinadas no mesmo meio,por exemplo. Certas fontes de carbono são preferidas, conformeaqui definido.
As fontes de nitrogênio incluem amino-ácidos talcomo glicina, arginina, treonina, metionina e similares, sal deamônio, bem como fontes complexas tais como extratos de fermento,licores de milho, destilados solúveis,, farelo de feijão de soja,farelo de semente de algodão, farelo de peixe, peptona, esimilares. As várias fontes de nitrogênio podem ser usadassozinhas ou em combinação em quantidades variando de 0,5 a 25 porcento em peso do meio, por exemplo.
Entre os sais inorgânicos nutrientes que podemser incorporados nos meios de cultura, estão os sais habituaiscapazes de obter sódio, potássio, magnésio, cálcio, fosfato,sulfato, cloreto, carbonato, e ions semelhantes. São tambémincluídos traços de metais tais como cobalto, manganês, ferro,molibdênio, zinco, cádmio, e similares.
Aqueles com habilidades na arte reconhecerãomuitas técnicas satisfatórias de fermentação e purificação parauso na produção dos compostos aqui descritos. Os compostos obtidosdesta maneira podem ser modificados para gerar os compostos aquidescritos por rotas semi-sintéticas. Por exemplo, em algumasformas de incorporação, os compostos das fórmulas Ia, IIIa, IVa,ou Va são produzidos sujeitando os compostos das fórmulas I, III,IV, ou V a uma reação adequada de abertura de anel, tal como porajuste do pH a um nível satisfatório (por exemplo, aproximadamente 7,4) .Os compostos aqui descritos também podem sersintetizados pelos métodos descritos abaixo, ou por modificaçãodestes métodos. Os modos para modificar a metodologia incluem,entre outros, temperatura, solventes, reagentes, etc., e seráóbvio para aqueles qualificados na arte. Em geral, durantequaisquer dos processos para preparação dos compostos aquidescritos, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupossensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas relacionadas.Isto pode ser alcançado por meio de grupos protetoresconvencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups inOrganic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); eGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley& Sons, 1991, que estão aqui incorporadas como referência em suatotalidade. Os grupos protetores podem ser removidos em uma fasesubseqüente conveniente usando métodos conhecidos da arte.Transformações químicas sintéticas úteis para sintetizar oscompostos aplicáveis são conhecidas na arte e incluem por exemploaquelas descritas em Comprehensive Organic Transformations, R.Larock, Publicações VCH, 1989, ou Encyelopedia of Reagents forOrganie Synthesis, L. Paquette,. ed., John Wiley e Sons, 1995, queestão aqui incorporadas como referência em sua totalidade.
Os compostos aqui descritos podem sersintetizados pelo esquema sintético A:<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema Ά
No Esquema A, R2, R2', R6, R7, Y, e Z são comodescrito acima para as fórmulas I, III, e IV. R pode serhidrogênio ou uma alquila Cl-6 de cadeia reta ou ramificada.
Onde os processos para a preparação dos compostosaqui descritos dão origem a misturas de estereo-isômeros, taisisômeros podem ser separados através de técnicas convencionaiscomo cromatografia quiral preparativa. Os compostos podem serpreparados em forma racêmica ou enantiômeros individuais podem serpreparados por síntese de estereo-seletiva ou através deresolução. Os compostos podem ser resolvidos em seus componentesenantiômeros através de técnicas padronizadas, tal como a formaçãode pares diastereoméricos por formação de sal com um ácidoopticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoila-d-tartáricoe/ou ácido (+)-di-p-toluoíla-l-tartárico, seguido porcristalização fracionária e regeneração da base livre. Oscompostos podem ser resolvidos também usando um auxiliar quiralpor formação de derivados diastereoméricos tais como ésteres,amidas ou quetais seguidos por separação cromatográfica e remoçãodo auxiliar quiral.
Métodos de Uso
Em algumas formas de incorporação, os compostosaqui descritas podem ser usados para o tratamento de câncer e/oude infecção microbiana. Assim, por exemplo, os compostos aquidescritos podem ser usados para tratar, prevenir a formação de,reduzir a velocidade de crescimento de, ou matar, células decâncer. Em algumas formas de incorporação, os compostos aquidescritos são administrados a um indivíduo sofrendo de câncer. Emuma forma de incorporação, o indivíduo é um humano. Em algumasformas de incorporação, as células de câncer são contatadas com umou mais compostos aqui descritos. Em uma forma de incorporação, ocâncer é um melanoma.
Em algumas formas de incorporação, os compostosaqui descritos podem ser usados para tratar uma infecçãobacteriana. Em algumas formas de incorporação, os compostosprevinem a formação de, reduzem a velocidade de crescimento de, oumatam, bactérias. Em algumas formas de incorporação, os compostosaqui descritos são administrados a um indivíduo sofrendo de umainfecção bacteriana. Em uma forma de incorporação, o indivíduo éum humano. Em algumas formas de incorporação, as bactérias sãocontatadas com um ou mais compostos aqui descritos. Em algumasformas de incorporação, as bactérias são bactérias Gram-positivas.
Em uma forma de incorporação, a bactéria é Staphylococcus Aureus(sensível a meticilina), Staphylococcus Aureus (resistente ameticilina), Streptoeoeeus Pneumonia (sensível a penicilina),Streptoeoecus Pneumonia (resistente a penicilina) , StaphyloeoeeusEpidermis (resistente a múltiplas drogas), Enterococcus Faeealis(sensível a vancomicina), ou Enterococcus Faeeium (resistente avancomicina). Em algumas formas de incorporação, a bactéria Gram-negativa é Haemophilus Influenzae.
Composições Farmacêuticas
Em outro aspecto, a presente revelação serelaciona a uma composição farmacêutica compreendendo agentesativos de superfície, carreadores, diluentes, excipientes, agentessuavizadores, agentes de suspensão, substâncias formadoras defilme, e assistentes de cobertura fisiologicamente aceitáveis, ouuma combinação relacionada; e um composto aqui descrito.Carreadores ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bemconhecidos na arte farmacêutica, e são descritos, por exemplo, emRemington's Pharmaceutical Sciences, 18° Ed., Mack Publishing Co.,Easton, PA (1990) que está aqui incorporada como referência em suatotalidade. Preservativos, estabilizadores, tinturas, adoçantes,fragrâncias, agentes flavorizantes, e similares podem ser providosna composição farmacêutica. Por exemplo, benzoato de sódio, ácidoascórbico e ésteres de ácido p-hidróxibenzóico podem seradicionados como preservativos. Além do mais, agentes anti-oxidantes e de suspensão podem ser usados. Em várias formas deincorporação, álcoóis, ésteres, álcoóis alifáticos sulfatados, esimilares podem ser usados como agentes ativos de superfície;sacarose, glicose, lactose, amido, celulose cristalizada, manitol, .silicatos anidros leves, aluminato de magnésio, aluminatometasilicato de magnésio, silicato . de alumínio sintético,carbonato de cálcio, carbonato de ácido de sódio, fosfato dehidrogênio de cálcio, carboximetil celulose de cálcio, e similarespodem ser usados como excipientes; estearato de magnésio, talco,óleo endurecido e similares podem ser usados como agentessuavizadores; óleo de coco, óleo de azeitona, óleo de sésamo, óleode amendoim, de soja, podem ser usados como agentes de suspensãoou lubrificantes; ftalato de acetato de celulose, tal como umderivado de um carbo-hidrato, tal como celulose ou açúcar, ou umcopolímero de metil-acetato de metacrilato tal como um derivado depolivinila podem ser usados como agentes de suspensão; eplasticizantes tais como ftalatos de éster e similares podem serusados como agentes de suspensão.
O termo "composição farmacêutica" se refere a umamistura de um composto aqui descrito com outros componentesquímicos, tais como diluentes ou carreadores. A composiçãofarmacêutica facilita a administração do composto a um organismo.Técnicas múltiplas para administração de um composto existem noestado da arte, incluindo mas não se limitando a, administraçãooral, injeção, aerossol, parenteral, e tópica. Composiçõesfarmacêuticas também podem ser obtidas reagindo compostos comácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácido hidroclórico,ácido sulfúrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácidofosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicilico e similares.
0 termo "carreador" define um composto químicoque facilita a incorporação de um composto em células ou tecidos.Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um carreador comumenteutilizado para facilitar a absorção de muitos compostos orgânicosnas células ou tecidos de um organismo.
O termo "diluente" define compostos químicosdiluídos em água que dissolverão o composto de interesse bem comotambém estabilizarão a forma biologicamente ativa do composto.
Sais dissolvidos em soluções tamponadas são utilizados comodiluentes do estado da arte. Uma solução tamponada comumente usadaé salina tamponada para fosfato porque imita as condições salinasdo sangue humano. Considerando que sais tamponados podem controlaro pH de uma solução em baixas concentrações, um diluente tamponadoraramente modifica a atividade biológica de um composto.
0 termo "fisiologicamente aceitável" define umcarreador ou diluente que não ab-roga a atividade biológica epropriedades do composto.
As composições farmacêuticas aqui descritas podemser administradas a um paciente humano sozinhas, ou em composiçõesfarmacêuticas onde elas são misturadas com carreadores ouexcipientes satisfatórios. Técnicas para formulação eadministração dos compostos, de aplicação imediata, podem serencontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed., MackPublishing Cia., Easton, PA (1990).
Rotas de administração satisfatórias podem, porexemplo, incluir administração oral, retal, transmucosal, tópica,ou intestinal; liberação parenteral, incluindo intramuscular,subcutânea, intravenosa, injeções intramedulares, bem comoinjeções intratecais, intraventriculares diretas,intraperitoneais, intranasais, ou intra-oculares. Os compostostambém podem ser administradas em formas de dosagem de liberaçãocontínua ou controlada, incluindo, injeções de deposição, bombasosmóticas, pílulas, transdermal (incluindo eletro-transporte)adesivos, e similares, para administração prolongada e/ou ritmada,pulsada a uma taxa pré-determinada.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser fabricadas de uma maneira já conhecida, por exemplo, pormeio de misturas convencionais, dissolvição, granulação,manufatura de drágeas, levigação, emulsão, encapsulamento, ouprocessos de fabricação de tabletes ou cápsulas.
Composições farmacêuticas para uso conforme apresente invenção podem assim ser formuladas de maneiraconvencional usando um ou mais carreadores aceitáveisfisiologicamente incluindo excipientes e auxiliares que facilitamo processamento dos compostos ativos em preparações que podem serusadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente darota de administração escolhida. Quaisquer técnicas bemconhecidas, carreadores, e excipientes podem ser usados conformejulgado adequado e compreendido no estado da arte; por exemplo,nas Remington's Pharmaceutical Sciences, acima citada.
Os injetáveis podem ser preparados em formasconvencionais, como soluções líquidas ou suspensões, formassólidas satisfatórias para solução ou suspensão em líquido antesda injeção, ou como emulsões. Por exemplo, excipientessatisfatórios são água, salina, dextrose, manitol, lactose,lecitina, albumina, glutamato de sódio, cisteína hidroclorida, esimilares. Além do mais, se desejado, as composições farmacêuticasinjetáveis podem conter quantidades menores de substânciasauxiliares não-tóxicas, tais como agentes umedecedores, agentestamponantes de pH, e similares. Tamponantes fisiologicamentecompatíveis incluem, mas não se limitam a, solução de Hanks,solução de Ringer, ou um tamponante salino fisiológico. Sedesejado, preparações aumentadoras de absorção (por exemplo,liposomos), podem ser utilizadas.
Para administração transmucosal, penetrantesapropriados para a barreira a ser penetrada podem ser usados naformulação.
Formulações farmacêuticas para administraçãoparenteral, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua,incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel emágua. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem serpreparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas.Solventes lipofilicos ou veículos satisfatórios incluem óleosgraxos tal como óleo de sésamo, ou outros óleos orgânicos tal comoóleo de feijão de soja, toronja ou de amêndoa, ou ésteres de ácidograxo sintético, tal como oleato de etila ou triglicérides, ouliposomos. Suspensões de injeção aquosa podem conter substânciasque aumentem a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente,, asuspensão também pode conter estabilizadores ou agentessatisfatórios que aumentem a solubilidade dos compostos parapermitir a preparação de soluções altamente concentradas.Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma dedosagem por unidade, por exemplo, em ampolas ou em recipientes demulti-doses, com um preservativo adicionado. As composições podemtomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões emveículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladorestais como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou de dispersão.Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pópara constituição com um veículo satisfatório, por exemplo, águalivre de pirogênio.estéril, antes do uso.
Para administração oral, os compostos podem serformulados prontamente combinando-se os compostos ativos comcarreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na arte.Tais carreadores habilitam os compostos da invenção a seremformulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos,géis, xaropes, borras, suspensões, e similares, para ingestão oralpor um paciente a ser tratado.. Preparações farmacêuticas para usooral podem ser obtidas combinando-se os compostos ativos com umexcipiente sólido, moendo-se opcionalmente a mistura resultante, eprocessando-se a mistura de grânulos, depois da adição deauxiliares adequados, se desejado, para obter tabletes ou núcleosde drágeas. Excipientes satisfatórios são, em particular,preenchedores tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose,manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como, porexemplo, goma de milho, goma de trigo, goma de arroz, goma debatata, gelatina, goma tragacante, metil celulose,carboximetilcelulose de sódio, hidróxi-propilmetilcelulose, e/oupolivinil-pirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantespodem ser adicionados, tal como polivinil-pirrolidona de ligaçãocruzada, ágar, ácido alginico ou um sal relacionado tal comoalginato de sódio. Os núcleos de drágeas são providos comcoberturas adequadas. Para este propósito, podem ser usadassoluções de açúcar concentradas que podem opcionalmente contergoma arábica, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol,polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, esolventes orgânicos ou misturas de solvente satisfatórios. Podemser acrescentados corantes ou pigmentos aos tabletes ou camadas dedrágeas para identificação ou para caracterizar compostosdiferentes com doses do composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadasoralmente incluem cápsulas de empurrar-encaixar feitas degelatina, bem como cápsulas macias, seladas, feitas de gelatina eum plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas deempurrar-encaixar podem conter os ingredientes ativos em admissãocom preenchedores tais como lactose, ligantes tais como gomas,e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e,opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostosativas podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidossatisfatórios, tais como óleos graxos, parafina líquida, oupolietileno glicol líquido. Além disso, podem ser adicionadosestabilizadores. Todas as formulações para administração oraldevem estar em dosagens satisfatórias, para tal administração.
Para administração bucal, as composições podemtomar a forma de tabletes ou pastilhas formuladas da maneiraconvencional.
Para administração através de inalação, oscompostos para uso de acordo com a presente invenção sãoconvenientemente distribuídos em uma forma de apresentação emspray de aerossol a partir de pacotes pressurizados ou de umnebulizador, com o uso de um propelente satisfatório, por exemplo,diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro-etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de umaerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinadaprovendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida.Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em uminalador ou insuflador, podem ser formuladas contendo uma misturade pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ouamido.
Mais adiante são descritas aqui váriascomposições farmacêuticas conhecidas na arte farmacêutica parausos que incluem distribuição intra-ocular, intranasal, e intra-auricular. Penetrantes satisfatórios para estes usos são jágeralmente conhecidos no estado da arte. Composições farmacêuticaspara distribuição intra-ocular incluem soluções oftálmicas aquosasdos compostos ativos em forma solúvel em água, tal como colírio,ou em goma de gel (Shedden et al., Clín. Ther., 23(3): 440-50(2001)) ou hidrogéis (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3(1996)); ungüentos oftálmicos; suspensões oftálmicas, tais comomicro-particulados, pequenas partículas poliméricas contendo drogaque são suspensas em um meio carreador líquido (Joshi, A., J.Ocul. Pharmacol., 10(l):29-45 (1994)), formulações solúveis emlipídios (Aim et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)),e micro-esferas (Mordenti, Toxicol. Scl., 52(l):101-6 (1999)); einsertos oculares. Todas as referências acima mencionadas, estãoaqui incorporadas como referência na sua totalidade. Taisformulações farmacêuticas satisfatórias são freqüentemente epreferivelmente formuladas para serem estéreis, isotônicas etamponadas para maior estabilidade e conforto. As composiçõesfarmacêuticas para distribuição intranasal também podem incluirgotas e sprays freqüentemente preparados para simular as secreçõesnasais em muitos aspectos, para assegurar a manutenção da açãociliar normal. Conforme descrito em Remington's PharmaceuticalSciences, 18a. Ed., Mack Publishing Cia., Easton, PA (1990) que éaqui incorporada como referência em sua totalidade, e é bemconhecida por aqueles qualificados na arte, formulaçõessatisfatórias são freqüentemente e preferivelmente isotônicas,ligeiramente tamponadas para manter um pH de 5,5 a 6,5, efreqüentemente e preferivelmente incluem preservativos anti-microbiais e estabilizadores de droga apropriados. Formulaçõesfarmacêuticas para distribuição intra-auricular incluem suspensõese ungüentos para aplicação tópica ao ouvido. Solventes comuns paratais formulações auriculares incluem glicerina e água.
Os compostos também podem ser formulados emcomposições retais tais como supositórios ou enemas de retenção,por exemplo, contendo bases para supositórios convencionais talcomo manteiga de cacau ou outros glicérides.
Além das formulações previamente descritas, oscompostos podem ser formulados também como uma preparação dedeposição. Tais formulações de ação longa podem ser administradasatravés de implante (por exemplo subcutaneamente ouintramuscularmente) ou por meio de injeção intramuscular. Assim,por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiaispoliméricos ou hidrofóbicos satisfatórios (por exemplo como umaemulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de ions, ou comoderivados solúveis para dispensar, por exemplo, .como um salsolúvel para dispensar.
Para compostos hidrofóbicos, um carreadorfarmacêutico satisfatório pode ser um sistema de co-solventecompreendendo álcool de benzila, um surfactante não-polar, umpolímero orgânico miscível em água, e uma fase aquosa. Um sistemade co-solvente comum usado é o sistema de co-solvente VPD, que éuma solução de 3% em peso/volume de álcool de benzila, 8% empeso/volume de surfactante não-polar Polisorbato 80®, e 65% empeso/volume de polietileno glicol 300, feita pelo volume de etanolabsoluto. Naturalmente, as proporções de tal sistema de co-solvente pode variar consideravelmente sem alterarsignificativamente suas características de solubilidade etoxicidade. Além do mais, a identidade dos componentes do co-solvente pode variar: por exemplo, outros surfactantes podem serusados em vez de Polisorbato 80®; o tamanho de fração depolietileno glicol pode variar; outros polímeros bio-compatíveispodem substituir o polietileno glicol, por exemplo, polivinilpirrolidona; e outros açúcares ou polisacaridas podem substituir adextrose.
Alternativamente, podem ser empregados outrossistemas de distribuição para compostos farmacêuticoshidrofóbicos. Liposomos e emulsões são exemplos bem conhecidos deveículos de distribuição ou carreadores para drogas hidrofóbicas.
Também podem ser empregados certos solventes orgânicos tal comosulfóxido de dimetila, embora normalmente às custas de uma maiortoxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser distribuídosusando um sistema de liberação contínua, como matrizes semi-permeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agenteterapêutico. Vários materiais de liberação contínua foramestabelecidos e são bem conhecidos por aqueles qualificados naarte. Cápsulas de liberação contínua podem, dependendo da suanatureza química, liberar os compostos durante algumas semanas eaté por mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e daestabilidade biológica do reagente terapêutico, podem serempregadas estratégias adicionais para estabilização de proteína.
Os agentes pretendidos podem ser administradosintracelularmente usando técnicas bem conhecidas daqueles comhabilidades comuns na arte. Por exemplo, tais agentes podem serencapsulados em liposomos. Todas as moléculas presentes em umasolução aquosa no momento da formação de liposomos sãoincorporadas no interior aquoso. Os conteúdos liposomais são ambosprotegidos do micro-ambiente externo e, porque os liposomos sefundem com as membranas das células, eles são distribuídoseficazmente no citoplasma das células. Os liposomos podem serrecobertos com um anti-corpo específico ao tecido. Os liposomosserão visados e tomados seletivamente pelo órgão desejado.
Alternativamente, pequenas moléculas orgânicas hidrofóbicas podemser administradas diretamente intracelularmente.
Agentes terapêuticos ou de diagnóstico adicionaispodem ser incorporados nas composições farmacêuticas.
Alternativamente ou adicionalmente, as composições farmacêuticaspodem ser combinadas com outras composições contendo outrosagentes terapêuticos ou de diagnóstico.
Métodos de Administração
Os compostos ou composições farmacêuticas podemser administrados ao paciente por qualquer meio satisfatório.
Exemplos não limitativos de métodos de administração incluem,entre outros, (a) administração através de caminhos orais, cujaadministração inclui administração em cápsulas, tabletes,grânulos, sprays, xarope, ou outras formas; (b) administração porcaminhos não-orais tais como retal, vaginal, intra-uretral, intra-ocular, intranasal, ou intra-auricular, cuja administração incluia administração como uma suspensão aquosa, uma preparação oleosaou similares, ou como uma goteira, spray, supositório, pomada,ungüento ou similares; (c) administração por injeção,subcutaneamente, intraperitonealmente, intravenosamente,intramuscularmente, intradermalmente, intra-orbitalmente,intracapsularmente, intra-espinhalmente, intra-esternamente, ousimilares, incluindo distribuição por bomba de infusão; (d)administração local tal como por injeção diretamente na área renalou cardíaca, por exemplo, através de implantes de deposição; bemcomo (e) administração tópica; conforme julgado apropriado poraqueles com habilidade na arte, para colocar o composto dainvenção em contato com o tecido vivo.
Composições farmacêuticas satisfatórias paraadministração incluem composições onde os ingredientes ativosestão contidos em uma quantidade efetiva para alcançar seupropósito planejado. A quantidade terapeuticamente efetiva doscompostos aqui descritos requerida como uma dose dependerá da rotade administração, do tipo de animal, incluindo humano, que étratado, e das características físicas do animal específico emconsideração. A dose pode ser ajustada para alcançar um efeitodesejado, mas dependerá de fatores como peso, dieta, medicamentossimultâneos e outros fatores que aqueles qualificados nas artesmédicas reconhecerão. Mais especificamente, uma quantidadeterapeuticamente efetiva significa uma quantidade de compostoefetivo para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doençaou prolongar a sobrevivência do indivíduo tratado. A determinaçãode uma quantidade terapeuticamente efetiva está bem dentro dacapacidade daqueles qualificados na arte, especialmente levando-seem conta a descrição detalhada aqui provida.
Como será prontamente aparente para aquelequalificado na arte, o dosagem útil in vivo a ser administrada e omodo particular de administração variará, dependendo da idade,peso e espécie de mamífero tratado, dos compostos particularesempregados, e do uso específico para o qual estes compostos sãoempregados. A determinação de níveis de dosagem efetivos, que sãoos níveis de dosagem necessários para alcançar o resultadodesejado, pode ser realizada por aqueles qualificados na arteusando métodos farmacológicos rotineiros. Tipicamente, asaplicações clínicas humanas dos produtos começam a níveis . máisbaixos de dosagem, com o nível de dosagem sendo aumentado até oefeito desejado ser alcançado. Alternativamente, estudos in vitroaceitáveis podem ser usados para estabelecer as doses úteis e asrotas de administração das composições identificadas pelospresentes métodos usando métodos farmacológicos estabelecidos.
Em estudos de animais não-humanos, as aplicaçõesdos produtos potenciais começam em níveis de dosagem mais altos,com a dosagem sendo diminuída até que o efeito desejado já nãoseja mais alcançado ou que os efeitos colaterais adversosdesapareçam. 0 dosagem pode variar amplamente, dependendo dosefeitos desejados e da indicação terapêutica. Tipicamente, adosagem pode estar entre aproximadamente 10 microgramas/kg e 100mg/kg do peso do corpo, preferivelmente entre aproximadamente 100microgramas/kg e 10 mg/kg do peso do corpo. Alternativamente asdosagens podem ser baseadas e calculadas pela área da superfíciedo paciente, como entendido por aqueles com habilidade na arte.
A formulação, rota de administração e dosagemexatas para uma composição farmacêutica da presente invenção podemser escolhidas pelo médico individual visando a condição de umpaciente. (Veja-se por exemplo, Fingi et al. 1975, em "ThePharmacological Basis of Therapeutics", que é aqui incorporadacomo referência em sua totalidade, com referência particular aoCap. 1 pág. 1). Tipicamente, a faixa de dose da composiçãoadministrada ao paciente pode ser de aproximadamente 0,5 a 1.000mg/kg do peso do corpo do paciente. A dosagem pode ser única ouuma série de duas ou mais dadas no curso de um ou mais dias,conforme necessário para o paciente. Em exemplos onde dosagenshumanos para compostos foram estabelecidas para pelo menos algumacondição, a presente invenção usará essas mesmas dosagens, oudosagens que estão entre aproximadamente 0,1% e 500%, maispreferivelmente entre aproximadamente 25% e 250% da dosagem humanaestabelecida. Onde nenhuma dosagem humana está estabelecida, comoserá o caso para compostos farmacêuticos recentemente descobertos,uma dosagem humana satisfatória pode ser deduzida dos valores deED50 ou ID50, ou outros valores apropriados derivados de estudosin vitro ou in vivo, conforme qualificado por estudos detoxicidade e estudos de eficácia em animais.
Deve ser notado que ò médico em assistência sabecomo e quando terminar, interromper, ou ajustar a administraçãodevido à toxicidade ou deficiências orgânicas dos órgãos.
Reciprocamente, o médico em assistência também sabe ajustar otratamento para níveis mais altos se a resposta clínica não foradequada (impedindo toxicidade). A magnitude de uma doseadministrada no gerenciamento da doença de interesse variará com aseveridade da condição a ser tratada e com a rota deadministração. A severidade da condição pode, por exemplo, seravaliada, em parte, através de métodos de avaliação de prognósticopadrão. Mais adiante, a dose e talvez freqüência da dose, tambémvariará de acordo com a idade, peso do corpo, e resposta dopaciente individual. Um programa comparável àquele discutido acimapode ser usado na medicina veterinária.
Embora a dosagem exata seja determinada em umabase de droga-por-droga, na maioria dos casos, podem ser feitasalgumas generalizações relativas à dosagem. 0 regime de dosagemdiária para um paciente adulto humano pode ser, por exemplo, deuma dose oral entre 0,1 mg e 2.000 mg de cada ingrediente ativo,preferivelmente entre 1 mg e 500 mg, por exemplo 5 a 200 mg. Emoutras formas de incorporação, uma dose intravenosa, subcutânea,ou intramuscular de cada ingrediente ativo entre 0,01 mg e 100 mg,preferivelmente entre 0,1 mg e 60 mg, por exemplo 1 a 40 mg, éusada. Em casos de administração de um sal farmaceuticamenteaceitável, a dosagem pode ser calculada em uma base livre. Emalgumas formas de incorporação, a composição é administrada 1 a 4vezes por dia. Alternativamente as composições da invenção podemser administradas por infusão intravenosa contínua,preferivelmente a uma dose de cada ingrediente ativo de até 1.000mg por dia. Como será entendido por aqueles com habilidade naarte, em certas situações pode ser necessário administrar oscompostos aqui descritos em quantidades que excedem, ou até mesmoexcedem bastante, a faixa de dosagem preferida acima citada paratratar efetivamente e agressivamente doenças ou infecçõesparticularmente agressivas. Em algumas formas de incorporação, oscompostos serão administrados em um período de terapia continua,por exemplo durante uma semana ou mais, ou por meses ou anos.
A quantidade de dosagem e intervalos podem serajustados individualmente para prover níveis de plasma do meioativo suficientes para manter os efeitos de modulação, ou aconcentração mínima efetiva (CME). A CME variará para cadacomposto mas pode ser calculada a partir de dados in vitro. Adosagem necessária para alcançar a CME dependerá decaracterísticas individuais e da rota de administração. Porém,ensaios de CLAP ou bio-ensaios podem ser usados para determinar asconcentrações de plasma.
Os intervalos de dosagem também podem serdeterminados usando o valor de CME. As composições devem seradministradas usando um regime que mantém os níveis de plasmaacima da CME por 10-90% do tempo, preferivelmente entre 30-90% epreferivelmente entre 50-90%.
Em casos de administração local ou absorçãoseletiva, a concentração local efetiva da droga pode não estarrelacionada com a concentração de plasma.
A quantidade de composição administrada vai, éclaro, ser dependente do indivíduo sendo tratado, do peso doindivíduo, da severidade da aflição, da maneira de administração edo julgamento do médico em assistência.
Os compostos aqui descritos podem ser avaliadospara a eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Porexemplo, a toxicologia de um composto particular, ou de umsubconjunto de compostos, compartilhando certos meios químicos,pode ser estabelecida determinando-se a toxicidade in vitro parauma linhagem de células, tal como um linhagem de células de ummamífero, preferivelmente humano. Os resultados de tais estudossão freqüentemente preditivos de toxicidade em animais, tal comodos mamíferos, ou mais especificamente, dos humanos.
Alternativamente, a toxicidade de compostos particulares pode serdeterminada em um modelo animal, tal como de ratos, camundongos,coelhos, ou macacos, usando métodos conhecidos. A eficácia de umcomposto particular pode ser estabelecida usando vários métodosreconhecidos, tais como em métodos in vitro, modelos animais, ouexperiências clinicas humanas. Existem modelos in vitroreconhecidos para quase toda classe de condição, incluindo, masnão limitando a, câncer, doenças cardiovasculares, e váriasdeficiências imunológicas. Semelhantemente, modelos animaisaceitáveis podem ser usados para estabelecer a eficácia desubstâncias químicas para tratar tais condições. Ao selecionar ummodelo para determinar a eficácia, o artesão qualificado pode serguiado pelo estado da arte para escolher um modelo apropriado,dosagem, rota de administração, e regime. É claro que também podemser usadas experiências clínicas humanas para determinar aeficácia de um composto em humanos.
As composições podem, se desejado, serapresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador que podeconter uma ou mais unidades de dosagem de forma a conter oingrediente ativo. 0 pacote pode incluir uma chapa de metal ouplástico, tal como um pacote bolha (blister), por exemplo. 0pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado porinstruções de administração. 0 pacote ou dispensador também podeser acompanhado por uma notificação associada com o recipiente naforma prescrita por uma agência governamental regulado afabricação, uso, ou venda de produtos farmacêuticos, talnotificação sendo refletiva da aprovação pela agência da forma dadroga para administração humana ou veterinária. Por exemplo, talnotificação pode ser a etiqueta aprovada pela agência norte-americana de Administração de Droga e Alimentos para prescrição dadroga, ou o inserto do produto aprovado. Composições compreendendoum composto da invenção formuladas em um carreador farmacêuticocompatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipienteapropriado, e rotuladas para o tratamento de uma condiçãoindicada.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Fermentação de NPS-O08920
A linhagem NPS008920 cresceu em um tubo de 40 mlcontendo 10 ml de meio de semente consistindo no seguinte, porlitro de água do mar: amido, 10 g; extrato de fermento, 4 g; epeptona, 2 g. Foi permitido que a cultura fosse incubada durante 3dias a 28 graus C em uma batedeira rotativa operando a 250 rpm. Acultura vegetativa foi misturada com 2 ml de solução crioprotetoraconsistindo em 500 g de glicerol por litro de água de-ionizada.Porções de 1,5 ml desta mistura foram transferidas para um tubocriogênico estéril (capacidade de 1,8 ml). As culturas vegetativasassim obtidas foram congeladas e armazenadas a -80 graus C.
A cultura de semente foi preparada transferindoduas porções de 1,5 ml de cultura criopreservativa para um frascode 100 ml contendo 100 ml de meio de semente estéril tendo a mesmacomposição acima. A cultura de semente foi incubada a 28 graus Cdurante 4 dias em uma batedeira rotativa operando a 250 rpm. Cincoml desta cultura de semente foram inoculados em nove frascos de500 ml cada contendo 100 ml do meio de semente. As segundasculturas de semente foram incubadas a 28 graus C durante 2 dias emuma batedeira rotativa operando a 250 rpm. Cinco a seis ml cada dasegunda cultura de semente foram inoculados no meio de produçãotendo a mesma composição do meio de semente. A cultura de produçãofoi incubada a 28 graus C durante 5 dias em uma batedeira rotativaoperando a 250 rpm. O caldo de cultura (5 L) foi extraído com 5litros de acetato de etila. O extrato foi secado a vácuo.
Exemplo 2 - Purificação para Obter os Compostosdas Fórmulas VI e VII
O extrato cru (0,38 g) de NPS008920 obtido comodescrito no Exemplo 1 foi dissolvido em MeOH (19 ml) e injetado emalíquotas de 950 μΐ (19 mg cada) em uma CLAP preparativa de fasereversa usando as seguintes condições:
Coluna: Ace 5 um C18-HLDimensões: 15 cm χ 21 mm ID
Taxa de fluxo: 14,5 ml/minDetecção: UV DAD
Solvente: 20% de ACN/H20 para 80% de ACN/H20 em 12min; 80% a 100% de ACN/H20 em 1 min então 9 min a 100% de ACN.
Dois compostos foram bem separados usando ascondições cima. Um composto (identificado como o composto dafórmula VI) eludiu a 21 minutos. O segundo composto (identificadocomo o composto da fórmula VII) eludiu a 23 minutos. Estescompostos foram purificados mais adiante através de CLAP semi-preparativa de fase invertida usando as seguintes condições:
Coluna: Hamilton 10 um FRR-I (Fase PoliméricaReversa)
Dimensões: 25 cm χ 10 mm ID
Taxa de fluxo: 3 ml/min
Detecção: UV DAD
Solvente: Gradiente de 40% de ACN/H20 a 80% deACN/H20 em 8 min; 80% a 100% de ACN em 1 min então 15 min a 100%de ACN.
Exemplo 3 - Fermentação de NPS-008920
A linhagem NPS008920 cresceu em um frasco de 100ml contendo 100 ml de meio de semente consistindo no seguinte, porlitro de água do mar: amido, 10 g; extrato de fermento, 4 g; epeptona, 2 g. A cultura foi incubada durante 6 dias a 28 graus Cem uma batedeira rotativa operando a 250 rpm. A cultura vegetativafoi misturada com uma solução crioprotetora consistindo em 500 gde glicerol por litro de água de-ionizada para obter umaconcentração final de glicerol de 10%. Porções de 1,5 ml destamistura foram transferidas para um tubo criogênico estéril(capacidade de 1,8 ml).. As culturas vegetativas assim obtidasforam congeladas e armazenadas a -80 graus C.
A cultura de semente foi preparada transferindoduas porções de 1,5 ml de cultura criopreservativa para um frascode 100 ml contendo 100 ml de meio de semente estéril tendo a mesmacomposição acima. A cultura de semente foi incubada a 28 graus Cdurante 3 dias em uma batedeira rotativa operando a 250 rpm. Cincoml desta cultura de semente foram inoculados em nove frascos de500 ml cada contendo 100 ml do meio de semente. As segundasculturas de semente foram incubadas a 28 graus C durante 2 dias emuma batedeira rotativa operando a 250 rpm. Cinco a seis ml cada dasegunda cultura de semente foram inoculados no meio de produçãotendo a mesma composição do meio de semente. A cultura de produçãofoi incubada a 28 graus C durante 5 dias em uma batedeira rotativaoperando a 250 rpm. O caldo de cultura (10 L) foi extraído com 10litros de acetato de etila. O extrato foi secado a vácuo.Exemplo 4 - Purificação para Obter o Composto dafórmula VIII
O extrato cru (1,2 g) de NPS008920 obtido comodescrito no Exemplo 3 foi dissolvido em água (100 mL) e extraídocom hexano (3 χ 100 mL) . A camada orgânica combinada, foiconcentrada para obter aproximadamente 570 mg de materialenriquecido da Fórmula VI que foi purificado por CLAP preparativade fase de escala reversa usando as seguintes condições (-50 mgpor injeção).
Coluna: Ace 5 um C18-HLDimensões: 15 cm χ 21 mm IDTaxa de fluxo: 14,5 ml/minDetecção: UV DAD
Solvente: 50% de ACN/H20 para 100% de ACN em 12min; então 13 min a 100% de ACN.
O composto da fórmula VIII eludiu aaproximadamente 18 min como um composto secundário. Este compostofoi purificado mais adiante através de CLAP preparativa de fasereversa usando as seguintes condições com um sistema de solventediferente:
Coluna: Ace 5 um C18-HLDimensões: 15 cm χ 21 mm IDTaxa de fluxo: 14,5 ml/minDetecção: UV DAD
Solvente: 20% de Me0H/H20 a 80% de Me0H/H20 em 12min; 80% a 100% Me0H/H20 em 1 min, então 9 min a 100% de MeOH.
O composto puro da fórmula VIII eludiu aaproximadamente 18,5 min.
Exemplo 5 - Preparação do Composto da Fórmula IXO composto da fórmula IX foi obtido adicionandoum tamponante com pH de 7,4 (2 mL) em uma solução do composto dafórmula XIII (4,2 mg) em acetonitrilo e deixando-o ficar natemperatura ambiente por aproximadamente 4 dias. O acetonitrilofoi removido por rota-vapor. e a camada aquosa restante foiextraída com cloreto de metila (3 χ 20 mL) . A camada orgânicacombinada foi concentrada para obter o composto da fórmula IX (3,2mg).Exemplo 6 - Caracterização Estrutural
Os compostos das Fórmulas VI, VII, VIII, e IXforam caracterizados como se segue:
Fórmula VI: [a] 21'2D-30, 99 (c 0,0002, MeOH) ;UV(MeOH) Xmax 310 (ε 22.700), 253 (9.100) nm; UV (Acetonitrilo/H20)Xmax 310, 255 nm, HRESIMS m/z 322, 2372 [M+H] Acalc Ci9H32NO3(322,2382) = 3,3 ppm.
Fórmula VII: UV (Acetonitrilo/H20) Xmax 310, 255nm; HRESIMS m/z 336, 2527 [M+H] Acalc C20H34NO3 (336,2539) = 3,5 ppm.
Fórmula VIII: UV(Acetonitrilo/H20) Xmax 310, 255nm; HRESIMS m/z 308, 2234 [M+H] Acalc C18H30NO3 (308,2226) = 2,8 ppm.
Fórmula IX: UV (Acetonitrilo/H20) Xmax 24 5 nm;LRESIMS m/z 340 [M+H].
1H-NMR e 13C-NMR foi conduzido para elucidar asestruturas dos quatro compostos. Os resultados estão indicados nasTabelas 1-4 e as designações foram feitas conforme ilustrado nasseguintes estruturas:<formula>formula see original document page 58</formula>
A geometria da ligação dupla de C-I' com C-2 nãofoi estabelecida para as Fórmulas VI, VII e VIII.
Tabela 1 - Designações de 1H NMR
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
*δΗ - Valores referenciados ao solvente interno para DMS0-d6 a 2,50 ppm
**δΗ - Valores referenciados ao solvente interno para CDCl3 a 7,24 ppm
Tabela 2 - Designações de 1H NMR
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
*δΗ - Valores referenciados ao solvente interno para CDCl3 a 7,24 ppm
Tabela 3 - Designações de 13C NMR
<table>table see original document page 60</column></row><table>
*5C ~ Valores referenciados ao solvente interno para DMS0-d6 a 39,50 ppm
- Valores referenciados ao solvente interno para CDCl3 a 77,00 ppm(alguns valores obtidos através de HMBC e HMQC)
d' e podem ser intercambiáveisTabela 4 - Designações de 13C NMR
<table>table see original document page 61</column></row><table>
- Valores referenciados ao solvente interno para CDCl3 a 77,00 ppmd' e podem ser intercambiáveis
Exemplo 7 - Inibição de Crescimento de Melanomade Murina, Células B16-F10
B16-F10 (ATCC; CRL-6475), uma linhagem de célulasde melanoma de murina, foi mantida em um Modificação Dulbeccocompleta do Meio Eagle's (DMEM - Dulbecco's Modification ofEagle'a Médium) (DMEM suplementado com 10% (v/v) de soro bovinofetal, 2 mM de glutamina, 10 mM de HEPES ePenicilina/Estreptomicina a 100 IU/ml e 100 μς/πιΐrespectivamente). As células foram cultivadas em uma incubadora a370C em 5% de CO2 e 95% de ar umidifiçado.Para ensaios de inibição de crescimento decélula, as células B16-F10 foram semeadas a 1,25 χ IO3células/recipiente em 90 μΐ de um meio completo em placas decultura de tecido de fundo claro e paredes pretas Corning 3904, eas placas foram incubadas de um dia para o outro para permitir queas células se estabelecessem e entrassem em crescimento da fase detronco. 20 mM de soluções de estoque da fórmula VI forampreparadas em 100% de DMSO. Diluições consecutivas 10Xconcentradas da fórmula VI foram preparadas em um meio completo.Volumes de dez μΐ das diluições consecutivas foram acrescentadosaos recipientes de teste em triplicata resultando em concentraçõesfinais variando de 20 μΜ a 6,32 nm. As placas foram devolvidas àincubadora por 48 horas. A concentração final de DMSO foi de 0,25%em todas as amostras.
Depois de 48 horas de exposição à droga, 10 μΐ deresazurina a 0,2 mg/ml (obtida da empresa Sigma-Aldrich ChemicalCo.) em salina tamponada Mg2+, Ca2+ livre de fosfato foramacrescentados a cada recipiente e as placas foram devolvidos àincubadora por 3-6 horas. Como as células vivas metabolizamresazurina, a fluorescência do produto de redução da resazurinafoi medida usando um fluorômetro de. micro-placas Fusion (PackardBioscience) com filtros de Xex = 535 nm e λθπι = 590 nm. 0 corantede resazurina no meio sem células foi usado para determinar ofundo, que foi subtraído dos dados para todos os recipientesexperimentais. Os dados foram normalizados para a fluorescênciamédia das células tratadas com o meio + 0,25% de DMSO (100% decrescimento de célula) e os valores de EC50 (a concentração dedroga na qual 50% da inibição de crescimento máximo observado éestabelecida) foram determinados usando um algoritmo de ajuste decurva de resposta à dose sigmoidal padrão (XLfit 3.0, ID BusinessSolutions Ltd.).
Os dados na Tabela 5 resumem os efeitosinibidores de crescimento médio do composto da fórmula VI contra ómelanoma de murina, linhagem de células B16-F10.Tabela 5 - Valores de EC50 da fórmula VI contracélulas B16-F10
<table>table see original document page 63</column></row><table>
* dados apresentados como média ± desvio padrão de três experimentosindependentes
0 valor de EC50 indica que o composto da fórmulaVI inibe o crescimento de células de tumor B16-F10.
Exemplo 8 - Ensaios Anti-microbiais
As concentrações inibitórias mínimas (CIM) foramdeterminadas de acordo com o teste de susceptibilidade do ComitêNacional para Padrões Clínicos de Laboratório (NCCLS - NationalCommittee for Clinicai Laboratory Standards) , diretriz de M7-A5(Ferraro, M., 2001, Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically; ApprovedStandard (NCCLS). National Committee for Clinicai LaboratoryStandards (NCCLS), Villanova, que está aqui incorporado comoreferência em sua totalidade) . O composto da fórmula VI foitestado em DMSO enquanto o composto da fórmula VII foi testado emMeOH aquoso. Os dados anti-microbiais para· os compostos dasfórmulas VI e VII são mostrados na Tabela 6. 0 composto dasfórmulas VIII e IX foram testados em DMSO. Os dados anti-microbiais para os compostos das fórmulas VIII e IX são mostradosna Tabela 7.
Tabela 6 - Dados Anti-microbiais
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
Tabela 7 - Dados Anti-microbiais
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Os compostos das fórmulas VI, VII, e VIIImostraram possuir atividade anti-bacteriana contra osmicroorganismos Gram-positivos testados e foram também fracamenteativos contra o microorganismo Gram-negativo Haemophilus Influenzae.
Claims (28)
1. "OXAZOLIDINONAS ANTI-CÂNCER E ANTI-MICROBIANASE SEUS ANÁLOGOS", caracterizadas pelo fato de compreenderem umcomposto tendo a estrutura da fórmula I ou Ia: <formula>formula see original document page 65</formula> e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, onde:R1 e R2 são selecionados separadamente, em que umdos R1 e R2 é um fragmento molecular tendo a estrutura da fórmula (II): <formula>formula see original document page 65</formula> Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, e NR5 ;R6 e R7 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;e o substituinte restante de R1 e R2 é selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;R3 é = 0;R1 e R2 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi.; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;Y é selecionado separadamente do grupo queconsiste em 0, S, e NR5;R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6, ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula Ia;qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; equalquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste de eis e trans.
2. "OXAZOLIDINONAS ANTI-CÂNCER E ANTI-MICROBIANASE SEUS ANÁLOGOS", caracterizadas pelo fato de compreenderem umcomposto tendo a estrutura da fórmula III ou IIIa:<formula>formula see original document page 68</formula> e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:Y é selecionado, do grupo que consiste em O, S, eNR5;R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos:, alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila. C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituídas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster; arilalcóxi carbonila;alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou está ausente;R4 e R5 são selecionados separadamente do grupoque consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula IIIa;R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; alcóxi carbonilacila; amina; aminocarbonila;amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; equalquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
3. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que Y é 0.
4. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que Z é 0.
5. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que R4 é H.
6. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que R4 estáausente.
7. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que R8, R9, R10, eR11 são separadamente hidrogênio, ou estão ausentes.
8 . "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que R2 é umavariante mono-substituída, poli-substituida, ou insubstituida dealquila C1-C24.
9. "OXAZOLIDINONASde acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que R6 e R7 sãoseparadamente variantes mono-substituidas, poli-substituídas, ouinsubstituidas de alquila C1-C24.
10. "OXAZOLID INONAS ANTI - CÂNCER E ANTI-MICROBIANAS E SEUS ANÁLOGOS", caracterizadas pelo fato decompreenderem um composto tendo a. estrutura da fórmula IV ou IVa: <formula>formula see original document page 70</formula> e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:R2, R6, e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituidas, poli-substituidas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24;R2' é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e variantes de cadeia reta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituídas ou insubstituidas, dos seguintesresíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinila C2-C24;R4 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Cl-6 de cadeia reta ou ramificada, alquenilaC2-6 de cadeia reta ou ramificada, e alquinila C2-6 de cadeia retaou ramificada, ou está ausente, contanto que R4 não esteja ausenteem um composto da fórmula IVa;<formula>formula see original document page 71</formula>qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla com a condiçãode que tais ligações no composto da fórmula IV não podem ser ambasligações duplas; equalquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
11. "OXAZOLIDINONAS ANTI-CÂNCER E ANTI-MICROBIANAS E SEUS ANÁLOGOS", caracterizadas pelo fato decompreenderem um composto tendo a estrutura da fórmula V ou Va:<formula>formula see original document page 71</formula>e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:Y é selecionado do grupo que consiste em 0 e NR5;Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, e NR5 ;R2, R6, e R são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituidas, poli-substituidas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituídas, poli-substituídas ou insubstituidas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster; arilalcóxi carbonila;amina; aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido;fenila; hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano;e alquila halogenada incluindo alquila poli-halogenada; ou estáausente;R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituidas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula Va,;R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituidas, dos seguintes, resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo . alquila poli-halogenada; ou estão separadamenteausentes;R6 e R8 são opcionalmente ligados juntos paraformar um anel opcionalmente substituído;qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;qualquer ligação representada por uma única linhatraceja;da é uma ligação única ou está ausente; equalquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
12. "OXAZOLIDINONAS ANTI-CÂNCER E ANTI-MICROBIANAS E SEUS ANÁLOGOS", caracterizadas pelo fato decompreenderem um composto tendo a estrutura da fórmula V ou Va: <formula>formula see original document page 73</formula> e sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisrelacionados, em que:Y é selecionado do grupo que consiste em O, S, eNR5;Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, eNR5 ;R2, R6 e R7 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes de cadeiareta ou ramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada;R2' é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio; halogênio; variantes de cadeia reta ou ramificada,mono-substituídas, poli-substituídas ou insubstituídas, dosseguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenila C2-C24, ou alquinilaC2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi; ariloxicarbonilóxi;ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila;hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster; arilalcóxi carbonila;amina; aminocarbonila; amida; aminocarbonilóxi; nitro; azido;fenila; hidróxi; alquiltio; ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano;e alquila. halogenada incluindo alquila poli-halogenada; ou estáausente;R4 e cada R5 são selecionados separadamente dogrupo que consiste em hidrogênio; variantes de cadeia reta ouramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos: alquila Cl-6, alquenilaC2-6, alquinila C2-6, hetero-alquila C2-6, amino-alquila C2-6,halo-alquila C2-6, alcóxicarbonila Cl-6, e hidróxi-alquila C2-6;ciclo-alquila C3-8; arila -C(0)-C5-6 substituída com alquila Cl-3ou halo; arila C5-6; hetero-arila C5-6; ciclo-alquila C5-6; ehetero-ciclo-alquila C5-6 ou estão separadamente ausentes,contanto que R4 não esteja ausente em um composto da fórmula Ia;R8, R9, R10, e R11 são selecionados separadamentedo grupo que consiste em hidrogênio; halogênio; variantes decadeia reta ou ramificada, mono-substituídas, poli-substituídas ouinsubstituídas, dos seguintes resíduos: alquila C1-C24, alquenilaC2-C24, ou alquinila C2-C24; acila; acilóxi; alquiloxicarbonilóxi;ariloxicarbonilóxi; ciclo-alquila; ciclo-alquenila; alcóxi; ciclo-alcóxi; arila; hetero-arila; hetero-ciclo-alquila; éster;arilalcóxi carbonila; amina; aminocarbonila; amida;aminocarbonilóxi; nitro; azido; fenila; hidróxi; alquiltio;ariltio; óxisulfonila; carbóxi; ciano; e alquila halogenadaincluindo alquila poli-halogenada; ou estão separadamente ausentes;R6 e R8 são opcionalmente ligados juntos paraformar um anel opcionalmente substituído, contanto que se R6 e R8juntos formam uma arila, então pelo menos um R2, R4, e R11 não éhidrogênio;qualquer ligação representada por uma linhatraço-ponto representa uma ligação selecionada do grupo queconsiste em uma ligação única e uma ligação dupla;qualquer ligação representada por uma única linhatracejada é uma ligação única ou está ausente; equalquer ligação dupla carbono-carbono tem umaconfiguração selecionada do grupo que consiste em eis e trans.
13. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 11 ou 12, caracterizadas pelo fato do composto ter aestrutura:
14. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato docomposto ter a estrutura da fórmula VI, em que a ligação duplacruzada indica que a ligação dupla pode ter geometria trans ou eis:<formula>formula see original document page 75</formula>
15. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato docomposto ter a estrutura da fórmula VII, em que a ligação duplacruzada indica que a ligação dupla pode ter geometria trans ou eis: <formula>formula see original document page 76</formula>
16. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato docomposto ter a estrutura da fórmula VIII, em que a ligação duplacruzada indica que a ligação dupla pode ter geometria trans ou eis: <formula>formula see original document page 76</formula>
17. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato docomposto ter a estrutura da fórmula IX: <formula>formula see original document page 76</formula>
18. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2,. 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato decompreenderem um método para tratar um indivíduo infectado com umabactéria, compreendendo administrar ao indivíduo um compostoselecionado do grupo que consiste nos compostos das reivindicações-1, 2, 10, 11, ou 12.
19. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 18, caracterizadas pelo fato de que a bactéria é umabactéria gram-positiva.
20. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 18, caracterizadas pelo fato de que a bactéria éselecionada de uma ou mais Staphylococcus aureus (sensível ameticilina), Staphylococcus aureus. (resistente a meticilina),Streptococcus pneumonia (sensível a penicilina), Streptoeoeeuspneumonia (resistente' a penicilina), Staphyloeoeeus epidermis(resistente a múltiplas drogas), Enteroeoceus faeealis (sensível avancomicina), Enteroeoceus faeeium (resistente a vancomicina), eHaemophilus influenzae.
21. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato decompreenderem um método para tratar um indivíduo com câncer,incluindo administrar ao indivíduo um composto selecionado dogrupo que consiste nos compostos das reivindicações 1, 2, 10, 11,ou 12.
22. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato decompreenderem um método para tratar câncer compreendendo a etapade contatar uma célula de câncer com um composto selecionado dogrupo que consiste nos compostos das reivindicações 1, 2, 10, 11,e 12.
23. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 21 ou 22, caracterizadas pelo fato de que o cânceré um melanóma.
24. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato de queo composto é para uso no tratamento de um. indivíduo infectado comuma bactéria.
25. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 24, caracterizadas pelo fato de que a bactéria é umabactéria gram-positiva.
26. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 24, caracterizadas pelo fato de que a bactéria éselecionada de um ou mais Staphyloeoeeus aureus (sensível ameticilina), Staphyloeoeeus aureus (resistente a meticilina),Streptoeoeeus pneumonia (sensível a penicilina) , Streptoeoeeuspneumonia (resistente a penicilina) , Staphyloeoeeus epidermis(resistente a múltiplas drogas), Enteroeoceus faeealis (sensível avancomicina), Enterococcus faecium (resistente a vancomicina) , eHaemophilus influenzae.
27. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com asreivindicações 1, 2, 10, 11 ou 12, caracterizadas pelo fato de quecomposto é para uso no tratamento de um indivíduo com câncer.
28. "OXAZOLIDINONAS", de acordo com areivindicação 27, caracterizadas pelo fato de que o câncer é ummelanoma.
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