BRPI0608113A2

BRPI0608113A2 - agregado de celulose porosa, método para produzir o mesmo, e, composição de compactação

Info

Publication number: BRPI0608113A2
Application number: BRPI0608113-4A
Authority: BR
Inventors: Kazuhiro Obae; Hideki Amakawa; Ichiro Ibuki
Original assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-11-03
Also published as: EP1873196A4; EP1873196B1; JPWO2006115198A1; US20110064805A1; US20120045636A1; CN101203553B; BRPI0608113B1; US8153157B2; WO2006115198A1; CN101203553A; US20090022791A1; TWI313278B; TW200702365A; EP1873196A1; US8771742B2; JP5240822B2; BRPI0608113B8

Abstract

AGREGADO DE CELULOSE POROSA, METODO PARA PRODUZIR O MESMO, E, COMPOSIçãO DE COMPACTAçãO. Um agregado de celulose porosa caracterizado por ter uma estrutura de agregado secundário resultante da agregação de partículas primárias de celulose, tendo um volume de poro dentro de uma partícula de 0,265 a 2,625 cm^3^/g, contendo cristais de tipo I e tendo um tamanho médio de partícula de acima de 30 a 250 <109>m, uma área de superfície específica de 0,1 a menos que 20 m^2^/g, um ângulo de repouso de 25<198> a menos que 44<198>, e um grau de intumescimento de 5% ou mais, e caracterizado por ter a propriedade de desintegrar em água.

Description

"AGREGADO DE CELULOSE POROSA, MÉTODO PARA PRODUZIR OMESMO, E, COMPOSIÇÃO DE COMPACTAÇÃO"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um agregado de celulose porosaque é utilizável principalmente como um excipiente no campo de engenheiraquímica, particularmente, fármacos e alimentos, e uma composição decompactação (moldagem) do mesmo.

ARTE ANTECEDENTE

Nos campos de fármacos, alimentos e outros produtos deengenharia química, e semelhantes, tem sido a prática geral convencionalpreparar um corpo moldado contendo um ingrediente ativo usando partículasde celulose como celulose cristalina, pó de celulose e outros, como umexcipiente e, para estas partículas de celulose, são necessárias boas aptidão àcompactação, fluidez e propriedade de desintegração.

O documento de patente 1 descreve um agregado de celuloseporosa (correspondendo ao exemplo comparativo 15-17) tendo uma estruturade agregado secundário formado por agregação de partículas primárias decelulose, o agregado tendo um volume de poro dentro de uma partícula de0,265 cm /g a 2,625 cm /g, contendo cristais de tipo I, e tendo um tamanhomédio de partícula de mais do que 30 μτη e 250 μιη ou menos, uma área desuperfície específica de 1,3-20 m2/g, um ângulo de repouso de 25° ou maior emenor do que 44° e propriedades para desintegrar em água, e um método paraproduzir o agregado de celulose porosa acima mencionado compreendendouma etapa de secar uma dispersão contendo dois ou mais grupos de partículasprimárias de celulose tendo um tamanho médio de partícula diferente e ummeio líquido, em que as partículas de dispersão de celulose tem um tamanhomédio de partícula de 1 a 110 μιη. Porque o agregado de celulose porosaacima mencionado do documento de patente requer dois ou mais grupos departículas primárias de celulose, tendo um tamanho médio de partículadiferente, partículas primárias de celulose diferentes, preparadas por doisprocessos, como a trituração de resíduo insolúvel em ácido seco de pastacomercialmente disponível e outros, precisam ser misturadas como descritono exemplo do documento de patente. Por outro lado, as partículas de celuloseporosa da presente invenção podem ser obtidas com vantagem com um únicoprocesso sem precisar passar através de um processo de trituração ousemelhante. Os agregados de celulose porosa da presente invenção podem serobtidos por um processo único ao fabricar as partículas primárias de celulosede modo a terem uma faixa especificada de largura média e espessura média eserem flexíveis, promovendo assim o emaranhamento de partículas primáriasde celulose sem ser limitado pelo eixo geométrico principal das partículasprimárias de celulose, em outras palavras, conferindo às mesmas umacapacidade de auto-agregação, e sendo nitidamente diferentes dos descritos nodocumento de patente em termos de método de produção. Além disso, porqueo tamanho de poro da estrutura de agregado secundário das partículas decelulose porosa, de acordo com o documento de patente, é menor do que odos agregados de celulose porosa da presente invenção, e o grau deintumescimento é menor em água, a propriedade de desintegração não é, àsvezes, suficiente para fabricar comprimidos para uma formulação que requer,severamente, propriedade de desintegração no caso de fármacos que sãoinsolúveis em água, e mesmo no caso de fármacos solúveis, quando aditivosrepelentes a água, como estearato de magnésio, e outros, precisam seradicionados para evitar problemas na prensagem dos comprimidos, comoagarramento e outros. Os requerentes investigaram em detalhes a estrutura dapartícula que controla a propriedade de desintegração e, como resultado,confirmaram novamente que as partículas de celulose tendo uma propriedadeelevada de intumescimento têm uma propriedade de desintegração elevada, echegaram à conclusão que, para um pó de celulose convencional, se apropriedade de intumescimento for elevada, a aptidão à compactação não ésuficiente e, inversamente, se a aptidão à compactação for elevada, apropriedade de intumescimento é baixa. Isto é, não se conhece nenhum pó decelulose tendo tanto uma aptidão à compactação elevada como umapropriedade de intumescimento elevada. Os requerentes pesquisaram ummétodo para tornar as partículas porosas, enquanto mantendo o diâmetro deporo das partículas de celulose porosa tão elevado quanto possível e seesforçaram para resolver o processo acima mencionado. Isto é, os requerentesverificaram que a agregação em excesso pode ser controlada, e o interior daspartículas pode ser tornado poroso enquanto mantendo o diâmetro de porogrande por uso de partículas primárias de celulose tendo uma faixaespecificada de largura média e espessura média e conferindo uma capacidadede auto-agregação às mesmas. Para os agregados de celulose porosa dodocumento de patente 1, descreve-se que quando dois ou mais grupos departículas de celulose, tendo diferente tamanho de partícula, são misturados, ea dispersão de celulose é secada, as partículas de celulose disperseis, tendo umtamanho de partículas médias pequeno, entram entre os componentes departícula de celulose dispersa tendo um tamanho médio de partícula grande e,por esta razão, uma agregação em excesso das partículas de celulosedispersas, tendo o tamanho médio de partícula maior, é inibida, e um volumede poro grande é criado na estrutura de agregado secundário. No entanto,porque uma agregação firme é formada dentre dois ou mais grupos decelulose, tendo diferente tamanho médio de partícula, o diâmetro de poro dosagregados de celulose porosa, obtidos pelo método particularmente descritono exemplo, foi medido de modo a ser pequeno, como cerca de 1,5 μπι.

Porque o agregado de celulose porosa da presente invenção usa as partículasprimárias de celulose singulares, elas não são agregadas são firmemente comono agregado de celulose porosa do documento de patente e elas são diferentespor terem um diâmetro de poro de 3 μιη mínimo. Para o tamanho do diâmetrodo poro, o documento de patente descreve que um pico nítido pode serreconhecido na faixa de 0,1-10 μιη e o diâmetro de poro mediano, que é umtopo de pico da distribuição de poro e intimamente relacionado com apermeabilidade à água nas partículas, é preferivelmente 0,3 μιη ou maior, eque apesar de um diâmetro de poro mediano maior ser melhor, ele é nomáximo de 5 μιη, considerando sua distribuição. Descreve-se que com umdiâmetro de poro mediano maior, se tem uma melhor propriedade dedesintegração, mas especula-se que, na prática, é difícil de obter um diâmetrode poro mediano grande de 3 μιη ou maior pelo método de produção deacordo com o documento de patente. Os agregados de celulose porosa dapresente invenção tem uma vantagem de que os agregados de celulose porosa,tendo um diâmetro de poro mediano grande de 3 um ou acima, que pode nãoser obtido pelo método de produção do documento de patente, pode serpreparado por uma etapa única sem requerer misturação das diferentespartículas primárias de celulose preparadas através de duas etapas.

O documento de patente 2 descreve partículas de celulose porosa(correspondendo ao exemplo comparativo 6 do presente pedido) tendo umaestrutura de cristal tipo I, tendo poros de diâmetro de 0,1 μπι ou acima, e umataxa porosa de 20% ou acima, e contendo 90% em peso ou acima de umafração com malha 350 e acima, que são obtidas por misturação de partículasde celulose com o terceiro componente, como composto cristalino ou outro,que é insolúvel ou dificilmente solúvel em água, mas solúvel em um solventeorgânico, por granulação e secagem da mistura usando água ou um solventeorgânico solúvel em água e, então, extração/ remoção do terceiro componentecom um solvente orgânico. As partículas de celulose porosa, descritas nestedocumento, são completamente diferentes dos agregados de celulose porosada presente invenção na estrutura da partícula, porque as partículas primáriasde celulose formam tal estrutura de parede de celulose, forte e firme comouma película contínua homogênea, em que os limites das partículas se tornamindistintos. Apesar da partícula de celulose no documento de patente 2 sersuperior em sua fluidez, a parede de celulose contínua firme é impermeável aágua, de modo que a partícula de celulose não fica desintegrada em água e, àsvezes, a liberação rápida de um ingrediente ativo foi impedida. Além disso, apartícula de celulose do documento de patente 2 é pobre em sua deformaçãoplástica e tem uma aptidão à compactação insuficiente enquanto a celulose écomprimida e, além disso, porque um solvente orgânico e um terceirocomponente, que é um composto cristalino solúvel no solvente orgânico, sãousados durante o processo de produção, não somente o custo de produção éelevado, mas também o ingrediente ativo pode ser inativado. Assim, ele não ésuficiente no uso estável como um excipiente.

O documento de patente 3 descreve partículas de microceluloseporosa (correspondendo ao exemplo comparativo 7 do presente pedido) tendouma estrutura porosa com estrutura de cristal tipo I, uma área de superfícieespecífica de 20 m /g ou acima e um volume de poro de 0,3 cm ou acimapara poros com diâmetro de 0,01 μπι ou maior, e tendo um tamanho médio departícula de, no máximo, 100 μπι, obtido por granulação e secagem decelulose natural em partículas finas dispersas em um solvente orgânicousando método de secagem por pulverização. Estas partículas de micro-celulose também têm a estrutura de parede de celulose acima mencionada esão completamente diferentes dos agregados de celulose porosa da presenteinvenção na estrutura de partícula. Além disso, o próprio volume de poro daspartículas de celulose do documento de patente 3 é grande mas, porque aestrutura de partícula é diferente da dos agregados de celulose porosa dapresente invenção, a permeação à água nas partículas é difícil, e se nota umproblema da propriedade de desintegração inferior. Além disso, porque se usaum solvente orgânico para estas partículas de agregado de celulose porosadurante o processo de produção, não somente é o custo de produção elevado,mas também o ingrediente ativo pode ser inativado porque a área desuperfície específica é muito grande e a interação entre o ingrediente ativo eágua é promovida. Assim, ele não é suficiente para ser usado estavelmentecomo um excipiente.

O documento de patente 4 descreve pó de celulose(correspondendo ao exemplo comparativo 8 do presente pedido) tendo umgrau médio de polimerização de 150-375, volume específico aparente de 1,84-8,92 cm /g, um tamanho de partícula de 300 μπι ou menor como pó decelulose tendo boas aptidão à compactação e propriedade de desintegração.

O documento de patente 5 descreve agregados de celulose micro-cristalina (correspondendo ao exemplo comparativo 9 do presente pedido)tendo um grau de polimerização médio de 60-375, volume específico aparentede 1,6-3,1 cm /g, volume específico aparente de vazamento de 1,4 cm /g, ouacima, um ângulo de repouso de 35-42°, e contendo 2-80% em peso decomponente de malha 200 ou acima. O pó de celulose obtido de acordo comos exemplos destes documentos de patente tem um volume de porointraparticular pequeno de acordo com o resultado de medida da distribuiçãode poro usando porosimetria de mercúrio e a estrutura de poro écompletamente diferente da da presente invenção que é formadaintencionalmente. Por esta razão, estes pós de celulose têm uma área desuperfície específica pequena de 0,6-1,2 cm3 e uma baixa aptidão àcompactação. Estas publicações descrevem o controle da aptidão àcompactação, fluidez e propriedade de desintegração de partículas de celulosepor ajuste do volume específico aparente, mas ocorreram problemas em que,na faixa de volume específico aparente relativamente pequena de 2,0-2,9cm3/g, as propriedades de fluidez e desintegração foram boas mas a aptidão àcompactação foi insatisfatória, enquanto, com volume específico aparentemaior de 3,0-3,2 cm3/g, a aptidão à compactação foi boa mas a fluidez epropriedade de desintegração foram insatisfatórias.

O documento de patente 6 descreve pó de P-l,4-glucano(correspondendo ao exemplo comparativo 1 do presente pedido) como pó decelulose tendo boa aptidão à compactação tendo um tamanho médio departícula de pelo menos 30 pm e uma área de superfície específica de 1,3m /g. O pó de p-l,4-glucano descrito no documento não tem a estrutura deagregado secundário, e partículas primárias individuais existem sozinhas.Apesar deste pó de glucano ter uma boa aptidão à compactação, ele temproblemas em que a propriedade de desintegração é insatisfatória e a fluidez éinferior devido ao tamanho médio de partícula pequeno.

O documento de patente 7 descreve um pó de celulose(correspondendo ao exemplo comparativo 10 do presente pedido) tendo umgrau médio de polimerização de 100-375, uma taxa de retenção de ácidoacético de 280% ou acima, fórmula de Kawakita (P*V0/V0-V) = l/a*b +P/a), em que a é 0,85-0,90, b é 0,05-0,10, um volume específico aparente de4,0-6,0 cm3/g, substancialmente sem partículas de 355 μπι ou maiores, e umtamanho médio de partícula de 30-120 μπι como um pó de celulose tendoboas aptidão à compactação e propriedade de desintegração, obtidas porhidrólise de uma substância semelhante a celulose. O pó de celulose obtidopelo método do exemplo descrito neste documento também tem um volumede poro pequeno dentro de uma partícula, de acordo com o resultado demedida de distribuição de poro usando porosimetria de mercúrio e, assim, aestrutura de poro é completamente diferente da estrutura de porointencionalmente formada da presente invenção. Apesar do pó de celulose dodocumento de patente 7 ser descrito como tendo boas compressão, aptidão àcompactação e propriedade desintegração, o exemplo melhor equilibrado, queé descrito especificamente, é medido para ter um ângulo de repouso de acimade 55° e a fluidez não é satisfatória o suficiente. Existe um problema em que,em formulações em que foi usado um ingrediente ativo tendo fluidezinsatisfatória em uma proporção grande, o coeficiente de variação do peso docomprimido foi maior, assim influenciando a uniformidade do teor dofármaco. Além disso, quando a compactação (moldagem) foi realizada sobpressão elevada usando pó de celulose de acordo com este documento, umadureza elevada pode ser obtida, mas se nota um problema de desintegraçãoretardada porque não se tem um poro intraparticular formadointencionalmente, e a permeabilidade à água para o interior da partícula ébaixa.

O documento de patente 8 descreve uma celulose cristalina(correspondendo ao exemplo comparativo 11 do presente pedido) como o póde celulose tendo boas aptidão à compactação, fluidez e propriedade dedesintegração, apresentando um grau médio de polimerização de 100-375, eem que as partículas, que passam através de uma peneira de 75 μαι e sãoretidas em uma peneira de 38 μπι, ocupam 70% ou mais do peso total, e umarelação média de eixo geométrico maior para eixo geométrico menor daspartículas é de 2,0 ou maior.

O documento de patente 9 descreve um pó de celulose(correspondendo ao exemplo comparativo 2-4 do presente pedido) como acelulose tendo boa aptidão à compactação, propriedade de desintegração efluidez, tendo um grau médio de polimerização de 150-450, um L/D médio(relação de eixo geométrico maior/ eixo geométrico menor) de 2,0-4,5 parapartículas de 75 fim ou menos, um tamanho médio de partícula de 20-250 jjm,um volume específico aparente de 4,0-7,0 cm3/g, e um ângulo de repouso de54° ou menos e uma área de superfície específica de 0,5-4 m2/g. Porque ovolume de poro dentro de uma partícula dos pós de celulose descritos nestaspublicações, similar aos casos descritos acima, medido por porosimetria demercúrio, é pequeno, a celulose tem uma estrutura de poro completamentediferente da estrutura de poro intencionalmente formada da presente invenção.

Os pós de celulose descritos nestas publicações dão uma dureza elevada a umcorpo moldado por alongamento da forma das partículas, mas porque elas temuma forma alongada, o volume específico aparente se torna maior, e quantomaior a aptidão à compactação, diminui a fluidez. Dentre os pós de celulosenos exemplos descritos nestas publicações, o apresentando a melhor fluidezfoi medido de modo a ter um ângulo de repouso de 44°. Por exemplo, quandoa compressão contínua foi realizada em velocidade elevada em umaformulação em que um ingrediente ativo tendo insatisfatória fluidez foimisturado em uma grande proporção, o coeficiente de variação de peso decomprimido estava se tornando maior, assim influenciando a uniformidade doteor do fármaco e, assim, resultado satisfatório não foi obtido em termos defluidez. Além disso, quando a compactação (moldagem) foi realizada sobpressão elevada, usando o pó de celulose de acordo com estas publicações,uma dureza elevada pode ser obtida, mas se notou um problema dedesintegração retardada porque não se tinha um poro intraparticularintencionalmente formado, e a permeabilidade à água para o interior dapartícula foi baixa.

O documento de patente 10 descreve um pó de celulose(correspondendo ao exemplo comparativo 14 do presente pedido) tendo umgrau médio de polimerização de 150-450, um tamanho médio de partícula de30-250 μm, um volume específico aparente de acima de 7 cm3/g e umacapacidade de retenção de polietileno glicol com um peso molecular de 400de 190% ou mais. O pó de celulose deste documento não retém uma estruturade agregado secundário, e as partículas primárias de celulose existem,substancialmente, como um singleto. Também, o volume de porointraparticular, medido pela porosimetria de mercúrio, é pequeno e o pó decelulose tem uma estrutura de poro completamente diferente da estrutura deporo intencionalmente formada da presente invenção. Além disso, quando ovolume específico aparente é grande, a fluidez é muito afetada, e o ângulo derepouso do melhor pó de celulose, em termos de fluidez, de acordo com estedocumento, foi medido como sendo de 50°. Por exemplo, quando umacompactação contínua (moldagem) foi realizada em velocidade elevada emuma formulação em que um ingrediente ativo, tendo uma insatisfatóriafluidez, foi misturado em uma grande proporção, o coeficiente de variação dopeso do comprimido foi aumentado, assim influenciando a uniformidade doteor do fármaco, e assim um resultado satisfatório não foi obtido em termosde fluidez. Além disso, quando a compactação (moldagem) foi realizada sobpressão elevada, usando o pó de celulose de acordo com o documento, umadureza elevada pode ser obtida mas se tem um problema de desintegraçãoretardada porque não se tem poros intraparticulares intencionalmenteformados e a permeabilidade à água no interior da partícula foi baixa.

Além disso, o tamanho médio de partícula das partículas decelulose dispersas na dispersão de celulose deve ser de 50 jxm ou maior paraaumentar o volume específico aparente, mas o tamanho médio de partículadas partículas de celulose dispersas da presente invenção é obtido a 10 μηι oumaiores e menores do que 50 μπι, o que é bastante diferente em termos dométodo de produção.

Na faixa de 2,3-6,4 cm /g do volume específico aparente para ospós de celulose descritos nestes documentos de patente 6-9, e na faixa deacima de 7 cm3/g do volume específico aparente para os pós de celulosedescritos no documento de patente 10, uma suficiente aptidão à compactaçãofoi obtida em cada caso, mas se tem um problema que a fluidez e apropriedade de desintegração foram deterioradas.

O documento de patente 11 descreve núcleo de sementeconformado redondo, farmacologicamente inerte, contendo 10-70% de umacelulose cristalina, tendo um grau médio de polimerização de 60-375 e 10-90% de um aditivo solúvel em água como partículas de celulose tendo boafluidez. Além disso, o documento de patente 12 descreve um núcleo desemente conformado redondo, farmacologicamente inerte, (correspondendoao exemplo comparativo 12 do presente pedido) contendo 50% ou mais deuma celulose cristalina tendo uma capacidade de absorção de água de 0,5-1,5ml/g, rotundidade de 0,7 ou maior, um volume específico aparente devazamento de 0,65 g/ml ou maior, uma friabilidade de 1% ou menor e umgrau médio de polimerização de 60-375, em que água destilada é adicionadaao pó contendo celulose cristalina a 50% ou mais enquanto misturandousando um granulador e amassados para preparar o núcleo de semente deforma redonda. O documento de patente 13 descreve partículas de celulosemicrocristalina tendo uma densidade em massa solta de pelo menos 0,4 g/cm3(2,5 cm3/g em volume específico aparente), forma esférica, um tamanhomédio de partícula de 2-35 μιη e uma superfície lisa, em que as partículas decelulose microcristalina são preparadas por redução mecânica do tamanho departícula de partículas de celulose hidrolisada e por secagem porpulverização. O documento de patente 14 descreve partículas do sistema decelulose (correspondendo ao exemplo comparativo 13 do presente pedido)contendo 10% ou mais de celulose cristalina tendo um grau médio depolimerização de 60-350, e tendo um volume específico aparente devazamento de 0,60-0,95 g/ml, rotundidade de 0,7 ou maior, um coeficiente deforma de 1,10-1,50, e um tamanho médio de partícula de 10-400 μιη, em quea celulose cristalina é obtida por hidrólise de um material de celulose em umgrau médio de polimerização de 60-350, então triturando o resultadomecanicamente para um tamanho médio de partícula de 15 μπι, e entãosecando a dispersão contendo a celulose cristalina assim obtida em uma formade gotículas líquidas.

As partículas de celulose descritas nestes documentos nãoformam uma estrutura de agregado secundário, e a celulose obtida pelométodo dos exemplos descritos nos documentos de patente tem um volumeespecífico aparente de 2,5 cm /g, ou menor, uma forma quase esférica e umaboa fluidez, mas é insatisfatória na compressão, aptidão à compactação e, soba pressão de compressão comumente usada de 10-20 MPa, um corpomoldado, que tenha uma dureza suficiente para uso prático, não pode serfabricado.

Como descrito acima, para partículas de celulose de artesconvencionais, aptidão à compactação, fluidez e propriedade de desintegraçãotêm características mutuamente contraditórias, e tem sido esperado obterpartículas de celulose apresentando estas características em um bomequilíbrio.

Por outro lado, porque as partículas de celulose descritas nosdocumentos de patente 4-9 e 11-14 não tem poros intraparticulares que sejamintencionalmente formados, e volume de poro dentro de uma partícula épequeno, quase nenhum ingrediente ativo pode ser mantido nas partículas e,assim, ocorrem problemas dos componentes líquidos sangrarem quando dacompactação por compressão (moldagem) e problemas na operação deprensagem dos comprimidos. Também, as partículas de celulose descritas nodocumento de patente 2 e 3 tem poros intraparticulares, mas o diâmetro deporo é pequeno, e assim é difícil para a água permear na parede da celulosedensa e contínua, o que impõe problemas que a partícula de celulose nãodesintegra em água e a liberação rápida de um ingrediente ativo é impedida.As partículas de celulose descritas no documento de patente 10 têm umvolume específico aparente que não é muito grande, e especialmente emcompactação por compressão em alta velocidade (moldagem) elas às vezesnão podem ser usadas na prática devido à sua fluidez e propriedade dedesintegração.

Além disso, porque estas partículas de celulose não têm porosintraparticulares que sejam intencionalmente formados, e o volume de porodentro de uma partícula é pequeno, quase nenhum ingrediente ativo pode sermantido nas partículas e, assim, elas tem o inconveniente de que, naformulação sólida de um ingrediente ativo que é dificilmente solúvel em água,a formulação não pode ser usada na prática devido a uma lenta eluição doingrediente ativo, salvo se processos complicados forem realizados, comogranulação temporária com água ou um solvente orgânico, secagem e outros.

Elas também apresentam um inconveniente de que, em formulação sólida deum ingrediente ativo que tende a sublimar, o ingrediente ativo re-cristalizadurante o armazenamento, arruinando o seu valor comercial.

O ingrediente ativo em uma formulação sólida paraadministração oral é eluído da formulação para o fluido corporal no tratodigestivo, absorvido do trato digestivo, entra na circulação sangüínea eexpressa o efeito do fármaco. Porque o ingrediente ativo, que é dificilmentesolúvel em água, é eluído de modo insatisfatório, às vezes ele é excretadopara fora do corpo antes de todo o ingrediente ativo administrado ser eluído eo efeito completo não é expressado. A relação da quantidade total doingrediente ativo entrando na circulação do sangue para a quantidadeadministrada de ingrediente ativo é geralmente conhecida comobiodisponibilidade, e para melhorar a biodisponibilidade e a ação rápida doingrediente ativo, vários métodos foram investigados até agora para melhorara eluição dos ingredientes ativos dificilmente solúveis.

O documento de patente 15 descreve um método para triturar umingrediente ativo que é dificilmente solúvel em água e pó de P-l,4-glucanojuntos. Este método precisa de um longo tempo para o tratamento detrituração até as características cristalinas do pó de P-l,4-glucano seremperdidas, e também cisalhamento poderoso deve ser aplicado continuamentedurante um tempo longo usando um misturador de rolo, assim criando umproblema de insatisfatória eficiência no processo de produção real. Alémdisso, o pó de P-l,4-glucano que perdeu as características cristalinas tem umproblema de uma insatisfatória aptidão à compactação sob compressão.

Para uma formulação sólida para administração oral, preparadapelo método de prensagem direta de um fármaco principal, que é dificilmentesolúvel em água, o documento de patente 16 descreve um método paraaumentar a desintegração do comprimido e a taxa de eluição do fármacoprincipal por aumento da dureza do comprimido e diminuição da variação doteor de fármaco principal por adição de p-l,4-glucano, um desintegrador e umtensoativo. Este documento não descreve poros intraparticulares, e não sesabe de todo como melhorar a solubilidade em água de um fármaco pormisturação de um ingrediente ativo, que é dificilmente solúvel em água, e umagregado de celulose porosa. Além disso, porque um tensoativo precisa seradicionado para facilitar a eluição do ingrediente ativo, que é dificilmentesolúvel em água, se tem um problema que, quando esta formulação sólida foiadministrada, o tensoativo causou inflamação da membrana mucosa do tratodigestivo.

Além disso, o documento de patente 17 descreve que, quandocomprimidos são produzidos pelo método de prensagem a úmido, usando umfármaco principal, que é dificilmente solúvel em água, e J3-l,4-glucanoatravés das etapas de misturação do pó, amassamento, granulação e secagem,os comprimidos tendo uma dureza de comprimido elevada, um tempo dedesintegração curto e uma taxa de eluição rápida, o fármaco principal podeser produzido por adição de uma solução de polímero solúvel em água.Também, este documento não descreve partícula de celulose porosa tendoporos intraparticulares grandes, e não se sabe, de todo, como melhorar asolubilidade em água de um fármaco por misturação de um ingrediente ativoque é difícil de ser solúvel em água e um agregado de celulose porosa. Aindamais em tal método, muitas etapas são essenciais para a secagem e ocorremproblemas de custo relacionado com o equipamento, e que o custo comenergia para secagem é elevado. Também, ocorrem problemas em que estemétodo não pode ser aplicado a um ingrediente ativo inativo por calor eoutros problemas.

O documento de patente 18 descreve um método para melhorar aeluição de um fármaco por misturação de um fármaco dificilmente solúvelcom partículas de celulose estruturada porosa tendo uma área de superfícieespecífica e um volume de poro particulares, o que é obtido por gr anulação esecagem de partícula fina, como celulose natural dispersa em um solventeorgânico pelo método de secagem por pulverização, e absorção à mesma porsublimação. Porque as partículas de celulose porosa, descritas nestedocumento, tem uma área de superfície específica elevada e um grandevolume de poro dentro de uma partícula, a melhora da eluição é observadacom certeza quando o ingrediente ativo dificilmente solúvel é absorvido porsublimação. No entanto, exemplo deste documento de patente usa partículasde celulose tendo área de superfície específica excessivamente elevada e oingrediente ativo absorvido sobre a superfície por sublimação é amorfo e,assim, se tem um problema de estabilidade ao armazenamento porque,durante o armazenamento, uma parte do ingrediente ativo é cristalizada e ataxa de eluição é alterada, e em uma composição de compactação firmementeligada, como um comprimido, se tem o inconveniente de que a eluição doingrediente ativo é lenta porque sua desintegração é impedida devido àinsatisfatória propriedade de desintegração.

Um ingrediente ativo sublimável tem um problema de sangriapara fora da formulação sólida durante o armazenamento e, para evitar estaocorrência, muitas destas formulações sólidas são revestidas com películas ourevestidas com açúcar. No entanto, mesmo com tais tratamentos, ocorremproblemas que a sangria do ingrediente ativo da formulação através dacamada da película provoca uma baixa uniformidade do teor do ingredienteativo na formulação, o ingrediente ativo fixado na superfície da formulaçãoconfere um odor irritante quando se toma a formulação ou a re-cristalizaçãoem um recipiente de conservação, como um frasquinho, reduz muito o valorcomercial. Quando o tratamento de revestimento não é realizado naformulação, a sublimação-re-cristalização é mais pronunciada do que quandoo tratamento de revestimento é realizado.

Como já descrito cima, no documento de patente 18, as partículasde celulose tendo uma área de superfície específica excessivamente elevadaforam usadas, e porque o ingrediente ativo absorvido por sublimação sobre asuperfície era amorfo, ocorreu um problema de uma insatisfatória estabilidadeno armazenamento do ingrediente ativo, e em uma composição decompactação firmemente ligada, como um comprimido, existe oinconveniente de que a eluição do ingrediente ativo foi lenta devido àdesintegração ser impedida devido à insatisfatória propriedade dedesintegração.

Também, como um método para a prevenção da re-cristalizaçãocausada por sublimação de ibuprofeno em formulação sólida, o documento depatente 19 descreve um método para conservar ibuprofeno contendoformulação sólida junto com 1 ou pluralidade de estabilizadores selecionadosdentre o grupo consistindo de polivinil pirrolidona, óxido de magnésio ebicarbonato de sódio em um recipiente fechado, como um frasquinho. Usandoeste método, a deposição dos cristais no recipiente fechado original, paraconservar a formulação, e o odor irritante da formulação foram, com certeza,melhorados, mas polivinil pirrolidona, óxido de magnésio e carbonato desódio, e outros, precisam ser colocados no recipiente como formulaçõesseparadas, tornando o processo mais complicado e, assim, isto écompletamente diferente de uma formulação única que é feita à prova desublimação por adição, à formulação, de uma celulose porosa como aformulação da presente invenção contendo um ingrediente ativo sublimável.

No passado, uma composição contendo um ingrediente ativo queera oleoso, líquido, ou semi-sólido em temperatura normal, apresentavaproblemas comparado com um ingrediente ativo sólido que é especialmentepassível de sofrer problemas de prensagem do comprimido devido aocomponente líquido sangrar para fora da formulação, pontos do componentelíquido sendo produzidos sobre a superfície da formulação e, no caso deformulação granular, obtendo-se uma fluidez inferior. Estes problemas nãosomente diminuem de modo marcante a qualidade do produto mas, também,causam uma baixa uniformidade da concentração e afetam o ingrediente ativoe, assim, a melhora destes problemas é uma tarefa muito importante.

Na produção de comprimidos, os documentos de patente 20-31descrevem um método para reter um ingrediente ativo que é líquido/semi-sólido em temperatura normal em um veículo de absorção como tal, oumanter um ingrediente ativo dissolvido, emulsificado ou colocado emsuspensão em água, solvente orgânico, óleo, polímero aquoso ou tensoativoem um veículo de absorção e, então, compactar, por compressão, o pó seco ouos grânulos obtidos após uma etapa de secagem. No entanto, pelos métodosdestes documentos de patente, o ingrediente ativo, que é líquido ou semi-sólido em temperaturas normais, efunde no momento da compressão,provocando problemas na prensagem dos comprimidos e, às vezes, um corpomoldado por compressão satisfatório não pode ser obtido. Também, parapartículas de celulose, estes documentos de patente não descrevem umvolume de poro dentro de uma partícula, e não se sabe que quando oingrediente ativo, que é líquido ou semi-sólido em temperatura ambiente écomprimido, a adição das partículas de celulose porosa da presente invençãotendo um volume de poro grande dentro de uma partícula evita a sangria doagregado de celulose porosa retendo o ingrediente ativo que é líquido ousemi-sólido dentro das partículas e torna a preparação de formulações sólidas,como pó, grânulos, comprimidos, e outros, mais fácil. Ainda mais, no métododescrito no documento de patente 20-31, muitas etapas são essenciais para asecagem e existem problemas em que o custo relacionado com oequipamento, e o custo com energia consumida para a secagem são elevados.

Documento de patente 1: pedido de patente internacional número2005/073286 Panfleto

Documento de patente 2: JP-A-1-272643Documento de patente 3: JP-A-2-84401Documento de patente 4: JP-B-40-26274 (CA 699100 A)Documento de patente 5: JP-A-53-127553 (US4159395 A)Documento de patente 6: JP-A-63-267731Documento de patente 7: JP-A-6-316535 (US5574150)

Documento de patente 8: JP-A-11-152233Documento de patente 9: pedido de patente internacional número02/02643 Panfleto (US20040053887 Al)

Documento de patente 10: pedido de patente internacionalnúmero 2004/106416 Panfleto (EP1634908)

Documento de patente 11: JP-A-4-283520Documento de patente 12: JP-A-7-173050 (US5505983),US5384130)Documento de patente 13: JP-A-7-507692 (US5976600 A)Documento de patente 14: pedido de patente internacionalnúmero 02/36168 Panfleto (US20040043964 Al)

Documento de patente 15: JP-B-53-22138 (US4036990 A) Documento de patente 16: JP-A-53-044617 Documento de patente 17: JP-A-54-052718 Documento de patente 18: JP-A-03-264537 Documento de patente 19: JP-A-08-193027 Documento de patente 20: JP-A-56-7713 Documento de patente 21: JP-A-60-25919 Documento de patente 22: JP-A-61-207341 Documento de patente 23: JP-A-11-193229 (EP972513 BI) Documento de patente 24: JP-A-11-35487 Documento de patente 25: JP-A-2000-16934 Documento de patente 26: JP-A-2000-247869 Documento de patente 27: JP-A-2001-181195 Documento de patente 28: JP-A-2001-316248 Documento de patente 29: JP-A-2002-534455 (US6630150) Documento de patente 30: JP-A-2003-161 Documento de patente 31: JP-A-2003-55219

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Problema a ser resolvido pela invenção

O problema da presente invenção consiste em prover umexcipiente tendo uma boa aptidão à compactação, fluidez e propriedade dedesintegração a ser usado para produzir um corpo moldado contendo váriosingredientes ativos ao fabricar partículas de celulose em um agregado decelulose porosa tendo um volume de poro específico.

Meios para Resolver o ProblemaOs presentes inventores, para resolver o problema acimamencionado, controlaram a estrutura da partícula de um agregado de celulose,expressaram uma estrutura de agregado secundário, aumentaram um volumede poro intraparticular do agregado de celulose e controlaram as propriedadesdo pó do agregado de celulose em uma faixa específica para completar apresente invenção.

Isto é, a presente invenção é como a seguir.

(1) Um agregado de celulose porosa, tendo uma estrutura deagregado secundário formada por agregação de partículas primárias decelulose, um volume de poro dentro de uma partícula de 0,265 cm3/g - 2,625cm7g, contendo cristais de tipo I, e tendo um tamanho médio de partícula demais que 30 μηι e 250 μτη ou menos, uma área de superfície específica de 0,1m2/g ou mais e menos que 20 m /g, um ângulo de repouso de 25 ou mas emenos que 44°, um grau de intumescimento de 5% ou mais, e propriedadespara desintegrar em água.

(2) O agregado de celulose porosa de acordo com (1), em que umcorpo moldado como um cilindro, tendo uma dureza de 70 - 160 N e umângulo de repouso de acima de 36° e menos que 44° é obtido por pesagem de0,5 g do agregado de celulose porosa acima mencionado e colocação domesmo em uma matriz, comprimindo o mesmo com um socador planoredondo com um diâmetro de 1,1 cm até uma pressão de 10 MPa ser atingida,e retendo na pressão alvo durante 10 segundos.

(3) O agregado de celulose porosa de acordo com (1), em que ocorpo moldado como um cilindro, tendo uma dureza de 60 - 100 N e umângulo de repouso de 25° ou maior e 36° ou menor é obtido por pesagem de0,5 g do agregado de celulose porosa acima mencionado e colocação domesmo em uma matriz, comprimindo o mesmo com um socador planoredondo com um diâmetro de 1,1 cm até uma pressão de 10 MPa ser atingida,e retendo na pressão alvo durante 10 segundos.

(4) O agregado de celulose porosa de acordo com qualquer umdentre (1) - (3), em que poder ser obtido por um método de produçãoincluindo: uma etapa de obter uma dispersão (a seguir também designadacomo uma dispersão de celulose) compreendendo um material de celulosenatural em que partículas primárias de celulose tem um tamanho médio departícula de 10 μηι ou maior e menor que 50 |im, largura média de 2-30 μτη, eespessura média de 0,5-5 μτη, e uma etapa de secar a dispersão de celuloseassim obtida.

(5) O agregado de celulose porosa de acordo com (4), em que adispersão de celulose acima mencionada contém 10% em peso ou menos departículas que não são sedimentadas em uma condição centrífuga de forçacentrífuga de 4900 m/s2.

(6) Um método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com qualquer um dentre (1) - (3), incluindo: uma etapa de obter umadispersão (a seguir também designada como uma dispersão de celulose)contendo um material de celulose natural em que partículas primárias decelulose tem um tamanho médio de partícula de 10 μπι ou maior e menor que50 μm, largura média de 2-30 Mm, e espessura média de 0,5-5 Mm, e umaetapa de secar a dispersão de celulose assim obtida.

(7) Método de acordo com (6), em que a dispersão de celuloseacima mencionada contém 10% em peso ou menos de partículas que não sãosedimentadas em uma condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2.

(8) O método de acordo com (6), em que o cisalhamento e aagitação são realizados durante uma etapa de submeter a substância decelulose natural acima mencionada a um tratamento mecânico comoesmagamento, trituração, ou outros, ou um tratamento químico comohidrólise, ou outros, ou uma combinação de ambos os tratamentos, ouagitação é realizada durante uma etapa após estes tratamentos.

(9) O método de acordo com (6), em que o cisalhamento eagitação são realizados durante uma etapa de submeter a substância decelulose natural acima mencionada a um tratamento mecânico comoesmagamento, trituração, e outros, e então durante a etapa de hidrólise.

(10) O método de acordo com (6), em que a substância decelulose natural acima mencionada é submetida a agitação durante a etapa dehidrólise, ou durante a etapa a seguir.

(11)O método de acordo com (8), em que a dispersão de celuloseacima mencionada contém 10% em peso ou menos de partículas que não sãosedimentadas em uma condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2.

(12) O método de acordo com (9), em que a dispersão de celuloseacima mencionada contém 10% em peso ou menos de partículas que não sãosedimentadas em uma condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s .

(13) O método de acordo com (10), em que a dispersão decelulose acima mencionada contém 10% em peso ou menos de partículas quenão são sedimentadas em uma condição centrífuga de força centrífuga de4900 m/s2.

(14) O agregado de celulose porosa de acordo com (4), em que asubstância de celulose natural acima mencionada é uma pasta de madeiratendo um grau de polimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, Sio de 5-20% e S18 de 1-10%.

(15) O agregado de celulose porosa de acordo com (5) em que asubstância de celulose natural acima mencionada é uma pasta de madeiratendo um grau de polimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20% e S18 de 1-10%.

(16) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (6), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20% e S18 de 1-10%.

(17) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com 7, em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20% e Sj8 de 1-10%.

(18) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (8), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20% e Si8 de 1-10%.

(19) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (9), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20% e S18 de 1-10%.

(20) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (10), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20% e Si8 de 1-10%.

(21) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (11), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20% e Si8 de 1-10%.

(22) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (12), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20% e S18 de 1-10%.

(23) O método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com (13), em que a substância de celulose natural acima mencionada éuma pasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250,uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20% e Si8 de 1-10%.

(24) Uma composição de. compactação (moldagem), contendoum ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado de celulose porosa deacordo com qualquer um de (l)-(3).

(25) Uma composição de compactação (moldagem),caracterizada por conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e oagregado de celulose porosa de acordo com (4).

(26) Uma composição de compactação (moldagem) caracterizadapor conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado de celuloseporosa de acordo com (5).

(27) Uma composição de compactação (moldagem) caracterizadapelo fato de conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com (6).

(28) Uma composição de compactação (moldagem) caracterizadapelo fato de conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com (7).

(29) Uma composição de compactação (moldagem) caracterizadapelo fato de conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com qualquer umde (8) - (10).

(30) Uma composição de compactação (moldagem) caracterizadapelo fato de conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com (11).

(31) Uma composição de compactação (moldagem) caracterizadapelo fato de conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com (12).

(32) Uma composição de compactação (moldagem)caracterizada pelo fato de conter um ou mais grupos de ingredientes ativos e oagregado de celulose porosa que pode ser obtido pelo método de (13).

(33) A composição de compactação (moldagem) de (24), que éum comprimido.

(34) A composição de compactação (moldagem) de acordo comqualquer um de (25) - (28), que é um comprimido.

(35) A composição de compactação (moldagem) de acordo com(29), que é um comprimido.

(36) A composição de compactação (moldagem) de acordo comqualquer um de (30) - (32) que é um comprimido.

Vantagens da Invenção

Porque o agregado de celulose porosa da presente invenção ésuperior em aptidão à compactação, fluidez e propriedade de desintegração,ao usar o agregado de celulose porosa da presente invenção como umexcipiente na produção de um corpo moldado, contendo vários ingredientesativos, pode ser obtido, através de um método simples, um corpo moldado,apresentando uma boa miscibilidade homogênea com um ingrediente ativo,nenhuma variação de peso, uma boa uniformidade em teor de ingredienteativo, uma dureza suficiente, nenhum problema na prensagem docomprimido, baixa perda por inabilidade e uma boa propriedade dedesintegração.

Porque o agregado de celulose porosa da presente invençãoaumenta, muito, a eluição da prensagem do comprimido e a propriedade dedesintegração do ingrediente ativo em uma formulação sólida contendo umingrediente ativo que é dificilmente solúvel em água, ele é especialmenteutilizável como um excipiente para a formulação sólida. Além disso, porque oagregado de celulose porosa da presente invenção evita a efusão de umigualmente líquido ou semi-sólido e melhora a propriedade de desintegraçãoem uma formulação sólida contendo o ingrediente ativo líquido ou semi-sólido, ele é especialmente utilizável como um excipiente para a formulaçãosólida. Além disso, na misturação do ingrediente ativo e componentesdiferentes do que o ingrediente ativo ou em uma formulação sólida usando osmesmos, quando um ingrediente ativo existe em uma quantidade diminuta, eparticularmente quando o tamanho médio de partícula do ingrediente ativo épequeno e a característica de agregação por fixação é elevada, o agregado decelulose porosa da presente invenção pode contribuir para uma taxa demisturação de um ingrediente ativo e a uma redução da variação daconcentração, e melhora a prensagem do comprimido e a propriedade dedesintegração e, assim, ele é especialmente utilizável como um excipientepara a formulação sólida. Ainda mais, o agregado de celulose porosa dapresente invenção pode evitar a re-cristalização por sublimação de umingrediente ativo sublimável e evitar uma redução no valor de mercado e,assim, ele é especialmente utilizável como um excipiente para a formulaçãosólida.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 é uma distribuição de tamanho de poro do agregado decelulose porosa (exemplo 1) da presente invenção medida por porosimetria demercúrio;

A figura 2 é a distribuição de tamanho de poro de pó de celuloseH (exemplo comparativo 3) medido por porosimetria de mercúrio;

A figura 3 é uma micrografia eletrônica de partículas de celuloseK (exemplo comparativo 6) em uma ampliação de x250;

A figura 4 é uma micrografia eletrônica de pó de celulose M(exemplo comparativo 8) em uma ampliação de x250;

A figura 5 é uma micrografia eletrônica de partículas de celuloseK (exemplo comparativo 6) em uma ampliação de χ 1500. A partir desta foto,nota-se que os septos são semelhantes a películas e os limites das partículasprimárias não são claros;

A figura 6 é uma fotografia da seção transversal da partícula doagregado de celulose porosa da presente invenção (exemplo 1) por ummicroscópio eletrônico; e

A figura 7 é uma fotografia da seção transversal da partícula dopó de celulose M (exemplo comparativo 8) por um microscópio eletrônico.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

A presente invenção será descrita particularmente centrada nomodo preferido como a seguir.

O agregado de celulose porosa da presente invenção deve teruma estrutura de agregado secundário composta de partículas primáriasagregadas. Esta é a estrutura de agregado secundário tendo limites claros daspartículas primárias quando a superfície das partículas é observada a umaampliação de x250 ou xl500 por um microscópio eletrônico de varredura(SEM). A estrutura de agregado secundário formada pela agregação daspartículas primárias está intimamente relacionada com a propriedade dedesintegração, e a estrutura sem esta estrutura particular não é preferívelporque a propriedade de desintegração é deteriorada. Quando os limites daspartículas primárias não são claros, por exemplo, tendo os septos de celulosedensos e contínuos, isto não é preferível porque as partículas não desintegramem água e a propriedade de desintegração de um corpo moldado se tornatambém insatisfatória devido às partículas primárias de celulose densamentecontinuadas e firmemente ligadas.

Além disso, a estrutura de agregado secundário formada pelaagregação das partículas primárias é também intimamente relacionada nãosomente com a propriedade de desintegração mas, também, eluição de umingrediente ativo. A permeabilidade à água das partículas de celulose porosatendo a estrutura de agregado secundário formadas pela agregação daspartículas primárias é rápida, e a desintegração das partículas primárias éacelerada e, quando o ingrediente ativo fica retido, a eluição do ingredienteativo que é difícil de ser solúvel em água é efetivamente melhorada porque aárea de contato entre o ingrediente ativo e água é aumentada.

Além disso, esta estrutura de agregado secundário é distribuídade modo homogêneo seja no interior ou na superfície das partículas, e isto épreferido porque, quando a estrutura de agregado secundário é misturada comum ingrediente ativo, o ingrediente ativo pode ficar retido entre os espaçosdas partículas primárias de celuloses e, particularmente, pode-se evitar aefusão do componente líquido.

Ainda mais, esta estrutura de agregado secundário é preferidaporque ela permite a retenção do ingrediente ativo não somente sobre asuperfície, mas também dentro das partículas, e assim contribui para amelhora da taxa de misturação do ingrediente ativo e a uniformidade damisturação, e pode reduzir, em grande parte, a variação da concentração.

No agregado de celulose porosa da presente invenção, o volumede poro intraparticular deve ser de 0,265 cm3/g-2,625 cm3/g. As partículasporosas tendo um volume de poro intraparticular grande são superiores emdeformabilidade plástica e, porque as partículas tendem a colapsar emcompressão, elas são superiores em aptidão à compactação. O agregado decelulose porosa da presente invenção é derivado originalmente da celulose emque o volume de poro das partículas agregadas é intencionalmente aumentadoe, assim, a deformabilidade plástica é aumentada por mudança da estruturadas próprias partículas. Por esta razão, as partículas expressam uma elevadaaptidão à compactação na compressão sem levar em cota o volume específicoaparente das partículas. Quando o volume de poro intraparticular é menor que0,265 cm3, as partículas primárias de celuloses tem somente os porosintraparticulares, de modo que as partículas primárias de celulosesoriginalmente tem ou são formadas naturalmente sobre a celulose agregando,não intencionalmente formada, e assim elas tem uma insatisfatóriadeformabilidade plástica. Para melhorar a aptidão à compactação, o volumeespecífico aparente das partículas deve ser maior, resultando em uma fluidezinsatisfatória. O agregado de celulose porosa da presente invenção podemanter uma boa aptidão à compactação com um volume específico aparenterelativamente pequeno e, como um resultado, pode-se obter o agregado tendotambém uma fluidez superior.

Quando o volume de poro intraparticular é de 0,265 cm3 oumaior, volume de poro suficiente está presente nas partículas, e umingrediente ativo, que é uma vez incorporado nos poros sobre a superfície daspartículas durante o processo de misturação e processo de compressão, elenão é liberado facilmente e, assim, estas partículas são preferidas porquequantidade suficiente do componente líquido pode ser retida nos porosintraparticulares, e a efusão pode ser evitada. Quando se usa um ingredienteativo sólido, o ingrediente ativo finamente triturado pode ser retidohomogeneamente e em uma quantidade grande de modo a melhorar adispersão e eluição da água, e a recristalização do ingrediente ativosublimável é evitada, especialmente a recristalização durante oarmazenamento é evitada e, assim, estas partículas são preferidas porque elaspodem contribuir para a estabilização e prevenção da degeneração do valorcomercial e, ainda mais, são preferidas porque elas podem contribuir para amelhora da taxa de mistura e a uniformidade da mistura do ingrediente ativo epodem reduzir muito a variação da concentração.

Quando se usa um ingrediente ativo, que é difícil de ser solúvelem água, por dissolução temporariamente, suspensão ou emulsificação, ele épreferidos porque é superior na retenção de um componente líquido. Umcoeficiente de variação de concentração de fármaco, que é um índice devariação da concentração de um ingrediente ativo, preferivelmente não estáacima de 3,0% durante o período de misturação, mais preferivelmente 2,0%ou menos, e especialmente preferivelmente 1,5% ou menos. Especialmentequando um ingrediente ativo, que tem um tamanho médio de partícula de 10μm ou menor, e tem uma agregabilidade extremamente elevada, ele émisturado com as partículas de celulose tendo o volume de porointraparticular de 0,265 cm /g ou maior, como o agregado de celulose porosada presente invenção, sendo preferido porque o ingrediente ativo fica retidonão somente sobre a superfície das partículas, mas também dentro daspartículas e, assim, o coeficiente variável de concentração de droga pode serde 2,0% ou menos.

Quando o volume de poro intraparticular é menor que 0,265cm3/g, o efeito descrito acima não pode ser obtido porque a uniformidade dadispersão e capacidade de retenção de um ingrediente ativo sólido ou líquidose tornam prejudicadas, causando uma variação da concentração doingrediente ativo, agregação da formulação sólida, aptidão à compactação decompressão insatisfatória, recristalização de ingredientes ativos sublimativosdurante o armazenamento e diminuição da estabilidade e valor comercial nãosendo, assim, preferido.

Quanto maior for o volume de poro intraparticular melhor, mas ovolume de poro que uma partícula pode ter é limitado sendo no máximo de2,625 cm3/g.

Além disso, se o volume de poro exceder 2,625 cm3/g, ele não épreferido porque o volume específico aparente é aumentado e a fluidez édiminuída.

Como descrito acima, quanto maior o volume de porointraparticular, ele é mais preferido porque a aptidão à compactação é maiordevido às partículas terem deformabilidade plástica, o ingrediente ativo éincorporado dentro, assim melhorando a eluição, o ingrediente ativo trituradofica retido em uma grande quantidade, a recristalização do componentesublimativo pode ser evitada, a taxa de misturação do ingrediente ativo éaumentada, a uniformidade de misturação é melhorada, o componente líquidopode ser retido, e outros, mas, quando o volume de poro intraparticular émuito grande, o volume específico aparente tende a ser aumentado e a fluidezé diminuída e, assim, a faixa preferida do volume de poro intraparticular,onde a aptidão à compactação e a fluidez estão em um bom equilíbrio, é de0,265 cm3/g - 1.500 cm3/g, e a faixa especialmente preferida é 0,265 cm3/g -1.000 cm3/g.

A distribuição do diâmetro de poro do agregado de celuloseporosa da presente invenção é medida, por exemplo, por porosimetria demercúrio. Prefere-se que um pico nítido seja identificado, especialmente nafaixa de 0,1-10 |im. Além disso, o diâmetro de poro mediano, que é o topo depico da distribuição de poro, está intimamente relacionado cm apermeabilidade à água dentro da partícula, sendo preferivelmente 0,3 μτη oumaior. A permeabilidade à água se torna maior quando o diâmetro de poromediano é 0,3 μηι ou maior, e a propriedade de desintegração é aindamelhorada. Quanto maior o diâmetro de poro mediano mais preferível, masele está, no máximo, na faixa de 10-15 μηι.

No método de produção de acordo com o documento de patente1, dois ou mais grupos de partículas primárias de celuloses, tendo tamanhomédio de partícula diferente, foram misturadas e secadas e, assim, oacondicionamento dentre as partículas foi muito bom, sendo difícil de obter odiâmetro de poro substancialmente de 3 μηι ou maior. A presente invenção éespecialmente superior no equilíbrio da aptidão à compactação e propriedadede desintegração, e o diâmetro de poro mediano preferido é de 3-15 μηι emais preferido é 3-10 μπι.

A estrutura cristalina do agregado de celulose porosa da presenteinvenção deve ser de tipo I. A estrutura cristalina de celulose, tipo I, Π, III, IVe outros, é conhecida e dentre as mesmas os tipo I e tipo Π são chamadoscomo "celulose natural" e "celulose regenerada", respectivamente, sendousados de modo geral, mas os tipos III e IV são obtidos em escala laboratorialapenas e geralmente não são usados em escala industrial. A celulose naturaltem sido consumida como um alimento de fibra de plantas desde aantigüidade sendo amplamente usada atualmente como um estabilizador dedispersão para alimentos líquidos e um excipiente para produtosfarmacêuticos. Por outro lado, a celulose regenerada é um produto daestrutura cristalina alterada que é regenerado por remoção dos solventes e asolução de celulose de um produto químico, como dissulfeto de carbono,hidróxido de sódio, ou outros, e alguns são usados como um agente decompactação para alimentos em um processamento a úmido. A celuloseregenerada de estrutura cristalina de tipo Π não é preferida, porque com umaestrutura cristalina alterada de celulose natural da estrutura cristalina de tipo I,as partículas se tornam duras, tem uma deformabilidade plástica diminuída nacompressão e não podem conferir uma dureza suficiente aos corposmoldados.

No agregado de celulose porosa da presente invenção, o tamanhomédio de partícula deve estar acima de 30 μπι e 250 μπι ou menos. Quando otamanho médio de partícula é de 30 μπι ou menor, as partículas de celuloseagregam umas nas outras, o ingrediente ativo não é difundidohomogeneamente na misturação com o ingrediente ativo, a variação doingrediente ativo tende a ser maior no corpo moldado obtido, e a variação dopeso do corpo moldado na produção contínua também tende a ser maior.

Além disso, quando o tamanho médio de partícula está acima de 250 μιη, aseparação e segregação tendem a ocorre em compressão contínua de umaformulação de pó misturado com um ingrediente ativo tendo uma fluidezinsatisfatória.

A área de superfície específica do agregado de celulose porosa dapresente invenção deve ser de 0,1 m2/g ou maior e menor que 20 m2/g. Naárea de superfície específica menor que 0,1 m2/g, a aptidão à compactação decompressão é menor, sendo difícil dar ao corpo moldado uma dureza elevadae inabilidade baixa. Além disso, quando a área de superfície específica estáacima de 20 m /g, não é preferível misturar um ingrediente ativo que tende aser inativado pela celulose, porque a área de contato entre a celulose e oingrediente ativo é excessivamente muito grande e o ingrediente ativo tende aperder atividade.

O ângulo de repouso do agregado de celulose porosa da presenteinvenção deve ser de 25° ou maior e menor que 44°. Normalmente, umingrediente ativo é preparado de modo que, quando administrado, ele difundenos meios do suco gástrico e suco intestinal e melhora o efeito do fármacorapidamente e, por esta razão, ele é, com freqüência, triturado ou é um pó finodesde o começo. Porque ele é um pó fino, a fluidez é insatisfatória e, noângulo de repouso de 44° ou maior, não é preferido para a fluidez do pómisturado quando uma quantidade grande o ingrediente ativo tendo umainsatisfatória fluidez é misturada. Especialmente, se tem uma tendência davariação do peso dos corpos moldados em uma prensagem de comprimidosem alta velocidade, em uma velocidade de várias dezenas de milhares - váriascentenas de milhares comprimidos / hora. A fluidez é melhor com o ângulo derepouso menor e o ângulo de repouso de 25-42° é especialmente bom. Maispreferível, é um ângulo de repouso de 25°-40°. O ângulo de repouso de menosque 25° não é preferível para separação e segregação do ingrediente ativo.

O agregado de celulose porosa da presente invenção deve teruma taxa de intumescimento de 5% ou maior, preferivelmente de 6-50%,especialmente preferivelmente de 7-30%. O grau de intumescimento pode sermedido como a seguir. Do volume (Vj) de cerca de IOg de um pó lentamentedespejado em um recipiente cilíndrico tendo um volume de 100 cm3, e ovolume (V2) após permanece durante 8 horas após adicionar cerca de 50 cm3de água pura à camada de pó e misturando de modo que o pó fiquecompletamente úmido, usando a seguinte fórmula, o.grau de intumescimentoé obtido.

Grau de intumescimento (%) = (V2 - V1VVi χ 100

O grau de intumescimento é um espaço entre as partículasprimárias de celulose criadas quando as partículas primárias de celuloses sãoagregadas por secagem, e quanto maior for o valor, mais fácil de desintegrardevido à permeabilidade de água elevada nas partículas. No pó de celuloseconvencional, o tendo uma aptidão à compactação elevada precisa reduzir ograu de intumescimento resultando em uma propriedade de desintegração àsvezes insuficiente, e para o outro ter uma fluidez elevada, apesar do grau deintumescimento ser elevado e a propriedade de desintegração ser boa, é difícilter um nível elevado de aptidão à compactação. Dentre o pó de celuloseconvencional, o tendo o melhor equilíbrio para aptidão à compactação epropriedade de desintegração é o agregado de celulose porosa do documentode patente 1. Não se nota descrição do grau de intumescimento nestedocumento, mas a medida do agregado de celulose porosa de acordo com oexemplo descrito neste documento de patente revelou que quanto maior aaptidão à compactação, menor o valor do grau de intumescimento, e este foide 4% no máximo. Até agora não se obteve um aumento na aptidão àcompactação enquanto retendo a propriedade de desintegração ao manter ograu de intumescimento em nível elevado, e a presente invenção alcançou esteobjetivo pela primeira vez.O volume específico aparente do agregado de celulose porosa dapresente invenção é preferivelmente 2,0-6,0 cm3/g. O agregado de celuloseporosa da presente invenção tem dureza, fluidez e propriedade dedesintegração em um bom equilíbrio em quase a parte completa do volumeespecífico aparente comparado com o convencional devido à estrutura porosa.Para obter uma elevada aptidão à compactação de compressão, o volumeespecífico aparente é preferivelmente de 2,0 cm /g ou maior, e para obter umamaior fluidez, o volume específico aparente é preferível 6,0 cm3/g ou menor.O volume específico aparente especialmente preferido é 2,5 - 5,0 cm3/g.

Para o agregado de celulose porosa da presente invenção, foramusados corpos moldados cilíndricos, obtidos por peso de 0,5 g de pó decelulose, colocando o mesmo em uma matriz (KIKUSUI SEISAKUSHOLTD, material SUS2, 3 foi usado), comprimindo com um socador planocircular com um diâmetro de 1,1 cm (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD,material SUS2, 3, foi usado). Até a pressão de 10 MPa e 20 MPa ser atingida(AIKOH ENGINEERING CO. LTD., PCM-IA foi usado). A taxa decompressão foi de 1 cm/minuto, e mantendo-se na pressão alvo durante 10segundos, obtém-se preferivelmente a dureza de 60 N ou maior e 165 N oumaior, respectivamente. Se a dureza de 10 MPa for menor que 60 N e adureza de 20 MPa for menor que 165 N sob cada condição, os corposmoldados contendo uma quantidade grande de um ingrediente ativoproduzido na taxa de várias dezenas de milhares - várias centenas de milharesde comprimidos /hora apresentam uma dureza baixa, problema de prensagemdo comprimidos como inabilidade, tendendo a ocorrer revestimento. Quantomaior for a dureza do comprimido aqui mostrado melhor, mas as durezas deprodutos de 10 MPa e 20 MPa são de 160 N e 450 N, respectivamente, nomáximo.

Quando o corpo moldado cilíndrico acima mencionado, obtidopor compressão a uma pressão de 10 MPa apresenta uma dureza de 70-160 N,ou um obtido por compressão a 20 MPa tem dureza de 17-410 N e um ângulode repouso está acima de 36° e menor que 44°, o agregado de celulose porosada presente invenção é especialmente superior porque, em um teor de fármacoelevado de cerca de 30% em peso ou mais, a adição de uma quantidadepequena de 1-30% em peso do agregado de celulose porosa da presenteinvenção dá uma propriedade física requerida para uma formulação comouma aptidão à compactação suficiente, inabilidade, propriedade dedesintegração, uniformidade do teor e outros. Quando um corpo moldadocilíndrico, obtido por pesagem de 0,5 g de um fármaco, tendo problemas deprensagem de comprimido, como agarramento, revestimentos e outros, a suacolocação em uma matriz (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., material SUS 2,3 foi usado), a compressão com um socador plano circular com um diâmetrode 1,1 cm (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., material SUS 2, 3, foi usado) atéa pressão de 50 MPa ser atingida (AIKOH ENGINEERING CO. LTD. PCM-IA foi usado). A taxa de compressão foi de 1 cm/minuto, e mantendo napressão alvo durante 10 segundos, obtém-se preferivelmente a dureza de 50 Nou menor, preferivelmente 40 N ou menor, mais preferivelmente 20 N oumenor, ou quando ambas as características estão presentes, o agregado decelulose porosa da presente invenção é especialmente efetivo. Para pó decelulose convencional, mesmo se os problemas de prensagem de comprimido,como agarramento e revestimento, puderem ser controlados em um teor defármacos elevado de cerca de 30% em peso, a fluidez não foi suficiente, e aaplicação prática não foi possível devido ao peso do comprimido CV, teor deCV e outros. A presente invenção melhora, de modo marcante, a fluidez do póde celulose construção em uso descrito acima, e é superior na expressão tantoda aptidão à compactação como da fluidez em um nível elevado, apesar dofato de que a aptidão à compactação e a fluidez terem característicascontraditórias até agora. Além disso, quando o corpo moldado cilíndricoacima mencionado, obtido por compressão a 10 MPa, tem uma dureza de 60-100N, ou o obtido por compressão a 20 MPa tem dureza de 165-410 N, e umângulo de repouso de 25-36°, o agregado de celulose porosa da presenteinvenção é especialmente preferido porque o teor de droga elevado de 30%em peso ou acima tornou possível, pela primeira vez, uma formulação quepode conter um excipiente com cerca de 30% em peso ou mais. Para acelulose convencional a diminuição do ângulo de repouso causa umadiminuição da aptidão à compactação, e assim, mesmo se o teor do pó decelulose for cerca de 30% em peso ou mais, na tentativa de aumentar o teor dedroga, o pó de celulose, tendo uma boa fluidez, mostra uma aptidão àcompactação insuficiente e o pó de celulose, tendo uma boa aptidão àcompactação, mostra uma fluidez insuficiente resultando em dificuldades naformulação, mas a presente invenção melhorou de modo marcante a fluidezdo pó de celulose convencional no uso descrito acima, e é superior naexpressão tanto da aptidão à compactação como da fluidez em nível elevado,apesar do fato de que a aptidão à compactação e a fluidez teremcaracterísticas contraditórias até agora. Para o agregado de celulose porosa dapresente invenção, o tempo de desintegração do corpo moldado cilíndricoobtido sob a condição de compressão a uma pressão de 20 MPa e mantendo apressão alvo durante 10 segundos pelo método acima mencionado épreferivelmente de 75 segundos ou mais curto, por causa da propriedade dedesintegração. É especialmente preferido se for de 50 segundos ou mais curto.Quanto mais curto este tempo de desintegração, melhor. Normalmente, umingrediente ativo é preparado de modo que, quando administrado, ele difundenos meios de suco gástrico e suco intestinal e melhora o efeito do fármacorapidamente, mas quando o tempo de desintegração do corpo moldado estiverse tornando mais longo, e o fármaco for eluído a partir do corpo moldadomais lentamente e não absorver no trato digestivo rapidamente, o efeito dadroga rápido tende a ser diminuído.

Porque a aptidão à compactação em compressão e propriedade dedesintegração são características contraditórias e o agregado de celuloseporosa da presente invenção elevou estes características a um nível não obtidoaté agora, preferivelmente a dureza do corpo moldado cilíndrico obtido porcompressão a 10 MPa é de 60-160 N, ou a dureza do corpo moldadocilíndrico obtido por compressão a 20 MPa é de 165-410 N, e o tempo dedesintegração é de 75 segundos ou mais curto, e especialmentepreferivelmente a dureza do corpo moldado cilíndrico obtido por compressãoa 10 MPa é de 60-160 N, ou a dureza do corpo moldado cilíndrico obtido porcompressão a 20 MPa é 165-410 Neo tempo de desintegração é de 50 s oumais curto. Porque o agregado de celulose porosa da presente invenção podeser feito com um diâmetro de poro mediano maior comparado com oagregado de celulose porosa do documento de patente 1, ele tem um maiorgrau de intumescimento, e quando comparado na mesma dureza, ele tem avantagem de ter um tempo de desintegração mais curto.

Um pó formulado é obtido por colocação de 55 partes em pesode acetaminofeno (API Corporation, tipo de pó) 0,25 partes em peso de ácidosilícico anidro leve (NIPPON AEROSIL CO. LTD. nome comercial: Aerosil200), 27 partes em peso de pó de celulose, 2 partes em peso de crospovidona(BASF, nome comercial Collidone CL) e 15 partes em peso de lactosegranular (Lactose New Zealand, nome comercial Super-Tab), em umamisturador de tipo V escala de 100 L (Dalton Co, Ltd.) e misturando durante30 min, e então adicionando 0,5 partes em peso de estearato de magnésio(TAMEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD, origem de planta), emisturando por mais 5 min. O pó formulado assim obtido é submetido àprensagem do comprimido usando uma prensa rotativa (KIKUSUISEISAKUSHO LTD, nome comercial LfflRA Π, 36 linhas, mesa giratória φ410 mm) e um socador com 8 mm de diâmetro e 12 R, em uma velocidade demesa giratória de 50 rpm, a uma força de compressão de 7,5 kN. Para oagregado de celulose porosa da presente invenção, é preferível que o corpomoldado de 200 mg, assim obtido, tenha uma dureza de 50 N ou mais e umainabilidade de menos que 1% e sem problema de prensagem de comprimido.

Um excipiente tendo uma aptidão à compactação elevada érequerido para ter uma dureza e reduzir a inabilidade de uma formulaçãocontendo uma quantidade grande e um fármaco tendo insatisfatória aptidão àcompactação, e ao mesmo tempo um excipiente, tendo fluidez, é requeridopara reduzir a variação de peso quando se realiza uma compactação contínuae em alta velocidade. Esta formulação contendo uma quantidade grande defármaco, tendo baixa aptidão à compactação e a produção do corpo moldadoem tal velocidade elevada, podem somente ser realizados por misturação doexcipiente tendo boa aptidão à compactação e boa fluidez, como na presenteinvenção. Quando a dureza do corpo moldado é menor que 50 N e ainabilidade é 1% ou maior, não é preferido devido à abrasão, geração depoeira, e formação de fendas e de aparas durante o transporte. A ocorrência deproblemas na prensagem dos comprimidos não é preferida porque sãoproduzidos produtos inferiores. Aqui, quanto maior a dureza melhor, masdeve ser no máximo de 100 N, e quanto menor a inabilidade, melhor.

Para o agregado de celulose porosa da presente invenção, adureza do comprimido da composição de compactação é preferivelmente de50-100 N (faixa de pressão de prensagem do comprimido : 1-10 kN) e avariação do peso do comprimido (valor CV) é preferivelmente de 2,0 oumenos quando o ângulo de repouso do pó formulado completo final, quecompõe a composição de compactação da presente invenção é de 25°-45° poradição de 30-90% em peso de partículas de celulose a 0,001-50% em peso deum pó formulado tendo insatisfatória fluidez consistindo de um ingredienteativo e componentes diferentes de partículas de celulose e tendo um ângulo derepouso de 45°-55°, e comprimidos são prensados na velocidade elevada de50.000 comprimidos ou mais por hora. Preferivelmente, o pó formuladocompleto tem um ângulo de repouso de 45° ou menos, a dureza docomprimido da composição de compactação é de 50-100 Nea variação dopeso do comprimido (valor CV) é de 1,5% ou menos, e especialmentepreferivelmente o pó formulado completo tem um ângulo de repouso de 42°ou menos, a dureza do comprimido da composição de compactação é de 50-100 N e a variação do peso do comprimido (valor CV) é de 1,0% ou menos(exemplo 17-19 e exemplo comparativo 80-91).

Na prensagem de comprimidos direta e outros, quando a fluidezdo ingrediente ativo na composição e componentes diferentes do agregado decelulose porosa da presente invenção é ruim (ângulo de repouso de 45°-55°)e/ou a aptidão à compactação na compressão destes componentes sãoinsatisfatórias, é uma das características que um efeito notável pode ser obtidopor misturação do agregado de celulose porosa da presente invenção em umaquantidade grande o que não poderia ser obtido por partículas de celuloseconvencionais e pó de celulose, porque o agregado de celulose porosa dapresente invenção tem aptidão à compactação, fluidez e propriedade dedesintegração em um bom equilíbrio. Isto é, em pó de celulose convencional epartículas de celulose, a aptidão à compactação aumenta à medida que aquantidade adicionada de celulose é aumentada mas a fluidez e a propriedadede desintegração se tornam piores devido à fluidez estar mais próxima da dopróprio pó de celulose e partículas de celulose e, conseqüentemente, ocorremproblemas em que a prensagem de comprimido em alta velocidade a umavelocidade de produção prática se torna difícil e que a desintegração doscomprimidos assim obtidos foi retardada. Contra estes problemas, o agregadode celulose porosa da presente invenção tem uma vantagem da fluidez sermelhorada em vez de se tornar pior quando o agregado de celulose porosa dapresente invenção é misturado em uma grande quantidade, porque o agregadode celulose porosa da presente invenção tem um equilíbrio superior na aptidãoà compactação e fluidez, propriedade de desintegração em tal nível elevadoque não é atingível pelo pó de celulose e partícula de celulose convencionais."Misturação em uma grande quantidade" na presente invenção significa que acomposição contém 30-90% de agregado de celulose porosa da presenteinvenção. Preferivelmente, o teor é de 30-80% e especialmentepreferivelmente 30-70%.

A seguir apresenta-se uma descrição do método para a produçãodo pó de celulose da presente invenção.

Para produzir o agregado de celulose porosa da presenteinvenção, por exemplo, uma dispersão contendo um material de celulosenatural (a seguir também designado como dispersão de celulose precisa serobtido em que o tamanho médio de partícula das partículas primárias deceluloses é de 10 μηι ou mais e menos que 50 μιη, a largura média é de 2-30jjm, e a espessura média é de 0,5-5 μιη. Isto é preferível porque oemaranhamento das partículas primárias de celuloses entre si pode serpromovido durante o processo de secagem ao fabricar as partículas primáriasde celuloses em tal forma. No passado, era difícil manter a forma departículas agregadas esféricas porque quanto mais longo for o eixogeométrico principal, mais difícil a ocorrência do emaranhamento daspartículas. No entanto, a presente invenção focalizou na forma das partículasprimárias de celuloses e provou, pela primeira vez, que o emaranhamento daspartículas pode ser promovido por controle do mesmo em uma faixaespecífica. Ao promover o emaranhamento das partículas primárias deceluloses entre si, se torna possível, pela primeira vez, fazer as partículasagregadas em uma forma esférica em um modo facilmente controlável emelhorar a deformabilidade plástica das partículas, assim dando uma aptidãoà compactação com maior facilidade por criação de espaços dentro daspartículas agregadas. No passado, para controlar a forma esférica daspartículas agregadas, o eixo geométrico principal das partículas primárias deceluloses precisava ser encurtado. No entanto, durante o processo detratamento das partículas primárias de celuloses por tratamento mecânico ouhidrólise, ou uma combinação de ambos, quanto mais curto o eixo geométricoprincipal das partículas primárias de celuloses se tornar, são gerados mais dosfragmentos finos das partículas primárias de celuloses, criando o problema deque estes fragmentos finos ocupam o espaço entre as partículas agregadas euma deformidade de molde suficiente não pode ser obtida, e a aptidão àcompactação é diminuída. Assim, torna-se necessário granular as partículassem encurtar o eixo geométrico principal das partículas primárias deceluloses, mas estas partículas são difíceis de agregar e melhorar aesfericidade. Porque a geração dos fragmentos finos das partículas primáriasde celuloses descritas acima em grande quantidade provoca o enchimento dosespaços entre as partículas agregadas, é preferível preparar uma dispersão decelulose que contém 10% em peso ou menos de partículas que não sãosedimentadas sob uma condição centrífuga com uma força centrifuga de 4900m/s2. O agregado de celulose porosa da presente invenção pode ser obtidopelo método para produção incluindo uma etapa de secagem desta dispersãode celulose.

A substância de celulose natural na presente invenção pode serderivada de plantas ou animais e inclui substâncias fibrosas derivadas deprodutos naturais contendo celulose, por exemplo, madeira, bambu, palha,algodão, rami, bagaço, hibisco, beterraba, celulose ascidiana e bacteriana, epode ter uma estrutura cristalina de celulose tipo I. Dentre as substâncias decelulose naturais acima, um grupo pode ser usado como um material ou umamistura de dois ou mais grupos pode ser usada. É preferível ser usada naforma de pasta purificada, mas a purificação da pasta não é particularmentelimitada, e qualquer um dentre uma pasta dissolvida, pasta kraft, pasta NBKP,e outras, pode ser usado. A pasta derivada de madeira é preferível devido àpureza elevada de α-celulose, facilidade de obtenção, o suprimento sendoestável e outros.

Prefere-se que a pasta de madeira, em que um grau depolimerização uniforme, medido pelo método de solução de etilenodiamina decobre, é de 130-250, e brancura de 90-99%, S10 é 5-20% e S18 é 1-10%. Ograu de polimerização uniforme de menos que 130 não é preferido porque aaptidão à compactação é difícil de ser expressada. O grau de polimerizaçãoacima de 250 não é preferível porque a largura média e a espessura média daspartículas primárias de celuloses são difíceis de controlar em uma faixaespecífica. A brancura abaixo de 90 não é preferível porque a aparênciaexterna do agregado de celulose porosa é pobre. Quanto maior a brancuramelhor, mas deve ser no máximo cerca de 99%. Si0 e Sis fora da faixadescrita acima não são preferíveis na aptidão à compactação e rendimento.Aqui, na substância de celulose natural, o material, como pasta, pode serhidrolisado ou não hidrolisado. Se particularmente hidrolisado, ele pode serhidrólise ácida, hidrólise alcalina, hidrólise térmica, explosão de vapor eoutros, e pode ser um dos métodos ou uma combinação de dois ou mais.

No método descrito acima, um meio que é usado para a dispersãodo sólido contendo a substância de celulose natural é preferivelmente água,mas isto não é particularmente limitado como pode ser usado industrialmente,por exemplo uma mistura de água e um solvente orgânico. O solventeorgânico inclui, por exemplo: álcoois como metanol, etanol, álcoolisopropílico, álcool butílico, álcool 2-metilbutílico e álcool benzílico,hidrocarbonetos como pentano, hexano, heptano e ciclohexano, cetonas comoacetona e etilmetilcetona. Em particular, o solvente orgânico que pode serusado para uso farmacêutico é preferido e inclui os classificados comosolventes em "Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji NippoLimited.) Água e solventes orgânicos são livremente usados sozinhos ou emcombinação de dois ou mais, e após dispersar a celulose em um tipo de meio,o meio é removido e a celulose pode ser dispersa em um meio diferente.

O agregado de celulose porosa da presente invenção precisa serproduzido por preparação de uma dispersão de celulose, em que as partículasprimárias de celuloses tem um tamanho médio de partícula de 10 μτη ouacima e menos que 50 μιη, uma largura média de 2-30 fim, uma espessuramédia de 0,5-5 μιη, e que contém 5-40% em peso da fração sólida, aosubmeter a substância de celulose natural a tratamentos que não sãoparticularmente limitados desde que sejam publicamente conhecidos, porexemplo tratamento mecânica como moagem e trituração, ou tratamentoquímico como hidrólise ou um tratamento apropriado de uma combinação deambos, e então secando a dispersão.

As partículas primárias de celuloses na presente invençãosignificam partículas tendo o tamanho na faixa de 1-500 μιη em que as fibrassão divididas e recentemente formadas, no caso de fibras compondo asubstância de celulose natural, ou nos casos onde a substância de celulosenatural é submetida a tratamentos mecânicos como moagem ou trituração ou asubstância de celulose natural é submetida a tratamento químico comohidrólise. Um método de fabricar partículas primárias de celuloses com umtamanho médio de partícula de menos de 50 |im é obtido, por exemplo, portratamento mecânico como moagem e trituração, ou um tratamento deseparação publicamente conhecido, como ciclone, centrifugação, epeneiração, ou uma combinação apropriada de ambos por controle decondições apropriadas geralmente conhecidas como influenciando otratamento como a quantidade a ser tratada, força de cisalhamento (taxa derotação, forma e tamanho das asas de rotação e outros, podem influenciar),força centrífuga e o tamanho da malha da peneira, ou, por exemplo portratamento químico como hidrólise ácida mudando de modo apropriado ascondições como concentração do ácido e temperatura ou, além destes, pormudança apropriada das condições bem conhecidas como influenciando otratamento mecânico e tratamento de separação descritos acima.

A realização da hidrólise em maior concentração de ácido ouálcali e temperatura de reação, em geral, o grau de polimerização da celulosetende a ser menor e o tamanho médio de partícula dispersa de celulose nadispersão tende a ser menor. Também a agitação da solução com mais força, otamanho médio de partícula dispersa de celulose tende a ser menor. Assim,por controle da força de agitação nas etapas de hidrólise e/ou dispersão dasubstância de celulose natural, o grau de polimerização da celulose materialpode ser controlado na faixa desejada. Porque a força de agitação édependente da largura, altura, volume da camada agitando, um tipo de asa,diâmetro da asa, taxa de rotação de agitação e outros, é difícil definir em umafaixa específica, mas é preferível que o produto do diâmetro da asa (m) e ataxa de rotação de agitação (rpm) estejam na faixa de 5-200, maispreferivelmente 10-150, especialmente preferivelmente 10-120.

Um método para fabricar as partículas primárias de celulosestendo uma largura medida de 2-30 μιη, uma espessura medida de 0,5-5 μιη,não é particularmente limitada como tal método, por exemplo, a divisão daspartículas primárias de celuloses em uma direção longitudinal, e inclui ummétodo que submete a pasta de madeira a um tratamento como um tratamentoem homogeneizador em alta pressão e opcionalmente um tratamentomecânico, como trituração e um tratamento de fracionamento ou umacombinação apropriada de ambos. No tratamento com homogeneizador emalta pressão, uma pressão pode ser controlada de modo apropriado na faixa de10-200 MPa, mas ela pode ser também dependente da quantidade a sertratada. Também, uma pasta pode ser selecionada e usada em que aspartículas primárias de celuloses tem uma largura média de 2-30 μιη, e umaespessura média de 0,5-5 μιη. As dispersão de celulose é preferivelmentepreparada contendo partículas que não são precipitadas por uma centrífuga deforça centrífuga de condição de 4900 m/s2 a 10% em peso ou menos, e estesmétodos incluem, por exemplo, no caso de pirólise de ácido, um método paramudar as condições de hidrólise apropriadas, para tomar a hidrólise difícil deprosseguir, um método para remover os componentes de partículas finas quesão difíceis de precipitar do resíduo ou a dispersão pelo tratamento deseparação ou outro, ou uma combinação de ambos os métodos.

Na hidrólise de uma substância de celulose natural, se tem umatendência de que quanto maior a concentração de ácido e maior a temperatura,são gerados os componentes de partículas finas mais difíceis de precipitar,mas porque a extensão de hidrólise é diferente dependendo do grau depolimerização da substância de celulose natural, a origem do material, ométodo de extração para a substância de celulose, como o método paraproduzir a pasta e outro, é difícil definir as condições de hidrólise em ummodo universal, No entanto, uma condição de hidrólise apropriada pode serprontamente determinada por medida do peso das partículas que não sãoprecipitadas em uma condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2 soba qual a porcentagem em peso das partículas é de 10% em peso ou menos.

A condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2 napresente invenção significa determinar a taxa de rotação para cada uma dascentrífugas comercialmente disponíveis considerando o raio de rotação(usando o raio máximo) da centrífuga usando um método de cálculo para umaforça centrífuga definida pela seguinte fórmula, e sob a condição de tal taxade rotação para realizar uma centrifugação a uma faixa de temperatura de 15-25°C durante 10 minutos. Como a centrífuga comercialmente disponível, umacentrífuga refrigerada de alta velocidade, múltiplos fins, inversora (tipo 6930,KUBOTA Corporation, Rapid foi usado como um modo para aceleração edesaceleração) e um rotor de ângulo RA-400 (volume: 50 cm3, material:copolímero de polipropileno, ângulo do tubo: 35°, raio máximo: 10,5 cm, oraio mínimo: 5,8 cm, taxa de rotação: 4100 rpm) são preferivelmente usados.

Força centrífuga (m/s2) = 11,18 χ (taxa de rotação (rpm)/ 1000)2χ raio de rotação (cm) χ 9,8 (m/s2)

Para preparar uma dispersão de celulose, em que o tamanhomédio de partícula das partículas primárias de celuloses é de 10 jim, ou acimae menor que 50 μιη, uma largura média de 2-30 μηι, e uma espessura médiade 0,5-5 jim (preferivelmente, além disso, as partículas que não sãoprecipitadas na condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2, são 10%em peso ou menos) contribuem para formar espaços dentro do agregadodevido ao emaranhamento de uma na outra entre as partículas primárias decelulose vizinhas quando os agregados das partículas primárias de celulosesão formados, devido ao fato das partículas primárias de celulose tendo umalargura média e uma espessura média específicas são flexíveis quando adispersão de celulose é secada, e ainda preferivelmente contribuem para osespaços formados nos agregados, sem ficarem encaixadas pelas partículas, demodo a continuar a formar uma estrutura de agregado secundário porosotendo um volume de poro intraparticular grande após secagem porque, dentreas partículas primárias de celulose na dispersão de celulose, 10% em peso oumenos das partículas não são precipitadas na condição centrífuga de forçacentrífuga de 4900 m/s2.

Quando o tamanho médio de partícula das partículas primárias decelulose se torna 50 μπι ou maior, a estrutura de agregado de celulose porosasecundário é difícil de formar, mesmo se a forma das partículas primárias decelulose estiver na faixa específica, e as partículas primárias são secadasindividualmente e isto não é preferível no aspecto do volume de porointraparticular. Além disso, o volume específico aparente se torna muitogrande e isto não é preferível no aspecto de fluidez.

Quando o tamanho médio de partícula das partículas primárias decelulose é de 10 μπι ou menor, a força de ligação interparticular é muito fortequando as partículas formam a estrutura de agregado secundário e isto não épreferível no aspecto da propriedade de desintegração. Quando a larguramédia das partículas primárias de celulose excede 30 μπι, as partículasprimárias de celulose se tornam difíceis de dobrar, e o emaranhamento entreas partículas primárias de celulose vizinhas é diminuído e isto não é preferívelno aspecto do volume de poro intraparticular. Quando a largura média daspartículas primárias de celulose é menor que 2 μπι, as partículas agregamdensamente e os poros intraparticulares não são formados. Isto não épreferível porque são pioradas a aptidão à compactação e a propriedade dedesintegração. Quando a espessura média das partículas primárias de celuloseestá acima de 5 μιη, as partículas primárias de celulose se tornam difíceis dedobrar, e o emaranhamento entre as partículas primárias de celulose vizinhasé diminuído, e isto não é preferível no aspecto do volume do porointraparticular. O limite menor da espessura média de partículas primárias decelulose é o menor, o mais fácil para as partículas se emaranharem, sendo istopreferível no aspecto do volume de poro intraparticular, mas deve ser nomáximo de cerca de 0,5 μπι. Quando a largura das partículas primárias decelulose é menor que 2 μπι, e a espessura é menor que 0,5 μπι, estas partículasfins são ligadas firmemente, e o volume de poro intraparticular se tornapequeno e, assim, não é preferido devido às insatisfatórias aptidão àcompactação e propriedade de desintegração.

As partículas primárias de celulose são preferivelmente usadas asquais tem uma forma de partícula com uma relação dos valores médios doeixo geométrico maior e eixo geométrico menor (L/D) de 2,0 ou acima.

Quanto maior o L/D, mais efetivo ele é na inibição da secagem excessiva doagregado de partícula, e isto contribui para dar um volume de poro maior naspartículas.

A dispersão de celulose da presente invenção não éparticularmente limitada e pode ser produzida por qualquer um dos métodosselecionados dentre: i) um método para produzir a dispersão de celuloseusando as partículas primárias de celulose por tratamento de uma ou umapluralidade de substâncias de celulose natural, ii) um método para produzir adispersão de celulose por divisão da dispersão de celulose do acimamencionado i), tratando separadamente e então misturando, iii) um métodopara produzir a dispersão de celulose por fracionamento da dispersão decelulose do acima mencionado i) ou ii), tratando a mesma separadamente eentão misturando novamente ou iv) um método para produzir a dispersão decelulose por misturação de dois ou mais grupos das partículas primárias decelulose preparadas separadamente, e do ponto de vista econômico i) éespecialmente preferível. O método de tratamento usado aqui pode ser ummétodo úmido ou um método seco, ou produtos respectivos obtidos pelométodo úmido podem ser misturados antes da secagem, ou produtosrespectivos obtidos pelo método seco podem ser misturados antes da secagemou produtos obtidos pelo método úmido e método seco podem sercombinados. O método de tratamento pode ser um método já conhecido eoutros, e não é particularmente limitado, incluindo, por exemplo, umtratamento mecânico como moagem e trituração, e um tratamento deseparação como separação centrífuga usando um ciclone ou uma centrífuga epeneiração usando uma peneira. O método pode ser usado sozinho ou emcombinação de ambos os métodos.

O método de trituração pode ser um método de trituração usandolâmina de agitação de movimento de rotação de uma via, rotação de múltiploseixos, movimento de vai-e-vem/ reversão, movimento vertical, movimento derotação + vertical, ou tipo de duto como um misturador portátil, ummisturador espacial, um misturador lateral, ou outros, um método de agitaçãotrituração de tipo de jato, como um misturador em linha, um método detrituração usando um homogeneizador de alto cisalhamento, umhomogeneizador de pressão elevada, um homogeneizador de ultra-som, ououtros; ou um método de trituração usando um amassador de extrusão de eixorotativo. O método de moagem a ser usado pode ser qualquer um dentre: vimmétodo de moagem por tela, como um moinho de tela e moinho de martelo,um método de moagem por tela com cisalhamento de lâmina giratória, comoum moinho embutido; um método de moagem de jato, como moinho de jato;um método de moinho de esfera, como moinho de esferas, moinho de esferade vibração; um método de moagem com agitação de tipo parafuso, e outros.

A mistura de partículas de dispersão de celulose obtida peloprocedimento acima mencionado é preferivelmente feita em uma dispersão deuma concentração de 5-40% em peso antes da secagem. Se a concentração formenor que 5% em peso, o tamanho médio de partícula das partículas decelulose a serem obtidas diminui e a auto-fluidez tende a ser prejudicada.Também, se esta concentração estiver acima de 40% em peso, o volumeespecífico aparente das partículas de celulose se torna menor e a aptidão àcompactação por compressão tende a ser afetada. A concentração preferível éde 10-40% em peso e a concentração mais preferível é de 15-40% em peso.

O método de secagem não é particularmente limitado e qualquermétodo como secagem por congelamento, secagem por pulverização,secagem por tambor, auto-secagem, secagem em corrente de ar, e secagem avácuo, pode ser usado, e um método único ou uma combinação de dois oumais dos métodos pode ser usado. O método de pulverização na resfriamentoda secagem por pulverização pode ser qualquer um dos métodos selecionadosdentre pulverização de disco, bocal pressurizado, bocal de dois fluidospressurizado, e bocal de quatro fluidos pressurizado, e um método único ouuma combinação de dois ou mais métodos pode ser usado. Do ponto de vistaeconômico, a secagem por pulverização é preferível.

Ao realizar a secagem por pulverização acima mencionada, umaquantidade diminuta de uma macromolécula solúvel em água ou tensoativopode ser adicionada à dispersão para reduzir a tensão superficial, e um agentede espumação ou um gás pode ser adicionado à dispersão para acelerar a taxade vaporização do meio.

A macromolécula solúvel em água inclui macromoléculassolúveis em água descritas em "Pharmaceutical additives" (publicado porYakuji Nippo Limited.) como hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinila, polietileno glicol,álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulose, goma arábica e cola deamido, e um tipo pode ser usado sozinho ou uma combinação de dois tipos oumais pode ser usada.

O tensoativo inclui tensoativos classificados como em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuki Nippo Limited.), porexemplo, fosfolipídeos, éster de ácido graxo de glicerina, éster de ácido graxode polietileno glicol, éster de ácido graxo de sorbitano, óleo de rícinoendurecido de polioxietileno, éter de polioxietilenocetila, éter depolioxietileno estearílico, éter de polioxietilenononilfenílico,polioxietilenopolioxipropileno glicol, monolaurato de polioxietilenosorbitano, polissorbato, monooleato de sorbitano, monoestearato deglicerídeo, monopalmitato de monooxietileno sorbitano, monoestearato demonooxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano,monopalmitato de sorbitano, laurilsulfato de sódio, e estes são usadossozinhos ou combinação de dois tipos ou mais pode ser usada livremente.

O agente espumante inclui agentes espumantes descritos em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.), porexemplo, ácido tartárico, bicarbonato de sódio, amido de batata, ácido cítricoanidro, sabão medicinal, laurilsulfato de sódio, dietanolamida láurico,macrogoalaurato, e um tipo pode ser usado sozinho ou uma combinação dedois tipos ou mais pode ser usada. Também, diferente dos aditivosfarmacêuticos, bicarbonato como bicarbonato de sódio e bicarbonato deamônio que geram gás por pirólise, e carbonatos como carbonato de sódio ecarbonato de amônio que geram gás por reagir com ácidos podem ser usados.No entanto, quando carbonatos descritos acima devem ser usados, um ácidodeve ser usado junto. O ácido inclui: ácidos orgânicos como ácido cítrico,ácido acético, ácido ascórbico, ácido adípico; ácidos protônicos como ácidoclorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácido nítrico; ácidos de Lewiscomo fluoreto de boro, e um usado para fármacos/alimentos é preferido masoutros tem um efeito similar. No lugar do agente espumante, gases comonitrogênio, dióxido de carbono, gás de petróleo liqüefeito e éter dimetílico,podem impregnar a dispersão.

Estas macromoléculas solúveis em água, tensoativos esubstâncias gerando gás podem ser adicionados antes de secar e os tempos deadição não são particularmente limitados.

A composição de compactação na presente invenção pode conterum tipo ou mais dos ingredientes ativos e o agregado de celulose porosa dapresente invenção, e a aqui descritos não é particularmente limitada, mas umafaixa normal do uso é de 0,001-99% para o ingrediente ativo e 1-99% para opó de celulose da presente invenção. Além disso, pode ser processado pormétodos bem conhecidos do público como misturação, agitação, granulação,regulação do tamanho de partículas e prensagem de comprimidos. Quando oingrediente ativo é menor que 0,001%, a dosagem efetiva para o tratamentonão pode ser obtida, e acima de 99%, o agregado de celulose porosa dapresente invenção é menor que 1% e o corpo moldado tendo uma durezaprática, inabilidade e propriedade de desintegração, é difícil de ser obtido.A composição de compactação da presente invenção pode conter livrementenão apenas um ingrediente ativo e partículas de celulose mas tambémopcionalmente um excipiente, desintegrador, aglutinante, fluidizador,lubrificante, agente de sabor, agente aromatizante, agente colorante, adoçante.

Os exemplos da composição de compactação da presenteinvenção para uso farmacêutico incluem comprimidos, pó, grânulos finos,grânulos, extratos, e pílulas. A presente invenção inclui as composições decompactação usadas para não apenas fármacos, mas também alimentos, comodoces, alimentos nutritivos, melhoradores do sabor, suplementos de fibrasdietéticas, e bases sólidas cosméticas, agentes de banho, drogas veterinárias,agentes diagnósticos, produtos químicos agrícolas, fertilizantes, catalisadorescerâmicos.

O ingrediente ativo da presente invenção significa componentesfarmacêuticos para fármacos, componentes químicos agrícolas, componentesfertilizantes, componentes de rações animais, componentes de ração,componentes cosméticos, corantes, agentes aromatizantes, metais, cerâmicas,catalisadores e tensoativos, e podem tomar qualquer forma como sólido (pó,cristalino e outros), óleo, líquido ou semi-sólido. Também, um revestimentopode ser aplicado para controlar a eluição, reduzir o gosto amargo e outros.

Os ingredientes ativos podem ser usados sozinhos ou em combinação comuma pluralidade dos mesmos. O ingrediente ativo pode ser usado pordissolução, colocação em suspensão ou emulsificação em um meio.

Por exemplo, um componente farmacêutico de fármaco que éadministrado oralmente como um antiflogístico analgésico antipirético,hipnótico, fármaco anti-sonolência, fármaco anti-enjôo, analgésico pediátrico,medicamento estomacal, antiácido, fármaco digestivo, cardiotônico, fármacoanti-arrítmico, anti-hipertensivo, vasodilatador, diurético, fármaco anti-úlcera,regulador intestinal, fármaco antiosteoporose, expectorante anti-tosse,fármaco anti-asma, fármaco anti-bacteriano, fármaco anti-polaquiuria,analéptico e vitamina, pode ser o ingrediente ativo. O componente de fármacopode ser usado sozinho ou em combinação de dois tipos ou mais livremente.

O ingrediente ativo farmacêutico da presente invenção incluicomponentes farmacêuticos de fármacos descritos em "Pharmacopeia ofJapan", "Rule for Unofficial Drugs", "USP", 'tNF", "EP", como aspirina,alumínio aspirina, acetaminofeno, etenzamida, ácido salicilosalicílico,salicilamida, fenotidina lactila, cloridrato de isotibenzila, cloridrato dedifenilpiralina, cloridrato de difenhidramina, cloridrato de difeterol, cloridratode triprolidina, cloridrato de tripelennamina, cloridrato de tonzilamina,cloridrato de fenetazina, cloridrato de metdilazina, salicilato dedifenhidramina, difenildissulfonato de carbinoxamina, tartarato dealimemazina, tanato de difenehidramina, teoclato de difenilpiralina,napadisilato de mebhidrolina, disalicilato de prometazinanemetileno, maleatode carbinoxamina, maleato de dl-clorfeniramina, maleato de dl-clorfeniramina, fosfato de difeterol, cloridrato de aloclamida, cloridrato decloperastina, citrato de petoxiverina (citrato de carbetapentano), citrato detipepidina, dibunato de sódio, hidrobrometo de dextrometorfano,fenolftalinato de dextrometorfano, hibenzato de tipepidina, fendizoato decloperastina, fosfato de codeína, fosfato de dihidrocodeína, cloridrato denoscapina, noscapina, cloridrato de dl-metilefedrina, sal de dl-metilefedrinasacarina, sulfonato de potássio guaiacol, guaifenesina, benzoato cafeína desódio, cafeína, cafeína anidro, vitamina Bl e derivados e sais dos mesmos,vitamina B2 e derivados e sais dos mesmos, vitamina C e derivados e sais dosmesmos, hesperidina e derivados e sais dos mesmos, vitamina B6 e derivadose sais dos mesmos, nicotinamida, pantotenato de cálcio, ácido aminoacético,silicato de magnésio, silicato de alumínio sintético, hidrotalcito sintético,óxido de magnésio, aminoacetato de alumínio dihidróxi (glicinato dealumínio), gel de hidróxido de alumínio (como gel de hidróxido de alumíniosecado), gel de hidróxido de alumínio secado, gel misturado secado dehidróxido de alumínio/carbonato de magnésio, co-precipitados de hidróxidode alumínio/bicarbonato de sódio, co-precipitados de hidróxido dealumínio/carbonato de cálcio/carbonato de magnésio, co-precipitados dehidróxido de magnésio/sulfato de potássio alumínio, carbonato de magnésio,meta-alumino silicato de magnésio, cloridrato de ranitidina, cimetidina,famotidina, naproxeno, diclofenaco de sódio, piroxicam, azuleno,indometacina, cetoprofeno, ibuprofeno, cloridrato de difenidol, cloridrato dedifenilpiralina, cloridrato de difenhidramina, cloridrato de prometazina,cloridrato de meclizina, dimenhidrinato, tanato de difenhidramina, tanato defenetazina, teoclato de difenilpiralina, fumarato de difenhidramina,disalicilato de prometazinametileno, hidrobrometo de spocolamina, cloridratode oxifenciclimina, cloridrato de diciclomina, cloridrato de metixeno,metilbrometo de atropina, metilbromento de anisotropina, metilbrometo despocolamina, brometo-1-hiosciamina de metila, metilbromento de benactízio,extrato de beladona, iodeto de isopropamida, iodeto de difenilpiperidinometildioxolano, cloridrato de papaverina, ácido aminobenzóico, oxalato decésio, piperidilacetilamino benzoato de etila, aminofilina, diprofilina,teofilina, bicarbonato de sódio, fursultiamina, nitrato de isosorbida, efedrina,cefalexina, ampicilina, sulfixazol, sucralfato, alilisopropilacetiluréia,bromovaleriluréia ou outros, e erva "ephedra", fruta nandia, casca de cereja,raiz de poligala, glicirrhiza, raiz de platicódone, semente de plantago, erva deplantago, senega, fritilária, funcho, casca de felodendro, rizoma de coptis,zeodária, camomila alemã, casca de canela, gentiana, bezoar oriental, bileanimal, adenófora, gengibre, rizoma de atractylodes lancea, casca de unshiucítrico, rizoma de atractylodes, "dragão-da-terra", rizoma de panax, ginseng,kanokoso, raiz de Cortex Moutan, fruta de zantoxilo, e extratos dos mesmos, einsulina, vasopressina, interferon, uroquinase, serratiopeptidase esomatostatina. Um tipo selecionado dentre o grupo pode ser usado sozinho ouem uma combinação de dois ou mais.

O ingrediente ativo difícil de ser solúvel em água na presenteinvenção significa, por exemplo, um ingrediente ativo farmacêutico, do qualum grama requer 30 ml ou mais de água para dissolver de acordo com aFarmacopéia Japonesa, 14a. ed. Se for difícil de ser solúvel em água, o efeitopode ser obtido por composição como um ingrediente ativo na composição dapresente invenção, sem levar em conta a extensão de sua aptidão à sublimaçãoou polaridade da superfície.

O ingrediente ativo sólido difícil de ser solúvel em água incluicomponentes farmacêuticos dos fármacos descritos em "Pharmacopeia ofJapan", "Rule for Unofficial Drugs", "USP", ttNFn9 uEPn9 como: analgésicosantipirétioos, fármacos para sistema nervoso, fármacos hipnóticos sedativos,relaxantes de músculo, fármacos anti-hipertensivos, fármacos anti-histamina,como acetaminofeno, ibuprofeno, ácido benzóico, etenzamida, cafeína,cânfora, quinina, gluconato de cálcio, caprol dimetila, sulfamina, teofilina,teopromina, riboflavina, mefenesina, fenobarbital, aminofilina, tioacetazona,quercetina, rutina, ácido salicílico, teofilinato de sódio, pirapital, HCl quinina,irgapirina, digitoxina, griseofiilvina e fenacetina; antibióticos comoacetilespiramicina, ampicilina, eritromicina, xatamicina, cloranfenicol,triacetiloleandomicina, nistatina e sulfato de colistina; hormônios esteróidecomo metiltestosterona, metil-androesterona-diol, progesterona, benzoato deesteradiol, esteradiol etinila, acetato de deoxicorticoesterona, acetato decortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona e prednisolona;progestogênio não esteróide como dienostrol, hexastrol, dietilstillbesterol,propionato de dietilstilbesterol, clorotrianiseno; e outras vitaminas solúveisem lipídeos, e um tipo selecionado dentre o grupo acima pode ser usadosozinho, ou uma combinação de dois tipos ou mais pode ser usada livremente.

O ingrediente ativo líquido ou oleoso difícil de ser solúvel emágua usado na presente invenção inclui componentes farmacêuticos defármacos descritos em "Pharmacopeia of Japan", "Rule for Unofficial Drugs","USP", "NF", ttEFt9, por exemplo: vitaminas como teprenona,indometacina.farnesila, menatetrenona, fitonadiona, óleo de vitamina A,fenipentol, vitamina D e vitamina E; ácidos graxos altamente insaturadoscomo DHA (ácido docosahexaenóico), EPA (ácido eicosapentaenóico) e óleode fígado de bacalhau; Qs coenzima; agentes aromatizantes solúveis emlipídeos, como óleo de laranja, óleo de limão e óleo de hortelã-pimenta.Vitamina E tem vários isômeros e derivados, mas não é particularmenterestrita contanto que elas são líquidas em temperatura normal. Por exemplo,dl-a-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferol, d-a-tocoferol e acetato de d-a-tocoferol são incluídos, e um tipo selecionado dentre o grupo acima pode serusado sozinho ou em uma combinação de dois ou mais tipos pode ser usadalivremente.

O ingrediente ativo semi-sólido difícil de ser solúvel em águainclui, por exemplo, remédios da medicina chinesa ou extratos de ervas como"dragão-da-terra", glicirrhiza, casca de canela, raiz de peônia, raiz de CortexMoutan, yaleriana japonesa, fruta zantoxílio, zimbro, casca de unshiu cítrico,erva "ephedra", fruta nandia, casca de cereja, raiz de poligala, raiz deplaticódone, semente de plantago, erva de plantago, Lycoris radiata, senega,fritilária, funcho, casca de felodendro, rizoma de coptis, zeodária, camomilaalemã, gentiana, bezoar oriental, bile animal, adenófora, gengibre, rizoma deatractylodes lancea, cravo, chinhi, rizoma de atractylodes, rizoma de panax,ginseng, kakkonto, keishito, kososan, saikeishito, shosaikoto, shoseiryuto,bakumondoto, hangekobokuto e Maoto; extrato de ostra, própolis e extrato deprópolis e coenzima Qs, e um tipo selecionado dentre o grupo acima pode serusado sozinho ou em uma combinação de dois ou mais tipos pode ser usadalivremente. A composição de formulação sólida da presente invenção podeainda conter outros componentes fisiologicamente ativos em adição nosingredientes ativos insolúveis em água descritos acima.

O ingrediente ativo finamente triturado, usado na presenteinvenção, significa um finamente triturado em 1-40 μπι ou abaixo, de modo avisar melhorar a dispersibilidade do ingrediente ativo sólido difícil de sersolúvel em água, a uniformidade da misturação de um ingrediente ativo comefeito farmacêutico mesmo em uma quantidade pequena, e outros. Quantomenor for o tamanho médio de partícula, maior será o efeito da presenteinvenção. O tamanho médio de partícula mais preferível do ingrediente ativoé de 1-20 μπι e o diâmetro ainda mais preferível é de 1-10 μπι.

O ingrediente ativo sublimável da presente invenção não éparticularmente restrito contanto que seja sublimável, e pode ser sólido,líquido ou semi-sólido em temperatura normal.

O ingrediente ativo sublimável inclui componentes farmacêuticosde fármacos sublimáveis descritos em "Pharmacopeia of Japan", "Rule forUnofficial Drugs", "USP", "NF\ "EP", por exemplo, ácido benzóico,etenzamida, cafeína, cânfora, ácido salicílico, fenacetina e ibuprofeno. Umtipo selecionado dentre o grupo acima pode ser usado sozinho ou umacombinação de dois ou mais pode ser usada livremente. A composição deformulação sólida da presente invenção pode ainda conter outroscomponentes fisiologícamente ativos em adição nos ingredientes ativossublimáveis descritos acima.

O ingrediente ativo líquido em temperatura normal usado napresente invenção inclui componentes farmacêuticos de fármacos descritosem "Pharmacopeia of Japan", "Rule for Unofficial Drugs", "USP", "NF","EP", por exemplo: vitaminas como teprenona, indometacina-farnesila,menatetrenona, fitonadiona, óleo de vitamina A, fenipentol, vitamina D evitamina E; ácidos graxos altamente insaturados como DHA (ácidodocosahexaenóico), EPA (ácido eicosapentaenóico) e óleo de fígado debacalhau; Qs coenzima; agentes aromatizantes solúveis em lipídeo como óleode laranja, óleo de limão e óleo de hortelã-pimenta. Vitamina E tem váriosisômeros e derivados, mas não é particularmente restrita contanto que sejamlíquidas em temperatura normal. Por exemplo, dl-a-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferol, d-a-tocoferol e acetato de d-a-tocoferol são incluídos, e um tiposelecionado dentre o grupo acima pode ser usado sozinho ou uma combinaçãode dois ou mais tipos pode ser usada livremente.

O ingrediente ativo semi-sólido em temperatura normal usado napresente invenção inclui, por exemplo: remédios da medicina chinesa ouextratos de ervas como "dragão-da-terra", glicirrhiza, casca de canela, raiz depeônia, raiz de Cortex Moutan, valeriana japonesa, fruta zantoxílio, zimbro,casca de unshiu cítrico, erva "ephedra", fruta de nandia, casca de cereja, raizde poligala, raiz de platicódone, semente de plantago, erva de plantago,Lycoris radiata, senega, fritilária, funcho, casca de felodendro, rizoma decoptis, zeodária, camomila alemã, gentiana, bezoar oriental, bile animal,adenófora, gengibre, rizoma de atractylodes lancea, cravo, chinhi, rizoma deatractylocjes, rizoma de panax, ginseng, kakkonto, keishito, kososan,saikeishito, shosaikoto, shoseiryuto, bakumondoto, hangekobokuto e Maoto;extrato de ostra, própolis e extrato de própolis e coenzima Qs5 e um tiposelecionado dentre o grupo acima pode ser usado sozinho ou uma combinaçãode dois ou mais tipos pode ser usada livremente.

O excipiente inclui excipientes classificados como em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.) como,acrilato de amido, ácido L-aspártico, ácido aminoetilsulfônico, ácidoaminoacético, melaços (pó), goma arábica, pó de goma arábica, ácidoalgínico, alginato de sódio, amido gelatinizado, partículas pedra-pome,inositol, etilcelulose, copolímero de acetato de etileno-vinila, cloreto de sódio,azeite de oliva, caulim, manteiga de cacau, caseína, frutose, partículas pedra-pome, carmelose, carmelose de sódio, dióxido de silicone hidratado, levedurasecada, gel de hidróxido de alumínio secado, sulfato de sódio secado, sulfatode magnésio secado, agar, pó de agar, xilitol, ácido cítrico, citrato de sódio,citrato de dissódio, glicerina, glicerofosfato de cálcio, gluconato de sódio, L-glutamina, argila, argila 3, partículas de argila, croscarmelose de sódio,crospovidona, alumino silicato de magnésio, silicato de cálcio, silicato demagnésio, silicato de anidro leve, parafina líquida leve, pó de canela, celulosecristalina, celulose cristalina carmelose de sódio, celulose cristalina(partículas), genmaikoji, silicato de alumínio sintético, hidrotalcita sintético,óleo de sésamo, farinha de trigo, amido de trigo, farinha de germe de trigo,farinha de arroz, amido de arroz, acetato de potássio, acetato de cálcio, ftalatode acetato de celulose, óleo de cártamo, cera de abelha branqueada, óxido dezinco, óxido de titânio, óxido de magnésio, β-ciclodextrina, aminoacetato dedihidroxialumínio, 2,6-di-butil-4-metilfenol, dimetilpolisiloxano, ácidotartárico, tartrato de hidrogênio de potássio, gesso queimado, éster de ácidograxo sacarose, hidróxido de magnésio-alumínio, gel de hidróxido dealumínio, co-precipitados de hidróxido de alumínio/bicarbonato de sódio,hidróxido de magnésio, esqualano, álcool estearílico, ácido esteárico,estearato de cálcio, estearato de polioxila, estearato de magnésio, óleo de sojaendurecido, gelatina purificada, shelac purificado, açúcar branco purificado,açúcar de grânulo purificado, álcool cetoestearílico, éter de polietileno glicol1000 mono cetílico, gelatina, éster de ácido graxo sorbitano, D-sorbitol,fosfato de tricálcio, óleo de soja, produto soja não saponificado, lecitina desoja, leite em pó desengordurado, talco, carbonato de amônio, carbonato decálcio, carbonato de magnésio, sulfato de sódio anidro neutro, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, dextrano, dextrina, silicato de alumínio natural,amido de milho, pó de tragacanto, dióxido de silício, lactato de cálcio, lactose,lactose granular, Perfiller 101, shellac branco, vaselina branca, argila branca,açúcar branco, açúcar branco/grânulo de amido, pó de extrato de folha verdede centeio, pó secado de suco de folha verde de broto de centeio, mel,parafina, amido de batata, amido meio-digerido, albumina de soro humano,hidroxipropilamido, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato dehidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ácido fítico,glucose, hidrato glucose, amido parcialmente gelatinizado, pululano,propileno glicol, pó de melaços de maltose reduzidos, celulose em pó,pectina, bentonita, poliacrilato de sódio, éter polioxietilenoalquílico, óleo derícino de polioxietileno endurecido, polioxietileno (105) polioxipropileno (5)glicol, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol,poliestirenossulfonato de sódio, polisorbato 80, acetato de polivinil acetaldietilamino, polivinil pirrolidona, polietilenoglicol, maltitol, maltose, D-manitol, melaços, miristato de isopropila, lactose anidro, hidrogeno-fosfato decálcio anidro, hidrogeno-fosfato de cálcio anidro granular, silicato dealuminometa magnésio, metilcelulose, pó de semente de algodão, óleo desemente de algodão, cera de madeira, monoestearato de alumínio,monoestearato de glicerina, monoestearato de sorbitano, carvão medicinal,óleo de amendoim, sulfato de alumínio, sulfato de cálcio, amido de milhogranular, parafina líquida, ácido dl-málico, mono-hidrogeno-fosfato de cálcio,hidrogeno-fosfato de cálcio, hidrogeno-fosfato de cálcio granular, hidrogeno-fosfato de sódio, di-hidrogeno-fosfato de potássio, di-hidrogeno-fosfato decálcio e di-hidrogeno-fosfato de sódio, e um tipo selecionado dentre o grupoacima pode ser usado sozinho ou uma combinação de dois ou mais tipos podeser usada livremente.

O desintegrador inclui integradores classificados como em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.) porexemplo: celuloses como, croscarmelose de sódio, carmelose, carmelose decálcio, carmelose de sódio e hidroxipropilcelulose de substituição baixo;amidos como carboximetilamido de sódio, hidroxipropilamido, amido dearroz, amido de trigo, amido de milho, amido de batata e amido parcialmentegelatinizado; e polímeros sintéticos como crospovidona e co-polímerocrospovidona. Um tipo selecionado dentre o grupo acima pode ser usadosozinho ou uma combinação de dois ou mais tipos pode ser usada livremente.

O aglutinante inclui aglutinantes classificados como em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.) porexemplo: açúcares como açúcar branco, glucose, lactose e frutose; álcoois deaçúcar como manitol, xilitol, maltitol, eritritol e sorbitol; polissacarídeossolúveis em água como gelatina, pululano, carrageenano, goma de feijãoalfarroba, agar, glucomannano, goma de xantano, goma tamarindo, pectina,alginato de sódio e goma arábica; celuloses como celulose cristalina, celuloseem pó, hidroxipropilcelulose e metilcelulose; amidos como amidogelatinizado e cola de amido; polímeros sintéticos como polivinil pirrolidona,polímero carboxivinila e álcool polivinílico; e compostos inorgânicos comohidrogeno-fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, hidrotalcita sintético ealumino silicato de magnésio. Um tipo selecionado dentre o grupo acima podeser usado sozinho ou combinação de dois ou mais tipos pode ser usadalivremente.

O agente fluidizante inclui agentes fluidizantes classificadoscomo em "Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.),por exemplo, compostos de silício como dióxido de silício hidratado e silicatode anidro leve. Um tipó selecionado dentre o grupo acima pode ser usadosozinho ou uma combinação de dois ou mais tipos pode ser usada livremente.

O lubrificante inclui lubrificantes classificados como em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.) porexemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, éster deácido graxo sacarose e talco. Um tipo selecionado dentre o grupo acima podeser usado sozinho ou uma combinação de dois ou mais tipos pode ser usadalivremente.

O agente de melhora de sabor inclui agentes de saborclassificados como em "Pharmaceutical additives" (publicado por YakujiNippo Limited.), por exemplo, ácido glutâmico, ácido fumárico, ácidosuccínico, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido tartárico, ácido málico, ácidoascórbico, cloreto de sódio e 1-mentol. Um tipo selecionado dentre o grupoacima pode ser usado sozinho ou uma combinação de dois ou mais tipos podeser usada livremente.

O agente aromatizante inclui agentes aromatizantes classificadoscomo em "Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.)por exemplo, óleos como laranja, baunilha, morango, iogurte, mentol, óleofuncho, óleo de canela, óleo de picea e óleo hortelã-pimenta, pó de chá verde.Um tipo selecionado dentre o grupo acima pode ser usado sozinho ou umacombinação de dois ou mais tipos pode ser usada livremente.

O corante inclui corantes classificados como em "Pharmaceuticaladditives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.) por exemplo, corantesalimentícios como corante alimentício vermelho número 3, corantealimentício amarelo número 5, corante alimentício azul número 1, clorofinade cobre de sódio, óxido de titânio e riboflavina. Um tipo selecionado dentreo grupo acima pode ser usado sozinho ou uma combinação de dois ou maistipos pode ser usada livremente.

O adoçante inclui adoçantes classificados como em"Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji Nippo Limited.) porexemplo, aspartame, sacarina, glicirrhizinato de dipotássio, estévia, maltose,maltitol, melaços e pó de Hydrangea macrophylla var. thunbergii. Um tiposelecionado dentre o grupo acima pode ser usado sozinho ou uma combinaçãode dois ou mais tipos pode ser usada livremente.

A seguir apresenta-se uma descrição do método para a produçãodos comprimidos, cujos componentes principais são um ou uma pluralidadede ingredientes ativos e os agregados de celulose porosa da presente invenção,mas este é um exemplo e o efeito da invenção não é limitado ao seguintemétodo. O método pode ser usado incluindo uma etapa de misturação de umingrediente ativo e os agregados de celulose porosa da presente invenção eentão uma etapa de compactação por compressão. Durante estas etapas, osaditivos diferentes do ingrediente ativo podem ser misturados opcionalmente,e um ou mais tipos de componentes, por exemplo, selecionados dentre ogrupo acima mostrado como excipientes, desintegradores, aglutinantes,fluidizadores, lubrificantes, agentes de melhora do sabor, aromas, corantes,adoçantes e solubilizadores podem ser adicionados.

A ordem da adição dos componentes respectivos não éparticularmente limitada, e qualquer um dos métodos pode ser usado, i) peloqual o ingrediente ativo, os agregados de celulose porosa da presenteinvenção e, opcionalmente, outros aditivos são misturados todos juntos esubmetidos a compactação por compressão ou ii) pelo qual o ingredienteativo, e os aditivos como fluidizador e/ou lubrificante são pré-misturados eentão misturados com os agregados de celulose porosa da presente invençãoe, opcionalmente, com os outros aditivos, e subseqüentemente a mistura ésubmetida a compactação por compressão. O lubrificante pode ser adicionadoà mistura de pó para compactação por compressão obtida em i) ou ii),misturação é continuada e então a mistura pode ser submetida a compactaçãopor compressão.

Quando um ingrediente ativo difícil de ser solúvel em água éespecialmente usado, o seguinte método de produção pode ser usado. Osmétodos de produção, por exemplo, podem ser qualquer um dos métodos: i)pelo qual o ingrediente ativo é triturado ou é usado como tal, misturado comos agregados de celulose porosa da presente invenção e, opcionalmente, comos outros aditivos, e então a mistura é submetida a compactação porcompressão, ou ii) pelo qual, após dissolução ou dispersão do ingredienteativo em água e/ou um solvente orgânico e/ou um solubilizador, a solução oudispersão é absorvida no agregado de celulose porosa da presente invençãoe/ou opcionalmente com os outros aditivos, e misturada com o agregado decelulose porosa e/ou opcionalmente com os outros aditivos, e após adestilação da água e/ou do solvente orgânico, opcionalmente, a mistura ésubmetida a compactação por compressão.

Dentre i), prefere-se particularmente, que, do ponto de vista daaptidão à compactação e fluidez, após misturação de um ingrediente ativocom aditivos, como um fluidizador antes, o ingrediente ativo é misturado comos agregados de celulose porosa da presente invenção e, opcionalmente, comoutros componentes e submetido à compactação por compressão. A formacristalina do ingrediente ativo antes da compactação por compressão pode serigual ou diferente do que antes da formulação, é preferível ser igual do pontode vista da estabilidade. Quando se usa um ingrediente ativo insolúvel emágua, é eficiente usar um polímero solúvel em água ou tensoativo emcombinação, especialmente como um solubilizador para dispersar oingrediente ativo no meio. Aqui, o outro aditivo significa um aditivo diferentedos agregados de celulose porosa da presente invenção, incluindo, porexemplo, os excipientes acima mencionados, desintegradores, aglutinantes,fluidizadores, lubrificantes, agentes de melhora de sabor, aromas, adoçantes, esolubilizadores. Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou em combinaçãode dois ou mais tipos.

Nos casos de ii) em particular, porque o ingrediente ativo, que édifícil de ser solúvel ou insolúvel em água passa através de uma etapa desolubilização ou dispersão uma vez, pode-se esperar um efeito de melhorapara a eluição do ingrediente ativo. Quando se usda um meio de dispersão delíquido, como polietileno glicol, em combinação como um meio de dispersãopara um ingrediente ativo farmacêutico, o disperso se torna líquido ou semi-sólido mesmo se o ingrediente ativo for originalmente um pó cristalino e,assim, a formulação do comprimido a partir do mesmo é impossível, a não serse for usada uma substância como o agregado de celulose porosa da presenteinvenção, tendo superior aptidão à compactação na compressão e fluidezsuperiores. Além disso, quando se usa polietileno glicol ou outro como umagente dispersante para um ingrediente ativo farmacêutico, afirma-se que oingrediente ativo absorvido no corpo adquire uma estrutura coberta porpolietileno glicol na corrente sangüínea e, assim, espera-se que o efeito doingrediente ativo, que é facilmente metabolizado no fígado, dure por umtempo mais longo.

Um método para a adição de cada componente não éparticularmente limitado se ele for um método comumente praticado, e se aadição contínua ou uma adição de uma vez puder ser realizada usando umdispositivo de transporte por sucção pequeno, dispositivo de transporte por ar,transportador de bolsa, dispositivo de transporte sob pressão, transportador avácuo, alimentador por vibração quantitativa, pulverização, funil e outros.

Quando o ingrediente ativo é uma solução, suspensão ouemulsão, prefere-se adotar um método de pulverização do mesmo nosagregados de celulose porosa da presente invenção ou ao outro aditivo,porque isto reduz a variação da concentração do ingrediente ativo nosprodutos finais. O método de pulverização pode ser qualquer método para apulverização da solução /dispersão do ingrediente ativo usando um bocal depressão, bocal de 2 fluidos, bocal de 4 fluidos, disco rotativo, bocal ultra-sônico, ou outros, ou métodos para instilar a solução /dispersão do ingredienteativo a partir de um tubo como um bocal. Quando a solução /dispersão doingrediente ativo é adicionada, o ingrediente ativo pode ser colocado emcamadas na superfície das partículas do agregado de celulose porosa porformação de camadas ou tratamento de revestimento, pode ser mantido dentrodas partículas do agregado de celulose porosa ou a solução /dispersão doingrediente ativo pode ser usada como um agente aglutinante para granulaçãodas partículas de agregado de celulose porosa ou uma mistura da celuloseporosa e os outros aditivos em uma estrutura semelhante a matriz. A formaçãode camadas e o tratamento de revestimento podem ser realizados por ummétodo úmido ou método seco.

Um método para a misturação não é particularmente limitado seele for um método comumente praticado, e pode usar um misturador de tipode rotação de vaso como um tipo V, tipo W, tipo de cone duplo, oumisturador de tipo de adição no recipiente, tipo de agitação universal, tipo defita, tipo de misturador de argamassa, ou misturador de tipo Nautor, umsuper-misturador, um misturador de tipo de tambor, ou misturador de tipo deleito fluidizado. Além disso, um misturador de tipo de agitação de vaso comoum agitador também pode ser usado.

Um método para a compactação por compressão da composiçãonão é particularmente limitado se for um método praticado comumente, ummétodo que inclui usar uma matriz e um socador para fazer a composição emuma forma desejada por meio de compactação por compressão ou um métodoque inclui, preliminarmente, colocar a composição em uma forma de folhapor meio da compactação por compressão, e cortar em uma forma desejada,pode ser usado. Uma máquina de compactação por compressão pode usar, porexemplo, uma prensa de tipo de rolete, como uma prensa hidrostática, umaprensa de tipo e rolete de formação de briquetes, ou uma prensa de tipo derolete alisador, ou um compressor como uma máquina de formação decomprimidos por socador único, ou uma máquina giratória.

Um método para dissolver ou dispersar um ingrediente ativo emum meio não é particularmente limitado, se for realizado pelo método dedissolução ou dispersão comum; um método de agitação /misturação, comoum misturador portátil, um misturador espacial, um misturador lateral, ououtro, usando a lâmina de agitação do método de rotação de uma via, rotaçãode múltiplos eixos, movimento de vai-e-vem/ reversão, movimento vertical,movimento rotação+vertical, ou tipo de duto, ou agitação /misturação de tipode jato, como um misturador em linha, um método de agitação /misturaçãocom sopro de gás, um método de misturação usando um homogeneizador decisalhamento elevado, um homogeneizador de pressão elevado, umhomogeneizador de ultra-som, ou outros, ou um método de misturação de tipode vaso de agitação usando um agitador, ou outro pode ser usado.

Um solvente usado no método de produção descrito acima não éparticularmente restrito se for usado para fármacos, e inclui solventesclassificados como em "Pharmaceutical additives" (publicado por YakujiNippo Limited.), por exemplo, álcoois como metanol, etanol, álcoolisopropílico, álcool butílico, álcool 2-metilbutílico e álcool benzílico,hidrocarbonetos como pentano, hexano, heptano e ciclohexano, cetonas comoacetona e etilmetilcetona, e um tipo selecionado dentre o grupo acima podeser usado sozinho ou uma combinação de dois ou mais tipos pode ser usadalivremente, ou após dispersante com um tipo de solvente, o solvente pode serremovido e outro solvente pode ser usado para a dispersão.

Um polímero solúvel em água como um solubilizador incluipolímeros solúveis em água descritos em "Pharmaceutical additives"(publicado por Yakuji Nippo Limited.), por exemplo, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, ácido poliacrílico, polímero carboxivinila,polietileno glicol, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulose,etilcelulose, goma arábica e cola de amido, e estes podem ser usados sozinhosou em uma combinação de dois ou mais livremente.

Gordura e óleos como um solubilizador incluem gordura e óleosdescritos em "Pharmaceutical additives" (publicado por Yakuji NippoLimited.), por exemplo, estearato de monoglicerídeo, estearato detriglicerídeo, éster estearato de sacarose, parafinas como parafina líquida, cerade carnaúba, óleos endurecidos como óleo de rícino endurecido, óleo derícino, ácido esteárico, álcool estearílico e polietilenoglicol; estes podem serusados sozinhos ou em uma combinação de dois ou mais tipos livremente.

Um tensoativo como um solubilizador pode ser, por exemplo, osclassificados como um tensoativo em "Pharmaceutical additives" (publicadopor Yakuji Nippo Limited.), incluindo fosfolipídeo, éster de ácido graxo deglicerina, éster de ácido graxo de polietileno glicol, éster de ácido graxosorbitano, óleo de rícino de polioxietileno endurecido, éter de polioxietilenocetílico, éter de polioxietileno estearílico, éter de polioxietileno nonilfenílico,polioxietileno polioxipropileno glicol, monolaurato de polioxietilenosorbitano, polisorbato, monooleato de sorbitano, monoestearato de glicerídeo,monopalmitato de monooxietileno de sorbitano, monoestearato demonooxietileno de sorbitano, monooletato de polioxietileno de sorbitano,monopalmitato de sorbitano e sulfato de lauril de sódio; estes podem serusados sozinhos ou em uma combinação de dois ou mais tipos.

Como usado aqui, "comprimido" refere-se a um corpo moldadoobtido por compactação por compressão, que inclui os agregados de celuloseporosa da presente invenção, um ou mais ingredientes ativos, e opcionalmenteoutros aditivos. Uma composição para um comprimido, formulada com osagregados de celulose porosa da presente invenção tem uma dureza práticaobtida por um método simples e fácil como prensagem direta do comprimidosem passar através de um processo complexo; no entanto, qualquer método depreparação incluindo um método de compressão de grânulos secos, ummétodo de compressão de grânulos úmidos, compressão com granulaçãoúmida (adição extragranular de celulose microcristalina), ou um método parapreparar um comprimido de múltiplos núcleos, usando, como núcleo interno,um comprimido preliminarmente submetido à compactação por compressão, emétodos para preparar um comprimido de múltiplas camadas porempilhamento de corpos moldados preliminarmente submetidos àcompactação por compressão e comprimindo os mesmos novamente tambémpode ser usado.

Porque os agregados de celulose porosa da presente invenção sãosuperiores em várias propriedades físicas requeridas para um excipiente comoaptidão à compactação quando da compressão, auto-fluidez e propriedade dedesintegração, eles são efetivamente usados para: comprimidos contendomuitos tipos e uma quantidade grande de fármacos, que tendem a causarproblemas na prensagem dos comprimidos, como diminuição da dureza docomprimido, fraturas na superfície do comprimido, formação de aparas,destacamento do interior e formação de fendas, por exemplo, os comprimidospara fármacos de venda livre e comprimidos contendo pó de extratos, comoremédios de ervas chinesas; comprimidos pequenos, comprimidos de formairregular, de tipo não cilíndrico, tendo uma parte onde a pressão porcompressão é difícil de ser aplicada homogeneamente, como uma bordalimitada; comprimidos contendo fármacos como enzimas/proteínas que sãofacilmente inativadas por pressão da formação do comprimidos ou atrito como excipiente; e comprimidos contendo grânulos revestidos. Além disso,porque o pó de celulose da presente invenção é superior na compactação porcompressão e propriedade de desintegração, os comprimidos tendo umainabilidade prática podem ser obtidos em uma pressão de compressãorelativamente baixa. Por esta razão, espaços (capilares de umidade) podem sermantidos no comprimido, são efetivamente usados para comprimidos quedesintegram rapidamente na cavidade oral.

Além disso, para comprimidos de múltiplas camadas e múltiplosnúcleos, em que vários componentes da composição são moldados porcompressão em uma ou múltiplas etapas, os agregados de celulose porosa dapresente invenção são efetivos, além de evitar os problemas de prensagem decomprimidos gerais descritos acima, ao evitar o destacamento entre ascamadas e as fendas. Tendo uma estrutura de agregado secundário, que éformada pela agregação de partículas primárias, os agregados de celuloseporosa da presente invenção tem uma boa aptidão à clivagem da própriapartícula, e quando usados em um comprimido com sulcos, é fácil clivar ocomprimido de modo uniforme. Ainda mais, tendo uma estrutura porosa bemdesenvolvida, os agregados de celulose porosa da presente invenção tem umaboa retenção de fármacos em uma condição particulada fina, em um líquidoem suspensão e em solução solubilizada, e assim os comprimidos usando osmesmos tem também uma boa retenção dos fármacos em uma condiçãoparticulada fina, em um líquido em suspensão e em solução solubilizada.

Assim, ele é efetivamente usado para evitar o destacamento e o fortalecimentoda formação das camadas de revestimento e camada de revestimento deaçúcar na formação de camadas e revestimentos dos comprimidos que sãotratados com componente em líquido em suspensão ou solução, e tambémcomprimidos revestidos com açúcar em que os componentes, como açúcar ecarbonato de cálcio, são colocados em camadas.

A seguir, o uso de uma composição contendo um tipo ou maisdos ingredientes ativos e as partículas de agregados de celulose porosa serãodescritos. As composições que são obtidas pelo método descrito acimacontendo ingredientes ativos sólidos, líquidos, e semi-sólidos, e as partículasde agregado de celulose porosa podem ser usados como uma formulaçãosólida em condições de pó ou granular, ou como um pó revestido ouformulação sólida granular por tratamento do pó ou composição granular comum agente de revestimento. O pó ou composição granular com ou semrevestimento pode ser usado por enchimento em uma cápsula ou pode serusado como um comprimido do tipo de formulação sólida por tratamento peloprocedimento de compactação por compressão. Ainda outras cápsulas oucomprimidos podem ser usados após revestimento.

Aqui, um agente de revestimento para aplicar um revestimentoinclui agentes de revestimento descritos em "Pharmaceutical additives"(publicado por Yakuji Nippo Limited.), por exemplo, uma dispersão decopolímero de acrilato de etila/ metacrilato de metila, éster de ácido graxo deglicerina acetila, copolímero de metacrilato de aminoalquila, pó de gomaarábica, etilcelulose, dispersão aquosa de etilcelulose, triglicerídeo octil-decila, azeite de oliva, caulim, manteiga de cacau, kagoso, cera de rícino,caramelo, cera de carnaúba, polímero de carboxivinila, carboximetiletilcelulose, carboximetilamido de sódio, carmelose de cálcio, carmelosede sódio, dióxido de silício hidratado, gel de hidróxido de alumínio secado,Iaca de tom branco leitoso em pó, copolímero de metacrilato em pó, pó deKanbai (grânulos de arroz), pó de escama de peixe, folha de ouro, folha deprata, citrato de trietila, glicerina, éster de ácido graxo de glicerina, silicato demagnésio, ácido silícico anidro leve, ácido silícico anidro leve contendohidroxipropilcelulose, parafina líquida leve, cera de baleia, celulose cristalina,óleo endurecido, silicato de alumínio sintético, cera sintética, melaços de teorde glucose elevado, cera dura, gelatina succinilada, farinha de trigo, amido detrigo, amido de arroz, acetato de celulose, resina de acetato de vinila, ftalatode acetato de celulose, cera de abelha branqueada, óxido de titânio, óxido demagnésio, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetila/ metacrilato demetila, dimetilpolisiloxano, dimetilpolisiloxano/mistura de dióxido de silício,mistura de óxido de silício, gesso queimado, éster de ácido graxo de sacarose,pó de jinko, gel de hidróxido de alumínio, éster de glicerina de rosinahidrogenado, álcool estearílico, ácido esteárico, estearato de alumínio,estearato de cálcio, estearato de polioxila, estearato de magnésio, gelatinapurificada, shellac purificado, açúcar branco purificado, zeína, sesquioleato desorbitano, cetanol, gesso, gelatina, shellac, éster de ácido graxo de sorbitano,D-sorbitol, solução de D-sorbitol, fosfato de tricálcio, talco, carbonato decálcio, carbonato de magnésio, xarope simples, óleo prata queimada,carbonato de cálcio precipitado, hidroxipropilcelulose substituído baixo,resina turpentina, amido (solúvel), xarope de milho, óleo de milho, triacetina,lactato de cálcio, shellac branco, açúcar branco, mel, gordura dura, parafina,pó de pérola, amido de batata, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil celulose,succinato de acetato de hidroxipropil celulose, mistura de hidroxipropilcelulose/óxido de titânio/ polietileno glicol, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, butóxido de piperonila, óleo de rícino, ftalato de dietila, ftalato dedibutila, glicolato de butilftalilbutila, glucose, amido parcialmentegelatinizado, ácido fumárico/ácido esteárico/acetato de polivinil acetaldietilamino/mistura de hidroxipropilcelulose, pululano, propileno glicose,açúcar em pó, bentonita, povidona, polioxietileno, óleo de rícino endurecido,polioxietileno (105) poliòxipropileno (5) glicol, polioxietileno (160)polioxipropileno (30) glicol, monoestearato de polioxietileno sorbitano,dietilaminoacetato de polivinil acetal, álcool polivinílico (parcialmentesaponificado), polietileno glicol, copolímero de resina de siliconemetilpolissiloxano substituído por grupo hidroxila terminal, D-manitol,melaços, cera de abelha, álcool miristílico, hidrato de ácido silícico anidro,ácido itálico anidro, hidrogeno-fosfato de cálcio anidro, copolímerometacrilato, silicato de aluminometa de magnésio, metilcelulose, copolímerode acrilato de 2-metil-5-vinilpiridinametila/ ácido metacrílico, cera demadeira, monoestearato de glicerina, monoestearato de sorbitano,monolaurilato de sorbitano, cera de éster de ácido montânico, carvãomedicinal, lauromacrogol, sulfato de cálcio, resina de cumaroma líquida,parafina líquida, ácido dl-málico, mono-hidrogeno fosfato de cálcio,hidrogeno-fosfato de cálcio, hidrogeno-fosfato de sódio, di-hidrogeno-fosfatode cálcio e rosina e estes podem ser usados sozinhos ou uma combinação dedois tipos ou mais pode ser usada livremente.

Porque os agregados de celulose porosa da presente invenção temuma estrutura porosa bem desenvolvida, e a própria partícula tem umacapacidade de retenção superior, as partículas que retém um fármaco nosporos pode ser usada como tal como partículas finas, como grânulos apósgranulação, ou estas podem ser moldadas por compressão. Estas partículasfinas, grânulos e comprimidos podem ser ainda revestidos. O método deretenção não é particularmente limitado desde que seja publicamenteconhecido e pode incluir i) um método que incluir a misturação com umfármaco em uma condição de partícula fina e retenção nos poros, ii) ummétodo que inclui misturação dos agregados de celulose porosa com umfármaco em uma condição de pó sob um cisalhamento elevado e retendo aforça os mesmos nos poros, iii) um método que inclui misturação dosagregados de celulose porosa com uma fármaco preliminar dissolvida oudispersa, retendo os mesmos nos poros e então opcionalmente secando pararetenção, iv) um método que inclui misturação dos agregados de celuloseporosa com um fármaco sublimável, e sublimando e absorvendo nos porospor aquecimento e/ou redução por pressão, v) um método que inclui amisturação e fusão dos agregados de celulose porosa com um fármaco antesou durante o aquecimento e retendo os materiais fundidos nos poros, equalquer um dos métodos acima pode ser usado sozinho ou uma combinaçãode dois tipos ou mais pode ser usada.

Porque os agregados de celulose porosa da presente invenção têmuma estrutura porosa bem desenvolvida e tem uma capacidade de retenção deágua apropriada e capacidade de retenção de óleo apropriada, ele pode serusado não somente como um excipiente mas também como uma partícula denúcleo para a formação de camadas e revestimento, e neste uso ele tem umefeito para evitar a agregação dentre as partículas durante o processo deformação de camadas e revestimento. A formação de camadas e revestimentopode ser um método seco ou um método úmido.

Além disso, quando um ingrediente ativo é uma solução,suspensão ou emulsão, um método como um método de imersão, que usa aspartículas de agregado de celulose porosa ou uma mistura das partículas deagregado de celulose porosa e outros aditivos como um veículo, pode serusado que inclui mergulhar na solução, suspensão ou emulsão do ingredienteativo e reter o ingrediente ativo. Apesar de depender de condições como otipo do ingrediente ativo e concentração, mesmo no método de mergulhar emlíquido, como o método de imersão, a uniformidade do ingrediente ativo podeser mantida e ela é superior comparada com o método de pulverização acimamencionado do ponto de vista da simplicidade do processo.

Ainda mais, quando o ingrediente ativo está em solução,suspensão ou emulsão, um método pode ser adotado em que as partículas deagregado de celulose porosa ou uma mistura das partículas de agregado decelulose porosa e os outros aditivos são imersos como um veículo na solução,suspensão ou emulsão do ingrediente ativo e, então, a dispersão é secada porpulverização para fazer um complexo.

Nas partículas de agregado de celulose porosa ou uma mistura departículas de agregado de celulose porosa e outros aditivos, antes ou após aadição de uma solução / dispersão de ingrediente ativo, as partículas unitáriasrespectivas podem ser dispersas individualmente ou podem tomar a forma degrânulos agregados.

Quando o processo de produção inclui granulação, o método paraa granulação inclui granulação a seco, granulação a úmido, granulação comaquecimento, granulação com pulverização e micro-encapsulação. Maisespecificamente, dentre os métodos de granulação a úmido, granulação comleito fluidizado, granulação com agitação, granulação com extrusão,granulação com desintegração, e granulação com tombamento são efetivos.

No método de granulação de leito fluidizado, a granulação é realizada nodispositivo de granulação de leito fluidizado por pulverização da solução deaglutinante no pó fluidizado. No método de granulação com agitação, amisturação, amassamento, e granulação do pó são realizados em umaestrutura fechada ao mesmo tempo por rotação de uma lâmina agitadora emum recipiente de misturação, enquanto a solução de ligação é adicionada. Nagranulação por extrusão, a granulação é realizada por extrusão forçada de umamassa informe úmida que é amassada por adição de uma solução deaglutinante através de uma tela de um tamanho apropriado por meio dométodo de parafuso ou método de cesto. Na granulação com desintegração, agranulação é realizada por cisalhamento e desintegração de uma massainforme úmida que é amassada por adição de uma solução de aglutinante poruma lâmina giratória de um granulador, os grânulos pulam para fora de umatela circundante por força centrífuga. Na granulação com tombamento, osgrânulos esféricos são tombados por força centrífuga de um rotor girando, eao mesmo tempo uma solução de aglutinante é pulverizada de uma pistola depulverização para fazer crescer as partículas tendo um tamanho de partículahomogêneo como bolas de neve.

Qualquer um dos métodos para secar os grânulos como tipo deaquecimento com ar quente, (secagem na prateleira, secagem a vácuo esecagem em leito fluidizado), tipo de calor de condução (tipo de coletorplano, tipo de caixa de prateleira, tipo de tambor) ou tipo de secagem porcongelamento pode ser usado. No tipo de aquecimento com ar quente, ummaterial está diretamente em contato com ar quente, e ao mesmo tempo águaevaporada é removida. No tipo de calor de condução, o material é aquecidoindiretamente através de uma parede de condução. No tipo de secagem comcongelamento, o material é congelado a -10 a -40 0C, e então água é removidapor sublimação por aquecimento sob um vácuo elevado (1,3 χ IO"5 χ 2,6 χ 10"4MPa).

Os métodos para compactação por compressão incluem i) ummétodo em que uma mistura de um ingrediente ativo e as partículas deagregado de celulose porosa, ou uma mistura de um ou mais grupos deingredientes ativos e as partículas de agregado de celulose porosa eopcionalmente outros aditivos é moldada por compressão por um métodonormal (método de prensagem de comprimidos direta), ii) um método em queapós misturação um ingrediente ativo e as partículas de agregado de celuloseporosa e, opcionalmente, outros aditivos, a mistura foi granulada e osgrânulos são moldados por compressão por um método normal (método decompressão de granulo de tipo úmido/seco), ou iii) um método em que umingrediente ativo e partículas de agregado de celulose porosa e,opcionalmente, outros aditivos são misturados, granulados e ainda aspartículas de agregado de celulose porosa e, opcionalmente, outros aditivos,são adicionados e moldados por compressão por um método normal(compactação por compressão após a granulação de tipo úmido/seco).

Um método para adicionar um ou mais ingredientes ativos, osagregados de celulose porosa, outros aditivos ou grânulos, não éparticularmente limitado se for comumente praticado, e ou a adição contínuaou uma adição de uma vez podem ser realizadas usando um dispositivo detransporte por sucção pequeno, dispositivo de transporte por ar, transportadorde cesto, dispositivo de transporte por pressão, transportador a vácuo,alimentador por vibração quantitativa, pulverização, funil e outros.

Diferente do uso como comprimidos após a compactação porcompressão, a composição para comprimidos da presente invenção pode serusada como uma formulação granular ou formulação de pó para melhorarespecialmente a fluidez, características de anti-formação de blocos e anti-coagulação, porque a composição para comprimidos da presente invenção ésuperior na retenção de componentes sólidos e líquidos. Qualquer um dosmétodos para produzir formulação granular e formulação de pó, por exemplo,uma granulação a seco, uma granulação a úmido, granulação por calor,secagem por pulverização e micro-encapsulação podem ser usado.

EXEMPLOS

A presente invenção será descrita com base nos exemplos. Noentanto, a forma de realização da presente invenção não é limitada por estadescrição dos exemplos. Além disso, os métodos para medir e avaliar cadapropriedade física nos exemplos e exemplos comparativos incluem osseguintes.

(1) Largura média (μτη) de partículas primárias de celulose

As partículas primárias de celulose consistindo de umasubstância de celulose natural foram opcionalmente secadas, colocadas emuma plataforma de amostra coberta com uma fita de carbono, revestidas avácuo com platina/ paládio (espessura de película depositada a vapor é de 20nm ou menos), e observada usando JSM- 55IOV (nome comercial) feito porJASCO Corporation, em uma tensão de aceleração de 6 kV a uma ampliaçãode χ 250. A média de três partículas primárias de celulose representativas foicalculada.

(2) Espessura média (μιη) de partículas primárias de celulose

As partículas primárias de celulose consistindo de umasubstância de celulose natural foram opcionalmente secadas, colocadas emuma plataforma de amostra coberta com uma fita de carbono, revestidas avácuo com ouro e então uma seção transversal de uma partícula primária decelulose foi excisada por um feixe de íon Ga usando um aparelho defabricação de feixe de íons convergente (Hitachi Ltd., FB-2100 (nomecomercial) e observada a uma tensão de aceleração de 6 kV a uma ampliaçãode χ 1500. A média de três partículas primárias de celulose representativas foicalculada.

(3) Quantidade (% em peso) de partículas que não sãoprecipitadas sob condição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2

Uma dispersão de celulose antes de secagem foi pesada comprecisão (A(g)) em um tubo de centrífuga (capacidade de 50 ml) e ajustada acerca de 1% de concentração de celulose por adição de água pura. A dispersãode celulose antes da secagem foi pesada de modo que o peso após o ajuste foicerca de 30 g. O tubo da centrífuga contendo a dispersão de celulose de cercade 1% de concentração foi colocado em uma centrífuga refrigerada de altavelocidade, de múltiplos fins, inversora, (tipo 6930, KUBOTA Corporation,Rapid foi usado como um modo pra aceleração e desaceleração) e um rotor deângulo RA-400 (volume: 50 cm3, material: copolímero de polipropileno,ângulo do tubo: 35°, raio máximo: 10,5 cm, o raio mínimo: 5,8 cm, taxa derotação: 4100 rpm) e centrifugado a uma força centrifuga de 4900 m/s , nafaixa de temperatura de 15-25°C durante 10 min. Após a centrifugação, osobrenadante foi transferido para um frasco de pesagem, secado a IlO0Cdurante 5 h, e o peso da celulose sólida após secagem foi medido (B(g)).

Além disso, a dispersão de celulose foi pesada em separado na faixa de 2-5 g,secada a 110°C durante 5 h e o peso do sólido após secagem medido (C(%)).

A quantidade de partículas que não foram precipitadas sobcondição centrífuga de força centrífuga de 4900 m/s2, D (% em peso) foicalculada a partir da seguinte fórmula.

D (% em peso) = {B (g)/ [A(g) χ (C(%)/100)]} χ 100

(4) Tamanho médio de partícula (fim) de dispersão de celulose

O tamanho médio de partícula foi expressado com um volumecumulativo 50% de partícula por medida da celulose dispersa em água usandouma analisador de distribuição de tamanho de partículas de difração a laser(HORIBA, LA-910 (nome comercial)), após tratamento ultra-sônico de umminuto, em índice refrativo de 1,20. No entanto, esta medida não estánecessariamente correlacionada com a distribuição de tamanho de partícula departículas secas obtidas pelo método Ro-tap descrito abaixo devido aoprincípio de medida completamente diferente. O tamanho médio de partículamedido pela difração a laser é obtido da freqüência de volume que édependente do eixo geométrico maior da partícula fibrosa, enquanto otamanho médio de partícula obtido pelo método Ro-tap é dependente do eixogeométrico menor da partícula fibrosa devido ao !racionamento ser realizadopor agitação do pó obtido em uma peneira. Assim, o método de difração alaser que depende do eixo geoméüico principal da partícula fibrosa às vezesproduz cifras maiores do que a o do método Ro-tap que depende do eixogeométrico menor da partícula fibrosa.(5) Fonna cristalina

Uma análise de difração de raio-X foi conduzida em medidor dedifração de raio-X e a forma cristalina foi determinada do padrão de raio-X.

(6) Tamanho médio de partícula (μπι) de partículas secas

O tamanho médio de partícula da amostra de pó foi medidousando um agitador de peneira Ro-Tap (Taira Kosakusho Ltd., tipo SieveShaker A (nome comercial), e peneira padrão JIS (Z8801-1987) porpeneiração de 10 g da amostra durante 10 min e expressado como o pesoacumulado de 50% do tamanho de partícula.

(7) Área de superfície específica (m2/g)

A medida foi feita pelo método BET usando TriSTAR(Micrometrics Co., nome comercial) e nitrogênio como um gás de absorção.Cerca de um grama de cada amostra foi colocado em uma célula e medido.Cada pó de amostra usado para a medida foi secado a 1IO0C durante 3 horassob pressão reduzida.

(8) Volume de poro intraparticular (cm3/g) e diâmetro de poromediano (Mm)

A distribuição de tamanho de poro foi obtida pela porosimetriade mercúrio usando um tipo de autopore 9520 (nome comercial, feito porShimadzu Corporation). Cada pó de amostra usado para a medida foi secadoem temperatura ambiente durante 15 h sob pressão reduzida. A partir dadistribuição de tamanho de poro obtida por medida na pressão inicial de 20kPa, "a área de pico nítido" na faixa de diâmetro de poro de 0,1-15 μπι foicalculada como o volume de poro intraparticular. Além disso, o topo do picodo "pico nítido" observado na faixa de diâmetro de poro de 0,1-15 Mm foiconsiderado como o diâmetro de poro mediano a partir da distribuição detamanho de poro obtida e o valor foi registrado.

(9) Volume específico aparente (cm3/g)A amostra de pó foi despejada em um cilindro de medida de 100cm usando um alimentador quantitativo ou outro em 2-3 min e a camada detopo da amostra de pó foi tornada plana usando uma escova macia e o volumefoi lido. O volume específico aparente foi obtido por divisão deste volumecom o peso da amostra de pó. O peso da amostra de pó foi fixado de modoapropriado de modo que o volume foi 70- 100 cm .

(10) Observação da superfície de partícula e poros por SEM

Cada amostra de celulose foi colocada em uma plataforma deamostra coberta com uma fita de carbono e revestida a vácuo com platina/paládio (espessura da película depositada com vapor é de 20 nm ou menos), eobservada usando JSM-5510V (nome comercial) feito por JASCOCorporation, a uma tensão de aceleração de 6 kV a uma ampliação de x250-x1500. Uma amostra foi considerada O quando ela tinha uma estrutura departícula de agregado secundário, consistindo de partículas primáriascontinuamente agregadas, em que o limite entre as partículas primárias estavanítido e o diâmetro de poro mediano confirmado foi 0,1 μηι ou acima. Umaamostra tendo uma estrutura diferente disto foi considerada X.

(11) Desintegração de partículas de celulose em água

Cada amostra de celulose de 0,1 g foi colocada em um tubo deteste de vidro, misturada com 10 g de água pura e tratado com ultra-somdurante 1 min. As observações foram feitas usando um microscópio (feito porKeyence Corporation, VH-7000 (nome comercial) com ou sem tratamentoultra-sônico, e a presença ou ausência de desintegração de partículas foimonitorada. A amostra em que a desintegração foi observada foi O e a nãoobservada foi x.

(12) Reatividade a um fármaco

Aspirina (aspirina cristalina da Farmacopéia Japonesa) foi tratadacom um triturador pequeno φ 0,5 mm, com tratamento de 1 passe e cadaamostra de celulose foi misturada a 5/5 (total 0,5 g) em condições secas eentão colocada em um frasco de amostra de vidro e misturados. O frasco foiarmazenado em um forno (feito por Tabai Espec Corp. Perfect Oven (nomecomercial) com a tampa fechada firmemente (a 60°C) durante duas semanas eentão a taxa de decomposição foi medida. Sulfato de sódio férrico (ΙΠ) 12hidratado d8 g foi colocado em um frasco de medida de 100 ml, misturadocom água pura para levar o volume até 100 ml para fazer uma solução de testecolorida. 0,25 g de aspirina armazenada (total 0,5 g do pó misturado) foiintroduzido em um frasco de medida de 50 ml, misturado com etanol paralevar o volume até 50 ml e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A soluçãode etanol obtida foi filtrada, o filtrado transferido para um frasco de medidade 100 ml e etanol adicionado para levar o volume até 100 ml. Um mililitrodesta solução de etanol e 1 ml da solução de teste colorida descrita acimaforam introduzidos a um frasco de medida de 50 ml, misturados com águapura para levar o volume até 50 ml e a absorção foi medida no comprimentode onda de 532 nm usando um medidor de absorção de UV (feito por JASCOCorporation). A taxa de decomposição foi calculada da seguinte fórmula.

Taxa de decomposição (%) = (1-(absorção após o armazenamento / absorçãoantes do armazenamento)) χ 100

A amostra mostrando uma taxa de decomposição acima de 15%,que é a taxa de decomposição de aspirina sozinha foi julgada como sendoreativa.

(13) Ângulo de repouso (°)

Usando um dispositivo medidor do ângulo de repouso de tipoSugihara (tamanho da fenda: profundidade 10 mm χ largura 50 mm χ altura140 mm, um protractor foi colocado na posição de largura de 50 mm), a auto-fluidez dinâmica foi medida quando o pó de celulose foi despejado em umafenda a 3 g/minuto usando um alimentador quantitativo. O ângulo entre ofundo do dispositivo e a camada de topo do pó de celulose é o ângulo derepouso.

(14) Grau de intumescimento

O grau de intumescimento foi obtido do volume (V j) de cerca de10 g de pó que foi lentamente despejado em um recipiente cilíndrico tendouma capacidade de 100 cm3 e o volume (V2) do mesmo pó quando cerca de50 cm3 de água pura foram adicionados ao pó e o resultado é misturado demodo que o pó foi completamente umedecido e então deixado durante 8 h,pela seguinte fórmula:

Grau de intumescimento (%) = (V2-Vi)/Vi χ 100

(14) Compactação por compressão de uma amostra de celulosesozinha

0,5 g de cada pó de celulose foi pesado, colocado em uma matriz(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD, material SUS2, 3 foi usado), comprimidocom um socador plano circular com um diâmetro de 1,1 cm (KIKUSUISEISAKUSHO LTD, material SUS2, 3 foi usado) até a pressão de 10 MPa e20 Mpa ser atingida (AIKOH ENGINEERING CO. LTD. PCM-IA foi usado.A taxa de compressão foi 1 cm/minuto), e mantida na pressão alvo durante 10segundos, e então o corpo moldado cilíndrico foi retirado.

(15) Prensagem giratória dos comprimidos a partir do póformulado

55 partes em peso de acetaminofeno (API Corporation, tipo depó), 0,25 partes em peso de ácido silícico anidro leve (Nippon NIPPONAEROSIL CO. LTD. nome comercial: Aerosil 200), 27 partes em peso de póde celulose obtido nos exemplos e exemplos comparativos, 2 partes em pesode crospovidona (BASF, nome comercial Collidone CL) e 15 partes em pesode lactose granular (Lactose New Zealand, nome comercial Super-Tab), emuma misturador de tipo V escala de 100 L (Dalton Co, Ltd.) e misturandodurante 30 min, e então adicionadas 0,5 partes em peso de estearato demagnésio (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD, origem deplanta), e misturados por mais 5 min para obter o pó formulado. Aqui, aquantidade total dos pós de entrada foi de 25 kg. O pó formulado assim obtidoé submetido à prensagem do comprimido usando uma prensa rotativa(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD, nome comercial LIBRA II, 36 linhas, mesagiratória φ 410 mm) e o pó formulado foi fornecido a um alimentador comagitação. A prensagem do comprimido foi realizada usando um socador comdiâmetro de 8 mm e 12 R, em uma velocidade de mesa giratória de 50 rpm, auma força de compressão de 7,5 kN para obter comprimidos pesando 200 mg cada.

(16) Variação da massa do comprimido (%)

Vinte comprimidos obtidos pela prensagem giratória forampesados, e o peso médio e o desvio padrão do peso foram calculados, e avariação da massa foi avaliada a partir do coeficiente de variação definidopela fórmula (desvio padrão/ peso médio) χ 100. Quanto menor for ocoeficiente de variação, menor é a variação.

(17) Dureza dos comprimidos (N)

Usando um aparelho de teste de dureza Schleuniger (FreundCorporation tipo 6D (nome comercial)), um corpo moldado cilíndrico ou umcomprimido foi submetido à uma carga da direção do diâmetro até serdestruído e a carga neste momento foi medida. A dureza foi expressada comouma média de 10 amostras.

(18) Tempo de desintegração (segundos)

O teste de desintegração foi conduzido de acordo com o métodode teste de desintegração de comprimidos, em geral o método de teste da 14a.edição da Farmacopéia Japonesa. Para um corpo moldado cilíndrico ou umcomprimido, o tempo de desintegração foi obtido em água pura a 37 0Cusando um aparelho de teste de desintegração (Toyama Sangyo Co., Ltd., tipoNT-40HS (nome comercial), no caso de celulose sozinha: com disco; no casode formulação: sem disco). O tempo de desintegração foi expressado como amédia de 6 amostras.

(19) Friabilidade do comprimido (% em peso)

Vinte comprimidos foram pesados (Wa), colocados em umaparelho de teste de inabilidade (Japan Machinery Company, tipo PTF-3RA(nome comercial), girado a 25 rpm durante 4 minutos, e então o pó finofixado aos comprimidos foi removido. O peso (Wb) dos comprimidos foimedido novamente e a friabilidade foi calculada a partir da seguinte fórmula:

Friabilidade = 100 χ (Wa-Wb) /Wa

(20) Incidência de problemas na prensagem de comprimidos (%)

Cem comprimidos obtidos por uma prensa giratória decomprimidos foram aleatoriamente selecionados e submetidos a uma inspeçãovisual. O número de comprimidos com divisão (laminação), ruptura (aparas) edestacamento (revestimento) foi contado, e o número total destescomprimidos foi dividido pelo número dos comprimidos inspecionados paraobter a porcentagem (%).

(21) Grau de polimerização uniforme de pasta de madeira

Dez gramas de pasta de madeira foram retalhados, hidrolisadossob a condição de 2,5 N ácido clorídrico, a uma temperatura de ebuliçãodurante 15 minutos e então purificados. O pó seco assim obtido foi submetidoà medida de acordo com o método de viscosidade (método de etilenodiaminade cobre) descrito no teste de confirmação de celulose cristalina (13) da 13a.edição da Farmacopéia Japonesa para obter o grau de polimerização.

(22) Brancura da pasta de madeira

Este valor é medido de acordo com ISO (filtro R457). A medidafoi feita por medidor de diferença de cor usando um filtro azul com relação aobranco perfeito como 100%. O grau de brancura foi definido a uma taxa dereflexão em um comprimento de onda central de transmissão de 457 μτη.

(22) S ίο, Si8 da pasta de madeira

Um valor medido de acordo com Tappi T253m-60.

S10:

100 cm3 de NaOH a 10% foram colocados em um recipiente devidro, resfriado a 20 0C durante 30 min, e 1,6 g de pasta retalhada (peso secoé G) foram adicionados e imersos bem em álcali. A mistura foi então agitadaa 2300-2800 rpm para dissolver a pasta completamente. Após resfriar orecipiente de vidro com água, 10 cm3 de 0,4 N dicromato de potássio e 30 cm3de ácido sulfurico concentrado foram adicionados a 10 cm3 da soluçãofiltrada, e então 100 cm de água pura foram adicionados e a mistura resfriadaem água durante 30 min. Após adição de 10 cm3 de 10% KI e permanência, amistura foi titulada com 0,1 N tiossulfato de sódio. O volume de tiossulfato desódio no ponto final foi A (cm3). Para 10 cm3 de NaOH a 10% antes deadicionar a pasta, a titulação descrita acima foi realizada. O volume detiossulfato de sódio no ponto final foi B (cm3). Sio é calculado a partir daseguinte fórmula.

S10 (%) = (B-A) χ 0,685/G

G = peso de pasta χ (100 - teor de água da pasta) / 100

O teor de água da pasta é calculado secando a pasta a 125°Cdurante 1,5 horas.

Sl8:

Foi medido de acordo com o mesmo método como Si0 excetoque foram usados 18% de NaOH.

(Exemplo 1)

Dois kg de pasta retalhada comercialmente disponível (pastadissolvida em celulose natural derivada de madeira, grau médio depolimerização: 1030, largura média de fibra das partículas primárias decelulose: cerca de 39 μτη, espessura média: cerca de 8 μιη) foram imersos emágua e, na condição contendo cerca de 70% de água, passados através de ummoinho cortador (URSCHEL LABORATORIES, INC. "Comitrol" (nomecomercial), modelo 1700, espaço de micro-topo/lâmina: 2,029 mm, taxa derotação do impulsor: 9000 rpm) e misturados com água pura para prepararuma dispersão de celulose de cerca de 2% de concentração, que foi tratadaduas vezes com um homogeneizador de pressão elevada (MFIC Corp. Nomecomercial "Microfluidizer" tipo M-140K, pressão de processo: 200 MPa) eentão centrifugados em uma força centrífuga de 19600 m/s para obter oprecipitado após descartar o sobrenadante.. Os precipitados foram secados a40°C durante 16 h, e cerca de 2 kg dos precipitados secados e 30 1 de soluçãode ácido clorídrico 4 N foram colocados em um agitador em baixa velocidade(Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd., 50LGL Reactor (nome comercial)). Ahidrólise foi realizada a 40°C durante 48 h enquanto agitando para obter umresíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com água pura, oresíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido em umrecipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 20% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (o pH apósneutralização foi 7,5- 8,0). A largura média de fibra das partículas primáriasde celulose nesta dispersão de celulose contendo 20% em peso da fração desólidos foi cerca de 19 μιη, a espessura média foi cerca de 3 μιη e o tamanhomédio de partícula foi 38 μιη. Esta dispersão de celulose foi secada porpulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura deentrada: 180- 220°C, temperatura de saída: 50- 70°C) para obter a partícula decelulose A que é o agregado de celulose. As propriedades físicas da partículade celulose A são mostradas na tabela 1.A figura 1 mostra os resultados da medição da distribuição detamanho de poro da partícula de celulose A por porosimetria de mercúrio, e afigura 6 mostra uma micrografia eletrônica da seção transversal da partículade celulose A. Como mostrado na figura 1, na partícula de celulose A, um"pico nítido" que foi derivado dos poros intraparticulares foi confirmado nafaixa de 0,1- 15 μπι. Este é cerca do mesmo tamanho do tamanho de poromostrado na micrografia eletrônica por SEM. Além disso, o pico mostrado nafaixa de 10-50 μπι na figura 1 é derivado do espaço entre as partículas. Comomostrado na figura 6, o desenvolvimento dos poros intraparticulares tendo odiâmetro de poro que correspondeu ao "pico nítido" mostrado na figura 1também foi observado.

(Exemplo 2)

Submetendo-se árvores de folhas largas a um tratamento de pastae tratamento de branqueamento conhecidos, foi obtida uma pasta tendo umalargura média de fibra da partícula primária de celulose de cerca de 19 μπι,espessura média de cerca de 3 μπι, grau de polimerização uniforme de 140-220, teor de água de 5-10%, brancura de 92-97%, viscosidade de 5-40 cps, Sioa 5-15%, Si8 a 1-8%, índice de cobre de 0,5-1,5 e extratos de diclorometanode 0,03 ppm ou menos. Dois quilogramas desta pasta e 30 1 de solução deácido clorídrico 4 N foram colocados em um agitador em baixa velocidade(Ikebukuro Horo Kogyo Corp., Ltd., 50LGL Reactor (nome comercial)). Ahidrólise foi realizada a 40°C durante 48 h enquanto agitando para obter umresíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com água pura, oresíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido em umrecipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 15% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (o pH apósneutralização foi 7,5- 8,0). A largura média de fibra das partículas primáriasde celulose nesta dispersão de celulose contendo 15% em peso da fração desólidos foi certa de 22 μιη, a espessura média foi cerca de 2,5 μιη e o tamanhomédio de partícula foi 38 fim. Esta dispersão de celulose foi secada porpulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura deentrada: 180- 220°C, temperatura de saída: 50- 70°C) para obter a partícula decelulose B que é o agregado de celulose. As propriedades físicas da partículade celulose B são mostradas na tabela 1.

(Exemplo 3)

Submetendo-se árvores de folhas largas a um tratamento de pastae tratamento de branqueamento conhecidos, foi obtida uma pasta tendo umalargura média de fibra da partícula primária de celulose de cerca de 19 μιη,espessura média de cerca de 3 μιη, grau de polimerização uniforme de 14-200, teor de água de 5-10%, brancura de 92-97%, viscosidade de 5-40 cps, Sioa 5-15%, Sig a 1-8%, índice de cobre de 0,5-1,5 e extratos de diclorometanode 0,03 ppm ou menos. Dois quilogramas desta pasta e 30 1 de solução deácido clorídrico 5 N foram colocados em um agitador em baixa velocidade(Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd., 50LGL Reactor (nome comercial)). Ahidrólise foi realizada a 40°C durante 20 h enquanto agitando para obter umresíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com água pura, oresíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido em umrecipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 15% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (o pH apósneutralização foi 7,5-8,0). A largura média de fibra das partículas primárias decelulose nesta dispersão de celulose contendo 18% em peso da fração desólidos foi cerca de 22 μπι, a espessura média foi cerca de 2,5 μιη e otamanho médio de partícula foi 35 μπι. Esta dispersão de celulose foi secadapor pulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura deentrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C) para obter a partícula decelulose C que é o agregado de celulose. As propriedades físicas da partículade celulose C são mostradas na tabela 1.

(Exemplo 4)

Dois quilogramas de pasta retalhada comercialmente disponível(pasta dissolvida em celulose natural derivada de madeira, grau médio depolimerização: 1030, largura média de fibra das partículas primárias decelulose: cerca de 39 μπι, espessura média: cerca de 8 μπι) foram imersos emágua e, na condição contendo cerca de 70% de água, passados através de ummoinho cortador (URSCHEL LABORATORIES, INC., "Comitrol" (nomecomercial), modelo 1700, espaço de micro-topo/ lâmina: 2,029 mm, taxa derotação do impulsor: 9000 rpm) e misturados com água pura para prepararuma dispersão de celulose de cerca de 2% de concentração, que foi tratada 4vezes com um homogeneizador em pressão elevada (MFIC Corp. nomecomercial "Microfluidizer'' tipo M-140K, pressão de processo: 200 MPa) eentão centrifugados em uma força centrífuga de 19600 m/s2 para obter osprecipitados após descartar o sobrenadante. Os precipitados foram secados a40°C durante 16 h, e cerca de 2 kg dos precipitados secados e 30 1 de soluçãode ácido clorídrico 5 N foram colocados em um agitador em baixa velocidade(Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd., 50LGL Reactor (nome comercial)). Ahidrólise foi realizada a 40°C durante 20 h enquanto agitando para obter umresíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com água pura, oresíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido em umrecipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 20% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (o pH apósneutralização foi 7,5-8,0). A largura média de fibra das partículas primárias decelulose nesta dispersão de celulose contendo 20% em peso da fração desólidos foi cerca de 15 μπι, a espessura média foi cerca de 1,5 μιη e otamanho médio de partícula foi 31 μπι. Esta dispersão de celulose foi secadapor pulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura deentrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C) para obter a partícula decelulose D que é o agregado de celulose. As propriedades físicas da partículade celulose D são mostradas na tabela 1.

(Exemplo 5)

Dois quilogramas de pasta retalhada comercialmente disponível(pasta dissolvida em celulose natural derivada de madeira, grau médio depolimerização: 1030, largura média de fibra das partículas primárias decelulose: cerca de 39 μπι, espessura média: cerca de 8 μπι) foram imersos emágua e, na condição contendo cerca de 70% de água, passados através de ummoinho cortador (URSCHEL LABORATORIES, INC., "Comitrol" (nomecomercial), modelo 1700, espaço de micro-topo/ lâmina: 2,029 mm, taxa derotação do impulsor: 9000 rpm) e misturados com água pura para prepararuma dispersão de celulose de cerca de 2% de concentração, que foi tratada 6vezes com um homogeneizador em pressão elevada (MFIC Corp. nomecomercial "Microfluidizer" tipo M-140K, pressão de processo: 200 MPa) eentão centrifugados em uma força centrífuga de 19600 m/s2 para obter osprecipitados após descartar o sobrenadante. Os precipitados foram secados a40°C durante 16 h, e cerca de 2 kg dos precipitados secados e 30 1 de soluçãode ácido clorídrico 5 N foram colocados em um agitador em baixa velocidade(Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd., 50LGL Reactor (nome comercial)). Ahidrólise foi realizada a 40°C durante 48 h enquanto agitando para obter umresíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com água pura, oresíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido em umrecipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 15% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (o pH apósneutralização foi 7,5-8,0). A largura média de fibra das partículas primárias decelulose nesta dispersão de celulose contendo 15% em peso da fração desólidos foi cerca de 8 μπι, a espessura média foi cerca de 0,6 μπι e o tamanhomédio de partícula foi 18 μπι. Esta dispersão de celulose foi secada porpulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura deentrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C) para obter a partícula decelulose E que é o agregado de celulose. As propriedades físicas da partículade celulose E são mostradas na tabela 1.

(ExemploComparativol)

Dois quilogramas de pasta retalhada comercialmente disponível(pasta dissolvida em celulose natural derivada de madeira, grau médio depolimerização: 1030, largura média de fibra das partículas primárias decelulose: cerca de 39 μπι, espessura média: cerca de 8 μπι) e 30 1 de soluçãode ácido clorídrico 0,14 N foram colocados em um agitador em baixavelocidade (Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd., 50LGL Reactor (nomecomercial)). A hidrólise foi realizada a 121°C durante 1 h enquanto agitandopara obter um resíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com águapura, o resíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido emum recipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 17% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (o pH apósneutralização foi 7,5-8,0). A largura média de fibra das partículas primárias decelulose nesta dispersão de celulose contendo 17% em peso da fração desólidos foi cerca de 39 μπι, a espessura média foi cerca de 8 μπι e o tamanhomédio de partícula foi 36 μπι. Esta dispersão de celulose foi secada porpulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura deentrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C) para obter os agregadosde celulose. Estes agregados de celulose foram moídos usando um moinho dejato (SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., Single Track Jet Mill STJ-200(nome comercial)) para obter pó de celulose F (correspondente ao exemplo 1no documento de patente 6). As propriedades físicas da partícula de celuloseF são mostradas na tabela 1.

Os resultados da observação SEM do pó de celulose B indicaramque as partículas não têm poros intraparticulares, as partículas primáriasexistiam sozinhas sem terem a estrutura de agregados secundários e que nãofoi observada nenhuma desintegração das partículas em água.

(Exemplo Comparativo 2)

As operações similares foram realizadas como o exemplocomparativo 1 exceto que a condição de hidrólise foi solução de ácidoclorídrico 3N, a 40°C, durante 40 h e secagem na concentração do sólido de8% para obter o pó de celulose G (correspondente ao exemplo 5 nodocumento de patente 9). As propriedades físicas do pó de celulose G assimobtido são mostradas na tabela 1. A largura média de fibra das partículasprimárias de celulose na dispersão de celulose antes de secar foi 39 μπι, aespessura média foi 8 jim e o tamanho médio de partícula foi 47 μιη.

(Exemplo Comparativo 3)

As operações similares foram realizadas como no exemplocomparativo 1 exceto que a condição de hidrólise foi solução de ácidoclorídrico 3 N, a 40°C, durante 20 h e secagem na concentração da fração desólido de 6% para obter o pó de celulose H (correspondente ao exemplo 7 nodocumento de patente 9). As propriedades físicas do pó de celulose H assimobtido são mostradas na tabela 1. A largura média de fibra das partículasprimárias de celulose na dispersão de celulose antes da secar foi 39 μιη, aespessura média foi 8 μπι e o tamanho médio de partícula foi 49 μιη.

Além disso, a figura 2 mostra um padrão de distribuição de porodo pó de celulose H medido por porosimetria de mercúrio. Para o pó decelulose H nenhum "pico nítido", como o visto nos agregados de celuloseporosa do exemplo 1, foi confirmado. Os poros não tendo nenhum "piconítido" são intrínsecos às partículas primárias de celulose originais. Aindamais, considerando a distribuição do tamanho de partícula do pó, o pico vistona faixa de 10-50 μιη foi derivado do espaço entre as partículas.

(Exemplo Comparativo 4)

As operações similares foram realizadas como no exemplocomparativo 1 exceto que a condições de hidrólise foi solução de ácidoclorídrico 4 N, a 40°C, durante 48 h e secagem na concentração da fração desólidos de 16% para obter o pó de celulose I (correspondente ao exemplo 4 nodocumento de patente 9). As propriedades físicas do pó de celulose I assimobtido são mostradas na tabela 1. A largura média de fibra das partículasprimárias de celulose na dispersão de celulose antes de secar foi 39 μηι, aespessura média foi 8 μηι e o tamanho médio de partícula foi 44 μπι.

(Exemplo Comparativo 5)

FMC Co., Ltd., produto "Abicel" PH-200 foi designado comosendo o pó de celulose J. As propriedades físicas do pó de celulose J sãomostradas na tabela 1.

(Exemplo Comparativo 6)

Os agregados de celulose obtidos no exemplo comparativo 1 eacetaminofeno, Farmacopéia Japonesa (MERCK HOEI CO., LTD.) moídosusando um moinho tipo bantam (produzido por Hosokawa Tekkosho,tamanho de tela: 2 mm) foram introduzidos em um granulador agitando emalta velocidade (produzido por GOKYO SEISAKUSHO CO., LTD., NSK250(nome comercial)) em uma composição de celulose a 50% em peso eacetaminofeno a 50% em peso, total de 500 g da mistura de pó, bemmisturados girando em uma lâmina de agitação em 500 rpm durante 1 min,ainda misturados durante 2 min enquanto adicionando 245- 255 g de soluçãode etanol a 50% em peso para obter grânulos esféricos. Os grânulos assimobtidos foram secados a 50°C durante 12 h, e, então, após frações de malha 12ou maiores serem descartadas como partículas grandes grosseiras,acetaminofeno foi extraído com acetona durante 20 h usando um aparelho deextração Soxhlet. Foi de novo secado a 50°C durante 12 h para obter o pó decelulose K (corresponde ao exemplo 2 no documento de patente 2). Aspropriedades físicas do pó de celulose K assim obtido são dadas na tabela 1.

A figura 3 mostra uma micrografia eletrônica da partícula decelulose K em uma ampliação de x250 e a figura 5 mostra uma micrografiaeletrônica em uma ampliação de xl500.

No pó de celulose K, um "pico nítido" foi confirmado na faixa de0,1- 10 μm da distribuição de tamanho de poro a partir dos resultados damedição da distribuição de tamanho de poro por porosimetria de mercúrio. Noentanto, a micrografia eletrônica (figuras 3 e 5) por SEM confirmou que aestrutura de partícula não foi a "estrutura de agregados secundários daagregação das partículas primárias", mas a "estrutura de septo semelhante apelícula contínua homogeneamente densa". A partir das figuras 3 e 5,observa-se que as partículas primárias de celulose tornaram-se partículasmicrofinas que se ligam firmemente umas às outras no processo de secagemformando a "estrutura de septo semelhante a película contínuahomogeneamente densa" resultando em que os limites entre as partículasprimárias não se tornam muito nítidos. Além disso, as partículas nãodesintegram em água. Além disso, o corpo moldado cilíndrico (pressão decompressão de 10 MPa) obtido da partícula de celulose K foi muito maisfrágil e friável.

(Exemplo Comparativo 7)

Uma pasta dissolvida comercialmente disponível foi retalhada ehidrolisada em solução de ácido clorídrico 7 N a 7% a 105°C, durante 20 min,e um bolo úmido foi obtido neutralizando, lavando, filtrando e desidratando oresíduo insolúvel em ácido assim obtido. O bolo úmido (teor de água: 50%em peso) foi dispersado em álcool isopropílico e submetido à dois ciclos defiltração, desidratação e re-dispersão, e ainda submetido ao tratamento dedispersão três vezes usando um homogeneizador Manton-Goring (produzidopor NIHONSEIKI KAISHA LTD. Tipo 15M (nome comercial)) em umapressão de tratamento de 400 kg/cm2 para obter uma dispersão de celulosetendo uma concentração de fração de sólidos de 9,8% em peso, teor de águade 2,5% em peso, álcool isopropílico de 87,7% em peso. O tamanho médio departícula das partículas primárias de celulose da dispersão de celulose tendo aconcentração de fração de sólidos de 9,8% em peso foi 1 μπι. Esta dispersãode celulose foi secada por pulverização usando um secador por pulverizaçãodo tipo de circulação de nitrogênio. A amostra assim obtida foi peneiradaatravés de uma peneira padrão JIS para cortar a fração grosseira de 250 μπι ouacima para obter o pó de celulose L (correspondente ao exemplo 2 nodocumento de patente 3). As propriedades físicas do pó de celulose L assimobtido são mostradas na tabela 1.

Na partícula de celulose L, um "pico nítido" foi confirmado a 0,1μπι ou abaixo a partir dos resultados da medição da distribuição de tamanhode poro por porosimetria de mercúrio. Também, a micrografia eletrônica porSEM confirmou que a estrutura das partículas não foi a "estrutura de agregadosecundário da agregação das partículas primárias", mas a "estrutura de septosemelhante a película contínua homogeneamente densa". Os limites entre aspartículas primárias não são nítidos nos septos. As partículas não desintegramem água, e a taxa de decomposição de aspirina foi mais alta do que a dofármaco sozinha.

(Exemplo Comparativo 8)Dois quilogramas de pasta comercialmente disponível retalhada(pasta dissolvida em celulose natural derivada de madeira, grau médio depolimerização: 1030, largura média de fibra das partículas primárias decelulose: cerca de 39 μιη, espessura média: cerca de 8 μπι) e 30 1 de soluçãode ácido clorídrico 0,14 N foram colocados em um agitados em baixavelocidade (Ikebukuro Horo Kogyo, Co., Ltd., 50LGL Reactor (nomecomercial)). A hidrólise foi realizada a 1210C durante 1 h enquanto agitandopara obter um resíduo insolúvel em ácido. Após lavagem suficiente com águapura, o resíduo insolúvel em ácido assim obtido foi filtrado, introduzido emum recipiente de polietileno de 90 1, misturado com água pura para levar aconcentração da fração de sólidos total a 17% em peso e neutralizado comágua amoniacal enquanto agitando com um motor 3-1 (pH após neutralizaçãofoi 7,5-8,0). A largura média de fibra das partículas primárias de celulosenesta dispersão de celulose contendo 17% em peso da fração de sólidos foicerca de 39 μιη, a espessura média foi cerca de 8 μιη e o tamanho médio departícula foi 36 μπι. Esta dispersão de celulose foi secada por pulverização(taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura de entrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C) para obter o pó de celulose M(correspondente ao exemplo no documento de patente 4).

As propriedades físicas do pó de celulose M são mostradas natabela 1. Também uma micrografia eletrônica do pó de celulose M em umaampliação x250 é mostrado na figura 4.

Da figura 4, é visto que a estrutura das partículas do pó decelulose M é a "estrutura de agregados secundários da agregação daspartículas primárias". No entanto, uma vez que isto é o produto de secagemda dispersão das partículas de celulose tendo um tamanho médio de partículamédio, o volume de poros intracelulares é pequeno, e nenhum pico nítido foiobservado na faixa de 0,1-10 μιη na distribuição de tamanho de poro dosresultados da medição da distribuição de tamanho de poros por porosimetriade mercúrio.

Além disso, a figura 7 é uma vista em seção transversal dapartícula do pó de celulose M por um microscópio de elétron, e uma estruturafirmemente ligada pode ser confirmada que foi formada pela ligação firmedas partículas de celulose. Os poros intraparticulares foram esparsos e nãoestavam bem desenvolvidos e o volume de poros medido por porosimetria demercúrio também é pequeno.

(Exemplo Comparativo 9)

Dois quilogramas de uma pasta Kraft comercialmente disponívelforam retalhados e hidrolisados em solução aquosa de ácido clorídrico a 0,7%em peso, a 125°C, durante 150 min, e o resíduo insolúvel em ácido assimobtido foi filtrado e neutralizado. O floco úmido assim obtido foisuficientemente pulverizado em um amassador, misturado com um volumeigual de etanol, prensado e filtrado e secado em ar.

A largura média de fibra da partícula primária de celulose emdispersão de água/etanol de celulose antes de secar foi 31 μηι, a espessuramédia foi 8 μηι e o tamanho de partícula médio foi 28 μπι. Após secagem emar, ela foi moída por um moinho de martelo normal, e a fração grosseira foiremovida peneirando através de uma peneira de malha 40 para obter o pó decelulose N (correspondente ao exemplo 1 no documento de patente 5). Asvárias propriedades físicas do pó de celulose N assim obtido são mostradas natabela 1.

(Exemplo Comparativo 10)

Uma pasta dissolvida comercialmente disponível foi retalhada ehidrolisada em solução aquosa de ácido clorídrico a 10% em peso, a 105°C,durante 30 minutos. O resíduo insolúvel em ácido obtido foi filtrado, lavado,e neutralizado para obter uma dispersão com uma concentração de fração desólidos de 17% em peso. As partículas primárias de celulose na dispersão decelulose tinham uma largura média de fibra de 39 μπι, uma espessura médiade 8 μπι, e um tamanho médio de partícula de 33 μπι. A dispersão de celuloseobtida foi secada com um secador de tambor (nome do produto KDD-I deKusunoki Kikai Seisakusho Co., Ltd., em uma pressão de vapor de 0,35 Mpa,uma temperatura de tambor de 136°C, uma velocidade de tambor de 2 rpm, etemperatura de dispersão em reservatório de IOO0C). Isto foi então moído comum moinho de martelo e as partículas de massa foram removidas com umapeneira tendo um tamanho de malha de 425 μιη, provendo um pó de celuloseO (corresponde ao exemplo 1 no documento de patente 7). Váriaspropriedades do pó de celulose O obtido são mostradas na tabela 1.

(Exemplo Comparativo 11)

Uma peneira de jato de ar foi usada no pó de celulose K obtidodo exemplo comparativo 10 e as partículas largas foram removidas com umapeneira de 75 μπι e as partículas finas removidas com peneira de 38 μπι. Istodeu o pó de celulose P (corresponde ao exemplo no documento de patente 8).Várias propriedades físicas do pó de celulose P obtido são dadas na tabela 1.

(Exemplo Comparativo 12)

Um agitador em alta velocidade e granulador (modelo FS-IO(nome comercial) de Fukae Industries Co., Ltd.) foi usado com 1,5 kg de póde celulose M obtido do exemplo comparativo 8 e 1,5 kg de água destiladaforam adicionados. O amassamento foi realizado durante 5 min. OMarumerizer Q-230 (nome comercial, Fuji Paudal Co., Ltd.) foi usado em 1,0kg do pó úmido para formar esferas por rolamento durante 10 min em 500rpm. Ao mesmo tempo, 200 g de água destilada foram adicionados em umataxa de 20 g/min. Então, o pó foi deixado durante a noite a 40°C para secar,após o que uma malha 16 (tamanho de malha 1 mm) foi usada para obterpartículas esféricas Q (corresponde ao exemplo 1 no documento de patente12). As várias propriedades físicas das partículas esféricas obtidas sãomostradas na tabela 1.

As partículas esféricas de celulose Q são extremamente pesadas eprovêem fluidez superior, mas quase não se nota área de superfície específicaou volume de poro intraparticular. Um corpo moldado não pode ser formadoem pressões de compressão padrões de 10,20 MPa.

(Exemplo Comparativo 13)

Como no exemplo 1, uma pasta Kraft comercialmente disponívelfoi retalhada e hidrolisada em uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10%em peso, a 105°C, durante 30 min. O resíduo insolúvel em ácido obtido foifiltrado para obter um bolo de celulose cristal com uma concentração desólidos de 40% (o grau de polimerização do bolo foi 153). O bolo foi trituradodurante 1 h com um misturador/agitador para vários fins (modelo número5DM-03-R (nome comercial) de San-Ei Seisakusho, Ltd.). Água foiadicionada ao bolo triturado e um misturador homogeneizante (modelonúmero TK Homomixer Mark II de Tokushu kika Kogyo) foi usado paraformar uma dispersão de celulose com 12,5% em peso de teor de sólidos comajustes feitos para tamanho de partícula, pH e IC. As partículas primárias decelulose na dispersão de celulose resultante tinham um tamanho médio departícula de 7 μπι. A dispersão foi secada por pulverização usando uma mesagiratória de aproximadamente 8 cm em uma velocidade de rotação de 5000rpm, uma taxa de fluxo de 6 l/h, uma temperatura de entrada de 170°C, e umatemperatura de saída de 85°C. As partículas largas foram removidas com umapeneira tendo um tamanho de malha de 177 μπι para obter um pó de celuloseR. As propriedades físicas da partícula de celulose R obtida (corresponde aoexemplo 1 no documento de patente 14) são dadas na tabela 1.

As partículas de celulose R também são pesadas e apresentamuma fluidez superior, mas a área de superfície específica e o volume de porointraparticular são baixos. Enquanto um corpo moldado pode ser formado empressões de compressão padrões de 10, 20 MPa, o corpo moldado era frágil,com ocorrência de friabilidade quando da liberação. O corpo moldado podeser facilmente destruído manualmente.

(Exemplo Comparativo 14)

Um agitador em baixa velocidade (reator 3 OLGL de IkebukuroHoro Kogyo Co., Ltd., aproximadamente 30 cm de diâmetro de lâmina) foiusado com 2 kg de pasta retalhada comercialmente disponível (com um graude polimerização de 790) e 30 1 de ácido clorídrico aquoso 4 Ν. Ahidrolisação foi realizada durante 48 h a 40°C enquanto agitando em umavelocidade de agitação de 5 rpm, resultando em resíduo insolúvel em ácidocom um grau médio de polimerização de 270. O resíduo insolúvel em ácidoobtido foi filtrado em uma concentração de sólidos de 40% usando um funilde sucção. O resíduo filtrado foi então lavado com água pura e neutralizadocom água amoniacal. Isto foi colocado em um recipiente de polietileno de 901. Água pura foi adicionada e o resultado agitado em uma velocidade deagitação de 5 rpm usando um motor 3-1 (tipo 1200G de Heidon, 8 M/M,diâmetro de lâmina médio de 5 cm). Isto deu uma dispersão de celulose comuma concentração de sólidos de 22%. As partículas primárias de celulose nadispersão de celulose tinham uma largura média de fibra de 39 μιη, umaespessura média de 8 μιη, e um tamanho médio de partícula de 54 μιη. Estafoi secada por pulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 l/h,temperatura de entrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C),resultando em um pó de celulose S. As várias propriedades físicas daspartículas de celulose S obtidas (corresponde ao exemplo no documento depatente 10) são mostradas na tabela 1. Enquanto as partículas de celulose Sderam um alto grau de dureza no corpo moldado a 10, 20 MPa, o volumeespecífico aparente foi muito alto, resultando em fluidez (ângulo de repouso)e propriedade de desintegração inferiores.

(Exemplo Comparativo 15)

Um agitador em baixa velocidade (reator 3 OLGL (nomecomercial) de Dcebukuro Horo Kogyo Co., Ltd.) foi usado com 2 kg de pastaretalhada comercialmente disponível derivada de madeira) e 30 1 de ácidoclorídrico aquoso 4 Ν. A hidrolisação foi realizada durante 48 h a 40°Cenquanto agitando, resultando em resíduo insolúvel em ácido. Após lavarcompletamente com água pura o resíduo insolúvel em ácido obtido, o resíduofoi filtrado, resultando em um floco úmido (o tamanho médio de partícula daspartículas de celulose dispersadas no resíduo insolúvel em ácido foi 55 μιη).

Do floco úmido obtido, 60% em peso foram ainda lavados completamentecom água pura, neutralizados, re-filtrados e secados em ar para produzir umfloco secado. Este floco secado foi retalhado com um misturador doméstico eentão ainda esmagado em um moinho de jato (moinho de jato de trilha únicaSTJ-200 de SEISMN ENTERPRISE CO., LTD.) para obter um produtoesmagado (o tamanho da partícula de celulose foi 3 μιη. O produto esmagadoobtido e o resíduo insolúvel em ácido úmido descritos acima foram colocadosem um recipiente de polietileno de 90 1 em uma composição de 60 partes empeso para 40 partes em peso (base seca). Água pura foi adicionada para umaconcentração de fração de sólidos total de 25% em peso. Enquanto agitandocom um motor 3-1, a mistura foi neutralizada com água amoniacal (o pH apósneutralização foi 7,5-8,0). Esta foi então secada por pulverização (taxa defornecimento de dispersão: 6 kg/h, temperatura de entrada: 180-220°C,temperatura de saída: 50-70°C), resultando em um pó de celulose T(corresponde ao exemplo 2 no documento de patente 1). As váriaspropriedades físicas do pó de celulose T são mostradas na tabela 1.

(Exemplo Comparativo 16)

Um agitador em baixa velocidade (reator 30LGL (nomecomercial) de Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd.) foi usado com 2 kg de pastacomercialmente disponível retalhada (uma pasta dissolvida de celulose naturalderivada de madeira) e 30 1 de ácido clorídrico aquoso 3 Ν. A hidrolisação foirealizada durante 24 h a 40°C enquanto agitando, resultando em resíduoinsolúvel em ácido. Após lavar completamente com água pura o resíduoinsolúvel em ácido obtido, o resíduo foi filtrado, resultando em um flocoúmido (o tamanho médio de partícula das partículas de celulose dispersadasno resíduo insolúvel em ácido foi 55 μπι. Do floco úmido obtido, 10% empeso foram ainda completamente lavados com água pura, neutralizados, re-filtrados e secados em para produzir um floco secado. O floco secado foiretalhado com um misturador doméstico e então ainda esmagado em ummoinho de jato (moinho de jato de trilha única STJ-200 de SEISHINENTERPRISE CO., LTD.) para obter um produto esmagado (o tamanho dapartícula de celulose foi 3 μπι). O produto esmagado obtido e o resíduoinsolúvel em ácido úmido descrito acima foram colocados em um recipientede polietileno de 90 1 em uma composição de 10 partes em peso para 90partes em peso (base seca). Água pura foi adicionada para uma concentraçãode fração de sólidos total de 35% em peso. Enquanto agitando com um motor3-1, a mistura foi neutralizada com água amoniacal (o pH após neutralizaçãofoi 7,5-8,0). Isto foi então secado por pulverização (taxa de fornecimento dedispersão: 6 kg/h, temperatura de entrada: 180-220°C, temperatura de saída:50-70°C), resultando em um pó de celulose U (corresponde ao exemplo 5 nodocumento de patente 1). As várias propriedades físicas do pó de celulose Usão mostradas na tabela 1.

(Exemplo Comparativo 17)

Um agitador de baixa velocidade (reator 3 OLGL (nomecomercial) de Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd., foi usado com 2 kg de pastacomercialmente disponível retalhada (uma pasta Kraft de celulose naturalderivada de fiapos de algodão) e 30 1 de ácido clorídrico aquoso 0,14 Ν. Ahidrolisação foi realizada durante 1 ha 1210C enquanto agitando, resultandoem resíduo insolúvel em ácido. Após lavar completamente com água pura oresíduo insolúvel em ácido obtido, o resíduo foi filtrado, resultando em umfloco úmido (o tamanho médio de partícula das partículas de celulosedispersadas no resíduo insolúvel em ácido foi 36 jun.Do floco úmido obtido,90% em peso foram ainda lavados completamente com água pura, e entãofriabilidade com um misturador planetário (as partículas de celulosedispersadas no floco úmido tornadas friáveis tinham um tamanho médio departícula de 1 μιη. O floco úmido tornado friável e o floco úmido não tornadofriável foram colocados em um recipiente de polietileno de 90 1 em umacomposição de 90 partes em peso para 10 partes em peso (base seca). Aguapura foi adicionada para uma concentração de fração de sólidos total de 30%em peso. Enquanto agitando com um motor 3-1, a mistura foi neutralizadacom água amoniacal (o pH após neutralização foi 7,5-8,0). Esta foi entãosecada por pulverização (taxa de fornecimento de dispersão: 6 kg/h,temperatura de entrada: 180-220°C, temperatura de saída: 50-70°C).resultando em um pó de celulose V (corresponde ao exemplo 7 no documentode patente 1). As várias propriedades físicas do pó de celulose V sãomostradas na tabela 1 e tabela 1-2.

Dentre os pós de celulose convencionais, somente os exemploscomparativos 15-17, correspondentes aos exemplos no documento de patente1, reúnem as faixas dos agregados de celulose porosa do presente pedido: afaixa de ângulo de repouso; a faixa de dureza de um corpo moldado cilíndricomoldado a 10 MPa; e a faixa de dureza de um corpo moldado cilíndricomoldado a 20 MPa; e a faixa de tempo de desintegração de um corpo moldadocilíndrico moldado a 20 MPa. A vantagem dos agregados de celulose porosado presente pedido é que o tempo de desintegração é mais curto para durezasimilar (exemplo 5 e exemplo comparativo 15, exemplo 2 e exemplocomparativo 16, e exemplo 3 e exemplo comparativo 17), permitindo, assim,corpos moldados cilíndricos serem desintegrados aproximadamente nametade do tempo. Isto é devido ao fato de que, com os agregados de celuloseporosa no documento de patente 1, mesmo os diâmetros de poro centraismaiores foram aproximadamente de 1,5 μιη, enquanto os diâmetros de porocentral dos agregados de celulose porosa do presente pedido são pelo menosaproximadamente 3,0 μιη. Assim, os diâmetros de poro central maioresprovêem uma taxa de permeação de água mais rápida.<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>(Exemplo 6 e Exemplos Comparativos 18-28)Os seguintes foram colocados em um misturador tipo V emescala de 100 L (Dalton Co., Ltd.) e misturados durante 30 min: 55 partes deacetaminofeno (tipo de pó, API Corporation); 0,25 partes em peso de ácidosilícico anidro leve (Aerosil 200 (nome comercial) de NIPPON AEROSILCO., LTD.; 27 partes em peso do pó de celulose A obtido do exemplo 1 ou ospós de celulose B, C, E-L e O obtidos dos exemplos comparativos 1,2 e 4-11,14; 2 partes em peso de crospovidona (Kollidon CL (nome comercial) deBASF); e 15 partes de lactose granular (Super-Tab (nome comercial) deLactose New Zealand). Então, 0,5 parte em peso de estearato de magnésio(com base em planta, produzido por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIALCO., LTD.) é adicionada e misturada durante 5 min para obter um póformulado. A entrada total de pós foi 25 kg. O pó formulado foi usado emuma prensa rotativa de comprimidos (LIBRA-II (nome comercial) deKIKUSUI SEISAKUSHO LTD., 36 postos, diâmetro da mesa giratória 410mm). A prensagem foi realizada com um socador 12R, diâmetro de 8 mm,com uma velocidade de mesa giratória de 50 rpm e uma força de compressãode 7,5 kN, resultando em comprimidos pesando 200 mg. Os comprimidosforam amostrados 60 min após início da prensagem dos comprimidos, e astaxas de peso dos comprimidos, dureza, friabilidade e de defeitos deprensagem de comprimidos foram medidas. As propriedades físicas docomprimido obtido são mostradas na tabela 2.

Uma vez que esta fórmula contém uma grande quantidade defármacos com aptidão à compactação inferior, é difícil a obtenção de umadureza de 50 N ou maior, a dureza considerada prática para comprimidos. Aobtenção de comprimidos com a dureza prática também se torna difícil devidoà tendência de ocorrerem defeitos na prensagem de comprimidos, isto é,pegajosidade em baixas pressões e revestimento em pressões elevadas. Alémdos exemplos comparativos, os exemplos comparativos 18, 19, 26, 27, 28provêem um comprimido com a dureza prática de 50 N ou maior, mas avariação de 1,8-3,5% no peso do comprimido foi muito maior do que 0,8%dos exemplos, tornando difícil a implementação na prática.

[Tabela 2] _

<table>table see original document page 113</column></row><table>

(Formas de realização 7,8 e Exemplos Comparativos 29-39)

Os seguintes foram colocados em um misturador do tipo V emescala de 100 L (Dalton Co., Ltd.) e misturados durante 30 min: 40 partes deacetaminofeno (tipo de pó de API Corporation, esmagado, diâmetro departícula médio 6 μπι); 0,5 parte em peso de ácido silícico anidro leve(Aerosil 200 (nome comercial) de NIPPON AEROSIL CO., LTD.; 30 partesem peso dos pós de celulose CeD obtidos do exemplo 3 e exemplo 4 e ospós de celulose G, I-P, SeV obtidos dos exemplos comparativos 2,4-11,14 e17; 2 partes em peso de croscarmelose de sódio (Kiccolate ND-2HS (nomecomercial) produzida por NICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Edistribuída por Asahi Kasel Chemicals Corporation; e 27,5 partes de lactosegranular (Super-Tab (nome comercial) de Lactose New Zealand). Então, 0,5parte em peso da relação externa de estearato de magnésio (com base emplanta, produzido por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foiadicionado e misturado durante 5 min para obter um pó formulado. A entradatotal dos pós foi 2 kg. O pó formulado foi usado em uma prensa de mesagiratória (Clean Press-12HUK (nome comercial) de KIKUSUISEISAKUSHO LTD,m 12 postos). A prensagem foi realizada com umsocador 12R, diâmetro de 8 mm, com uma velocidade de mesa giratória de 54rpm e uma força de compressão de 5 kN, resultando em comprimidos pesando180 mg. Os comprimidos foram amostrados 10 min após início de prensagemde comprimidos, e as taxas de peso de comprimidos, dureza de comprimidos,friabilidade, e de defeito de prensagem de comprimidos, e tempos dedesintegração (sem disco) foram medidos. As propriedades do comprimidoobtido são mostradas na tabela 3.

O tipo de fármaco desta fórmula foi o mesmo como na seçãoanterior, mas a fluidez desta fórmula é inferior uma vez que o fármaco éesmagado. Assim, o teor de fármaco é mais baixo, tornando difícil a reduçãode variações de peso de comprimido, enquanto a obtenção de um comprimidocom a dureza prática de 50 N ou maior é difícil. A obtenção de comprimidoscom a dureza prática também torna-se difícil devido à tendência de defeitosde prensagem de comprimidos ocorrerem, isto é, pegajosidade em baixaspressões e revestimento em pressões elevadas. Além dos exemploscomparativos, os exemplos comparativos 29, 30, 33, 36, 37, 38, 39 deram umcomprimido com a dureza prática de 50 N ou maior, mas além do exemplocomparativo 39 a variação de 1,6- 3,5% em peso de comprimido foi muitomaior do que a de 0,2-0,5% dos exemplos, tornando difícil a implementaçãona prática. Com o exemplo comparativo 39, as variações em dureza decomprimido e peso de comprimido foram similares às dos agregados decelulose porosa da presente invenção, mas o tempo de desintegração emdurezas similares foi inferior. Na prensagem direta de comprimidos, produçãoestável pode ser difícil por causa de uma tendência para haver diferenças entrelotes de fármacos, especialmente em granularidade. Assim, em termos degranularidade de fármaco, pode ser preferível esmagar os fármacos, masnestes casos, a fluidez do fármaco esmagado é inadequada, prevenindo oaumento do teor de fármaco. Dentre os agregados de celulose porosa dapresente invenção, os com boa fluidez, isto é, com ângulos de repouso emuma faixa baixa de 25- 36°C, são especialmente utilizáveis na superação desteproblema. Também, para os fármacos provendo aptidão à compactaçãoinferior dos comprimidos, o excipiente deve ser adicionado para proverdureza prática. Assim, o excipiente por si mesmo deve ter boa fluidez e, a fimde aumentar o teor de fármaco tanto quanto possível, o excipiente deve ter umgrau de aptidão à compactação elevado o bastante que uma quantidadelimitada pode prover dureza prática. Os agregados de celulose porosa dapresente invenção provêem vantagens não disponíveis nos pós de celuloseconvencionais em que fluidez e aptidão à compactação são ambas altas osuficiente para superar o problema acima.<table>table see original document page 116</column></row><table>(Formas de realização 9,10, e Exemplos Comparativos 40-51)

Os seguintes foram colocados em um misturador do tipo V emescala de 5 L (Dalton Co., Ltd.) e misturados durante 30 min: 60 partes deetenzamida (API Corporation, tipo de pó esmagado com um esmagadorcompacto); 0,5 parte em peso de ácido silícico anidro leve (Aerosil 200 (nomecomercial) de NIPPON AEROSIL CO., LTD.); 10 partes em peso dos pós decelulose BeE obtidos dos exemplos 2 e 5 e os pós de celulose G, I-P e S-Uobtidos dos exemplos comparativos 2, 4-11, e 14-16; 1,5 partes em peso decroscarmelose de sódio (Kiccolate ND-2HS (nome comercial) produzida porNICHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. e distribuída por Asahi KaseiChemicals Corporation; e 28 partes de lactose granular (Super-Tab (nomecomercial) de Lactose New Zeland). Então, 0,5 parte em peso da relaçãoexterna de estearato de magnésio (com base em planta, produzido porTAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) é adicionado e misturadodurante 5 min para obter um pó foimulado. A entrada total para os pós foi 2kg. O pó formulado foi usado em uma prensa giratória para comprimido(Clean Press - 12HUK (nome comercial) de KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,12 postos). A prensagem foi realizada com um socador 12R, diâmetro de 8mm, com uma velocidade de mesa giratória de 54 rpm e uma força decompressão de 8 kN, resultando em comprimidos pesando 180 mg. Oscomprimidos foram amostrados 10 min após início da prensagem decomprimidos, e taxas de peso de comprimidos, dureza, inabilidade, dedefeitos de prensagem de comprimidos, e tempos de desintegração (semdisco) foram medidos. As propriedades físicas do comprimido obtido sãomostradas na tabela 4.

Uma vez que, nesta fórmula, um fármaco difícil de ser solúvelem água, é esmagado, as propriedades de desintegração em água foraminferiores e a fíuidez foi inferior, tornando difícil reduzir as variações no pesodos comprimidos. Além disso, esta fórmula resulta em defeitos de prensagemde comprimidos na forma de revestimentos em pressões elevadas, assimtornando a mesma um exemplo de uma fórmula em que a implementação naprática com um teor elevado de fármaco é difícil. Além dos exemploscomparativos, os exemplos comparativos 40, 41, 64, 47-51 deramcomprimidos com uma dureza na prática de 50 N ou maior, mas a variação de1,6-4,0% em peso do comprimido foi muito maior do que os 0,5-0,7% dasformas de realização, tornando difícil a implementação na prática. Com osexemplos comparativos 50, 51, as variações de dureza do comprimido e pesodo comprimido foram similares às dos agregados de celulose porosa dapresente invenção, mas o tempo de desintegração em durezas similares foiinferior. Com solubilidade mais baixa do fármaco em água, o tempo dedesintegração é o fator limitante da taxa, e o tempo de eluição para o fármacoé aumentado. Para absorção rápida no corpo, desintegração rápida énecessária. A medida que a solubilidade em água do fármaco torna-se maisbaixa, está claro que a diferença em tempo de desintegração entre osagregados de celulose porosa da presente invenção e os agregados de celuloseporosa no documento de patente 1 aumenta. Assim, a presente invenção ésuperior aos agregados de celulose porosa no documento de patente 1especialmente em termos da desintegração rápida de fármacos difíceis deserem solúveis em água.<table>table see original document page 119</column></row><table>(Formas de realização 11,12 e Exemplos Comparativos 52-63)Os seguintes foram colocados em um misturados do tipo V emescala de 5 L (Dalton Co., Ltd.) e misturados durante 30 min: 55 partes deácido ascórbico (de Ebisu Co., Ltd., esmagado); 30 partes em peso dos pós decelulose BeE obtidos dos exemplos 2 e 5 e os pós de celulose G, I-P e S-Uobtidos dos exemplos comparativos 2, 4-11, e 14-16; 1,5 partes em peso decroscarmelose de sódio (Kiccolate ND-2HS (nome comercial) produzida porMCHIRIN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. e distribuída por Asahi KaseiChemicals Corporation); e 13 partes de lactose granular (Super-Tab (nomecomercial) de Lactose New Zealand). Então, 2,0 partes em peso de relaçãoexterna de estearato de magnésio (com base em planta, produzido por TAHEICHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) são adicionadas e misturadasdurante 5 min para obter um pó formulado. A entrada total para os pós foi 2kg. O pó formulado foi usado em uma prensa giratória de comprimidos(Clean Press - 12HUK (nome comercial) de KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,12 postos). A prensagem foi realizada com um socador 12R, diâmetro de 8mm, com uma velocidade de mesa giratória de 54 rpm e uma força decompressão de 10 kN, resultando em comprimidos pesando 180 mg. Oscomprimidos foram amostrados 10 min após início de prensagem decomprimidos, e taxas de peso de comprimidos, dureza, friabilidade, e defeitode prensagem de comprimidos, e tempos de desintegração (sem disco) forammedidos. As propriedades físicas do comprimido obtido são dadas na tabela 5.

O fármaco usado nesta fórmula proporciona uma fluidezrelativamente boa mesmo quando esmagado. No entanto, à medida que o teorde fármaco é aumentado, a fluidez da fórmula diminui gradualmente,tornando, assim, mais difícil reduzir as variações em peso do comprimidoquando teor de fármaco mais elevado é usado. Também, o fármaco usadonesta fórmula leva a defeitos de prensagem de comprimidos, isto é,pegajosidade em baixas pressões e revestimento em pressões elevadas,tornando a mesma um exemplo de uma fórmula com a qual os comprimidossão difíceis de implementar praticamente em teores de fármaco maiselevados. Além dos exemplos comparativos, os exemplos comparativos 52,56, 59-63 deram um comprimido com a dureza prática de 50 N ou maior,mais diferente da dos exemplos comparativos 62, 63, a variação de 1,8- 2,6%em peso de comprimido foi muito maior do que os 0,7-0,8% das formas derealização, tornando difícil a implementação na prática. Com os exemploscomparativos 62,63, as variações de dureza do comprimido e peso docomprimido foram similares às dos agregados de celulose porosa da presenteinvenção, mas o tempo de desintegração em durezas similares foi inferior. Ofármaco usado nesta fórmula tem solubilidade em água relativamente maior,mas estearato de magnésio repelindo água deve ser adicionado para evitardefeitos na prensagem de comprimidos. Nestes casos, a umectabilidade docomprimido em água é reduzida, tendendo a retardar o tempo dedesintegração mesmo se a solubilidade em água do fármaco for elevada.

Especialmente nos casos onde a umectabilidade do comprimido ousemelhante é obstruída por um aditivo repelente à água ou semelhante nafórmula, a diferença nos tempos de desintegração entre os agregados decelulose porosa da presente invenção e os agregados de celulose porosa nodocumento de patente 1 aumenta claramente. Assim, a presente invenção ésuperior aos agregados de celulose porosa no documento de patente 1.<table>table see original document page 122</column></row><table>(Forma de realização 13)

Cinco gramas de pó de celulose A foram adicionados a 20 g deuma solução de componente ativo em que uma solução de ibuprofenopolietilenoglicol (relação 1:5) é diluída por 10 com etanol (Wako PureChemical Industries, Ltd., reagente), e isto foi misturado em um béquer comum agitador magnético durante 5 min. A solução misturada resultante foisecada a vácuo com um evaporador para produzir um pó. Uma matriz (deKIKUSUI SEISAKUSHO LTD., feita com SUS 2, 3) foi carregada com 0,2 gdo pó obtido, e um socador plano circular (de KIKUSUI SEISAKUSHOLTD., feito com SUS 2, 3) com um diâmetro de 0,8 cm foi usado para aplicarcompressão até a pressão alcançar 100 MPa (PCM-IA (nome comercial) deAIKOH ENGINEERING CO., LTD. foi usado com uma taxa de compressãode 1 cm/min). O corpo moldado cilíndrico foi liberado após a pressão alvo sermantida durante 10 s. A superfície do corpo moldado, moldado porcompressão, foi observada e nenhuma efusão de componentes fluidos foiobservada. Também, 100 ml de água pura foram colocados em um béquer eagitados com um agitador. Uma peneira com um tamanho de malha de 1000μm foi colocada sobre o agitador, e o corpo moldado foi colocado em umapeneira e deixado durante um minuto e observado. Os resultados sãomostrados na tabela 6.

(Exemplo Comparativo 64)

Um corpo moldado com um componente fluido foi produzidousando operações similares às do exemplo 13, exceto que as partículas decelulose A foram substituídas com o pó de celulose K (corresponde aoexemplo 2 no documento de patente 2). Os testes de efusão de componentefluido e de desintegração foram conduzidos. Os resultados são mostrados natabela 6.

(Exemplo Comparativo 65)Um corpo moldado com um componente fluido foi produzidousando operações similares às do exemplo 13 exceto que as partículas decelulose A foram substituídas com o pó de celulose L (corresponde aoexemplo 2 no documento de patente 3). Os testes de efusão de componentefluido e de desintegração foram conduzidos. Os resultados são mostrados natabela 6.

(Exemplo Comparativo 66)

Um corpo moldado com um componente fluido foi produzidousando operações similares às do exemplo 13 exceto que as partículas decelulose A foram substituídas com o pó de celulose M (corresponde à formade realização no documento de patente 4). Os testes de efusão de componentefluido e de desintegração foram conduzidos. Os resultados são mostrados natabela 6.

(Exemplo Comparativo 67)

Um corpo moldado com um componente fluido foi produzidousando operações similares às do exemplo 13 exceto que as partículas decelulose A foram substituídas com o pó de celulose N (corresponde aoexemplo 1 no documento de patente 5). Os testes de efusão de componentefluido e de desintegração foram conduzidos. Os resultados são mostrados natabela 6.

(Exemplo de Comparação 68)

Um corpo moldado com um componente fluido foi produzidousando operações similares às do exemplo 13 exceto que as partículas decelulose A foram substituídas com o pó de celulose G (corresponde aoexemplo 5 no documento de patente 9). Os testes de efusão de componentefluido e de desintegração foram conduzidos. Os resultados são mostrados natabela 6.

(Exemplo Comparativo 69)Um corpo moldado com um componente fluido foi produzidousando operações similares às do exemplo 13 exceto que as partículas decelulose A foram substituídas com o pó de celulose S (corresponde aoexemplo 2 no documento de patente 10). Os testes de efusão de componentefluido e de desintegração foram conduzidos. Os resultados são mostrados natabela 6.

[Tabela 6]

<table>table see original document page 125</column></row><table>

(Forma de realização 14)

Partículas de celulose A foram usadas. Um ibuprofenocomercialmente disponível (um componente ativo indicado como sendo quasecompletamente insolúvel em água de acordo com a Farmacopéia Japonesa 14)foi adicionado em polietileno glicol (Macrogol 400 de Sanyo Kasei Co., Ltd.)em uma proporção de 1:5, e então diluído por 10 com etanol. Isto foiadicionado às partículas de celulose A para resultar em 10% em peso. Amistura foi agitada em uma matriz. Uma matriz (de KIKUSUI SEIS AKUSHOLTD, feita com SUS 2, 3) foi carregada com 0,2 g do pó obtido, e um socadorplano circular (de KIKUSUI SEISAKUSHO LTD, feito com SUS 2, 3) comum diâmetro de 0,8 cm foi usado para aplicar compressão até a pressãoalcançar 100 MPa (PCM-IA (nome comercial) de AIKOH ENGINEERINGCO., LTD. foi usado com uma taxa de compressão de 1 cm/min). O corpomoldado cilíndrico foi liberado após a pressão alvo ser mantida durante 10 s.

A efusão de componente fluido sobre a superfície do corpo moldado foiobservada, e a eluição do corpo moldado cilíndrico (testes de eluição foramconduzidos com um espectrômetro de absorção de ultra-violeta da JASCOCorporation, em uma velocidade de pás de 100 rpm e 900 mL de líquido daFarmacopéia I, em que a absorbância do fluido foi medida e a taxa de eluiçãofoi calculada 3 minutos depois) e o tempo de desintegração dos corposmoldados cilíndricos foi medido. Os resultados são mostrados na tabela 7.

Não se nota efusão de polietileno glicol do corpo moldado cilíndrico, e apropriedade de desintegração foi boa com uma taxa de eluição de fármacoelevada após 3 minutos, sendo confirmado que a dissolução foi rápida.

(Exemplo Comparativo 70)

Um corpo moldado foi produzido usando operações similares àsdo exemplo 14, exceto que as partículas de celulose A foram substituídas pelopó de celulose K (corresponde ao exemplo 2 no documento de patente 2). Aefusão do componente fluido sobre a superfície do corpo moldado foiobservada, a taxa de eluição de fármaco do corpo moldado cilíndrico foimedida, e a aptidão à desintegração foi observada. Os resultados sãomostrados na tabela 7. A efusão do componente fluido não foi observadasobre a superfície do corpo moldado cilíndrico, mas no teste de eluição, oscomprimidos não desintegraram em 3 minutos e flutuaram sobre a superfíciedo líquido ao contrário, e a propriedade de desintegração foi insatisfatória.

(Exemplo Comparativo 71)

Um corpo moldado foi produzido usando operações similares àsdo exemplo 14, exceto que as partículas de celulose A foram substituídas pelopó de celulose L (corresponde ao exemplo 2 no documento de patente 3). Aefusão do componente fluido sobre a superfície do corpo moldado foiobservada, a taxa de eluição de fármaco do corpo moldado cilíndrico foimedida, e a aptidão à desintegração foi observada. Os resultados sãomostrados na tabela 7. A efusão do componente fluido não foi observadasobre a superfície do corpo moldado cilíndrico, mas no teste de eluição, oscomprimidos não desintegraram em 3 minutos e flutuaram sobre a superfíciedo líquido ao contrário, e a aptidão à desintegração foi insatisfatória.

(Exemplo Comparativo 72)

Um corpo moldado foi produzido usando operações similares àsdo exemplo 14, exceto que as partículas de celulose A foram substituídas pelopó de celulose IM (corresponde à forma de realização no documento depatente 4). A efusão do componente fluido sobre a superfície do corpomoldado foi observada, a taxa de eluição de fármaco do corpo moldadocilíndrico foi medida, e a aptidão à desintegração foi observada. Os resultadossão mostrados na tabela 7. A efusão do componente fluido foi observadasobre a superfície do corpo moldado cilíndrico, e os testes de eluição nãopuderam ser realizados porque os comprimidos não puderam ser formados.

(Exemplo Comparativo 73)

Um corpo moldado foi produzido usando operações similares àsdo exemplo 14, exceto que as partículas de celulose A foram substituídas pelopó de celulose N (corresponde ao exemplo 1 no documento de patente 5). Aefusão do componente fluido sobre a superfície do corpo moldado foiobservada, a taxa de eluição de fármaco do corpo moldado cilíndrico foimedida, e a aptidão à desintegração foi observada. Os resultados sãomostrados na tabela 7. A efusão do componente fluido foi observada sobre asuperfície do corpo moldado cilíndrico. Os comprimidos não foram formadose os testes de eluição não puderam ser conduzidos.

(Exemplo Comparativo 74)

Um corpo moldado foi produzido usando operações similares àsdo exemplo 14, exceto que as partículas de celulose A foram substituídas pelopó de celulose G (corresponde ao exemplo 5 no documento de patente 9). Aefusão do componente fluido sobre a superfície do corpo moldado foiobservada, a taxa de eluição de fármaco do corpo moldado cilíndrico foimedida, e a aptidão à desintegração foi observada. Os resultados sãomostrados na tabela 7. A efusão do componente fluido foi observada sobre asuperfície do corpo moldado cilíndrico. Os comprimidos não foram formadose os testes de eluição não puderam ser conduzidos.

(Exemplo Comparativo 75)

Um corpo moldado foi produzido usando operações similares àsdo exemplo 14, exceto que as partículas de celulose A foram substituídas pelopó de celulose S (corresponde ao exemplo 2 no documento de patente 10). Aefusão do componente fluido sobre a superfície do corpo moldado foiobservada, a taxa de eluição de fármaco do corpo moldado cilíndrico foimedida, e a aptidão à desintegração foi observada. Os resultados sãomostrados na tabela 7. A efusão do componente fluido não foi observadasobre a superfície do corpo moldado cilíndrico, mas a aptidão à desintegraçãonão foi boa, não ocorrendo desintegração em 3 minutos no teste de efusão.

[Tabela 7]

<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>

(Forma de realização 15)

Uma solução foi formada por dissolução de etenzamida (APICorporation, tipo de pó esmagado com um esmagador compacto) em etanol(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., reagente químico) em uma proporçãode 5:95. Um grama de partículas de celulose A foi adicionado a 10 mL dasolução, e esta foi agitada durante 3 minutos com um agitador magnético. Adispersão resultante foi colocada em um evaporador para realizar a remoçãode solvente completa, resultando em uma amostra de pó. Este pó foi usadocomo no exemplo 14 exceto que a compressão foi realizada a 50 MPa quandoformando o corpo moldado cilíndrico. Um teste de eluição foi realizado. Osresultados são mostrados na tabela 8.

(Exemplo comparativo 76)

Um teste de eluição foi realizado em etenzamida recentementeesmagada de acordo com o exemplo 15. Os resultados são mostrados natabela 8.

[Tabela 8]

<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>

(Forma de realização 16)

Partículas de celulose A foram usadas. Um ibuprofeno comercial(um componente ativo indicado como sendo quase completamente insolúvelem água de acordo com a Farmacopéia Japonesa 14) foi dissolvido em etanol(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., reagente químico) em uma proporçãode 1:5, e foi adicionado às partículas de celulose A para resultar em 10% empeso. A mistura foi agitada em uma matriz. O etanol foi completamenteremovido da mistura de pó úmido resultante usando um evaporador,fornecendo um pó seco. Uma matriz (de KIKUSUI SEISAKUSHO LTD, feitacom SUS 2, 3) foi carregada com 0,2 g do pó obtido, e um socador planocircular (de KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., feito com SUS 2, 3) com umdiâmetro de 0,8 cm foi usado para aplicar compressão até a pressão alcançar100 MPa (PCM-IA (nome comercial) de AIKOH ENGINEERING CO.,LTD. foi usado com uma taxa de compressão de 1 cm/min). O corpo moldadocilíndrico foi liberado após a pressão alvo ser mantida durante 10 s. Umacentena dos corpos moldados cilíndricos foi colocada em um frasco e seladodurante 2 semanas a 40 0C. Uma névoa no frasco foi observada. Também,para os corpos moldados cilíndricos obtidos, testes foram conduzidos paraeluição dos componentes ativos (testes de eluição foram conduzidos com umespectrômetro de absorção de ultra-violeta da JASCO Corporation, em umavelocidade de pás de 100 rpm e 900 mL de líquido da Farmacopéia I, em quea absorbância do fluido foi medida 1 minutos depois e a taxa de eluição foicalculada 3 minutos após começar o teste) e a propriedade de desintegraçãodos corpos moldados foi observada. Os resultados são mostrados na tabela 9.

(Exemplo Comparativo 77)

Operações similares às do exemplo 16 foram realizadas, excetoque as partículas de celulose A foram substituídas com pó de celulose K(corresponde ao exemplo 2 do documento de patente 2). A turvação dosfrascos após vedação nos corpos moldados cilíndricos foi observada, os testesde eluição foram realizados, e a aptidão à desintegração foi observada. Osresultados são mostrados na tabela 9. Não foi observada turvação dos frascos,mas os comprimidos não desintegraram em 1 minuto e, ao contrário,flutuaram na superfície do líquido.

(Exemplo Comparativo 78)

Operações similares às do exemplo 16 foram realizadas, excetoque as partículas de celulose A foram substituídas com pó de celulose L(corresponde ao exemplo 2 do documento de patente 3). A turvação dosfrascos após vedação nos corpos moldados cilíndricos foi observada, os testesde eluição foram realizados, e a aptidão à desintegração foi observada. Osresultados são mostrados na tabela 9. Não foi observada turvação dos frascos,mas os comprimidos não desintegraram em 1 minuto e, ao contrário,flutuaram na superfície do líquido.

(Exemplo Comparativo 79)

Operações similares às do exemplo 16 foram realizadas, excetoque as partículas de celulose A foram substituídas com pó de celulose M(corresponde à forma de realização do documento de patente 4). A turvaçãodos frascos após vedação nos corpos moldados cilíndricos foi observada, ostestes de eluição foram realizados, e a aptidão à desintegração foi observada.Os resultados são mostrados na tabela 9. Foi observada turvação do frascodevido à recristalização das paredes do frasco de ibuprofeno sublimado.

[Tabela 9]

<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>

(Forma de realização 17)

Vinte gramas de acetaminofeno (tipo pó, API Corporation,esmagado com um esmagador compacto, de modo que o acetaminofenoresultante tem um tamanho médio de partícula de 16 μπι e 20 g de talco(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram colocados em um saco depolietileno e misturados completamente a mão durante 3 min. Além destes 40g de pó misturado, os seguintes foram colocados em um misturador de tipo Vde capacidade de 5 L (Dalton Co., Ltd) e misturados durante 30 minutos: 952g de lactose malha 100 (Pharmatose 100M (nome comercial) de DMVCorporation); e 408 g de amido de milho da Farmacopéia Japonesa (NIPPONSTARCH CHEMICAL CO., LTD.). Isto foi usado como um modelo decomponente A tendo fluidez baixa. Após 30 minutos de misturação, o ângulode repouso foi medido como sendo de 47°.

A seguir, 20 g de acetaminofeno (tipo de pó, API Corporation,esmagado com um esmagador compacto, de modo que o acetaminofenoresultante tem um tamanho médio de partícula de 16 μπι e 20 g de talco(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram colocados em um saco depolietileno e misturados completamente a mão durante 3 min. Além destes 40g de pó misturado, os seguintes foram colocados em um misturador de tipo Vde capacidade de 5 L (Dalton Co., Ltd) e misturados durante 30 minutos: 952g de lactose malha 100 (Pharmatose 100M (nome comercial) de DMVCorporation); 408 g de amido de milho da Farmacopéia Japonesa (NIPPONSTARCH CHEMICAL CO., LTD.). e 600 g de partículas de celulose porosaA. Após 30 minutos de misturação, 10 g de estearato de magnésio (0,5%relação externa) foram adicionados e o resultado foi misturado durante mais 5minutos. O ângulo de repouso foi medido para o pó de fórmula final(composição final: acetaminofeno/ talco/ lactose malha 100/ amido de milho/agregado de celulose porosa/ estearato de magnésio = 1,0/1,0/47,6/20,4/30,0/0,5). Os resultados são mostrados na tabela 10.

O pó formulado final foi usado em uma prensa de mesa giratória(LIBRA-II (nome comercial) de KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., 36 postos,diâmetro da mesa giratória 410 mm). A prensagem foi realizada com umsocador 12R, diâmetro de 8 mm, com uma velocidade de mesa giratória de 50rpm (108.000 comprimidos por hora) e uma força de compressão de 10 kN,resultando em comprimidos pesando 180 mg. Os comprimidos foramamostrados 10 min após início da prensagem dos comprimidos, e a variaçãodo peso, dureza e friabilidade do comprimido foram medidas. Aspropriedades físicas do comprimido obtido são mostradas na tabela 10.

(Exemplos Comparativos 80-83)

Operações similares às do exemplo 17 foram realizadas excetoque as partículas de celulose porosa A foram substituídas com pó de celuloseΚ, Μ, N ou G. Os resultados são mostrados na tabela 10.

(Forma de realização 18)

Os seguintes foram colocados um misturador de tipo V de escalade 5 L (Dalton Co., Ltd) e misturados durante 30 minutos: 200 g deacetaminofeno (tipo de pó, API Corporation, esmagados com um esmagadorcompacto, de modo que o acetaminofeno resultante tem um tamanho médiode partícula de 16 μπι; 760 g de lactose granular (SUPER-TAB (Nomecomercial) feita pela Lactose New Zealand, vendida por Asahi KaseiChemicals Corporation); e 40 g de croscarmelose de sódio (Kiccolate ND-2HS (Nome comercial) produzido por NICHIRIN CHEMICALINDUSTRIES LTD. e distribuído por Asahi Kasei Chemicals Corporation).

Este foi usado como um componente modelo B tendo uma baixa fluidez.

Após 30 min de misturação, o ângulo de repouso foi medido como sendo 50°.

A seguir, os seguintes foram colocados em um misturador de tipoV de capacidade de 5 L (Dalton Co. Ltd). e misturados durante 30 min; 200 gde acetaminofeno (tipo de pó, API Corporation, esmagados com umesmagador compacto, de modo que o acetaminofeno resultante tem umtamanho médio de partícula de 16 μηι; 760 g de lactose granular (SUPER-TAB (Nome comercial) feita pela Lactose New Zealand, vendida por AsahiKasei Chemicals Corporation); 40 g de croscarmelose de sódio (KiccolateND-2HS (Nome comercial) produzido por NICHIRIN CHEMICALINDUSTRIES LTD. e distribuído por Asahi Kasei Chemicals Corporation), e1000 g de pasta de celulose porosa A. Após 30 min de misturação, 10 g deestearato de magnésio (0,5% de relação externa) foram adicionados ao pó dafórmula e o resultado foi misturado durante 5 minutos mais. O ângulo derepouso foi medido para o pó de fórmula final (composição final:acetaminofeno/ lactose granular/ croscarmelose de sódio/ agregado decelulose porosa/ estearato de magnésio = 10/38,0/2,0/50,0/0,5). Os resultadossão mostrados na tabela 10.

A seguir, o pó formulado final foi usado em uma prensa rotativade comprimidos (LIBRA-II (nome comercial) de KIKUSUI SEISAKUSHOLTD., 36 postos, diâmetro da mesa giratória 410 mm). A prensagem foirealizada com um socador 12R, diâmetro de 8 mm, com uma velocidade demesa giratória de 50 rpm (108.000 comprimidos por hora) e uma força decompressão de 10 kN, resultando em comprimidos pesando 180 mg. Oscomprimidos foram amostrados 10 min após início da prensagem doscomprimidos, e a variação do peso, dureza e friabilidade dos comprimidosforam medidas. As propriedades físicas do comprimido obtido são mostradasna tabela 10.

(Exemplos Comparativos 84-87)

Operações similares às do exemplo 18 foram realizadas excetoque as partículas de celulose porosa A foram substituídas com o pó decelulose Κ, Μ, N ou G. Os resultados são mostrados na tabela 10.

(Forma de realização 19)

Acetaminofeno (tipo pó, API Corporation, esmagado com umesmagador compacto, de modo que o acetaminofeno resultante tem umtamanho médio de partícula de 16 μηι) foi usado como um componentemodelo C tendo fluidez baixa. O ângulo de repouso foi medido para ser 55°.

A seguir, 200 g de acetaminofeno (tipo pó, API Corporation,esmagado com um esmagador compacto, de modo que o acetaminofenoresultante tem um tamanho médio de partícula de 16 |im) e 18.000 g departículas de celulose porosa A foram misturados durante 30 min em ummisturador de tipo V de capacidade de 5 L (Dalton Co. Ltd.). Após 30 min demisturação, 10 g de cada (0,5% de relação externa de cada) de ácido silícicoanidro leve e estearato de magnésio foram adicionados ao pó da fórmula emisturados durante 5 mais minutos. O ângulo de repouso foi medido para opó de fórmula final (composição final: acetaminofeno/ agregado de celuloseporosa/ ácido silícico anidro leve/ estearato de magnésio = 10/90/0,5/0,5). Osresultados são mostrados na tabela 10.

A seguir, o pó formulado final foi usado na prensa rotativa decomprimidos (LIBRA-II (nome comercial) de KIKUSUI SEISAKUSHOLTD., 36 postos, diâmetro da mesa giratória 410 mm). A prensagem foirealizada com um socador 12R de 8 mm de diâmetro, com uma velocidade demesa giratório de 50 rpm (108.000 comprimidos por hora) e uma força decompressão de 2 kN, resultando em comprimidos pesando 180 mg. Oscomprimidos foram amostrados 10 minutos após início da prensagem doscomprimidos, e a variação do peso, dureza e friabilidade dos comprimidosforam medidas. As propriedades físicas do comprimido obtido são mostradasna tabela 10.

(Exemplos Comparativos 88-91)

As operações similares às do exemplo 19 foram realizadas excetoque as partículas de celulose porosa A foram substituídas com o pó decelulose Κ, Μ, N ou G. Os resultados são mostrados na tabela 10.

Dentre os exemplos comparativos, os exemplos comparativoscom uma dureza prática de comprimido de 50 N ou maior tem variaçõessignificantes no peso do comprimido, tornando difícil a implementação naprática. Os com uma variação menor no teor de fármaco no pó final e peso docomprimido não forneceu uma dureza prática, tornando difícil aimplementação na prática.<table>table see original document page 137</column></row><table>APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Um agregado de celulose porosa de elevada fluidez, e umacomposição de compactação contendo as partículas de celulose do mesmo e,pelo menos, um tipo de ingrediente ativo de acordo com a presente invençãoproporcionam uma aptidão à compactação e propriedade de desintegraçãosuperiores. Na presente invenção, a estrutura porosa tem uma estrutura decristal I e uma agregação de partículas primárias; a área de superfícieespecífica está em uma faixa pré-determinada; o volume de porointraparticular é grande; a desintegração ocorre rapidamente em água; oângulo de repouso é baixo. A presente invenção pode ser usada de modoefetivo, primariamente no campo médico.

Claims

1. Agregado de celulose porosa, caracterizado pelo fato de teruma estrutura de agregado secundário formada por agregação de partículasprimárias de celulose, um volume de poro dentro de uma partícula de 0,265cm3/g - 2,625 cm3/g, contendo cristais de tipo I, e tendo um tamanho médiode partícula acima de 30 μιη e 250 μηι, ou menor, uma área de superfícieespecífica de 0,1 m /g ou maior, e menor que 20 m /g, um ângulo de repousode 25° ou mais, e menor que 44°, um grau de intumescimento de 5% oumaior, e propriedades para desintegrar em água.

2. Agregado de celulose porosa de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um corpo moldado como um cilindro, obtidopor compressão de referidos agregados de celulose porosa a 10 MPa, tem umadureza de 70-160 N e um ângulo de repouso de acima de 36° e menor que 44°.

3. Agregado de celulose porosa de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um corpo moldado como um cilindro, obtidopor compressão de referidos agregados de celulose porosa a 10 MPa, tem umadureza de 60-100 N e um ângulo de repouso de 25° ou maior, e 36° ou menor.

4. Agregado de celulose porosa de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que poder ser obtido por ummétodo de produção compreendendo:uma etapa de obter uma dispersão (a seguir também designadacomo uma dispersão de celulose) compreendendo um material de celulosenatural em que partículas primárias de celulose tem um tamanho médio departícula de 10 μηι ou maior e menor que 50 μηι, largura média de 2-30 μm, eespessura média de 0,5-5 μm, euma etapa de secar a dispersão de celulose assim obtida.

5. Agregado de celulose porosa de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que referida dispersão de celulose contém 10 % empeso ou menos de partículas que não são sedimentadas em uma condiçãocentrífuga de força centrífuga de 4900 m/s .

6. Método para produzir o agregado de celulose porosa de acordocom qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato decompreender:uma etapa de obter uma dispersão (a seguir também designadacomo uma dispersão de celulose) contendo um material de celulose naturalem que partículas primárias de celulose tem um tamanho médio de partículade 10 μηι ou maior e menor que 50 μιη, largura média de 2-30 μιη, eespessura média de 0,5-5 μπι, euma etapa de secar a dispersão de celulose assim obtida.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que referida dispersão de celulose contém 10 % em peso ou menos departículas, que não são sedimentadas em uma condição centrífuga de forçacentrífuga de 4900 m/s2.

8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o cisalhamento e a agitação são realizados durante uma etapa desubmeter referida substância de celulose natural a um tratamento mecânicocomo esmagamento e trituração, ou um tratamento químico como hidrólise,ou uma combinação de ambos os tratamentos, ou agitação é realizada duranteuma etapa após estes tratamentos.

9. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o cisalhamento e agitação são realizados durante uma etapa desubmeter referida substância de celulose natural a um tratamento mecânicocomo esmagamento e trituração e, então, durante a etapa de hidrólise.

10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que referida substância de celulose natural é submetida a agitaçãodurante uma etapa de hidrólise, ou durante a etapa a seguir.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que referida dispersão de celulose contém 10 % em peso ou menos departículas que não são sedimentadas em uma condição centrífuga de forçacentrífuga de 4900 m/s2.

12. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que referida dispersão de celulose contém 10 % em peso ou menos departículas que não são sedimentadas em uma condição centrífuga de forçacentrífuga de 4900 m/s .

13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que referida dispersão de celulose contém 10 % em peso ou menos departículas que não são sedimentadas em uma condição centrífuga de forçacentrífuga de 4900 m/s .

14. Agregado de celulose porosa de acordo com a reivindicação-4, caracterizado pelo fato de que referida substância de celulose natural é umapasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250, umabrancura de 90-99%, Si0 de 5-20% e S18 de 1-10%.

15. Agregado de celulose porosa de acordo com a reivindicação-5, caracterizado pelo fato de que referida substância de celulose natural é umapasta de madeira tendo um grau de polimerização uniforme de 130-250, umabrancura de 90-99%, S10 de 5-20% e S18 de 1 -10%.

16. Método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20%e S18 de 1-10%.

17. Método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20%e Si8 de 1-10%.

18. Método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, Sio de 5-20%e S18 de 1-10%.

19. Método para produzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, Sio de 5-20%e S18 de 1-10%.

20. Método para poduzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20%e S18 de 1-10%.

21. Método para poduzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20%e Si8 de 1-10%.

22. Método para poduzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, Si0 de 5-20%e S18 de 1-10%.

23. Método para poduzir o agregado de celulose porosa deacordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que referidasubstância de celulose natural é uma pasta de madeira tendo um grau depolimerização uniforme de 130-250, uma brancura de 90-99%, S10 de 5-20%e S18 de 1-10%.

24. Composição de compactação, caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3.

25. Composição de compactação, caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa de acordo com a reivindicação 4.

26. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa de acordo com a reivindicação 5.

27. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com areivindicação 6.

28. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com areivindicação 7.

29. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com qualquer umadas reivindicações 8-10.

30. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com areivindicação 11.

31. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com areivindicação 12.

32. Composição de compactação caracterizada pelo fato decompreender um ou mais grupos de ingredientes ativos e o agregado decelulose porosa que pode ser obtido pelo método de acordo com areivindicação 13.

33. Composição de compactação de acordo com a reivindicação-24, caracterizada pelo fato de ser um comprimido.

34. Composição de compactação de acordo com qualquer umadas reivindicações 25-28, caracterizada pelo fato de ser um comprimido.

35. Composição de compactação de acordo com a reivindicação-29, caracterizada pelo fato de ser um comprimido.

36. Composição de compactação de acordo com qualquer umadas reivindicações 30-32, caracterizada pelo fato de ser um comprimido.