BRPI0608599A2

BRPI0608599A2 - composiÇÕes farmacÊuticas de liberaÇço modificada

Info

Publication number: BRPI0608599A2
Application number: BRPI0608599-7A
Authority: BR
Inventors: R Saul Levinson; Jonathan D Bortz; Daniel J Thompson; Elio Mariani
Original assignee: Drugtech Corp
Priority date: 2005-05-09
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-01-19
Also published as: AU2006244260A1; EP1909752A2; MX2007013631A; CN101170993A; CA2605341A1; WO2006121979A3; WO2006121979A2; JP2008540534A; US20070110805A1; PE20061365A1

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇçO MODIFICADA. A presente invenção refere-se em geral a composições farmacêuticas de liberação modificada, e, mais particularmente, a composições farmacêuticas compreendendo anestésico ou analgésico que são bioaderentes a uma superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva ou pele. Esta invenção também refere-se em geral a métodos para a preparação de tais composições, métodos de tratamento usando-se tais composições, a usos de tais composições para preparar medicamentos, e a kits compreendendo tais composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA".

Reivindicação de prioridade de pedidos de patentes relacionados

Esta patente reivindica a prioridade do pedido de patente provi-5 sório no.60/679.123 (depositado em 9 de maio de 2005). O texto total de pedido '123 é incorporado por referência nesta patente. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de liberação modificada, e mais particularmente, a composições farmacêuticas compreendendo anestésicos e/ou analgésicos de liberação modificada que são bioaderentes a uma superfície vaginal, superfície da vulva, ou pele. Esta invenção também refere-se a métodos para a preparação de composições, a métodos e tratamentos usando-se tais composições, a usos de tais composições para preparar medicamentos, e a kits compreendendo tais composi- ções.

Antecedentes da Invenção

Vulvodinia é um desconforto ou dor vulvar crônica caracterizada por queimação, ardência, irritação ou esfolação da genitália feminina em casos em que não há infecção da vulva ou vagina que cause estes sintomas. Sensações de queimação são as mais comuns, mas o tipo e a severidade dos sintomas são altamente individualizados. Dor pode ser constante ou intermitente, e localizada ou difusa. Vulvodinia foi classificada em dois subti-pos -- Vulvodinia diestética (também mencionada como disestesia vulvar localizada no vestíbulo). Sintomas de Vulvodinia diestética podem ser difusos ou em á-

reas diferentes a tempo diferentes. Dor pode estar presente, por exemplo, nas lábia majora, nas lábia minora e/ou no vestíbulo. Algumas mulheres experimentam dor no clítoris, mons púbis, períneo, e/ou coxas internas. A dor pode ser constante ou intermitente. Sintomas não são necessariamente cau-sados por toque ou pressão na vulva (por exemplo, com relações sexuais ou andar de bicicleta), mas essas atividades freqüentemente exacerbam os sintomas. Vulvodinia diestética é mais comum em mulheres mais jovens ou um-

PI0608599-7lheres pós-monopausa com história de lesão nas costas.

Vestibulite vulvar é um desconforto de queimação crônico na vulva, e acredita-se que tenha causas múltiplas. Mulheres com síndrome de vestibulite vulvar tipicamente têm dor apenas no vestíbulo, e apenas durante 5 ou depois que o toque ou pressão é aplicado. Sensações de queimação são os sintomas mais comuns e podem ser experimentados com, por exemplo, alguns ou a totalidades dos seguintes: relações sexuais, inserção de tampão, exame ginecológico, andar de bicicleta e uso de calças justas. Em 1987, Eduard Friedrich estabeleceu critérios para o diagnóstico de vestibulite vulvar: dor severa no toque vestibuar ou entrada vaginal forçada, brandura a pressão localizada dentro do vestíbulo vulvar, e constata, físicas confinadas a eritema vestibular de graus variáveis.

Galask e outros, (a patente U.S. No. 5.888.523) discutem um método para o tratamento de dor associado a vulvodinia ou vestibulite vulvar por aplicação de um creme tópico contendo fármacos antiinflamatórios não esteroidais. Nyrjesy e outros, (a patente U.S. No. 6.150.400) discutem um método para o tratamento de vestibulite vulvar por aplicação de uma composição compreendendo um composto que inibe a liberação de mediadores de mastócitos. Zolnoun e outros. (Obstetrics & Gynecology 102(1):84-87 (2003)) discutem um método para o tratamento de vestibulite vulvar por aplicação de pomada com 5% de lidocaína.

Requerentes não percebem qualquer cura para vulvodinia dies-tética, vestibulite vulvar ou vulvodinia. Assim, continua existindo uma necessidade de métodos e composições alternativas de tratamentos que possam "?25 aliviar os sintomas daquelas doenças, desse modo provendo alívio completo ou parcial. Esta invenção prove composições e métodos de tratamento que em geral levam em conta tal necessidade. Sumário da Invenção

Esta invenção refere-se em geral a composições farmacêuticas de liberação modificada e, mais particularmente, e mais particularmente, a composições farmacêuticas compreendendo anestésicos e/ou analgésicos de liberação modificada que são bioaderentes a uma superfície da cavidadevaginal, superfície da vulva, ou pele, bem como métodos para a preparação de tais composições, a métodos de tratamento usando-se tais composições, a usos de tais composições para preparar medicamentos, e a kits compreendendo tais composições. As composições e os métodos de tratamento 5 são particularmente adequados para o uso com seres humanos, mas podem ser usados com outros animais, particularmente mamíferos, tais como prima-tas não humanos (por exemplo, macacos, chimpanzés, etc), animais de companheiros (por exemplo, cachorros, gatos, cavalos, etc), animais de fazenda (por exemplo, cabra, ovelha, porcas, vaca etc), animais de laboratório (camundongos, ratos, etc), e animais de zoológico e de tipo selvagem (por exemplo, lobos, ursos, cervos, etc).

Resumidamente, portanto, esta invenção, refere-se, em parte, a composições de liberação modificada que são bioaderentes a uma superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva ou pele. As composições compre- endem duas fases (isto è, pelo menos duas fases estão presentes nas com--posições)v4Jma fase é uma fase externa hidrofóbica. Uma outra fase é uma fase interna que é encaixotada e/ou é dispersa para dentro da fase externa. Pelo menos uma fase compreende um anestésico ou um analgésico (isto é, a fase compreende um ou mais anestésicos, um ou mais analgésicos, ou um ou mais anestésicos e um ou mais analgésicos).

Esta invenção também refere-se, em parte, a métodos para o tratamento de desconforto feminino, vulvodinia diestética, vestibulite vulvar, ou vulvodinia. O métodos compreendem a administração de uma composição descrita acima.A invenção também refere-se, em parte, a um uso de uma com-

posição descrita acima para se preparar um medicamento. O medicamento pode ser usado para tratar desconforto feminino, vulvodinia diestética, vestibulite vulvar ou vulvodinia.

Esta invenção também refere-se, em partes, a kits para o trata-30 mento de desconforto feminino, vulvodinia diestética, vestibulite vulvar ou vulvodinia. Tais kits compreendem uma composição descrita acima.

Outros benefícios da invenção dos requerente da invenção esta-rão evidentes por aquele versado na técnica a partir da leitura desta patente. Descrição Detalhada

Esta descrição detalhada destina-se apenas a informar outros versados na técnica sobre a invenção dos requerente, seus princípios, e sua 5 aplicação prática de modo que outros versados na técnica possam adaptar e aplicar a invenção em suas numerosas formas, como elas podem ser melhor adaptadas às exigências de um uso particular. Esta descrição e seus exemplos específicos são destinados apenas a finalidades de ilustração. Esta invenção, portanto, não é limitada às concretizações descritas nesta patente, e 10 pode ser diferentemente modificada.

As composições desta invenção compreende composições farmacêuticas de liberação modificada. Em algumas concretizações, aquelas composições compreendem composições de liberação prolongada. Uma composição de liberação prolongada em geral é uma composição que libera 15 pelo menos uma porção substancial de um ou mais ingredientes ativos du--ranteum período-de tempo prolongado após a aplicação. Em outras concretizações, aquelas composições compreendem composições de liberação retardada. Uma composição de liberação retardada em geral e uma composição que libera pelo menos uma porção substancial do(s) ingrediente(s) 20 ativo(s) de uma vez a não ser que prontamente depois da administração.

As composições de liberação modificada desta invenção são em geral composições de liberação direcionada. Especificamente, elas topica-mente fornecem pelo menos uma porção substancial do(s) ingrediente(s) ativo(s) a uma região, órgão ou tecido específico, e, mais particularmente, à ?25 superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva e/o pele. Como usado nesta patente, "pele" é a porção de cobertura externa do corpo.

As composições de liberação modificada desta invenção são em geral bioaderentes tais que na administração tópica, elas em geral aderem a membranas de mucosa que revestem a cavidade vaginal e o vestíbulo, à 30 superfície da vulva e mucosa, ou à pele; retêm sua integridade; e/ou exibem estabilidade física por um período longo de tempo. Em algumas concretizações, as composições desta invenção em geral aderem às membranas demucosa que revestem a cavidade vaginal. Em algumas concretizações, as composições em geral aderem à mucosa que revestem o vestíbulo. Em algumas concretizações, as composições em geral aderem à superfície da vulva e mucosa. E, em algumas concretizações, as composições em geral 5 aderem à pele.

As composições desta invenção compreedem uma fase externa hidrofóbica e uma fase interna aquosa. A fase interna aquosa é encaixotada ou é dispersa para dentro da fase externa hidrofóbica. Pelo menos uma das fases compreende um ingrediente ativo (isto é, pelo menos um ingrediente ativo está presente em pelo menos uma fase). Como usado nesta patente, um "ingrediente ativo" ou "fármaco" é um ingrediente responsável por uma atividade farmacológica da composição. Como discutido abaixo, o(s) ingre-diente(s) ativo(s) nas composições desta invenção pode(m) ser usado(s) na forma de sais. Assim, os termos "ingrediente ativo", "fármaco" e "composto" como usado nesta patente incluem os sais dos ingredientes ativos, fármacos .e-compostos.-Porexemplo, -lidocaína"-inclui sais de lidocaína (por exemplo, cloridrato de lidocaína), "difenidramina" inclui sais de difenidramina (por e-xemplo, cloridrato de difenidramina), e "anestésico" inclui compostos que podem ser usados como anestéstcos bem como sais daqueles compostos que podem ser usados como anestésicos.

As composições desta invenção podem compreender ingrediente ativo na fase externa, fase interna ou ambas as fases. A presença de um ingrediente ativo em uma fase depende, por exemplo, da hidrofobicidade e hidrofilicidade do ingrediente ativo, do perfil farmacológico do ingrediente ativo, do tipo de ingredientes na composição, e semelhantes. A desejabilida-de de um ingrediente particular em uma fase depende, por exemplo, da função do ingrediente, da doença a ser tratada, do ambiente em que a composição está sendo aplicada (por exemplo, pH), e semelhantes. Por exemplo, as composições desta invenção podem compreender um pouco de ingredi- ente ativo (por exemplo, lidocaína) em mais do que uma fase. Em tais concretizações, o ingrediente ativo é liberado a partir das fases diferentes a tempo diferentes e/ou durante períodos de tempo diferentes. Por exemplo,uma porção substancial do ingrediente ativo presente em uma fase pode ser liberada prontamente depois da administração da composição enquanto uma porção substancial do ingrediente ativo presente em uma outra fase pode ser liberada durante um período de tempo prolongado após a aplicação. As composições desta invenção podem também compreender dois ou mais ingredientes ativos que são liberados a partir das fases iguais ou diferentes em tempos variáveis e durante períodos de tempo prolongados. Por exemplo, uma porção substancial de alguns ingredientes ativos e pode ser liberada prontamente depois da administração tópica da composição enquanto uma porção substancial dos ingredientes ativos podem ser liberados durante períodos prolongados variáveis de tempo depois da aplicação.

Em algumas concretizações, um ingrediente ativo é liberado durante pelo menos cerca de 1 minuto depois da administração tópica da composição. Em outras concretizações, um ingrediente ativo é liberado durante pelo menos cerca de 10 minutos depois da administração tópica da compo-—sição-Em ainda outras concretizações, um ingrediente ativo é liberado durante pelo menos cerca de 3 horas depois da administração tópica da composição. Em ainda outras concretizações, um ingrediente ativo é liberado durante pelo menos cerca de 6 horas depois da administração tópica da composição. E em ainda outras concretizações, um ingrediente ativo é liberado durante pelo menos cerca de 3 dias depois da administração tópica da composiçãos. Liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) enfraquecerá em algum ponto depois da aplicação, que é freqüentemente não maior do que cerca de 10 dias depois da administração tópica da composição.

As composições desta invenção compreendem um anestésicoou um analgésico. Em outras palavras, um ou mais anestésicos, ou um ou mais analgésicos, ou um ou mais anestéicos e analgésicos podem estar presentes na composição até de outros ingredientes da composição.

As composições desta invenção compreendem um anestésico ou um analgésico. Em outras palavras, um ou mais anestésicos, um ou mais analgésicos, ou um ou mais anestésicos e um ou mais analgésicos podem estar presentes na composição além dos outros ingredientes da composi-ção.

O anestesico pode ser, por exemplo, um anestesico local ou um anestesico tópico. Um "anestesico tópico" em geral é um fármaco que suprime a percepção de dor em uma área limitada do corpo por ação local so-5 bre os nervos sensórios. Um "anestesico tópico" em geral é um anestesico local que é eficaz na aplicação a membranas de mucosa e/ou pele. Anesté-sicos adequados tipicamente incluem, por exemplo, cetamina, butamben, pramoxina, diclonina, etidocaína, benzocaína, dibucaína, cocaína, procaína, prilocaína, cloroprocaína, mepivacaína, bupivacaína, tetracaína, cetacaína, 10 proparacaína, ropivacaína, e lidocaína.

Em algumas concretizações, o anestesico compreende um a-nestésico tópico.

Em algumas concretizações, o anestesico causa pouca ou nenhuma irritação na administração tópica à área direcionada. 15 Em algumas concretizações, o anestesico tem baixa toxicidade

- na-adrninistração tópica-à área direcionada^—......- -

Em algumas concretizações, as composições desta invenção compreendem até cerca de 10% de anestesico (em peso) (isto é, até cerca de 10 g de anestesico (total) por cerca de 100 g da composição). Em algu-20 mas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,1 a cerca de 10% de anestesico (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de anestesico (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de anestesico (em peso). E, em ainda outras concretiza-25 ções, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de anestesico (em peso).

Em algumas concretizações, o anestesico compreende lidocaína. Em algumas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína (em peso). Em algumas tais concretizações, as 30 composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaína (em peso).

Em outras tais concretizações, as composições compreendematé cerca de 5% de lidocaína (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de lidocaína (em peso). E, em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso). 5 Em algumas concretizações, o anestésico é a benzocaína. Em

algumas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de benzocaína (em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de benzocaína (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até 10 cerca de 5% de benzocaína (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de benzocaína (em peso). E, em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de benzocaína (em peso).

Em algumas concretizações, o anestésico é a tetracaína. Em 15 algumas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de -1-0% de-tetracaína-(em peso)^ Em algumas tais-concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de tetracaína (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de tetracaína (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as 20 ^ composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de tetracaína (em peso). E, em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de tetracaína (em peso).

Em algumas concretizações, as composições compreendem mais do que uma das pramoxina, benzocaína, dibucaína, tetracaína, cetaca-?25 ína, diclonina, e lidocaína.

O analgésico pode ser, por exemplo, um analgésico opióide ou

não-opióide.

Analgésicos opióides adequados tipicamente incluem, por e-xemplo, codeína, diidrocodeína, fentanila, butalbital, pentazocina, naloxona, 30 hidrocodona, levorfanol, meperidina, morfina, metadona, oxicodona, butorfa-nol, oximorfona, propoxifeno, e meperidina.

Analgésicos não-opióides adequados tipicamente incluem, porexemplo, diclofenaco, capsaicinaa, meprobamato, orfenadrina, metocarba-mol, salsalato, carisoprodol, e tramadol.

Em algumas concretizações, o analgésico causa pouca ou nenhuma irritação na administração tópica à área direcionada. 5 Em algumas concretizações, o analgésico tem baixa toxicidade

na administração tópica à área direcionada.

Em algumas concretizações, o analgésico é eficaz na administração tópica à área direcionada.

Em algumas concretizações, as composições desta invenção 10 compreendem até cerca de 10% de analgésico (em peso) (isto é, até cerca de 10 g de analgésico (total) por cerca de 100 g da composição). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de analgésico (em peso). Em outras concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de analgésico (em peso). Em ainda 15 outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca-de-5% de analgésico (em peso). E, em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de analgésico (em peso).

Em algumas concretizações, o analgésico é fentanila. Em algu-20 mas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de fentanila (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de fentanila (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de fentanila (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composi-25 ções compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de fentanila (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de fentanila (em peso).

Em algumas concretizações, o analgésico é diclofenaco. Em algumas concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de 30 diclofenaco (em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de diclofenaco (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de5% de diclofenaco (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de diclofenaco (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de diclofenaco (em peso). 5 Em algumas concretizações, o analgésico é a capsaicina. Em

algumas concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de capsaicina (em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,01 a cerca de 10% de capsaicina (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de capsaicina (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 5% de capsaicina (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de capsaicina (em peso).

Em algumas concretizações, o analgésico é o tramadol. Em al- gumas concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de -tramadol (em-peso).-Em-algumas tais concretizações, as-composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de tramadol (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de tramadol (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem ,de_cerca de 0,5 a cerca de 5% de tramadol (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de tramadol (em peso).

Em algumas concretizações, a quantidade total de anestésico(s) e analgésico(s) na composição é até cerca de 10% (em peso). Em algumas "?25 tais concretizações, a quantidade total de anestésico(s) e analgésico(s) é de cerca de 0,01 a cerca de 10% (em peso). Em outras tais concretizações, a quantidade total de anestésico(s) e analgésico(s) é de cerca de 0,1 a cerca de 10% (em peso). Em outras concretizações, a quantidade total de anesté-sico(s) e analgésico(s) is até cerca de 5% (em peso). Em ainda outras con-cretizações, a quantidade total de anestésico(s) e analgésico(s) é de cerca de 0,5 a cerca de 5% (em peso). E em ainda outras concretizações, a quantidade total de anestésico(s) e analgésico(s) é de cerca de 1 a cerca de 3%(em peso).

Em algumas concretizações, as composições desta invenção ul-teriormente compreendem um imunomodulador (isto é, as composições compreendem um ou mais fármacos imunomoduladores). Um imunomodu-5 lador em geral é um fármaco que enfraquece ou suprime o sistema imune, assim diminuindo a inflamação.

Imunomoduladores incluem, por exemplo, antiistaminas. Uma antiistamina em geral é um fármaco que neutraliza os efeitos da histamina.

Antiistaminas adequadas para as composições desta invenção 10 tipicamente incluem, por exemplo, antiistaminas H-i, tais como, por exemplo, difenidramina, clorfeniramina, hidroxizina, azelastina, levocabastina, cetotife-no, cetirizina, levocetirizina, loratidina, desloratidina, acrivastina, ebastina, fexofenadina, mizolastina, cicloeptadina, azelastina, e prometazina.

Antiistaminas adequadas para as composições desta invenção 15 tipicamente incluem, por exemplo, antiistaminas H2, tais como, por exemplo, burimamida, cimetidina, ranitidina, famotidina, e nizatidina.

Antiistaminas adequadas para as composições desta invenção tipicamente incluem, por exemplo, antiistaminas H3, tais como, por exemplo, betaistina, perceptin, ciproxifan, tioperamida, e iodoproxifan. 20 Em algumas concretizações, o imunomodulador causa pouca ou

nenhuma irritação na administração tópica à área direcionada.

Em algumas concretizações, o imunomodulador tem baixa toxicidade na administração tópica à área direcionada.

Em algumas concretizações, o imunomodulador é eficaz na ad-25 ministração tópica à área direcionada.

Em algumas concretizações, as composições desta invenção compreendem até cerca de 10% de imunomodulador (em peso) (isto é, até cerca de 10 g de imunomodulador (total) por cerca de 100 g da composição). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 30 0,01 a cerca de 10% de imunomodulador (em peso). Em outras concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de imunomodulador (em peso). Em ainda outras concretizações, as composições compreendemde cerca de 0,25 a cerca de 5% de imunomodulador (em peso). E em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de imunomodulador (em peso).

Em algumas concretizações, as composições compreendem um 5 anestésico, o anestésico compreende lidocaína, e o imunomodulador compreende difenidramina. Em algumas concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína (em peso) e até cerca de 10% de difenidramina (em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaína (em peso), e 10 de cerca de 0,01 a cerca de 10% de difenidramina (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lidocaína (em peso), e até cerca de 5% de difenidramina (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de difenidrami-15 na (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso), e de cerca de 1 a cerca de 3% de difenidramina (em peso).

Em algumas concretizações, as composições desta invenção ul-teriormente compreendem um fármaco inibitório de citocina (isto é, as com-20 posições compreendem um ou mais Fármacos inibitórios de citocina).

Citocinas em geral agem com sinais intercelulares que mediam reações entre células imunorreativas. Fármacos inibitórios de citocina em geral neutralizam os efeitos de citocinas, assim diminuindo a inflamação. Fármacos inibitórios de citocina podem, por exemplo, neutralizar os efeitos "v25 de interleucina-1, interleucina-4, interleucina-6, rumor necrosis factor-alfa, e/ou interferon-gama.

Fármacos inibitórios de citocina incluem, por exemplo, antiista-minas, such as, por exemplo, as antiistaminas Hi, H2) e H3 discutidas acima.

Em algumas concretizações, o fármaco inibitório de citocina 30 causa pouca ou nenhuma irritação na aplicação.

Em algumas concretizações, the fármaco inibitório de citocina tem baixa toxicidade upon administration.Em algumas concretizações, o fármaco inibitório de citocina é eficaz na administração tópica a mucosa ou pele.

Em algumas concretizações, as composições desta invenção compreendem até cerca de 10% de fármaco inibitório de citocina (em peso) 5 (isto é, até cerca de 10 g de fármaco inibitório de citocina (total) por cerca de 100 g da composição). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,01 a cerca de 10% de fármaco inibitório de citocina (em peso). Em outras concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de fármaco inibitório de citocina (em peso). Em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 5% de fármaco inibitório de citocina (em peso). E em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de fármaco inibitório de citocina (em peso).

Em algumas concretizações, as composições compreendem um anestésico, o anestésico compreende lidocaína, e o fármaco inibitório de

__citocina compreende -difenidramina. Em algumas tais concretizações, as

composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína, e até cerca de 10% de difenidramina-(em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaína (em peso), e de cerca de 0,01 a cerca de 10% de difenidramina (em peso). Em outras concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lidocaína (em peso), e até cerca de 5% de difenidramina (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de difenidramina (em peso). E, em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso), e de cerca de 1 a cerca de 3% de difenidramina (em peso).

Em algumas concretizações, as composições desta invenção ul-teriormente compreendem um fármaco antieficaz (isto é, as composições compreendem um ou mais fármacos antieficazes). O fármaco antieficaz pode ser, por exemplo, um fármaco de antibiótico, antifúngico, antiviral, anti-bacteriano, ou antiprotozoário.Antibióticos adequados tipicamente incluem, por exemplo, antibióticos de penicilina (por exemplo, amoxicilina, anipicilina, azlocilina, carbe-nicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina, e ticarcilina), antibióticos de aminoglicosídeo (por exemplo, 5 amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, e tobramicina), antibióticos de cefaloesporina (por exemplo, cefadroxila, ce-fazolina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefotetamo, cefoxitina, cefprozila, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpo-doxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, e cefepima), anti-bióticos de macrolida (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, e trolandomicina), antibióticos de quinolona (por exemplo, cipro-floxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxaci-na, norfloxacina, ofloxacina, e trovafloxacina), antibióticos de sulfonamida (por exemplo, mafenida, sulfacetamida, sulfametizol, sulfasalazina, sulfiso- xazol, e trimetoprim), antibióticos de tetraciclina (por exemplo, demeclocicli-na, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclinai-e-tetraciclina), antibióticos de gli-copeptídeo (teicoplanina e vancomicina), e antibióticos de polipeptídeo (por exemplo, bacitracina, colistina, e polimixina B), bem como cloramfenicol, clindamicina, etambutol, fosfomicina, furazolidona, isoniazid, linezolid, me- tronidazol, nitrofurantoina, pirazinamida, rifampina, e espectinomicina.

Fármacos antifúngicos adequados tipicamente incluem, por e-xemplo, butoconazol, fluconazol, e clotrimazol.

Fármacos antivirais adequados tipicamente incluem, por exemplo, valaciclovir, aciclovir, e famciclovir. ?25 Um fármaco antibacteriano adequado tipicamente incluems, por

exemplo, nitrofurantoina.

Fármacos de antiprotozoário adequados tipicamente incluem, por exemplo, pentamidina, metronidazol, cloroquina, suramina, trimetoprim, sulfadiazina, albendazol, mebendazol, furazolidona, nitrofurazona, e sulfa- metoxazol.

Em algumas concretizações, as composições desta invenção compreendem até cerca de 10% de fármaco antieficaz (isto é, até cerca deg de fármaco antieficaz (total) por cerca de 100 g da composição). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,001 a cerca de 10% de fármaco antieficaz (em peso). Em outras concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de fármaco antiefi-5 caz (em peso). Em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 5% de fármaco antieficaz (em peso). E em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de fármaco antieficaz (em peso).

Em algumas concretizações, a composição compreende um a- nestésico, o anestésico compreende lidocaína, e o fármaco antieficaz compreende um fármaco antifúngico. Em algumas tais concretizações, o fármaco antifúngico compreende butoconazol. Em algumas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína (em peso), e até cerca de 10% de butoconazol (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaína (em-peso)-e-de cerca de 0,01 a cerca de-10% de butoconazol (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lidocaína (em peso), e até cerca de.5% de butoconazol (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de butoconazol (em peso). E em ainda outras concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso), e de cerca de 1% a cerca de 3% de butoconazol (em peso).

Em algumas concretizações, a composição compreende um a- nestésico, o anestésico compreende lidocaína, e o fármaco antieficaz compreende um antibiótico. Em algumas tais concretizações, o antibiótico compreende clindamicina. Em algumas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína (em peso), e até cerca de 10% de clindamicina (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaína (em peso), e de cerca de 0,01 a cerca de 10% de clindamicina (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% delidocaína (em peso), e até cerca de 5% de clindamicina (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de clindamicina (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composi- ções compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso), e de cerca de 1 a cerca de 3% de clindamicina (em peso).

Em algumas concretizações, as composições desta invenção ul-teriormente compreendem um imunomodulador e um fármaco antieficaz.

Em algumas concretizações, as composições compreendem um anestésico, o anestésico compreende lidocaína, o imunomodulador compreende difenidramina, e o fármaco antieficaz compreende butoconazol. Em algumas concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína (em peso), até cerca de 10% de difenidramina (em peso), e até cerca de 10% de butoconazol (em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaí-. -na.(-em-peso), de-cer.ca-de 0,0-1-a-cerca de-10%-de-difenidramina (em peso), e de cerca de 0j01 a cerca de 10% de butoconazol (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lidocaína (em peso), até cerca de 5% de difenidramina (em peso), e até cerca de 5% de butoconazol (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), de cerca de 0,5 a cerca de 5% de difenidramina (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de butoconazol (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% " de lidocaína (em peso), de cerca de 1 a cerca de 3% de difenidramina (em peso), e de cerca de 1 a cerca de 3% de butoconazol (em peso).

Em algumas concretizações, as composições compreendem um anestésico, o anestésico compreende lidocaína, o imunomodulador compreende difenidramina, e o fármaco antieficaz compreende clindamicina. Em algumas concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína (em peso), até cerca de 10% de difenidramina (em peso), e até cerca de 10% de clindamicina (em peso). Em algumas tais concretizações,as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaí-na (em peso), de cerca de 0,01 a cerca de 10% de difenidramina (em peso), e de cerca de 0,01 a cerca de 10% de clindamicina (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lido-5 caína (em peso), até cerca de 5% de difenidramina (em peso), e até cerca de 5% de clindamicina (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), de cerca de 0,5 a cerca de 5% de difenidramina (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de clindamicina (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso), de cerca de 1 a cerca de 3% de difenidramina (em peso), e de cerca de 1 a cerca de 3% de clindamicina (em peso).

Em algumas concretizações, as composições desta invenção ul-teriormente compreendem um fármaco inibitório de citocina e um fármaco antieficaz.

------- ---- . Em algumas concretizações, as composições compreendem um

anestésico, o anestésico compreende jidocaína, o fármaco inibitório de citocina compreende difenidramina, e o fármaco antieficaz compreende butoco-nazol. Em algumas concretizações, as composições compreendem até cerca_de .10% de lidocaína (em peso), até cerca de 10% de difenidramina (em peso), e até cerca de 10% de butoconazol (em peso). Em algumas tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25 a cerca de 10% de lidocaína (em peso), de cerca de 0,01 a cerca de 10% de difenidramina (em peso), e de cerca de 0,01 a cerca de 10% de butoconazol (em peso). Em outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lidocaína (em peso), até cerca de 5% de difenidramina (em peso), e até cerca de 5% de butoconazol (em peso). Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 5% de lidocaína (em peso), de cerca de 0,5 a cerca de 5% de difenidramina (em peso), e de cerca de 0,5 a cerca de 5% de butoconazol (em peso). E em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 3% de lidocaína (em peso), de cerca de 1 a cerca de 3% de difenidramina(em peso), e de cerca de 1 a cerca de 3% de butoconazol (em peso).

Em algumas concretizações, as composições compreendem um anestésico, o anestésico compreende lidocaína, o fármaco inibitório de cito-cina compreende difenidramina, e o fármaco antieficaz compreende clinda-5 micina. Em algumas tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 10% de lidocaína, até cerca de 10% de difenidramina, e até cerca de 10% de clindamicina. Em outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 0,25% a cerca de 10% de lidocaína, de cerca de 0,01% a cerca de 10% de difenidramina, e de cerca de 0,01% a cerca de ,10% de clindamicina. Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem até cerca de 5% de lidocaína, até cerca de 5% de difenidramina, e até cerca de 5% de clindamicina. Em ainda outras tais concretizações, as composições compreendem de cerca de 1% a cerca de 5% de lidocaína, de cerca de 0,5% a cerca de 5% de difenidramina, e de cerca de 0,5% a cerca de 5% de clindamicina. Em mesmo ainda assim outras concre-4izações,-as composições compreendem-de cercade 1-% a cerca de 3% de lidocaína, de cerca de 1% a cerca de 3% de difenidramina, e de cerca de 1% a cerca de 3% de clindamicina.

As composições desta invenção de preferência têm viscosidade suficiente para ser bioaderente. Em algumas concretizações^ as composições têm uma viscosidade de até cerca de 1.200.000 centipoise. Em algumas tais concretizações, as composições têm uma viscosidade de de cerca de 80.000 a cerca de 1.200.000 centipoise. Em outras tais concretizações, as composições têm uma viscosidade de de cerca de 600.000 a cerca de "?25 1.200.000 centipoise.

Em algumas concretizações, as composições desta invenção tem um pH de desde cerca de 2 a cerca de 9. Em algumas tais concretizações, as composições têm um pH de desde cerca de 3,5 a cerca de 7,5. Em outras tais concretizações, as composições têm um pH de cerca de 6 a cer- ca de 7.

Em algumas concretizações, a osmolaridade da fase aquosa das composições desta invenção é de cerca de 200 a cerca de 600 millios-mols/litro. Em outras concretizações, a osmolaridade da fase aquosa é de cerca de 300 a cerca de 400 milliosmols/litro.

Como discutido acima, as composições desta invenção compreendem composições bioaderentes de liberação modificada. As composi-ções em geral podem ser aplicadas de modo tal que elas não exsudem da cavidade vaginal de um modo ofensivo, e/ou não sejam facilmente removidas a partir da superfície à qual elas foram aplicadas. Além disso, as composições em geral liberam pelo menos uma porção substancial do(s) ingrediente^) ativo (s) (tipicamente de um modo controlado) durante um período de tempo prolongado (por exemplo, até 10 dias). Como um resultado, as composições desta invenção em geral provêem alívio comparável ou superior com outros tratamentos disponíveis, enquanto usando-se quantidades menores do(s) ingrediente(s) ativo(s) e/ou aplicações menores. Uso de tais "quantidades menores de ingrediente(s) ativo(s) tende a minimizar a irritação na área de aplicação, minimizar as quantidades do(s) ingrediente ativo(s) disponíveis para-a-absorção-para dentro-da-cifculação-sistêmica, e resultam em redução global e exposição a fármacos.

As composições desta invenção podem ser preparadas em formas de dosagem líquida, semi-sólida ou sólida. -20 Em algumas concretizações, a composição compreende uma

forma de dosagem líquida compreendendo uma emulsão. Uma "emulsão" é em geral um sistema de duas fases em que um líquido é disperso completamente em um outro líquido na forma de pequenas gotículas. Em outras concretizações, a composição compreende uma forma de dosagem líquidacompreendendo uma suspensão. Uma "suspensão" em geral é uma preparação líquida qu consiste em partículas sólidos completamente dispersas em uma fase líquida em que as partículas não são solúveis. Em outras concretizações, a composição compreende uma forma de dosagem líquida compreendendo uma loção. Uma "loção" em geral é uma emulsão ou suspensão fluida. Em outras concretizações, a composição compreende uma forma de dosagem líquida compreendendo uma espuma. Uma "espuma" em geral é uma emulsão embalada em um recipiente de aerosol pressurizado que temuma consistência macia, semi-sólida quando liberada depois da atuação da válvula de aerosol.

Em algumas concretizações, a composição compreende uma forma de dosagem semi-sólida compreendendo um creme. Um "creme" em geral é uma forma de dosagem semi-sólida contendo uma ou mais substâncias dissolvidas ou dispersas em uma base adequada. Em outras concretizações, a composição compreende uma forma de dosagem semi-sólida compreendendo um gel. Um "gel" em geral é um sistema semi-sólido que consiste ou de uma suspensão de partículas inorgânicas pequenas ou molé-cuias orgânicas grandes interpenetradas por um líquido. Em outras concretizações, a composição compreende uma forma de dosagem semi-sólida compreendendo uma pomada. Uma "pomada" em geral é uma preparação semi-sólida destinada a aplicação externa à mucosa de membrana ou pele. Em outras concretizações, a composição compreende uma forma de dosa- gem semi-sólida compreendendo uma pasta. Uma "pasta" em geral é uma -forma-de dosagem-semi-sólida-que contém uma ou mais substâncias de fármaco destinadas a aplicação tópica.

Em algumas concretizações, a composição compreende uma forma sólida compreendendo, por exemplo, um supositório vaginal ou pessá- rio vaginal.

As composições desta invenção em geral podem ser aplicadas à superfície da cavidade vaginal, pele, e vulva manualmente ou outro meio tal como, por exemplo, pincel, espátula, ou outro aplicador ou borrifamento e aerolisação. Quando as composições são aplicadas para dentro da cavidade "vaginal, o paciente está de preferência em posição supina, e a composição é de preferência aplicada alta na vagina.

Em algumas concretizações, uma dose unitária (isto é, uma quantidade da composição adequada para uma administração única) de qualquer uma das composições desta invenção é provida em uma aplicador preenchido, descartável.

Em algumas concretizações, a composição descrita acima é provida a granel em um recipiente adequado tal como, por exemplo, um tu-bo, um frasco de vidro ou embalagem, com um paciente ou profissional encarregado da prescrição distribuindo a dose necessária. Em algumas concretizações, a composição é provida com um aplicador que pode ser usada para medir a dose ou aplicação necessária da composição. 5 As composições desta invenção podem ser aplicadas múltiplas

vezes, com períodos tipicamente que variam de uma vez por meia hora até uma vez a cada dez dias. Em concretizações típicas, as composições são aplicadas uma vez por meia hora, uma vez por hora, uma vez por 3 horas, uma vez por 5 horas, uma vez por 8 horas, uma vez por 12 horas, uma vez por dia, uma vez por 3 dias, uma vez por semana, ou uma vez por 10 dias.

Fatores que afetam o regime de dosagem preferida incluem o tipo, a idade, o peso, o sexo, a dieta, e condição da paciente; a severidade da condição patológica; a rota de administração; considerações farmacológi-cas, tais como os perfis de atividade, a eficácia, farmacocinética e toxicolo- gia do ingrediente ativo particular usado; se um sistema de fornecimento de . _fármaco.é_utilizado; e.se o.ingrediente ativo-é-administrado.como parte de uma combinação de fármaco. Assim, o regime de dosagem realmente empregado pode variar amplamente, e, portanto, pode divergir do regime de dosagem preferida indicado acima.As composições desta invenção podem compreender uma ou

mais portadores, auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais (juntos chamados de "excipientes"). Excipientes típicos podem incluir, por exemplo, manteiga de cacau; mono-, di-, ou triglicerídeos sintéticos; ácidos graxos; e/ou polietileno glicóis. Formulação de fármacos é em

25 geral discutidos em, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceu-tical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Ver também, Liber-man, H.A. Ver também, Lachman, L, eds., Pharmaceutical Forma de dosa-gems (Mareei Decker, New York, N. Y., 1980). Composições líquidas podem compreender, por exemplo, agentes de umectação, emulsificação, suspen-

30 são, flavorização (por exemplo, adoçante), e/ou de perfume. Supositórios podem compreender, por exemplo, um excipiente não irritante que é sólido a temperaturas comuns, mas líquido a temperatura vaginal tal que se fundirána vagina para liberar o fármaco.

Em algumas concretizações, as composições desta invenção compreendem umum aumentador de permeação (isto é, as composições compreendem um ou mais aumentadores de permeação). Um aumentador 5 de permeação em geral é um agente que facilita a permeação de um fármaco através da pela na administração tópica por, por exemplo, redução da resistência difusional da pele. Aumentadores de permeação são selecionados com base em sua eficácia no aumento de permeação de pele bem como sua toxicidade e compatibilidade biológica e físico-químico com os ingredien- tes ativos bem como o resto dos excipientes presentes em uma composição. Aumentadores de permeação adequados incluem, por exemplo, ácidos gra-xos, ésteres de ácido graxo, álcoois graxo, ésteres de ácido graxo de ácido láctico ou ácido glicólico, triésteres de glicerol, diésteres de glicerol, monoés-teres de glicerol, triacetina, álcoois de cadeia curta, e sulfóxido de dimetila. Aumentadores de permeação adicionais são listados em, por exemplo, Os-__borneje.-Outros.,_PharmaceuticaLXechr>olog para o ensaio das características de aumentadores de permeação são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Merritt e outros., Journal of Controlled Re-lease 1 :161-162 (1984). O(s) ingrediente(s) ativo(s) nas composições desta invenção

podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do fármaco particular, um sal do fármaco pode ser vantajoso devido a uma ou mais propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica aumentada em diferentes temperaturas e umidades, '^25 ou uma solubilidade desejada em água ou óleo.

Onde um sal tem a finalidade de ser administrado a um paciente (em oposição a, por exemplo, ser usado em um contexo in vitro), o sal de preferência é farmaceticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais comumente usados para formar sais de metal álcali e para ,formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Em geral, estes sais tipicamente podem ser preparados por meio convencional com um composto desta invenção por reação, por exemplo, do ácido ou da base apropriadocom o composto.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos fár-macos usados nas composições desta invenção podem freqüentemente ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos de ácidos 5 inorgânicos freqüentemente adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos adequados em geral incluem, por exemplo, alifático, cicloalifático, aromático, aralifá-tico, heterocíclico, carboxílico, e classes sulfônicas de ácidos orgânicos. E-xemplos específicos de ácidos orgânicos freqüentemente adequados inclu-em acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluco-nato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuro-nato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido an-tranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, man-delato, embonato (pamoato), etanossulfonato, benzenossulfonato, pantote- nato, 2-hidroxietanossulfonato, sulfanilato, cicloexilaminossulfonato, ácido —algênico, ácido beta-hidroxibutírico, galactarato,-galacturonator adipato, algi-nato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanepropionato, dodecilsulfato, glicoeptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicoti-nato, 2-naftalessulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, e undecanoato.

Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos fár-macos usados nas composições desta invenção incluem, por exemplo, sais metálicos e sais orgânicos. Sais metálicos preferidos incluem sais de metal álcali (grupo Ia), sais de metal álcali-terroso (grupo lia), e outros sais de me- tal fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser produzidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais orgânicos preferidos podem ser produzidos a partir de aminas, tais como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilonediamina, cloroprocaína, colina, dietanolami-na, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), e procaína. Grupos con-tendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de (CrC6) alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatosde dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

Esta invenção também refere-se, em parte, a métodos para a produção das composições acima descritas. Composições desta invenção podem utilizar, por exemplo, os sistemas de fornecimento descritos nas patentes U.S. Nos. 4.551.148 e 5.055.303, que são incorporadas em sua totalidade nesta patente.

Composições de emulsão desta invenção podem ser prepara- das por, por exemplo, processos contínuos ou por bateladas conhecidas. Como na preparação de emulsões convencionais, força de cisalhamento é aplicada aos componentes por uso de um misturador, homogeneizador, moinho, superfície de colisão, ultrassom, agitação ou vibração. Cisalhamento por misturação em geral seria a um nível relativamente baixo para prevenir destruição da emulsão por provisão de energia em excesso.

-.--------- llustrativamente,-as fases interna e externa são preparadas se-paradamente. Como parte de um processo por batelada típico, a fase interna é adicionada à fase externa enquanto a misturação em um misturador planetário ou outro tipo de misturador adequado até que a emulsão esteja comple- ta. Como parte de um processo contínuo típico, a fase externa é introduzida para dentro do misturador contínuo até que ele alcance o nível do impulsio-nador mais baixo na câmara de misturação. As duas fases são então simultaneamente introduzidas através do fundo do misturador na proporção adequada como os impulsionãdores girar para aplicar cisalhamento aos compo- nentes. O produto aparece através do topo do misturador. Taxas de fluxo através da câmara de misturação e velocidade de misturação podem ser ajustadas para otimizar a formação e a viscosidade.

Esta invenção também se refere, em parte, a métodos para o tratamento de doenças. Nesta patente, o termo "tratamento" significa melho- ramento, supressão, erradicação, prevenção, redução do risco de, e/ou atraso do início da doença a ser tratada.

Em algumas concretizações, a doença compreende vulvodinia.Em outras concretizações, a doença compreende vestibulite vulvar. Em outras concretizações, a doença compreende vulvodinia disestetica. Em ainda outras concretizações, a doença compreende desconforto feminino. Desconforto feminino é caracterizado por irritações menores ou maiores da genitalia 5 feminina (por exemplo, queimação, coceira, ardência) que pode ser agravado por ou induzido por, por exemplo, relação sexual, menstruação ou infec-ção.

Em algumas concretizações, o método compreende a administração a um animal (tipicamente um mamífero) que necessita de tratamento de uma quantidade eficaz de uma composição desta invenção. Em algumas concretizações, o animal é um ser humano, enquanto em outras concretizações, o animal é um mamífero outro que não ser humano. Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que alcançará o objetivo do tratamento da condição direcionada. Em algumas concretizações, o método desta invenção compre-

—ende uma-terapia de-combinação em-que-uma composição desta-invenção é co-administrada com uma segunda (ou ainda uma terceira, quarta, etc.) composição compreendendo um ingrediente ativo, tal como, por exemplo, um ácido graxo, um fármaco antiinfeccioso, um imunomodulador, ou fármaco inibitória de citocina. Nestas concretizações, a composição desta invenção e a segunda composição podem ser administradas de um modo substancialmente simultâneo (por exemplo, no período de cerca de 5 minutos entre si), de um modo seqüencial ou ambos. É contemplado que tais terapias de combinação podem incluir a administração de uma composição múltiplas vezesentre a administração da outra composição. O período de tempo entre a administração de cada composição pode variar de poucos segundos (ou menos) a várias horas ou dias, e dependerá, por exemplo, das propriedades de cada composição e ingrediente ativo (por exemplo, potência, solubilidade, biodisponibilidade, semivida, e perfil cinético), bem como a condição do pa-ciente.

A segunda composição pode ser administrada usando-se uma forma de dosagem adequada para o(s) ingrediente(s) ativo(s) presentes nasegunda composição para ter um efeito pretendido. Modos contemplados de administração para a segunda composição incluem, por exemplo, oral, pa-renteral, spray de inalação, retal (por exemplo, supositórios), e tópica.

Em geral, a segunda composição compreende de cerca de 0,05 5 a cerca de 95% (em peso) de ingrediente(s) ativo(s). A composição preferida depende do método de administração. Tais composições podem ser preparadas por uma variedade de técnica bem-conhecidas de farmácia que incluem a etapa de pôr em associação o(s) ingrediente(s) ativo(s) com um ou mais excipientes. As composições são freqüentemente preparadas por ad-ministração uniforme e íntima do(s) ingrediente(s) ativo(s) com um excipiente líquido ou sólido finamente dividido, e então, se desejável, modelação do produto. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou modelagem de um pó ou grânulos de um ingrediente ativo, opcionalmente com um ou mais excipientes e/ou um ou mais outros ingredientes ativos. Comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, em uma máquina-adequadaT-o agente-terapêutico em uma forma de escoamento livre, tais como um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um agluti-nante, lubrificante, diluente inerte e/ou agentes de dispersão/tensoativos. Comprimidos moldados podem ser produzidos, por exemplo, por moldagem do composto em pó em uma maquia adequada. Formulação de fármacos é em geral discutido em, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharma-ceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975) (incorporado por referência nesta patente). Ver também, Liberman, H.A., Lachman, L, eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Mareei Decker, New York, N. Y., 1980) (in-"?25 corporado por referência nesta patente). Ver também, Kibbe e outros., eds., Handbook of Pharmaceutical Excipientes, 3rd Ed., (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. 1999) (incorporado por referência nesta patente).

Ingredientes ativos adequados para a administração oral podem 30 ser administrados em unidades discretas compreendendo, por exemplo, formas de dosagem sólidas. Tais formas de dosagem sólidas incluem, por exemplo, cápsulas moles ou duras, cápsulas, pastilhas, comprimidos, pílu-Ias, pós ou grânulos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do(s) ingrediente(s) ativo(s). Em tais formas de dosagem sólidas, o(s) ingre-diente(s) ativo(s) é(são) normalmente combinado(s) com um ou mais excipi-entes. Se administrado pela boca, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser 5 misturados com, por exemplo, lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquila de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, oxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio de ácidos fosforíco e sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e então comprimidos ou en- capsulados para a administração conveniente. Composições farmacêuticas particularmente adequadas para a administração buccal (sublingual) incluem, por exemplo, pastilhas compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma base flavorizada, usualmente sacarose, e acácia ou tragacanto; ou pastilhas compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma base inerte, tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

----------- Ingredientes-ativos adequados para-a-.-administração oral também podem ser administrados em unidades discretas compreendendo, por exemplo, formas de dosagem líquida. Tais formas de dosagem líquida incluem, por exemplo, emulsões farmaceuticamente aceitáveis (incluindo tanto. emulsões de óleo-em-água quanto de água-em-óleo), soluções (incluindo tanto soluções aquosas quanto não aquosas), suspensões (incluindo tanto suspensões aquosas quanto não aquosas), xaropes, e elixires contendo di-luentes inertes comumente usados na técnica (por exemplo, água). Tais composições também podem compreender excipientes, tais como agentes de umectação, emulsificação, suspensão, flavorização (por exemplo, adoçante), e/ou agentes de perfumação.

Fornecimento oral dos agentes terapêuticos na presente invenção pode incluir formulações que provêem fornecimento imediato, ou alternativamente, fornecimento prolongado ou atrasado do(s) ingrediente(s) ati- vo(s) por uma variedade de mecanismos. Formulações de fornecimento i-mediato incluem, por exemplo, soluções orais, suspensões orais, cápsulas ou comprimidos de dissolução rápida, comprimidos de desintegração, etc.Formulações de fornecimento prolongado ou atrasado incluem, por exemplo, liberação sensível a pH a partir da forma de dosagem com base na mudança de pH do trato gastrointestinal, erosão lenta de um comprimido ou cápsula, retenção no estômago com base nas propriedades físicas da formulação, 5 bioadesão da forma de dosagem ao revestimento mucosal do trato intestinal, ou liberação enzimática do fármaco ativo a partir da forma de dosagem. O efeito pretendido é prolongar o período de tempo durante o qual a molécula de fármaco ativa é fornecida a sítio de ação por manipulação da forma de dosagem. Assim, no caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas dedosagens podem compreender agentes de tamponamento, tal como citrato de sódio, ou carbonato ou bicarbonato de magnésio ou de cálcio. Comprimidos e pílulas adicionalmente pode ser preparados com revestgimentos enté-ricos. Revestimentos entéricos adequados incluem, por exemplo, ftalato de acetato de celulose,-ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetil- celulose, e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e éster de metila de á-

cido metacrílico______________~ - --------------------------..

"Administração parenteral" inclui injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções intraesternais, e infusão. Preparações injetáveis (por exemplo, suspensões oleoginosas ou aquosas injetáveis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usan-do-se dispersão adequada, agentes de umectação, e/ou agentes de suspensão. Excipientes aceitáveis tipicamente incluem, por exemplo, água, 1,3-butanediol, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica, óleos fixos brandos (por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos), dextrose, '?25 manitol, ácidos graxos (por exemplo, ácido oléico), acetamida de dimetila, tensoativos (por exemplo, detergentes iônicos e non-iônicos), e/ou polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400).

Formulações para a administração parenteral podem, por e-xemplo, ser preparadas a partir de pós or grânulos estéreis tendo um ou mais dos excipientes mencionados para o uso nas formulações para a administração oral. O(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser dissolvido(s) em á-gua, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de rama dealgodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. O pH pode ser ajustado, se necessário, com um tampão, base ou ácido adequado.

Outros excipientes e modos de administração conhecidos na 5 técnica farmacêutica também podem ser usados.

Em algumas terapias de combinação, a segunda composição compreende um ácido graxo. Tal ácido graxo pode ser, por exemplo, um ácido graxo essencial tal como, por exemplo, um ácido graxo omega-3 ou omega-6. Ácidos graxos omega-6 essenciais incluem, por exemplo, ácido 10 linoléico e ácido araquidônico. Ácidos graxos omega-3 essenciais incluem, por exemplo, ácido alfa-linolênico, ácido eicosapentaenóico, e ácido docosa-exaenóico.

Um ácido graxo essencial pode ser usado na forma de vários derivados, por exemplo, sais deácidos inorgânicos e orgânicos como descri-15 tos acima, ésteres de fosfolipídio, éteres, e derivados de esterol. Ácido linoléico pode ser-usadocomo, por exemplo, ésteres de-colina de fosfatidal, éter de fosfatidal, e éster de sipolesterol. Ácido linolênico pode ser usado como, por exemplo, ésteres de colina de fosfatidal, éter de fosfatidal, e éster de esipolsterol ______ Os ácidos graxos essenciais podem em geral ser de uma varie-

dade de fontes, tais como, por exemplo, óleos naturais ou sintéticos, gorduras, ceras, e suas misturas. Eles podem ser derivados de, por exemplo, ó-leos parcialmente hidrogenados, óleos não hidrogenados e óleos totalmente hidrogenados. Fontes ilustrativas de ácidos graxos essenciais incluem óleo de semente, óleo de peixe, óleo marinho, óleo de canola, óleo vegetal, óleo de açafrão, óleo de girassol, óleo de semente de capuchinha, óleo de semente de mostrada, óleo de oliva, óleo de gergelim/óleo de soja, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de rama de algodão, óleo de farelo de arroz, óleo de noz de babaçu, óleo de palma, óleo de semente de colza erúcico,óleo de semente de palma, óleo de lupin, óleo de coco, óleo de semente de linho, óleo de prímula noturna, jojoba, sebo, sebo de carne de vaca, manteiga, gordura de galinha, banha, nata da gordura de leite, e manteiga de "she-a"-

Em algumas concretizações, a segunda composição compreende uma composição de ácido graxo essencial compreendendo ácido linoleico, ácido linolenico, ou ácido docosaexaenóico. Em algumas tais concretiza-5 ções, por exemplo, a composição de ácido graxo essencial compreende ácido linoleico, ácido linolenico, e ácido docosaexaenóico, e a razão da soma das quantidades de ácido linoleico e ácido linolenico para a quantidade de ácido docosaexaenóico é de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:1,5.

Em algumas concretizações, a segunda composição compreen-10 de uma composição de ácido graxo essencial descrita na patente U.S. No. 6.479.545 (incorporada por referência nesta patente).

Uma composição de ácido graxo pode ser administrada por qualquer meio que produz o contato de ácido graxo com seu alvo pretendido. Como discutido acima, os ácidos graxos essenciais podem ser adminis-15 trados como, por exemplo, um composto per se ou um sal farmaceuticamen-te-aceitável do mesmo. Sais farmaceuticamente aceitáveis são freqüentemente particularmente adequados para as aplicações médicas devido a sua solubilidade aquosa maior em relação aos próprios compostos. Freqüentemente, uma composição de ácido graxo é de preferência administrada oral-20 mente._Esta invenção, no entanto, também contempla métodos em que um ácido graxo é administrado por um outro meio, tal como parenteralmente.

Em muitas concretizações, uma composição de ácido graxo é administrada como parte de uma composição farmacêutica que ulteriormen-te compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável ou um outro in-"?25 grediente ativo. Formas de dosagem orais típicas compreendendo um ácido graxo compreendem até cerca de 4000 mg de ácido(s) graxo(s) essenci-al(ais), e particularmente de cerca de 10 mg a cerca de 4000 mg de ácido(s) graxo(s) essencial(ais).

Esta invenção também se refere, em parte, a um uso de uma 30 composição compreendendo anestésico e/ou analgésico desta invenção para preparar um medicamento que é usado para tratar uma doença em um animal. Em algumas concretizações, o animal é um mamífero. Em algumastais concretizações, o mamífero é um ser humano. Em algumas concretizações, a doença compreende desconforto feminino. Em outras concretizações, a doença compreende vulvodinia. Em outras concretizações, a doença compreende vulvodinia disestética. Em outras concretizações, a doença 5 compreende vestibulite vulvar.

Esta invenção também refere-se, em parte, a um kit compreendendo uma composição compreendendo anestésico e/ou analgésico desta invenção. O kit é usado para tratar uma doença em um animal. Em algumas concretizações, o animal é um mamífero. Em algumas tais concretizações, o mamífero é um ser humano. Em algumas concretizações, a doença compreende desconforto feminino. Em outras concretizações, a doença compreende vulvodinia. Em outras concretizações, a doença compreende vulvodinia disestética. Em outras concretizações, a doença compreende vestibulite vulvar: — - Em algumas concretizações, uma composição desta invenção é

—provido-no-kit-em-um-aplicador-preenchidOrdesGartávelT-Em-outras concretizações, a composição é provida no kit a granel em um recipiente adequado tal como, por exemplo, um tubo, frasco de vidro ou embalagem. Em algumas tais concretizações, a composição é provida com um meio para a medição ou aplicação da composição. Em algumas tais concretizações, a composição é provida com um apliador que pode ser usada para a medição da dose necessária e aplicação da composição. Em algumas tais concretizações, o a-plicador é aplicador descartável.

Em algumas concretizações, o kit ulteriormente compreende in- truções por, por exemplo, usando-se o kit.

Em algumas concretizações, o kit ulteriormente compreende um meio para a aplicação da composição, tal como, por exemplo, um pincel, uma espátula ou outro aplicador. Em algumas tais concretizações, o meio para a aplicação da composição (por exemplo, um aplicador) pode também ser usado para medir a dose necessária.

Em algumas concretizações, o kit ulteriormente compreende uma segunda (ou ainda uma terceira, quarta, etc.) composição compreen-dendo um ingrediente ativo, tal como, por exemplo, um ácido graxo, fármaco antiinfeccioso, fármaco imunomodulador, ou fármaco inibitório de citocina. Em algumas tais concretizações, a segunda composição compreende uma forma de dosagem oral. Em outras tais concretizações, a segunda composi-5 ção compreende uma forma de dosagem parental. Exemplos

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos, e não limi-tantes a esta revelação de maneira alguma.

Exemplo 1. Desenvolvimento e Caracterização de Composições de protótipo

Desenvolvimento e caracterização in vitro de composições de protótipo são conduzidos para identificar ótimas composições para o uso em estudos clínicos. Experiências in vitro são conduzidas para caracterizar as características de liberação dos ingredientes ativos e para avaliar a estabili-15 dade das composições de protótipo. Composições com estabilidade e características de liberação conhecidas bem-eomo composições sem quaisquer ingredientes ativos (isto é, composições de placebo) são testadas como controles. Teste de desafio de estabilidade e microbiologia são também conduzidos. Por exemplo, formulações de protótipo compreendendo 5, 4, 3,

2, e 1% de lidocaína, 2% de difenidramina, e várias combinações de lidocaí-na e difenidramina são desenvolvidas e são testadas via o método de vidro de observação para avaliar as características de liberação daquelas composições. Testes de desafio de estabilidade e microbiologia formais daquelas "?25 composições são também realizados. Composições de protótipo de placebo são também desenvolvidas e são caracterizadas. Exemplo 2. Estudo de biodisponibilidade humana

Um ou mais estudos de biodisponibilidade humanos são conduzidos para se obter informação sobre a absorção de ingredientes ativos, pa-30 ra determinar se houver correlação entre características e biodisponibilidade de liberação, e para prover informação segura sobre toxicidade dos ingredientes ativos ponteciais.Um estudo de biodisponibilidade pode ser conduzido para as composições compreendendo um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, para o desenvolvimento de composições para o tratamento de vulvodinia, uma dose única, estudo de grupo paralelo em mulheres saudáveis é condu-5 zido com composições de protótipo compreendendo 5, 3, e 1% de lidocaína. Sangue é retirado cerca de 15-20 vezes, e uma avaliação de quanto tempo as composições estão visualmente presentes na passagem vaginal é conduzida.

Um estudo de biodisponibilidade pode ser conduzido para as composições compreendendo mais do que um dos ingredientes ativos. For exemplo, para o desenvolvimento de composições para o tratamento de vulvodinia, uma dose única, estudo de grupo paralelo em mulheres saudáveis é conduzido com três ou quatro composições, incluindo lidocaína, difenidrami-na, e composição de combinação de lidocaína/difenidramina. A composição de lidocaína pode conter a dose mais alta de lidocaína que não era irritante .. em- um estudo-de irritação-no -animal e não resultaria-em absorção sistêmica e que não resultaria na absorção sistêmica acima dos níveis de toxicidade potencial. Uma composição de combinação de lidocaína/difenidramina com uma dose mais baixa de lidocaína pode também ser testada. Sangue é reti-_rado cerca de 15-2Q_vezes, e uma avaliação de quanto tempo as composições estão visualmente presentes na passagem vaginal é conduzido. Exemplo 3. Estudo de irritação no animal

Estudo de irritação no animal é conduzido para determinar as concentrações toleradas mais altas de ingredientes ativos, por exemplo, coe-lhos. Um estudo de irritação no animal pode ser conduzido antes ou depois que o resultados de estudo de biodisponibilidade para os ingredientes ativos estejam disponíveis.

Por exemplo, estudos de irritação no coelho são conduzidos com um total de sete composições de protótipo: duas composições de lido- caína (por exemplo, uma composição contendo a dose mais baixa de lidocaína que resulta em concentrações sistêmicas de lidocaína, e uma segunda composição contendo a dose mais alta de lidocaína que não resulta em con-centrações sistêmicas de lidocaína); uma composição de difenidramina (contendo 2% de difenidramina); duas composições de combinação de lidocaína/ difenidramina; uma composição de placebo; e uma composição de imitação. Exemplo 4. Composições ilustrativas

As seguintes composições foram preparados utlizando-se os métodos descritos acima.

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Claims

1. Composição farmacêutica de liberação modificada, em que:a composição é bioaderente a uma superfície da cavidade vagi-nal, superfície da vulva, ou pele; e a composição compreende: uma fase externa hidrofóbica, euma fase interna aquosa encaixotada ou dispersa para dentro da fase externa; epelo menos uma das fases compreende um fármaco selecionado do grupo que consiste em um anestesico e um analgésico.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende mais do que um anestesico ou um analgésico.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende um anestesico selecionado do grupo que consiste em lidocaína, cetamina, butamben, pramoxina, diclonina, etidocaína, benzo- caína, dibucaína, cocaína, procaína, prilocaína, cloroprocaína, mepivacaína, bupivacaína, tetracaína, cetacaína, proparacaína, e ropivacaína.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que a composição compreende um cloridrato de lidocaína.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende de cerca de 0,25 a cerca de 10% (em peso) de lidocaína.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende de cerca de 0,5 a cerca de 5% (em peso) de lidocaína.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende um analgésico selecionado do grupo que consiste em codeína, diidrocodeína, fentanila, butalbital, pentazocina, naloxona, hi-drocodona, levorfanol, meperidina, morfina, metadona, oxicodona, butorfa-nol, oximorfona, propoxifeno, diclofenaco, capsaicina, meprobamato, orfena- drina, metocarbamol, salsalato, carisoprodol, e tramadol.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição ulteriormente compreende um fármaco imunomodulador.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a composição compreende mais do que um fármaco imunomodulador.

10. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o fármaco imunomodulador compreende uma antiistamina.

11. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que ofármaco imunomodulador compreende um fármaco selecionado do grupo que consiste em difenidramina, clorfeniramina, hidroxizina, azelastina, levo-cabastina, cetotifeno, cetirizina, levocetirizina, loratidina, desloratidina, acri-vastina, ebastina, fexofenadina, mizolastina, cicloeptadina, azelastina, pro- metazina, burimamida, cimetidina, ranitidina, famotidina, e nizatidina, betais-tina, perceptin, ciproxifan, tioperamida, e iodoproxifan.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11 , em que o fármaco imunomodulador compreende um cloridrato de difenidramina.

13. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que: a composição compreende lidocaína, eo fármaco imunomodulador compreende difenidramina.

14. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a composição compreende:de cerca de 0,25 a cerca de 10% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 0,01 a cerca de 10% (em peso) de difenidramina.

15. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a composição compreende:de cerca de 0,5 a cerca de 5% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 1 a cerca de 3% (em peso) de difenidramina. "

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição ulteriormente compreende um fármaco inibitório de citocina.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que a composição compreende mais do que um fármaco inibitório de citocina.

18. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que o fármaco inibitório de citocina compreende uma antiistamina.

19. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que o fármaco inibitório de citocina compreende um fármaco selecionado do grupoque consiste em difenidramina, clorfeniramina, hidroxizina, azelastina, levo-cabastina, cetotifeno, cetirizina, levocetirizina, loratidina, desloratidina, acri-vastina, ebastina, fexofenadina, mizolastina, cicloeptadina, azelastina, pro-metazina, burimamida, cimetidina, ranitidina, famotidina, e nizatidina, beta-5 histina, perceptin, ciproxifan, tioperamida, e iodoproxifan.

20. Composição de acordo com a reivindicação 19, em que o farmaco inibitório de citocina compreende um cloridrato de difenidramina.

21. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que: a composição compreende lidocaína, e o farmaco inibitório de citocina compreende difenidramina.

22. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que a composição compreende:de cerca de 0,25 a cerca de 10% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 0,01 a cerca de 10% (em peso) de difenidramina. 15

23. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que a___composição compreende:de cerca de 0,5 a cerca de 5% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 1 a cerca de 3% (em peso) de difenidramina.

24. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a 20 composição ulteriormente compreende um farmaco antiinfeccioso.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que a composição compreende mais do que um farmaco antiinfeccioso.

26. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o farmaco antiinfeccioso compreende um farmaco antifúngico.

27. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que ofarmaco antiinfeccioso compreende um farmaco selecionado do grupo que consiste em fluconazol e clotrimazol.

28. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o farmaco antiinfeccioso compreende butoconazol.

29. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que: a composição compreende lidocaína, e o farmaco antiinfeccioso compreende butoconazol.

30. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que acomposição compreende:de cerca de 0,25 a cerca de 10% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 0,01 a cerca de 10% (em peso) de butoconazol.

31. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que acomposição compreende:de cerca de 0,5 a cerca de 5% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 1 a cerca de 3% (em peso) de butoconazol.

32. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o fármaco antiinfeccioso compreende um antibiótico.

33. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o fármaco antiinfeccioso compreende um antibiótico selecionado do grupo que consiste em um antibiótico de penicilina, um antibiótico de aminoglicosídeo, um antibiótico de cefalosporina, um antibiótico de macrolida, um antibiótico de quinolona, um antibiótico de sulfonamida, um antibiótico de tetraciclina, um antibiótico de glicopeptídeo, e_um antibiótico de popipeptídeo.

34. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o fármaco antiinfeccioso compreende um antibiótico selecionado do grupo que consiste em gentamicina, cefaclor, cefotetan, cefuroxima, cefadroxil, nitrofu- rantoína, e demeclociclina.

35. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o fármaco antiinfeccioso compreende clindamicina.

36. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que: a composição compreende lidocaína, e o fármaco antiinfeccioso compreende clindamicina.

37. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que a composição compreende:de cerca de 0,25 a cerca de 10% (em peso) de lidocaína, e de cerca de 0,1 a cerca de 10% (em peso) de clindamicina.

38. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que acomposição compreende:de cerca de 0,5 a cerca de 5% (em peso) de lidocaína, ede cerca de 1 a cerca de 3% (em peso) de clindamicina.

39. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-38, em que a composição é bioaderente a uma superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva, ou pele de mamífero.

40. Composição de acordo com a reivindicação 39, em que acomposição é bioaderente a uma superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva, e pele de mamífero.

41. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 -38, em que a composição libera o(s) fármaco(s) durante pelo me- nos cerca de 3 horas na administração tópica a uma superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva, ou pele de mamífero.

42. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-38, em que a composição libera o(s) fármaco(s) durante pelo menos cerca de 1 minuto na administração tópica a uma superfície da cavidade vaginal, superfície da vulva, ou pele de mamífero.

43. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-38, em que a composição compreende um líquido ou um semi-sólido com uma viscosidade de de cerca de 80.000 a cerca de 1.200.000 centipoise.

44. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 -38, em que a composição tem um pH de desde cerca de 2 a cerca de 9.

45. Composição de acordo com a reivindicação 44, em que a composição tem um pH de desde cerca de 3,5 a cerca de 7,5.

46. Composição de acordo com a reivindicação 44, em que acomposição tem um pH de desde cerca de 6 a cerca de 7.

47. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-38, em que a composição compreende uma forma de dosagem selecionada do grupo que consiste em creme, emulsão, gel, loção, pomada,pasta, suspensão e supositório.

48. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-38, em que a composição ulteriormente compreende um aumen-tador de permeação.

49. Método para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em desconforto feminino, vulvodinia diestetica, vestibulite vulvar, e vulvodinia em um mamífero que necessita de tal tratamento, em que o método compreende a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1-38.

50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a doença compreende um desconforto feminino.

51. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a doençacompreende uma vulvodinia diestetica.

52. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a doença compreende uma vulvodinia.

53. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a doença 15 compreende uma vestibulite vulvar.

54. Método de acordo com a reivindicação 49, em que o método ulteriormente compreende a administração ao mamífero da segunda composição compreendendo um composto selecionado do grupo que consiste em um ácido graxo, um fármaco antiinfeccioso, fármaco imunomodulador, e fármaco inibitório de citocina.

55. Método de acordo com a reivindicação 54, em que a segunda composição compreende um ácido graxo.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a segunda composição compreende mais do que um ácido graxo.

57. Método de acordo com a reivindicação 54, em que a com-posição de qualquer uma das reivindicações de 1-38, e a segunda composição são administradas de um modo substancialmente simultâneo.

58. Método de acordo com a reivindicação 54, em que a segunda composição é administrada oralmente.

59. Método de acordo com a reivindicação 54, em que a segun-da composição é administrada parenteralmente.

60. Uso de uma quantidade eficaz da composição como definidaem qualquer uma das reivindicações de 1-38, para preparar um medicamento.

61. Uso de uma quantidade eficaz da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1-38, para preparar um medicamen- to para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em desconforto feminino, vulvodinia diestética, vestibulite vulvar, e vulvodinia em um mamífero que necessita de tal tratamento.

62. Kit para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em desconforto feminino, vulvodinia diestética, vestibulite vul- var, e vulvodinia em um mamífero que necessita de tal tratamento, em que o kit compreende uma quantidade eficaz da composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1-38.

63. Kit de acordo com a reivindicação 62, em que o kit ulterior-mente compreende um aplicador.

64. Kit de acordo com a reivindicação 62, em que o kit ulterior-mente compreende a segunda composição compreendendo um composto selecionado do grupo que consiste em ácido graxo, um fármaco antiinfeccio-so, imunomodulador, e fármaco inibitório de citocina.

65. Kit de acordo com a reivindicação 64, em que a segunda 20 composição compreende uma forma de dosagem oral.

66. Kit de acordo com a reivindicação 64, em que a segunda composição compreende uma forma de dosagem parenteral.