BRPI0608617A2 - 1h-quinazolina-2,4-dionas e seu uso como ligandos de receptor de ampa - Google Patents

1h-quinazolina-2,4-dionas e seu uso como ligandos de receptor de ampa Download PDF

Info

Publication number
BRPI0608617A2
BRPI0608617A2 BRPI0608617-9A BRPI0608617A BRPI0608617A2 BR PI0608617 A2 BRPI0608617 A2 BR PI0608617A2 BR PI0608617 A BRPI0608617 A BR PI0608617A BR PI0608617 A2 BRPI0608617 A2 BR PI0608617A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
administered
combination
active ingredients
Prior art date
Application number
BRPI0608617-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Allgeier
Yves Auberson
David Carcache
Philipp Floersheimer
Christel Guibourdenche
Wolfgang Froestl
Joerg Kallen
Manuel Koller
Henri Mattes
Joachim Nozulak
David Orain
Johanne Renaud
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34610935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0608617(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0608617A2 publication Critical patent/BRPI0608617A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/18—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups bound to carbon atoms of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

1H-QUINAZOLINA-2,4-DIONAS E SEU USO COMO LIGANDOS DE RECEPTOR DE AMPA. A presente invenção refere-se a 1 H-Quinazolina-2,4-dionas de fórmula (I) em que R^ 1^ e R^ 2^ são como definido na especificação, sua preparação, seu uso como ligandos de receptor de AMPA, em particular para o tratamento de epilepsia ou esquizofrenia e composições farmacêuticas que os contêm. Além disso, intermediários para a fabricação de compostos de fórmula (I) são combinações que compreendem compostos de fórmula (I) que são descritas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1H-QUINAZOLINA-2,4-DiONAS E SEU USO COMO LIGANDOS DE RECEP-TOR DE AMPA".
A presente invenção refere-se a 1 H-quinazolina-2,4-dionas, sua preparação, seu uso como farmacêuticos, e composições farmacêuticas queas contêm.
Em particular, a presente invenção fornece compostos de fórmu-la (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 representa CF3, CHF2, CH2F, CH3CHF-, CH3CF2-, etila ou iso-
propila e
R2 representa alquila substituída por um ou mais substituintes,os substituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ha-logênio, nitro, ciano, acila, hidróxi, oxo (=0), alcóxi, cicloalcóxi, acilóxi, alco- xicarbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, formila, acilamino, alcoxicar-bonilamino ou
R2 representa heterociclilalquila substituída por um ou maissubstituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonilóxi, alcoxi- carbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, ou
R2 representa fenila substituída por um ou mais substituintes, õssubstituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ciano,hidróxi, alcanodiila, alcenodiila, alcóxi, hidroxialquila, formila, alquilcarbonila,alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, amina, alquilamino, dial- quilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxicar-bonilamino, ou
R2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um oumais substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, amina, nitro, ciano, alquila, hidroxialquila,alcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, acila,alcóxi, acilóxi, alcoxicarbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, acilamino,alcoxicarbonilamino e por meio do qual o heterociclo é ligado ao anel de feni- Ia por um átomo de carbono;e seus sais.
Na presente especificação, as seguintes definições aplicar-se-ão, se nenhuma outra definição específica for determinada:
"Alquila" representa um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada, preferivelmente representa uma C1-12 alquila de cadeia linear oucadeia ramificada, particularmente preferivelmente representa uma Ci-6 al-quila de cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, metila, etila, n- ouiso-propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila,n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com preferência particular dada a metila, etila, n-propila, iso-propila e terc-butila.
"Alcanodiila" representa um grupo de alcanodiila de cadeia linearou cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes a molécu-la, preferivelmente representa uma Ci-i2 alcanodiila de cadeia linear ou ca-deia ramificada, particularmente preferivelmente representa uma Ci-6 alca-nodiila de cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, metanodiila (-CH2-), 1,2-etanodiila (-CH2-CH2-), 1,1-etanodiila ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodiila e 1,1 -, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiila, com preferência particular da-da a metanodiila, 1,1-etanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila. Cada parte de alquila de "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarboni-
la", "alcoxicarbonilalquila" e "halogenoalquila" terá o mesmo significado co-mo descrito na definição supracitada de "alquila."
"Alquenila" representa um grupo de alquenila de cadeia linear oucadeia ramificada, preferivelmente C2.6 alquenila, por exemplo, vinila, alila, 1- propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc. e preferivel-mente representa C2-4 alquenila.
"Alcenodiila" representa um grupo de alcenodiila de cadeia linearou cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes à molécu-la, preferivelmente representa uma C2-6 alcenodiila de cadeia linear ou ca-deia ramificada; por exemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-,-C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, com preferência particular da-da a -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-.
Acila é alquilcarbonila, arilcarbonila ou aralquilcarbonila."Alquinila" representa um grupo de alquinila de cadeia linear oucadeia ramificada, preferivelmente C2.6 alquinila, por exemplo, etenila, pro-pargila, 1-propinila, isopropenila, 1- (2- ou 3) butinila, 1- (2- ou 3) pentenila,1- (2- ou 3) hexenila, etc, preferivelmente representa C2.4 alquinila e particu-larmente preferivelmente representa etinila.
"Arila" representa um grupo de hidrocarboneto aromático, prefe-rivelmente um grupo de hidrocarboneto aromático de C6-10; por exemplo fenila, naftila, especialmente fenila.
"Aralquila" denota uma "Arila" ligada a uma "Alquila" (ambas co-mo definido acima) uma representa, por exemplo benzila, a-metilbenzila, 2-feniletila, ct-a-dimetilbenzila, especialmente benzila.
"Heterociclo" representa um sistema de anel saturado, parcial-mente saturado ou aromático que contém pelo menos um heteroátomo. Pre-ferivelmente, heterociclos consistem em 3 a 11 átomos de anel dos quais 1-3átomos de anel são heteroátomos. Heterociclos podem estar presentes co-mo um único sistema de anel ou como sistemas de anel bicíclico ou tricícli-co; preferivelmente como único sistema de anel ou como sistema de anelbenz-anelado. Sistemas de anel bicíclicos ou tricíclicos podem ser formadospor anelação de dois ou mais anéis, por um átomo de ligação com ponte, porexemplo oxigênio, enxofre, nitrogênio ou por um grupo de ligação com pon-te, por exemplo, alcanodiila ou alcenodiila. Um heterociclo pode ser substitu-ído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem oxo (=0), halogênio, nitro, ciano, alquila, alcanodiila, alcenodiila, alcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, halogenoalquila, arila,arilóxi, arilalquila. Exemplos de porções heterocíclicas são: pirrol, pirrolina,pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidi-na, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, diidrofurano, tetraidrofura-no, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno,oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol,tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazoli-na, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina,pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina,morfolina, purina, pteridina, e os heterociclos benz-anelados corresponden-tes, por exemplo indol, isoindol, cumarina, isoquinolina, quinolina e similares.
"Heteroátomos" são átomos diferentes de carbono e hidrogênio,
preferivelmente nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).
"Halogênio" representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivel-mente representa flúor, cloro ou bromo e particularmente preferivelmenterepresenta cloro.
Composto de fórmula (I) existe na forma livre, como um sal ou
como zwitterion. Nesta especificação, a menos que de outra maneira indica-do, linguagem tal como "compostos de fórmula (I)" deve ser entendida comoabrangendo os compostos em qualquer forma, por exemplo forma de sal deadição de ácido ou base livre. Sais que são inadequados para usos farma-cêuticos, porém que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamen-to ou purificação de compostos livres de fórmula (I), tais como picratos oupercloratos, são da mesma forma incluídos. Para uso terapêutico, apenassais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados(onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e são portanto pre- feridos. Sais são preferivelmente sais fisiologicamente aceitáveis, formados,quando aplicável, pela adição de um ácido ou base.
Compostos de fórmula (I) podem existir na forma de vários tau-tômeros. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem mostrar ceto-enol-tautomerismo. Nesta especificação, o desenho de um possível tautôme-ro inclui também outros possíveis tautômeros. Os tautômeros dos compostosde fórmula (I) são da mesma forma abrangidos pela invenção.
Compostos de fórmula (I) podem existir na forma de vários zwit-terions. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem mostrar gruposamina protonados e grupos carbóxi desprotonados. Além disso, o grupo a-mina da sub-estrutura de sulfonamida pode ser desprotonado. Nesta especi-ficação, o desenho do composto na forma livre inclui também outros possí-veis zwitterions. Os zwitterions dos compostos de fórmula (I) são da mesmaforma abrangidos pela invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir em forma opticamen-te ativa ou em forma de misturas de isômeros ópticos, por exemplo, na for-ma de misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas. Em particular, áto-mo(s) de carbono assimétrico(s) pode(m) estar presente(s) nos compostosde fórmula (I) e seus sais. Todos os isômeros ópticos e suas misturas, inclu-sive as misturas racêmicas, são abrangidos pela invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma opticamenteativa ou na forma de misturas de atropisômeras, por exemplo devido a rota-ção impedida em uma ligação simples. Em particular, a rotação impedidaentre R2 e o núcleo da molécula pode ser uma fonte de atropisomerismo.Todos os atropisômeras e suas misturas, inclusive as misturas racêmicas,são abrangidos pela invenção.
Substituintes preferidos, faixas preferidas de valores numéricosou faixas preferidas dos radicais presentes na fórmula (I) e os compostos deintermediário correspondentes são definidos abaixo.
R1 representa CF3, CHF2, CF2H ou iso-propila.
R1 muito preferivelmente representa CF3 Ou iso-Propila.
R1 muito particularmente preferivelmente representa CF3.R1 muito particularmente preferivelmente representa iso-propila.
R2 representa preferivelmente (CrC4)alquila substituída por uma três substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, nitro, ciano, HCO, (Ci-C4)alquilcarbonila, hidróxi,(Ci-C4)alcóxi, (C-i-C4)alquilcarbonilóxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilóxi, amina, (d- C4)alquilamino, di(CrC4)alquilamino, acilamino, (CrC4)alcoxicarbonilamino.
R2 representa heterociclil(Ci-C4)alquila substituída por um a trêssubstituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, preferivelmente nitro, ciano, hidróxi, oxo, (d-C4)alcóxi, (C3-C7)cicloalcóxi, (Ci-C4)alquilcarbonilóxi, (d-C4)alcoxicarbonilóxi, amina, (CrC4)alquilamino, di(CrC4)alquilamino, (d-C4)alcoxicarbonilamino e a heterociclila consiste em 3 a 11 átomos de anel dos quais 1-3 átomos de anel são heteroátomos.
R2 representa fenila substituída por um a três substituintes, ossubstituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ciano,hidróxi, hidróxi(CrC4)alquila, (CrC4)alcanodiila, alcenodiila, (CrC4)alcóxi,(Ci-C4)alquilcarbonilóxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilóxi, (Ci-C4)alquilcarbonilóxi,(Ci-C4)alcoxicarbonilóxi, amina, (d-C4)alquilamino, di(CrC4)alquilamino,amina(Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alquilamino(CrC4)alquila, di(d-
C4)alquilamino(Ci-C4)alquilamino, (Ci-C4)alcoxicarbonilamino.
R2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um atrês substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, amina, nitro, ciano, (CrC4)alquila, hidró-xi(Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcoxialquila, amina(d-C4)alquila, (d-C4)alquilamino(d-C4)alquila, di(Ci-C4)alquilamino(Ci-C4)alquila, HCO, (d-C4)alquilcarbonila, (CrC4)alcóxi, acilóxi, (d-C4)alcoxicarbonilóxi, amina, (d-C4)alquilamino, di(Ci-C4)alquilamino, acilamino, (d-C4)alcoxicarbonilamino;a heterociclila consiste em 3 a 11 átomos de anel dos quais 1 -3 átomos deanel são heteroátomos e por meio dos quais o heterociclo é ligado ao anelde fenila por um átomo de carbono.
R2 representa particularmente preferivelmente (d-C4)alquilasubstituída por um substituinte, o substituinte que é selecionado a partir do
grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, HCO, metilcarbonila,etilcarbonila, n-propilcarbonila, i-propilcarbonila, hidróxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, HCONH, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino, metoxicarbonilóxi, etoxicarboniló-xi, n-propoxicarbonilóxi, i-propoxicarbonilóxi, amina, metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amina, di(i-propil)amina, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, i-propoxicarbonilamino.R2 representa heterociclilmetila substituída por um substituinte, osubstituinte que é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio,nitro, ciano, hidróxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, metilcarbonilóxi, etil-carbonilóxi, n-propilcarbonilóxi, i-propilcarbonilóxi, metoxicarbonilóxi, etoxi- carbonilóxi, n-propoxicarbonilóxi, i-propoxicarbonilóxi, amina, metilamino,etilamino, n-propilamino, i-propilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amina, di(i-propil)amina, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, i-propoxicarbonilamino e a heterociclila que é selecio-nada a partir do grupo que consiste em pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina,triazolidina, tetrazol, furano, diidrofurano, tetraidrofurano, furazano (oxadia-zol), dioxolano, tiofeno, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxa-zolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, iso-tiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridi- na, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetraidropira-no, tiopirano, tetraidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina,pteridina, e os heterociclos benz-anelados correspondentes, por exemploindol, isoindol, cumarina, isoquinolina, quinolina
R2 representa fenila substituída por um a três substituintes, ossubstituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ciano,particularmente preferivelmente hidróxi, alcanodiila, alcenodiila, metóxi, etó-xi, n-propóxi, i-propóxi, metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, n-propilcarbonilóxi, i-propilcarbonilóxi, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, n-propoxicarbonilóxi, i-propoxicarbonilóxi, amina, metilamino, etilamino, n-propilamino, i- propilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amina, di(i-propil)amina,aminometila, metilaminometila, etilaminometila, n-propilaminometila, i-propilaminometila, dimetilaminometila, dietilaminometila, di(n-propil)aminometila, di(i-propil)aminometila, metoxicarbonilamino, etoxicarbo-nilamino, n-propoxicarbonilamino, i-propoxicarbonilamino.
R2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um oudois substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, particularmente preferivelmente hidróxi, amina,nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila, hidroximetila, hidroxietila, hidró-xi-n-propila, hidróxi-i-propila, metoximetila, metoxietila, metóxi-n-propila, me-tóxi-i-propila, aminometila, aminoetila, amina-n-propila, amina-i-propila, meti-laminometila, metilaminoetila, metilamino-n-propila, metilamino-i-propila, di-5 metilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilamino-n-propila, dimetilamino-i-propila, HCO, metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, i-propilcarbonila,metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, HCONH, metilcarbonilamino, etilcarboni-lamino, n-propilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino HCO, metilcarbonila,etilcarbonila, n-propilcarbonila, i-propilcarbonila, metilcarbonilóxi, etilcarboni-10 lóxi, n-propilcarbonilóxi, i-propilcarbonilóxi, metoxicarbonilamino, etoxicarbo-nilamino, n-propoxicarbonilamino, i-propoxicarbonilamino;a heterociclila que é selecionada a partir do grupo que consiste em
e por meio da qual o heterociclo é ligado ao anel de fenila por um átomo decarbono. R2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um ou
dois substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, particularmente preferivelmente hidróxi, amina,nitro, ciano, metila, etila, n-propila, i-propila,a heterociclila que é selecionada a partir do grupo que consiste em e por meio da qual o heterociclo é ligado ao anel de fenila por um átomo decarbono.
Além disso, compostos de fórmula (I) são preferidos, em queR2 não representa trifluorometila.Em uma modalidade adicional, a invenção se refere a compos-tos de fórmula (I) em que
R1 representa CF3, CHF2, CF2H ou iso-propila eR2 representa alquila substituída por um ou mais substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ha-logênio, nitro, ciano, acila, hidróxi, alcóxi, acilóxi, alcoxicarbonilóxi, amina,alquilamino, dialquilamino, formila, acilamino, alcoxicarbonilamino, excetotrifluorometila ou
R2 representa heterociclilalquila substituída por um ou mais substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonilóxi, alcoxi-carbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, ou
R2 representa fenila substituída por um ou mais substituintes, ossubstituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ciano, hidróxi, alcanodiila, alcenodiila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi,amina, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, ou
R2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um oumais substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, amina, nitro, ciano, alquila, hidroxialquila,alcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, acila,alcóxi, acilóxi, alcoxicarbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, acilamino,alcoxicarbonilamino e por meio do qual o heterociclo é ligado ao anel de feni-la por um átomo de carbonoe os seus sais. A definição dos substituintes aplica-se aos produtos finais bem
como aos intermediários correspondentes. As definições dos substituintespodem ser combinadas à vontade, isto é, substituintes preferidos R1 e subs-tituintes particularmente preferidos R2. Além disso, as definições seleciona-das podem não se aplicar. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece também
processos para a produção de compostos da invenção. Compostos de fór-mula (I) são obteníveis de acordo com o Processo 1 que é resumido peloseguinte esquema.
Neste processo, etapa 1.1, substituinte R1 pode ser transformado em outro substituinte R1 de acordo com procedimentos convencionais.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Além disso, os compostos de fórmula (I) são obteníveis de acor-5 do com o Processo 2 que é resumido pelo seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
Dependendo do padrão de substituição, cada um dos processos 1 ou 2 pode ser preferido.
O material de partida de fórmula (IIX) é obtenível de acordo com o Processo 3 que é resumido pelo seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os substituintes R1 e R2 dos compostos de fórmulas (I) a (XII) eoutros materiais de partida têm o significado como definido acima para compostos de fórmula (I); o substituinte R3 representa C1-C4 alquila, preferivel-mente metila.
Os processos são descritos em mais detalhes abaixo.
Etapa 1.1: Um composto de fórmula (VI) é obtenível submetendo-se um composto de fórmula (XII) a condições de redução empregando-se H2 e um catalisador de paládio por exemplo (Valgeirsson, J.; Nielsen, E. 0.; Peters, D.; Varming, T.; Mathiesen, C; Kristensen, A. S.; Madsen, U. J. Med. Chem. 2003, 46, 5834-5843), seguido por uma reação de esterificação com um álcool R3OH, tal como MeOH, e um ácido, tal como HCI, (produtos similares foram preparados, veja: Hill, D. T.; Stanley, K. G.; Karoglan Williams, J. E.; Loev, B.; Fowler, P. J.; McCafferty, J. P.; Macko, E.; Berkoff, C. E.; Ladd, C. B., J. Med. Chem. 1983, 26, 865-869.
O seguinte esquema ilustra a etapa 1.1 em mais detalhes.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Materiais de partida de fórmula (XII) são conhecidos e/ou obte-níveis de acordo com métodos conhecidos e/ou obteníveis como descrito nos exemplos.
Etapa 1.2: Um composto de fórmula (V) é obtenível reagindo-se um composto de fórmula (VI) com lodo na presença de Ag2S04, opcional-mente na presença de um solvente, por exemplo etanol, e opcionalmente na presença de outros auxiliares de reação.
O seguinte esquema ilustra a etapa 1.2 em mais detalhes.
Etapa 1.3: Um composto de fórmula (II) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (V) submetendo-o a reações catalisadas por Pd de, por exemplo, Reação de Stille, reação de Suzuki ou reação de Heck. Em tais casos, poderia ser adequado para proteger o grupo amina, por exemplo convertendo-o para um grupo acetamida.
Reagentes de acoplamento adequados tais como tributiletoxivini- lestanho, tributil(vinil)estanho, tetraidro-2-(2-propinilóxi)-2H-pirano, trimetilsili-letinila, tributilestananila ou intermediários de (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol, tributilestananilpirrol, ácido 3-furanborônico são conhecidos.
Catalisador de paládio adequado, isto é, tetracis-trifenilfosfina paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio, complexo de diclorometano de [1,1'-dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) é conhecido. Dependendo do padrão de substituição, a reação pode ser realizada na presença de Cul.
Bases adequadas, tal como trietilamina ou carbonato de potás- sio, podem ser empregadas quando requeridas.
Solventes adequados são diclorometano, dioxano, tetraidrofura-
no, tolueno.
O seguinte esquema ilustra a etapa 1.2 em mais detalhes.<formula>formula see original document page 14</formula>Etapa 1.4: Um composto de fórmula (IV) é obtenível reagindo-se um composto de fórmula (II) com 4-clorofenil-cloroformato, opcionalmente na presença de um diiuente, e opcionalmente na presença de um auxiliar de reação.
O seguinte esquema ilustra a etapa 1.4 em mais detalhes.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Etapa 1.5: Um composto de fórmula (I) é obtenível submetendo um composto de fórmula (IV) a uma ciclocondensaçao com sulfonilidrazina H2N-NH-SO2-CH3, em um solvente inerte adequado tal como tetraidrofurano ou dioxano, na presença de ou seguido por adição de uma base, por exemplo solução de hidróxido de sódio aquosa ou uma base orgânica tal como trietilamina ou base de Huenig.
O seguinte esquema ilustra a etapa 1.5 em mais detalhes.<formula>formula see original document page 14</formula>
Etapa 1.6. 1.7: Um composto de fórmula (III) é obtenível por conversão de um composto de fórmula (II) com fosgênio ou trifosgênio op- cionalmente na presença de um diiuente e opcionalmente na presença de um auxiliar de reação. Ciclocondensaçao subseqüente com sulfonilidrazina H2N-NH-SO2-CH3, opcionalmente em um solvente inerte tal como tetraidrofu-rano ou dioxano, na presença de ou seguido por adição de uma base, por exemplo solução de hidróxido de sódio aquosa ou uma base orgânica tal como trietilamina ou base de Huenig resulta na formação de um composto de fórmula (I). Etapas 1,6 e 1.7 podem ser realizadas com ou sem isolamen-5 to dos intermediários resultantes.
O seguinte esquema ilustra etapas 1.6,1.7 em mais detalhes.
4) NaBH4, H MeOH-THF
Etapa 2.1: Um composto de fórmula (IX) é obtenível reagindo um composto de fórmula (IIX) com sulfonilidrazina H2N-NH-SO2-CH3 opcionalmente em um solvente inerte tal como tetraidrofurano ou dioxano, na pre-10 sença de ou seguido por adição de uma base, por exemplo solução de hidróxido de sódio aquosa ou uma base orgânica tal como trietilamina ou base de Huenig resulta na formação de um composto de fórmula (I). A Etapa 2.1 pode ser realizada com ou sem isolamento dos intermediários resultantes. O seguinte esquema ilustra a etapa 2.1 em mais detalhes.
OgN^^-^/CC^Me 1) NH2NHS02Me
F^C^^^^N^ 2) NaOH aquosoEtapa 2.2: Um composto de fórmula (X) é obtenível reduzindo
um composto de fórmula (IX), por exemplo com hidrogênio, opcionalmente na presença de um diluente, tal como EtOH-CH3COOH, e opcionalmente na presença de um catalisador, tal como Pd/C.
O seguinte esquema ilustra a etapa 2.2 em mais detalhes.
F C^^N^O ° EtoH-CH,co,H F c^^^N O 0
3 H 3 HEtapa 2.3: Um composto de fórmula (XI) é obtenível por meio de
uma reação tipo Sandmeyer com um composto de fórmula (X).
O seguinte esquema ilustra a etapa 2.3 em mais detalhes.H2NV^%-XNA«.*() 1) NaNOj, N
T I I H\ H,SO„CH,CO,H
p - . An o 2) CuS04, KCN
F3C N ° NaHC03,PhMe F3C
n
Etapa 2.4: Um composto de fórmula (I') é obtenível reduzindo um composto de fórmula (XI) por exemplo com hidrogênio, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como Níquel de Raney, opcionalmente na presença de um diluente, e na presença de anidrido acético.
O seguinte esquema ilustra a etapa 2.4 em mais detalhes.
y (ch'co)'°. YYf i
F,cr — Ao 0 2) hci f3ca^nao 0
3 H 3 H
Etapa 2.5: O composto de fórmula (I1)- em que R2 representa Acilaminometila - pode ser convertido para outros compostos de fórmula (I) por reações conhecidas, por exemplo etapas de ciclização, substituição, oxi-dação e/ou redução. 10 O seguinte esquema ilustra a etapa 2.5 em mais detalhes.
Ah oV3 O
1) HCI
H CH,CO,H 3) H+
Etapa 3.1: Um composto de fórmula (VII) é obtenível por nitração de um composto de fórmula (VI), por exemplo empregando-se ácido nítrico e ácido sulfúrico, opcionalmente na presença de um diluente. Em um tal caso, poderia ser adequado proteger o grupo amina, por exemplo convertendo-o 15 para um grupo acetamida. O material de partida de fórmula (VI) é obtenível, por exemplo de acordo com a etapa 1.1.
O seguinte esquema ilustra a etapa 3.1 em mais detalhes.
|PYCO*Me HNo3,H,so4[ 02Ny^C02Me F3C^^NHAc F3C^^NH2
Etapa 3.2: Um composto de fórmula (IIX) é obtenível reagindo um composto de fórmula (VII) com fosgênio em um diluente, por exemplo 20 tolueno.O seguinte esquema ilustra a etapa 3.2 em mais detalhes.
F3C^%H2 tolueno V^^V
Com respeito ao uso de grupos de proteção ao longo das etapas de reação descritas, a formação de sais, por exemplo para os propósitos de purificação, e a síntese de isômeros, as seguintes considerações podem 5 aplicar-se:
Grupos de Proteção: nas etapas de reação descritas acima, um ou mais grupos funcionais, por exemplo carbóxi, hidróxi, amina ou mercapto, podem precisar ser protegidos nos materiais de partida por grupos de proteção. Os grupos de proteção empregados já podem estar presentes em pre-cursores e deveriam proteger os grupos funcionais envolvidos contra reações secundárias não desejadas, tal como acilações, eterificações, esterifi-cações, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma característica de grupos de proteção que eles prestam-se facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejáveis, a remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotóli-se ou da mesma forma por atividade de enzima, por exemplo sob condições análogas a condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas acima e em seguida. A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de proteção,os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descritos por exemplo nos trabalhos de referência padrões, tais como J. F. W. McO-mie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Vo-lume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" {Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th ed., Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stutt-gart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosâuren, Peptide, Proteine" (Amina acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Bea-ch, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Mo-nosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharídes and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Sais: sais de adição de ácidos podem ser produzidos a partir das bases livres de maneira conhecida, e vice-versa.
Isômeros: compostos de fórmula I em forma opticamente pura podem ser obtidos a partir dos racematos correspondentes de acordo com procedimentos bem-conhecidos, por exemplo HPLC com matriz quiral. Alternativamente, materiais de partida opticamente puros podem ser empregados. Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida por si própria por meios de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas, por exemplo podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ao nível de um composto de partida ou em um composto de fórmula I propriamente dito. Enantiomeros podem ser separados através da formação de sais estereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiral de enantiômero puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo por H-PLC, empregando-se substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Certos intermediários das etapas de reação descritos acima são novos e úteis para a fabricação de compostos de fórmula (I). Conseqüentemente, estes compostos estão sujeitos a um outro aspecto da invenção.
Composto de fórmula (II1)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R2 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) e R3 representa hidrogênio ou CrC4 alquila, preferivelmente meti-la.
Composto de fórmula (III1)<formula>formula see original document page 19</formula>
R2 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) e R3 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, preferivelmente meti-
Composto de fórmula (IV ')
:yCCba0XJ
F (IV)
R2 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) e R3 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, preferivelmente meti-Composto de fórmula (VII)
o
^ .COOR3
NH2 (V||)
R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) e R3 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, preferivelmente meti- Composto de fórmula (IIX)
o" i
,COOR3
^° (IIX)
R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) eR representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, preferivelmente meti-la.
<formula>formula see original document page 20</formula>
(IX)
em que R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I).
Composto de fórmula (X) o
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I).
Composto de fórmula (XI) o
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I).
Os compostos da invenção exibem atividade farmacológica e são, portanto, úteis como farmacêuticos. Em particular, os compostos são potentes antagonistas de receptor de AMPA competitivos.
Os compostos da invenção são especialmente eficazes como farmacêuticos no tratamento de epilepsia, esp. em ataques parciais (simples, complexos e parciais evoluindo para ataques secundariamente generaliza-dos) e ataques generalizados [ausência (típica e atípica), mioclônico, clôni-co, tônico, tônico-clônico e atônico].
Os compostos da invenção são da mesma forma especialmente eficazes como farmacêuticos no tratamento de psicose em esquizofrenia, em transtorno bipolar, em Doença de Parkinson e em psicose induzida por fár- maco e em psicose pós-ictal, bem como na melhoria de sintomas positivos e negativos e eficazes em pacientes resistentes ao tratamento (cf. KalqumanHO, Loetscher E GAD67: a ligação entre hipótese de déficit de GABA e as teorias dopaminérgicas- e glutamatérgicas de psicose. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812).
Além disso, os compostos da invenção são úteis como farma-cêuticos no tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clínica que envolvem função de receptor de AMPA alterada ou dano neural mediado por receptor de AMPA, por exemplo transtornos neurodegenerativos, tais como esclerose múltipla, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, Doença de Parkinson, Doença de Huntington ou Doença de Alzheimer, es- quizofrenia, esquizofrenia crônica esp., ansiedade, depressão, transtorno do humor bipolar, transtornos do sono, transtornos cognitivos, êmese, tinido, dor, dor neuronal, enxaqueca, anestésicos, miopia, crescimento de tumor, síndromes de abstinência, condições isquêmicas e hipóxicas tais como acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnóide, hipoxia perinatal, trauma
cerebral e da medula espinhal, lesão cefálica, pressão intracraniana alta, e qualquer procedimento cirúrgico potencialmente associado com hipoxia do sistema nervoso central, e condições produzidas pelas ações de neurotoxi-nas exógenas, ambientais, que incluem aquelas produzidas por infecções bem como aquelas produzidas por alterações metabólicas e encefalopatia hepática associada com insuficiência hepática.
Como formulação i.v., os compostos são úteis para tratamento de estado epilético e como anestético, em particular para tratamento de trauma cerebral agudo e outras lesões cerebrais que requer anestesia.
Além disso, agentes corretamente isótopo-rotulados da invenção exibem valiosas propriedades como agentes de rotulagem histopatologica, agentes de imageamento e/ou biomarcadores, em seguida "marcadores", para a rotulagem seletiva do receptor de AMPA. Mais particularmente os agentes da invenção são úteis como marcadores para rotular os receptores de AMPA centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particular, os compos- tos da invenção que são corretamente isotopicamente rotulados são úteis como marcadores de PET. Tais marcadores de PET são rotulados com um ou mais átomos selecionados a partir do grupo que consiste em 11C, 13N,15Qi 18p
Os agentes da invenção são portanto úteis, por exemplo, para determinar os níveis de ocupação de receptor de um fármaco que age no receptor de AMPA, ou propósitos de diagnósticos para doenças que são o 5 resultado de um desequilíbrio ou disfunção de receptores de AMPA, e para monitorar a eficácia de farmacoterapias de tais doenças.
De acordo com o acima mencionado, a presente invenção fornece agente da invenção para uso como um marcador para Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma compo-
sição para rotular estruturas do sistema nervoso periférico e cerebral envolvendo receptores de AMPA in vivo e in vitro que compreendem um agente da invenção.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para rotular estruturas do sistema nervoso periférico e cerebral envolvendo receptores de AMPA in vitro ou in vivo que compreendem contatar tecido cerebral com agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma outra etapa direcionada na determinação se o agente da invenção rotulou a estrutura desig-nada. A referida outra etapa pode ser efetuada observando-se a estrutura alvo que usa tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada com emissão fotônica única (SPECT), ou qualquer dispositivo que permite detecção de radiações radioativas.
Para todas estas indicações, a dosagem apropriada, claro que,variará, dependendo, por exemplo, do composto da invenção empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade das condições a ser tratadas. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais indicaram ser obtidos em dosagens diárias de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 5 mg a cerca de 2 g de um composto da invenção convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia.Os agentes ativos da invenção podem ser administrados por qualquer rotina convencional, em particular enteralmente, preferivelmente oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parente-ralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções injetáveis. 5 De acordo com o anteriormente mencionado, a presente inven-
ção fornece compostos para uso como um farmacêutico, em particular para uso no tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clínica que envolve receptores de AMPA em sua etiologia ou que envolve dano neuronal mediado por receptor de AMPA, e especialmente para uso em qualquer das indicações específicas anteriormente citadas.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende compostos em associação com pelo menos um diluente ou veículo farmacêutico. Tais composições podem ser fabricadas de maneira convencional. Formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg de um agente ativo de acordo com a invenção.
A presente invenção além disso fornece o uso de um composto de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clínica que envolve receptores de AMPA em sua etiologia ou que envolve dano neuronal mediado por receptor de AMPA.
Além disso a presente invenção fornece um método para o tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clínica que envolve receptores de AMPA em sua etiologia ou que envolve dano neuronal media-do por receptor de AMPA, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao tal indivíduo uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto de acordo com a invenção.
Além disso, os compostos da invenção podem ser combinados com outros farmacos úteis para as indicações supracitadas, por exemplo no caso de epilepsia com outros farmacos antiepiléticos tipo barbitúricos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo, Lamotrigina, Levetirace-tam e derivados destes, Topiramato, Pregabalina, Gabapentina, Zonisamida, Sultiam, Felbamato e outros agonistas de AMPA. Os compostos da invenção podem ser da mesma forma combinados com fármacos neurolépticos selecionados a partir da lista que consiste em fármacos antipsicóticos atípicos tais como clozapina, olanzapina, risperidona e fármacos antipsicóticos típicos tal como haloperidol. Desta maneira, em outros aspectos, a presente invenção se refere a
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) e Fármacos Antiepilépticos, adequados para o tratamento de Transtornos Neurológicos
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) para transtornos afetivos e de atenção
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) adequado para o tratamento de transtornos neurológico/psiquiátricos
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I)
adequado para o tratamento de transtornos oculares, em particular miopia
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) adequado para o tratamento de dor, especialmente dor neuropática
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) 20 adequado para o tratamento de transtornos psiquiátricos/neurológicos, em
particular esquizofrenia.
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) adequado para o tratamento de transtornos neurológicos, em particular tinido
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) compreendendo nootrópicos adequados para o tratamento de demência.
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) adequado para tratamento de lesões cerebrais agudas, por exemplo trauma cerebral, acidente vascular cerebral, hipoxia.
• Combinações que compreendem um composto de fórmula (I) adequado como anestésico.
Estas combinações e seus usos são explicados em mais detalhes em seguida. Em cada caso, o termo "antagonista de receptor deAMPA" se refere a compostos como definido pela fórmula (I). Antagonistas de receptor de AMPA preferidos são os compostos como identificado nos exemplos.
Combinações que compreendem Fármacos Antiepilépticos para o 5 Tratamento de Transtornos Neurológicos
A presente invenção também se refere a combinações adequadas para o tratamento de transtornos neurológicos, em particular epilepsia. Epilepsia é caracterizada por descargas anormais de neurônios cerebrais e tipicamente manifestadas como vários tipos de ataques. 20 a 30% dos pacientes com epilepsia são refratários a terapia atual.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende dois fármacos antiepilépticos selecionados a partir da lista que consiste em barbitúricos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo, os antagonistas de AMPA e outros fármacos antiepilépticos, é maior do que o efeito aditivo dos fármacos antiepilépticos combinados. Além disso, as combinações aqui descritas podem ser empregadas para tratar epilepsia que é retrataria a monoterapia que emprega uma das combinações sozinha.Conseqüentemente, a invenção se refere a uma combinação, tal
como uma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreende dois antiepilépticos selecionados da lista que consiste em barbitúricos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo, antagonistas de AMPA e outros fármacos antiepilépticos nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuti-camente aceitável; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "barbitúricos e derivado destes" quando aqui emprega- do inclui, porém não é limitado a fenobarbital, pentobarbital, mepobarbital e primidon. O termo "benzodiazepinas" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a clonazepam, clobazam, diazepam e lorazepam. O termo"carboxamidas" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a car-bamazepina, oxcarbazepina, 10-hidróxi-10,11-diidrocarbamazepina e os compostos de fórmula (II)
o— R,'
(ii)
em que R1 representa CrC3 alquil carbonila. O termo "hidantoínas" quando 5 aqui empregado inclui, porém não é limitado a fenitoína. O termo "succinimi-das" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a etossuximida, fensuximida e messuximida. O termo "ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a sal de sódio de ácido valpróico, monoidrato de cloridrato de tiagabina e vigabatrina. O termo "outros fármacos antiepilépticos" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a levetiracetam, lamotrigina, gabapentina, surtiam, fel-bamato, os 1,2,3-1H-triazóis descritos em EP 114 347, esp. rufinamida [ami-da de ácido 1-(2,6-diflúor-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico] e as 2-aril-8-oxodiidropurinas descritas em WO99/28320. O termo "antagonistas de AM-PA" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a 1 H-quinazolina-2,4-dionas de fórmula I
VrY-
N
H (0
em que R1 e R2 são como definidos acima, e seus sais; CX 691, EGIS 8332 (7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-diidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina-8-carbonitrila), GYKI 47261 (4-(8-cloro-2-metil-11H-20 imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-6-il)benzenamina), Irampanel (BIIR 561; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenóxi]etanamina), KRP 199 (á-cido de 7-[4-[[[[(4-carboxifenil)amina]carbonil]óxi]metil]-1 H-imidazol-1 -il]-3,4-diidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalinacarboxílico), NS 1209 sal monos-sódico de ácido (2-[[[5-[4-[(dimetilamino) sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexaidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilideno]amina]óxi]-4-hidroxibutanóico, por exemplo, preparado como descrito em WO 98/14447), topiramato (TOPAMAX, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-beta-D- fructopiranose, preparação, por exemplo, como descrito em US 535475) ta-lampanel ((R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-diidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina, preparação, por exemplo como descrito em EP 492485 e desidrato de ácido 1,2,3,4-tetraidro-7-nitro-2,3-dioxo-5-quinoxalinil)metil]amina]metil]fosfônico.
Fenobarbital, pode ser administrado, por exemplo, na forma co-mo comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Luminal®, Primidon pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada Milepsinum®. Clonazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Antelepsin®. Diazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Diazepam Desitin®. Lorazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Tavor®. Car-bamazepina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comerciali-zada, por exemplo, sob a marca registrada Tegretal® ou Tegretol®. Oxcarba-zepina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Trileptal®. Oxcarbazepina é bem-conhecida a partir da literatura [veja por exemplo, Schuetz e outros, Xeno-biotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. A preparação do composto de fórmula II em que FV é C1-C3 alquil carbonila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é descrita, por exemplo, em US 5.753.646. 10-Hidróxi-10,11 -diidrocarbamazepina pode ser preparado como descrito em US 3.637.661. 10-Hidróxi-10,11-diidrocarbamazepina pode ser administrado, por exemplo, na forma como descrito em US 6.316.417. Fenitoína pode ser administrada,por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Epanutin®. Etosuximida pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Suxinu-tin®. Mesuximida pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Petinutin®. Sal de sódio de ácido valpróico pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Leptilan®. Monoidrato de cloridrato de tiagabina, por exemplo, na forma como comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada Gabitril®. Vigabatrina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Sabril®. Levetiracetam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Keppra®.
Lamotrigina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Lamictal®. Gabapentina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Neurontin®. Sultiam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Ospo- lot®. Felbamato pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Taloxa®. Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os 1,2,3-1 H-triazóis descritos em EP 114 347, por exemplo, na forma como descrito em US 6.455.556. As 2-aril-8- oxodiidropurinas descritas em WO99/28320 podem ser administradas, por exemplo, na forma como descrito em WO99/28320. Os compostos de fórmula I, bem como seu processo de produção e composições farmacêuticas destes são conhecidos por exemplo a partir de WO 98/17672.
A estrutura dos ingredientes ativos identificada pelos nQs de có- digo, nomes comerciais ou genéricos, pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exemplo Patentes Internacionais (por exemplo, IMS Worlds Publications). O teor correspondente destas é pelo presente incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é permitida identificar os ingredientes ativos completamente e, baseado nestas referências, igualmente permitida fabricar e testar as propriedades e indicações farmacêuticas em modelos de teste padrões, ambos in vitro e in vivo.O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregado especialmente define um "kit de partes" no sentido em que os primeiro e segundo ingredientes ativos quando aqui definidos podem ser dosados independentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantida-5 des distintas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas , isto é, em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito sobre a doença tratada no uso combinado das partes é maior do que o efeito que seria obtido por uso de apenas qualquer um dos ingredientes ativos. A relação das quantidades totais do ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administrado na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, de modo a aten- der às necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidades do único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido a idade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo dos primeiro e segundo ingredientes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo,mais do que um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um ou ambos dos primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmente um sinergismo forte os primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão de métodos, referências aos ingredientes ativos também são pretendidas incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido correspondentes também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os ingredientes ativos que têm um grupo ácido (por exemplo COOH) podem formar sais da mesma forma com bases. O ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, também pode ser empregado na forma de um hidrato ou incluir outrossolventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende dois antiepilép-ticos selecionados da lista que consiste em barbitúricos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico 5 e outros derivados de ácido graxo, antagonistas de AMPA e outros fármacos antiepilépticos, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, no caso de pelo menos um grupo de formação de sal estar presente, se referirá em seguida para como uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO
DA INVENÇÃO resulta em um benéfico, especialmente um efeito sinergísti-co, terapêutico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo menos efeitos colaterais, comparado a uma monoterapia que aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente ativos empregados na COMBINA- ÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser comprovada em estudos pré-clínicos conhecidos como tal, por exemplo o Teste de Ataque Audiogênico ou os métodos descritos nos Exemplos.A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-
ÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico. Tais estudos clínicos são preferivelmente estudos clínicos, duplo cego, aleatorizados em pacientes com epilepsia. Tais estudos demonstram, em particular, o si-nergismo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitos benéficos em epilepsia podem ser determinados diretamente através dos resultados destes estudos ou por alterações no projeto de estudo que é conhecido como tal por uma pessoa versada na técnica. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia que usa os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientes
ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, em que as dosagens não só precisam freqüentemente ser menoresporém são da mesma forma freqüentemente menos aplicadas, ou podem ser empregadas para diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de a-cordo com os desejos e exigências dos pacientes a ser tratados. As COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, para o tratamento de epilepsia que é retrataria a monoterapia.
Muito preferida é uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO que compreende como ingredientes ativos dois fármacos antiepilépticos, em que um primeiro antiepiléptico é selecionado a partir de carboxamidas, especialmente carbamazepina, oxicarbazepina, 10-hidróxi-10,11-diidrocarbamazepina, um composto de fórmula II em que FV representa acetóxi, monoidrato de cloridrato de tiagabina, fenobarbital, levetiracetam, pregabalina, brivaracetam e lamotrigina, e um segundo antiepiléptico é um antagonista de AMPA.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade, que é conjuntamente terapeuti-camente eficaz contra epilepsia, que compreende pelo menos dois antiepilépticos ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, os primeiro e segundo ingredientes ativos podem ser administrados juntos, um depois do outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode ser da mesma forma uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral para mamíferos (animais homeotérmicos), inclusive o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente ativo, só ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação enteral ou parenteral. A rotina preferida de administração das formas de dosagem da presente invenção é oralmente.
A composição farmacêutica nova contém, por exemplo, a partir de cerca de 10% a cerca de 100%, preferível mente a partir de cerca de 20%a cerca de 60%, dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em foram de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além disso 5 ampolas. Se não indicado de outra maneira, estes são preparados de uma maneira conhecida por si própria, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Será evidenciado que o teor unitário dos ingredientes ou ingrediente ativo contidos em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita individualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticas usuais podem ser empregados, tais co- mo, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu- Ias representam a forma de dosagem oral mais vantajosa caso em que veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento de epilepsia. Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-
tar um animal homeotermico que tem dor compreendendo administrar ao animal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra epilepsia e em que os compostos podem estar da mesma forma presentes na forma de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercial que compreende como ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial desta no tratamento da dor.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser ad- ministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de doenças de acordo com a invenção pode compreender (i) administração do primeiro ingrediente ativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii) administra- ção do segundo ingrediente ativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes, preferivelmente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientes ativos indi- viduais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, o termo administração da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de um ingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presente invenção deve ser, portanto, entendida como abrangente de todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser interpretado conseqüentemente.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é empregada para o tratamento da epilepsia que é retrataria a monoterapia.
A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes ativos empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregada, do modo de administração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiênciaordinária pode determinar facilmente e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos únicos requeridos para prevenir, responder ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz a eficácia sem toxicidade 5 requer um regime baseado nas cinéticas da disponibilidade dos ingredientes ativos para alvejar os sítios. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes ativos.
Quando os pares de combinação empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração podem ocorrer de acordo com a informação fornecida no folheto do pacote do respectivo fármaco comercializado para resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não mencionado aqui de outra maneira. Em particular,
Fenobarbital pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 1 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 3 a cerca de 4 mg/kg de peso corporal, divida em duas unidades separadas.
Primidona pode ser administrada a um paciente adulto e a crianças que têm pelo menos 9 anos em uma dosagem diária total de 0,75 a 1,5g.
Clonazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 3 a cerca de 8 mg e para um paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 0,5 a cerca de 3 mg, divida em três de quatro unidades separadas. 25 Diazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma
dosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg.
Lorazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 0,044 mg/kg de peso corporal a cerca de 30 0,05 mg/kg de peso corporal.
Carbamazepina pode ser administrada a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 600 a cerca de 2000 mg e a umpaciente pediátrico mais velho do que 6 anos em uma dosagem diária total entre cerca de 400 a cerca de 600 mg.
Oxcarbazepina pode ser administrada a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 600 a cerca de 2400 mg e a um 5 paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 30 a cerca de 46 mg/kg de peso corporal.
Fenitoína pode ser administrada a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 100 a cerca de 300 mg e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 100 a cerca de 200 10 mg.
Etossuximida pode ser administrada a um paciente adulto em uma dosagem diária total de cerca de 15 mg/kg de peso corporal e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total de cerca de 20 mg/kg de peso corporal.Sal de sódio de ácido valpróico pode ser administrado a um pa-
ciente adulto em uma dosagem diária total de cerca de 20 mg/kg de peso corporal e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total de cerca de 30 mg/kg de peso corporal.
Monoidrato de cloridrato de tiagabina pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 15 a cerca de 70 mg.
Vigabatrina pode ser administrada a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 2 a cerca de 3 g.
Levetiracetam pode ser administrado a um paciente que é mais 25 velho do que 16 anos em uma dosagem diária total entre cerca de 1000 a cerca de 3000 mg.
Lamotrigina pode ser administrada a um paciente que é mais velho do que 12 anos em uma dosagem diária total entre cerca de 100 a cerca de 200 mg. Gabapentina pode ser administrada a um paciente em uma do-
sagem diária total entre cerca de 900 a cerca de 2400 mg.
Sultiam pode ser administrado a um paciente em uma dosagemdiária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal.
Felbamato pode ser administrado a um paciente que é mais velho do que 14 anos em uma dosagem diária total de entre cerca de 2400 a cerca de 3600 mg.Topiramato pode ser administrado a um paciente adulto em uma
dosagem diária total de entre cerca de 250 a cerca de 500 mg. Combinações para transtornos afetivos e de atenção
A presente invenção também se refere a combinações adequadas para o tratamento de transtornos neurológicos/psiquiátricos, em particular transtornos afetivos e de atenção.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um Antagonista do receptor de AMPA e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em lítio, sal de sódio de ácido valpróico, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato, antidepressivos e antiepilépticos é maior do que o efeito aditivo dos fármacos combinados. Além disso, as combinações aqui descritas podem ser empregadas para tratar transtornos afetivos e de atenção que são refratários a monoterapia que emprega um dos pares de combinação sozinho.Conseqüentemente, a invenção se refere a uma combinação, tal
como uma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreendem pelo menos um antagonista do receptor de AMPA e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em lítio, sal de sódio de ácido valpróico, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato, antidepressivos e antiepilépticos nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; para uso simultâneo, separado ou seqüencial. O termo "transtornos afetivos e de atenção" quando aqui empre-
gado inclui, porém não é limitado a transtorno bipolar, por exemplo, psicoses maniaco-depressivas, mania com ou sem características psicóticas, trans-torno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD) e outros transtornos de atenção, por exemplo, autismo, bem como aqueles estados comportamen-tais caracterizados por supressão social, por exemplo, sintomas negativos.
O termo "lítio" quando aqui empregado inclui, porém não é limi- tado a, acetato de lítio, carbonato de lítio, cloreto de lítio, citrato de lítio e sulfato de lítio. O termo "antipsicóticos convencionais" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, haloperidol e flufenazina. O termo "antipsicóticos atípicos" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, olanza-pina, quetiapina e risperidona. O termo "antidepressivos" quando aqui em- pregado inclui, porém não é limitado a, antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRI's), ou inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina seletivos (SNRI-s). Um antidepressivo tricíclico adequado para a presente invenção é especialmente selecionado a partir de amitriptilina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dibenzepina, dotiepina, doxepina, imipramina, nortriptilina, opipramol, protriptilina, trimipramina, ma-protilina, mianserina e mirtazepina. Um SSRI adequado para a presente invenção é especialmente selecionado a partir de fluoxetina, fluvoxamina, ser-tralina, paroxetina, citalopram e escitalopram, e um SNRI selecionado a partir de venlafaxina e duloxetina.
O termo "antiepilepticos" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a barbitúricos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxa-midas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo, antagonistas de AMPA e outros farmacos antiepilepticos nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "barbitúricos e derivados destes" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a fenobarbital, pentobarbital, mepobarbital e primidon. O termo "benzodiazepinas" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, clonazepam, diazepam e lorazepam. O termo "carbo-xamidas" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, carbama-zepina, oxicarbazepina, 10-hidróxi-10,11-diidrocarbamazepina e os compostos de fórmula II
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R1 representa C1-C3 alquil carbonila. O termo "hidantoínas" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, fenitoína. O termo "succini-5 midas" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, etossuximida, fensuximida e messuximida. O termo "ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, sal de sódio de ácido valpróico, monoidrato de cloridrato de tiagabina e vigabatrina. O termo "outros fármacos antiepilépticos" quando aqui empregado inclui, porém não é limitado a, levetiracetam, lamotrigina, gabapentina, sultiam, fel-bamato, os 1,2,3-1 H-triazóis descritos em EP 114 347, esp. rufinamida [ami-da de ácido 1-(2,6-diflúor-benzil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico] e as 2-aril-8-oxodiidropurinas descritas em WO99/28320.
Acetato de lítio pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Quilonorm®. Carbonato de lítio pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Eskalith®. Citrato de lítio pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada Litarex®. Sulfato de lítio pode ser adminis- trado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Lithium-Duriles® ou, por exemplo, por liberação transdérmica (US 6.375.990). Sal de sódio de ácido valpróico pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Divalproex Sodium®. Haloperidol pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Haloperidol STADA®. Olanzapina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Zyprexa®. Risperi-dona pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Risperdal®. Quetiapina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Seroquel®. Flufenazina pode ser administrada, por exem-5 pio, na forma de seu dicloridrato como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Prolixin®. Lamotrigina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Lamic-tal®. Fluoxetina pode ser administrada, por exemplo, na forma de seu clori-drato como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Prozac®.Paroxetina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Paxila®. Metilfenidato pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Ritalin®.
Metilfenidato é o medicamento psicotrópico mais geralmente prescrito para crianças nos Estados Unidos, principalmente para o tratamento de crianças diagnosticadas com transtorno de déficit de atenção (ADD) e Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (ADHD), e desse modo, está amplamente disponível. Metilfenidato é descrito na Patente U.S. nQs 2.838.519 e 2.957.880. Patente U.S. nQs 5.922.736; 5.908.850; 5.773.478;6.113.879 descreve administrar d-treo metilfenidato para tratar transtornos do sistema nervoso. Patente U.S. n9s 6.100.401; 6.121.453; e 6.162.919 descreve processos para preparar substancialmente o d-treo metilfenidato de enantiômero simples. Patente U.S. n9s 5.874.090 e 5.837.284 descreve formulações de liberação prolongada de metilfenidato. Todas estas citações são incluídas aqui por referência.
Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os compostos de fórmula I bem como o seu processo de produção e composições farmacêuticas destes são conhecidos por exemplo, a partir de WO 98/17672. A estrutura dos ingredientes ativos identificada pelos n9s de có-
digo, nomes comerciais ou genéricos e sua preparação, pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" (por exemplo, M. J.0'Neil e outros, ed., 'The Merck Index', 13a. ed., Merck Research Laboratories, 2001) ou a partir das bases de dados, por exemplo Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspondente destas é pelo presente incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na téc-5 nica é permitida identificar os ingredientes ativos completamente e, baseada nestas referências, igualmente permitida fabricar e testar as propriedades e indicações farmacêuticas em modelos de teste padrões, ambos in vitro e in vivo.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregado especialmente define um "kit de partes" no sentido em que os primeiro e segundo ingredientes ativos como aqui definidos podem ser dosados independentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito sobre a doença tratada no uso combinado das partes é maior do que o efeito que seria obtido por uso de apenas qualquer um dos ingredientes ativos. A relação das quantidades totais do ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administrado na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de suprir as necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidades do único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido a idade, se- xo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo dos primeiro e segundo ingredientes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, mais do que um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um ou ambos dos primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmente um sinergismo forte os primeiro e segundo ingrediente ativo.
Será entendido que na discussão de métodos, referências aosingredientes ativos também são pretendidas incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido correspondentes também podem ser formados tendo, se dese-jado, um centro básico adicionalmente presente. Os ingredientes ativos que têm um grupo ácido (por exemplo COOH) podem formar sais da mesma forma com bases. O ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, também pode ser empregado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um
antagonista de receptor de AMPA e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em lítio, sal de sódio de ácido valpróico, antipsi-cóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato e antidepressivos, nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cadacaso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo de formação de sal estiver presente, se referirá em seguida como uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta em um efeito benéfico, especialmente um sinergísti-co, terapêutico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo menos efeitos colaterais, comparada a um dos ingredientes farmaceuticamente ativos empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO no tratamento de transtornos afetivos é comprovada, por exemplo, nos testes pré-clínicos a- dequados para detectar fármacos que revertem efeitos estimuladores psi-comotores.
Teste 1: Locomoção induzida por antagonista de NMDA:
Ratos machos são empregados. Em princípio são formados 8 grupos de tratamento:
1) Antagonista do receptor de AMPA seguido por solvente 2 e
solvente 3 para estudar os efeitos do Antagonista do receptor de AMPA sobre a atividade locomotora.2) Solvente 1, par de combinação e solvente 3 para estudar os efeitos do par de combinação sobre a atividade locomotora.
3) Solvente 1, solvente 2, seguidos pelo antagonista do receptor de NMDA competitivo ácido (S)-2-amina-3-(2'-cloro-5-fosfonometil-bifenil-3-
il)-propiônico, em seguida SDZ 220-581 (10 mg/kg) para estudar a indução da atividade hiperlocomotora.
4) Antagonista do receptor de AMPA seguido por solvente 2 e SDZ 220-581.
5) Solvente 1 seguido pelo par de combinação e SDZ 220-581. 10 6) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses de cada ingrediente
ativo em doses perto de limiar) seguida por solvente 3.
7) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses de cada ingrediente ativo em doses perto de limiar) seguida por SDZ 220-581 (10 mg/kg).
8) Solvente 1 - solvente 2 - solvente 3.
Os ratos são alocados aleatoriamente nestes grupos de pré-
tratamento (n=10/grupo de dose). Fármacos são administrados subcutâneos (s.c), 15 min antes de SDZ 220-581. Imediatamente depois que os animais receberam SDZ 220-581, eles são colocados no monitor de atividade durante um período de 60 min. A atividade de locomotora é analisada durante os 30 minutos iniciais.
A locomoção é registrada com um sistema de videorastreamen-to. Os animais estão em um ciclo dia-noite de 12/12 h normal, com luz às 06:00 h. As experiências são realizadas em um ambiente vagamente iluminado entre 07:00 h e 15:00 h. Os animais são colocados em uma arena re- donda (42 cm de diâmetro, 32 cm de altura) feita de plástico de polivinilclore-to cinza.
Teste 2: bloqueador do canal de NMDA induziu circundamento e oscilação de cabeça:
Ratos adultos machos são empregados. Os animais são aleato-30 rizados nos seguintes grupos de tratamento (n = 10 por grupo):
1) Antagonista do receptor de AMPA (t = -15 min) seguido por solvente 2 (t = -15 min) e solvente 3 (t = 0 min) para estudar se o circunda-mento e oscilação de cabeça é induzido pelo antagonista do receptor de AMPA dado sozinho.
2) Solvente 1 (t = -15 min), par de combinação (t = -15 min) e solvente 3 (t = 0 min) estudar se o circundamento e oscilação de cabeça é induzido pelo par de combinação dado sozinho.
3) Solvente 1 (t = -15 min), solvente 2 (t = -15 min), seguido por fenciclidina (PCP; um bloqueador do canal de NMDA, dosado 3 e 10 mg/kg, t = 0 min) para induzir a oscilação da cabeça e circulação.
4) Antagonista de receptor AMPA (t = -15 min) seguido pelo sol-10 vente 2 (t = -15 min) e PCP (t = 0 min).
5) Solvente 1 (t = -15 min) seguido por par de combinação (t = -15 min) e PCP (t = 0 min).
6) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses de cada ingrediente ativo em doses próximas ao limiar (t = -15 min)) seguida pelo solvente 3 (t = Omin).
7) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses de cada ingrediente ativo em doses próximas ao limiar (t = -15 min)) seguida por PCP (3 e Í0 mg/kg, t = 0 min).
8) Solvente 1 (t = -15 min), solvente 2 (t = -15 min), solvente 3 (t =0 min).
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (em t = -15 min) e PCP (em t = 0 min) são administrados s.c. em um volume de 1 mUkg. Vídeo-gravações do comportamento de animais durante o período de 0 - 30 min depois de PCP são marcados por um observador que é despercebido em torno do pré- tratamento de animais. Balanço da cabeça (balançando a cabeça repetidamente por pelo menos 2 cm a esquerda e direita) e circulação (virando-se ao contrário usando as patas dianteiras, considerando que as patas traseiras permanecem mais ou menos na posição original) são marcados como presente (1) ou ausente (0), cada cinco minutos para a duração de 1 min. Asmarcações para animais individuais e contagens de grupo empregadas para análise estatística (teste t com correção de Bonferroni).
Respostas locomotoras induzidas por antagonista de NMDA re-fletem um estado de psicose/semelhante a mania. O bloqueio desta atividade indica uma atividade antipsicótico, antimaníaca. Além disso, o realce da circundação e oscilação sugere uma desinibição do comportamento (= semelhante ao ansiolítico-/antidepressivo) e atividade sociotrópica. Portanto, os compostos são úteis no tratamento de transtornos afetivos incluindo transtornos bipolares, por exemplo, psicoses maníco-depressivas, estados psicóticos extremos, por exemplo, mania com características psicóticas e variações de humor excessivas onde a estabilização do comportamento for desejada. Além disso, a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é indicada em A- DHD (distúrbios de hiperatividade do déficit da atenção) e outros distúrbios da atenção, por exemplo, autismo, e bem como aqueles estados comporta-mentais caracterizados pela retirada social, por exemplo, sintomas negativos.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN- ÇÃO pode da mesma forma ser demonstrada em um estudo clínico. Tais estudos clínicos são preferivelmente estudos clínicos, duplo-cegos, aleatori-zados em pacientes com distúrbios afetivos e de atenção. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitos benéficos sobre distúbios afetivos e de atenção podem ser determinados diretamente através dos resultados destes estudos ou por mudanças no projeto de estudo que são conhecidas como tais por uma pessoa versada na técnica. Os estudos são, em particular, a-dequados para comparar os efeitos de uma monoterapia empregando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, que as dosagens não só necessitam freqüentemente ser menores mas são da mesma forma aplicadas menos freqüentemente, ou podem ser empregadas para diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de a- cordo com os desejos e exigências dos pacientes a ser tratados. As COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, para o tratamento de distúrbios afetivos e de atenção que são refratários à monote-rapia.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade que é juntamente terapeuticamente eficaz contra distúrbios afetivos e de atenção, que compreende pelo menos 5 um antagonista de receptor AMPA, pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em lítio, sal de sódio de ácido valpróico, antipsi-cóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato e antidepressivos e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, os primeiro e segundo ingredientes ativos pode ser adminis-10 trados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode ser da mesma forma uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral em mamíferos (animais homeotérmicos), incluindo homens, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologi-camente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação enteral ou parenteral. A rotina preferida de administração das formas de dosagem da presente invenção é oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas formas de em dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositorios, e além desses ampolas. Se não indicados de outra maneira, estes são preparados de uma maneira conheci- da por si própria, por exemplo, por meios de processos de mistura, granula-ção, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Será evidenciado que o teor unitário dos ingredientes ou ingrediente ativo conti-dos em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita individualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. 5 Na preparação das composições para forma de dosagem oral,
quaisquer dos meios farmacêuticas usuais podem ser empregados, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso em que veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COM- BINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios afetivos e de atenção.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tratar um animal homeotérmico que tem distúrbios afetivos e de atenção compreendendo administrar ao animal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é juntamente terapeuticamente eficaz contra distúrbios afetivos e de atenção e em que os compostos podem estar da mesma forma presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercial que compreende como ingredientes ativos a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial desta no tratamento de distúrbios afetivos e de atenção.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada dentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser administrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de distúrbios afetivos e de atenção de acordo com a invenção pode compreender (i) administraçãodo primeiro ingrediente ativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii) administração do segundo ingrediente ativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades juntamente terapeuticamente eficazes, 5 preferivelmente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientes ativos individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, o termo administração da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de um ingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presente invenção deve ser, portanto, entendida como abrangente de todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser interpretado conseqüentemente. Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃO
DA INVENÇÃO é empregada para o tratamento de distúrbios afetivos e de atenção que são refratários a monoterapia.
A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do com- posto particular ou composição farmacêutica empregado, do modo de administração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiên-cia ordinária pode determinar facilmente e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos únicos requeridos para prevenir, responder ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz a eficácia sem toxicidade requer um regime com base nas cinéticas da disponibilidade dos in- gredientes ativos para sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes ativos.
Quando os pares de combinação empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comercializados, sua dosagem e modo de administração podem acontecer de a-cordo com a informação fornecida no folheto do pacote do fármaco comercializado respectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não 5 mencionado aqui de outra maneira. Em particular,
Topiramato pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total dentre cerca de 250 a cerca de 500 mg.
Haloperidol pode ser administrado a um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 2,5 a cerca de 30 mg. Lítio pode ser administrado a um paciente em uma dosagem diá-
ria total dentre cerca de 0,5 a cerca de 2 g.
Olanzapina pode ser administrada a um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 2,5 a cerca de 20 mg.
Quetiapina pode ser administrada a um paciente em uma dosa- gem diária total dentre cerca de 500 a cerca de 600 mg.
Risperidona pode ser administrada a um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 2 a cerca de 6 mg.Sal de sódio de ácido valpróico pode ser administrado a um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 2000 a cerca de 3000 mg.
Amitriptilina pode ser administrada a um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 30 a cerca de 300 mg.
Clomipramina pode ser administrada a um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 30 a cerca de 150 mg. 25 Desipramina pode ser administrada a um paciente em uma do-sagem diária total dentre cerca de 25 a cerca de 200 mg.
Ácido {[(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-amina]-metil}-fosfônico pode ser administrado a um paciente em uma dosagem diária total de cerca de 60 a cerca de 400 mg.
Combinações para ansiedade
A presente invenção da mesma forma se refere às combinações adequadas para o tratamento de transtornos neurológicos/psiquiátricos, emparticular transtornos de ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista de receptor AMPA e pelo menos 5 um composto selecionado a partir do grupo que consiste em benzodiazepinas, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina e serotonina seletivos (SNRIs), buspirona e pregabalina é maior que o efeito aditivo dos fármacos combinadas. Além disso, as combinações descritas aqui podem ser empre- gadas para tratar transtornos de ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais que são refratários a monoterapia empregando um dos pares de combinação sozinhos.
Conseqüentemente, a invenção se refere a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, que com- preende pelo menos um antagonista de receptor AMPA e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em benzodiazepinas, SSRIs, SNRIs, buspirona e pregabalina nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceu-ticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais" quando aqui empregado inclui, porém não está restringido a distúrbios de ansiedade, tal como transtorno de ansiedade geral, transtorno de ansiedade social, distúrbio do estresse trau- mático, transtorno obsessivo compulsivo, pânico e ansiedade que ocorrem depois da cessação de psicoestimulantes ou absorção de outros psicotrópi-cos com potencial de abuso.
Um SSRI adequado para a presente invenção é especialmente selecionado de fluoxetina, fuvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram.
Um SNRI adequado para a presente invenção é especialmente selecionado de venlafaxina e duloxetina.O termo "benzodiazepinas" quando aqui empregado inclui, porém não está limitado a clonazepam, diazepam e lorazepam.
Buspirona pode ser administrado em forma livre ou como um sal, por exemplo, como seu cloridrato, por exemplo, na forma como comerciali- zado, por exemplo, sob a marca registrada Anxut®, Buspar® ou Bespar®. Pode estar preparada e administrado, por exemplo, como descrito em US 3.717.634. Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os compostos de fórmula I bem como seu processo de produção e composições farmacêuticas destes são conhecidos, por exemplo, de WO 98/17672. Fluo-xetina pode ser administrada, por exemplo, na forma de seu cloridrato como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Prozac®. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descrito em CA 2002182. Pa-roxetina ((3S,4R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina) pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada Paxil®. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descrito em US 3.912.743. Sertralina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Zoloft®. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, co- mo descrito em US 4.536.518. Clonazepam pode ser administrado, por e-xemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Antelepsin®. Diazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Diazepam Desitin®. Lorazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma como comerciali- zado, por exemplo, sob a marca registrada Tavor®. Citalopram pode ser administrado em forma livre ou como um sal, por exemplo como seu bromidra-to, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Cipramil®. Escitalopram pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Cipralex®. Pode ser preparado e administrado, por exemplo, como descrito em AU623144. Venlafaxina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Trevilor®. Duloxetinapode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada Cymbalta®. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descrito em CA 1302421.
A estrutura dos ingredientes ativos identificada por nes de códi-5 go, nomes comerciais ou genéricos pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de base de dados, por exemplo, Patentes Internaciona (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente deste é por este meio incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é inteiramente permitida identificar os ingredientes ativos 10 e, baseada nestas referências, também permitida fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste padrão, ambos in vitro e in vivo.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregado define especialmente um "kit de partes" no sentido que os primeiro e segun- do ingredientes ativos como definido acima podem ser dosados independentemente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, em pontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito sobre a doença tratada no uso combinado das partes é maior que o efeito que seria obtido pelo uso de apenas qualquer um dentre os ingredientes ativos. A relação das quantidades totais do ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administradas na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de suprir as necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidades do único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido à idade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dos primeiro e segundo ingredientes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, mais que um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais,um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um ou ambos dentre os primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmente um sinergismo forte dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão dos métodos, referências aos 5 ingredientes ativos são pretendidas da mesma forma incluir os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma forma ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os ingredientes ativos que têm um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem da mesma forma formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste pode da mesma forma ser empregado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista de receptor AMPA e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em benzodiazepinas, SSRIs, SNRIs, buspirona e pregabalina em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referida em seguida como uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta em um efeito benéfico, especialmente um sinergísti-co, terapêutico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo, menos efeitos colaterais, comparados a uma monoterapia aplicando apenas um dentre os ingredientes farmaceuticamente ativos empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade farmacológica da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO no tratamento de sintomatologias de ansiedade é comprovada, por exemplo, em estudos pré-clínicos conhecidos como tal, por exemplo, o modelo de hi- pertermia induzido por estresse.
O Exemplo seguinte serve para ilustrar a invenção sem limitar a invenção em seu escopo.Camundongos machos são empregados. Animais tratados foram colocados em sua gaiola doméstica durante 1 h. Este intervalo de tempo pode depender do par de combinação e pode ser portanto mais longo ou mais curto. Depois deste tempo de pré-tratamento, a temperatura do corpo 5 do núcleo é medida empregando uma sonda retal. Subseqüentemente, o animal é colocado atrás na gaiola e a medição é repetida depois de 15 min. A primeira medida retal incluindo manipulação é uma situação estressante para o animal que faz com que a temperatura de corpo suba. Compostos ansiolíticos são conhecidos para prevenir o aumento na temperatura do cor-10 po do núcleo com respeito à primeira medida. Em princípio, 4 grupos de tratamento são formados:
1) Solvente seguido por solvente.
2) Pré-tratamento do solvente seguido pelo par de combinação.
3) Antagonista de receptor AMPA seguido por solvente.
4) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses baixas de cada in-
grediente ativo)
Camundongos são aleatoriamente alocados a estes grupos de pré-tratamento (n=1 O/grupo de dose). Fármacos são administrados subcuta-neamente (s.c.) ou oralmente (p.o.) em doses próximas ao limiar quando administradas sozinhas.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico. Tais estudos clínicos são preferivelmente estudos clínicos duplo-cegos, aleatorizados em pacientes com ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos. Tais estu- dos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitos benéficos sobre ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais podem ser determinados diretamente através dos resultados destes estudos ou por mudanças no projeto de estudo que são conhecidas como tais por uma pessoa versada na técnica. Os estudos são, em particular, a-dequados para comparar os efeitos de uma monoterapia empregando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, que as dosagens não só necessitam freqüentemente ser menores mas são da mesma forma aplicadas menos freqüentemente, ou podem ser empregadas para diminuir a incidência dos efeitos colaterais. Isto está de acordo com os desejos e exigências dos pacientes a ser tratados. As COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, para o tratamento de ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomato-logias de ansiedade fundamentais que são refratários à monoterapia.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é juntamente terapeuticamen-te eficaz contra ansiedade e outros transtornos psiquiátricos com sintomato-logias de ansiedade fundamentais, compreendendo pelo menos um antago-nista de receptor de AMPA, pelo menos um composto selecionado a partirdo grupo consistindo em benzodiazepinas, inibidores de recaptação de sero-tonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina e seroto-nina seletivos (SNRIs), buspirona e pregabalina e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, os primeiro e segundo ingredientes ativos podem ser administrados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode da mesma forma ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral em mamíferos (animais homeotérmicos), incluindo seres humanos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação enteral ou parenteral. A rotina preferida de administração das formas de dosagem da presente invenção é oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cercade 10% a cerca de 100%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açú-5 car, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além desses ampolas. Se não indicado de outra maneira, estes são preparados de uma maneira conhecida por si própria, por exemplo, por meios de processos de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Será evidenciado que o teor unitário do ingrediente ativo ou ingredientes contidos em 10 uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita individualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Preparando-se as composições para forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e compri- midos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento de ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomato-logias de ansiedade fundamentais.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tratar um animal homeotérmico tendo ansiedade modelada em um paradigma particular compreendendo administrar ao animal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é juntamente terapeuticamente eficaz contra ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais e em que os compostos podem estar da mesmaforma presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercial compreendendo como ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial deste no tratamento de ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada dentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser administrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de ansiedade ou outros transtornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais de acordo com a invenção pode compreender (i) administração do primeiro ingrediente ativo na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii) administração do segundo ingrediente ativo na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades juntamente terapeuticamente eficazes, pre-ferivelmente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às quantidades descritas aqui. Os ingre- dientes ativos individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de combinação únicas ou divididas. Além disso, o termo administração da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de um ingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ati- vo. A presente invenção deve, portanto, ser entendida como abrangente de todos tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser interpretado conseqüentemente.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é empregada para o tratamento de ansiedade ou outrostranstornos psiquiátricos com sintomatologias de ansiedade fundamentais que são refratários à monoterapia.
A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar, dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregada, do modo de administração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiência ordinária pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos únicos ingredientes ativos requeridos para prevenir, responder ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentra-ção dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime com base nas cinéticas da disponibilidade dos ingredientes para sítios ativos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio, e eliminação dos ingredientes ativos.
Quando os padrões de combinação empregados na COMBINA-15 ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comercializados, sua dosagem e modo de administração ocorrem de acordo com a informação fornecida no folheto do pacote do fármaco comercializado respectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não mencionado aqui de outra maneira. Em particular, 20 Topiramato pode ser administrado a um paciente adulto em uma
dosagem diária total dentre cerca de 250 a cerca de 500 mg.
Buspirona pode ser administrada em uma dosagem diária total dentre cerca de a cerca de 60 mg.
Clonazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 3 a cerca de 8 mg e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 0,5 a cerca de 3 mg, divida em três de quatro unidades separadas.
Diazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg e a um paciente pe-diátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg.
Lorazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 0,044 mg/kg do peso corporal a cerca de0,05 mg/kg do peso corporal.
Citalopram pode ser administrado em uma dosagem diária total dentre cerca de 20 a cerca de 60 mg.
Paroxetina pode ser administrada em uma dosagem diária total 5 dentre cerca de 20 a cerca de 50 mg.
Venlafaxina pode ser administrada em uma dosagem diária total dentre cerca de 70 a cerca de 150 mg.
Ácido de {[(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-amina]-metil}-fosfônico pode ser administrado a um paciente em uma 10 dosagem diária total de cerca de 60 a cerca de 400 mg. Combinações para miopia
A presente invenção da mesma forma se refere às combinações adequadas para o tratamento de distúrbios oculares, em particular miopia. Miopia (miopia) é um erro da focalização visual que faz objetos
distantes parecerem embaçados. Uma pessoa míope pode facilmente ler o mapa do olho de Jaeger (o mapa para leitura de perto), porém acha o mapa de olho de Snellen (o mapa para distância) difícil de ler. Esta visão embaçada ocorre quando o comprimento físico do olho é maior do que o comprimento ótico. Por esta razão, a miopia freqüentemente desenvolve-se no adolescente ou criança de idade escolar de crescimento rápido, e progride durante os anos de crescimento, requerendo mudanças freqüentes em lentes de contato ou óculos. Usualmente, interrompe-se o progresso quando o crescimento é concluído nos primeiros vinte anos. A miopia afeta homens e mulheres igualmente, e aquelas com uma história familiar de miopia são mais prováveis de desenvolve-la. A miopia pode freqüentemente ser compensada pelo uso de óculos ou lentes de contato, que transferem o ponto do foco para a retina. Além disso, há vários procedimentos cirúrgicos que reformam a córnea, trocando o ponto de foco da frente da retina para a retina. A maioria dos olhos com miopia são completamente saudáveis, porém, um número menor de pessoas com miopia desenvolve uma forma de degeneração retinal.Surpreendentemente, o efeito de uma combinação quecompreende pelo menos um antagonista de receptor de AMPA e pelo menosum um composto selecionado a partir do grupo consistindo em pirenzepina,telenzepina, orto-metóxi-sila-hexocíclio, ácido gama-amina butírico (GABA) eagonistas de GABA é maior do que o efeito aditivo dos fármacoscombinados. Além disso, as combinações descritas aqui podem ser empre-gadas para tratar miopia que é retrataria à monoterapia empregando apenasum dos padrões de combinação.
Portanto, a invenção se refere a uma combinação, tal comouma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreendepelo menos um antagonista de receptor de AMPA e pelo menos um compos-to selecionado a partir do grupo consistindo em pirenzepina, telenzepina,orto-metóxi-sila-hexocíclio, ácido gama-amina butírico (GABA) e agonistasde GABA, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso naforma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e opcional-mente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; para uso simul-tâneo, separado ou seqüencial.
Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma co-mo comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os compostos de fórmula I bem como seu processo de produção e composi-ções farmacêuticas destes são conhecidos, por exemplo, por WO 98/17672.
Pirenzepina, telenzepina e orto-metóxi-sila-hexocíclio podemser aplicados como descrito em US 5.122.522.
Os termos "ácido gama-amina butírico (GABA) e "agonistas de GABA quando aqui empregados incluem, porém não estão limitados aoscompostos descritos em WO03/032975.
A estrutura dos ingredientes ativos identificada por números decódigo, nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição atualdo compêndio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exem- pio, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O con-teúdo correspondente deste está incorporado aqui por referência. Qualquerpessoa versada na técnica está totalmente permitida identificar os ingredien-tes ativos e, com base nestas referências, também permitida fabricar e testaras indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste padrão,ambos in vitro e in vivo.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui emprega- do especialmente define um "kit de partes" no sentido que os primeiro e se-gundo ingredientes ativos como definidos acima podem ser independente-mente dosados ou por uso de combinações fixas diferentes com quantida-des distintas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos detempo diferentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exem- pio, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas,isto é, em pontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais oudiferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, osintervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito na doença tratada no usocombinado das partes é maior do que o efeito que seria obtido por uso de apenas qualquer um dos ingredientes ativos. A relação das quantidades to-tais do ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administradas napreparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de suprir a ne-cessidade de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou a necessidadedo único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido à idade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos umefeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dos primeiro e se-gundo ingredientes ativos, em particular, um sinergismo, por exemplo, maisque um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais,um efeito terapeuticamente combinado em uma dosagem não-eficaz de um ou ambos dentre os primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmenteum sinergismo forte dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão de métodos, referências aosingredientes ativos são pretendidas da mesma forma incluir os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido.Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma forma ser for-mados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Osingredientes ativos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem damesma forma formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste pode da mesma forma ser empregado na for-ma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.Uma combinação farmacêutica compreendendo pelo menos
um antagonista de receptor de AMPA e pelo menos um composto selecio-nado a partir do grupo consistindo em pirenzepina, telenzepina, orto-metóxi-sila-hexocíclio, ácido gama-amina butírico (GABA) e agonistas de GABA emque os ingredientes ativos estão presentes em cada caso em forma livre ouna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupode formação de sal estiver presente, será referida em seguida como umaCOMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO resulta em um efeito benéfico, especialmente um sinergísti-co, terapêutico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo,menos efeitos colaterais, comparados a uma monoterapia aplicando apenasum dos ingredientes farmaceuticamente ativos empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO pode, por exemplo, ser comprovada em estudos pré-clínicos conheci-dos como tais, por exemplo, os métodos descritos aqui.
A atividade contra miopia dos compostos é, por exemplo, indi-cada em testes padrões, por exemplo, no modelo de acordo com R.A. Stonee outros [Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 86, 704 - 706 (1989)] em que a miopia experimental é produzida em galinha, na administração de cerca de 0,1 acerca de 1 mg/kg de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em colírios.
Além disso, a atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico.Tais estudos clínicos são preferivelmente estudos clínicos duplo-cegos, alea- torizados em pacientes com miopia. Tais estudos demonstram, em particu-lar, o sinergismo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVEN-ÇÃO. Os efeitos benéficos sobre a miopia podem ser determinados direta-mente através dos resultados destes estudos ou por mudanças no projeto doestudo que são conhecidos tal como para uma pessoa versada na técnica.Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de umamonoterapia empregando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DAINVENÇÃO.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientesativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, que as dosagens necessitam não apenas ser menores mas são damesma forma aplicadas menos freqüentemente, ou podem ser empregadaspara diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de acordo com osdesejos e necessidades dos pacientes a ser tratados. As COMBINAÇÕESDA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, para o tratamento demiopia que é retrataria à monoterapia.
Em uma modalidade da invenção, os antagonistas de receptorde AMPA empregados na presente invenção são os antagonistas de recep-tor de AMPA competitivos.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade, que é juntamente terapeuticamen-te eficaz contra miopia, compreendendo pelo menos um antagonista de re-ceptor de AMPA, pelo menos um composto selecionado a partir do grupoconsistindo em pirenzepina, telenzepina, orto-metóxi-sila-hexocíclio, ácidogama-amina butírico (GABA) e agonistas de GABA e pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável. Nesta composição, os primeiro e segundo in-gredientes ativos podem ser administrados juntos, um após o outro ou sepa- radamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas for-mas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode damesma forma ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser até certo ponto preparadas de uma maneira conhecida por si pró- pria compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um ingrediente farmacologicamente ativo, sozinho ou em combinaçãocom um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. As CombinaçõesDa Invenção são preferivelmente topicamente aplicadas ao olho em aproxi-madamente 0,002 a aproximadamente 0,02% de soluções oftalmológicas. Oveículo oftálmico é tal que a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é mantida emcontato com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para penetrar as córneas e regi-ões internas do olho. O veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável podeser, por exemplo, um ungüento, óleo vegetal, ou material de encapsulação.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COM-BINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento de miopia.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-tar um animal homeotérmico que tem miopia compreendendo administrar aoanimal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é jun-tamente terapeuticamente eficaz contra miopia e em que os compostos po- dem estar da mesma forma presentes na forma de seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de con-trolar o crescimento pós-natal de um olho de um animal homeotérmico emamadurecimento, especialmente um ser humano, cujo método compreende administrar uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que éjuntamente terapeuticamente eficaz para controlar o crescimento pós-natal.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercialque compreende como ingredientes ativos COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO,junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial no trata- mento de miopia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadadentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, eos componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de miopia de acordocom a invenção pode compreender (i) administração do primeiro ingredienteativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii) administra-ção do segundo ingrediente ativo em forma de sal farmaceuticamente acei-tável ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, emquantidades juntamente terapeuticamente eficazes, preferivelmente emquantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientes ativos indi-viduais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separa-damente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultanea-mente em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, o termoadministração da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de umingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presenteinvenção deve ser, portanto, entendida como abrangente de todos os taisregimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deveser interpretado conseqüentemente.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃODA INVENÇÃO é empregada para o tratamento de miopia que é retrataria àmonoterapia.
A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do com-posto particular ou composição farmacêutica empregado, do modo de admi- nistração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regimede dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordocom uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a funçãorenal e hepática do paciente. Um médico, clínico, oftalmologista ou veteriná-rio de experiência ordinária podem determinar facilmente e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos únicos requeridos para prevenir,responder ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal no al-cance da concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz aeficácia sem toxicidade requer um regime com base nas cinéticas da dispo-nibilidade dos ingredientes ativos para sítios alvos. Isto envolve uma consi-deração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes ativos.
Quando os pares de combinação empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração podem acontecer de a-cordo com a informação fornecida no folheto do pacote de fármaco comerci-alizado respectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se nãomencionado aqui de outra maneira. Em particular, Topiramato pode ser administrado a um paciente adulto em uma
dosagem diária total dentre cerca de 250 a cerca de 500 mg.Exemplo 1: Colírios: Colírios que contêm os ingredientes indicados abaixosão preparados por técnicas convencionais:
Composição mg/ml
COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO 1,0
Glicerol 25,0
Cloreto de benzaicônio 0,105
Hidroxipropilmetilceiuiose 1,0
Água para injeção para 1,0 ml
Quando os pares de combinação empregados na COMBINA-
ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração podem ocorrer de acordocom a informação fornecida no folheto do respectivo pacote do fármaco co-mercializado a fim de resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não men-
cionado aqui de outra maneira.
Combinações para dor neuropática
A presente invenção da mesma forma se refere a combinaçõesadequadas para o tratamento da dor, especialmente dor neuropática.
A presente invenção se refere a combinações adequadas para o tratamento de dor de várias gêneses ou etiologia.
O termo "dor de várias gêneses ou etiologia" inclui, porém nãoestá limitado a, dor inflamatória, hiperalgesia e, em particular, dor crônica, esignifica em particular dor conseqüente de trauma, por exemplo, associadacom queimaduras, torceduras, fratura ou similares, subseqüente à interven- ção cirúrgica, por exemplo, como analgésicos pós-operatórios, bem comodor inflamatória de gênese diversa, por exemplo, dor na articulação e óssea(osteoartrite), dor miofascial (por exemplo, dano muscular), dor do dorso in-ferior, dor inflamatória crônica, fibromialgia, dor neuropática crônica, por e-xemplo, neuropatia diabética, dor do membro fantasma e dor perioperativa(cirurgia geral, cirurgia ginecológica) bem como dor associada com, por e-xemplo, angina, menstruação ou câncer.
O termo "dor neuropática" quando aqui empregado inclui, porémnão está restringido a, dor que freqüentemente acompanha lesões do nervoque são o resultado de uma faixa de patologias incluindo amputação oucondições tais como diabetes, neuralgia pós-herpética ou neuralgia trigemi-nal. A hiperalgesia e alodinia associadas com dor neuropática são particu-larmente intratáveis e inferiormente tratadas na clínica por tratamentos taiscomo opiáceos.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação quecompreende pelo menos um antagonista de receptor AMPA e pelo menosum par de combinação selecionado a partir do grupo que consiste eminibidores de ciclooxigenase, antagonistas de receptor vanilóide, opiáceos,antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, inibidores de catepsina S eagonistas de receptor GABAB é maior que o efeito aditivo dos fármacoscombinados. Além disso, as combinações descritas aqui podem ser empre-gadas para tratar dor que é retrataria à monoterapia que emprega um dospares de combinação sozinhos.
Conseqüentemente, a invenção se refere a uma combinação, talcomo uma preparação combinada ou composição farmacêutica que com-preende pelo menos um antagonista de receptor AMPA e pelo menos umpar de combinação selecionado a partir do grupo que consiste em inibidoresde ciclooxigenase, antagonistas de receptor vanilóide, opiáceos, antidepres-sivos tricíclicos, anticonvulsivos, inibidores de catepsina S e agonistas dereceptor GABAB nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cadacaso em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável eopcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; parauso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "dor" se refere em particular, porém não está limitado, ador neuropática.O termo inibidores de ciclooxigenase quando aqui empregadoinclui, porém não está limitado a inibidores de COX-2 específicos, por exem-plo, celecoxib and rofecoxib, e fármacos antiinflamatórios não esteróides(NSAIDs), por exemplo, derivados de ácido acetilsalicílico e ácido propiôni-co.
O termo "antidepressivos tricíclicos" quando aqui empregadoinlcui, porém não está limitado a Anafranil®, Asendin®, Aventil®, Elavil®, En-dep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramina®,Tofranil®, Vivactil® e Tofranil-PM®. O termo "anticonvulsivos" quando aqui empregado inclui, porém
não está limitado a oxcarbazepina e gabapentina.
O termo "inibidores de catepsina S" quando aqui empregado in-clui, porém não está limitado aos compostos descritos em WO03/020287.
O termo "agonistas de receptor de GABAb" quando aqui empre- gado inclui, porém não está limitado a L-baclofeno.
O termo "opiáceo" quando aqui empregado se refere a todos osfármacos, tanto naturais quanto sintéticos, com ações semelhantes a morfi-na. Um opiáceo adequado para a presente invenção é especialmente sele-cionado a partir do grupo que compreende alfentanila, alilprodina, alfaprodi- na, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonita-zeno, codeína, ciclorfan, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampro-mida, diidrocodeína, diidromorfina, eptazocina, etilmorfina, fentanila, hidro-codona, hidromorfona, hidroxipetidina, levofenacilmorfan, levorfanol, lofenta-nila, metilmorfina, morfina, necomorfina, normetadona, normorfina, ópio, oxi- codona, oximorfona, folcodina, profadol e sufentanila.
Por exemplo, alfentanila pode ser administrada, por exemplo, naforma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Rapifen®;alilprodina, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob amarca registrada Alperidina®; anileridina podem ser administradas, por e- xemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registradaLeritine®; benzilmorfina pode ser administrada, por exemplo, na forma comocomercializada, por exemplo, sob a marca registrada Peronine®; bezitramidapode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada Burgodin®; buprenorfina pode ser adminis-tradaa, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo sob amarca registrada Buprenex®; butorfanol pode ser administrado, por exemplo,na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Tora-te®; dextromoramida pode ser administrada, por exemplo, na forma comocomercializada, por exemplo sob a marca registrada Palfium®; dezocina po-de ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada Dalgan®; diidrocodeína pode ser administra- da, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada Novicodin®; diidromorfina pode ser administrada, por exemplo, naforma como comercializada, por exemplo sob a marca registrada Paramor-fan®; eptazocina pode ser administrada, por exemplo, na forma como co-mercializada, por exemplo, sob a marca registrada Sedapain®; etilmorfinapode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo sob a marca registrada Dionin®; fentanila pode ser administrada, porexemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registra-da Fentanest® ou Leptanal®; hidrocodona pode ser administrada, por exem-plo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registradaBekadid® ou Calmodid®; hidromorfona pode ser administrada, por exemplo,na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Novo-laudon®; hidroxipetidina pode ser administrada, por exemplo, na forma comocomercializada, por exemplo, sob a marca registrada Bemidone®; levorfanolpode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por e- xemplo, sob a marca registrada Dromoran®; normetadona pode ser adminis-trada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada Ticarda®; oxicodona pode ser administrada, por exemplo, naforma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Dihidrone®e oximorfona pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercia-lizada, por exemplo, sob a marca registrada Numorfan®.
Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma comocomercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os com-postos de fórmula I bem como seu processo de produção e composiçõesfarmacêuticas destes são conhecidos, por exemplo, de WO 98/17672.
A estrutura dos ingredientes ativos identificada por nes de códi-go, nomes comerciais ou genéricos pode ser tirada da edição atual do com- pêndio padrão "The Merck Index" ou de base de dados, por exemplo, Paten-tes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo cor-respondente deste é por este meio incorporado por referência. Qualquerpessoa versada na técnica é inteiramente permitida identificar os ingredien-tes ativos e, baseada nestas referências, também permitida fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste padrão,ambos in vitro e in vivo.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregadodefine especialmente um "kitóe partes" no sentido que os primeiro e segun-do ingredientes ativos como definido acima pode ser dosado independente-mente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distintasdos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes.As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administra-das simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, em pontos detempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qual-quer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de temposão escolhidos tal que o efeito sobre a doença tratada no uso combinadodas partes é maior que o efeito que seria obtido pelo uso de apenas qual-quer um dentre os ingredientes ativos. A relação das quantidades totais doingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administradas na prepa-ração combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de suprir as necessi-dades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidadesdo único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido à idade,sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos umefeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dos primeiro e se-gundo ingredientes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, maisque um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais,um efeito terapeuticamente combinado em uma dosagem não eficaz de umou ambos dentre os primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmenteum sinergismo forte dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão dos métodos, referências aosingredientes ativos são pretendidas da mesma forma incluir os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo,pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido.Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma forma ser for-mados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Osingredientes ativos que têm um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem da mesma forma formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste pode da mesma forma ser empregado na for-ma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos umantagonista de receptor AMPA e pelo menos um par de combinação sele- cionado a partir do grupo que consiste em inibidores de ciclooxigenase, an-tagonistas de receptor vanilóide, opiáceos, antidepressivos tricíclicos, anti-convulsivos, inibidores de catepsina S e agonistas de receptor GABAb nosquais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso em forma livre ouna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formandor de sal estiver presente, será referida em seguida como umaCOMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO resulta em um efeito benéfico, especialmente um sinergísti-co, terapêutico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo,menos efeitos colaterais, comparados a uma monoterapia aplicando apenasum dentre os ingredientes farmaceuticamente ativos empregados na COM-BINAÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO pode, por exemplo, ser comprovada em estudos pré-clínicos conheci- dos como tal, por exemplo, os métodos descritos nos Exemplos.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico. Tais estu-dos clínicos são preferivelmente estudos clínicos duplo-cegos, aleatorizadosem pacientes com dor. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergis-mo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitosbenéficos sobre a dor podem ser determinados diretamente através dos re-sultados destes estudos ou por mudanças no projeto de estudo que são co-nhecidas como tais por uma pessoa versada na técnica. Os estudos são, emparticular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia empre-gando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientesativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, que as dosagens não só necessitam freqüentemente ser menoresmas são da mesma forma aplicadas menos freqüentemente, ou podem serempregadas para diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de a-cordo com os desejos e exigências dos pacientes a serem tratados. ASCOMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, pa-ra o tratamento de dor que é refratária à monoterapia.
Em uma modalidade da invenção, os antagonistas de receptorAMPA empregados na presente invenção são os antagonistas de receptorAMPA competitivos. Em outra modalidade da presente invenção, os antagonistas de
receptor AMPA são selecionados de EGIS 8332 (7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-diidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina-8-carbonitrila),GYKI 47261 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10,10a-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-fenilamina), irampanel (BIIR 561; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etanamina), KRP 199 (ácido 7-[4-[[[[(4-carboxifenil)-amina]carbonil]oxi]metil]-1H-imidazol-1-il]-3,4-diidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalinacarboxílico), NS 1209 (sal monossódico de ácido 2-[[[5-[4-[(dimetilamino)-sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexaidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilideno]amina]óxi]-4-hidroxibutanóico, por exemplo, preparado como descrito em WO 98/14447), topiramato (TOPAMAX, sulfa-mato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-beta-D-fructopiranose, preparação,por exemplo, como descrito em US 535475), talampanel (LY-300164, (R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-diidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzo-diazepina, preparação, por exemplo, como descrito em EP 492485), YM90K(6-imidazol-1-il-7-nitro-1,4-diidro-quinoxalina-2,3-diona), S-34730 (ácido 7-cloro-6-sulfamoil-2-(1H)-quinolinona-3-fosfônico), Zonampanel (YM-872; (á-5 cido 7-imidazol-1 -il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-diidro-2H-quinoxalin-1 -il)-acético),GYKI-52466 (4-(8-metil-9H-1,3-dioxa-6,7-diaza-cicloepta[f]inden-5-il)-fenilamina), ZK-200775 (MPQX, (ácido 7-morfolin-4-il-2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoxalin-1-ilmetil)-fosfônico), CP-465022 (3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-flúor-3H-quinazolin-4-
ona), SYM-2189 (propilamida de ácido 4-(4-amina-fenil)-6-metóxi-1 -metil-1 H-ftalazina-2-carboxílico), SYM-2206 (propilamida de ácido 8-(4-amina-fenil)-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazina-6-carboxílico, RPR-117824 ((ácido 4-oxo-2-fosfono-5,10-diidro-4H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-9-il)-acético), LY-293558 (ácido 6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-decaidro-isoquinolina-3-carboxílico), e desidrato de ácido 1,2,3,4-tetraidro-7-nitro-2,3-dioxo-5-quinoxalinil)metil]amina]metil]fosfônico.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica que compreende uma quantidade que é juntamente terapeuticamen-te eficaz contra dor, compreendendo pelo menos um antagonista de receptor AMPA e pelo menos um par de combinação selecionado a partir do grupoque consiste em inibidores de ciclooxigenase, antagonistas de receptor vani-lóide, opiáceos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, inibidores de ca-tepsina S e agonistas de receptor GABAB , e pelo menos um veículo farma-ceuticamente aceitável. Nesta composição, os primeiro e segundo ingredien- tes ativos podem ser administrados juntos, um após o outro ou separada-mente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas dedosagem unitária separada. A forma de dosagem unitária pode também seruma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelaspara administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral em mamífe-ros (animais homeotérmicos), incluindo seres humanos, compreendendouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente far-macologicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veícu-los farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicaçãoenteral ou parenteral. A rotina preferida de administração das formas de do-sagem da presente invenção é oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cercade 10% a cerca de 100%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%,dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de com-binação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelasformas de em dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos de açú-car, comprimidos, cápsulas ou supositorios, e além desses ampolas. Se nãoindicados de outra maneira, estes são preparados de uma maneira conheci-da por si própria, por exemplo, por meios de processos de mistura, granula-ção, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Seráevidenciado que o teor unitário dos ingredientes ou ingrediente ativo conti-dos em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita indi-vidualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaznecessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade deunidades de dosagem.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tal co-mo, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como ami-dos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação,lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso depreparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e compri-midos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso emque veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COM-BINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para otratamento de dor.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-tar um animal homeotérmico que tem dor compreendendo administrar aoanimal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é jun-tamente terapeuticamente eficaz contra dor e em que os compostos podemestar da mesma forma presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercialque compreende como ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencialdesta no tratamento da dor.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada dentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, eos componentes podem ser administrados separadamente ou como umacombinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de dor de acordo com a invenção pode compreender (i) administração do primeiro ingredienteativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii) administra-ção do segundo ingrediente ativo em forma de sal farmaceuticamente acei-tável ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, emquantidades juntamente terapeuticamente eficazes, preferivelmente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diáriascorrespondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientes ativos indi-viduais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separa-damente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultanea-mente em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, o termo administração da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de umingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presenteinvenção deve ser, portanto, entendida como abrangente de todos os taisregimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deveser interpretado conseqüentemente.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é empregada para o tratamento da dor que é retrataria àmonoterapia.A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do com-posto particular ou composição farmacêutica empregado, do modo de admi-nistração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regimede dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordocom uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a funçãorenal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiên-cia ordinária pode determinar facilmente e prescrever a quantidade eficazdos ingredientes ativos únicos requeridos para prevenir, responder ou inter- romper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentra-ção dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz a eficácia sem toxici-dade requer um regime com base nas cinéticas da disponibilidade dos in-gredientes ativos para sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distri-buição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes ativos. Quando os pares de combinação empregados na.COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração podem acontecer de a-cordo com a informação fornecida no folheto do pacote do fármaco comerci-alizado respectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não mencionado aqui de outra maneira. Em particular, Topiramato pode ser ad-ministrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total dentre cercade 250 a cerca de 500 mg.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um modelo pré-clínico tal co- mo o "modelo de dor neuropática Crônica": ratos Wistar são anestesiadoscom enflurano e uma incisão pequena é feita em linha mediana nele paraexpor o nervo ciático. O nervo é removido do tecido conjuntivo e firmementeligado de forma que o dorsal 1/3 a 1/2 das densidades do nervo seja susten-tado dentro da ligadura. O músculo e pele são fechados com suturas e clipese o ferimento polvilhado com pó antibiótico. Este procedimento produz umahiperalgesia mecânica que desenvolve dentro de 2-3 dias e é mantida duran-te pelo menos 4 semanas. Hiperalgesia mecânica é avaliada medindo oslimiares da retirada da pata em ambos, na pata traseira ipsolateral (ligada) econtralateral (não ligada) em um estímulo de pressão crescente aplicado àpata empregando um analgesímetro (Ugo-Basile) com uma sonda em formade cunha (área 1,75 mm2) e um limiar de expansão de 250 g. O ponto final éconsiderado como o primeiro sinal de resposta de dor (esforço, vocalizaçãoou retirada de pata). Hiperalgesia é indicado pela diferença nos limiares deretirada contralateral e ipsolateral. A reversão da hiperalgesia estabelecidapor compostos administrados é medida 12-14 dias seguindo a cirurgia, em-pregando 6 animais por grupo de tratamento. Em 4 grupos de tratamento principais são formados:
1) solvente seguido por solvente.
2) Pré-tratamento do solvente seguido pelo par de combinação.
3) Antagonistas de receptor AMPA seguido por solvente.
4) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (baixas doses de cada in- grediente ativo).
Limiares de retirada da pata são medidos antes e em seguidaaté 6 horas depois da administração do solvente ou fármaco. A análise esta-tística é realizada em leituras de limiar de retirada empregando ANOVA se-guido pelo teste HSD de Tukey comparando animais tratados com veículocomparado com tempo e tratados com fármaco.
Quando os pares de combinação empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração podem ocorrer de acordocom a informação fornecida no folheto do respectivo pacote do fármaco co- mercializado a fim de resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não men-cionado aqui de outra maneira.Combinações para esquizofrenia
A presente invenção da mesma forma se refere a combinaçõesadequadas para o tratamento de transtornos psiquiátricos/neurológicos, em particular esquizofrenia.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação quecompreende pelo menos um antagonistas de receptor AMPA e pelo menosum composto selecionado a partir do grupo que consiste em (a) fármacosantiepilépticos selecionados de barbituratos e derivados destes,benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróicoe outros derivados de ácido graxo e outros fármacos antiepilépticos, (b)5 antipsicóticos convencionais e (c) antipsicóticos atípicos são maiores que oefeito aditivo dos fármacos combinados. Além disso, as combinações descri-tas aqui podem da mesma forma ser empregadas para tratar esquizofreniaque é retrataria à monoterapia empregando um dos pares de combinaçãosozinho. Conseqüentemente, a invenção se refere a uma combinação, tal
como uma preparação combinada ou composição farmacêutica que com-preende um antagonista de receptor AMPA e pelo menos um composto se-lecionado a partir do grupo que consiste em (a) fármacos antiepilépticos se-lecionados de barbituratos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxami- das, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácidograxo e outros fármacos antiepilépticos, (b) antipsicóticos convencionais e(c) antipsicóticos atípicos nos quais os ingredientes ativos estão presentesem cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente a-ceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitá- vel; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "barbituratos e derivados destes" quando aqui empre-gado inclui, porém não está limitado a fenobarbital, pentobarbital, mepobar-bital e primidona. O termo "benzodiazepinas" quando aqui empregado inclui,porém não está limitado a clonazepam, diazepam e lorazepam. O termo"carboxamidas" quando aqui empregado inclui, porém não está limitado acarbamazepina, oxcarbazepina, 10-hidróxi-10,11-diidrocarbamazepina e oscompostos de fórmula II
//.....
(ii)
H2h
em que R1 representa CrC3alquil carbonila. O termo "hidantoínas" quandoaqui empregado inclui, porém não está limitado a fenitoína. O termo "succi-nimidas" quando aqui empregado inclui, porém não está limitado a etossu-ximida, fensuximide e messuximida. O termo "ácido valpróico e outros deri-vados de ácido graxo" quando aqui empregado inclui, porém não está limita-do a sal de sódio de ácido valpróico, monoidrato de cloridrato de tiagabina evigabatrina. O termo "outros fármacos antiepilépticos" quando aqui empre-gado inclui, porém não está limitado a levetiracetam, lamotrigina, gabapenti-na, sultiam, felbamato, os 1,2,3-1 H-triazóis descritos em EP 114 347 e as 2-aril-8-oxodiidropurinas descritas em WO99/28320.
O termo "antipsicóticos convencionais" quando aqui empregadoinclui, porém não está limitado a haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupenti-xol.
O termo "antipsicóticos atípicos" quando aqui empregado se re-fere a clozarila, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.
A estrutura dos ingredientes ativos identificada por n9s de códi-go, nomes comerciais ou genéricos e sua preparação pode ser tirada da edi-ção atual do compêndio padrão "The Merck Index" (por exemplo, M. J. 0'Neile outros, ed., The Merck Index', 13a ed., Merck Research Laboratories,2001) ou dos bancos de dados, por exemplo, Patentes Internaciona (por e-xemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente deste está poreste meio incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica étotalmente permitida identificar os ingredientes ativos e, baseada nestas re-ferências, também permitida fabricar e testar as indicações farmacêuticas epropriedades em modelos de teste padrões, ambos in vitro e in vivo.
Fenobarbital, pode ser administrado, por exemplo, na forma co-mo comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Luminal®. Primido-na pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializado, porexemplo, sob a marca registrada Mylepsinum®. Clonazepam pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob amarca registrada Antelepsin®. Diazepam pode ser administrado, por exem-plo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registradaDiazepam Desitin®. Lorazepam pode ser administrado, por exemplo, na for-ma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Tavor®. Car-bamazepina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comerciali-zada, por exemplo, sob a marca registrada Tegretal® ou Tegretol®. Oxcarba-zepina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Trileptal®. Oxcarbazepina é bem-conhecida da literatura [veja, por exemplo, Schuetz H. e outros, Xenobiotica(GB), 16(8), 769-778 (1986)]. A preparação do composto de fórmula II emque FV é CrC3alquil carbonila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis édescrita, por exemplo, em US 5.753.646. 10-Hidróxi-10,11- diidrocarbamazepina pode ser preparado como descrito em US 3.637.661.10-Hidróxi-10,11-diidrocarbamazepina podem ser administrados, por exem-plo, na forma como descrito em US 6.316.417. Fenitoína pode ser adminis-trada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada Epanutin®. Etossuximida pode ser administrada, por exemplo,na forma como comercializada, por exemplo, sob. a marca registrada Suxin.u-tin®. Messuximida pode ser administrada, por exemplo, na forma como co-mercializada, por exemplo, sob a marca registrada Petinutin®. Sal de sódiode ácido valpróico pode ser administrado, por exemplo, na forma como co-mercializado, por exemplo, sob a marca registrada Leptilan®. Monoidrato de cloridrato de tiagabina pode ser administrado, por exemplo, na forma comocomercializado, por exemplo, sob a marca registrada Gabitril®. Vigabatrinapode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo sob a marca registrada Sabril®. Levetiracetam pode ser administra-do, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Keppra®. Lamotrigina pode ser administrada, por exemplo, naforma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Lamictal®.Gabapentina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercia-lizada, por exemplo, sob a marca registrada Neurontin®. Sultiam pode seradministrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Ospolot®. Felbamato pode ser administrado, por exem-plo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registradaTaloxa®. Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma comocomercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os 1,2,3-1 H-triazóis descritos em EP 114 347 podem ser administrados, por exemplo,na forma como descritos em US 6.455.556. As 2-aril-8-oxodiidropurinas des-critas em WO99/28320 podem ser administradas, por exemplo, na forma como descritas em WO99/28320. Haloperidol pode ser administrado, porexemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registra-da Haloperidol STADA®. Flufenazina pode ser administrada, por exemplo, naforma de seu dicloridrato como comercializada, por exemplo, sob a marcaregistrada Prolixin®. Tiotixeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Navane®. Podeser preparado, por exemplo, como descrito em US 3.310.553. Flupentixolpode ser administrado, por exemplo, na forma de seu dicloridrato, por exem-plo, na forma como comercializado, por exemplo, sob a marca registradaEmergil® ou na forma de seu decanoato, por exemplo, na forma como co- mercializado, por exemplo, sob a marca registrada Depixol®. Pode ser pre-parado, por exemplo, como descrito em BP 925.538. Clozaril pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo, sob amarca registrada Leponex®. Pode ser preparado, por exemplo, como descri-to em US 3.539.573. Risperidona pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Risper-dal®. Olanzapina pode ser administrada, por exemplo, na forma como co-mercializada, por exemplo, sob a marca registrada Zyprexa®. Quetiapinapode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada, por e-xemplo, sob a marca registrada Seroquel®. Ziprasidona pode ser administra-da, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marcaregistrada Geodon®. Pode estar preparado, por exemplo, como descrito emGB 281.309. Aripiprazol pode ser administrado, por exemplo, na forma comocomercializado, por exemplo, sob a marca registrada Abilify®. Pode estarpreparado, por exemplo, como descrito em US 5.006.528. Topiramato podeser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por exemplo,sob a marca registrada Topamax®. Os compostos da fórmula I bem como oseu processo de produção e composições farmacêuticas são conhecidos,por exemplo, de WO 98/17672.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregadodefine especialmente um "kit de partes" no sentido que os primeiro e segun-do ingredientes ativos como definido acima podem ser dosados independen- temente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distin-tas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo dife-rentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser ad-ministradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, empontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos detempo são escolhidos tal que o efeito sobre a doença tratada no uso combi-nado das partes é maior que o efeito que seria obtido pelo uso de apenasqualquer um dentre os ingredientes ativos. A relação das quantidades totaisdo ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administradas na pre-paração combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de suprir as neces-sidades de uma subpopulaçao de paciente a ser tratada ou as necessidadesdo único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido à idade,sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos umefeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dos primeiro e se-gundo ingredientes ativos, em particular, um sinergismo, por exemplo, maisque um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais,um efeito terapeuticamente combinado em uma dosagem não eficaz de umou ambos dentre os primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmenteum sinergismo forte dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão dos métodos, referências aosingredientes ativos são pretendidas da mesma forma incluir os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo,pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido.Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma forma ser for- mados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Osingredientes ativos que têm um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem damesma forma formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste pode da mesma forma ser empregado na for-ma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos umantagonista de AMPA e pelo menos um composto selecionado a partir dogrupo que consiste em (a) fármacos antiepilépticos selecionados de barbitu-ratos e derivados destes, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, suc-cinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácido graxo e outros fárma-cos antiepilépticos, (b) antipsicóticos convencionais e (c) antipsicóticos atípi-cos nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso em for- ma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menosum grupo de formação de sal estiver presente, será referida em seguida co-mo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO resulta em um efeito benéfico, especialmente um efeito si-nergístico, terapêutico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, porexemplo, menos efeitos colaterais, comparados a uma monoterapia aplican-do apenas um dentre os ingredientes farmaceuticamente ativos empregadosna COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
O potencial antipsicótico de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser comprovado em estudos pré-clínicos conhecidoscomo tais, por exemplo, os métodos descritos aqui.
O potencial antipsicótico da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO éindicado em testes padrões, por exemplo, no teste de hiperlocomoção indu-zido por anfetamina. O bloqueio de hiperlocomoção induzido por anfetamina é bem-conhecido como paradigma de avaliação para atividade anti-esquizofrênica.
Ratos machos são empregados. Em princípio, 4 grupos de tra-tamento são formados:
1) Antagonistas de receptor AMPA seguido por solvente 2 e sol- vente 3 para estudar os efeitos do antagonista de receptor AMPA sobre a
atividade locomotora.
2) Solvente 1, par de combinação e solvente 3 para estudar osefeitos do par de combinação sobre a atividade locomotora.
3) Solvente 1, solvente 2, seguido por anfetamina para estudar aindução de atividade hiperlocomotora.
4) Antagonistas de receptor AMPA seguido por solvente 2 e an-
fetamina.
5) Solvente 1 seguido pelo par de combinação e anfetamina.
6) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses de cada ingredienteativo em doses próximas ao limiar) seguido por solvente 3.
7) A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (doses de cada ingrediente ativo em doses próximas ao limiar) seguido por anfetamina.
8) Aolvente 1 - solvente 2 - solvente 3.
Ratos são aleatoriamente alocados a estes grupos de pré-tratamento (n=1 O/grupo de dose). Fármacos são administrados subcutane-amente (s.c), 15 min antes de SDZ 220-581. Imediatamente depois que os animais receberam anfetamina, eles são colocados no monitor de atividadedurante um período de 60 min. Atividade locomotora é analisada durante os30 minutos iniciais.
Doses limiares de cada ingrediente ativo dos pares de combina-ção são empregadas. Anfetamina é dosada em 1 mg/kg s.c. A locomoção é registrada com um sistema de videorrastreamento. Os animais estão em umciclo de dia-noite de 12/12 h normal, com luz às 06:00 H. Experiências sãorealizadas em um quarto obscuramente iluminado entre 07:00 H e 15:00 H.Os animais são colocados em uma arena redonda (42 cm de diâmetro, 32cm de altura) feita de plástico de polivinilcloreto cinza. A máquina fotográfica é colocada tal, que quatro animais (um por arena) podem ser registradossimultaneamente.
A comparação entre os grupos é feita com o teste T de Student,corrigido para testes múltiplos empregando o procedimento de Bonferroni.
Além disso, a atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico.Tais estudos clínicos são preferivelmente estudos clínicos duplo-cegos, alea-torizados em pacientes com esquizofrenia. Tais estudos demonstram, emparticular, o sinergismo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA IN-VENÇÃO. Os efeitos benéficos sobre a esquizofrenia podem ser determina-dos diretamente através dos resultados destes estudos ou por mudanças noprojeto de estudo que é conhecido como tal por uma pessoa versada na téc-nica. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos deuma monoterapia empregando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO.
As COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO fornecem, em particular,benefícios no tratamento de sintomas positivos, sintomas negativos, sintomas de humor e/ou sintomas cognitivos de esquizofrenia e/ou psicose. Alémdisso, algumas dentre as COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO mostram efeitosbenéficos no controle de comportamento violento e/ou impulsivo de pacien-tes esquizofrênicos.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientesativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, que as dosagens não necessitam apenas freqüentemente ser me-nores mas são da mesma forma aplicadas menos freqüentemente, ou po-dem ser empregadas para diminuir a incidência de efeitos colaterais. Istoestá de acordo com os desejos e exigências dos pacientes a ser tratados. AsCOMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, pa-ra o tratamento de esquizofrenia que é retrataria à monoterapia.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade, que é juntamente terapeuticamen-te eficaz contra esquizofrenia, compreende pelo menos um antagonista deAMPA, pelo menos um composto selecionado a partir do grupo especificadoacima e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta compo-sição, os primeiro e segundo ingredientes ativos podem ser administradosjunto, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitá-ria combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A formade dosagem unitária pode da mesma forma ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelaspara administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral em mamífe-ros (animais homeotérmicos), incluindo seres humanos, compreendendouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente far-macologicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veícu- los farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicaçãoenteral ou parenteral. A rotina preferida de administração das formas de do-sagem da presente invenção é oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cercade 10% a cerca de 100%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de com-binação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelasformas de em dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos de açú-car, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além desses, ampolas. Se nãoindicados de outra maneira, estes são preparados de uma maneira conheci- da por si própria, por exemplo, por meios de processos de mistura, granula-ção, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização convencionais. Seráevidenciado que o teor unitário dos ingredientes ou ingrediente ativo conti-dos em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita indi-vidualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade deunidades de dosagem.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,quaisquer dos meios farmacêuticas usuais podem ser empregados, tal co-mo, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como ami- dos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação,lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso depreparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e compri-midos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso em que veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COM-BINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para otratamento da esquizofrenia.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-tar um animal homeotérmico que tem esquizofrenia compreendendo admi-nistrar ao animal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidadeque é juntamente terapeuticamente eficaz contra esquizofrenia e em que oscompostos podem estar da mesma forma presentes na forma de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercialque compreende como ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVÉN- ÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencialdesta no tratamento da esquizofrenia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadadentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, eos componentes podem ser administrados separadamente ou como umacombinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento da esquizofrenia deacordo com a invenção pode compreender (i) administração do primeiro in-grediente ativo em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii)administração do segundo ingrediente ativo em forma de sal farmaceutica-mente aceitável ou livre, simultaneamente Ou seqüencialmente em qualquerordem, em quantidades juntamente terapeuticamente eficazes, preferivel-mente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosa-gens diárias correspondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientesativos individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administra-dos separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou si-multaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. Além disso, otermo administração da mesma forma abrange o uso de um pró-fàrmaco deum ingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presen-te invenção deve ser, portanto, entendida como abrangente de todos os taisregimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deveser interpretado conseqüentemente.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃODA INVENÇÃO é empregada para o tratamento da esquizofrenia que é re-fratária à monoterapia.
A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do com-posto particular ou composição farmacêutica empregado, do modo de admi-nistração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regimede dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordocom uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a funçãorenal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiên-cia ordinária pode determinar facilmente e prescrever a quantidade eficazdos ingredientes ativos únicos requeridos para prevenir, responder ou inter-romper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentra-ção dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz a eficácia sem toxici-dade requer um regime com base nas cinéticas da disponibilidade dos in- gredientes ativos para sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distri-buição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes ativos.
Quando os pares de combinação empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração podem acontecer de a-cordo com a informação fornecida no folheto do pacote do fármaco comerci-alizado respectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se nãomencionado aqui de outra maneira. Em particular, Fenobarbital pode seradministrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total entre cercade 1 a cerca de 3 mg/kg do peso corporal e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 3 a cerca de 4 mg/kg do peso cor-poral, divida em duas unidades separadas.
Primidona pode ser administrada a um paciente adulto e em cri-anças tendo pelo menos 9 anos de idade em uma dosagem diária total de0,75 a 1,5 g. Clonazepam pode ser administrado a um paciente adulto em
uma dosagem diária total entre cerca de 3 a cerca de 8 mg e a um pacientepediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 0,5 a cerca de 3 mg,divida em três de quatro unidades separadas.
Diazepam pode ser administrado a um paciente adulto em umadosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg e a um paciente pe-diátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg.Lorazepam pode ser administrado a um paciente adulto em uma
dosagem diária total entre cerca de 0,044 mg/kg do peso corporal a cerca de0,05 mg/kg do peso corporal.
Carbamazepina pode ser administrado a um paciente adulto emuma dosagem diária total entre cerca de 600 a cerca de 2000 mg e a um paciente pediátrico com mais de 6 anos em uma dosagem diária total entrecerca de 400 a cerca de 600 mg.
Oxcarbazepina pode ser administrada a um paciente adulto emuma dosagem diária total entre cerca de 600 a cerca de 2400 mg e a umpaciente pediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 30 a cerca de 46 mg/kg do peso corporal.
Fenitoína pode ser administrada a um paciente adulto em umadosagem diária total entre cerca de 100 a cerca de 300 mg e a um pacientepediátrico em uma dosagem diária total entre cerca de 100 a cerca de 200mg.Etossuximida pode ser administrada a um paciente adulto em
uma dosagem diária total de cerca de 15 mg/kg do peso corporal e a um pa-ciente pediátrico em uma dosagem diária total de cerca de 20 mg/kg do pesocorporal.
Sal de sódio de ácido valpróico pode ser administrado a um pa- ciente adulto em uma dosagem diária total de cerca de 20 mg/kg do pesocorporal e a um paciente pediátrico em uma dosagem diária total de cercade 30 mg/kg do peso corporal.
Monoidrato de cloridrato de tiagabina pode ser administrado aum paciente adulto em uma dosagem diária total entre cerca de 15 a cercade 70 mg.
Vigabatrina pode ser administrada a um paciente adulto em umadosagem diária total entre cerca de 2 a cerca de 3 g.Levetiracetam pode ser administrado a um paciente que temmais de 16 anos em uma dosagem diária total entre cerca de 1000 a cercade 3000 mg.
Lamotrigina pode ser administrada a um paciente que tem mais que 12 anos em uma dosagem diária total entre cerca de 100 a cerca de 200mg.
Gabapentina pode ser administrada a um paciente em uma do-sagem diária total entre cerca de 900 a cerca de 2400 mg.
Sultiam pode ser administrado a um paciente em uma dosagem diária total entre cerca de 5 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal.
Felbamato pode ser administrado a um paciente que tem maisque 14 anos em uma dosagem diária total dentre cerca de 2400 a cerca de3600 mg.
Topiramato pode ser administrado a um paciente adulto em uma dosagem diária total dentre cerca de 250 a cerca de 500 mg.
Clozaril pode ser administrado a um paciente adulto em umadosagem diária total dentre cerca de 300 a cerca de 900 mg.
Haloperidol pode ser administrado a um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 2,5 a cerca de 30 mg. Olanzapina pode ser administrada a um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 2,5 a cerca de 20 mg.
Quetiapina pode ser administrada a um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 500 a cerca de 600 mg.
Risperidona pode ser administrada a um paciente em uma do- sagem diária total dentre cerca de 2 a cerca de 6 mg.
Ácido {[(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-amina]-metil}-fosfônico pode ser administrado a um paciente em uma dosa-gem diária total de cerca de 60 a cerca de 400 mg.
Talampanel pode ser administrado a um paciente em uma dosa- gem diária total dentre 25 a cerca de 75 mgCombinações para tinido
A presente invenção da mesma forma se refere a combinaçõesadequadas para o tratamento de distúrbios neurológicos, em particulartinido.
Tinido é o termo médico para rugido, zumbindo, estalos, assobi-os, silvo, ou alto tinido estabelecido nos ouvidos ou dentro da cabeça. O tini-5 do pode ser constante ou ocorrer intermitentemente em um ou ambos ouvi-dos. Embora haja muitas teorias em torno de como o tinido ocorre, não háconsenso científico para a sua origem. Algumas causas do tinido resultamde um golpe na cabeça, doses grandes de aspirina, anemia, exposição aruído, estresse, cera impactada, hipertensão e certos tipos de medicamentos e tumores.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação quecompreende pelo menos um antagonista de receptor de AMPA e pelo menosum composto selecionado a partir do grupo consistindo em fármacosantiansiedade, antidepressivos, anti-histamínicos, anticonvulsivos, vasodilatadores, sais de zinco e anestésicos é maior do que o efeito aditivodos fármacos combinados. Além disso, as combinações descritas aqui po-dem ser empregadas para tratar tinido que é refratário à monoterapia em-pregando apenas um dos padrões de combinação.
Conseqüentemente, a invenção se refere a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, que com-preende um antagonista de receptor de AMPA e pelo menos um compostoselecionado a partir do grupo consistindo em fármacos antiansiedade, anti-depressivos, anti-histamínicos, anticonvulsivos, vasodilatadores, sais de zin-co e anestésicos, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável eopcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente adequado; parauso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "fármaco antiansiedade" quando aqui empregado inclui,porém não está limitado a alprazolam. O termo "antidepressivos" quando aqui empregado inclui, porém
não está limitado a nortriptilina (N-metil-3-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-iliden)propilamina).O termo "anticonvulsivos" quando aqui empregado inclui, porémnão está limitado a oxcarbazepina.
O termo "anestésicos" quando aqui empregado inclui, porém nãoestá limitado a lidocaína.
O termo "vasodilatadores" quando aqui empregado inclui, porémnão está limitado a pentoxifilina.
O termo "sais de zinco" quando aqui empregado inclui, porémnão está limitado a sulfato de zinco.
Topiramato pode ser administrado, por exemplo, na forma comocomercializado, por exemplo, sob a marca registrada Topamax®. Os com-postos de fórmula I bem como o processo de produção e composições far-macêuticas são conhecidos, por exemplo, por WO 98/17672. Alprazolampode ser administrado, por exemplo, na forma como comercializado, por e-xemplo, sob a marca registrada Xanax®. Nortriptilina pode ser administrada,por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob a marca re-gistrada Nortrilen®. Oxcarbazepina pode ser administrada, por exemplo, naforma como comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Trileptal®.Lidocaína pode ser administrada na forma de seu cloridrato, por exemplo, naforma como comercializada como solução de injeção, por exemplo, sob amarca registrada Heweneural®.
Sulfato de zinco pode ser administrado, por exemplo, na formacomo comercializado, por exemplo, sob a marca registrada Zink-Sandoz®.Pentoxifilina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comerciali-zada, por exemplo, sob a marca registrada Trental®.
A estrutura dos ingredientes ativos identificados por números decódigo, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da edição atual docompêndio padrão "The Merck Index" ou da base de dados, por exemplo,Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdocorrespondente deste está aqui incorporado por referência. Qualquer pessoaversada na técnica está completamente permitida identificar os ingredientesativos e, com base nestas referências, igualmente habilitada a fabricar e tes-tar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de teste pa-drões, ambos in vitro e in vivo.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregadoespecialmente define um 11 kit de partes" no sentido que os primeiro e segun-do ingredientes ativos como definido acima podem ser dosados independen- temente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distin-tas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo dife-rentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser ad-ministradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, empontos de tempo diferentes e com intervalos iguais ou diferentes para qual- quer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de temposão escolhidos tal que o efeito sobre a doença tratada no uso combinadodas partes é maior do que o efeito que seria obtido pelo uso de apenasqualquer um dos ingredientes ativos. A relação das quantidades totais doingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administradas na prepa- ração combinada pode ser variada, por exemplo, para agüentar a necessi-dade de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou com as necessida-des do único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido àidade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo me-nos um efeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dos primeiro e segundo ingredientes ativos, em particular, um sinergismo, por exemplo,um efeito mais que aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos cola-terais, um efeito terapeuticamente combinado em uma dosagem não eficazde um ou ambos dentre os primeiro e segundo ingredientes ativos, e especi-almente um sinergismo forte dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão de métodos, as referências aos ingredientes ativos são pretendidas da mesma forma incluir os sais far-maceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exem-plo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de áci-do. Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma forma ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Osingredientes ativos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem damesma forma formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste pode da mesma forma ser empregado na for-ma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos umantagonista de receptor de AMPA e pelo menos um composto selecionado apartir do grupo consistindo em fármacos antiansiedade, antidepressivos, an-ti-histamínicos, anticonvulsivos, vasodilatadores, sais de zinco e anestési-cos, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na formalivre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos umgrupo de formação de sal estiver presente, será referida em seguida comouma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO resulta em um benéfico, especialmente um efeito terapêuticosinergístico ou em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo,menos efeitos colaterais, comparados a uma monoterapia aplicando apenas um dos ingredientes ativos empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO pode, por exemplo, ser evidenciada em estudos pré-clínicos conheci-dos tais como, por exemplo, os métodos descritos aqui.
A atividade em tinido da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podeser mostrada em testes padrões, por exemplo, no modelo de tinido induzidopor salicilato.
Foi demonstrado [CA. Bauer e outros, Hearing Research 147(2000) 175 - 182] que a exposição ao salicilato crônica causa supra-regulação de expressão de ácido glutâmico descarboxilase (GAD) no colícu-Io inferior do rato (IC), associado com o desenvolvimento de tinido.
Além disso, registros eletrofisiológicos de neurônios audíveisempregando técnicas de registro de clampe de emplastro [D. Peruzzi e ou-tros Neuroscience 101 (2000) 403-416, X. Lin e outros, Journal of Neurofisio-logy 79 (1998) 2503-2512] e registros de neurônio únicos [J.J. Eggermont e M. Kenmochi, Hearing Research 117 (1998) 149-160] mostraram que a exci-tabilidade de neurônios é mudada seguindo tratamento com quinina e salici-lato.A administração de salicilato ou quinina causou um aumento nataxa de inflamação de neurônios audíveis medida por técnicas de registroeletrofisiológico extracelular. O emprego da superfusão de técnicas de regis-tro eletrofisiológico in vitro com salicilato aumenta a excitabilidade dos neu-rônios registrados. Na administração das COMBINAÇÕES DA INVENÇÃOem concentrações de cerca de 1nM a 100 (xM, os efeitos do salicilato foraminvertidos.
Além disso, a atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico. Tais estudos clínicos são preferivelmente estudos clínicos duplos- cego, ale-atorizados, em pacientes com tinido. Tais estudos demonstram, em particu-lar, o sinergismo dos ingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVEN-ÇÃO. Os efeitos benéficos sobre o tinido podem ser determinados direta-mente através dos resultados destes estudos ou por mudanças no projeto do estudo que são conhecidas tal como por uma pessoa de experiência na téc-nica. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos deuma monoterapia empregando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientesativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, pode ser, por exemplo, que asdosagens não necessitam apenas ser menores, mas da mesma forma sãoaplicadas menos freqüentemente, ou podem ser empregadas a fim de dimi-nuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de acordo com os desejos enecessidades dos pacientes a ser tratados. As COMBINAÇÕES DA INVEN-ÇÃO podem ser empregadas, em particular, para o tratamento de tinido queé refratário à monoterapia.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade, que é juntamente terapeuticamen-te eficaz contra tinido, compreendendo pelo menos um antagonista de AM-PA e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo emfármacos antiansiedade, antidepressivos, anti-histamínicos, anticonvulsivos,vasodilatadores, sais de zinco e anestesicos, em que os ingredientes ativosestão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuti-camente adequado. Nesta composição, os primeiro e segundo ingredientesativos podem ser administrados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosa-gem unitária separada. A forma de dosagem unitária pode da mesma formaser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelasadequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral amamíferos (animais homeotémicos), incluindo homem, compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmaco-logicamente ativo, sozinha ou em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação parenteral ou enteral ou aplicação local no ouvido que acusa o tinido. A roti-na preferida de administração das formas de dosagem da presente invençãoé oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cercade 10% a cerca de 100 %, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%,dos ingredientes ativos. As preparações farmacêuticas para a terapia decombinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, a-quelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidoscom açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além desses, ampo-las. Se não indicado de outra maneira, estas são preparadas de outra ma- neira conhecida por si própria, por exemplo, por meios de processos de mis-tura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização con-vencionais. Será evidenciado que o teor unitário de ingrediente ativo ou in-gredientes contidos em uma dose individual de cada forma de dosagem nãonecessita individualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quan- tidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma plu-ralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais co-mo, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como ami-dos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação,lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso depreparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e compri-midos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso noqual veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.
Formas de dosagem unitária, por exemplo, podem conter decerca de 2,5 mg a cerca de 500 mg dos ingredientes ativos.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COM-BINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para otratamento de tinido.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-tar um animal homeotermico tendo tinido compreendendo administrar aoanimal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é jun-tamente terapeuticamente eficaz contra tinido e em que os compostos po-dem da mesma forma estar presentes na forma de seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercialcompreendendo como ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencialdeste no tratamento de tinido.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadadentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, eos componentes podem ser administrados separadamente ou como umacombinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de tinido de acordocom a invenção pode compreender (i) administração do primeiro ingredienteativo na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii) administra-ção do segundo ingrediente ativo na forma de sal farmaceuticamente aceitá-vel ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, emquantidades juntamente terapeuticamente eficazes, preferivelmente emquantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diáriascorrespondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientes ativos indi-viduais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separa- damente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultanea-mente em formas de combinação únicas ou divididas. Além disso, o termoadministrar da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de um ingre-diente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presente inven-ção deve portanto ser entendida como abrangente de todos tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser inter-pretado conseqüentemente.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃODA INVENÇÃO é empregada para o tratamento de tinido que é refratário àmonoterapia.
A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar, dependendo do com-posto particular ou composição farmacêutica empregado, do modo de admi-nistração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regimede dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a funçãorenal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiên-cia ordinária pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficazdos únicos ingredientes ativos requeridos para prevenir, responder ou inter-romper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentra- ção dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxici-dade requer um regime com base nas cinéticas da disponibilidade dos in-gredientes para sítios ativos. Isto envolve uma consideração da distribuição,equilíbrio, e eliminação dos ingredientes ativos.
Quando os padrões de combinação empregados na COMBINA- ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração ocorrem de acordo com ainformação fornecida no folheto do pacote do fármaco comercializado res-pectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não mencionadoaqui de outra maneira. Em particular,
Topiramato pode ser administrado a um paciente adulto em umadosagem diária total dentre cerca de 250 a cerca de 500 mg. Ácido {[(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalin-5-ilmetil)-amina]-metil}-fosfônicopode ser administrado a um paciente em uma dosagem diária total de cercade 60 a cerca de 400 mg.
Combinações compreendendo nootrópicos adequados para o tratamento dedemência
A presente invenção da mesma forma se refere a combinações
compreendendo nootrópicos adequados para o tratamento de demência.
Surpreendentemente, demência pode ser tratada por adminis-tração de um antagonista de receptor de AMPA em combinação com noo-trópicos. Conseqüentemente, a presente invenção se refere a um métodopara o tratamento e/ou prevenção da demência compreendendo a etapa deadministrar a um animal homeotérmico, incluindo um ser humano, em ne-cessidade deste uma quantidade eficaz de antagonista de receptor de AMPAem combinação com nootrópicos.
O termo "demência" quando aqui empregado inclui, porém não está restringido a, demência de Alzheimer com ou sem sintomas psicóticos.Em particular, os métodos e materiais descritos aqui são adequados para otratamento de distúrbios do comportamento observados com tais tipos dedemência.
O termo "nootrópicos" quando aqui empregado inclui, porém não está limitado a extratos de planta nootrópicos, antagonistas de cálcio, inibi-dores de coli neste rase, diidroergotoxina, nicergolina, piracetame, derivadosde purina, piritinol, vincamina e vimpocetina. Em uma modalidade preferidada invenção, o padrão de combinação é um inibidor de colinesterase.
O termo "extratos de planta nootrópicos" quando aqui emprega- do inclui, porém não está limitado a extratos de folhas de Ginkgo. O termo"antagonistas de cálcio" quando aqui empregado inclui, porém não está limi-tado a cinarizina e nimodipina. O termo "inibidores de colinesterase" quandoaqui empregado inclui, porém não está limitado a cloridrato de donepezila,rivastigmina e bromidrato de galantamina. O termo "derivados de purina"quando aqui empregado inclui, porém não está limitado a pentifillina.
Extratos de folha de Ginkgo podem ser administrados, por e-xemplo, na forma comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Gin-kodilat® de acordo com a informação fornecida pelo suplemento do pacote.Cinarizina pode ser administrada, por exemplo, na forma comercializada, porexemplo, sob a marca registrada Cinnarizin forte-ratiopharm®. Nimodipinapode ser administrada, por exemplo, na forma comercializada, por exemplosob a marca registrada Nimotop®. Cloridrato de donepezila pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma comercializada, por exemplo, sob a marcaregistrada Aricept®. Rivastigmina pode ser preparada como descrito em US5.602.176. Pode ser administrada, por exemplo, na forma comercializada,por exemplo, sob a marca registrada Exelon®. Bromidrato de galantaminapode ser administrado, por exemplo, na forma comercializada, por exemplo,sob a marca registrada Reminila®. Diidroergotoxina pode ser administrada,por exemplo, na forma comercializada, por exemplo sob a marca registradaHidergin®. Nicergolina pode ser administrada, por exemplo, na forma comer-cializada, por exemplo sob a marca registrada Sermion®. Piracetam pode ser administrado, por exemplo, na forma comercializada, por exemplo sob amarca registrada Cerebroforte®. Pentifilina pode ser administrada, por e-xemplo, na forma comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Co-saldon®. Piritinol pode ser administrado, por exemplo, na forma comerciali-zada, por exemplo sob a marca registrada Encefabol®. Vimpocetina pode ser administrada, por exemplo, na forma comercializada, por exemplo, sob amarca registrada Cavinton®.
A estrutura dos ingredientes ativos identificados por números decódigos, genérico ou nomes comerciais mencionados aqui pode ser tiradada edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou da base de da- dos, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publica-tions). O teor correspondente destes está aqui incorporado por referência.Qualquer pessoa versada na técnica está totalmente permitida identificar osingredientes ativos e, com base nestas referências, também permitida fabri-car e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de tes-te padrão, ambos in vitro e in vivo.
Conseqüentemente, em um aspecto a invenção se refere a umacombinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêu-tica, que compreende pelo menos um antagonista de receptor de AMPA epelo menos um nootrópico, em que os ingredientes ativos estão presentesem cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente acei-tável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente adequado; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "uma preparação combinada", quando aqui empregadoespecialmente define um "kit de partes" no sentido que os primeiro e segun-do ingredientes ativos como definido acima podem ser dosados independen-temente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distin-tas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo dife-rentes. As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser ad-ministradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, empontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo diferentes ou iguaispara qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito na doença tratada no uso combinadodas partes é maior do que o efeito que seria obtido pelo uso de apenasqualquer um dos ingredientes ativos. A relação das quantidades totais doingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser administradas na prepa-ração combinada pode ser variada, por exemplo, para agüentar a necessi-dade de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou a necessidade doúnico paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido à idade, se-xo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, há pelo menos umefeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dos primeiro e se-gundo ingredientes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, mais que um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais,um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não-eficaz de um ouambos dentre os primeiro e segundo ingredientes ativos, e especialmenteum sinergismo forte dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será entendido que na discussão de métodos, referências aosingredientes ativos são pretendidas da mesma forma incluir os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido.Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma forma ser for-mados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Osingredientes ativos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem damesma forma formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste pode da mesma forma ser empregado na for-ma de um hidrato ou incluir outros solventes empregados para cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos umantagonista de receptor de AMPA e pelo menos um nootrópico em que osingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na formade um farmaceuticamente sal aceitável, se pelo menos um grupo de forma-ção de sal estiver presente, será referida em seguida como uma COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO.
A atividade farmacológica de antagonista de receptor de AMPAou uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode, por exemplo, da mesma formaser demonstrada em um estudo clínico. Tais estudos clínicos são preferivel-mente estudos clínicos duplo-cegos, aleatorizados em pacientes com Doen-ça de Alzheimer. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dosingredientes ativos das COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitos benéfi-cos sobre a Doença de Alzheimer podem ser determinados diretamente a-través dos resultados destes estudos ou por mudanças no projeto de estudoque são conhecidas tal como por uma pessoa versada na técnica. Os estu-dos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monote-rapia empregando os ingredientes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO.
Um outro benefício é que doses mais baixas dos ingredientes
ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser empregadas, por e-xemplo, que as dosagens não só necessitam freqüentemente ser menoresmas são da mesma forma aplicadas menos freqüentemente, ou podem serempregadas a fim de diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está deacordo com os desejos e necessidades dos pacientes a ser tratados. AsCOMBINAÇÕES DA INVENÇÃO podem ser empregadas, em particular, pa-ra o tratamento de demência que é retrataria à monoterapia.
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade, que é juntamente terapeuticamen-te eficaz contra demência, compreendendo pelo menos um antagonista dereceptor de AMPA, pelo menos um nootrópico e pelo menos um veículo far- maceuticamente aceitável. Nesta composição, os primeiro e segundo ingre-dientes ativos podem ser administrados juntos, um após o outro ou separa-damente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formasde dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode damesma forma ser uma combinação fixa.As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-
dem ser preparadas de uma maneira conhecida por si própria e são aquelasadequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteralpara mamíferos (animais homeotérmicos), incluindo homem, compreenden-do uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente ativo, sozinha ou em combinação com um ou mais veí-culos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplica-ção enteral ou parenteral. A rotina preferida de administração da forma dedosagem da presente invenção é oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cercade 10% a cerca de 100 %, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%,dos ingredientes ativos. As preparações farmacêuticas para a terapia decombinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, a-quelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidoscom açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além desses ampolas. Se não indicado de outra maneira, estes são preparados de outra maneiraconhecida por si própria, por exemplo, por meio de processo de mistura,granulação, revestimento com açúcar, dissolução, ou liofilização convencio-nais. Será evidenciado que o teor unitário de ingrediente ativo ou ingredien-tes contidos em uma dose individual de cada forma de dosagem não neces-sita individualmente constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidadeeficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidadede unidades de dosagem.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais co-mo, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como ami-dos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação,lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso depreparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e compri-midos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso noqual veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Além disso, a presente invenção se refere ao uso de uma COM-
BINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para otratamento de demência.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-tar um animal homeotérmico tendo demência compreendendo administrar aoanimal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é jun-tamente terapeuticamente eficaz contra demência e em que os compostospodem da mesma forma estar presentes na forma de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece um pacote comercial compreendendo como ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO, junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencialdeste no tratamento de demência.
Em uma modalidade preferida da invenção, a COMBINAÇÃODA INVENÇÃO é empregada para o tratamento de demência que é refratá- ria à monoterapia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cadadentre os ingredientes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, eos componentes podem ser administrados separadamente ou como umacombinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de demência de a-cordo com a invenção pode compreender (i) administração do primeiro in- grediente ativo na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e (ii)administração do segundo ingrediente ativo na forma de sal farmaceutica-mente aceitável ou livre, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquerordem, em quantidades juntamente terapeuticamente eficazes, preferivel-mente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosa- gens diárias correspondentes às quantidades descritas aqui. Os ingredientesativos individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administra-dos separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou si-multaneamente em formas de combinação únicas ou divididas. Além disso, otermo administrar da mesma forma abrange o uso de um pró-fármaco de um ingrediente ativo que converte ingrediente in vivo para o ativo. A presenteinvenção deve portanto ser entendida como abrangente de todos tais regi-mes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve serinterpretado conseqüentemente.
A dosagem eficaz de cada dentre os ingredientes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar, dependendo do com-posto particular ou composição farmacêutica empregada, do modo de admi-nistração, da severidade da condição a ser tratada. Desse modo, o regimede dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordocom uma variedade de fatores incluindo a rotina de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de experiên-cia ordinária pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficazdos ingredientes ativos únicos requeridos para prevenir, responder ou inter-romper o progresso da condição. A precisão ideal no alcance da concentra-ção dos ingredientes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxici- dade requer um regime com base nas cinéticas da disponibilidade dos in-gredientes para sítios ativos. Isto envolve uma consideração da distribuição,equilíbrio, e eliminação dos ingredientes ativos.Quando os padrões de combinação empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO são aplicados na forma como fármacos únicos comer-cializados, sua dosagem e modo de administração ocorrem de acordo com ainformação fornecida no folheto do pacote do fármaco comercializado res-pectivo para resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não mencionadoaqui de outra maneira. Em particular,
Cinarizina pode ser administrada em um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 75 a cerca de 150 mg. Nimodipina pode seradministrada em um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de60 a cerca de 120 mg. Cloridrato de donepezila pode ser administrado a umpaciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 5 mg e 10 mg. Rivas-tigmina pode ser administrada em um paciente em uma dosagem diária totaldentre cerca de 6 e cerca de 12 mg. Galantamina pode ser administrada emum paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 12 e 24 mg, por exemplo 12 mg duas vezes por dia.
Diidroergotoxina pode ser administrada na forma de seu metan-sulfonato em um paciente em uma dosagem diária total dentre cerca de 4mg e 10 mg, por exemplo cerca de 8 mg.
Nicergolina pode ser administrada na forma de seu tartarato por injeção intramuscular a um paciente em uma dosagem diária total dentrecerca de 4 mg e 8 mg.
Piracetam pode ser administrada a um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 1200 e 5000 mg, por exemplo, 4800 mg/dia.
Pentifilina pode ser administrada a um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 400 e 800 mg.
Piritinol pode ser administrado na forma de seu cloridrato a umpaciente em uma dosagem diária total de cerca de 600 mg.
Vinpocetina pode ser administrada a um paciente em uma dosa-gem diária total dentre cerca de 10 e 15 mg. Os seguintes exemplos ilustram, sem limitação, a invenção co-
mo descrito ao longo desta especificação.
As seguintes abreviações são empregadas:CNQX 7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonitrila
d dia
DAST trifluoreto de (dietilamino)enxofre
DCM DiclorometanoDME 1,2-dimetoxietano
DMSO dimetil sulfóxido
equiv equivalente
ESI-MS espectro de massa de ionização eiectrovaporização
EtOAc acetato de etila EtOH Etanol
HEPES Ácido 4-(2-Hidroxietil)piperazina-1-etanossulfônico
H Hora
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
IR Espectroscopia de Infravermelho MeOH Metanol
min minuto
m.p. ponto de fusão
MPLC Cromatografia líquida de pressão média
m/z relação de massa a carga RP Fase reversa
rt Tempo de retenção
r.t. Temperatura ambiente
SPL Nível de Pressão do Som
TFA Ácido trifluoroacético
Exemplo 1: N-(6-Acetil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-iP-metanossulfonamidaÁcido 2-amina-4-trifluorometil-benzóico
Uma solução de ácido 2-nitro-4-trifluorometil-benzóico (100 g,425 mmols) em MeOH (600 ml_) foi tratada com paládio em carbono (10%) e a mistura foi agitada em r.t. durante 2 h sob hidrogênio 700 kPa (7 bar). Amistura foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir ácido2-amina-4-trifluorometil-benzóico (87,2 g, 425 mmols, 100%) como um sólidoamarelo, m.p. 172-173 °C, ESI-MS: m/z 206 [M+H]+.Ester metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-benzóico
(72,0 g, 351 mmols) em MeOH (1000 ml_) foi adicionado em gotas ácido sul-fúrico concentrado (50 ml_). A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 hsob nitrogênio, permitida resfriar em r.t., e em seguida concentrada em vá-cuo a Va de seu volume. A mistura foi apreendida em EtOAc e lavada com água, solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, e salmoura. Foi em se-guida secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo.Purificação por cromatografia de coluna (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 9:1)forneceu éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-benzóico (57,8 g,264 mmols, 75%) como um pó branco, m.p. 59 °C, ESI-MS: m/z 218 [M-H]~. Éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico
benzóico (51,5 g, 235 mmols), iodo (55,1 g, 217 mmols) e sulfato de prata(73,3 g, 234 mmols) em EtOH (1560 mL) foi agitado durante 1 h em r.t. sobnitrogênio. A suspensão foi em seguida filtrada e o filtrado diluído com EtO- Ac e lavada uma vez com uma solução de tiossulfato de sódio aquosa a10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada econcentrada em vácuo para produzir éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (67,5 g, 196 mmols, 83%) como um sólido marrom,m.p. 101-103 °C, ESI-MS: m/z346 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico
Em uma solução de ácido 2-amina-4-trifluorometil-benzóico
Uma mistura de éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (42,0 g, 122 mmols) em tolueno (400 ml_) foi tratadacom anidrido acético (12,8 ml_, 135 mmols) e a mistura foi aquecida em re-fluxo durante 16 h sob nitrogênio. Foi em seguida permitida resfriar em r.t. ediluída com água. A mistura foi tornada neutra adicionando-se pequenas porções de hidrogenocarbonato de sódio, e a camada orgânica foi separada.A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadasforam secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas emvácuo. O produto bruto foi recristalizado em hexanos para produzir éster me-tílico de ácido 2-acetilamino-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (43,4 g, 112 mmols, 92%) como um pó branco, m.p. 96-98 °C, ESI-MS: m/z388 [M+H]+.Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-etóxi-vinil)-4-trifluorometil-
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (17,8 g, 46,1 mmols), tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(2,67 g, 2,30 mmols), e tributil-(etoxivinil)-estanho (25,0 g, 69,2 mmols) emdioxano (100 ml_) foi aquecida a 110 °C durante 20 h sob nitrogênio. A mis-tura foi permitida resfriar em r.t., e em seguida filtrada. O filtrado foi concen-trado em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 3:1) para produzir éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-etóxi-vinil)-4-trifluorometil-benzóico bruto como um sólidolaranja, m.p. 65-73 °C, ESI-MS: m/z 332 [M+H]+. Este produto bruto foi em-pregado sem outra purificação na próxima etapa.Éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-etóxi- vinil)-4-trifluorometil-benzóico bruto a partir do anteriormente mencionado emTHF (100 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso (1N, 50 ml_), e a mistu-ra foi agitada em r.t. durante 1 h sob nitrogênio. A mistura foi em seguidaderramada em EtOAc e lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca-da em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 60, hexa-nos/EtOAc 2:1) para produzir éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-trifluorometil-benzóico (10,7 g, 35,1 mmols, 76% em duas etapas) como umpó branco, m.p. 66-69 °C, ESI-MS: m/z 326 [M+Na]+.Éster metílico de ácido 5-acetil-2-amina-4-trifluorometil-benzóico
trifluorometil-benzóico (11,5 g, 37,8 mmols) em MeOH (120 ml_)/água (24mL) foi resfriada a 0 °C e ácido sulfúrico concentrado (15,0 ml_, 271 mmols)foi adicionado em gotas. Na conclusão da adição, a mistura foi aquecida emrefluxo durante 45 min sob nitrogênio, e em seguida permitida resfriar em r.t.A mistura foi diluída com EtOAc e lavada uma vez com água. A camada or-gânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada emvácuo fornecendo éster metílico de ácido 5-acetil-2-amina-4-trifluorometil-benzóico (9,87 g, 37,8 mmols, quantitativo) como um sólido branco, m.p.118-121 °C, ESI-MS: m/z 262 [M+H]+.
N-(6-Acetil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
trifluorometil-benzóico (10,2 g, 39,0 mmols) em THF (250 mL) foi tratadacom (CCI30)2CO (3,86 g, 12,9 mmols) e a mistura foi agitada em r.t. durante15 min sob nitrogênio. A esta solução foi adicionado Et3N (5,55 mL, 39,0mmols) e a mistura foi agitada durante outras 3 h em r.t. A mistura foi em25 seguida tratada com CH3S02NHNH2 (4,38 g, .39,0 mmols) e agitada durante1 h em r.t. Hidróxido de sódio aquoso (1M, 78 mL, 78,0 mmols) foi adiciona-do subseqüentemente e a solução foi agitada durante 18 h em r.t. A mistura
Uma solução de éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-
Uma solução de éster metílico de ácido 5-acetil-2-amina-4-foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (4N) até pH = 3-4, e em seguidadiluída com EtOAc. Foi em seguida lavada uma vez com água, e a fase or-gânica foi em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e con-centrada até que o produto precipitasse. A suspensão foi em seguida resfri-ada a 0 °C, e em seguida filtrada. O sólido branco foi secado em vácuo paraproduzir N-(6-acetil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (12,1 g, 33,2 mmols, 85%), m.p. 258-265 °C, ESI-MS:m/z366[M+H]+.
Exemplo 2: N-r6-(1 -Hidróxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Uma solução de N-(6-acetil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (12,1 g, 33,1 mmols) em THF (150ml_)/MeOH (150 ml_) sob nitrogênio foi tratada com boroidreto de sódio (25,0g, 660 mmols) em porções durante 18 h em r.t. A suspensão foi em seguidaderramada em uma mistura de gelo/EtOAc concentrado. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas econcentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna (sílica-gel 60, DCM/MeOH 9:1) proporcionando cristais incolores, queforam recristalizados em EtOAc para fornecer N-[6-(1-hidróxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (8,85 g,24,1 mmols, 73%) como um pó branco, m.p. 263-268 °C, 1H-RMN (DMSO-d6> 400 MHz) 8,41 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 5,66 (m, 1 H), 5,03 (br s, 1 H), 3,18(s, 3H), 1,36 (d, J= 6,2 Hz, 3 H).
A mistura racêmica de N-[6-(1-hidróxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (5,28 g, 144mmols) foi purificada por HPLC preparativa quiral (Chiracel OJ, hexa-nos/EtOH 7:3, 1,0 mL/min) fornecendo 2,34 g (63,7 mmols) de enantiômero1 (S)-N-[6-(1 -Hidróxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (tempo de retenção 8,99 min, [a]589 = -39,3) e 2,05g (55,8 mmols) de enantiômero 2 (fl)-N-[6-(1-Hidróxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (tempo deretenção 12,77 min, [a]589 = +38,8).
Exemplo 3: N-[6-(1-Metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-etil)-4-trifluorometil-
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma suspensão de éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-trifluorometil-benzóieo (1,0 g, 3,3 mmols) e 100 mg de paládio em carbono (10%) em THF (10 ml_) foi agitada em r.t. durante 2 h sob hidro-gênio 500 kPa (5 bar). A mistura foi em seguida filtrada e concentrada emvácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel60, hexanos/EtOAc 2:1) para produzir éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico (917 mg, 3,0 mmols, 91%) como
um sólido branco, m.p. 120-122 °C, ESI-MS: m/z 306 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metóxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico (600 mg, 1,97 mmol) e Et3N (412 uL, 3,0mmols) em DCM (6 mL) foi resfriada a 0 °C e tratada com cloreto de meta- nossulfonila (194 ^iL, 2,46 mmols) em gotas. A mistura foi permitida aquecerem r.t. e agitada durante 2 h. A mistura foi em seguida diluída com DCM, elavada uma vez com água, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada econcentrada em vácuo para produzir um óleo marrom que foi apreendida emMeOH. Esta solução foi permitida repousar durante 60 h em r.t. A mistura foiem seguida concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 5:1) para produzir éstermetílico de ácido 2-amina-5-(1-metóxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico (196 mg,0,71 mmol, 36%) como um pó branco, m.p. 112-114 °C, ESI-MS: m/z 278[M+H]+.
N-r6-(1-metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il1-metanossulfonamida
etil)-4-trifluorometil-benzóico (190 mg, 0,69 mmol) em THF foi tratada com(CCI30)2CO (178 mg, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada em r.t. durante 15min sob argônio. A esta solução foi adicionado Et3N (84 uL, 0,6 mmol) e umamistura foi agitada durante outras 3 h em r.t. A mistura foi em seguida trata-da com CH3S02NHNH2 (66 mg, 0,6 mmol) e agitada durante Th em r.t. Hi-dróxido de sódio aquoso (1M, 3 mL, 3 mmols) foi adicionado subseqüente-mente e a solução foi agitada durante 18 h em r.t. A mistura foi acidificadacom ácido clorídrico aquoso (4N) até pH = 3-4, e em seguida diluída comEtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi em seguida lava-da uma vez com água, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e con-centrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colu-na (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 2:1) para produzir um sólido amarelo pálidoque foi dissolvido em EtOAc. Pentano foi em seguida adicionado até que umproduto branco precipitasse. Esta mistura foi permitida repousar a 0 °C du-rante 16 h, e o sólido branco foi em seguida filtrado e secado em vácuo a 60°C para fornecer N-[6-(1-metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (180 mg, 0,47 mmol, 68%) como um póbranco, m.p. 233-236 °C, ESI-MS: m/z 382 [M+H]+.grafia quiral para produzir os dois enantiômeros. Análises por HPLC foramrealizadas empregando-se um sistema que compreende uma bomba Merck-Hitaschi L-6200A acoplada a um detector de Disposição de Diodo Merck-Hitaschi L-4500 e um espectrômetro Merck-Hitaschi Lahrom D-7000, umaválvula de injeção de alça de 50 uL e uma coluna OJ-H Chiralcel (250 x 4,6
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metóxi-
Uma resolução do racemato foi feita empregando-se cromato-mm) que conduz uma mistura de hexano/etanol/metanol 90:5:5 + 0,1% deácido trifluoroacético. O fluxo de solvente foi 0,5 mL/min. Enantiômero 1: r.t.= 48,19 min, Enantiômero 2. r.t. = 52,56 min.
Exemplo 4: N-f6-(1-Etóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(1-etóxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico (500 mg, 1,64 mmol) em EtOH (5 ml_)foi tratada com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (100 mg, 0,518 mmol) e agitada em r.t. durante 5 d. A mistura de reação foi apreendida em EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado. A^fase orgânica foi secada(Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 5:1 hexanos/EtOAc) para produzir produto título (270 mg, 57%) como cristais incolores. m.p.: 100-103 °C, API-ES: m/z292 [M+H]+.
N-r6-(1-Etóxi-etin-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamidabenzóico (250 mg, 0,857 mmol) foi convertido para N-[6-(1-etóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como uma espuma incolor (272 mg, 80%) seguindo o mesmo procedimento descri-to para N-[6-(1-metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida. m.p.: 105-112 °C, API-ES: m/z 396 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-etóxi-etil)-4-trifluorometil-Exemplo 5: N-[6-(1-lsopropóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico
O O OH O
CF3/^^NH CF3^^NHUma solução de éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-
trifluorometil-benzóico (4 g, 13,2 mmols) em THF (40 ml_) foi hidrogenadaem r.t. durante 2 h em Pd-C (10%, 250 mg). A mistura de reação foi filtradaem um funil sinterizado. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 2:1 hexanos/EtOAc) paraproduzir o produto título (3,66 g, 91% rendimento) como cristais incólores.m.p.: 120-123 °C, ESI-MS: m/z306[M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-isopropóxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico (500 mg, 1,64 mmol) em /-PrOH (5 ml_) foi tratada por adição de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (99,9 mg,0,517 mmol) e agitada a 80°C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriadaem seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna (sílica-gel, 5:1 hexanos/EtOAc) para produzir o produto título(69 mg, 14% de rendimento) como cristais incólores. m.p.: 87-90 °C, API-ES: m/z 306 [M+H]+.
N-f6-(1-lsopropóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamidaEster metílico de ácido 2-amina-5-(1-isopropóxi-etil)-4-trifluorometil-benzóico (65 mg, 0,213 mmol) foi convertido para N-[6-(1-isopropóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como uma espuma incolor (52 mg, 60% de rendimento)seguindo o mesmo procedimento descrito para N-[6-(1 -metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida. m.p.: 110-115 °C, API-ES: m/z 410 [M+H]+.
As análises por HPLC foram realizadas empregando-se um sis-tema que compreende uma bomba Merck-Hitaschi L-6200A acoplada a umdetector de Disposição de Diodo Merck-Hitaschi L-4500 e um espectrômetroMerck-Hitaschi Lahrom D-7000, uma válvula de injeção de alça de 50 \±L euma coluna AS-H Chiralpak (250 x 4,6 mm) que conduz uma mistura de he-xano/etanol 90:10 + 0,1% de ácido trifluoroacético. O fluxo de solvente foi1,0 mL/min. Enantiômero 1: r.t. = 9,68 min, Enantiômero 2: r.t. = 13,84 min. Exemplo 6: N-(2,4-Dioxo-6-propionil-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-ouinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-4-trifluorometil-5-vinil-benzóico
F3C^^NHAc F3C^^NHAc
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (18,0 g, 46,5 mmols) em tolueno seco (72 ml_) foi desgaseificada durante 5 min no banho de ultra-som. A solução foi em se-guida tratada com tributil(vinil)estanho (28 ml_, 93 mmols) e tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (2,77 g, 2,33 mmols), e aquecida em refluxo durante 2h. A mistura foi permitida resfriar em r.t. e diidrato de fluoreto de potássio (22g) foi em seguida adicionado. Esta suspensão foi agitada durante 30 min emr.t. e em seguida filtrada em uma almofada curta de sílica-gel. O filtro foi la-vado com éter dietílico e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto brutofoi apreendido em hexanos e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo novamente e permitido repousar em r.t. durante 7 d. O sólido formado foi filtrado, lavado com hexanos e combinado com o produto previamente isolado para produzir éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-trifluorometil-5-vinil-benzóico (10,0 g, 34,8 mmols, 75%) como um sólido bege, m.p. 79-81 °C, ESI-MS: m/z288 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-formil-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-trifluorometil-5-vinil-benzóico (708 mg, 2,46 mmols) em DCM (70 ml_) foi resfriada a -68 °C e um fluxo de ozônio foi passado através da mistura até que tornou-se verde escuro. Um fluxo de oxigênio foi em seguida passado através da mistura durante 30 min e sulfeto de dimetila (360 fiL, 4,86 mmols) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante 30 min em r.t. e trifenilfosfina (327 mg, 1,23 mmol) foi adicionada. A solução foi permitida repousar durante 60 h em r.t. sob argônio. Foi em seguida concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel 60, hexa-nos/EtOAc 100:0 (80:20) para proporcionar éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-formil-4-trifluorometil-benzóico (591 mg, 2,04 mmols, 83%) como um pó bege, m.p. 106-108 °C, ESI-MS: m/z 290 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-propih-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-formil-4-trifluorometil-benzóico (840 mg, 2,90 mmols) em éter dietílico seco (29 ml_) foi resfriada a 0 °C e uma solução de brometo de etilmagnésio (1M em THF, 5,8 ml_, 5,8 mmols) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C e a reação foi extinguida adicionando-se solução de cloreto de a-mônio aquosa. Esta mistura foi extraída uma vez com EtOAc e a fase orgâ-nica foi em seguida lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 80:20 (70:30) para fornecer éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico (262 mg, 0,82 mmol, 28%) como um sólido branco, m.p. 120-122 °C, ESI-MS: m/z320 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-propionil-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico (262 mg, 0,82 mmol) em DCM (1,3 mL) foi adicionado a uma solução de periodinano de Dess-Martin (556 mg, 1,31 mmol) em DCM (2,6 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h em r.t. Foi em seguida derramada ém tiossulfato de sódio aquoso e esta mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi em seguida lavada duas vezes com hidrogenocarbonato de potássio aquoso (pH=8), uma vez com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-propionil-4-trifluorometil-benzóico bruto como um sólido branco que foi empregado sem outra purificação na próxima etapa, ESI-MS: m/z 318 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-propionil-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-propionil-4-trifluorometil-benzóico (260 mg, 0,82 mmol) em MeOH (2,6 mL) e água (0,54 mL) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,26 mL) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 1 h. Foi em seguida permitida resfriar em r.t, e diluída com EtOAc. Esta mistura foi lavada uma vez com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (pH=8), uma vez com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc100:0 -> 80:20) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-propionil-4-trifluorometil-benzóico (185 mg, 0,67 mmol, 82%) como um pó branco, m.p. 141-144 °C, ESI-MS: m/z 276 [M+H]+.
N-(2,4-Dioxo-6-propionil-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-metil-5-propionil-4-trifluorometil-benzóico (180 mg, 0,65 mmol) em THF (2,6 ml_) foi tratada com (CCI30)2CO (65,3 mg, 0,22 mmol) em r.t. sob argônio. A mistura foi agitada durante 15 min e Et3N (91 jjL, 0,65 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada durante outras 3 h e CH3S02NHNH2 (73,5 mg, 0,65 mmol) foi adicionado. Depois de 20 h, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1N, 0,87 mL) foi adicionada e a suspensão amarela foi agitada durante 4 h em r.t. O pH da mistura foi em seguida ajustado em 4-5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1N), e foi em seguida diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada uma vez com água, uma vez com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi recristalizado em DCM para produzir N-(2,4-dioxo-6-propionil-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (195 mg, 0,51 mmol, 79%) como um sólido branco, m.p. 234-236 °C, ESI-MS: m/z380 [M+H]+.
Exemplo 7: N-[6-(1-Hidróxi-propin-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Em uma solução de N-(2,4-dioxo-6-propionil-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (50 mg, 0,132 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (80 mg, 2,11 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 20 h. Depois desse tempo, foi em seguida diluído com EtOAc e água e o pH foi ajustado em 4-5 comuma solução de ácido clorídrico aquoso (1N). A fase orgânica foi separada e lavada uma vez com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia instantânea (sílica-gel 60, DCM/MeOH 100:0 -> 90:10) para proporcionar N-[6-(1 -hidróxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (39 mg, 0,102 mmol, 78%) como um pó branco, m.p. 219-222 °C, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 11,93 (br s, 1 H), 10,38 (br s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 5,63 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 3,17 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 0,93 (m, 3H).
Exemplo 8: N-r2.4-Dioxo-6-(1-propóxi-propil)-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(1-propóxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico (200 mg, 0,626 mmol) em 1-propanol (2 mL) em r.t. foi tratada com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (38 mg, 0,198 mmol) e a reação foi agitada durante 10 d em r.t.. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc e basifiçada em pH 8 com KHC03 a-quoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (20 g de sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:1 -> 3:7)) para produzir o produto título (88 mg, 44% de rendimento) como óleo amarelo claro. ESI-MS: m/z 320 [M+H]+, m/z 318 [M-H]
N-f2.4-Dioxo-6-(1-propóxi-propil)-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-propóxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico (86 mg, 0,269 mmol) foi convertido para N-[2,4-dioxo-6-(1 -propóxi-propil)-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como uma espuma incolor (95 mg, 83% de rendimento) seguindo o mesmo procedimento descrito para N-[6-(1-metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida. ESI-MS: m/z 424 [M+H]+, m/z 422 [M-H]
Exemplo 9: N-r6-(1-isopropóxi-propil)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-Quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(1-isopropóxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico (394 mg, 1,23 mmol) em 2-propanol (2 ml_) em temperatura ambiente foi tratado com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (75,3 mg, 0,39 mmol) e a reação foi agitada durante 13 d em r.t.. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc e basificada em pH 8 com KHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (20 g de sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:1 -> 3:7)) para produzir o produto título (48 mg, 12%). como cristais incolores. m.p.: 54-56 °C, ESI-MS: m/z320 [M+H]+.
N-í6-(1-isopropóxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-isopropóxi-propil)-4-trifluorometil-benzóico (46 mg, 0,144 mmol) foi convertido para N-[6-(1-isopropóxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como uma espuma incolor (36 mg, 59%) seguindo o mesmo procedimento descrito para N-[6-(1-metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida. ESI-MS: m/z 424 [M+H]+, m/z 422 [M-H]
Exemplo 10: N-(6-Butiril-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-butil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-formil-4-trifluorometil-benzóico (1,52 g, 5,26 mmols) em Et20 absoluto (52 ml_), sob argônio, foi adicionada uma solução de cloreto de propilmagnésio (2,0 M em Et20, 5,3 mL, 11 mmols) durante 5 min a 20 °C. Uma cristalização imediata ocorreu junto com um exotermia. A mistura de reação foi resfriada a 20 °C empregando-se um banho de gelo/água. A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 1 h, em seguida derramada em NH4CI aquoso saturado e EtOAc. O pH foi ajustado em 7 com NH4CI aquoso saturado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna instantânea (25 g de sílica-gel, hexanos/EtOAc (1:0 -> 7:3)) para produzir o produto como cristais incolores (409 mg, 23%). m.p.: 97-101 °C, ESI-MS: m/z 334 [M+H]+, m/z 332 [M-H]
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-butiril-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em uma solução de periodinano de Dess-Martin (514 mg, 1,18 mmol) em DCM (2,5 mL) em r.t. foi adicionado éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(1-hidróxi-butil)-4-trifluorometil-benzóico (245 mg, 0,735mmol). A reação foi agitada em r.t. durante 1 h, em seguida diluída com E-tOAc e derramada sobre mistura 1:1 de água/Na2S03 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada duas vezes com KHCO3 aquoso, salmoura, secada (Na2S04) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto do titulo (237 mg, 97% de rendimento) como um produto bege. ESI-MS: m/z 332 [M+H]+, m/z 330 [M-H]
Ester metílico de ácido 2-amina-5-butiril-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-butiril-4-trifluorometil-benzóico (234 mg, 0,706 mmol) foi dissolvido em MeOH (2,4 mL). Água (500 uL) foi adicionada, seguida por adição em gotas de H2S04 cone. (254 uL). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h para produzir uma suspensão amarela clara. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, derramada sobre água/EtOAc e o pH foi ajustado em 8 com KHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por croma-tografia de coluna instantânea (10 g de sílica-gel, hexanos/EtOAc (1:0 -> 7:3)) para proporcionar o composto do titulo (168 mg, 82%) como uma espuma incolor. ESI-MS: m/z 290 [M+H]+, m/z 288 [M-H]".
N-(6-Butiril-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-il)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Ester metílico de ácido 2-amina-5-butiril-4-trifluorometil-benzóico (165 mg, 0,570 mmol) foi convertido para N-(6-butiril-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida como cristais incolores (188 mg, 84% de rendimento) seguindo o mesmo procedimento descrito para N-[6-(1-metóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida. m.p.: 236-239 °C, ESI-MS: m/z 394[M+H]+, m/z392[M-H]-.
Exemplo 11: N-f6-( 1 -Hidróxi-butil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Em uma solução de N-(6-butiril-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (131 mg, 0,333 mmol) em THF (3 ml_) e MeOH (3 ml_) foi adicionado NaBH4 (131 mg, 3,32 mmols) em porções durante 10 min em r.t.. A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 18 h, derramada sobre uma mistura de água e EtOAc em seguida ajustado em pH 3-4 por adição de 1N de HCI aq. A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10 g de sílica-gel, DCM/MeOH (1:0 -> 9:1) para proporcionar o composto do titulo (94 mg, 71%) como cristais incolores. m.p.: 223-226 °C, ESI-MS: m/z 396 [M+H]+, m/z 394 [M-H]
Exemplo 12: N-f2,4-Dioxo-6-(tetraidro-furan-2-il)-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida Tributil-(4,5-diidro-furan-2-il)-estanano
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de 2,3-diidrofurano (10,7 ml_, 141 mmols) em THF anidroso (80 ml_) foi resfriada a - 60 °C. Uma solução de t-BuLi (1,7 M em pentano, 100 ml_, 170 mmols) foi adicionada em gotas. A solução amarela foi agitada a -60 °C durante 10 min em seguida a 0 °C durante 50 min. A mistura de reação foi resfriada a - 60 °C e Bu3SnCI (52,7 ml_, 185 mmols) foi adicionado em gotas para produzir uma solução incolor que foi agitada a 0 °C durante 90 min. NH4CI aquoso saturado foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi extraída com Et20. A fase aquosa foi também extraída<formula>formula see original document page 124</formula>
com Et2Ü e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi destilado sob vácuo a 2,4 kPa (24 mbar) a 150°C e o resíduo foi destilado novamente sob vácuo a 2,2 kPa (22 mbar a 154°C para produzir o composto do titulo (55 g, 100%) como um líquido amarelo claro.
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-(4,5-diidro-furan-2-in-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (10 g, 25,8 mmols) em dioxano foram adicionados tributil-(4,5-diidro-furan-2-il)-estanano (13,9 g, 38,7 mmols), (Ph3P)4Pd em seguida Et3N (4,52 ml_, 32,3 mmols). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 18 h para produzir uma suspensão marrom que foi permitida resfriar em r.t.. A mistura de reação foi filtrada através de um funil sinterizado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea (sílica-gel, 1:4 EtOAc/hexanos) para produzir o composto do titulo (7,3 g, 86%) como cristais beges, m.p.: 120-125 °C, API-ES: m/z 330 [M+H]+
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(tetraidro-furan-2-ilV4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de èster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(4,5-diidro-furan-2-il)-4-trifluorometil-benzóico (13,2 g, 40,1 mmols) em THF seco (250 ml_) foi agitada sob H2 (5 bar) em r.t. na presença de níquel de Raney. (6,0 g, B113W, Degussa) durante 46 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de um funil sinterizado e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto título (7,5 g, 100%) como um óleo amarelo. API-ES:m/z 332 [M+H]+.
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(tetraidro-furan-2-il)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-(tetraidro-furan-2-il)-4-trifluorometil-benzóico (8,25 g, 24,9 mmols) em MeOH (100 ml_) e água (10 mL) foi resfriada a 0 °C. H2S04 cone. (6,88 mL, 125 mmols) foi adicionado em gotas. A solução foi refluxada durante 45 min, resfriada em r.t., diluída com gelo/água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 1:4 EtOAc/hexanos) para produzir o produto título (5,06 g, 68%) como cristais incolores. m.p.: 131-136 °C, API-ES: m/z 290 [M+H]+.
N-[2.4-Dioxo-6-(tetraidro-furan-2-in-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(tetraidro-furan-2-il)-4-trifluorometil-benzóico (2 g, 6,91 mmols) em THF anidroso (30 mL) foi tratada com (CCI30)2CO (684 mg, 2,28 mmols). A solução amarela resultante foi agitada em r.t. durante 15 min e Et3N (967 uL, 6,91 mmols) foi em seguida adicionado. Uma suspensão densa desenvolveu-se, a qual foidiluída com THF anidroso (20 mL). A suspensão foi agitada durante 3 h em r.t. CH3S02NHNH2 (777 mg, 6,91 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida tratada com NaOH a-quoso (1 N, 14 mL, 14 mmols) e a solução laranja-vermelha resultante foi agitada durante 1 h em r.t. A mistura de reação foi acidificada em pH 3-4 com HCI aquoso (4 N) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi levado em DCM etriturado. A suspensão incolor foi coletada por filtração a vácuo e também secada em vácuo a 60 °C para produzir o produto título (2,36 g, 87%) como cristais incolores. m.p.: 254-257 °C, API-ES: m/z394 [M+H].
Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. As análises por HPLC foram realizadas empregando-se um sistema que compreende uma bomba Merck-Hitaschi L-6200A acoplada a um detector de Disposição de Diodo Merck-Hitaschi L-4500 e um espectrômetro Merck-Hitaschi Lahrom D-7000, uma válvula de injeção de alça de 50 uL e uma coluna AD-H Chiralpak (250 x 4,6 mm) que conduz uma mistura de hexano/etanol/metanol 80:10:10. O fluxo de solvente foi 1,0 mL/min. Enantiômero 1: r.t. = 12,13 min, Enantiômero 2: tempo de retenção = 15,84 min.
Os produtos seguintes foram sintetizados por procedimentos análogos.
Exemplo 13: N-f7-Difluorometil-6-(1-etóxi-etil)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-15 auinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
ESI-MS: m/z 378 [M+H]+, 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 9,42 (s, 1 H), 8,29 (S, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,15 (t, J= 54,7 Hz, 1 H), 4,77 (q, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,33-3,48 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,53 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,23(t, J=6,9Hz, 3H).
Exemplo 14: N-r2,4-Dioxo-6-(1-propóxi-etil)-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
m.p.: 95-105 °C, API-ES: m/z410 [M+H]+.
Exemplo 15: N-í6-(1-Butóxi-etin-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida<formula>formula see original document page 127</formula>
m.p.: 84-90 °C, API-ES: m/z424 [M+H]+.
Exemplo 16: N-[6-(1-lsobutóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
API-ES: m/z 424 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 11,98 (s, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 3,18 (s, 3H),3,12(m, 1 H),.2,91 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 1,39 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 0,85 (t, J=5,9Hz, 6H).
Exemplo 17: N-r6-(1-Ciclopentilóxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
m.p.: 188-192 °C, API-ES: m/z436 [M+H]+.
Exemplo 18: N-r6-(1-Etóxi-propil)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
ESI-MS: m/z 410 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 11,98 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,48 (brs, 1 H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,56-1,72 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).Exemplo 19: N-r6-(1-metóxi-butil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
ESI-MS: m/z 410 [M+H]+, 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 9,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,39-1,76 (m, 4H), 0,96 (t, J = 8 Hz, 3H).
Exemplo 20: N-r2,4-Dioxo-6-(2,2,2,-triflúor-acetil)-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
m.p.: 262-265 °C, ESI-MS: m/z 418 [M-H]\
Exemplo 21: N-(6-Ísobutiril-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
m.p.: 228-231 °C, ESI-MS: m/z394 [M+H]+.
Exemplo 22: N-f6-( 1 -Hidróxi-2-metil-propil)-2.4-dioxo-7-trif luorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
m.p.: 232-235 °C, ESI-MS: m/z396 [M+H]+.
Exemplo 23: N-f6-(1 -Metóxi-2-metil-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-in metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
m.p.: 227-229 °C, ESI-MS: m/z410 [M+H]+.Exemplo 24: N-r2.4-Dioxo-6-(tetraidro-piran-2-il)-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
m.p.: 275-280 °C, ESI-MS: m/z408 [M+H]+.
Exemplo 25: N-r6-(3-Hidróxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-f3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-prop-1-inil1-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (2,0 g, 5,80 mmols), tetraidro-2-(2-propinilóxi)-2H-pirano (2,44 ml_, 17,4 mmol), iodeto de cobre (55,0 mg, 0,29 mmol) e diclore-to de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (407 mg, 0,58 mmol) em dioxano (15 mL) e Et3N (15 mL) foi aquecido em refluxo durante 16 h sob nitrogênio. A mistura foi em seguida permitida resfriar em r.t., filtrada e o filtrado foi diluído com AcOEt. Esta mistura foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 5:1) para produzir um óleo laranja que foi recristalizado em hexanos para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-prop-1-inil]-4-trifluorometil-benzóico (1,50 g, 4,20 mmols, 72%) como um pó marrom-pálido, m.p. 88 °C, ESI-MS: m/z358 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil1-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 129</formula>Uma suspensão de éster metílico de ácido 2-amina-5-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-prop-1-inil]-4-trifluorometil-benzóico (2,20 g, 6,16 mmols) e paládio em carbono (250 mg, 10%) em THF (15 mL) foi agitada em r.t. durante 30 min sob hidrogênio 0,5 kPa (5 bar). A mistura foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea (sílica-gel 60, hexanos/EtOAc 5:1) para proporcionar éster metílico de ácido 2-amina-5-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil]-4-trifluorometil-benzóico (1,99 g, 5,51 mmols, 89%) como um óleo incolor, ESI-MS: m/z 384 [M+Na]+, rt 6,20 min).
N-[6-(3-Hidróxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil]-4-trifluorometil-benzóico (1,00 g, 2,77 mmols) em THF (10 mL) foi tratada com (CCI30)2CO (279 mg, 0,94 mmol) e a mistura foi agitada em r.t. durante 15 min sob nitrogênio. A esta solução foi adicionado em gotas EtsN (0,39 mL, 2,77 mmols) e a mistura também foi diluída com THF (20 mL), e agitada durante outras 3 h em r.t. A mistura foi em seguida tratada com CH3SO2NHNH2 (305 mg, 2,77 mmols) e agitada durante 16 h em r.t. Hidróxido de sódio aquoso (1M, 10 mL, 10 mmols) foi adicionado subseqüentemente e a solução foi agitada durante 3 h em r.t. A mistura foi acidifi-cada com ácido clorídrico aquoso (4N) até pH = 3-4, e em seguida diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido branco obtido foi apreendido em EtOAc eagitado em r.t. durante 1 h. A suspensão foi filtrada e o sólido branco foi secado. Este sólido foi em seguida apreendido em THF e esta solução foi aci-dificada com ácido clorídrico aquoso (4M). A mistura foi concentrada em vácuo para produzir um sólido branco que foi recristalizado em EtOAc. Este sólido foi em seguida purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel 60,hexanos/EtOAc 2:1) para fornecer N-[6-(3-hidróxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (100 mg, 0,26 mmol, 9%) como um pó branco, m.p. 243-247 °C, ESI-MS: m/z 382 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,04 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,48 (m,2H), 3,18 (s,3H), 2,83, (m,2H), 1,74 (m,2H).
Exemplo 26: N-f6-(1-Hidróxi-3-metóxi-propil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(3-metóxi-prop-1-inil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (3,0 g, 8,69 mmols) e Et3N (22 mL) em dioxano seco (22 mL) foi purgada com argônio durante 15 min. (Ph3P)2PdCI2 (305 mg, 0,435 mmol), Cul (166 mg) e 3-metóxi-propina (2,20 mL, 26,08 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 55 °C durante 100 min. Depois de resfriar, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura e secado (Na2S04). A evaporação dos voláteis produziu um resíduo que foi purificado por MPLC (sílica-gel, cicloexano/EtOAc 4:1) para produzir o composto do titulo (1,94 g, 78%) como um sólido bege, m.p. 107. 111 °C.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(3-metóxi-propionil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 132</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(3-metóxi-prop-1-inil)-4-trifluorometil-benzóico (1,19 g, 4,15 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionada sucessivamente uma solução de sulfeto de sódio (0,1 M,12,4 ml_, 1,24 mmol), seguida por solução de HCI aquoso a 10% (3,70 mL, 12,45 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 29 h, resfriada e filtrada em Celite. A evaporação do filtrado produziu um óleo amarelo que foi purificado por MPLC (coluna ORP-C18 (tamanho de partícula 5 - 21 uM com 1:1 CH3CN/água. As frações que contêm o produto foram combinadas, o acetonitrila foi destilado e a fase de água residual foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2S04) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do titulo (0,167 g, 13%) como um pó branco, mp 89 - 91 °C. IR (microscópio de FTIR em transmissão): 1696 m, 1674 s cm-1.
Ester metílico de ácido 2-lsocianato-5-(3-metóxi-propionil)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 132</formula>
Em um frasco seco purgado com argônio, uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(3-metóxi-propionil)-4-trifluorometil-benzóico (154 mg, 0,504 mmol) em tolueno seco (4,7 mL) foi resfriada a 0 °C e tratada em gotas com uma solução de fosgênio em tolueno (20%, 4,9 mL). Uma corrente lenta de fosgênio foi introduzida e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 h. Argônio foi soprado através da solução amarela e o solvente destilado para produzir o composto do titulo (168 mg, 100%) como um resíduo oleoso, suficientemente puro para a próxima etapa. 1H-RMN (CDCI3, 360 MHz): 8,20 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (t, J= 8 Hz, 2H).
N-[6-(3-Metóxi-propionil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 132</formula>(1 ml_) foi adicionada em gotas lentamente a uma solução de éster metílico de ácido 2-isocianato-5-(3-metóxi-propionil)-4-trifluorometil-benzóico (167 mg, 0,505 mmol) em THF seco (2,6 ml_). Depois de agitar a mistura em r.t. durante 105 min, NaOH aquoso (1 M, 0,53 ml_) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 60 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X), todas as fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secadas (Na2S04) e o solvente foi evaporado até a secura produzindo o composto do titulo (194 mg, 94%) como um pó branco, mp 186. 191 °C.
N-f6-(1-Hidróxi-3-metóxi-propil)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma solução de N-[6-(3-metóxi-propionil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (118 mg, 0,288 mmol) em MeOH (3 ml_) em r.t. foi tratada com NaBH4 (77 mg, 2,03 mmols), adicionado em porções durante um período de 3 h. Depois do desaparecimento do material de partida, a mistura de reação foi acidificada com 2M de HCI aquoso e diluída com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X), as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas (Na2S04) e evaporadas. O pó branco obtido foi purificado por M-PLC (coluna RP-C18 (tamanho de partícula 5 - 21 (llM) com CH3CN/água 1:2. As frações que contêm o produto foram combinadas, o acetonitrila é destilado e a fase de água residual foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2S04) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do titulo (112 mg, 94%) como um pó branco, mp 180 - 184 °C. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 11,80 (br s, 1 H), 10,35 (br s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 5,65 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4,98-4,92 (m, 1 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,86-1,67 (m,2H).Método de HPLC empregado para os exemplos seguintes, a menos que de outra maneira notado no exemplo:
Análises por HPLC foram realizadas empregando-se um sistema que compreende bombas Gilson 331 acopladas a um detector Gilson UV/VIS 152 e um espectrômetro Finnigan AQA (ESI), uma válvula de injeção de alça de 50 u.L e uma coluna de 4,6 x 50 mm Waters XTerra MS C18 de 3,5 fim que conduz um gradiente de 5% a 90% de acetonitrila que contêm 0,05% de TFA como segue: 0 a 1 min: 5% de CH3CN; 1 a 6 min: de 5 a 90% de CH3CN; a partir de 6 a 8 min: 90% de CH3CN. O fluxo de solvente foi 1,5 mL/min. Tempos de retenção (rt) foram registrados para todo os novos compostos.
Para os exemplos 51-54, as análises por HPLC foram realizadas empregando-se os seguintes sistema e método:
Sistema de LC-MS: Capillary LC Agilent conectado a armadilha de íon linear Finnigan LTQ; Coluna: Xterra MS C18 de 1 x 50mm 2,5 [im mantida a 50°C; Fluxo: 35 uL/min; Fase Móvel: A: água + 3 mM de acetato de amônio + 0,05% de ácido fórmico; B: acetonitrila + 0,05% de fórmico de ácido; Gradiente: 0 a 100% de B em 9 min, 1 min a 100% de B, outra vez a 100% de A, 5 min de re-equilíbrio a 100% de A.
Exemplo 27: N-f7-Trifluorometil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
O 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol requerido para a reação de acoplamento descrita abaixo foi preparado de acordo com o seguinte procedimento:
<formula>formula see original document page 134</formula>
Em uma solução de diisopropilamina (4,2 mL, 1,2 equiv) em THF (70 mL) a -78 °C, foi adicionado n-BuLi (18,6 mL, 1,6 M em hexano, 1,2 e-quiv). A mistura foi agitada durante 15 min antes da adição de uma solução de metilpirazol (2 mL, 24,36 mmols) em THF. Depois de 30 min, Bu3SnCI (7,9 mL, 1,2 equiv) foi adicionado e a mistura foi em seguida permitida alcançar a r.t. durante 30 min e foi agitada durante a noite a esta temperatura.A mistura foi derramada em água (250 ml_) e em seguida extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaH-C03 saturado e secadas (Na2S04). A concentração em vácuo e secagem proporcionou um óleo amarelo (9,1 g) que foi empregado sem outra purificação. (Yagiecoll. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646.)
Ester metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-iD-benzóico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Ester metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (7 g, 20,29 mmols) e 1-metil-5-tributilestananil-1 H-pirazol (9,03 g, 1,2 equiv) foram pesados em ar e adicionados em um frasco secado por chama. Diclo-reto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (2,18 g, 0,15 equiv) e dioxano (100 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 18 h a 100 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (4:6)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (4,6 g, 76%) como um sólido laranja. (ESI-MS: m/z 300,3 [M+H]+, rt 5,15 min).
N-r7-Trifluorometil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-in-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (4,6 g, 15,4 mmols) em DCM (60 mL) e Et3N (10,7 mL, 5 equiv), (CCI30)2CO (3,9 g, 0,85 equiv) foram adicionados em porções. A mistura foi agitada em r.t. durante 2 h antes da concentração em vácuo até a secura. A pasta resultante foi dissolvida em THF (60 mL) e CH3S02NHNH2 (2,02 g, 1,2 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada em r.t. durante 1 h. Uma solução de NaOH aquosa (1N, 15,4 mL, 1 equiv) foi adicionada e amistura foi agitada durante 1 h em r.t. A mistura foi em seguida derramada em água e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. A camada aquosa foi aci-dificada em pH 3 por adição de 2N de HCI aquoso e em seguida extraída com AcOEt. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto (7 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos (1:9) para EtOAc). As frações que contêm o composto final foram concentradas em vácuo para proporcionar um sólido quase branco. Este sólido foi sonicado em DCM e os precipitados resultantes foram filtrados e secados em vácuo para proporcionar o composto do titulo (3,0 g, 48%) como um sólido quase branco. (ESI-MS: m/z 404,3 [M+H]+, rt 4,20 min). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 11,7 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
Exemplo 28: N-[6-(1-metil-1 H-M,2,31triazol-4-il)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida Ester metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-benzóico
<formula>formula see original document page 136</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (2,0 g, 5,80 mmols) em DCM (60 ml_) foram adicionados Et3N (10 mL), trimetilsilil etinila (1,2 ml_, 1,5 equiv), CI2Pd(PPh3)2 (391 mg, 0,1 equiv) e Cul (112 mg, 0,1 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 2 h em r.t. A solução foi concentrada em vácuo para proporcionar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (25:75)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-benzóico (1,65 g, 90%)como um sólido laranja. (ESI-MS: m/z357,4 [M+H]+, rt 6,77 min).
Éster metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 136</formula>Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-benzóico (1,65 g, 5,23 mmols) em THF (20 ml_) foi adicionada uma solução de TBAF em THF (1M, 10,5 ml_, 2 equiv) e a solução resultante foi agitada em r.t. durante 10 min. O solvente foi removido em vácuo e o óleo bruto foi dissolvido em AcOEt. A fase orgânica foi lavada com NH4CI saturado e água, secada (Na2S04) e concentrada em vácuo para proporcionar um óleo vermelho escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos (1:3)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-trifluorometil-benzóico (750 mg, 55%) como um óleo laranja. (ESI-MS: m/z 285,3 [M+CH3CN+H]+, rt 5,60 min).
Éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(1-trimetilsilanilmetil-1H-[1.2.31triazol-4-il)-benzóico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4' trifluorometil-benzóico (300 mg, 1,23 mmol) em f-BuOH/H20 (1/1, 10 ml_) foram adicionadas porções de ascorbato de sódio (3 X 80 mg), de CuS04 (3 X 10 mg) e azida de trimetilsilila (3 X 240 mg, 3 X 1,5 equiv) cada 0,5 d. A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 2 d. A mistura foi diluída com água e em seguida extraída com AcOEt. A fase orgânica foi secada (Na2S04) e concentrada em vácuo para proporcionar éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(1 -trimetilsilanilmetil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzóico (420 mg, 91 %) como um sólido pastoso marrom que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. (ESI-MS: m/z 415,6 [M+CH3CN+H]+, rt 5,80 min).
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1H-M.2,3ltriazol-4-il)-4-25 trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 137</formula>Ester metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(1-trimetilsilanilmetil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzóico (420 mg, 1,12 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL). Depois da adição de uma solução de TBAF em THF (1M, 2,25 mL, 2 equiv), a mistura foi agitada em r.t. durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi apreendido em AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água, secada (Na2S04) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea (EtOAc/hexanos (1:9) para EtOAc/hexanos (6:4)) para produzir éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico (240 mg, 71%) como um sólido amarelo. (ESI-MS: m/z 301,3 [M+H]+, rt 4,62 min).
Éster metílico de ácido 2-(4-Cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(1-metil-1 H-f1,2,31triazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico (240 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em dioxano e clo-rofenil cloroformato (222 \iL, 2 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h a 100 °C. O solvente foi removido em vácuo e hexanos (15 mL) foram adicionados. Depois da sonicação, o precipitado foi removido por fil-tração, lavado com hexanos e secado em alto vácuo para proporcionar o composto do titulo (260 mg, 71,5%) como um sólido quase branco. (ESI-MS: m/z 455,5 [M+H]+, rt 6,26 min).
N-Í6-(1 -metil-1 H-M ,2,3ltriazol-4-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(1-metil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico (260 mg, 0,57 mmol) foidissolvido em dioxano (15 ml_). Depois da adição de /-Pr2NEt (294 3 e-quiv) e CH3S02NHNH2 (126 mg, 2 equiv), uma solução foi agitada durante 2 h a 100 °C. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi secado em vácuo durante 2 h. DCM (5 ml_) foi em seguida adicionado e, depois da sonicação, a solução foi posta no congelador durante 16 h. O sólido resultante foi filtrado, lavado com DCM e secado para proporcionar N-[6-(1-metil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (180 mg, 78%) como um sólido quase branco. (ESI-MS: m/z 446,5 [M+CH3CN+H]+, rt 3,71 min). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,33 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,13 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
Exemplo 29: N-f6-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il1-metanossulfonamidaSíntese de 3-metil-5-tributilestananil-1 -(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol 3-Metil-1 -(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol_e_5-Metil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 139</formula>
Em uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 1,31 g, 1 equiv) em THF (50 ml_), 3-metil pirazol (2,64 mL, 32,8 mmols) foi adicionado em gotas. Depois de 1 h, SEM-CI (5,81 mL, 1 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min e em r.t. durante 2 h. Água foi adicionada e a fase aquosa foi em seguida extraída com AcOEt (3 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (25/75)) para fornecer uma mistura de 3-metil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol e 5-metil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol (relação de RMN 1:1) (5,32 g, 75%) como um xarope incolor. (TLC rf 0,55 em EtOAc/hexanos 1:4)
3-Metil-5-tributilestananil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 139</formula>Em uma solução que contém uma mistura 1:1 de 3-metil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol e 5-metil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1H-pirazol (1,5 g, 7,06 mmols) em THF (20 mL) a -78 °C, foi adicionado em gotas n-BuLi (1,6M em hexanos, 4,4 mL, 1 equiv) ao mesmo tempo que man-tendo a temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi em seguida agitada 30 min a -78 °C antes da adição de cloreto de tributilestanho (1,9 mL, 1 equiv) (a temperatura foi mantida abaixo de -70 °C). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min e durante 2 h em r.t. Hexanos foram adicionados à mistura e o material insolúvel foi removido por filtração. A concentração da solução em vácuo produziu um xarope incolor. O produto bruto foi purificado por croma-tografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (20/80)) para fornecer 3-metil-5-tributilestananil-1 -(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol (847 mg, 24%) como um xarope incolor. (TLC rf 0,33 em EtOAc/hexanos 5:95).
Ester metílico de ácido 2-amina-5-r5-metil-2-(2-trimetilsilanilmetóxi-etin-2H- pirazol-3-in-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Ester metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (583 mg, 1,69 mmol) e 3-metil-5-tributilestananil-1-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-1 H-pirazol (847 mg, 1 equiv) foram pesados em ar e adicionados a um frasco secado por chama. Bistrifenilfosfinadicloropaládio (119 mg, 0,1 equiv) foi adicionado. Dioxano (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h a 90 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (1:4)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-[5-metil-2-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-trifluorometil-benzóico (426 mg, 59%) como uma pasta amarela (ESI-MS: m/z 430,5 [M+H]+, rt 6,54 min).N-(6-r5-Metil-2-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-2H-pirazol-3-in-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida<formula>formula see original document page 141</formula> Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-[5-metil-2-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-trifluorometil-benzóico (426 mg, 0,99 mmol) em DCM (10 mL) contendo Et3N (0,55 ml_, 4 equiv) foi adicionado (CCI30)2CO (147 mg, 0,5 equiv) em porções. A mistura foi agitada em r.t. durante 2 h e em seguida concentrada em vácuo até a secura. A pasta resultante foi dissolvida em THF (10 mL) e CH3S02NHNH2 (109 mg, 1 equiv) foi adicionado. Depois de agitar a mistura em r.t. durante 1 h, uma solução a- quosa de NaOH (1N, 1 mL, 1 equiv) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 h em r.t. Em seguida, a mistura foi derramada em água e a fase a-quosa foi extraída com AcOEt (3 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexa-nos para EtOAc/hexanos (3:1)) para fornecer N-{6-[5-metil-2-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il}-metanossulfonamida (140 mg, 26%) como uma pasta amarela. (ESI-MS: m/z 534,6 [M+H]+, rt 5,69 min). N-r6-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H- auinazolin-3-in-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 141</formula>Em uma solução de N-{6-[5-metil-2-(2-trimetilsilanilmetóxi-etil)-
2H-pirazol-3-il]-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il}-metanossulfonamida (140 mg, 0,26 mmol) em dioxano (5 ml_) foi adicionada uma solução de HCI em EtOH (1N, 0,6 ml_, 2 equiv). A solução foi agitada a 5 60 °C durante 4 h. O solvente foi removido em vácuo e a pasta resultante foi sonicada em 5 ml_ de DCM. O sólido foi filtrado, lavado com DCM e secado em vácuo para proporcionar N-[6-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (59 mg, 56%) como um sólido branco. (ESI-MS: m/z 445,4 [M+CH3CN+H]+, rt 4,16 min). 10 1H-RMN (DMSO-ofe, 400 MHz) 12,0 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 30: N-r6-(2.5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida Síntese de 1.3-dimetil-5-tributilestananil-1H-pirazol 15 1.3-Dimetil-1H-pirazol + 1,5-Dimetil-1 H-pirazol (Butler, D. E.; Alexander. S. M. J. Ora. Chem. 1972. 37(2), 215-220)
2-butanona (10,63 ml_, 80 mmols) com manutenção da temperatura abaixo de 25 °C e a mistura foi agitada em r.t. durante 16 h. A mistura foi derramadaem HCI aquoso (6N, 16 ml_, 1,2 equiv) com agitação. O MeOH foi removido em vácuo e em seguida NaOH aquoso a 50% foi adicionado até que o pH torne-se básico. A mistura foi extraída com éter dietílico (3 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar uma mistura de 1,3-dimetil-1 H-pirazol e 1,5-dimetil-1H-pirazol (relação de RMN 4:1) (7,32 g, 95%) como um xarope amarelo que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. 1.3-Dimetil-5-tributilestananil-1 H-pirazol
MeO OMe
O
Metilidrazina (4,25 ml_, 80 mmols) foi adicionada a 4,4-dimetóxi-
SnBu3Em uma solução de LDA (preparada a partir de diisopropilamina (3,6 ml_, 1,1 equiv) e n-BuLi (1,6M em hexanos, 14,3 ml_, 1,1 equiv) em THF (80 ml_) a -78 °C, foi adicionada em gotas uma solução que contém uma mistura 1:1 de 1,3-dimetil-1 H-pirazol e 1,5-dimetil-1H-pirazol (2 g, 1 equiv) em THF (5 mL) com manutenção da temperatura abaixo de -70 °C. Ao término da adição, a mistura foi agitada durante 30 min a -78 °C antes da adição de cloreto de tributilestanho (6,16 mL, 1,1 equiv) com manutenção da temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi em seguida agitada a -78 °C durante 30 min e em r.t. durante 2 h. A mistura foi derramada em água e em seguida extraída com AcOEt (3 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para produzir uma pasta amarela. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (40:60)) para produzir 1,3-dimetil-5-tributilestananil-1 H-pirazol (2,88 g, 36%) como um xarope incolor. (TLC rf 0,46 em EtO-
Ac/hexanos 20:80).
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometil-benzóico<formula>formula see original document page 143</formula>Uma mistura que contém éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (1,0 g, 2,9 mrnols), 1,3-dimetil-5-tributilestananil-1 H-pirazol (1,34, 1,2 equiv) e bistrifenilfosfinadicloropaládio (207 mg, 0,1 equiv) em dioxano (15 mL) foi agitada durante 18 h a 80 °C.
Bistrifenilfosfinadicloropaládio (0,1 equiv) e outra porção do derivado de estanila (0,4 equiv) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 24 h a 80 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (1:1)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometil-benzóico (651 mg, 72%) como uma pasta amarela. (ESI-MS: m/z314,2 [M+H]+, rt 5,12 min).N-r6-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-in-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometil-benzóico (610 mg, 1,95 mmol) em 5 DCM (20 ml_) contendo Et3N (1,1 ml_, 4 equiv) foi adicionado (CCI30)2CO (294 mg, 0,5 equiv) em porções. A mistura foi agitada em r.t. durante 2 h e o solvente foi removido em vácuo. A pasta resultante foi dissolvida em THF (20 ml_) e CH3S02NHNH2 (214 mg, 1 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada em r.t. durante 1 h e uma solução aquosa de NaOH (1N,1,95 ml_, 1 e-quiv) foi adicionada. A mistura foi agitada em r.t. durante 2 h. A mistura foi em seguida derramada em água e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. A camada aquosa foi acidificada em pH 3 por adição de 2N de HCI aquoso e em seguida extraída com AcOEt. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um xarope marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtO-Ac/hexanos (25:75) para EtOAc) para fornecer N-[6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (213 mg, 26%) como um pó branco. (ESI-MS: m/z 418,4 [M+H]+, rt4,30 min). 1H-RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 12,1 (s, 1 H), 10,38(s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,17 (s,3H).
Exemplo 31: N-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-
<formula>formula see original document page 144</formula>
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-25 benzóico
Éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico(300 mg, 0,87 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol (181 mg, 1,0 equiv), K2C03 (303 mg, 2,5 equiv.) e trifenilfosfina (45 mg. 0,2 equiv) foram pesados em ar e adicionados em um frasco secado por chama. Bis(dibenzilidenacetona)paládio (25 mg, 0,05 equiv) foi adicionado e o frasco foi fechado por um septo. Dioxano (6 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h (controle por TLC) a 90 °C. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOAc, o filtrado foi evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 60, EtO-Ac/hexanos 1/3 a 1/2) para produzir éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)-4-trifluorometil-benzóico (0,57 mmol, 66%) como um sólido branco. ESI-MS: m/z 300 [M+H]+, rt: 4,97 min. Éster metílico de ácido 2-(4-clòro-fenoxicarbonilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico
\4-Clorofenil-cloroformato (155 \iL, 2 equiv) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1 H-pirazol-4il)-4-trifluorometil-benzóico (170 mg, 0,57 mmol) em dioxano (1,1 mL). A mistura foi agitada durante 1 h (controle por TLC) a 85 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O sólido amarelo obtido foi empregado na próxima etapa sem outra purificação, (rt 6,48 min)
N-f6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2 H- guina-zolin-3-in-metanossulfonamidaCH3S02NHNH2 (130 mg, 2,4 equiv) e /-Pr2NEt (169 [±, 2 equiv) foram adicionados a uma solução de éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico (224 mg, 0,49 mmol) em dioxano (11 ml_). A mistura foi agitada durante 19 h (con-5 trole por TLC) a 90 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi triturado com hexanos e DCM. Os precipitados formados foram filtrados e lavados com hexanos para produzir N-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (83 mg, 42%) como um sólido branco. ESI-MS: m/z 404 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-c/6, 400 10 MHz) 7,91 (s, 2H), 7,57 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,14 (s, 3H).
Exemplo 32: N-f6-(1-metil-1 H-pirrol-2-iD-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamidá
Éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4-trifluorometil-benzóicoÉster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico
(400 mg, 1,16 mmol) e 1 -metil-2-tributilestananil-1 H-pirrol (643 mg, 1,5 e-quiv) foram pesados em ar e adicionados em um frasco secado por chama. [Bistrifenilfosfina]dicloropaládio (124,5 mg, 0,15 equiv) foi adicionado e o frasco foi fechado por um septo. Dioxano (16 ml_) foi adicionado e a misturafoi agitada durante 1 h (controle por TLC) a 100 °C. Depois de 1 h, 1-metil-2-tributilestanil-1 H-pirrol (429 mg, 1 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 35 h (controle por TLC) a 100 °C. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi apreendido em DCM e lavada com uma solução saturada de NaHC03, água e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2S04 e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtÒAc/hexanos (4:6)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4-trifluorometil-benzóico (50 mg, 14,5%) como um óleo amarelo. ESI-MS: m/z 299 [M+H]+, rt 5,78 min.Ester metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-4-trifluorometil-benzóico
solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-4-5 trifluorometil-benzóico (54 mg, 0,181 mmol) em dioxano (2 ml_). A mistura foi agitada durante 2 h (controle por TLC) a 100 °C. A mistura foi evaporada até a secura para fornecer éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-4-trifluorometil-benzóico (70 mg, 0,154 mmol, 85%) como um óleo amarelo que foi empregado na próxi-10 ma etapa sem outra purificação, (rt: 7,00 min).
N-Í6-M -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-in-metanossulfonamida.
CH3S02NHNH2 (25,5 mg, 1,5 equiv) e /-Pr2NEt (26,5 |iL, 1 equiv) foram adicionados a uma solução de éster metílico de ácido 2-(4-cloro- fenoxicarbonilamino)-5-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-4-trifluorometil-benzóico (70 mg, 0,155 mmol) em dioxano (2 ml_). A mistura foi agitada durante 2 h (controle por TLC) a 95 °C. CH3S02NHNH2 (25,5 mg, 1,5 equiv) e /-Pr2NEt (26,5 |iL, 1 equiv) foram em seguida adicionados. A mistura foi agitada durante 48 h a 95 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purifica-do por cromatografia de coluna (sílica-gel 60, EtOAc/hexanos 7/3) para produzir N-[6-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (50 mg, 80%) como um sólido amarelo.
4-Clorofenil-cloroformato (24,7 uL, 1 equiv) foi adicionado a umaESI-MS: m/z 420 [M+NH4]+, rt: 4,83 min. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 7,91 (5,2^,7,57(3,1^,7,54(5,1^,3,88(8,3^,3,14(8,3^. Exemplo 33: N-r2,4-Dioxo-6-(tetraidro-furan-3-il)-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-furan-3-il-4-trifluorometil-benzóico<formula>formula see original document page 148</formula>3-lodo-4-trifluorometil-6-acetamidometilbenzoato (500 mg, 1,29 mmol), ácido 3-furanoborônico (159 mg, 1,1 equiv) e Cs2C03 (1,1g, 2,5 e-quiv) foram pesados em ar e adicionados em um frasco secado por chama. Complexo de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II) (52,7 mg, 0,1 equiv) foi adicionado, o ar foi substituído por N2 e o frasco foi fechado por um septo. DME foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 d (controle por TLC) a 70 °C. A mistura foi diluída com EtOAc, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos (1:9)) para forneceréster metílico de ácido 2-acetilamino-5-furan-3-il-4-trifluorometil-benzóico como um sólido branco (176 mg, 42%) (328 [M+H]+, rt 5,8 min.).
Éster metílico de ácido 2-amina-5-furan-3-il-4-trifluorometil-benzóico<formula>formula see original document page 148</formula> H2SO4 concentrado (1,4 ml_) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-furan-3-il-4-trifluorometil-benzóico (156 mg, 0,47 mmol) em MeOH (15 mL). A mistura foi agitada durante 1 h (controle por TLC) a 90 °C. A mistura foi filtrada em Celite e evaporada sob pressão reduzida. O sólido amarelo obtido foi empregado na próxima etapa sem outra purificação (rt 5,95 min.).Ester metílico de ácido 2-amina-5-(tetraidro-furan-3-il)-4-trifluorometil-benzóico<formula>formula see original document page 149</formula>
Ester metílico de ácido 2-amina-5-furan-3-il-4-trifluorometil-benzóico (110 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e, depois da adição de B113 W (Degussa) Ra/Ni (-200 mg) em H20, a mistura foi agitada durante 26 d (controle por TLC) a 60 °C. A mistura foi filtrada em Celite e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea com hexanos para hexanos/EtOAc 80:20 como eluente para fornecer o composto do titulo (51,3 mg, 46% de rendimento) (290 [M+H]+, rt 5,52 min.).
Ester metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(tetraidro-furan-3-il)-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 149</formula>
4-Clorofenil cloroformato (27,3 |j.L, 1,1 equiv) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(tetraidro-furan-3-il)-4-trifluorometil-benzóico (51,3 mg, 0,18 mmol) em dioxano (500 ja.L). A mistura foi em seguida agitada durante 2 h (controle por TLC) a 80 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto foi empregado na próxima etapa sem outra purificação, (rt 6,87 min.)
N-[2.4-Dioxo-6-(tetraidro-furan-3-il)-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin- 3-ill-metanossulfonamida<formula>formula see original document page 149</formula>Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-5-(tetraidro-furan-3-il)-4-trifluorometil-benzóico (80 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml_) e, depois da adição de CH3S02NHNH2 (21,8 mg, 1,1 equiv) e /-Pr2NEt (61,7 |iL, 2 equiv), a mistura foi agitada durante 18 h (controle por TLC) a 80 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia ins-5 tantânea com DCM para DCM/MeOH 85:15 como eluente. O produto obtido foi secado, dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e precipitado com hexanos. O sólido branco foi filtrado e secado para fornecer o composto do titulo (50 mg, 70% de rendimento) (394 [M+H]+, rt 4,58 min.). Exemplo 34: N-f6-(3-Ciano-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-10 guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 4-acetilamino-3'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico
N
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-iodo-4-trifluorometil-benzóico (3 g, 7,75 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,446g, 0,775 mmol) e 3-tributilestananil-benzonitrila (3,65 g, 9,3 mmols) em dioxano (100 ml_) foi aquecida a 110 °C durante 96 h sob nitrogênio. A mistura foi permitida resfriar em r.t., e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 60, hexanos/DCM 9:1) para produzir éster metílico de ácido 4- acetilamino-3'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (1,2 g, 3,3 mmols, 43%) como um óleo amarelo,1 ESI-MS: m/z 363 [M+H]+.
Éster metílico de ácido 4-amina-3'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílicoUma solução de éster metílico de ácido 4-acetilamino-3'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (1,2 g, 3,3 mmols) em MeOH (10 ml_)/água (2 mL) foi resfriada a 0 °C, e ácido sulfúrico concentrado (0,7 ml_) foi adicionado em gotas. Na conclusão da adição, a mistura foi aquecida em refluxo 5 durante 2 h sob nitrogênio, e em seguida permitida resfriar em r.t. A mistura foi derramada em água gelada e extraída três vezes com 25 mL cada de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com á-gua, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo fornecendo éster metílico de ácido 4-amina-3'-ciano-6-trifluorometil-10 bifenil-3-carboxílico (700 mg, 2,19 mmols, 66%) como uma espuma amarela, ESI-MS: m/z 321 [M+H]+.
N-í6-(3-Ciano-fenil)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-il1-metanossulfonamida
Uma solução de éster metílico de ácido 4-amina-3'-ciano-6-15 trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (0,7 g, 2,19 mmols) em dioxano (15 mL) foi tratada com /-Pr2NEt (0,5 mL, 2,92 mmols) e (CCI30)2CO (0,655 g, 2,19 mmols) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h sob nitrogênio. A esta solução foi adicionado CH3S02NHNH2 (0,24 g, 2,19 mmols) e a agitação foi continuada durante 1 h a 60 °C e durante 16 h em r.t. A mistura foi concen-,20 trada em vácuo, diluída com água e extraída três vezes com 25 mL cada de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e secadas (Na2S04), filtradas e o solvente evaporado. O produto foi recristalizado a partir de MeOH/DCM 3:1 para produzir N-[6-(3-ciano-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida 25 (0,78 g, 1,84 mmol, 84%), m.p. 291 -292 °C, ESI-MS: m/z425 [M+H]+.Exemplo 35: N-í6-(4-Ciano-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Empregando-se um procedimento similar a partir de 4-tributilestananil-benzonitrila, o derivado para-substituído N-[6-(4-ciano-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida correspondente foi preparado, m.p. 145-147 °C, ESI-MS: m/z425 [M+H]+. Exemplo 36: N-f6-(3-Acetil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Empregando-se um procedimento similar a partir de 1-(3- tributilestananil-fenil)-etanona, derivado de metilcetona correspondente N-[6-(3-acetil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida foi preparado, m.p. 220-222 °C, ESI-MS: m/z 442 [M+H]+.
Exemplo 37: N-(6-r3-(1-Hidróxi-etil)-fenill-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
A redução foi efetuada com boroidreto de sódio como descrito no exemplo 1 para produzir em 89% de rendimento N-{6-[3-(1 -hidróxi-etil)-fenil]-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il}-metanossulfonamida, m.p. 165-169 °C, ESI-MS: m/z 444 [M+H]+.Exemplo 38: N-r6-(3-Aminometil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Em uma solução de N-[6-(3-ciano-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (0,18 g, 0,42 mmol) em 5 MeOH que contém 5% de amônio (20 mL) foi adicionado níquel de Raney (60 mg) e a solução agitada foi hidrogenada sob pressão normal em temperatura ambiente durante 18 h. A suspensão foi filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sí-lica-gel 60, MeOH/DCM 9:1) e em seguida tratado com uma solução de 5M 10 de HCI em MeOH. A recristalização produziu cloridrato de N-[6-(3-aminometil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (117 mg, 0,27 mmol, 59%), m.p. 282-284 °C, ESI-MS: m/z 429 [M+H]+.
Exemplo 39: N-f6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-15 diidro-2H-quinazolin-3-il1-metanossulfonamida
Em uma solução de N-[6-(3-aminometil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (15 mg, 35 umol) em dioxano (5 mL) foi adicionada solução de formaldeído, (36% em água, 0,013 mL, 175 |imol) e uma solução aquosa de 1N de diidrogenofosfi-20 to de sódio (5 mL). A solução foi agitada a 60 °C durante 20 min, resfriada em temperatura ambiente e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de placa (sílica-gel 60, MeOH/DCM 9:1) para produzir N-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (12 mg, 26 nmol, 75%), m.p. 346-348 °C, ESI-MS: m/z 457 [M+H]+.
Exemplo 40: N-(3-Metanossulfonilamino-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,2.3,4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetil)-acetamida Ester metílico de ácido 2-amina-5-nitro-4-trifluorometil-benzóico
fúrico concentrado (3,9 ml_) foi resfriada a -20 °C e éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-trifluorometil-benzóico (2,10 g, 8,04 mmols) foi adicionado em porções. A mistura foi permitida aquecer lentamente em r.t., e foi em seguida aquecida a 45 °C durante 30 min. A mistura foi derramada sobre gelo e o precipitado branco foi filtrado. O sólido branco foi em seguida dissolvido em MeOH (8 ml_) e esta solução foi tratada com ácido sulfúrico (0,8 ml_) e aquecida em refluxo durante 45 min. A mistura foi concentrada em vácuo e foi em seguida apreendida em EtOAc, lavada duas vezes com hidrogenocarbonato de potássio aquoso, uma vez com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel 60, tolueno/EtOAc 96:4) proporcionando cristais amarelos pálidos que foram recristalizados em EtOAc para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-nitro-4-trifluorometil-benzóico (116 mg, 0,44 mmol, 5%) co- mo um sólido branco, m.p. 175-177 °C, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,59 (s, 1 H), 8,04 (brs, 2H), 7,40 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H). Éster metílico de ácido 2-isocianato-5-nitro-4-trifluorometil-benzóico
trifluorometil-benzóico (100 mg, 0,379 mmol) em tolueno seco (1,5 ml_) foi 25 adicionada uma solução de fosgênio em tolueno (20%, 1,5 ml_) a -15 °C. Depois de aquecer em r.t., uma corrente de fosgênio foi introduzida na suspensão e simultaneamente o aquecimento foi iniciado. Em refluxo, a corrente de fosgênio foi mantida durante uma hora, em seguida substituída por uma
Uma mistura de ácido nítrico concentrado (0,49 ml_) e ácido sul-
Em uma suspensão de éster metílico de ácido 2-amina-5-nitro-4-corrente de argônio durante uma hora adicional. O tolueno foi destilado produzindo éster metílico de ácido 2-isocianato-5-nitro-4-trifluorometil-benzóico (110 mg, 100%) como um sólido bege. IR (CHCI3): 2260 cm"1 (s). 1H-RMN (CDCI3, 360 MHz): 4,05 (s, 3H), 7,55 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H). 5 N-(6-Nitro-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-il)-metanossulfonamida
3 H
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-isocianato-5-nitro-4-trifluorometil-benzóico (110 mg, 0,379 mmol) em THF seco (1,7 mL) foi adicionada uma solução de CH3S02NHNH2 (41,7 mg, 0,379 mmol) em THF seco (0,6 mL) em r.t. A mistura resultante se transformou em uma suspensão branca que foi agitada durante uma hora. Um solução de NaOH aquosa de 1M (0,379 mL) foi adicionada e a agitação da solução clara foi continuada durante 4 h. Depois da adição de solução de HCI de 2 M (0,472 mL) e evaporação do THF, o precipitado foi filtrado e secado a 50 °C/0,1 mm produ- zindo N-(6-nitro-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-
metanossulfonamida (114 mg, 81%) como um pó ligeiramente amarelo, m.p. 220. 232 °C (decomp.). 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,15 (s, 3H), 7,66 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 1.0,50 (s, 1 H), 12,41 (s, 1 H). N-(6-amina-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
H d H
Uma solução de N-(6-nitro-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (109 mg) em 1:1 de EtOH:CH3C02H (6 mL) foi hidrogenada na presença de 10% de paládio em carbono (30 mg). Depois do desaparecimento do material de partida (controle por TLC), a mis-25 tura de reação foi diluída com EtOH e CH3C02H e ligeiramente aquecida. O catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado até a secura. Trituração do resíduo com EtOAc produziu N-(6-amina-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (61 mg, 61%) como um pó amarelo, m.p. 240 °C (decomp.). 1H-RMN (DMSO-ofe, 400 MHz): 3,12 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,24 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 10,3 (br s, 1 H), 11,4 (br s, 1 H). N-(6-Ciano-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-iO-5 metanossulfonamida
Em uma suspensão de N-(6-amina-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (3 g, 8,87 mmols) em CH3CO2H (6 mL) foi adicionada água (8 mL) e ácido sulfúrico cone. (980 |iL, 17,7 mmols). A mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de nitrito de sódio (680 mg, 9,76 mmols) em água (4 mL) foi em seguida adicionada lentamente durante 5 min e a agitação a 0 °C foi prosseguida durante 30 min.
Em outro frasco, uma solução de sulfato de cobre(ll) (2,65 g, 10,64 mmols) em água (4 mL) foi adicionada lentamente em um período de 5 min a uma solução de cianeto de potássio (2,88 g, 44,34 mmols) em água (4 mL) a 0 °C. Hidrogenocarbonato de sódio (7,47 g, 88,69 mmols) e tolueno foram adicionados à solução de sulfato de cobre-cianeto de potássio e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A esta mistura foi adicionado lentamente durante 1 h a suspensão que contém o intermediário de diazônio e a reação foi agitada a 0 °C durante outra hora. Subseqüentemente EtOAc (200 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 0,5 h e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi extraída três vez com água. A camada orgânica foi secada e o solvente foi evaporado para produzir um sólido ama-relo-laranja que foi redissolvido em EtOAc e lavado com HCI aquoso de 2M. A camada orgânica foi secada mais uma vez e o solvente removido em vá- cuo para produzir N-(6-ciano-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (2,8 g, 8,04 mmols, 91%). 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 3,22 ppm (s, 3H, SO2-ÇH3); LC-MS rt = 3,07 min; MS: m/z 370,9 [M+Na]+, Coluna: SunFireC18, 4,6*50mn, 3,5 um; MS Positiva Water/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/minN-f3-(Acetil-metanossulfonil-amina)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.2.3.4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetill-acetamida
\ o y°
_. WyV
3 H
Em uma solução de N-(6-ciano-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (2,8 g, 8,04 mmols) em.anj-5 drido acético (160 ml_) foi adicionado Níquel de Raney em água (5,24 g, 88,4 mmols) e a mistura foi agitada em r.t. sob uma pressão de hidrogênio 0,5 kPa (5 bar) durante 9 h. A mistura de reação foi filtrada através de hyflo® e lavada duas vezes com MeOH. O solvente do filtrado foi evaporado para produzir N-[3-(acetil-metanossulfonil-amina)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetil]-acetamida (4,05 g, 7,52 mmols, 94%) como um sólido laranja claro. 1H-RMN (DMSO-c/6, 400 MHz) 3,57 ppm (s, 3H, SQp-CHg); LC-MS rt = 2,82 min; MS: m/z 458,9 [M+Na]+ Coluna: SunFi-reC18, 4,6*50mn, 3,5 um; MS Positiva água/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/minN-(3-Metanossulfonilamino-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.2.3.4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetil)-acetamida
^NH O y° ^nh 9 H
F3cWo° F3cWo° 3 H 3 H
Uma solução de N-[3-(acetil-metanossulfonil-amina)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetil]-acetamida (305 mg, 0,70 mmol) em HCI aquoso de 2M (5 ml_) foi agitada a 80 °C durante 1 d. Subse- qüentemente, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (DCM/MeOH 8/2) para produzir N-(3-metanossulfonilamino-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetil)-acetamida (22 mg, 0,056 mmol, 8%) como um sólido bege claro. 1H-RMN (DMSO-ofe, 400 MHz) 3,13 ppm (s, 3H, SO2-ÇH3); LC- MS rt = 2,35 min; MS: m/z 394,9 [M+H]+ Coluna: SunFireC18, 4,6*50mn, 3,5um; MS Positiva Water/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/min Exemplo 41: N-(6-Formilaminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-il)-metanossulfonamida<formula>formula see original document page 158</formula>N-(6-Aminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-il)-metanossulfonamida
trifluorometil-1,2,3,4-tetraidro-quinazolin-6-ilmetil]-acetamida (1,8 g, 4,13 mmols) em HCI aquoso de 2M (5,2 ml_) foi agitada a 80 °C durante 2 d. Ácido clorídrico de 2M (1 ml_) foi adicionado a cada meio dia. Subseqüentemente o solvente foi evaporado e o resíduo amarelo claro foi purificado por resina de troca iônica (DOWEX 50*2-100, MeOH): o produto bruto foi dissolvido em MeOH, e misturado com uma suspensão de DOWEX em MeOH e a mistura foi agitada em r.t. durante 2 h. A resina foi em seguida filtrada e lavada com MeOH (esta fração de MeOH foi descartada). A resina foi suspensa em uma solução de amônio em MeOH (7M, 300 ml_), agitada durante 2 h, filtrada e o filtrado foi coletado. A resina foi tratada mais duas vezes com uma solução de amônio em MeOH como descrito acima e os filtrados foram coletados. As frações de solvente combinadas foram evaporadas para produzir N-(6-aminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (1,12 g, 3,18 mmols, 77%) como um sólido amarelo, 1H-RMN (DMSO-ofe, 400 MHz) 3,14 ppm (s, 3H, S02-DZk); LC-MS rt = 0,523 mn; MS: m/z 352,9 [M+H]+: qoluna SunFireC18, 4,6*50mn, 3,5 um; MS Positiva Water/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/min N-(6-Formilaminometil-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Uma solução de N-[3-(acetil-metanossulfonil-amina)-2,4-dioxo-7-
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma suspensão de N-(6-aminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (400 mg, 1,14 mmol) em formato de etila (27,4 ml_, 340,7 mmols) e THF (25 ml_) foi agitada a 60 °C durante 16 h. Subseqüentemente o solvente foi evaporado e o resíduo secado em vácuo durante 2 h. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea mestre (DCM 100-90/MeOH 0-10,% - gradientes) para produzir N-(6-formilaminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (316 mg, 0,831 mmol, 73%) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 3,17 ppm (s, 3H, S02-CH3); LC-MS rt = 2,32 min; MS: m/z 380,9 [M+H]+: Coluna SunFireC18, 4,6*50mn, 3,5 um; MS Positiva Water/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/min
Exemplo 42: N-(2.4-Dioxo-6-pirrol-1-ilmetil-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (100 mg, 0,28 mmol) em CH3C02H cone. (8 ml_) foi adicionado 2,5-dimetoxitetraidrofurano (41,3 (iL, 0,31 mmol) e uma mistura de reação foi agitada durante 20 min em temperatura de refluxo. Subseqüentemente, o solvente foi evaporado e o resíduo marrom bruto foi recristalizado a partir de EtOAc/cicloexano para produzir N-(2,4-dioxo-6-pirrol-1-ilmetil-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-20 metanossulfonamida (108 mg, 0,27 mmol, 95%) como um sólido de marrom claro. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 3,12 ppm (s, 3H, SO2-ÇH3); LC-MS rt = 3,757 mn; MS: m/z 402,9 [M+H]+: Coluna SunFireC18, 4,6*50mn, 3,5 um; MS Positiva Water/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/min Exemplo 43: N-f6-(2-Metil-pirrol-1-ilmetil)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-il1-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
Em uma solução de N-(6-aminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-
Em uma solução de N-(6-aminometil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) em CH3CO2H cone. (10 mL) foi adicionado 2-metil-2,5-dimetoxitetraidrofurano (62,2 mg, 0,43 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura de refluxo. Subseqüentemente, o solvente foi evaporado e o resí-5 duo amarelo claro bruto foi recristalizado a partir de EtOAc/cicloexano para produzir N-[6-(2-metil-pirrol-1 -ilmetil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (130 mg, 0,312 mmol, 73%) como um sólido de laranja claro. 1H-RMN (DMSO-af6, 400 MHz) 3,11 ppm (s, 3H, S02-CHa): LC-MS rt = 3,994 mn; MS: m/z 416,9 [M+H]+: Coluna SunFireC18, 10 4,6*50mn, 3,5 um; MS Positiva Water/Acetonitrila 95:5 a 5:95 em 5 min, Fluxo: 1,5 mL/min
Exemplo 44: N-r7-lsopropil-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-iD-15 benzóico
O éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-isopropil-benzóico requerido para a reação de acoplamento descrita abaixo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em WO 2004/033435 A1.
O 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol requerido para a reação 20 de acoplamento foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-isopropil-benzóico (300 mg, 0,94 mmol) e 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol (523 mg, 1,5 equiv) foram pesados em ar e adicionados em um frasco secado por chama. [Bistri-25 fenilfosfina]dicloropaládio (67,3 mg, 0,1 equiv) foi adicionado e o frasco foi fechado por um septo. Dioxano (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h (controle por TLC) a 100 °C. A mistura foi dissolvida com EtO-Ac, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cro-matografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (4:6)) para produziréster metílico de ácido 2-amina-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (169 mg, 66%) como um sólido amarelo. (ESI-MS: m/z 274 [M+H]+, rt 5,20 min).
Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-4-isopropil-5-(2-metil-5 2H-pirazol-3-il)-benzóico
4-Clorofenil-cloroformato (88 \iL, 1,1 equiv) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (156 mg, 0,57 mmol) em dioxano (1,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 h (controle por TLC) a 80 °C. A mistura foi evaporada até a se-10 cura. O sólido amarelo obtido foi empregado na próxima etapa sem outra purificação, (rt 6,77 min)
N-f7-lsopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
CH3SO2NHNH2 (79,5 mg, 1,1 equiv) e /-Pr2NEt (225 |iL, 2 equiv) 15 foram adicionados a uma solução de éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (281 mg, 0,65 mmol) em dioxano (8 mL). A mistura foi agitada durante 16 h (controle por TLC) a 80 °C. A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH/DCM (1:9)) para fornecer N-20 [7-isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como um sólido branco (120 mg, 48%) (ESI-MS: m/z 378 [M+H]+, rt 4,20 min).
Os seguintes produtos foram sintetizados por procedimentos
análogos.Exemplo 45: N-r7-lsopropil-2,4-dioxo-6-(2H-pirazol-3-il)-1,4-diidro-2H-
Quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
H
Exemplo
ESI-MS: m/z 364 [M+H]+, rt 4,00 min
46: N-í7-lsopropil-2.4-dioxo-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,4-diidro-2H-
quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
N
HN
ESI-MS: m/z 364 [M+H]+, rt 3,76 min
Exemplo 47: N-r7-lsopropil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilV2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-
guinazolin-3-in-metanossulfonamida
N
—N
1Exemplo
ESI-MS: m/z378 [M+H]+, rt 3,99 min 48: N-(2.4-Dioxo-6-piridin-4il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-
quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Exemplo
ESI-MS: m/z 401 |[M+H]+, rt 0,91 min. 49: N-(2,4-Dioxo-6-piridin-3-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-
auinazolin-3-il)-metanossulfonamidaESI-MS: m/z401 [M+H]+, rt 0,97 min Exemplo 50: N-í6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
ESI-MS: m/z 431 [M+H]+, rt4,68 min Exemplo 51: N-(2.4-Dioxo-6-piridin-2-il-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3il)-metanossulfonamida
ES-MS: m/z 401 [M+H]+, rt: 8,54 min, Exemplo 52: N-(2,4-Dioxo-6-pirimidin-4-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3il)-metanossulfonamida
Exemplo
ES-MS: m/z 402 [M+H]+, rt: 7,90 min,
53: N-[2,4-Dioxo-6-(1 H-pirrol-2-il)-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-
quinazolin-3-illmetanossulfonamida
ES-MS: m/z 420 [M+NH4]+, rt 4,67 min Exemplo 54: N-f6-(1H-lndol-2-il)-2,4-Dioxo 7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-illmetanossulfonamida
ES-MS: m/z 437 [M-H]", rt: 9,29 minExemplo 55: N-r6-(2-lsopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-
diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
1 -lsopropil-1 H-pirazol
Uma mistura de pirazol (5 g, 73,44 mmols), NaHC03 (12,2 g, 2 5 eq) e 2-bromopropano (15 mL, 2 eq) foi agitada a 120 °C durante 90 h. Durante este período, 2-bromopropano foi adicionado quando necessário para manter um volume adequado. Os sólidos foram removidos por filtração e a solução resultante foi destilada. A partir da destilação, um xarope incolor (4,6 g, bp 148 °C, 57%) foi coletado. 10 1 -lsopropil-5-tributilestananil-1 H-pirazol
Em uma solução resfriado (-78 °C) de LDA (preparada a partir de n-BuLi (7,99 mL, 1,6 M, 1,1 eq) e diisopropilamina (1,82 mL, 1,1 eq)) em THF, uma solução de 1 -isopropil-1 H-pirazol (1,28 g, 11,6 mmols) em THF foi adicionada em gotas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixde -70 °C. Ao término da adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. Cloreto de tributilestanho (3,44 mL, 1,1 eq) foi em seguida adicionado em gotas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. Ao término da adição, a mistura foi agitada durante 1 h a -78 °C e durante 2 h em r.t.. O solvente foi removido em vácuo e o óleo bruto foi dissolvido em
,20 AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água e secada em Na2S04. A solução foi concentrada em vácuo para proporcionar um óleo amarelo (3,82 g, 82%).
Ester metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
F FEm uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-iodo-benzóico (1,56 g, 4,52 mmols) em dioxano (40 mL) foram adicionados 1-isopropil-5-tributilestananil-1H-pirazol (2,34 g, 1,3 eq) e Pd(dppf)2CI2 (369 mg, 0,1 eq) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C du-rante 18 h. Uma segunda porção de catalisador (0,1 eq) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100 °C durante 24 h. Uma última porção de catalisador (0,1 equiv) foi adicionada e a mistura foi mantida a 100 °C durante 72 h. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo escuro que foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 50:50)) para produzir o composto do titulo (666 mg, 45%) como um sólido quase branco (ES-MS: m/z 328,3 [M+H]+, rt 5,60 min). N-f7-Trifluorometil-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (510 mg, 1,56 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado Et3N (0,88 mL, 4 equiv) e em seguida (C-CI30)2CO (377 mg, 0,8 equiv). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o intermediário bruto foi solubili-zado em THF. CH3SO2NHNH2 (116 mg, 1,0 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada em r.t. durante 1 h. Em seguida, NaOH aquoso (1N, 1,56 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em pH 3-4 por adição de HCI aquoso de 1N. A fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (25:75 a 100:0)) para fornecer um sólido branco (285 mg, 42%). (ES-MS: m/z 432,4 [M+H]+, rt 4,61 min). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 12,05(bs, 1 H); 10,4 (bs, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,66 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 6,27 (s, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 3,16 (s, 1 H); 1,31 (bd, 6H).
Exemplo 56: N-f6-(2-Hidróxi-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-
diidro-2H-quinazolin-3-il1-metanossulfonamida
Pirazol-1-ol
H ?H
ti-- li
Uma mistura de pirazol (10 g, 147 mmols) e mCPBA (36,2 g, 147 mmols) em AcOEt (500 ml_) foi agitada em r.t. durante 10 d. A solução foi concentrada em vácuo para proporcionar uma pasta amarela que extraída com água (6 x 100 ml_) e HCI cone. (100 ml_). A fase aquosa foi lavada com DCM (2 x 100 ml_). As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas em vácuo e extraídas com HCI cone. (50 ml_). As fases aquosas foram combinadas e 115 g de dodecaidrato de fosfato de trissódio foram adicionados seguidos por NaOH até o pH 10. A fase aquosa foi concentrada em vácuo até um volume de 400 ml_ e foi em seguida extraída continuando com DCM/Et20 (2/3) durante 40 h. A fase orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em CHCI3. O material insolúvel foi removido por filtração e lavado com clorofórmio. A fase aquosa foi acidificada com 200 ml_ de HCI cone. e em seguida extraída continuamente com DCM/Et20 (2/3) durante 70 h. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas em vácuo paraproporcionar pirazol-1 -ol (4,7 g, 38%) como um xarope amarelo. 1-Benzilóxi-1H-pirazol
OH
Vi
Em uma mistura de pirazol-1-ol (1 g, 11,9 mmols) e 7-Pr2NEt (2,02 ml_, 11,9 ml_) em DCM (15 ml_) a 0 °C foi adicionado BnBr (4,09 ml_, 23,8 mmols). A mistura foi permitida aquecer até r.t. e agitada a esta tempe-25 ratura durante 22 h. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionaruma pasta amarela. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexanos/DCM/Et20 (100:0:0 a 80:10:10), Rf 0,23 em hexa-nos/DCM/Et20 (34:3:3)) para fornecer o produto título como um óleo amarelo (1,17 g, 56%). 5 1 -Benzilóxi-5-tributilestananil-1 H-pirazol
Em uma solução de 1-benzilóxi-1 H-pirazol (1,17 g, 6,72 mmols) em THF (15 ml_) a -78 °C foi adicionado em gotas n-BuLi (4,6 ml_, 1,6M, 7,4 mmols). A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h antes da adição de Bu3SnCI (1,99 mL, 7,38 mmols). A mistura foi mantida nesta temperatura durante lhe foi em seguida permitida aquecer até r.t. e agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo e hexanos foram adicionados. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 1-benzilóxi-5-tributilestananil-1 H-pirazol (3,3 g, 100%) como um xarope amarelo. Ester metílico de ácido 2-amina-5-(2-benzilóxi-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometil-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-iodo-benzóico (750 mg, 2,17 mmols) em dioxano (15 mL) foi adicionado 1-benzilóxi-5-tributilestananil-1 H-pirazol (1,24 g, 2,60 mmols) e 20 Pd(dppf)2CI2 (177 mg, 0,217 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 16 h. Uma porção adicional de catalisador (0,1 equiv) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100 °C durante um adicional de 24 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos(0:100 a 50:50)) para fornecer o composto do titulo como um sólido quase branco (263 mg, 31%). ES-MS: m/z 392,3 [M+H]+, rt 6,48 min. N-f6-(2-Benzilóxi-2H-pirazol-3-in-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamidaEm uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(2-
benzilóxi-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometil-benzóico (263 mg, 0,672 mmol) em DCM (15 ml_) foi adicionado Et3N sucessivamente (0,37 ml_, 2,69 mmols) e em seguida (CC^O^CO (163 mg, 0,53 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 2,5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado em THF. CH3SO2NHNH2 (98 mg, 0,87 mmol) foi adicionado. Depois de agitar a mistura em r.t. durante 2,5 h, ela foi tratada com NaOH aquoso (1N, 0,87 ml_) durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em 3-4 por adição de HCI aquoso de 1N. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um xarope amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, DCM/MeOH (100:0 a 90:10)) para fornecer o composto do titulo como um sólido quase branco (100 mg, 30%). ES-MS: m/z 496,3 [M+H]+, rt 5,81 min.N-r6-(2-Hidróxi-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamidaN-[6-(2-Benzilóxi-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (100 mg, 0,202 mmol) foi hi-drogenado em 10% de Pd/C em MeOH (5 mL) durante 16 h em r.t.. O catalisador foi removido por filtração em Celite. A solução foi concentrada em vá-5 cuo e a resina resultante foi dissolvida em DCM (1 mL). Hexano (4 mL) foi adicionado e o precipitado foi filtrado, lavado com hexanos e secado para proporcionar o composto do titulo como um pó cinzento (66 mg, 81% de rendimento). ES-MS: m/z 447,3 [M+CH3CN+H]+, rt 4,90 min. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,00 (s, H), 7,63 (s, 1 H), 7,26 (d, J= 2,34 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 10 1,89 Hz, 1 H), 3,17 (s,3H).
Exemplo 57: N-{6-r2-(2-Metòxi-etil)-2H-pirazol-3-il1-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-((E)-3-dimetilamino-acriloil)-4-trifluorometil-benzóicoUma mistura de éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-
trifluorometil-benzóico (2,46 g, 8,1 mmols) e dimetil acetal de N,N dimetil formamida (1,1 mL, 8,1 mmols) foi agitada a 90 °C durante 4 h. A mistura foi diluída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água, secada (Na2S04) e concentrada em vácuo para proporcionar uma pasta amarela. O produto bru- to foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (50:50 a 100:0)) para fornecer o composto do titulo como uma pasta bege (1,12 g, 39%). ES-MS: m/z 359,3 [M+H]+, rt 4,77 min. Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-r2-(2-metóxi-etil)-2H-pirazol-3-ill-4-trifluorometil-benzóico
\
oUma mistura de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-((E)-3-dimetilamino-acriloil)-4-trifluorometil-benzóico (600 mg, 1,67 mmol) e (2-metóxi-etil)-hidrazina (151 mg, 1,68 mmol) em tolueno (10 ml_) foi agitada a 90 °C durante 40 h. Quatro porções de (2-metóxi-etil)-hidrazina (um equiv cada dia) foram adicionadas durante 4 d e a mistura foi mantida em 90 °C. A mistura foi concentrada até a secura em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, DCM/MeOH (100:0 a 60:40)) para fornecer o composto do titulo como um xarope amarelo (352 mg, 55%). ES-MS: m/z 386,3 [M+H]+, rt 5,50 min.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-[2-(2-metóxi-etil)-2H-pirazol-3-ill-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 170</formula>
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-[2-(2-metóxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-trifluorometil-benzóico (352 mg, 0,913 mmol) foi tratado com MeOH que contém 10% de H2S04 cone. (10 ml_) e a solução resultante foi agitada a 70 °C durante 2 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. O pH foi ajustado a 10-11 por adição de Na-OH aquoso de 2N. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2X). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do titulo (238 mg, 76%). ES-MS: m/z 344,3 [M+H]+, rt 5,52 min.
N-(6-r2-(2-Metóxi-etil)-2H-pirázol-3-ill-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-il)-metanossulfonamidaEm uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-[2-(2-metóxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-trifluorometil-benzóico (238 mg, 0,69 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Et3N (0,39 mL, 2,77 mmols) e em seguida (C-CI30)2CO (168 mg, 0,55 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. du- rante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado em THF. CH3S02NHNH2 (94 mg, 0,84 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em r.t. durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em 2-3 por adição de HCI aquoso de 1N. A fase a-quosa foi extraída com AcOEt (2X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um xarope amarelo. O produto bruto foi purificado primeiro por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (50:50 a 100:0)). As frações que contêm o produto esperado foram concentradas. Depois da precipitação em DCM/hexanos, o produto foi repurificado por cromatografia ins-tantânea (sílica-gel, DCM/MeOH (100:0 a 70:30)) para fornecer o composto do titulo como um pó branco (35 mg, 12%). ES-MS: m/z 448,3 [M+H]+, rt 5,01 min. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 12,06 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,94 (bs, 2H), 3,59 (bs, 2H), 3,15 (s,3H), 3,09 (s, 3H).Exemplo 58: N-r6-(3-Metil-3H-f 1,2,31triazol-4-il)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida 1-metil-1H-f1,2.3ltriazol
<formula>formula see original document page 171</formula>
Em uma solução de NaOMe (3,91 g, 72,4 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado 1,2,3-1H-triazol (5 g, 72,4 mmols). A mistura foi em se- guida resfriada a 0 °C e Mel (4,53 mL, 72,4 mmols) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada, permitida aquecer até r.t. e agitada a esta temperatura durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi tratado com tolueno quente (40 mL) e em seguida filtrado para proporcionar uma pasta amarela. Esta pasta foi suspensa em CHCI3 quente e o sólido foi filtrado. Osólido foi lavado com CHCI3 quente (2 X). Os filtrados foram combinados,concentrados em vácuo e o resíduo destilado (112-116 °C, bomba d'água) para proporcionar uma mistura de material de partida e produto final. O destilado foi dissolvido em THF e NaH foi adicionado em porções. O material insolúvel foi filtrado, lavado com Et20 e concentrado em vácuo para propor-5 cionar 1 -metil-1 H-[1,2,3]triazol (1,33 g, 22%) como um xarope amarelo.
1 -Metil-5-tributilestananil-1 H-M ,2,31triazol
I I
l^Ny-SnBu3 _^ fv^x^SnBUg
Em uma solução de 1-metil-1 H-[1,2,3]triazol (1,33 g, 16 mmols) em THF (20 ml_) a -78 °C, foi adicionado em gotas n-BuLi (11 mL, 1,6M, 18 mmols). A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h antes da adição de Bu3SnCI (4,75 mL, 17,6 mmols). A mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h e em r.t. durante 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo e he-xanos foram adicionados. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 1-metil-5-tributilestananil-1H-[1,2,3]triazol (6,12 g, 82% de rendimento) como um xaro- pe amarelo.
Ester metílico de ácido 2-amina-5-(3-metil-3H-[1.2.31triazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-trifluorometil-5-iodo-benzóico (1 g, 2,90 mmols) em dioxano (20 mL) foi adi- cionado 1-metil-5-tributilestahanil-1H-[1,2,3]triazol (2,02 g, 4,34 mmols) e Pd(dppf)2CI2 (237 mg, 0,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 24 h. Uma porção de catalisador (0,1 equiv) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100 °C durante um adicional de 7 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:1000 a 40:60)) para fornecer o composto do titulo como um sólido quase branco (357 mg, 41%de rendimento). ES-MS: m/z 301,2 [M+H]+, rt 4,49 min.
N-r6-(3-Metil-3H-n.2,31triazol-4-il)-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-
auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-(3-metil-5 3H-[1,2,3]triazol-4-il)-4-trifluorometil-benzóico (357 mg, 1,19 mmol) em DCM (20 ml_) foi adicionado Et3N (0,67 ml_, 4,76 mmols) e em seguida (C-CI30)2CO (288 mg, 0,95 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado em THF. CH3SO2NHNH2 (170 mg, 1,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi agi- tada em r.t. durante 2,5 h. Em seguida, NaOH aquoso (1N, 1,6 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em 2-3 por adição de HCI aquoso de 1N. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concen- tradas em vácuo para proporcionar um xarope amarelo. O xarope amarelo foi dissolvido em DCM (2 mL). Hexanos (8 mL) foram adicionados e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com hexanos e foi secado para proporcionar o composto do titulo como um pó cinzento (213 mg, 44%). ES-MS: m/z 405,3 [M+CH3CN+H]+, rt 4,1 min. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 12,16(s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,16 (s,3H).
Exemplo 59: N-f7-Fluorometil-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Éster metílico de ácido 2-amina-4-hidroximetil-benzóico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Em uma solução de 1-metil 2-aminotereftalato (10,0 g, 51,2mmols) e NMM (5,75 mL, 1 equiv) em DME (90 ml_) a -15 °C foi adicionadoem gotas IBCI (6,7 mL, 1 equiv). A mistura foi agitada a esta temperaturadurante 15 min. O sal foi removido por filtração e a solução foi arrefecida até-15 °C. Uma solução de NaBH4 (3,06 g, 1,5 equiv) em água (30 mL) foi adi-cionada em gotas cuidadosamente. Ao término da adição, água (100 mL) foiadicionada e a mistura foi agitada em r.t. durante 15 min. NaOH aq. (2N, 50mL) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. Afase orgânica foi combinada e secada (Na2S04). A solução foi concentradaem vácuo para proporcionar um sólido branco (8,0 g, 86%) (ES-MS: m/z182,1 [M+H]+, rt 3,50 min).
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-4-hidroximetil-benzóico
<formula>formula see original document page 174</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-hidroximetil-benzóico (7,8 g, 43 mmols) em dioxano (150 mL) foi adicionado cloreto de acetila (3,04 mL, 1 equiv) e a mistura resultante foi agitada a 90 15 °C durante 18 h. A solução foi concentrada em vácuo e o óleo resultante foi sonicado em DCM/hexanos (2/8). O sólido foi filtrado, lavado com hexanos e secado para proporcionar um sólido branco (7,03 g, 73,2%) (ES-MS: m/z 224,2 [M+H]+, rt 3,75 min).
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-metanossulfoniloximetil-benzóico
<formula>formula see original document page 174</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-hidroximetil-benzóico (4 g, 17,9 mmols) e Et3N (7,5 mL, 3,0 equiv) em DCM (100 mL) a 0 °C foi adicionado MsCI (2,1 mL, 1,5 equiv) em gotas. Ao término da adição, a mistura foi agitada 1 h a 0 °C. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 e em seguida foi secada (Na2S04). A so-lução foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto do titulo comouma pasta marrom (5,4 g, 100%) (ES-MS: m/z 302,2 [M+H]+, rt 4,58 min).
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-4-fluorometil-benzóico
o
o'
Uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-metanossulfoniloximetil-benzóico (5,2 g, 17,3 mmols) em CH3CN (10 ml_) foi 5 adicionada em um período de 10 min a uma mistura pré-agitada de fluoreto de potássio (2,01 g, 2 equiv) e 18-coroa-6 (461 mg, 0,1 equiv) em CH3CN (40 ml_). A mistura foi em seguida agitada a 80 °C durante 48 h. A mistura foi arrefecida e diluída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com HCI 1N a-quoso, uma solução saturada de NaHC03 e salmoura, secada (Na2S04) e 10 concentrada em vácuo para proporcionar um resíduo marrom (2,6 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtO-Ac/hexanos (0:100 a 40:60)) para fornecer um sólido branco (1,5 g, 39%) (ES-MS: m/z267,2 [M+CH3CN+H]+, rt 4,86 min). Éster metílico de ácido 2-amina-4-fluorometil-benzóico
o' -0'
NH ^ ^ "NH2
(A
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-
fluorometil-benzóico (1,5 g, 6,66 equiv) em MeOH (50 mL) foi adicionado ácido sulfúrico cone. (4 mL) e a mistura foi refluxada durante 1 h. A mistura foi arrefecida e concentrada em vácuo. Água foi adicionada e o pH foi ajustado em 9-10 por adição de 2N de NaOH. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi combinada, lavada com salmoura e secada (Na2S04). A solução foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto do titulo como um óleo de amarelo-laranja (1,24 g, 100%) (ES-MS: m/z 184,1 [M+H]+, rt4,91 min).Ester metílico de ácido 2-amina-4-fluorometil-5-iodo-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-fluorometil-benzóico (1,24 g, 6,77 mmols) em EtOH (50 ml_) foram adicionados sulfato de prata (2,12 g, 1 equiv) e iodo (1,72 g, 1 equiv) e a mistura re-sultante foi agitada em r.t. durante 1 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOH. A solução foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado, solução de tiossulfato de sódio de 1M e salmoura, secados (Na2S04) e concentrados em vácuo para proporcionar um sólido claro (2,4 10 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 20:80)) para fornecer um sólido quase branco (1,55 g, 74%) (ES-MS: m/z 351,2 [M+CH3CN+H]+, rt 5,81 min). Éster metílico de ácido 2-amina-4-fluorometil-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-
fluorometil-5-iodo-benzóico (650 mg, 2,10 mmols) em dioxano (30 ml_) foram adicionados 1-isopropil-5-tributilestananil-1H-pirazol (1,01 g, 1,2 equiv) e Pd(dppf)2CI2 (172 mg, 0,1 equiv) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 18 h. 0,1 Equiv. de catalisador foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C durante 24 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 35:75)) para fornecer um sólido amarelo claro (243 mg, 40%) (ES-MS: m/z 292,3 [M+H]+, rt 5,31 min).N-r7-Fluorometil-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-
fluorometil-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (243 mg, 0,834 mmol) em 5 DCM (15 ml_) foi adicionado Et3N (0,35 mL, 3 equiv) e em seguida (C-CI30)2CO (177 mg, 0,7 equiv). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o bruto solubilizado em THF. CH3S02NHNH2 (101 mg, 1,1 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada em r.t. durante 1 h. Em seguida, NaOH aquoso (1N, 0,92 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em 3-4 por adição de HCI aquoso de 1N. A fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto. Este sólido foi dissolvido em 10 mL de DCM e em seguida 10 ml de hexanos foram adicionados. A mistura foi sonicada durante 1 min. O sólido resultante foi filtrado, lavado com hexanos e secado por alto vácuo para proporcionar o composto do titulo (227 mg, 69%) como um sólido quase branco. (ES-MS: m/z 396,4 [M+H]+, rt 4,39 min). 1H-RMN(DMSO-cfe, 400 MHz) 11,07 (bs, 1 H); 7,76 (d, 1H, J= 1,07 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 1,58 Hz); 7,40 (s, 1 H); 6,30 (d, 1H, J = 1,77 Hz); 5,30 (d, 2H, J = 46,55 Hz); 4,14 (m, 1 H);3,16 (s, 1 H); 1,31 (d, 6H, J= 6,51 Hz). Exemplo 60: N-r7-Difluorometil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida Éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-formil-benzóico
o'Em uma suspensão de éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-
hidroximetil-benzóico (1,7 g, 7,62 mmols) em DCM (40 ml_) foi adicionado
Mn02 (1,32 g, 2 equiv) e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 18
h. Mn02 (0,66 g, 1 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C du-
rante 2 h. A mistura foi arrefecida, filtrada através de uma almofada de celite
e lavada com DCM. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um
sólido amarelo bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea
(sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 50:50)) para fornecer o composto do
titulo como um sólido amarelo claro (1,15 g, 68%) (ES-MS: m/z 263,2
[M+CH3CN+H]+, rt 4,29 min).
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-difluorometil-benzóico o o
<formula>formula see original document page 178</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-formil-benzóico (1,1 g, 4,97 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado desoxo-flúor (3,56 mL, 1,7 equiv) e a solução resultante foi agitada em r.t. durante 18 h. A mistura foi derramada em NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e em seguida agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, secada (Na2S04) e concentrada em vácuo para fornecer um óleo laranja bruto (1,5 g). O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 40:60)) para fornecer o composto do titulo co- mo um sólido amarelo (670 mg, 55%). ES-MS: m/z 285,3 [M+CH3CN+H]+, rt 5,03 min.
Éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-benzóico <formula>formula see original document page 178</formula>
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-4-difluorometil-benzóico (3,3 g, 13,6 mmols) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e H2S04 cone. (8 mL) foi adicionado. A solução resultante foi refluxada durante 1 h. A mistura foiarrefecida e concentrada em vácuo. Água foi adicionada e o pH foi ajustado em 9-10 por adição de 2N de NaOH. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas (Na2S04). A solução foi concentrada em vácuo para proporcionar um óleo amarelo (2,6 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 40:60)) para fornecer o composto do titulo como um sólido amarelo claro (1,98 g, 72,5% de rendimento). ES-MS: m/z 243,2 [M+CH3CN+H]+, rt 5,20 min.
Ester metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-iodo-benzóico<formula>formula see original document page 179</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4- difluorometil-benzóico (1,98 g, 9,84 mmols) em EtOH (75 mL) foi adicionado Ag2S04 (3,08 g, 1 equiv) e l2 (2,50 g, 1 equiv) e a mistura resultante foi agitada em r.t. durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOH. A solução foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado, Na2S203 aquoso de 1M e salmoura e secada (Na2S04). A solução foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto do titulo como um sólido quase branco (2,9 g, 90% de rendimento). ES-MS: m/z 369,2 [M+CH3CN+H]+, rt 5,87 min. Éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-iD-benzóico
<formula>formula see original document page 179</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-iodo-benzóico (750 mg, 2,29 mmols) em dioxano (30 mL) foram adicionados 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol (1,28 g, 1,5 equiv) e 25 Pd(PPh3)2CI2 (246 mg, 0,15 equiv) e a mistura resultante foi agitada a 90 °Cdurante 18 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 50:50)) para fornecer o composto do titulo como um óleo amarelo (200 mg, 31%). ES-MS: m/z 282,3 [M+H]+, rt 4,97 min. N-f7-Difluorometil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (200 mg, 0,71 mmol) em DCM (15 ml_), foi adicionado (CCI30)2CO (151 mg, 0,7 equiv). A mistura re- sultante foi agitada em r.t. durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado em THF. CH3SO2NHNH2 (86 mg, 1,1 equiv) foi adicionado e, depois de agitar em r.t. durante 1 h, a mistura foi tratada com NaOH aquoso (1N, 0,78 ml_) durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em 3-4 por adição de HCI aquoso de 1N. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto. Este sólido foi triturado em 15 ml_ de DCM/hexanos (1/1). O sólido resultante foi filtrado, lavado com hexanos e secado para proporcionar o composto do titulo como um sólido quase branco (150 mg, 55%). ES-MS: m/z 386,3 [M+H]+, rt 4,16 min. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 12,04 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 6,83 (t,1 1H, J= 54 Hz), 6,34 (s, 1 H). 3,62 (s, 3H); 3,17 (s, 1 H)
Exemplo 61: N-f7-Difluorometil-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-iO-benzóicoEm uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-iodo-benzóico (750 mg, 2,29 mmols) em dioxano (30 ml_) foram adicionados 1 -isopropil-5-tributilestananil-1 H-pirazol (1,1 g, 1,2 equiv) e Pd(dppf)2CI2 (187 mg, 0,1 equiv) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C 5 durante 18 h. Outra porção de catalisador (0,1 equiv) foi adicionada e a mistura foi agitada a 90 °C durante um adicional de 6 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:100 a 30:70)) para fornecer o composto do titulo como um sólido quase branco (380 mg, 10 54%). ES-MS: m/z310,3 [M+H]+, rt 5,54 min.
N-r7-Difluorometil-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-difluorometil-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (380 mg, 1,23 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Et3N (0,52 mL, 3 equiv) e em seguida (C-CI30)2CO (261 mg, 0,7 equiv). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado em THF. CH3S02NHNH2 (149 mg, 1,1 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada em r.t. durante 1 h. Em seguida, NaOH aquoso (1N, 1,4 mL) foi adicio- nado e a mistura foi agitada em r.t. durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em pH 3-4 por adição de HCi aquoso de 1N. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) econcentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto. Este sólido foi dissolvido em DCM (10 ml_) e hexanos (10 ml_) foram adicionados. A mistura foi sonicada durante 1 min. O sólido resultante foi filtrado, lavado com hexanos e secado para proporcionar o composto do titulo como um sólido quase 5 branco (305 mg, 60%). ES-MS: m/z 414,4 [M+H]+, rt 4,52 min. 1H-RMN (DM-SO-oí6, 400 MHz) 11,23 (bs, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,57 (d, 1H, J= 1,64 Hz); 7,55 (s, 1 H); 6,80 (t, 1H, J= 54,1 Hz); 6,32 (d, 1H, J= 1,71 Hz); 4,12 (m, 1 H);3,16(s, 1 H); 1,31 (d, 6H, J= 6,38 Hz).
Exemplo 62: N-f7-etil-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2.4-dioxo-1.4-diidro-2H-10 auinazolin-3-in-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 4-bromo-2-nitro-benzóico
o
o
Em uma solução de ácido 4-bromo-2-nitrobenzóico (25,3 g, 103 mmols) em DMF (200 ml_) a 0°C foram adicionados DBU (79,1 mL, 514,8 mmols) e Mel (32,2 mL, 515 mmols). A mistura de reação foi agitada durante15 min a esta temperatura e durante 72 h em r.t. A mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2X), secadas (Na2S04) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 7:3 hexanos:EtOAc) para fornecer o composto do titulo (26,24 g, 98%) como um óleo amarelo.
Ester metílico de ácido 2-nitro-4-vinil-benzóico
o-
ò
Em uma solução de éster metílico de ácido 4-bromo-2-nitro-benzóico (1 g, 3,85 mmols) em dioxano (5 mL) foi adicionado tributilvinilesta-nho (1,7 mL, 5,76 mmols) e Pd(Ph3P)2CI2 (275,4 mg, 0,385 mmol). A mistura 25 de reação foi agitada a 80 °C durante 18 h, resfriada em r.t. E foi diluída com EtOAc. Depois da remoção do precipitado por filtração, a solução foi concen-trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (síli-ca-gel, hexano -> 1:1 hexanos:EtOAc) para fornecer o composto do titulo (820 mg, 100%, 97% de pureza por HPLC) como um óleo amarelo. ESI-MS: m/z 208,2 [M+H]+, rt 5,14 min. 5 Ester metílico de ácido 2-amina-4-etil-benzóico
o"
ó
Uma solução de éster metílico de ácido 2-nitro-4-vinil-benzóico (820 mg, 3,96 mmols) em MeOH (15 ml_) foi agitada sob H2 (0,1 bar) na presença de Pd/C (10%, 0,2 g) a 50 °C durante 5 h. Depois de resfriar em r.t., a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido em vácuo para forne-10 cer o produto título (680 mg, 96%) que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS: m/z 180,1 [M+H]+, rt 5,13 min Éster metílico de ácido 2-amina-4-etil-5-iodo-benzóico
NH2
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-etil-benzóico (500 mg, 2,79 mmols) em EtOH (2 ml_) foi adicionado Ag2S04 (868,15 mg, 2,79 mmols) e l2 (708,1 mg, 2,79 mmols) e a mistura resultante foi agitada em r.t. durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a fase orgânica foi lavada com 1M de Na2S203 e NaHC03 aquoso saturado. O solvente foi removido em vácuo e o óleo laranja foi purificado por cromatografia instantâ- nea (sílica-gel, hexanos -» 4:1 hexanos:EtOAc) para fornecer o composto do titulo (620 mg, 73%) como um sólido laranja. ESI-MS: m/z 306,2 [M+H]\ rt 6,03 min
Éster metílico de ácido 2-amina-4-etil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
"NH„
NH„O 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol requerido para a reação de acoplamento foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima.
Ester metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-etil-benzóico (280 mg, 0,92 mmol) e 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol (409 mg, 1,2 equiv) foi pesado em ar e adicionado a um frasco secado por chama. [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (75 mg, 0,1 equiv) foi adicionado e o frasco foi fechado por um septo. Dioxano (1 ml_) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 18 h (controle por TLC). A mistura foi dissolvida com EtOAc, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (4:6)) para produzir éster metílico de ácido 2-amina-4-etil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (163 mg, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS: m/z260,3 [M+H]+, rt 6,37 min.
Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-4-etil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
4-Clorofenil-cloroformato (86 |iL, 1,1 equiv) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-etil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (145 mg, 0,56 mmol) em dioxano (1,5 ml_). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h (controle por TLC). A mistura foi evaporada até a secura. O sólido amarelo obtido foi empregado na próxima etapa sem outra purificação, (rt 6,81 min). I
N-r7-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-in-
metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Hidrazida de metanossulfonila (77 mg, 1,1 equiv) e /-Pr2NEt (217uL, 2 equiv) foi adicionada a uma solução de éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (262 mg, 0,63 mmol) em dioxano (1 ml_). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h (controle por TLC). A mistura foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH/DCM (1:9)) para fornecer N-[7-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (172 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS: m/z 364,4 [M+H]+, rt 4,54 min).
Os produtos seguintes foram sintetizados através de procedimentos análogos.
Exemplo 63: N-r7-etil-6-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-Quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
ESI-MS: m/z 378,4 [M+H]+, rt 4,06 min. Exemplo 64: N-r7-etil-6-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-2.4-dioxo-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida
(ESI-MS: m/z 392,4 [M+H]+, rt 4,19 min). Exemplo 65: N-(7-lsopropil-6-f2-(2-metóxi-etil)-2H-pirazol-3-in-2.4-dioxo-1.4-
diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
\
N
ESI-MS: m/z 422,4 [M+H]+, rt 4,83 min.Exemplo 66: N-f7-lsopropil-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
ESI-MS: m/z 406,4 [M+H]+, rt 4,68 min. Exemplo 67: N-í2,4-Dioxo-6-(2H-pirazol-3-il)-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
Kl H
ESI-MS: m/z 431,3 [M+H+CH3CN]+, rt 4,01 min. Exemplo 68: N-í6-(1-metil-1H-imidazol-2-in-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-
diidro-2H-guinazolin-3-ill-metanossulfonamida
o o
ESI-MS: m/z404,3 [M+H]+, rt 2,85 min.
Exemplo 69N-(6-Metanossulfonilmetil-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-guinazolin-3-il)-metanossulfonamida
I
o=s=o
H °
ESI-MS: m/z416,2 fM+H1+, rti3,63 min.
Exemplo 70: N-r7-Fluorometil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-15 2H-auinazolin-3-ill-metanossulfonamida
ESI-MS: m/z 368,3 [M+H]+, rt 3,73 min.Exemplo 71: N-Í7-(1.1 -diflúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-
1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il1-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 4-bromo-2-nitro-benzóico<formula>formula see original document page 187</formula> mmols) em dimetilformamida (36 ml_) resfriada a 0 °C foram adicionados 1,8-diazabiciclo[5,4,0]und-7-eno (28,09 mL, 182,9 mmols) e Mel (11,4 ml_, 182,5 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 min e em r.t. durante 48 h. A mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc (2X). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2X), secadas (Na2S04) e concentradas até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (4:6)) para produzir éster metílico de ácido 4-bromo-2-nitro-benzóico (8,62 g, 33,147 mmols, 90%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8,02 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 2,3, 10,5Hz 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H). Éster metílico de ácido 4-(1-etóxi-vinil)-benzóico
benzóico (10 g, 38,5 mmols) tetracis-(trifenilfosfina)-paládio (4,44 g, 3,84 mmols), e tributil-(etoxivinil)-estanho (21,5 g, 57,8 mmols) em dioxano (125 mL) foi aquecida a 140 °C durante 19 h. A mistura foi permitida resfriar em r.t., e em seguida foram adicionados água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SÜ4) e concentradas até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (4:6) para produzir éster metílico de ácido 4-(1-etóxi-vinil)-benzóico (7,63 g, 30,4 mmols, 79%)como um sólido marrom. ES-MS: m/z 252 [M+H]+, rt 6,04 minNa solução de ácido 4-bromo-2-nitro-benzóico (9 g, 36,58OEt
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 4-bromo-2-nitro-Ester metílico de ácido 4-acetil-2-nitro-benzóico
<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 4-(1-etóxi-vinil)-benzóico
(7,63 g, 30,4 mmols) em THF (100 ml_) foi tratada com HCI aquoso (1N, 43 ml_) e a mistura foi agitada em r.t. durante 1 h. A mistura foi em seguida der-5 ramada em EtOAc e lavada com água (2X). A fase orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos (1:9 a 1:1) para produzir éster metílico de ácido 4-acetil-2-nitro-benzóico (6,37 g, 28,5 mmols, 94%). rt 4,79 min. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8,50 (d, J - 1,6 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J=1,6, 9,8 10 Hz 1 H), 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
Éster metílico de ácido 4-(1,1-diflúor-etil)-2-nitro-benzóico benzóico <formula>formula see original document page 188</formula>(1,0 g, 4,48 mmols) em DCM (100 ml_) foi adicionado desoxofluor (2,83 ml_, 6,7 mmols). A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 48 h e outra porção de desoxofluor (0,95 ml_, 2,23 mmols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em r.t. durante 48 h. NaHC03 aquoso saturado foi adicionado e a solução foi agitada em r.t. durante 15 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (3X) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos para EtOAc/hexanos (1:1) para produzir éster metílico de ácido 4-(1,1-diflúor-etil)-2-nitro-benzóico (0,627 g, 2,56 mmols, 57%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8,02 (s, 1 H), 7,79 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,95 (t, J= 18,5 Hz, 3H). Éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 4-acetil-2-nitro-<formula>formula see original document page 188</formula>Uma solução de éster metílico de ácido 4-(1,1 -diflúor-etil)-2-nitro-benzóico (1,61 g, 6,57 mmols) em MeOH (40 ml_) foi tratado com Níquel de raney em EtOH (400 ml_) e a mistura foi agitada em r.t. durante 5 h sob H2 (0,1 bar). A mistura foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-benzóico (1,30 g, 6,05 mmols, 92%) como um óleo amarelo. ESI-MS: m/z 216 [M+H]+, rt 6,30 min.
Éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-iodo-benzóico
X02Me l^^/C02Me
^NH2 y v NH,
F F
Uma mistura de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-10 etil)-benzóico (1,3 g, 6,04 mmols), l2 (1,53 g, 6,03 mmols) e Ag2S04 (1,89 g, 6,03 mmols) em EtOH (40 mL) foi agitada durante 1 h em r.t. A suspensão foi em seguida filtrada e o filtrado diluído com EtOAc e lavado uma vez com um Na2S03 aquoso a 10%. A camada orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo para produzir éster metílico de ácido 2-amina-4-15 (1,1-diflúor-etil)-5-iodo-benzóico (1,98 g, 5,8 mmols, 96%) como um sólido marrom, ESI-MS: m/z383 [M+CH3CN+H]+. rt 6,71 min Éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
F
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-20 diflúor-etil)-5-iodo-benzóico (0,809 g, 2,37 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado 1 -isopropil-5-tributilestananil-1 H-pirazol (1,14 g, 2,84 mmols) e Pd(PPh3)2CI2 (170 mg, 0,237 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 72 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea 25 (sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:10 a 3:7)) para produzir éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (141 mg,0,436 mmol, 18%) ES-MS: m/z 324 [M+H]+, rt 6,39 min.
N-r7-(1,1-diflúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1,4-diidro-2H-
quinazolin-3-ill-metanossulfonamida
diflúor-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (141 mg, 0,436 mmol) emDCM (10 ml_) foi adicionado Et3N (0,244 mL, 1,74 mmol) e em seguida (C-CI30)2CO (106 mg, 0,349 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. du-rante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o bruto solubilizado em THF(5 mL). CH3SO2NHNH2 (44,8 mg, 0,399 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada em r.t. durante 2 h. NaOH aquoso (1N, 0,4 mL, 0,4 mmol) foi em se-guida adicionado. Depois de agitar a mistura em r.t. durante 1 h, outra por-ção de NaOH aquoso (1N, 0,4 mL, 0,4 mmol) foi adicionada e a agitação foicontinuada durante 12 h. O solvente foi removido em vácuo e água foi adi-cionada. O pH foi ajustado em 3-4 por adição de 2N de HCI. A fase aquosafoi extraída com EtOAc (2X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadascom salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcio-nar um sólido bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, EtOAc/hexanos (1:1 a 10:0)) para produzir N-[7-(1,1-diflúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como um sólido amarelo (52 mg, 0,122 mmol, 39%).ES-MS: m/z428,4 [M+H]+, rt 5,94 min. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 10,15 (s, 1H); 7,99 (s, 1 H); 7,90 (brs, 1 H); 7,58 (d, J= 1,7 Hz, 1 H); 7,54 (s, 2H); 6,17(d, J= 1,8 Hz, 1 H); 4,02 (m, 1 H);3,33 (s, 1 H); 1,71 (t, J= 18,7 Hz, 3H),1,41 (br d, 6H).
Exemplo 72: N-f7-(1,1-diflúor-etil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-in-2.4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-iodo-benzóico (0,80 g, 2,35 mmols) em dioxano (10 mL) foramadicionados 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol (1,05 g, 2,81 mmols) ePd(PPh3)2CI2 (168 mg, 0,235 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 905 °C durante 72 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar umóleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:10 a 3:7)) para produzir éster metílico de ácido2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-(2metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (430 mg, 1,46mmol, 62%). ES-MS: m/z 296 [M+H]+, rt 6,05 min.10 N-r7-(1,1-diflúor-etil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-ill-metanossulfonamida:
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-(2metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (430 mg, 1,43 mmol) em DCM(33 mL) foi adicionado Et3N (0,820 mL, 5,82 mmols) e em seguida (C- CI30)2CO (353 mg, 1,16 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. du-rante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado emTHF (33 mL). CH3S02NHNH2 (213 mg, 1,90 mmol) foi adicionado e a mistu-ra foi agitada em r.t durante 2 h. NaOH aquoso (1N, 1,9 mL, 1,9 mmol) foiem seguida adicionado e a mistura foi agitada em r.t. durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajustado em 3-4 poradição de 2N de HCI aquoso. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X). Asfases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas(Na2SÜ4) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido bruto. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtO-
Ac/hexanos para EtOAc/MeOH (1:1 a 8:2)) para produzir N-[7-(1,1-diflúor-etil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diiclro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como um sólido amarelo (470 mg, 1,18 mmol, 80%)ES-MS: m/z 400,4 [M+H]+, rt 5,52 min. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 9,23 (br s,1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,90 (br s, 1 H); 7,55 (d, J= 2,05 Hz, 1 H); 7,48 (s, 2H);5 7,45 (s, 1 H); 6,26 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 3,64 (s, 3H); 3,36 (s, 1 H); 1,70 (t, J =18,7 Hz, 3H).
Exemplo 73: N-Í7-Í 1 -flúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1,4-
diidro-2H-quinazolin-3-il1-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 4-(1-hidróxi-etil)-2-nitro-benzóico
benzóico (1 g, 4,48 mmols) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaBH4. A mistu-ra de reação foi agitada em r.t. durante 24 h (controle por TLC). À mistura dereação foi adicionada água até o aparecimento de uma solução turva brancae a reação foi agitada durante 15 min em r.t. MeOH foi removido sob pres- são reduzida. A fase aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As fasesorgânicas combinadas foram secadas (Na2S04) e concentradas em vácuopara proporcionar éster metílico de ácido 4-(1-hidróxi-etil)-2-nitro-benzóico(0,742 g, 73%) como um óleo marrom que foi empregado na próxima etapasem outra purificação, rt 4,74 min.
Éster metílico de ácido 4-(1-flúor-etil)-2-nitro-benzóico
<formula>formula see original document page 192</formula>
nitro-benzóico (1,09 g, 4,84 mmols) em DCM (15 mL) resfriada a -50 °C foiadicionada em gotas uma solução de DAST (0,734 mL, 5,32 mmols) emDCM (2 mL). A reação foi agitada a -50 °C durante 2 h. NaHC03 aquoso sa-turado foi adicionado à mistura de reação e a solução foi agitada em r.t. du-rante 1 h. A fase aquosa foi extraída com DCM (3X) e as fases orgânicascombinadas foram secadas (Na2SC>4) e concentradas em vácuo. O resíduo
Em uma solução de éster metílico de ácido 4-acetil-2-nitro-
Em uma solução de éster metílico de ácido 4-(1-hidróxi-etil)-2-bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexanos paraEtOAc/hexanos (4:6)) para produzir éster metílico de ácido 4-(1-flúor-etil)-2-nitro-benzóico (0,60g, 2,64 mmols, 56%). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,85 (s,1 H); 7,75 (d, J= 7,9 Hz, 1 H); 7,7,61 (d, J= 7,3 Hz, 1 H); 5,60-5,82 (qd, J =6,45, 47,2 Hz, 1 H); 3,92 (s, 3H); 1,70 (dd, J= 6,4, 23,7 Hz, 3H).
N-f7-( 1 -flúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-
quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-benzóico
Uma solução de éster metílico de ácido 4-(1-flúor-etil)-2-nitro-10 benzóico (0,6 g, 2,64 mmols) em MeOH (15 mL) foi tratada com Níquel-raney em EtOH (254 mL) e a mistura foi agitada em r.t. durante 3 h sob H2kPa (0,1 bar). A mistura foi em seguida filtrada e concentrada em vácuopara produzir éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-fluro-etil)-benzóico (334 g,1,69 mmol, 93%) como um óleo amarelo. ESI-MS: m/z 198 [M+H]+, rt 4,86min.
Éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-iodo-benzóico
benzóico (0,334 g, 1,69 mmol), l2 (0,430 g, 1,69 mmol) e Ag2S04 (0,533 g,1,69 mmol) em EtOH (15 mL) foi agitada durante 2 h em r.t. A suspensão foi em seguida filtrada e o filtrado diluído com EtOAc e lavado uma vez com umNa2S04 aquoso a 10%. A camada orgânica foi secada (Na2S04), filtrada econcentrada em vácuo para produzir éster metílico de ácido 2-amina-4-(1,1-diflúor-etil)-5-iodo-benzóico (0,561 g, 1,69 mmol, 100%) que foi empregadona próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS: m/z 365 [M+CH3CN+H]+. rt6,57 min
Uma mistura de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-Ester metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-iodo-benzóico (0,561 g, 1,74 mmol) em dioxano (5 ml_) foram adicio-nados 1-isopropil-5-tributiiestananil-1H-pirazol (0,84 g, 2,08 mmols) ePd(PPh3)2CI2 (142 mg, 0,174 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 24 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar umóleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:10 a 3:7)) para produzir éster metílico de ácido2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (90 mg, 0,287mmol, 16%) ES-MS: m/z 306 [M+H]+, rt 6,47 min.N-f7-( 1 -f lúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2.4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamida
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (90 mg, 0,295 mmol) em DCM (7ml_) foi adicionado Et3N (0,165 ml_, 1,18 mmol) e em seguida (CCI30)2CO(71,4 mg, 0,236 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 3 h. Osolvente foi removido em vácuo e o resíduo foi solubilizado em THF (5 mL).CH3S02NHNH2 (44,1 mg, 0,392 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitadaem r.t. durante 2 h. NaOH aquoso (1N, 0,39 mL, 0,4 mmol) foi em seguidaadicionado e a agitação foi prosseguida durante 1 h antes da adição de umaporção adicional de NaOH aquoso (1N, 0,4 mL, 0,4 mmol). Após agitaçãodurante 48 h o solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pHfoi ajustado em 3-4 por adição de 2N de HCI. A fase aquosa foi extraída comEtOAc (2X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura,secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar uni sólidobruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,EtOAc/hexanos (3:7 a 7:3)) para fornecer depois da trituração emDCM/hexanos (2/8) e filtração N-[7-(1-flúor-etil)-6-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida como um só-lido branco (19 mg, 0,047 mmol, 15%). ES-MS: m/z 410 [M+H]+, rt 6,05 min.1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 10,6 (bs, 2H); 7,73 (s, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,44(s,1H); 6,27 (s, 1 H); 5,45(qd, J= 6,6, 47,5 Hz 1 H);4,12 (m, 1 H); 3,15 (s, 1 H); 1,44 (dd, J = 5,6, 24,6 Hz, 3H), 1,41 (dd, J = 6,6, 12,9 Hz, 6H).
Exemplo 74: N-f7-( 1 -f lúor-etil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-in-metanossulfonamidá
Ester metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
C02Me \^A^^,C02Me
F FEm uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-
etil)-5-iodo-benzóico (0,339 g, 1,05 mmol) em dioxano (5 ml_) foram adicio-nados 1-metil-5-tributilestananil-1H-pirazol (0,842 g, 2,14 mmols) ePd(PPh3)2CI2 (75,1 mg, 0,105 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 24 h. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, EtOAc/hexanos (0:10 a 4:6)) para produzir éster metílico de ácido2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (280 mg, 0,982mmol, 93%). ES-MS: m/z 278 [M+H]+, rt 4,66 min.N-[7-(1-flúor-etil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-in-2,4-dioxo-1.4-diidro-2H- quinazolin-3-ill-metanossuífonamidaEm uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-(1-flúor-etil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (280 mg, 1,01 mmol) em DCM (20ml_) foi adicionado Et3N (0,565 ml_, 4,04 mmols) e em seguida (CCI30)2CO(245 mg, 0,808 mmol). A mistura resultante foi agitada em r.t. durante 3 h. O5 solvente foi removido em vácuo e o resíduo solubilizado em THF (20 ml_).CH3SO2NHNH2 (152 mg, 1,35 mmol) foi adicionado e, depois de agitar em r.tdurante 3 h, uma segunda porção de CH3S02NHNH2 foi adicionada (117mg) e a reação foi permitida prosseguir durante 1 h. NaOH aquoso (1N, 1,4mL, 1,4 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante 19 h. O solvente foi removido em vácuo e água foi adicionada. O pH foi ajusta-do em 3-4 por adição de 2N de HCI aquoso. A fase aquosa foi extraída comEtOAc (2X). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura,secadas (Na2S04) e concentradas em vácuo para proporcionar um sólidobruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos (3:7 a 10:)) para produzir N-[7-(1-flúor-etil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il]-metanossulfonamida (150mg, 0,383 mmol, 36%) como um sólido amarelo claro. ES-MS: m/z 382[M+H]+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 10,5 (s, 1 H); 8,02 (s, 1 H); 7,61 (d, J =1,6 Hz, 1 H); 7,53 (s, 1 H); 6,27 (d, J = 1,95Hz, 1 H); 5,44-5,45 (qd, J = 6,3,46,9 Hz, 1 H); 3,72 (s, 3H); 3,33 (s, 1 H); 1,40-1,48 (dd, J = 6,3, 24,2 Hz,3H).
Método de HPLC empregado para os seguintes exemplos, a menos que deoutra maneira notado:
Análises por HPLC realizadas em uma série Agilent 1100 (bom- ba quaternária, DAD, autoamostrador, termostato de coluna) acoplada comuma disposição de diodo UV/visível: faixa de 190 a 400 nm com aumento deetapa de 2 nm. Coluna: Nucleosil C18HD 4x70 mm 3um; Fluxo: 1,0 mL/min;Temperatura: 35,0 °C; Volume de injeção: 5,0 uL. Solvente A: 0,05% de TFAem água; Solvente B: 0,05% de TFA em CH3CN. Método N_20_100: 20% -> 100% (6 min), 100% (1,5 min), 100% -> 20% (0,5 min).N-(2,4-Dioxo-6-piridazin-4-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 197</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4-
trifluorometil-benzóico (1,5 g, 4,35 mmols) em dioxano (80 ml_) foi adiciona-do tributil(etinil)estanho (1,4 ml_, 4,78 mmols) e (Ph3P)4Pd (251,2 mg, 0,217mmol) e a mistura foi aquecida a 120 °C durante 1,5 h. Depois de resfriar emr.t., o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado através de10 duas cromatografias instantânea sucessivas (150 g de sílica-gel, hexanos -»DCM:hexanos (3:7 a 1:1) e em seguida (50 g de sílica-gel, hexanos -» EtO-Ac.hexanos (1:9)) para fornecer o composto do titulo (730 mg, 69%) comoum sólido de bege-laranja. API-ES: m/z 244 [M+H]+, rt 5,14 min.Éster metílico de ácido 2-amina-5-piridazin-4-il-4-trifluorometil-benzóicoUma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-
trifluorometil-benzóico (150 mg, 0,62 mmol) e tetrazina (55,7 mg, 0,68 mmol)em 1,2-dicloroetano (3 ml_) em um tubo selado foi aquecida no microondos a130 °C durante 40 min e a 120 °C durante 40 min. Depois de resfriar em r.t.,o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (10 g de sílica-gel, hexanos -» EtOAc:hexanos (2:3)) para forne-cer éster metílico de ácido 2-amina-5-piridazin-4-il-4-trifluorometil-benzóico(74 mg, 40%) como um sólido. API-ES: m/z 298 [M+H]+, rt 3,54 min.
Tetrazina foi sintetizado de acordo com um procedimento descri-to em J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 545-548.N-(2.4-Dioxo-6-piridazin-4-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma solução que contém éster metílico de ácido 2-amina-5piridazin-4-il-4-trifluorometil-benzóico (65,5 mg, 0,22 mmol) e 4-clorofenil clo-roformato (34 jjL, 0,24 mmol) em dioxano (3 ml_) foi aquecida a 80°C duran-te 1,5 h. Depois de permitir a mistura de reação resfriar até r.t.,ch3so2nhnh2 (48,5 mg, 0,44 mmol) e /-Pr2NEt (38,5 jxL, 0,22 mmol) foramadicionados. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 h e, depois de resfriarem r.t., o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCMe o produto foi precipitado por adição de Et20. Filtração e secagem forneceuo produto título (34,4 mg, 39%) como um sólido branco. API-ES: m/z 402[M+H]+, rt 2,02 min.
Exemplo 76: N-(7-lsopropil-2,4-dioxo-6-piridazin-4-il-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-isopropil-benzóico
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4- isopropil-benzóico (1,5 g, 4,7 mmols), Bu3SnCCH (1,5 ml_, 5,17 mmols) e (Ph3P)4Pd (271,6 mg, 0,235 mmol) em dioxano (80 ml_) foi aquecida a 120°C durante 1,5 h. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de duas cromatografias instantânea sucessivas (160 g de sílica-gel,hexanos -> EtOAc:hexanos (3:7 para 1:1), em seguida (50 g de sílica-gel,hexano -> EtOAc.hexanos (1:9)) para fornecer éster metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-isopropil-benzóico (738 mg, 72%) como um óleo amarelado.API-ES: m/z218 [M+H]+, rt 5,45 min.Ester metílico de ácido 2-amina-4-isoDropil-5-piridazin-4-il-benzóico
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-etinil-4-isopropil-benzóico (718 mg, 3,3 mmols) e tetrazina (406,8 mg, 5,0 mmols)em 1,2-dicloroetano (15 ml_) em um tubo selado foi aquecida no microondasa 130 °C durante 45 min. A mistura de reação foi em seguida concentradaem vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (50 g desílica-gel, hexano EtOAc:hexanos (1:1)) para fornecer o composto do titu-lo (236 mg, 26%). API-ES: m/z 272 [M+H]+, rt 3,38 min.N-(7-lsopropil-2,4-dioxo-6-piridazin-4-il-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)- metanossulfonamida
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-4-isopropil-5-piridazin-4-il-benzóico (220 mg, 0,81 mmol) e 4-clorofenil cloroformato (1701,22 mmol) em dioxano (10 ml_) foi agitada em r.t. durante 10 min e a 80°C durante 30 min. Depois de resfriar em r.t., CH3S02NHNH2 (178,6 mg, 1,6mmol) e /-Pr2NEt (425 jllL, 2,43 mmols) foram adicionados. A mistura foi a-quecida a 80 °C durante 1,5 h, resfriada em r.t., e o solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (100 g de síli-ca-gel, DCM -> MeOH em DCM (2,5% a 5%)). As frações que contêm o pro-duto foram combinadas e concentradas em vácuo e o resíduo também foipurificado por trituração em MeOH-Et20. Depois de filtração e secagem, ocomposto do titulo (156 mg, 51%) foi isolado como um pó branco. API-ES:m/z 376 [M+H]+, rt 2,12 min.
Exemplo 77: N-(2.4-Dioxo-6-pirazin-2-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida Éster metílico de ácido 2-amina-5-pirazin-2-il-4-trifluorometil-benzóicoUma solução que contém éster metílico de ácido 2-amina-5-
iodo-4-trifluorometil-benzóico (750 mg, 2,17 mmols), 2-tributilestanilpirazina(1,0 g, 2,7 mmols) e (Ph3P)4Pd (125,6 mg, 0,109 mmol) em dioxano (40 mL)foi aquecida a 120 °C durante 17 h. LiCI (276,4 mg, 6,5 mmols) foi adiciona-do e a mistura de reação foi refluxada durante 1,5 h antes da adição de di-f-butil-p-cresol (188 mg, 0,85 mmol) e outra porção de (Ph3P)4Pd (251,2 mg,0,22 mmol). O aquecimento foi continuado durante 16 h, durante um tempode reação total de 36 h. Depois de resfriar em r.t., o solvente foi removidoem vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (200 g de sílica-gel, hexano -> EtOAc:hexanos (3:7 a 1:1)). As frações que contêm oproduto foram combinadas e concentradas em vácuo. O óleo resultantetambém foi purificado por divisão entre CH3CN e hexano. A camada de ace-tonitrila foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do titulo (248mg, 38%) como um sólido. API-ES: m/z 298 [M+H]+, rt 4,18 min. N-(2.4-Dioxo-6-pirazin-2-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-auinazolin-3-il)-metanossulfonamida
trifluorometil-benzóico (235 mg, 0,79 mmol) e 4-clorofenil cloroformato (133H.L, 0,95 mmol) em dioxano (8 mL) foi agitada a 80°C durante 105 min. De- pois de resfriar em r.t., CH3S02NHNH2 (130,6 mg, 1,19 mmol) e /-Pr2NEt(276 u-L, 1,58 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80 °C du-rante 45 min, resfriada em r.t., e o solvente foi removido em vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea (50 g de sílica-gel, DCMMeOH em DCM (2% a 5%)) para fornecer o composto do titulo (241,5 mg, 76%) como um pó branco. API-ES: m/z 402 [M+H]+, rt 2,69 min.
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-pirazin-2-il-4-Exemplo 78: N-(2,4-Dioxo-6-pirimidin-5-il-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-iO-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-pirimidin-5-il-4-trifluorometil-benzóicotrifluorometil-benzóico (1,5 g, 4,35 mmols) em DME (50 ml_) foram adiciona-dos ácido pirimidina-5-borônico (538,7 mg, 4,35 mmols), Pd(dppf)CI2CH2CI2(355 mg, 0,43 mmol), Cs2C03 (2,8 g, 8,7 mmols) e a mistura resultante foiagitada em temperatura de refluxo durante 36 h. O solvente foi removido emvácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (120 g de síli-ca-gel, hexano EtOAc/hexanos (3:7 a 1:1)) para fornecer o produto título(528 mg, 41%) como um sólido bege. API-ES: m/z 298 [M+H]+, rt 4,06 min.N-(2.4-Dioxo-6-pirimidin-5-il-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida4-trifluorometil-benzóico (518 mg, 1,74 mmol) e 4-clorofenil cloroformato(244 |iL, 1,74 mmol) em dioxano (8 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. De-pois de resfriar em r.t., CH3S02NHNH2 (230,4 mg, 2,1 mmols) e /-Pr2NEt(609 \iL, 3,49 mmols) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80 °C du-rante 4 h e, resfriada em r.t., e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (120 g de sílica-gel, DCM ->MeOH em DCM (2% a 5%)). O produto foi sonicado em MeOH/Et20 parafornecer o composto do titulo (252 mg, 36%) como um pó bege. API-ES: m/z402 [M+H]+, rt 2,52 min.
Exemplo 79: N-(2.4-Dioxo-6-piridazin-3-il-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H- auinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-acetilamino-5-M-(etoxicarbonil-hidrazono)-etill-4-trifluorometil-benzóico
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-iodo-4
Uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-pirimidin-5-il-<formula>formula see original document page 202</formula>
Em um frasco de base arredondada adaptado com um Dean-Stark, uma solução de éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-4-trifluorometil-benzóico (2,384 g, 7,86 mmols) em tolueno (16 ml_) foi tratadacom etilcarbazato (2,61 g, 25 mmols) seguido por p-toluenossulfonamida5 (103 mg, 0,60 mmol). A reação foi agitada a 150 °C durante 40 h. O solventefoi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna instantânea (sílica-gel, 1:1 de EtOAc/hexanos) para produzir o com-posto do titulo (1,24 g, 40%). API-ES: m/z 390,1 [M+H]+, rt 4,14 min, 4,20min: mistura de eis e trans.10 Éster etílico de ácido 3-(4-acetilamino-5-metoxicarbonil-2-trifluorometil-fenil)-4-cloro-6-etóxi-5,6-diidro-4H-piridazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 202</formula>
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-[1-(etoxicarbonil-hidrazono)-etil]-4-trifluorometil-benzóico (1,1 g, 2,83 mmols)em CCI4 (18 ml_) foi adicionado N-clorossuccinimida (770 mg, 5,65 mmols).
O vaso de reação foi inundado com argônio e a mistura de reação foi aque-cida a 110 °C durante 38 h. Depois de resfriar em r.t., a mistura foi filtrada eo filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o intermediário éster metí-lico de ácido 2-acetilamino-5-[2,2-dicloro-1-(etoxicarbonil-hidrazono)-etil]-4-trifluorometil-benzóico que foi diretamente empregado na próxima etapa.
(API-ES: m/z 455,9 [M-H]*, rt 5,04 min).
Uma solução do resíduo bruto em DCM (10 ml_) foi adicionadaem gotas sob argônio a uma solução de éter vinílico de etila (1,35 mL, 14,1mmols) e /-Pr2NEt (1,2 mL, 7,0 mmols) em DCM (10 mL). A mistura de rea-ção foi aquecida a 65 °C durante 4 h. Depois de resfriar em r.t., a mistura foi202
diluída com EtOAc e lavada com H20. A fase orgânica foi secada (MgS04),e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia instantânea (sílica-gel, 1:4 de EtOAc/hexanos) para produzir o produtotítulo (401 mg, 29%). API-ES: m/z 494,1 [M+H]+, rt 5,39 min. Ácido 2-amina-5-piridazin-3-il-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma solução de éster etílico de ácido 3-(4-acetilamino-5-metoxicarbonil-2-trifluorometil-fenil)-4-cloro-6-etóxi-5,6-diidro-4H-piridazina-1-carboxílico (400 mg, 0,81 mmol) em EtOH (20 ml_) contendo KOH (227mg, 4,05 mmols) foi aquecida a 110 °C durante 18 h. Água (2 ml_) foi adicio-
nada e a reação foi aquecida a 110 °C durante 8 h. A solução foi derramadasobre gelo/água/2 N de HCI aquoso (2,5 ml_) em seguida extraída com EtO-Ac. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e o solventefoi removido em vácuo para produzir o composto do titulo (170 mg, 74%).API-ES: m/z284,0 [M+H]+, rt 2,78 min.
Éster metílico de ácido 2-amina-5-piridazin-3-il-4-trifluorometil-benzóico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Ácido 2-amina-5-piridazin-3-il-4-trifluorometil-benzóico (165 mg,0,583 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 ml_). H2S04 cone. (360 |iL) foi adi-cionado e a solução foi aquecida a 110°C durante 11,5 h. A solução foi con-centrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (2 ml_). A camada a-quosa foi neutralizada com NaOH aquoso (2 N) e extraída com DCM. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2S04) e concentrada em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, EtO-Ac/hexanos (1:4 a 1:1)) para produzir o composto do titulo (79 mg, 46%).API-ES: m/z298,1 [M+H]+, rt 3,48 minN-(2.4-Dioxo-6-piridazin-3-il-7-trifluorometil-1,4-diiclro-2H-auinazolin-3-il)-metanossulfonamida
3-il-4-trifluorometil-benzóico (79 mg, 0,266 mmol) em dioxano (4 mL) sobargônio, foi adicionado 4-clorofenil cloroformato (44,6 |j,L, 0,319 mmol). Asolução foi agitada a 85 °C durante 30 min e resfriada em r.t..CH3SO2NHNH2 (58,5 mg, 0,531 mmol) e /-Pr2NEt (46,4 jiL, 0,266 mmol) fo-ram adicionados e uma mistura de reação foi aquecida outra vez a 85°C du-rante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por duas cromatografias instantânea sucessivas (sílica-gel, DCM -> 5% de Me-OH em DCM) em seguida (sílica-gel, 7:3 de EtOAc/hexanos). O produto foisuspenso em uma quantidade mínima de EtOAc, sonicado em seguida a-preendido em hexano. O sólido foi coletado por filtração a vácuo para forne-cer o composto do titulo (13 mg, 12%) como um sólido branco. API-ES: m/z402,0 [M+H]+, rt 3,36 min, Método N_05_100: 5% -> 100% (6 min), 100%(1,5 min), 100% -> 5% (0,5 min).
Exemplo 80: N-(6-Qxazol-5-il-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1.4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Ester metílico de ácido 2-amina-5-oxazol-5-il-4-trifluorometil-benzóico:
benzóico (880 mg, 3,043 mmols) em MeOH (10 mL) foi tratado com carbona-to de potássio (463 mg, 3,35 mmols) e metilisocianeto de tolueno-4-sulfonila(594 mg, 3,04 mmols) e a mistura foi refluxada durante 5 h. A mistura de re-ação foi resfriada em r.t., concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (100 g de sílica-gel, DCM) para produzir o
Em uma solução de éster metílico de ácido 2-amina-5-piridazin-
Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-formil-4-trifluorometil-produto título (248 mg, 28%) como um pó amarelo. API-ES: m/z 287,1[M+H]+, rt 4,40 min.
N-(6-Oxazol-5-il-2.4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-diidro-2H-Quinazolin-3-in-metanossulfonamida
trifluorometil-benzóico (248 mg, 0,866 mmol) e 4-clorofenil cloroformato (121^L, 0,886 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a 80°C durante 1 h. A mis-tura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido emdioxano (4 mL) e tratado com CH3S02NHNH2 (191 mg, 1,732 mmol) e /-Pr2NEt (454 uL, 2,60 mmols). Após o aquecimento a 80 °C durante 1 h, amistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado porduas cromatografias instantânea sucessivas (70 g de sílica-gel, 2% de Me-OH em DCM), em seguida (20 g de sílica-gel, DCM -> MeOH em DCM (1%a 3%)) para produzir o composto do titulo (65 mg) como um pó quase bran-co. Este sólido também foi purificado por sonicação em DCM para fornecer24 mg de produto puro. O filtrado foi concentrado em vácuo e sonicado emEt20 para produzir um adicional de 27,8 mg de produto título, para um totalde 51,8 mg (15%) do composto do titulo como um pó quase branco. API-ES:m/z 408,0 [M+NH4]+, rt 2,89 min.
Exemplo 81: N-(7-lsopropil-2.4-dioxo-6-pirimidin-5-il-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-metanossulfonamida
Uma mistura de éster metílico de ácido 2-amina-5-oxazol-5-il-4-
Este composto foi sintetizado por uma maneira análoga.<formula>formula see original document page 205</formula>API-ES: m/z 393,1 [M+NH4]+, m/z 374,0 [M-H]\ rt 2,51 min.Ensaios Biológicos
Ligação de receptor de AM PA
Isto pode ser demonstrado em testes padrões, por exemplo oteste de ligação de [3H] CNQX (Honoré e outros, Biochem. Pharmacol. 1989,38: 3207-3212). Este teste é realizado como segue:
Membranas cerebrais: Os animais são decapitados, o cérebroremovido e homogeneizado em 10 volumes de sacarose a 10% gelada comum homogeneizador de vidro/Teflon nas posições 5 durante 30 segundos.As membranas são centrifugadas a 1000 x g durante 10 min, e o sobrena-dante centrifugado a 20.000 x g durante 15 min. A pelota resultante é res-suspensa em 10 volumes de água gelada com um homogeneizador de teci-do (Brinkman Polytron) na posição 5 durante 15 segundos e a suspensãocentrifugada a 8000 x g durante 10 min. O sobrenadante que inclui a cama-da leucocitária é centrifugado a 40.000 x g durante 20 min, o pélete ressus-penso em 5 volumes de água e a suspensão congelada (20-30 min em geloseco/MeOH) e descongelada (banho de água a 37 °C) duas vezes. A sus-pensão é centrifugada a 40.000 x g durante 20 min, o pélete ressuspensoem 50 mM de HEPES/KOH, pH 7,5, e centrifugado a 40.000 x g durante 10min. O pélete final é ressuspensa com um homogeneizador de vidro/Teflon em 5 volumes de tampão de HEPES/KOH; alíquotas de 2 ml_ são congela-das e armazenadas em nitrogênio líquido.
Pré-tratamento de membranas: Membranas são descongeladasa 35 °C e uma vez lavadas com 50 mM de HEPES/KOH por centrifugação a39.000 x g durante 10 min. O pélete final é ressuspenso com um homoge- neizador de vidro/Teflon no mesmo tampão.
Ensaio de ligação de radioligando: E realizado empregando-seplacas de microtítulo de 96 cavidades em um volume de 0,3 ml_ de 50 mMde HEPES/KOH, pH 7,2, 100 |ig de proteína de membrana, 5 NM de [3H]-CNQX (NEN) e o composto a ser testado. A incubação é realizada a 4 °C durante 40 min e a reação é terminada por centrifugação (Sigma 4K10) a3700 x g durante 30 min. O pélete é lavado uma vez com tampão gelado eem seguida dissolvido em 0,02 mL do solubilizador de tecido Soluene duran-te 20 min. Duzentos |iL do fluido de cintilação Microscint 20 (Packard) sãoadicionados e a radioatividade é contada em uma contadora de cintilaçãoPackard Topcount em uma eficiência de 40 - 45%. Ligação não específica édefinido por 10 de CNQX. Ensaios são realizados em triplicata.Por exemplo, neste ensaio o composto do Exemplo 4 tem um
IC5o melhor do que 1 (liM.
Teste Funcional para Atividade de receptor de AMPA
Para a determinação de antagonismo ou agonismo funcional noreceptor de AMPA, podem ser realizadas experiências em oócitos Xenopus como previamente descrito em detalhes (Urwyler e outros, Mol. Pharmacol.2001, 60, 963-971). Resumidamente, dois registros de grampo de voltagemde eletrodo são realizados a partir de receptores de AMPA de GluR3 de ex-pressão de oócitos Xenopus laevis. Plasmídeos para o GluR3-(flop) de rato(Hollmann e outros, Science 1991, 252, 851-853) são linearizados e transcri- tos em cRNA tamponado empregando-se um kit de síntese de RNA in vitro(Ambion, Texas) com T7 Polimerase. Soluções de matéria-prima são manti-das em 70% de EtOH. Antes do uso, cRNA é precipitado e ressuspenso emágua tratada com DEPC. Oócitos são injetados com RNA que codifica o re-ceptor de AMPA de GluR3-(flop) de rato. Para registros, oócitos são coloca- dos em uma câmara de perfusão com fluxo de gravidade contínuo de solu-ção de Ringer de rã. Para registros de receptores de rGluR3-(flop) de ex-pressão de oócitos, solução de Ringer de rã que contém Mg2+ (81 mM deNaCI; 2,5 mM de KCI; 1 mM de CaCI2; 1 mM de MgCI2) 2,5 mM de NaHC03)5 mM de HEPES, pH 7,4) é empregada. Compostos de teste são lavados com gravidade.
Por exemplo, neste ensaio o composto do Exemplo 4 é um an-tagonista no receptor de AMPA de rGluR3 com um valor de IC50 melhor doque 3 |iM.
Modelo de Crises Audioqênicas Por exemplo os compostos da invenção pronunciaram proprie-
dades anticonvulsivas que são determinadas in vivo, por exemplo em ca-mundongos, por referência a sua ação protetora pronunciada com respeito aconvulsões ativadas por som, choque elétrico ou metrazol.
Ataques induzidos por som foram evocados em camundongosDBA/2 (Collins RL em: modelos Experimentais de epilepsia, eds Pupura,Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press, New York, 1972). Para o tes- te, animais com 20 dias de idade são colocados em uma câmara atenuadade som. Depois de um período de adaptação de 60 s, os animais são esti-mulados empregando-se barulho limitado por faixa (14-20 kHz, 118 dB deSPL) permanecendo por no máximo 60 s. Camundongos DBA/2 respondemcom uma seqüência de funcionamento silvestre, ataques clônicos, ataquestônicos e parada respiratória ao estímulo acústico. Para análise de dados, aocorrência bem como a duração das fases comportamentais diferentes sãomedidas. Os valores de ED50 para as fases comportamentais diferentes sãocalculados. Os valores de ED50 depois das aplicações de fármacos sistêmi-cos (intraperitoneal, subcutânea, oral) varia entre 0,5 mg/kg e 100 mg/kg.Além disso, os compostos da invenção mostram efeitos pronun-
ciados no modelo de camundongo de choque elétrico bem estabelecido ouno modelo de camundongo para convulsões induzidas por metrazol de acor-do com Schmutz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990,342, 61-66. Valores de ED50 variam entre 1 mg/kg e 200 mg/kg. A atividade antiesquizofrênica dos compostos da invenção pode
ser demonstrada, por exemplo, no teste de hiperlocomoção induzida por an-fetamina. Bloqueio de hiperlocomoção induzida por anfetamina é bem-conhecido como paradigma de avaliação para atividade antiesquizofrênica.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos da fórmula (I)<formula>formula see original document page 209</formula>(D R1 representa CF3, CHF2, CH2F, CH3CHF-, CH3CF2-, etila ou iso-R2 representa alquila substituída por um ou mais substituintes,os substituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ha-logênio, nitro, ciano, acila, hidróxi, oxo (=0), alcóxi, cicloalcóxi, acilóxi, alco-xicarbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, formila, acilamino, alcoxicar- bonilaminoou R2 representa heterociclilalquila substituída por um ou maissubstituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonilóxi, alcoxi-carbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, ou R2 representa fenila substituída por um ou mais substituintes, ossubstituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ciano,hidróxi, alcanodiila, alcenodiila, alcóxi, hidroxialquila, formila, alquilcarbonila,alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, amina, alquilamino, dial-quilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxicar- bonilamino, ou R2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um oumais substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, amina, nitro, ciano, alquila, hidroxalquila,alcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, acila, alcóxi, acilóxi, alcoxicarbonilóxi, amina, alquilamino, dialquilamino, acilamino,alcoxicarbonilamino e por meio dos quais o heterociclo é ligado ao anel defenila por um átomo de carbonoe seus sais.
2. Compostos de acordo com reivindicação 1, em queR1 representa CF3 ou iso-Propila eR2 representa (CrC4)alquila substituída por um a três substituin-tes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, HCO, (C-i-C4)alquilcarbonila, hidróxi, (CrC4)alcóxi,(CrC4)alquilcarbonilóxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilóxi, amina, (Ci-C4)alquilamino,di(Ci-C4)alquilamino, acilamino, (CrC4)alcoxicarbonilamino, exceto trifluo-rometila ouR2 representa heterociclil(CrC4)alquila substituída por um a três substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, (CrC4)alcóxi, (d-C4)alquilcarbonilóxi, (CrC4)alcoxicarbonilóxi, amina, (CrC4)alquilamino,di(Ci-C4)alquilamino, (CrC4)alcoxicarbonilamino e a heterociclila consistemem 3 a 11 átomos de anel dos quais 1-3 átomos de anel são heteroátomos ouR2 representa fenila substituída por um a três substituintes, ossubstituintes que são selecionados a partir do grupo que consiste em ciano,hidróxi, alcanodiila, alcenodiila, (CrC4)alcóxi, (d-C4)alquilcarbonilóxi, (CrC4)alcoxicarbonilóxi, amina, (CrC4)alquilamino, dKCrC^alquilamino, (d- C4)alcoxicarbonilamino ouR2 representa heterociclila opcionalmente substituída por um atrês substituintes, os substituintes que são selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, amina, nitro, ciano, (CrC4)alquila, hidró-xi(Ci-C4)alquila, (CrC4)alcoxialquila, amina(CrC4)alquila, (Cr C4)alquilamino(CrC4)alquila, di(CrC4)alquilamino(CrC4)alquila, HCO, (CrC4)alquilcarbonila, (CrC4)alcoxi, acilóxi, (CrC4)alcoxicarbonilóxi, amina, (CrC4)alquilamino, di(CrC4)alquilamino, acilamino, (CrC4)alcoxicarbonilamino;a heterociclila consistem em 3 a 11 átomos de anel dos quais 1 -3 átomos deanel são heteroátomos e por meio dos quais o heterociclo é ligado ao anel de fenil por um átomo de carbono.
3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em queR1 representa CF3.
4. Processo para a fabricação de fórmula (I) como definido nareivindicação 1 que compreendeconversão de um composto de fórmula (II)R\ XOOR3(II)em que R1 e R2 são como definido na reivindicação 1 e R3 representa CrC4-alquila, na presença de 4-clorofenil-cloroformato, opcionalmente na presençade um diluente, e opcionalmente na presença de uma auxiliar de reação emum composto de fórmula (IV)e conversão de composto de fórmula (IV) para um composto de fórmula (I)por ciclocondensação com sulfonilidrazina H2N-NH-SO2-CH3, em um solven- te inerte, na presença de ou seguido por adição de uma base;ouconversão de um composto de fórmula (II)em que R1 e R2 são como definido na reivindicação 1 e R3 representa C1-C4-alquila na presença de fosgênio ou trifosgênio, opcionalmente na presençade um diluente e opcionalmente na presença de um auxiliar de reação emum composto de fórmula (III)e conversão de um composto de fórmula (III) para um composto de fórmula(I) por ciclocondensação com sulfonilidrazina H2N-NH-SO2-CH3, opcional-mente em um solvente inerte, na presença de ou seguido por adição de umaH(IV)(II)base;ouconversão de um composto de fórmula (XI)<formula>formula see original document page 212</formula>em que R1 é como definido na reivindicação 1, por redução, por exemplocom hidrogênio, opcionalmente na presença de um catalisador, e na presen-ça de anidrido acético, opcionalmente na presença de um diluente adicionalpara um composto de fórmula (I')<formula>formula see original document page 212</formula>em que R1 é como definido na reivindicação 1, e conversão de um compostode fórmula (I1) para um outro composto de fórmula (I) por etapas de cicliza- ção, substituição, oxidação e/ou redução.
5. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 3 para usocomo um farmacêutico.
6. Composição farmacêutica que compreende um composto co-mo definido em quaisquer das reivindicações 1 a 3.
7. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 3para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condiçãomediada pelo receptor de AM PA.
8. Uso de um composto como defindio nas reivindicações 1 a 3para a fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia ou esquizofrenia.
9. Método para o tratamento de condição mediada pelo receptorde AMPA, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento que compre-ende administrar ao tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto como definido nas reivindicações 1 a 3.em queem que em queem que
10. Composto de fórmula (II')^ ^COOR3I')R2 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) eR3 representa hidrogênio ou CrC4 alquila;
11. Composto de fórmula (III')R2 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) eR3 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila;
12. Composto de fórmula (IV ')R2 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) eR3 representa hidrogênio ou CrC4 alquila;
13. Composto de fórmula (VII)Cf-.3COOR(VII)R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) eR3 representa hidrogênio ou CrC4 alquila;
14. Composto de fórmula (IIX)<formula>formula see original document page 214</formula>(IIX)R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I) eR3 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila;
15. Composto de fórmula (IX)<formula>formula see original document page 214</formula> em que R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I);
16. Composto de fórmula (X)<formula>formula see original document page 214</formula>(X)em que R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I);
17. Composto de fórmula (XI)<formula>formula see original document page 214</formula>em que R1 tem o significado dado acima para compostos de fórmula (I).
18. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em queR1 representa isopropila.
BRPI0608617-9A 2005-04-11 2006-04-10 1h-quinazolina-2,4-dionas e seu uso como ligandos de receptor de ampa BRPI0608617A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0507298.8A GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-04-11 Organic compounds
PCT/EP2006/003251 WO2006108591A1 (en) 2005-04-11 2006-04-10 1h-quinaz0line-2,4-diones and their use as ampa-receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0608617A2 true BRPI0608617A2 (pt) 2010-01-19

Family

ID=34610935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0608617-9A BRPI0608617A2 (pt) 2005-04-11 2006-04-10 1h-quinazolina-2,4-dionas e seu uso como ligandos de receptor de ampa

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7655666B2 (pt)
EP (4) EP2476671A1 (pt)
JP (2) JP4898783B2 (pt)
KR (2) KR100990783B1 (pt)
CN (2) CN102807531A (pt)
AR (1) AR053047A1 (pt)
AU (2) AU2006233639B2 (pt)
BR (1) BRPI0608617A2 (pt)
CA (1) CA2601986C (pt)
CY (2) CY1113573T1 (pt)
DK (2) DK2468732T3 (pt)
EC (1) ECSP12007795A (pt)
ES (2) ES2524316T3 (pt)
GB (1) GB0507298D0 (pt)
GT (2) GT200600144A (pt)
HR (2) HRP20120867T1 (pt)
IL (2) IL185544A (pt)
IN (1) IN2012DN00785A (pt)
JO (1) JO2770B1 (pt)
MA (1) MA29411B1 (pt)
MX (1) MX2007012592A (pt)
MY (2) MY142474A (pt)
NO (1) NO20075749L (pt)
NZ (2) NZ590463A (pt)
PE (2) PE20061306A1 (pt)
PL (2) PL1871749T3 (pt)
PT (2) PT1871749E (pt)
RU (2) RU2435760C2 (pt)
SA (2) SA06270089B1 (pt)
SG (1) SG177182A1 (pt)
SI (2) SI1871749T1 (pt)
TN (1) TNSN07383A1 (pt)
TW (2) TWI440461B (pt)
WO (1) WO2006108591A1 (pt)
ZA (2) ZA200807421B (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) * 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200934497A (en) * 2007-11-13 2009-08-16 Organon Nv Heterocyclic derivatives
EP2337566A1 (en) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Combinations for the treatment of migraine
EP2456442A1 (en) * 2009-07-23 2012-05-30 Novartis AG 1h-quinazoline-2, 4 -diones for use in the treatment of neuronal ceroid lipofuscinosis
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
EP2490691A1 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
CN102762551A (zh) 2009-12-21 2012-10-31 拜尔农作物科学股份公司 噻吩基吡(嘧)啶基吡唑及其用于防治植物致病菌的用途
EP2515873A1 (en) * 2009-12-22 2012-10-31 Novartis AG Formulation comprising 1 h - quinazoline - 2, 4 - dione ampa receptor antagonists, in the form of immediate release tablets and preparation thereof
WO2011144666A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Novartis Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl-sulfonamide derivatives
CN102958524A (zh) * 2010-06-24 2013-03-06 诺华有限公司 1h-喹唑啉-2,4-二酮的应用
JP5926253B2 (ja) 2010-07-09 2016-05-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物駆除剤としてのアントラニルアミド誘導体
EP2668159A1 (en) 2011-01-24 2013-12-04 Novartis AG 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
EP2753331A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Novartis AG Use of 1h-quinazoline- 2, 4 -diones for use in the prevention or treatment photosensitive epilepsy
JP6268093B2 (ja) * 2012-09-14 2018-01-24 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
DK3466949T3 (da) 2013-12-24 2021-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tricyklisk forbindelse som anticancermidler
JP6667091B2 (ja) * 2014-08-11 2020-03-18 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ Ｔｒｐｃ５調節因子としての、精神神経障害の処置のためのキナゾリン−２，４（１ｈ，３ｈ）−ジオン誘導体
CN112384511B (zh) 2018-05-10 2024-01-30 硕腾服务有限责任公司 内寄生虫缩肽

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US535475A (en) 1895-03-12 Governor
GB281309A (en) 1926-11-27 1928-03-29 Inventia Patent Verwert Ges Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members
US2838519A (en) 1953-12-23 1958-06-10 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US2957880A (en) 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US3310553A (en) 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3637661A (en) 1970-03-04 1972-01-25 Ciba Geigy Corp 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
FI834666A7 (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
PH23853A (en) * 1986-08-21 1989-11-23 Pfizer Pyridopyrimidinediones
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5122522A (en) 1989-06-21 1992-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment and control of ocular development
CA2002182C (en) 1989-11-03 2000-06-13 Richard J. Wurtman Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
HU219778B (hu) 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DK0539805T3 (da) 1991-10-31 1998-03-23 Asta Medica Ag Phthalaziner indeholdende en ethergruppe i 1-stilling og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4090093A (en) 1992-05-29 1993-12-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
GB9400680D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5597922A (en) 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
CA2222713C (en) 1995-07-14 2003-04-22 Andrew John Mcglashan Richards Composition comprising d-threo-methylphenidate and another drug
US5773434A (en) 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5922736A (en) 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
GB9604943D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Chiroscience Ltd Resolution
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6030968A (en) 1996-09-17 2000-02-29 The Regents Of The University Of California Positive AMPA receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
UA54403C2 (uk) 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
RU2181362C2 (ru) 1996-10-24 2002-04-20 Новартис Аг Производные аминофосфоновых и -фосфиновых кислот, способ их получения и фармацевтические составы на их основе
DE19650975A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
NZ336627A (en) 1997-02-28 2000-12-22 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
DE69838485T2 (de) 1997-10-09 2008-06-26 Emory University Verfahren und vorrichtung zur transdermalen verabreichung von lithium
GB9721497D0 (en) 1997-10-09 1997-12-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
HUP0101280A3 (en) * 1998-02-18 2003-02-28 Neurosearch As Positive ampa receptor modulator compounds and their use
US6100401A (en) 1998-04-20 2000-08-08 Novartris Ag Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride
EP1002535A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-24 Hrissanthi Ikonomidou New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer
US6162919A (en) 1998-12-03 2000-12-19 Novartis Ag Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride
JP2000309585A (ja) * 1999-02-26 2000-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
OA12316A (en) * 2000-01-24 2006-05-15 Warner Lambert Co 3-Aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents.
US7501429B2 (en) 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
US20050037445A1 (en) 2001-06-25 2005-02-17 Poulsen Hans Skovgaard Oncology drug innovation
US20030144234A1 (en) 2001-08-30 2003-07-31 Buxton Francis Paul Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor
US20060264508A1 (en) 2001-10-16 2006-11-23 Stone Richard A Modulation of ocular growth and myopia by gaba drugs
AU2002349705A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
CN1642572A (zh) 2002-03-29 2005-07-20 山之内制药株式会社 成胶质细胞瘤治疗剂
JP4175846B2 (ja) * 2002-08-08 2008-11-05 独立行政法人科学技術振興機構 Ａｍｐａ型グルタミン酸受容体サブユニットの発現による脳腫瘍細胞の増殖と浸潤の抑制
AU2003270446A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
US6936638B2 (en) 2002-12-20 2005-08-30 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ANT) and compositions and methods related thereto
AU2003303484C1 (en) 2002-12-23 2012-06-14 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
CN100408570C (zh) 2003-01-29 2008-08-06 阿斯特兰德英国有限公司 Ep4受体拮抗剂
EP1667685B1 (en) 2003-09-23 2012-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazoline potassium channel inhibitors
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) * 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US8513268B2 (en) 2013-08-20
KR100990783B1 (ko) 2010-10-29
DK2468732T3 (da) 2014-11-10
IL220682A (en) 2014-03-31
RU2509764C2 (ru) 2014-03-20
HRP20120867T1 (hr) 2012-11-30
EP1871749B1 (en) 2012-08-01
PT1871749E (pt) 2012-11-14
ES2524316T3 (es) 2014-12-05
TW201304781A (zh) 2013-02-01
CA2601986A1 (en) 2006-10-19
TWI385158B (zh) 2013-02-11
GB0507298D0 (en) 2005-05-18
EP2463278A1 (en) 2012-06-13
IL185544A (en) 2014-03-31
US20130296332A1 (en) 2013-11-07
CN101155789B (zh) 2012-08-29
RU2435760C2 (ru) 2011-12-10
SG177182A1 (en) 2012-01-30
US20080153836A1 (en) 2008-06-26
ECSP12007795A (es) 2013-01-31
PT2468732E (pt) 2014-11-25
CN101155789A (zh) 2008-04-02
KR20070110919A (ko) 2007-11-20
ZA200807421B (en) 2010-04-28
PE20061306A1 (es) 2006-12-23
MY142474A (en) 2010-11-30
NZ560964A (en) 2011-02-25
EP2476671A1 (en) 2012-07-18
NZ590463A (en) 2012-05-25
MA29411B1 (fr) 2008-04-01
ES2392542T3 (es) 2012-12-11
PL1871749T3 (pl) 2013-01-31
US20100144747A1 (en) 2010-06-10
PL2468732T3 (pl) 2015-02-27
IL220682A0 (en) 2012-08-30
JO2770B1 (en) 2014-03-15
TNSN07383A1 (en) 2009-03-17
JP2008536839A (ja) 2008-09-11
TWI440461B (zh) 2014-06-11
CY1113573T1 (el) 2016-06-22
CN102807531A (zh) 2012-12-05
IL185544A0 (en) 2008-01-06
KR101162827B1 (ko) 2012-07-05
AU2006233639B2 (en) 2010-12-09
JP4898783B2 (ja) 2012-03-21
KR20090127944A (ko) 2009-12-14
SI2468732T1 (sl) 2014-12-31
RU2007141566A (ru) 2009-05-20
JP5525500B2 (ja) 2014-06-18
MY149070A (en) 2013-07-15
HRP20141116T1 (hr) 2015-01-30
SI1871749T1 (sl) 2012-12-31
RU2011131276A (ru) 2013-02-10
ZA200707111B (en) 2010-05-26
SA109300363B1 (ar) 2013-02-06
TW200716568A (en) 2007-05-01
US8012988B2 (en) 2011-09-06
WO2006108591A1 (en) 2006-10-19
GT200600144A (es) 2006-12-18
EP2468732B1 (en) 2014-08-20
AR053047A1 (es) 2007-04-18
EP2468732A1 (en) 2012-06-27
IN2012DN00785A (pt) 2015-06-26
AU2006233639A1 (en) 2006-10-19
NO20075749L (no) 2008-01-11
CA2601986C (en) 2015-03-31
US7655666B2 (en) 2010-02-02
JP2012036203A (ja) 2012-02-23
HK1113790A1 (en) 2008-10-17
AU2011200888A1 (en) 2011-03-24
PE20091366A1 (es) 2009-09-21
AU2011200888B2 (en) 2012-02-02
MX2007012592A (es) 2007-11-16
DK1871749T3 (da) 2012-11-12
CY1115767T1 (el) 2017-01-25
US20110294818A1 (en) 2011-12-01
GT200600144AA (es) 2011-12-13
EP1871749A1 (en) 2008-01-02
SA06270089B1 (ar) 2010-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011200888B2 (en) 1H-Quinazoline-2,4-diones and their use as AMPA-receptor ligands
JP6918088B2 (ja) Ｇｐｒ１３９のモジュレーターとしての４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
JP2025121955A (ja) Ｐｇｄｈ阻害剤、およびその作製と使用の方法
CN106536512A (zh) 甲酰胺衍生物
NZ575354A (en) Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
CA2869104A1 (en) 1h-quinazoline-2, 4-diones and their use as ampa-receptor ligands
HK1168591A (en) 1h-quinazoline-2,4-diones
HK1168591B (en) 1h-quinazoline-2,4-diones
HK1113790B (en) Selurampanel

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.