BRPI0608653A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo Download PDF

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BRPI0608653A2
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Takako Takakuwa
Cynthia Darshini Jesudason
Robert Alan Gadski
Richard Todd Pickard
Lisa Selsam Beavers
William Joseph Hornback
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO A presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (1) ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis que têm antagonista do receptor de histamina H3 ou atividade de agonista inverso, assim como métodos e intermediários para preparar tais compostos. Em umaoutra forma de realização, a invenção diz respeito as composições farmacêuticas compreendendo os compostos da Fórmula (1) assim comométodos de usar estas composições para tratar a obesidade, deficiências cognitivas, narcolepsia, e outras doenças relatadas com receptor de histamina H3.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO OU UM SAL DO MESMO"
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido dePatente Provisório dos Estados Unidos N- 60/667,582 depositado em 1 deabril de 2005.
A presente invenção diz respeito a novos compostosde aril-metanona-pirrolidinil-metil-pirrolidinila substituídos, e aouso destes compostos como composições farmacêuticas, àscomposições farmacêuticas que compreendem os compostos, aosmétodos de tratamento que utilizam estes compostos ecomposições, e aos intermediários e métodos para fabricar taiscompostos.
O receptor de histamina H3 é relativamente específico deneurônio e inibe a realização de um número de monoaminas,incluindo histamina. O receptor de histamina H3 é um auto-receptorpré-sináptico e hetero-receptor localizado tanto no sistema nervosocentral quanto no periférico. O receptor de histamina H3 regula aliberação de histamina e outros neurotransmissores, tais comoserotonina e acetilcolina. Estes são exemplos de respostas mediadas peloreceptor de histamina H3. A evidência recente sugere que oreceptor H3 mostra atividade intrínseca, constitutiva, in vitro assimcomo in vivo (isto é, é ativo na ausência de um agonista). Oscompostos que atuam como agonistas inversos podem inibiresta atividade. Um antagonista do receptor de histamina H3 ouagonista inverso seria portanto esperado aumentar a liberaçãode neurotransmissores regulados pelo receptor de H3 nocérebro. Um agonista do receptor H3 de histamina, aocontrário, leva a uma inibição da biossíntese de histamina e uma inibição daliberação de histamina e também de outros neurotransmissores tais comoserotonina e acetilcolina. Estas descobertas sugerem que os agonistas,agonistas inversos, e antagonistas do receptor de histamina H3 podem sermediadores importantes da atividade neuronal, e das atividades de outrascélulas que podem expressar este receptor. O agonismo inverso ouantagonismo seletivo do receptor de histamina H3 eleva os níveis cerebrais dehistamina, e de outras monoaminas, e inibe as atividades tais como o consumode alimento enquanto minimiza as conseqüências periféricas não específicas.Por este mecanismo, induzem uma vigília prolongada, função cognitivamelhorada, redução na ingestão de alimento e normalização de reflexosvestibulares. Conseqüentemente, o receptor de histamina H3 é um alvoimportante para novos produtos terapêuticos na mal de Alzheimer, ajustes dehumor e atenção, deficiências cognitivas, obesidade, vertigem, esquizofrenia,epilepsia, distúrbios do sono, narcolepsia e indisposição durante viagens.
A histamina medeia a sua atividade por intermédio de quatrosubtipos de receptor, HlR5 H2R, H3R e um receptor recém identificadodesignado GPRv53 [(Oda T., et ai, J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)],e os nomes alternativos para este receptor são PORT3 ou H4R. Emboraligandos relativamente seletivos tenham sido desenvolvidos para HIR, H2R eH3R, poucos ligandos específicos foram desenvolvidos que pudessemdistinguir H3R de GPRv53. GPRv53 é um receptor amplamente distribuídoencontrado em níveis altos em leucócitos humanos. A ativação ou inibiçãodeste receptor pode resultar em efeitos colaterais indesejáveis quando doalvejamento do antagonismo do receptor H3R. A identificação do receptorH4R mudou fundamentalmente a biologia da histamina e deve serconsiderada no desenvolvimento de antagonistas do receptor de histamina H3.
Alguns antagonistas do receptor de histamina H3 foram criados que foram parecidos com a histamina por possuírem um anel deimidazol no geral substituído na posição 4(5) (Ganellin et ai., ArsPharmaceutica, 1995, 36: 3, 455-468). Uma variedade de patentes e pedidosde patente direcionadas aos antagonistas e agonistas tendo tais estruturasincluem a EP 197840, EP 494010, WO 97/29092, WO 96/38141, e WO96/38142. Estes compostos contendo imidazol têm a desvantagem depenetração da barreira hemato-encefálica deficiente, interação com proteínasde citocromo P-450, e toxicidades hepática e ocular. Recentemente outrosligandos de imidazol e não imidazol do receptor de histamina H3 foramdescritos, tais como aqueles na WO 2002076925. Os compostos da presenteinvenção diferem em estrutura dos compostos descritos na técnica.
Permanece uma necessidade quanto a tratamentos melhoradosusando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que atuam comoagonistas, agonistas inversos, ou antagonistas do receptor de histamina H3,para modular a atividade do receptor de H3, e tratar as doenças que poderiamse beneficiar da modulação do receptor de H3. A presente invenção forneceuma tal contribuição para a técnica com base na descoberta de que uma novaclasse de compostos de aril-metanona-pirrolidinilmetil-pinOlidinilasubstituídos tem uma alta afinidade, atividade seletiva, e potente no receptorde histamina H3. A invenção objeto é distinta nas estruturas particulares esuas atividades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto estruturalmenterepresentado pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio;X independentemente representa carbono ou nitrogênio,contanto que pelo menos um de Y ou X seja carbono;R1 é independentemente
-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (C1-C7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-C8)5 -alquila (C1-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (C1-C7)-S(O)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (C1-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8),-alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila(C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila(C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2);
R2 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou -OR3, contanto que onde Y é nitrogênio, então R4ou R5 não sejam ligados a Y, e contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ou
R5 não sejam ligados a X;R6 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -CF3, -alquila (C1-C3) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou -OR3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -alquenila (C2-C7).
A presente invenção fornece compostos que mostram umaligação seletiva de alta afinidade ao receptor de histamina H3, e assim oscompostos são úteis como antagonistas do receptor de histamina H3 ouantagonistas inversos. Em um outro aspecto, a presente invenção fornececompostos que são úteis como antagonistas seletivos ou antagonistas inversosdo receptor de histamina H3 mas tem pouca ou nenhuma afinidade de ligaçãode GPRv53. Além disso, a presente invenção fornece um método para otratamento de um distúrbio do sistema nervoso, que compreende administrar aum paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I. A presente invenção fornece ainda um método para o tratamento daobesidade ou distúrbios cognitivos, que compreende administrar a umpaciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I. Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece ascomposições farmacêuticas que compreendem antagonistas ou antagonistasinversos do receptor de histamina H3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma forma de realização, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I como descritos em detalhes acima. Embora todos oscompostos da presente invenção sejam úteis, certos dos compostos sãoparticularmente interessantes e são preferidos.
Em uma forma de realização preferida a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y independentementerepresenta carbono; X independentemente representa carbono;R1 é independentemente
-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (C1-C7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (C1-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (C1-C7)-S(O)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-S-alquila (CrC7), -alquila (CrC7)-ciclo-alquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila (C2-C7); -cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila(C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2);
R2 é independentemente em cada ocorrência- H, -halogênio, -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios); -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -0R7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou -OR3, contanto que onde Y é nitrogênio, então R4ou R5 não sejam ligados a Y, e
contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamligados a X;R6 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou-OR3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência-H5 -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-alquenila (C2-C7).
Em uma forma de realização preferida a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente nitrogênio; X independentementerepresenta carbono;
R1 é independentemente-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (C1-C7) (opcionalmente
substituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-Cs), -alquila (C1-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (C1-C7)-S(O)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (C1-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila(C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2);
R2 é independentemente em cada ocorrência-Η, -halogênio, -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H, ou -alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H5 -halogênio, -alquila (CrC3) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou -0R3, contanto que onde Y é nitrogênio, então R4ou R5 não sejam ligados a Y, e contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ouR5 não sejam ligados a X;
R6 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou-0R3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-alquenila (C2-C7).
Em uma forma de realização preferida a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente carbono; X independentementerepresenta nitrogênio;
R1 é independentemente
-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (CrC7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-C8)5 -alquila (C1-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (C1-C7)-S(O)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (C1-C7)-cicloalquila (C3-C8)5 -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (CrC7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), alquila(Ci-C7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (CrC7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (CrC7), -S-cicloalquila(C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila (C2-C7)5 -cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquenila (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), alquenila (C2-C7)-S-alquila(CrC7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2);
R2 é independentemente em cada ocorrência- H, -halogênio, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (CrC3) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou -OR3, contanto que onde Y é nitrogênio, então R4ou R5 não sejam ligados a Y5 e contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ouR5 não sejam ligados a X;
R6 é independentemente em cada ocorrência-H5 -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou -0R3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência-H5 -alquila (CrC7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-alquenila (C2-C7).Em uma forma de realização preferida a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y independentementerepresenta carbono ou nitrogênio; X independentemente representa carbonoou nitrogênio, contanto que pelo menos um de Y ou X seja carbono;
R1 é independentemente
-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (Ci-C7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (C1-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-10 fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (CrC7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7)5 -S-cicloalquila (C3-C8), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -S02-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, ou -S(0)R7;
R2 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),
-C(0)R7, -C(0)0R7, -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3,ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência-H5 ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 é -H ou -halogênio; R5 é -H ou -halogênio,contanto que onde Y é nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamligados a Y, e contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamligados a X;
R6 é -H em cada ocorrência, e R6 é -CH3 na segundaocorrência; e
R7 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila (CpC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios).
Outras formas de realização da invenção são fornecidas emque cada uma das formas de realização aqui descritas acima é mais limitadacomo descrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma daspreferências abaixo é independentemente combinada com cada uma dasformas de realização acima, e a combinação particular fornece uma outraforma de realização em que a variável indicada na preferência é narrada deacordo com a preferência. Além disso, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende os compostos de novas formas de realizaçãocriadas pelas combinações das formas de realização aqui descritas acima comas preferências limitantes abaixo, e um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Preferivelmente Y é carbono. Preferivelmente Y é nitrogênio.
Preferivelmente X é carbono. Preferivelmente X é nitrogênio.
Preferivelmente Rl é -halogênio, -alquila (Ci-C7)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-S(O)2-^quila (CrC3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila(C1-C7)-S-alquila (CrC7), -alquila (CrC7)-cicloalquila (C3-C8), -C(0)-alquila(C1-C7), -S-alquila (C1-C7), -S(0)R7, -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), ou -S-cicloalquila (C3-C8).
Preferivelmente Rl é -alquila (C1-C7)-S(O)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila(CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -S02-fenila(R2)(R2)(R2),ou -S02R7.
Preferivelmente Rl é -halogênio. Preferivelmente Rl é -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-C8), ou -alquila (CrC7)-cicloalquila (C3-C8).Preferivelmente R2 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), -C(0)R7, -C(0)0R7, -OCF3, -0R7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou-S(0)R7.
Preferivelmente R2 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio, ou -alquila (Ci-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios). Preferivelmente R2 é independentemente em cada ocorrência -H.
Preferivelmente R4 e R5 são independentemente em cadaocorrência -H. Preferivelmente R4 e R5 são independentemente em cadaocorrência -H ou -halogênio. Preferivelmente R4 e R5 são independentementeem cada ocorrência -halogênio ou -(alquila (CrC3) opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R4 é hidrogênio e R5 é -halogênio.
Preferivelmente R6 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R6 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R6 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente umaocorrência de R6 é -H e a segunda ocorrência do R6 é -CH3 (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente uma ocorrência de R6 é -Hea segunda ocorrência do R6 é -CH3.
Preferivelmente R7 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
Em uma outra forma de realização, a presente invenção é umcomposto estruturalmente representado pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 13</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio,
X independentemente representa carbono ou nitrogênio,contanto que pelo menos um de Y ou X seja carbono,
R1 é independentemente
-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (CrC7), -cicloalquila (C3-Cg)5-alquila (Ci-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila(CrC7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-S-alquila (C1-C7), -alquila(CrC7)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)rfenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila(C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2),
R2 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C7), -C(0)R7, -C(0)0R7, -
C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7,R3 é independentemente em cada ocorrência;-H, ou -alquila (C1-C3),
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C3), ou -OR3,
contanto que onde Y é nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamligados a Y, e contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamligados a X,
R6 é independentemente em cada ocorrência-Η, -halogênio, -CF3, -alquila (Ci-C3), ou -OR3,
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (CrC7), ou -alquenila (C2-C7).
Em uma forma de realização, a presente invenção fornececompostos da Fórmula I como descritos em detalhes acima. Embora todos oscompostos da presente invenção são úteis, certos dos compostos sãoparticularmente interessantes e são preferidos. A seguinte lista apresentavários grupos dos compostos preferidos. Será entendido que cada uma daslistas pode ser combinada com outras listagens para criar grupos adicionais deformas de realização preferidas. Outras formas de realização são,
1. em que Y é carbono,
2. em que Y é nitrogênio,
3. em que X é carbono,
4. em que X é nitrogênio,
5. em que ambos YeX são carbono,
6. em que Rl é -halogênio, -CN, -NO2, -alquila (CrC7), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (C1-C7)-C(0)-0-R3, -alquila (CrC7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (C1-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (CrC7)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -S02-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila(C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8),ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2),
7. em que Rl é -halogênio, -CN, -NO2, -alquila (CrC7), -cicloalquila (C3-C8)5 -alquila (C1-C7)-S(O)2^lquila (C1-C3), -alquila (C1-C7)-C(0)-0-R3, -alquila (CrC7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (C1-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (C1-C7)-Cicloalquila (C3-Cg), -alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), - C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila-(R2)(R2)(R2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -S02-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, ou -S(0)R7,
8. em que Rl é -halogênio, -CN, -NO2, -alquila (C1-C7), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (C1-C7)-C(0)-0-R3, -alquila (C1-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (C1-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (Ci-C7)-cicloalquila (C3-C8)5 -alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), - C(0)-alquila (C1-C7)5 -C(0)-cicloalquila (C3-C8)5 ou -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2),
9. em que R1 é -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila(C3-C8)5 -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, ou -S(0)R7,
10. em que Rl é -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8)5 -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8)5 ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2),
11. em que R2 é - H, - halogênio, -alquila (C1-C7), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3,ou -S(0)R7,
12. em que uma ocorrência independente de R2 é - H5 -halogênio, -alquila (C1-C7)5 - C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8)5-OCF35 -OR7, -SR7, -S02R7, - SO2CF3, ou -S(0)R7, e uma segundaocorrência independente de R2 é - Η, - halogênio, ou -alquila (Ci-C7), e umaterceira ocorrência independente de R2 é -H ou - halogênio,
13. em que uma ocorrência independente de R2 é -SO2R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7, e uma segunda ocorrência independente de R2 é - H5 -halogênio, ou -alquila (C1-C7), e uma terceira ocorrência independente de R2é -H ou -halogênio,
14. em que R3 é -H, ou -alquila (CrC3),
15. em que R3 é -alquila (CrC3),
16. em que R4 e R5 são independentemente H, - halogênio, -alquila (CrC3), ou, -OR3, contanto que onde Y é nitrogênio, então R4 ou R5não sejam ligados a Y, e contanto que onde X é nitrogênio, então R4 ou R5não sejam ligados a X,
17. em que R4 é independentemente -halogênio,
18. em que R4 é independentemente halogênio e R5 éhalogênio,
19. em que R6 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3), ou -OR3,
20. em que uma ocorrência independente de R6 é -alquila (CrC3),
21. em que uma ocorrência independente de R6 é -CH3,
22. em que R7 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (CrC7), ou -alquenila (C2-C7),
23. em que R7 é independentemente em cada ocorrência -alquila (C1-C7).
Devido à sua interação com o receptor de histamina H3, oscompostos presentes são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condiçõese distúrbios em que uma interação com o receptor de histamina H3 é benéfico.A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica quecompreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ouexcipiente. A presente invenção fornece ainda um antagonista ou agonistainverso da Fórmula I que é caracterizado por ter pouca ou nenhuma afinidadede ligação ao receptor de histamina GPRv53. A presente invenção forneceainda um antagonista ou agonista inverso da Fórmula I que é caracterizadopor ter afinidade maior ao receptor de histamina H3 quando comparado com aafinidade aos receptores de histamina HIR, H2R, ou H4R. Os usos e métodosdesta invenção abrangem uma administração profilática e terapêutica de umcomposto da Fórmula I, ou composição farmacêutica que compreende umcomposto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso as formas de realização da presente invenção incluem a síntesedos exemplos aqui citados pelos métodos aqui incluídos, e suplementadospelos métodos conhecidos na técnica, para criar ligandos de topografia deemissão de pósitron (PET) que se ligam aos receptores de histamina H3 e sãoúteis para a formação de imagem de PET.
Assim, a invenção fornece um composto da Fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêuticaque compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para o uso para prevenir, tratar e/ou aliviar doenças oucondições, por exemplo, do sistema nervos central, dos sistema nervosoperiférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, do sistemagastrointestinal e do sistema endócrino, enquanto reduz ou elimina um oumais dos efeitos colaterais indesejados associados com os tratamentoscorrentes. Tais doenças ou condições incluem aquela responsiva à modulaçãodos receptores de histamina H3, tais como distúrbios do sistema nervos, queincluem mas não são limitados a obesidade, distúrbios alimentares, distúrbioscognitivos, distúrbios de déficit de atenção, processos de memória, demênciae distúrbios de cognição tais como mal de Alzheimer e distúrbio dehiperatividade e déficit de atenção; distúrbio bipolar, realce cognitivo, déficitscognitivos em distúrbios psiquiátricos, déficits de memória, déficits deaprendizagem, demência, deterioração cognitiva branda, enxaqueca, alteraçãode humor e atenção, indisposição durante a viagem, narcolepsia, inflamaçãoneurogênica, distúrbio obsessivo compulsivo, doença de Parkinson,esquizofrenia, depressão, epilepsia, e ataques ou convulsões; distúrbios desono tais como nacrolepsia; disfunção vestibular tal como doença de Meniere,enxaqueca, indisposição durante a viagem, dor, abuso de medicamento,depressão, epilepsia, desequilíbrio do ritmo circadiano normal, insônia,síndrome de Tourette, vertigem, e outros, assim como distúrbioscardiovasculares tais como infartação miocárdica aguda; câncer tal comocarcinoma cutâneo, carcinoma e melanoma da tireóide medular; distúrbiosrespiratórios tais como asma; distúrbios gastrointestinais, inflamação, echoque séptico, diabete, diabete tipo II, síndrome de resistência a insulina,síndrome metabólico, síndrome do ovário policístico, Syndrome X, e outros.
Além disso, os compostos da Fórmula I, ou sais farmacêuticos destes, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser úteis no tratamento ouprevenção de um distúrbio ou doença em que a modulação da atividade doreceptor de histamina H3 tem um efeito benéfico. Ainda em um outro aspecto,a presente invenção fornece compostos, composições farmacêuticas, emétodos úteis no tratamento do sistema nervoso e outros distúrbios associadoscom receptor de histamina H3.
Além disso, a presente invenção fornece um composto daFórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente; para o uso na inibiçãodo receptor de histamina H3; para o uso na inibição de uma resposta celularmediada pelo receptor de histamina H3 em um mamífero; para o uso paraaumentar a liberação de neurotransmissores regulados pelo receptor de H3 emum mamífero; para o uso no tratamento de um doença que surge da atividadeexcessiva do receptor de histamina H3.
A presente invenção ainda diz respeito ao uso de um compostoda Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente; para a fabricação de ummedicamento para a inibição do receptor da histamina H3; para a fabricaçãode um medicamento para a inibição de uma resposta celular mediada peloreceptor da histamina H3 em um mamífero; para a fabricação de ummedicamento para aumentar a liberação de neurotransmissores regulados peloreceptor de H3 no cérebro de um mamífero; para a fabricação de ummedicamento para tratar um doença que surge da atividade excessiva doreceptor de histamina H3; para a fabricação de um medicamento para tratardistúrbios cognitivos em um mamífero; e para a fabricação de ummedicamento para tratar distúrbios do sistema nervoso em um mamíferoincluindo mas não limitados a obesidade, distúrbios cognitivos, distúrbios dedéficit de atenção, processos de memória, demência e distúrbios de cogniçãotais como mal de Alzheimer e distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção;distúrbio bipolar, realce cognitivo, déficits cognitivos em distúrbiospsiquiátricos, déficits de memória, déficits de aprendizagem, demência,deterioração cognitiva branda, enxaqueca, alteração de humor e atenção,indisposição durante a viagem, nacrolepsia, inflamação neurogênica, distúrbioobsessivo compulsivo, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão,epilepsia, e ataques ou convulsões; distúrbios de sono tais como nacrolepsia;disfunção vestibular tais como doença de Meniere, enxaqueca, indisposiçãodurante a viagem, dor, abuso de medicamento, depressão, epilepsia,desequilíbrio do ritmo circadiano normal, insônia, síndrome de Tourette, evertigem.
Além disso, a presente invenção fornece; um método paratratar condições que resultam da atividade excessiva do receptor de histaminaH3 em um mamífero; um método de inibir a atividade do receptor dehistamina H3 em um mamífero; um método de inibir uma resposta celularmediada pelo receptor de histamina H3 em um mamífero; um método paraaumentar a liberação de Neurotransmissores regulados pelo receptor de H3 nocérebro de um mamífero; um método para tratar distúrbios cognitivos em ummamífero; um método para tratar distúrbios do sistema nervoso em ummamífero incluindo mas não limitados a obesidade, distúrbios cognitivos,distúrbios de atenção e déficit de atenção, processos de memória,aprendizagem, demência, Mal de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade edéficit de atenção, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, eataques ou convulsões; que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade inibidora do receptor dehistamina H3 de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende umcomposto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eum carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
A invenção fornece ainda um método de aumentarseletivamente os níveis de histamina nas células, ou aumentar a liberação dehistamina pelas células, contatando-se as células com um antagonista ouagonista inverso do receptor de histamina H3, o antagonista ou o antagonistainverso sendo um composto da Fórmula I, ou uma composição farmacêuticaque compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ouexcipiente. A presente invenção fornece ainda um método para tratarcondições que resultam da atividade excessiva do receptor de histamina H3em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidadede tal tratamento uma quantidade inibidora de um receptor de histamina H3de uma composição farmacêutica que compreende um composto da FórmulaI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente. Além disso, umcomposto da Fórmula I, ou uma composição farmacêutica que compreendeum composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, podem ser úteis no tratamento ou prevenção de um distúrbio oudoença em que a modulação da atividade do receptor de histamina H3 tem umefeito benéfico.
Os termos gerais usados na descrição de compostos,composições, e métodos aqui descritos, levam seus significados usuais. Portodo o presente pedido, os seguintes termos têm os significados indicados:
O termo "GPRv53" significa um receptor de histamina novorecentemente identificado como descrito em Oda, et ai., acima. Os nomesalternativos para este receptor são PORT3 ou H4R.
O termo "H3R" significa o receptor de histamina H3 que inibea realização de um número de monoaminas, incluindo histamina.
O termo Ή IR" significa subtipo do receptor de histamina Hl.
O termo "H2R" significa subtipo do receptor de histamina H2.
O termo "antagonistas de H3R" é definido como um compostocom a capacidade para bloquear a produção de cAMP estimulada porforscolina em resposta ao agonista R-(-)a metil-histamina. O termo "H3Ragonista inverso" é definido como um composto com a capacidade para inibira atividade constitutiva do H3R. "Antagonistas seletivos de H3R ouantagonistas inversos" significam um composto da presente invenção tendouma afinidade maior para o receptor de histamina H3 do que para o receptorde histamina de GPRv53.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termosquímicos gerais têm seus significados usuais. Por exemplo;Os termos "alquila CrC3" e "alquila CrC7" significam cadeiasde hidrocarboneto do número indicado de átomos de carbono, tais comometila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, e outros, e formasramificadas ou isoméricas destes, e como aqui definido podem seropcionalmente substituídos com até quatro halogênios, tais comotrifluorometila e outros.
"cicloalquila (Cs-Cg)" significa um anel do número indicadode átomos de carbono, com três a oito átomos de carbono, tais comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cicloeptila, e outros, e comoaqui definido podem ser opcionalmente substituídos com até quatrohalogênios.
"alquenila (C2-C7)" significa cadeias de hidrocarboneto donúmero indicado de átomos de carbono, de uma configuração reta ouramificada, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono que podeocorrer ao longo da cadeia, tal como etenila, propenila, butenila, pentenila,vinila, 2-butenila e outros, e podem ser opcionalmente substituídos com atéquatro halogênios.
O termo "cicloalquenila (C3-C8)" refere-se a um carbocicloparcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 8 átomos de carbono,tais como ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila,cicloeptenila, ciclooctenila, e outros, opcionalmente substituídos com atéquatro halogênios.
O substituinte "-fenila(R2)(R2)(R2)"representa um anel fenilaque é por si só independentemente substituído três vezes com R2, cada um emqualquer posição aberta do anel fenila, e em qualquer ordem.
"Boc" ou "BOC" referem-se ao carbamato de t-butila. "HOBt"é 1-hidrobenzotriazol. "PS-Trisamina" é Tris-(2-aminoetil)amina poliestireno."PS-Carbodiimida" ou "PS-CDI" é N-Cicloexilcarbodiimida-N'-propiloximetila poliestireno. "PS-DIEA" é N,N-(Diisopropil)aminometilpoliestireno (1 % de agente antiestático inorgânico). "PS-DMAPé N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino) piridina.
"Halogênio" ou "halo" significam flúor, cloro, bromo, e iodo.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e épretendida abranger um produto farmacêutico que compreende o(s)ingrediente(s) ativo(s) da Fórmula I, ou Xl a X34, e o(os) ingrediente(s)inerte(s) que compõem o carreador. Conseqüentemente, as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição fabricadamisturando-se um composto da presente invenção e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para pacienteshumanos e outros animais não humanos, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um carreador farmaceuticamenteadequado.
Os termos "tratando" e "tratar", como aqui usados, incluemseus significados no geral aceitos, isto é, prevenir, proibir, restringir, aliviar,melhorar, diminuir, deter, ou reverter a progressão ou gravidade de umacondição patológica, aqui descrito.
A invenção inclui tautômeros, enanciômeros e também outrosestereoisômeros dos compostos. Assim, como uma pessoa habilitada natécnica sabe, certas arilas podem existir nas formas tautoméricas. Taisvariações são consideradas estar dentro do escopo da invenção. Seráentendido que, como aqui usado, referências aos compostos da Fórmula I sãointencionadas a incluir também os sais farmacêuticos, seus enanciômeros emisturas racêmicas destes.
Como aqui usados, o termo "estereoisômero" refere-se a umcomposto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas tendoestruturas tridimensionais diferentes que não são intercambiáveis. Asestruturas tridimensionais são chamadas configurações. Como aqui usados, otermo "enanciômero" refere-se a dois estereoisômeros cujas moléculas sãoimagens de espelho não sobrepostas um do outro. O termo "centro quiral"refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes são ligados.Como aqui usado, o termo "diastereômeros" refere-se a estereoisômeros quenão são enanciômeros. Além disso, dois diastereômeros que têm configuraçãodiferente em apenas um centro quiral são aludidos aqui como "epímeros." Ostermos "racemato," "mistura racêmica" ou "modificação racêmica" refere-sea uma mistura de partes iguais de enanciômeros.
O termo "enriquecimento enanciomérico" como aqui usadorefere-se ao na quantidade de um enanciômero quando comparado ao outro.Um método conveniente de expressar o enriquecimento enanciomérico obtidoé o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee," que é encontrado usando aseguinte equação:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e E2 é aquantidade do segundo enanciômero. Assim, se a razão inicial dos doisenanciômeros é 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmica, e umenriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão final de70:30 é obtida, o ee com respeito ao primeiro enanciômero é 40 %.
Entretanto, se a razão final é 90:10, o ee com respeito ao primeiroenanciômero é 80 %. Um ee maior do que 90 % é preferido, um ee maior doque 95 % é mais preferido e um ee maior do que 99 % é mais e especialmentepreferido. O enriquecimento enanciomérico é facilmente determinado poruma pessoa de habilidade comum na técnica usando técnicas e procedimentospadrão, tal como tal como cromatografia gasosa ou líquida de altodesempenho com um coluna quiral. A escolha da coluna quiral, eluente econdições apropriados, necessárias para efetuar a separação do parenanciomérico está bem dentro do conhecimento de uma pessoa de habilidadecomum na técnica. Além disso, os estereoisômeros e enanciômerosespecíficos dos compostos da Fórmula I podem ser preparados por umapessoa de habilidade comum na técnica utilizando técnicas e processos bemconhecidos, tais como aqueles descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers,Racemates, and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel eS. H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds," (Wiley-Interscience1994), e Pedido de Patente Européia Nfi EP-A-838448, publicado em 29 deabril de 1998. Os exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalizaçãoou cromatografia quiral.
Alguns dos compostos da presente invenção têm um ou maiscentros quirais e pode existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, oscompostos da presente invenção ocorrem como racematos, misturas deenanciômeros e como enanciômeros individuais, assim como diastereômerose misturas de diastereômeros. Todos tais racematos, enanciômeros, ediastereômeros são dentro do escopo da presente invenção.
Os termos "R" e "S" são aqui usados como habitualmenteusados na química orgânica para denotar a configuração específica de umcentro quiral. O termo "R" (reto) refere-se à configuração de um centro quiralcom uma relação horária de prioridades de grupo (mais alta para a segundamais baixa) onde visualizado ao longo da ligação voltada para o grupo deprioridade mais baixa. O termo "S" (sinistra) refere-se à configuração de umcentro quiral com uma relação anti-horária de prioridades de grupo (mais altopara a segunda mais baixa) onde visualizado ao longo da ligação voltada parao grupo de prioridade mais baixa. A prioridade de grupos é fundamentada noseu número atômico (na ordem decrescente de número atômico). Uma listaparcial de prioridades e um debate da estereoquímica está contida na"Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J. H.Fletcher, et al., eds., 1974) nas páginas 103-120.
A designação " " refere-se a uma ligação que projeta-separa a frente do plano da página. A designação " ....... " refere-se a umaligação que projeta-se para trás do plano da página. A designação " "w^ "refere-se a uma ligação em que a estereoquímica não é definida.
No geral, o termo "farmacêutico" onde usado como umadjetivo significa substancialmente não tóxico para os organismos vivos. Porexemplo, o termo "sal farmacêutico" como aqui usado, refere-se aos sais doscompostos da Fórmula I que são substancialmente não tóxicos para osorganismos vivos. Ver, por exemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., eMonkhouse, D. C., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Os saisfarmacêuticos típicos incluem aqueles sais preparados pela reação doscompostos da Fórmula I com um ácido ou base inorgânicos ou orgânicos.
Tais sais são conhecidos como sais de adição de ácido ou de adição de baserespectivamente. Estes sais farmacêuticos freqüentemente têm característicasde solubilidade realçadas comparados ao composto a partir do qual sãoderivados, e assim são freqüentemente mais passíveis de formulação comolíquidos ou emulsões.
O termo "sal de adição de ácido" refere-se a um sal de umcomposto da Fórmula I preparado pela reação de um composto da Fórmula Icom um ácido mineral ou orgânico. Para a exemplificação de sais de adiçãode ácido farmacêuticos ver, por exemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., eMonkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66: 1, 1977. Visto que os compostos destainvenção podem ser básicos por natureza, eles conseqüentemente reagem comqualquer um de vários ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais deadição de ácido farmacêuticos.
Os sais de adição de ácido farmacêuticos da invenção sãotipicamente formados pela reação do composto da Fórmula I com umaquantidade equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são no geralcombinados em um solvente mútuo tal como éter dietílico, tetraidrofurano,metanol, etanol, isopropanol, benzeno, e outros. Os sais normalmenteprecipitam da solução dentro de cerca de uma hora a cerca de dez dias epodem ser isolados pela filtração ou outros métodos convencionais.
Os ácidos habitualmente utilizados para formar sais de adiçãode ácido são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, e outros, e os ácidoshabitualmente utilizados para formar tais sais são ácidos inorgânicos taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico,ácido fosfórico, e outros, e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácidobromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido acético e outros. Os exemplos de tais sais farmaceuticamenteaceitáveis são assim o sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito,fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogeno fosfato, metafosfato, pirofosfato,cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato,formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-l,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidróxi-benzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato,fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidróxi-butirato, glicolato,tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1 -sulfonato,naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros.
O termo "sal de adição de base" refere-se a um sal de umcomposto da Fórmula I preparado pela reação de um composto da Fórmula Icom um mineral ou base orgânica. Para exemplificação de sais de adição debase farmacêuticos ver, por exemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., eMonkhouse, D. C., J. Pharnz. Sci., 66:1, 1977. A presente invenção tambémconsidera sais de adição de base farmacêuticos dos compostos da Fórmula I.O técnico habilitado avaliará que alguns compostos da Fórmula I podem serácidos por natureza e conseqüentemente reagem com qualquer um das váriasbases inorgânicas e orgânicas para formar sais de adição de basefarmacêuticos. Os exemplos de sais de adição de base farmacêuticos são ossais amônio, lítio, potássio, sódio, cálcio, magnésio, metilamino, dietilamino,etileno diamino, cicloexilamino, e etanolamino, e outros de um composto daFórmula I.
Os compostos da Fórmula I, quando existirem como umamistura diastereomérica, podem ser separados em pares diastereoméricos dosenanciômeros por exemplo, pela cristalização fracionária de um solventeadequado, por exemplo metanol ou acetato de etila ou uma mistura destes. Opar dos enanciômeros assim obtidos podem ser separados em estereoisômerosindividuais pelos meios convencionais, por exemplo pelo uso de um ácidoopticamente ativo como um agente de resolução. Alternativamente, qualquerenanciômero de um composto da Fórmula I pode ser obtido pela sínteseestereospecífica usando materiais de partida ou reagentes opticamente purosde configuração conhecida ou através da síntese enanciosseletiva.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por umapessoa de habilidade comum na técnica seguindo uma variedade deprocedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemasapresentados abaixo. A ordem particular das etapas requeridas para produziros compostos da Fórmula I é dependente do composto particular a sersintetizado, o composto de partida, e a responsabilidade relativa das porçõessubstituídas. Os reagentes ou materiais de partida são facilmente identificadose avaliados por uma pessoa de habilidade na técnica, e para o grau nãocomercialmente disponível, são facilmente sintetizados por uma pessoa dehabilidade comum na técnica seguindo procedimentos padrão habitualmenteutilizados na técnica, junto com os vários procedimentos e esquemasapresentados abaixo.
As seguintes Preparações e Exemplos são fornecidos paraelucidar melhor a prática da presente invenção e não devem ser interpretadosde nenhum modo como limitantes do escopo da mesma. Aqueles habilitadosna técnica reconhecerão que várias modificações podem ser feitas enquantonão divirjam do espírito e escopo da invenção. Todas as publicaçõesmencionadas no relatório descritivo são indicativas do nível daqueleshabilitados na técnica à qual esta invenção pertence.
Os termos e abreviações usadas no presente Preparações eExemplos têm seus significados normais a menos eu de outro mododesignado. Por exemplo, como aqui usado, os seguintes termos têm ossignificados indicados: "eq" refere-se a equivalentes; "N" refere-se a normalou normalmente, "M" refere-se a molar ou molaridade, "g" refere-se a gramaou gramas, "mg" refere-se a miligramas; "L" refere-se a litros; "ml" refere-sea mililitros; "μΕ" refere-se a microlitros; "mol" refere-se a moles; "mmol"refere-se a milimoles; "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "min"refere-se a minutos; "h" ou "hr" refere-se a horas; "°C" refere-se a grausCelsius; "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina; "HPLC" refere-se acromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção;"Rt refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a partes por milhão a jusantedo tetrametilsilano; "MS" refere-se à espectroscopia de massa, A massaobservada indica (M + 1) a menos que de outro modo indicado. "MS(FD)"refere-se à espectrometria de massa de dessorção de campo, "MS(IS)" refere-se à espectrometria de massa de pulverização iônica, "MS(FIA)" refere-se àespectrometria de massa de análise por injeção de fluxo, "MS(FAB)" refere-se à espectrometria de massa de bombardeamento de átomo rápido, "MS(EI)"refere-se à espectrometria de massa de impacto de elétron, "MS(ES)" refere-se à espectrometria de massa de pulverização de elétron, "UV" refere-se àespectrometria de ultravioleta, "1H RMN" refere-se à espectrometria deressonância magnética nuclear de próton. Além disso, "IR" refere-se àespectrometria de infra vermelho, e a máxima e absorção listada para oespectro de IR são apenas aqueles de interesse e não todos da máximaobservada. "RT" refere-se à temperatura ambiente.Preparações Gerais:
ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 31</formula>
No Esquema A, Ra e Ra' são cada um independentemente, masnão limitados a, F, Cl, CF3, alquila e podem incluir compostosdissubstituídos; Rb é H, ou os sais de ácidos carboxílicos correspondentes; Rce Rc são cada um independentemente, mas não limitados a, alquila, amino,hidróxi, e Rl é, mas não limitado a um halogênio, ciano, sulfona, nitro,acetila, ou um alquila, grupo alquila ramificado, grupo cicloalquila que ésubstituído com outros grupos funcionais não limitados a sulfonas,trifluorometila, halo, metóxi, éster, ácido, fenila etc. No Esquema A, Etapa 1os ácidos aril carboxíclicos ou sal de lítio, sódio ou potássio do ácido onde Rbpode ser H, Li, Na ou K são convertidos para as amidas correspondentesusando um número de métodos diferentes conhecidos na literatura. Algunsdestes métodos podem ser encontrados descritos em uma revisão de reagentesde ligação em síntese de peptídeo por Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972,9,453-463.
Por exemplo, o ácido 4-pentilbenzóico ou o sal de lítio ousódio correspondentes são colocados em suspensão em um solvente orgânicoadequado tal como diclorometano, DMF ou misturas destes. Um agente deligação de amida adequado isto é, EDC, DCC, TBTU, PS-carbodiimida etc., éadicionado seguido por HOBt, HATU, etc., na temperatura ambiente.Diisopropiletil amina e a amina adequada neste caso, (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina são adicionadas à mistura. A mistura é agitada ousacudida na temperatura ambiente por um período de 8 a 48 horas.
A reação é extinta pela adição de água. A mistura resultantepode ser extraída, concentrada e purificada de acordo com técnicas bemconhecidas no ramo.
Alternativamente o cloreto ácido correspondente pode serformado a partir do sal ou ácido correspondente deste usando cloreto detionila ou cloreto de oxalila e umas cinco gotas de DMF, e tratado com umaamina adequada para dar a amida desejada. Por exemplo o ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico e cloreto de oxalila são combinados em um solvente adequadotal como diclorometano, piridina ou misturas destes, e 2 gotas dedimetilformamida são adicionadas como um catalisador. A reação é agitadana temperatura ambiente por um período de 1 a 8 horas. Depois deste tempo,a reação é concentrada a vácuo. A conversão total para o cloreto ácido éassumida.
Alternativamente o éter pode ser formado por uma reação deMitsunobu ou reação relacionada usando um álcool alquílico e um agente deligação tal como DEAD, DIAD etc. com trifenil fosfina em um solventeadequado tal como THF ou CH2Cl2. A reação é extinta com água, e a misturaresultante pode ser extraída, concentrada, e purificada de acordo com técnicasbem conhecidas no ramo.
Intermediário 1
Ácido 4-(3-Oxo-3-fenil-propenil)-benzóico
<formula>formula see original document page 32</formula>
Hidróxido de sódio (128,0 g, 3,2 moles) é dissolvido em água(1400 ml) e etanol (675 ml). A mistura é esfriada até 20° C e acetofenona(120 g, 0,5 mol) é adicionada com agitação mecânica. 4-Carboxibenzaldeido(75 g, 0,5 mol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 6 horas. Areação é acidificada com HCl concentrado (300 ml) e extraída com acetato deetila (3 x). As porções orgânicas combinadas são lavadas com água, salmourasaturada, secadas, e evaporadas a vácuo. O material é recristalizado a partir doisopropanol com uma pequena quantidade de metanol para obter 48 g (38 %)do composto do título, p.f. = 197 - 200° C; Análise Calculada para Ci6Hi2O3;C, 76.18; H, 4,79. Encontrado:C, 76,03; H, 5,05.
Intermediário 2
Acido 4-(3-Oxo-3-fenil-propiI)-benzóico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Ácido 4-(3-Oxo-3-fenil-propenil)-benzóico (7,64 g, 30mmoles) é combinado com níquel de Raney (2 g) em etanol (140 ml). Amistura é hidrogenada na temperatura ambiente e 50 psi (345 kPa) por 1,5hora. A reação é filtrada evaporada a vácuo. O resíduo resultante érecristalizado a partir de acetato de etila para obter 4,57 g (59 %) do compostodo título, p.f. = 145 - 147° C; Análise Calculada para C16HuO3: C, 75,58; H,5,55. Encontrado: C, 75,60; H, 5,32.
Intermediário 3
Ácido 4-(5-Oxo-5-fenil-penta-l,3-dienil)-benzóico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Hidróxido de sódio (128,0 g, 3,2 moles) é dissolvido em água(1400 ml) e etanol (675 ml). Cinamaldeído (66,1 g, 0,5 mol) e o ácido 4-acetilbenzóico (82,1 g, 0,5 mol) são adicionados e a mistura agitada por cercade 5 min. Um precipitado espesso é formado e a mistura espessa é diluídacom água (750 ml) e etanol (750 ml). Agitar na temperatura ambiente por 18horas. A reação é esfriada e acidificada com HCl concentrado (270 ml). Amistura é extraída com acetato de etila (3 x). As porções orgânicascombinadas são lavadas com água (2 x), secadas em Na2SO4, filtradas eevaporadas. O sólido resultante é recristalizado a partir de 2-metoxietanol elavado com éter dietílico para obter 36,1 g (2de cristais amarelos, p.f. = 210 -214° C; Análise Calculada para Ci8H14O3: C, 77,68; H, 5,07. Encontrado: C,77,47; H, 5,09.
Intermediário 4
Ácido 4-(5-Fenil-pentil)-benzóico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Ácido 4-(5-Oxo-5-fenil-penta-l,3-dienil)-benzóico (13,9 g, 50mmoles) é dissolvido em etanol (280 ml). H2SO4 concentrado (1 ml) e 5 %paládio em carbono (2,8 g) são adicionalmente e a mistura hidrogenada a 50°C e 60 psi (114 kPa) por 4 horas. A reação é filtrada, diluída com água (1000ml), e extraída diversas vezes com éter dietílico. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com NaOH 2 Ν. A porção aquosa é acidificada comácido clorídrico concentrado e extraída com éter dietílico. Os extratos de étersão lavados com água, secados em Na2SO4, e evaporados para obter umsólido. O sólido é recristalizado a partir de hexanos para obter 7,2 g (54 %)cristais brancos, p.f. = 80 - 80,5° C; Análise Calculada para CisH20O2: C,80,56; H, 7,51. Encontrado: C, 80,75; H, 7,34.
Intermediário 5
2-(R)-Metil-l-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina<formula>formula see original document page 35</formula>
Quantidades equimolares de (S) BOC prolina (CAS 15761-39-4) e hidrocloreto de 2-(R)-metil-pirrolidina (CAS 135324-85-5) são ligadosde uma maneira substancialmente análoga ao Procedimento D emdiclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 2(S)-(2(R)-metil-pirrolidina-l-carbonil)-pirrolidina-l-carboxílico. O material é desprotegidopela agitação em diclorometano a 5 a IO0 C enquanto ácido trifluoroacético(10 eq,) é adicionado e então agitado na temperatura ambiente por 18 horas. Areação é concentrada, dissolvida em H2O, e o pH é ajustado de 8 a 9 comK2CO3. A mistura é extraída diversas vezes com CH2Cl2. Os extratos sãocombinados, secados (Na2SO^, filtrados, e concentrados a vácuo para dar(2(R)-metil-pirrolidin-l-il)-pinOlidin-2-il-metanona. Uma solução em THF dealumino hidreto de lítio 1 M (3 eq.) é diluída com um volume igual de THF eagitada sob N2 como uma solução em THF de (2(R)-metil-pirrolidin-l-il)-pirrolidin-2-il-metanona é adicionada às gotas, permitindo que a reação sejabrandamente exotérmica. A mistura de reação é agitada a 40° C por 45 min, eentão na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é esfriada em umbanho de gelo e extinta com H2O (3 eq.), NaOH 4 N (3 eq.), então H2O (9 eq.)enquanto mantém a temperatura de reação em menos do que 15° C. A misturaé agitada durante a noite, filtrada, e o precipitado é lavado três vezes comTHF. O filtrado e as lavagens são combinados e concentrados para dar 2-(R)-metil-1 -(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (ES+) 169,3 (Μ + H)+. Ocomposto do título é usado como tal ou é purificado pela cromatografia SCXou destilação.
Intermediário 6
Cloreto do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico<formula>formula see original document page 36</formula>
Ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (1,0 mmol) e cloreto deoxalila (2,0 mmoles) são combinados em diclorometano (0,10 M), e 2 gotasde dimetilformamida são adicionadas como um catalisador. A reação éagitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois deste tempo, a reação éconcentrada a vácuo. A conversão total para o cloreto ácido é assumida.
Intermediário 7
Éster metílico do ácido 6-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanil)-nicotínico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Procedimento: A uma solução agitada de 6-cloronicotinato demetila (200 mg, 1,17 mmol) e carbonato de potássio (483 mg, 3,5 mmoles)em N,N-dimetilformamida (6 ml), adicionar 4-trifluorometóxi-benzenotiol(340 mg, 1,75 mmol) e aquecer até 100° C por duas horas. Depois destetempo, remover o aquecimento e lavar a reação com água enquanto extraindocom diclorometano. Secar os orgânicos com sulfato de sódio, filtrar econcentrar a vácuo. Purificar por intermédio da cromatografia radial eluindo-se com acetato de etila e hexano.
MS (m/e): 330,1 (Μ + 1).
Intermediário 8
sal sódico do ácido 6-(4-Trifluorometóxi-fenilsulfanil)-nicotínico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Procedimento: A uma solução agitada de éster metílico doácido 6-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanil)-nicotínico (Ver Intermediário 7) (52mg, 0,158 mmol) in metanol/tetraidrofurano (1:1) (0,15 M), adicionarhidróxido de sódio 2N (0,08 ml, 0,161 mmol) e aquecer até refluxo for umahora. Depois deste tempo, remover o aquecimento e concentrar a vácuo.MS (m/e): 316,0 (Μ + 1).
Exemplo 1
(S)-(4-Pentil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Procedimento A: o ácido 4-pentilbenzóico (62 mg, 0,32 mmol)e PS-carbodiimida (mmol/g = 1,32, 484 mg, 0,64 mmol) são combinados em5,0 ml de DMF a 5 % em diclorometano e bem misturados em um frasco.(S)(+)-l-(2-Pirrolidinilmetil)pinOlidina (50 mg) é adicionado a esta mistura eo frasco é tampado com uma tampa de Teflon. O frasco é sacudido natemperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada e a resina é lavadacom diclorometano. O filtrado é concentrado sob gás N2 e aplicado àcromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2 seguido por CH2Cl2: ΝΉ32M em MeOH = 45:1) para dar o produto. Massa observada: 329 (M + 1).
Exemplo 2
(S)-(4-Metilsulfanil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 37</formula>
(S)-(4-Metilsulfanil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona é preparada a partir do ácido 4-(metiltio)benzóico de umamaneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 305.
Exemplo 3
(S)-[4-(4-Metil-cicloexilsulfanil)-fenil]-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 38</formula>
Ácido (S)-[4-(4-metil-cicloexilsulfanil)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona é preparada a partir de 4-(4-metil-cicloexilsulfanil)-benzóico de uma maneira substancialmente similar aoProcedimento A. Massa observada 387.
Exemplo 4
(S)-(4-MetanossuIfonil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 38</formula>
(S)-(4-Metanossulfonil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona é preparada a partir do ácido 4-metanossulfonila benzóico deuma maneira substancialmente similar ao Procedimento A. Massa observada 337.
Exemplo 5
(S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-p-tolil-metanona
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido p-toluíco deuma maneira substancialmente similar ao Procedimento A. Massa observada 273.
Exemplo 6
(S)-(4-Etil-fenil)-(2-pirrolidin-l -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-etilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 287.
Exemplo 7
(S)-(4-Propil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-N-propilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 301.
Exemplo 8
(S)-(4-Butil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-N-butilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 315.
Exemplo 9
(S)-(4-Benzil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácidodifenilmetano-4-carboxílico de uma maneira substancialmente similar aoProcedimento A. Massa observada 349.Exemplo 10
(S)-(3,4-Dimetil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirroIidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 3,4-dimetilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 287.
Exemplo 11
(S)-(4-terc-Butil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-terc-butilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 315.
Exemplo 12
(S)-(4-Benzoil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-benzoilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 363.
Exemplo 13
(S)-(4-Cicloexil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-cicloexilbenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.
Massa observada 341.
Exemplo 14
l-Fenil-3-[4-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-propan-1-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-(3-oxo-3-fenil-propil)-benzóico (Intermediário 2), de uma maneira substancialmentesimilar ao Procedimento A. Massa observada 391.
Exemplo 15
[4-(5-Fenil-pentil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-(5-fenil-pentil)-benzóico (Intermediário 4), de uma maneira substancialmente similarao Procedimento A. Massa observada 405.
Exemplo 16
(S)-[4-(2-Cloro-etil)-fenil]-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 42</formula>
Adicionar cloreto de tionila (6 ml) ao ácido 4-(2-cloroetil)benzóico (1,00 g, 5,4 mmoles) e agitar a 50° C por 30 min. Removero excesso de cloreto de tionila a vácuo e dissolver o resíduo em todiclorometano (2 ml). Adicionar esta solução de cloreto ácido à misturatrietilamina (656 mg, 6,5 mmoles) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina(1,00 g, 6,5 mmoles) em diclorometano (30 ml) a 0o C e agitar a mesma natemperatura ambiente por 2 horas. Diluir a mistura de reação e lavar comsalmoura, secar em sulfato de sódio e remove o solvente. Purificar o produtobruto pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano: amônia 2M em metanol = 40:1) para dar o composto do título. 1,35 g (80 %). Massaobservada 321.
Exemplo 17
(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirroIidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)-metanona
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução agitada de (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina (1,0 mmol) e N-metilmorfolina (1,0 mmol) em diclorometano(0,10 M), adicionar lentamente cloreto do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico(1,0 mmol) diluído em diclorometano. Agitar a reação na temperaturaambiente por uma hora. Depois deste tempo lavar a reação com bicarbonatode sódio saturado aquoso enquanto extraindo com diclorometano. Secar acamada orgânica com sulfato de sódio, filtrar e concentrar a vácuo para dar ocomposto do título. MS (m/e): 355,1/357,1 (M + 1).
Exemplo 18(4-Fluoro-feniI)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Procedimento Β: (S)(+)-1-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,07g, 6,93 mmoles) e trietilamina (763 mg, 7,56 mmoles) são dissolvidos emdiclorometano (20 ml) e esfriados até O0 C. Cloreto de 4-fluorobenzoila (1,00g, 6,3 mmoles) em diclorometano (2,0 ml) é adicionado à mistura a 0o C eagitado na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação é lavadacom salmoura, secada em Na2SC^, filtrada e evaporada. O resíduo épurificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2 :NH3 2 Mem MeOH = 40:1) para dar 1,45 g (83 %) do composto do título. Massaobservada: 277(M+1).
Exemplo 19
(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-1 -il] -metanona
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto do título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao Procedimento C (ver o exemplo 32) a partir doácido 4-bromo-2-fluoro-benzóico (CAS 112704-79-7) e 2-(R)-Metil-l-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (FIA) 369/371 (MH+).
Exemplo 20
(S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(4-trifluorometil-feiiil)-metanona<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-trifluorometil benzóico de uma maneira substancialmente similar aoProcedimento A. Massa observada 327.
Exemplo 21
(4-Bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução agitada de éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ila deácido 4-bromo benzóico (3,5 g, 11,7 mmoles), [que podem ser a partir doácido 4-bromo benzóico e N-hidróxi succinamida pelo método de C. Mitsos,Chem Pharm Bull 48(2),211-214(2000), ou adquirido da Ambinter, CAS#80586-82-9], em tetraidrofiirano (0,15 M), adicionar (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina e aquecer até refluxo por 4 horas. Depois destetempo, remover o aquecimento e lavar a reação com água enquanto extraindocom 10 % de isopropanol/diclorometano. Secar a porção orgânica com sulfatode sódio, filtrar e concentrar á vácuo. Purificar o resíduo resultante em umacoluna de sílica eluindo-se com amônia 2 M em metanol e diclorometano paradar (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-il)metanona (93 % derendimento com 80 % de pureza). MS (m/e): 337,1 (M + 1).
Exemplo 22
(S)-(4-Cloro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 44</formula>O composto do título é preparado a partir do ácido 4-clorobenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.Massa observada 293.
Exemplo 23
4-(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-cianobenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.Massa observada 391.
Exemplo 24
(4-Nitro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido 4-nitrobenzóico de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento A.Massa observada: 304 (M + 1).
Exemplo 25
(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 45</formula>
Procedimento D: Acido 4-Bromo-2-trifluorometil benzóico(CAS 320-31-0) (0,46 g, 1,7 mmol) é dissolvido em dimetilformamida (5 ml)com agitação na temperatura ambiente. TBTU (0,558 g, 1,8 mmol),trietilamina (1 ml) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,26 g, 1,7mmol) são adicionados e esta mistura é agitada na temperatura ambientedurante a noite. Água e acetato de etila são adicionados à mistura. A camadaaquosa é extraída diversas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas são secadas em MgSC>4 e evaporadas. O produto bruto épurificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (gradiente: 100 % deCH2Cl2 a 8 % de NH3 2M em McOH/ CH2Cl2) deu o composto do título. MS(FIA) 405/407 (MH+).
Exemplo 26
(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto do título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao Procedimento D a partir do ácido 2,6-difluoro-4-bromo benzóico (CAS 183065-68-1). MS (FIA) 405/407 (MH+).
Exemplo 27
Sal de hidrocloreto de l-[4-(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carboniI)-feniI]-etanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Procedimento Ε: o ácido 4-acetilbenzóico (Aldrich) (CAS#586-89-0) (295 mg, 1,8 mmol) é colocado em suspensão em diclorometano (9ml) e DMF (1 ml). EDC (344 mg, 1,8 mmol) e HOBt (243 mg, 1,8 mmol) sãoadicionado na temperatura ambiente nesta ordem. DIEA (0,63 ml, 3,6mmoles) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina (185 mg, 1,2 mmol) sãoadicionados à mistura. A mistura é agitada na temperatura ambiente durante anoite. A salmoura é adicionada à mistura. A camada aquosa é extraída comdiclorometano (2 x), as camadas orgânicas combinadas são lavadas comNaHCOs aq., depois salmoura (3 x), secada em Na2SC^ e evaporada. Oproduto bruto é purificado por uma coluna SCX (lavagem com MeOH, depoiseluição com NH3 2 M em MeOH ). O produto é então ainda purificado pelacromatografia em coluna de gel de sílica (gradiente: 100 % de CH2Cl2 a 10 %de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2) deu a base livre. A base livre (312 mg, 1,04mmol) é agitada em MeOH anidro (5 ml) e HCl 1 N / Et2O (1,22 ml, 1,22mmol) são adicionados, agitados por 10 minutos, evaporados, dissolvidos emMeOH anidro, evaporados, e o material é triturado em Et2O, filtrado, e secadoa vácuo até o sal de HCl como um sólido branco (350 mg, 87 % derendimento ). MS (ES+) 301,2 (base livre).
Exemplo 28
Sal de hidrocloreto (4-Ciclopropanocarbonil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao Procedimento E partindo do ácido 4-ciclopropanocarbonil-benzóico (CAS# 303021-37-6; Dorwald, F et al. WO2000063208) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina MS (ES+) 327,2 (M +H)+.
Exemplo 29
Sal de diidrocloreto de (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[6-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanona<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução agitada de sal sódico do ácido 6-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanil)-nicotínico (54 mg, 0,158 mmol) (verIntermediário 8) e n-metil morfolina (0,02 ml, 0,158 mmol) em diclorometano(2,0 ml) em um banho de gelo a 0o C, adicionar 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (28 mg, 0,158 mmol). Remover o banho de gelo e agitar por 45minutos. Depois deste tempo, adicionar (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (24 mg, 0,158 mmol) e agitar na temperaturaambiente por 2 horas. Depois deste tempo, lavar a reação com bicarbonato desódio saturado aquoso enquanto extraindo com 10 % deisopropanol/diclorometano. Secar a camada orgânica com sulfato de sódio,filtrar e concentrar a vácuo. Purificar por intermédio de cromatografiaeluindo-se com amônia 2 M em metanol e diclorometano. Dissolver a baselivre purificada em um mínimo de diclorometano e adicionar HCl 1 M eméter em leve excesso seguido por hexano. Concentrar a vácuo para dar ocomposto do título. MS (m/e): 452,2 (M + 1).
Exemplo 30
(4-Benzenossulfonil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga aos procedimentos encontrados no Intermediário 6e Exemplo 17 usando ácido 4-(fenilsulfonil)-benzóico [CAS# 5361-54-6] e(S)-(+)-1 -(2-pinOlidinilmetil)pirrolidina.MS (m/e): 399,2 (Μ + 1).
Exemplo 31
(5-Benzilsulfanil-piridin-2-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona: sal do ácido bis-trifluoroacético
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução agitada de ácido 5-benzilsulfanil-piridina-2-carboxílico (0,045 g, 0,183 mmol) (que pode ser a partir de 6-metil-3-piridilsulfóxido de butila pelo método de N. Finch, J. Med Chem., 21(12), 1269-1274, 1978.) em DMF (2 ml), adicionar EDC (0,036 g, 0,188 mmol), (S)(+)-l-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,028 g, 0,183 mmol) e a mistura é agitadana temperatura ambiente por 15 horas. A mistura é diluída com acetato deetila e lavada sucessivamente com uma solução de bicarbonato de sódiosaturado e salmoura. As camadas orgânicas são separadas, secadas comsulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas até um resíduo bruto. Oresíduo é purificado por uma técnica de fase reversa bem conhecida usandoTFA / água como a fase móvel. As frações desejadas são concentradas paradar o composto do título puro. MS (m/e): 382,2 M + 1 (base livre).
Exemplo 32
(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Procedimento C: o ácido 4-Bromo-3-fluoro benzóico (CAS153556-42-4) (0,5 g, 2,28 mmoles) é dissolvido em diclorometano (25 ml)contendo dimetilformamida (200 μΐ) com agitação na temperatura ambiente.Cloreto de oxalila (0,5 ml, 5,7 mmoles) é adicionado e a reação é deixadaagitar durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduoé absorvido em diclorometano (15 ml) e adicionado às gotas a uma solução detrietilamina (1 ml) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,36 g, 2,3mmol) e esta mistura é agitada na temperatura ambiente por duas horas.Solução de hidróxido de sódio aquosa é adicionada à mistura e a camadaorgânica é coletada, secada em MgSC>4 e evaporada para dar o produto. MS(FIA) 354/356 (MHf).
Exemplo 33
(4-Bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-MetiI-pirrolidin-l-ilmetil)-pirroIidin-l-il]-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao Procedimento C usando o ácido 4-bromobenzóico comercialmente disponível, 2-(R)-metil-l-(2-(S)-pirrolidinil-metil)pirrolidina, e cloreto de tionila no lugar de cloreto de oxalila. (MS(ES+) 352,3 (M + H)+
Exemplo 34
(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-l-(2-(S)-pirrolidinilmetil)-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao Procedimento D a partir do ácido 2,6-difluoro-4-bromo benzóico (CAS 183065-68-1) e 2-(R)-Metil-l- (2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (FIA) 387/389 (MHf).
Outras formas de realização da invenção incluem oscompostos das fórmulas Xl a X34. Uma outra forma de realização dainvenção é qualquer uma das preparações novas aqui descritas que são úteispara preparar o receptor antagonistas ou antagonistas inversos de histaminaH3 das fórmulas I, ou Xl a X34.
Tabela 1:
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Os sais farmacêuticos da invenção são tipicamente formadospela reação de um composto da Fórmula I com uma quantidade equimolar emexcesso do ácido ou base. Os reagentes são no geral combinados em umsolvente mútuo tais como éter dietílico, tetraidrofurano, metanol, etanol,isopropanol, benzeno, e outros para os sais de adição de ácido, ou água, umálcool ou um solvente clorado tal como diclorometano para os sais de adiçãode base. Os sais normalmente precipitam da solução dentro de cerca de umahora a cerca de dez dias e podem ser isolados pela filtração ou outros métodosconvencionais.
Os ácidos habitualmente utilizados para formar sais de adiçãode ácido farmacêuticos são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, e outros, eácidos orgânicos tais como p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido oxálico, ácido bromofenilssulfônico, ácidocarbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico,ácido acético, e outros. Os sais de adição de ácido farmacêuticos preferidossão aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, e ácido sulfurico, e aqueles formados com ácidos orgânicos taiscomo ácido maleico, ácido tartárico, e ácido metanossulfônico.
As bases habitualmente utilizadas para formar sais de adiçãode base farmacêuticos são bases inorgânicas, tais como hidróxidos,carbonatos, bicarbonatos de amônio ou de metal alcalino ou alcalino terroso, eoutros. Tais bases úteis na preparação dos desta invenção assim incluemhidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato depotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio,hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, e outros. As formas de sal depotássio e sódio são particularmente preferidas.
O tempo ótimo para realizar as reações dos Esquemas,Preparações, e Procedimentos pode ser determinado pela monitoração doprogresso da reação através das técnicas cromatográficas convencionais.Além disso, é preferido conduzir as reações da invenção sob uma atmosferainerte, tal como, por exemplo, argônio, ou, particularmente, nitrogênio. Aescolha do solvente no geral não é crítica contanto que o solvente utilizadoseja inerte para a reação em andamento e solubilizar suficientemente osreagentes para efetuar a reação desejada. Os compostos são preferivelmenteisolados e purificados antes do seu uso nas reações subseqüentes. Algunscompostos cristalizar da solução de reação durante a sua formação e entãocoletada pela filtração, ou a reação do solvente pode ser removida pelaextração, evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais daFórmula I podem ser ainda purificados, se desejado pelas técnicas comuns taiscomo recristalização ou cromatografia em suportes sólidos tais como gel desílica ou alumina.
O técnico habilitado avaliará que nem todos os substituintessão compatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podemser protegidos ou modificados em um ponto conveniente na síntese pelosmétodos bem conhecidos na técnica.
O composto da Fórmula I é preferivelmente formulado emuma forma de dosagem unitária antes da administração. Portanto, ainda umaoutra forma de realização da presente invenção é uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I e um ou maiscarreadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou excipientes, e podemadministrar por uma variedade de vias. Tais composições farmacêuticas eprocesses para a preparação dos mesmos são bem conhecidos na técnica. Ver,por exemplo REMININGTON: THE SCIENCE E PRACTICE OFPHARMACY (A. Gennaro, et ai, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995).
Preferivelmente o composto é administrado oralmente.Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagemunitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitáriaadequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas doscomponentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para se obter opropósito desejado.
A quantidade da composição ativa inventiva em uma doseunitária de preparação pode ser no geral variada ou ajustada de cerca de 0,01miligramas a cerca de 1,000 miligramas, preferivelmente de cerca de 0,01 acerca de 950 miligramas, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250 miligramas, deacordo com a aplicação particular. A dosagem atual utilizada pode ser variadadependendo da idade do paciente, sexo, peso e gravidade da condição que étratada. Tais técnicas são bem conhecidas por uma pessoa de habilidade natécnica. No geral, a forma de dosagem oral humana contendo os ingredientesativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia.
Compostos da Fórmula I são eficazes como antagonistas ouantagonistas inversos do receptor de histamina H3, e assim inibem a atividadedo receptor H3. Mais particularmente, estes compostos são antagonistasseletivos ou antagonistas inversos do receptor de histamina H3. Comoantagonistas seletivos ou antagonistas inversos, os compostos da Fórmula Isão úteis no tratamento de doenças, distúrbios, ou condições responsivas àinativação do receptor de histamina H3, incluindo mas não limitado aobesidade e outros distúrbios relacionados com a alimentação, e distúrbioscognitivos. Os antagonistas seletivos ou antagonistas inversos do H3R sãoentendidos elevar os níveis cerebrais de histamina, e possivelmente aqueles deoutras monoaminas, resultando na inibição de consumo de alimento enquantominimiza as conseqüências periféricas. Embora vários antagonistas de H3Rsejam conhecidos na técnica, nenhum tem mostrado ser medicamento deobesidade ou cognitivo satisfatório. Existe aumento na evidência de que ahistamina desempenha um papel importante na homeostase de energia. Ahistamina, atuando como um neurotransmissor no hipotálamo, suprimiu oapetite. A histamina é uma amina que se encontra em quase todos os lugaresencontrada em muitos tipo de célula e a mesma se liga a uma família dereceptores ligados à proteína G (GPCRs). Esta família fornece um mecanismopelo qual a histamina pode evocar respostas celulares distintas com base nadistribuição de receptor. Tanto a HlR quanto a H2R são amplamentedistribuídas. A H3R é primariamente expressada no cérebro, notavelmente notálamo e núcleo caudado. A densidade alta de expressão da H3R foiencontrada no centro da alimentação do cérebro. Um novo receptor dehistamina GPRv53 foi recentemente identificado. GPRv53 é encontrado maltos níveis nas células sangüíneas brancas periféricas; apenas níveis baixosforam identificados no cérebro por alguns investigadores enquanto outros nãopuderam detectá-lo no cérebro. Entretanto, qualquer esforço na descoberta demedicamento iniciado em torno da H3R deve considerar GPRv53 assim comoos outros subtipos.
Os compostos da presente invenção podem ser facilmenteavaliados usando-se um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) eminibição competitiva com base em um ensaio de ligação de H3R usando [3H]uma metil-histamina como ligando. Linhagens de célula estáveis, incluindomas não limitado a HEK podem ser transfectadas com cDNA que codificaH3R para preparar membranas usadas para o ensaio de ligação. A técnica éilustrada abaixo (Preparação de Membranas do Subtipo do Receptor deHistamina) para os subtipos de receptor de histamina.
As membranas isoladas como descrito em (Preparação deMembranas do Subtipo do Receptor de Histamina) são usadas em um ensaiofuncional de [35S]GTPxS. A ligação de [35S]GTPxS às membranas indicaatividade agonista. Os compostos da invenção da Fórmula I ou da Fórmula IIsão testados quanto a sua capacidade para inibir a ligação na presença deagonistas. Alternativamente, as mesmas linhagens de célula transfectadas sãousadas para um ensaio de cAMP em que os agonistas de H3R inibem a sínteseativada por forscolina de cAMP. Os compostos da Fórmula I ou Fórmula IIsão testados quanto a sua capacidade para permitir a síntese de cAMPestimulada por forscolina na presença de agonista.
Preparação de Membranas do Subtipo do Receptor de Histamina
A. Preparação de membranas HlR
O cDNA para o receptor da histamina humana 1 (HlR) éclonado em um vetor de expressão de mamífero contendo o promotor deCMV (pcDNA3,l(+), Invitogen) e transfectado em células HEK293 usando oReagente de Transfecção FuGENE (Roche Diagnostics Corporation). Ascélulas transfectadas são selecionadas usando G418 (500 μ/ml). As colôniasque sobreviveram à seleção são cultivadas e testadas quanto a ligação dehistamina às células cultivadas em placas de 96 reservatórios usando umensaio de ligação de radioligando com base em ensaio de proximidade decintilação (SPA). Em resumo, as células, que representam os clonesselecionados individuais, são cultivados como monocamadas confluentes emplacas de 96 reservatórios (Placas de Fundo Claro Costar, #3632) pelasemeadura dos reservatórios com 25.000 células e cultivando por 48 horas(37° C, 5 % de CO2). O meio de cultivo é removido e os reservatórios sãoenxaguados duas vezes com PBS (menos Ca2+ ou Mg2+ ). Quanto a ligaçãototal, as células são ensaiadas em uma reação de SPA contendo 50 mm deTris-HCl (tampão de ensaio), pH 7,6, 1 mg de pérolas SPA de aglutinina degerme de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), e 0,8 nM deH-pirilamina (Net-594, NEN) (volume total por reservatório = 200 μΐ).Astemizol (10 μΜ, Sigma #A6424) é adicionado aos reservatóriosapropriados para determinar a ligação não específica. As placas são cobertascom FasCal e incubadas na temperatura ambiente por 120 minutos. A seguirda incubação, as placas são centrifugadas a 1.000 rpm (~800g) por 10 minutosna temperatura ambiente. As placas são contadas em um contador decintilação Wallac Trilux 1450 Microbeta. Diversos clones são selecionadoscomo positivos para a ligação, e um único clone (H1R40) é usado parapreparar as membranas para os estudos de ligação. As pelotas de célula, querepresentam -10 gramas, são recolocadas em suspensão em 30 ml de tampãode ensaio, misturados por turbilhonamento, e centrifugados (40.OOOg a 4o C)por 10 minutos. A recolocação em suspensão da pelota, turbilhonamento, ecentrifugação são repetidas 2 vezes mais. A pelota de célula final é recolocadaem suspensão em 30 ml e homogeneizada com um Homogeneizador deTecido Polytron. As determinações de proteína são feitas usando o Reagentede Ensaio de Proteína Coomassie Plus (Pierce). Cinco microgramas deproteína são usados por reservatório no ensaio de ligação de receptor de SPA.Β. Preparação de membranas H2R
O cDNA para o receptor 2 da histamina humana é clonado,expressado e transfectado em células HEK 293 como descrito acima. Aligação da histamina às células é ensaiada pelo SPA descrito acima. Quanto aligação total, as células são ensaiadas em uma reação de SPA contendo 50mm de Tris-HCl (tampão de ensaio), pH 7,6, 1 mg de pérolas de SPA daaglutinina do germe de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), e6,2 nM de 3H-tiotidina (Net-688, NEN) (o volume total por reservatório = 200μl). Cimetidina (10 μΜ, Sigma #C4522) é adicionada aos reservatóriosapropriados para determinar a ligação não específica.
Diversos clones são selecionados como positivos para aligação, e um único clone (H2R10) é usado para preparar as membranas paraos estudos de ligação. Cinco microgramas de proteína são usados porreservatório no ensaio de ligação de receptor de SPA.
C. Preparação das membranas H3R
O cDNA para o receptor 3 da histamina humana é clonado eexpressado como descrito em (A. Preparação de membranas HIR), acima. Ascélulas transfectadas são selecionadas usando G418 (500 μιη/ml), cultivadas,e testadas quanto a ligação de histamina pelo SPA descrito acima. Quanto aligação total, as células são ensaiadas em uma reação de SPA descrita acimacontendo 50 mm de Tris-HCl (tampão de ensaio), pH 7,6, 1 mg de pérolas deSPA da aglutinina do germe de trigo (Amersham Pharmacia Biotech,#RPNQ0001), e 1 nM de (3H)-n-alfa-metil-histamina (NEN, NET1027)(volume total por reservatório = 200 μΐ). Tioperimida é adicionada paradeterminar a ligação não específica. Diversos clones são selecionados comopositivos para a ligação, e um único clone (H3R8) é usado para prepararmembranas para os estudos de ligação descritos acima. Cinco microgramas deproteína são usados por reservatório no ensaio de ligação de receptor de SPA.
Todos os compostos apresentados nos exemplos exibemafinidade para o receptor H3 maior do que 1 μΜ. Os compostos preferidos dainvenção exibem afinidade para o receptor H3 maior do que 200 nM. Oscompostos mais preferidos da invenção exibem afinidade para o receptor H3maior do que 20 nM.
D. Preparação de Membranas GPRv53
O cDNA para o receptor GPRv53 humano é clonado eexpressado como descrito em A. Preparação de membranas de HlR), acima.As células transfectadas são selecionadas, testadas quanto a ligação dehistamina, e selecionadas. 50 células HEK293 GPRv53 são cultivadas até aconfluência em DMEM/F12 (Gibco) suplementadas com 5 % de FBS e 500μg/ml de G418 e lavadas com PBS de Delbecco (Gibco) e colhidas porraspagem. As células integrais são homogeneizadas com um Polytrontissuemizer em tampão de ligação, 50 mM de Tris pH 7,5. Os lisados decélula, 50 μg, são incubados em placas de 96 reservatórios com 3 nM de (3H)Histamina e compostos no tampão de ligação por 2 horas na temperaturaambiente. Os lisados são filtrados através de filtros de fibra de vidro (PerkinElmer) com uma colhedora de célula Tomtec. Os filtros são contados comfolhas de cintilador fundidas (Perkin Elmer) em um contador de cintilaçãoWallac Trilux 1450 Microbeta por 5 minutos.
Resultados Farmacológicos
cAMP ELISA
As células HEK293 H3R8 preparadas como descrito acima sãosemeadas a uma densidade de 50.000 células/reservatórios e cultivadasdurante a noite em DMEM/F12 (Gibco) suplementados com 5 % de FBS e500 μg/ml de G418. O meio de cultura de tecido no dia seguinte é removido esubstituído com 50 μΐ de meio de cultura de célula contendo 4 mM de 3-isobutil-l-metilxantina (Sigma) e incubados por 20 minutos na temperaturaambiente. Os antagonistas são adicionados em 50 μΐ de meio de cultura decélula e incubados por 20 minutos na temperatura ambiente. O agonista R (-)α metil-histamina (RBI) em uma resposta de dose de 1 χ IO"10 a 1 χ IO"5 M édepois adicionado aos reservatórios em 50 μΐ de meio de cultura de célula eincubados por 5 minutos na temperatura ambiente. Depois 50 μΐ de meio decultura de célula contendo 20 μΜ e Forskolin (Sigma) são adicionados a cadareservatório e incubados por 20 minutos na temperatura ambiente. O meio decultura de tecido é removido e as células são lisadas em HCl O5IMe cAMP émedido pelo ELISA (Assay Designs, Inc.).
[35S] Ensaio de Ligação de GTP y [S]
A atividade antagonista de compostos selecionados é testadaquanto a inibição da ligação e [35S] GTP y [S] às membranas H3R napresença de agonistas. Os ensaios são conduzidos na temperatura ambienteem 20 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2 e 10 μΜ de GDPno pH 7,4 em um volume final de 200 μΐ em placas Costar de 96reservatórios. As membranas isoladas da linhagem de célula HEK293 queexpressa H3R8 (20 μ§/Γ68εη^ίόπο) e GDP são adicionados a cadareservatório em um volume de 50 μΐ de tampão de ensaio. O antagonista éentão adicionado aos reservatórios em um volume de 50 μΐ de tampão deensaio e incubado por 15 minutos na temperatura ambiente. Os agonistas R(-alfa metil-histamina (RBI) em uma resposta de dose de 1 χ 10" a 1 χ IO-5 Mou concentração fixa de 100 nM são depois adicionados aos reservatórios emum volume de 50 μΐ de tampão de ensaio e incubados por 5 minutos natemperatura ambiente. GTP y [35S] é adicionado a cada reservatório em umvolume de 50 μΐ de tampão de ensaio a uma concentração final de 200 μΜ,seguido pela adição de 50 μΐ de pérolas SPA revestidas com WGA a 20mg/ml (Amersham). As placas são contadas em contador de cintilação WallacTrilux 1450 Microbeta por 1 minuto. Os compostos que inibem mais do que50 % da ligação específica de ligando radioativo para o receptor são diluídosem série para determinar um K[i](nM). Os resultados são dados abaixo para ocomposto indicado.Tabela 2:
<table>table see original document page 64</column></row><table>
A partir da descrição acima, uma pessoa habilitada na técnicapode averiguar as características essenciais da presente invenção, e semdivergir do seu espírito e escopo, pode fazer várias mudanças e modificaçõesda invenção para adaptá-la aos vários usos e condições. Assim, outras formasde realização também estão dentro das reivindicações.

Claims (16)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é estruturalmente representado pelaFórmula I<formula>formula see original document page 65</formula>em que:Y independentemente representa carbono,X independentemente representa carbono ou nitrogênio,Rl é independentemente-halogênio, -CN, -NO2, -alquila (C1-C7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), -cicloalquila (C3-Cs), -alquila (C1-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (C1-C7)-S(O)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquila (CrC7)-S-alquila (C1-C7)3 -alquila (C1-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2XR2XR2), -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila(C2-C7), -S-fenila(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, -S(0)R7, -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenila(R2)(R2)(R2), -alquenila (C2-C7)-S-alquila(C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquenila (C2-C7)-fenila(R2)(R2)(R2);R2 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7;R3 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila (Ci-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (CpC3) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou -OR3, contanto que onde X é nitrogênio, então R4ou R5 não sejam ligados a X;R6 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -CF3, -alquila (C1-C3) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou-0R3; eR7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (Cj-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -alquenila (C2-C7).
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que X é carbono.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que X é nitrogênio.
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que Rl é -halogênio, -CN, -NO2, -alquila (Ci-C7), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (Ci-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquila (C1-C7)-C(0)-0-R3, -alquila (CrC7)-S(0)2-fenila-(R2)(R2)(R2), -alquila (C1-C7)-S-alquila (CrC7), -alquila (CrC7)-ciclo-alquila (C3-C8)5 -alquila (C1-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-fenila-(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-C(0)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-alquila (CrC7), -S-alquila (C,-C7)-fenila(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7), -S-cicloalquila (C3-C8), -S-alquenila (C2-C7), -S-fenila-(R2)(R2)(R2), -S02-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, ou -S(0)R7.
5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rl é -halogênio, -CN, -NO2, -alquila (C1-C7)5 -cicloalquila (C3-C8)5 -alquila (CrC7)-S(0)2-alquiia(C1-C3)5 -alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (C,-C7)-S(0)2-fenila-(R2)(R2)(R2), -alquila (C,-C7)-S-alquila (C1-C7)5 -alquila (CrC7)-cicloalquila(C3-C8)5 -alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2), -C(0)-fenila-(R2)(R2)(R2), -C(0)-alquila (C1-C7), -C(0)-cicloalquila (C3-C8), ou -alquila (C1-C7)-C(O)-fenila(R2)(R2)(R2).
6. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rl -S-alquila (C1-C7), -S-alquila (CrC7)-fenila(R2)(R2)(R2)5 -S-cicloalquila (C3-C8)-alquila (C1-C7)5-S-cicloalquila (C3-C8)5 -S-alquenila (C2-C7)5 -S-fenila-(R2)(R2)(R2), -SO2-fenila(R2)(R2)(R2), -S02R7, ou -S(0)R7.
7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que uma ocorrênciaindependente de R2 é - H, -halogênio, -alquila (C1-C7), -C(0)R7, -C(0)0R7,-C(0)cicloalquila (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3, ou -S(0)R7, e uma segunda ocorrência independente de R2 é - H5 - halogênio, ou-alquila (C1-C7)5 e uma terceira ocorrência independente de R2 é -H ou -halogênio.
8. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que uma ocorrênciaindependente de R2 é S02R75 -SO2CF3, ou -S(0)R7, e uma segundaocorrência independente de R2 é -H5 halogênio, ou -alquila (C1-C7)5 e umaterceira ocorrência independente de R2 é -H ou halogênio.
9. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é -halogênio.
10. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma ocorrênciaindependente de R6 é -CH3 e a segunda ocorrência independente de R6 é -H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é do grupo que consiste das fórmulas Xl a X28, X30 a X34:<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é do grupo que consiste de:(S)-(4-Pentil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Metilsulfanil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-[4-(4-Metil-cicloexilsulfanil)-fenil]-(2-pirrolidin-l-il-metilpirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Metanossulfonil-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona,(S)-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-p-tolil-metanona,(S)-(4-Etil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Propil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Butil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Benzil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(3,4-Dimetil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-terc-Butil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Benzoil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(S)-(4-Cicloexil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,-1 -Fenil-3 -[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil] -propan-1 -ona,[4-(5-Fenil-pentil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona,(S)-[4-(2-Cloro-etil)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-il)metanona,-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1 -il]-metanona,(S)-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona,(4-Bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-il)-metanona,(S)-(4-Cloro-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,- 4-(2-(S)-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-benzonitrila,(4-Nitro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona,(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona,-1-[4-(2-(S)-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]-etanona,(4-Ciclopropanocarbonil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona,(4-Benzenossulfonil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona,(5-Benzilsulfanil-piridin-2-il)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona:(2-(S)-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona,(4-Bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, e(4-Bromo-2, 6- difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-l-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1 -il)-metanona,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto ou sal como definido em qualquer uma dasmetanona,reivindicações de 1 a 12 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de fórmula I, ou um sal do mesmo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de serpara uso em terapia.
15. Composto de fórmula I, ou um sal do mesmo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de serpara uso na prevenção ou tratamento de obesidade.
16. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal do mesmo,como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizadopelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento deobesidade.
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