BRPI0608659A2 - composto, métodos para limitar a proliferação celular, de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma doença, e de tratamento de profilaxia do cáncer, para tratar cáncer, de tratamento de infecções associadas com cáncer, e de profilaxia de infecções associadas com cáncer, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir chk1 cinase, e um pak cinase, e para limitar a tumorigênese em um ser humano ou animal, e, processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

composto, métodos para limitar a proliferação celular, de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma doença, e de tratamento de profilaxia do cáncer, para tratar cáncer, de tratamento de infecções associadas com cáncer, e de profilaxia de infecções associadas com cáncer, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir chk1 cinase, e um pak cinase, e para limitar a tumorigênese em um ser humano ou animal, e, processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Download PDF

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Nicola Heron
Alexander Hird
James Walter Janetka
Jamie Scott
Melissa Vasbinder
Stephanos Ioannidis
Paul Lyne
Dorin Toader
Dingwel Yu
Yan Yu
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, METODOS PARA LIMITAR A PROLIFERAçãO CELULAR, DE TRATAMENTO DE UM SER HUMANO OU ANIMAL SOFRENDO DE UMA DOENçA, E DE TRATAMENTO DE PROFILAxIA DO CáNCER, PARA TRATAR CáNCER, DE TRATAMENTO DE INFECçõES ASSOCIADAS COM CáNCER, E DE PROFILAXIA DE INFECçõES ASSOCIADAS COM CáNCER,COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAI FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, METODOS PARA INIBIR CHK1 CINASE, E UM PAK CINASE, E PARA LIMITAR A TUMORIGêNESE EM UM SER HUMANO OU ANIMAL, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO Esta invenção diz respeito aos novos compostos da Fórmula (1) e às suas composiçóes farmacêuticas e aos seus métodos de uso. Estes novos compostos possuem atividade inibitória de CHK1 cinase, atividade inibitória de PDKl e atividade inibitória de Pak cinase e sãoportanto úteis no tratamento e/ou profilaxia do câncer.

Description

"COMPOSTO, MÉTODOS PARA LIMITAR A PROLIFERAÇÃOCELULAR, DE TRATAMENTO DE UM SER HUMANO OU ANIMALSOFRENDO DE UMA DOENÇA, E DE TRATAMENTO DEPROFIL AXIA DO CÂNCER, PARA TRATAR CÂNCER, DETRATAMENTO DE INFECÇÕES ASSOCIADAS COM CÂNCER, E DEPROFIL AXIA DE INFECÇÕES ASSOCIADAS COM CÂNCER,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UMSAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODOSPARA INIBIR CHKl CINASE, E UM PAK CINASE, E PARA LIMITAR ATUMORIGÊNESE EM UM SER HUMANO OU ANIMAL, E, PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
Campo Da Invenção
A presente invenção diz respeito aos novos heterociclossubstituídos, às suas composições farmacêuticas e aos métodos de uso. Alémdisso, a presente invenção diz respeito aos métodos terapêuticos para otratamento e prevenção de cânceres.
Fundamentos Da Invenção
A exposição à quimioterapia e à radiação é geralmente a maioropção para o tratamento do câncer, porém a utilidade de ambas estasabordagens é severamente limitada por drásticos efeitos adversos no tecidonormal, e pelo freqüente desenvolvimento da resistência da célula de tumor.Por conseguinte, é altamente desejável melhorar a eficácia de tais tratamentosde um modo que não aumente a toxicidade associada a estes. Um modo deobter isto é através do uso de agentes de sensibilização específicos tais comoaqueles aqui descritos.
Uma célula individual se reproduz fazendo uma cópia exatados seus cromossomos, e depois isolando-os em células separadas. Este ciclode reprodução de DNA, a separação e divisão de cromossomo são reguladasatravés de mecanismos dentro da célula que mantêm a ordem das etapas eassegura que cada etapa seja precisamente realizada. A chave para estesprocessos são os pontos de checagem do ciclo celular (Hartwell et al.,Science, 3 de Nov de 1989, 246 (4930): 629-34) onde as células podem pararpara assegurar que os mecanismos de reparo do DNA tenham tempo paraoperar antes de continuar através do ciclo na mitose. Existem dois destespontos de checagem no ciclo celular - o Gl/S ponto de checagem que éregulado por p53 e o ponto de checagem G2/M que é monitorado pelo pontode checagem da Ser/Thr cinase cinase 1 (CHK1). Além disso, Chkl tambémfoi recentemente identificado ser importante no ponto de checagem da fase S(Zhao et al. PNAS, 12 de Nov de 2002, 99(23): 14795-14800; Sorsensen etal., Câncer Cell, Março de 2003, vol 3:247-258 e Senggupta et al., Journal ofCell Biology, vol 166, 6, 801-813).
Visto que o ciclo celular para induzido por estes pontos dechecagem é um mecanismo crucial pelo qual as células podem superar o danoque resulta da radio- ou quimioterapia, a sua anulação pelos novos agentesdevem aumentar a sensibilidade de células de tumor às terapias que danificamo DNA. Adicionalmente, a anulação específica de tumor do ponto dechecagem Gl/S pelas mutações p53 na maioria dos tumores pode serexplorada para fornecer agentes seletivos de tumor. Um método para oplanejamento de quimiossensibilizadores ou radio sensibilizadores queanulam o ponto de checagem G2/M é desenvolver inibidores da cinasereguladora de G2/M chave CHK1, e este método mostrou funcionar em váriasprovas de estudos de conceito. (Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20: 7453;Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby et al., Câncer Res., 2000, 60: 2108;Jackson et al., Câncer Res., 2000, 60: 566).
Certas cinases que pertencem à família da serina/treoninacinase e estão localizadas intracelularmente e estão envolvidas na transmissãode sinais bioquímicos tais como aqueles que influenciam o crescimento decélula de tumor. Tais vias que sinalizam a serina/treonina cinase incluem acascata de Raf-MEK-ERK e aquelas a jusante de PI3K tal como PDK-1, AKTe mTOR (Blume-Jensen e Hunter, Nature, 2001, 411, 355). Estas vias daserina/treonina cinase também mostraram regular, e serem regulados por,outras serina/treonina cinases que também regulam o crescimento e invasãode tumor. Uma tal família de cinases é a família da proteína cinase ativada porp21 (Pak) de serina/treonina cinases intracelulares.
A família Pak de cinases atuam como efetores a jusante dasp21 Rho GTPases pequenas, Rac e Cdc42 (Bokoch, Annual Review ofBiochemistry, 2003, 72, 741-781). Seis Pak cinases humanas foramidentificadas que caem em duas subfamílias. A primeira subfamília (Grupo I)consiste de Pakl (Paka), Pak2 (Paky, hPak65) e Pak3 (Pak|3). A outrasubfamília (Grupo II) inclui Pak4, Pak5 e Pak6. As famílias família Pak doGrupo I compartilham 93 % de identidade em seus domínios de cinase aopasso que os domínios de cinase de Paks do Grupo II são mais divergentesdemonstrando 54 % de identidade com os domínios de cinase do Grupo I. AsPak cinases do Grupo 1 podem ser ativadas por uma variedade demecanismos dependentes e independentes de GTPase. As Pak cinases doGrupo 1 interagem com p21 (Rac/Cdc42) ativada (ligada a GTP), inibindo aatividade de GTPase de p21 e levando à autofosforilação e ativação da cinase.Fatores de troca de nucleotídeo de guanina (GEFs) e proteínas que ativamGTPase (GAPs), que regulam os estados ligados de GTP-GDP da família Rhode GTPases, são determinantes importantes da sinalização a jusante ativadapelo Pak.
A família Pak de cinases foram implicadas na regulagem dasobrevivência, transformação, proliferação celulares e motilidade celular(Bokoch, Annual Review of Biochemistry, 2003, 72, 741-781; Kumar eHung, Câncer Research, 2005, 65, 2511-2515). Os sinais de Pakl a jusante davia de Ras e ativação de Pak mostraram ter um papel na transformaçãocelular. Como em eucariotas mais simples, Paks em células de mamíferoregulam as vias da sinalização de MAPK, por exemplo, Pakl fosforila tantoRafl quanto Mekl. Paks desempenham um papel importante na sinalização dofator de crescimento, levando à reorganização citoesqueletal que influencia amigração e invasão mediadas pelo fator de crescimento. A ativação de Pakltambém promove a sobrevivência celular pela inativação de Bad, sugerindoque Pakl possa estar envolvido na sobrevivência celular e progressão decâncer.
Está agora emergindo dados de que a família Pak de cinasescontribuam para a tumourigênese em uma ampla faixa de cânceres humanos,direta ou indiretamente (Vadlamudi e Kumar, 2003, Câncer and MetastasisReviews, 2003, 22, 385-393; Kumar e Hung, Câncer Research, 2005, 65,2511-2515). Por exemplo, a amplificação de gene Pakl e uma supra-regulagem correspondente da proteína de Pakl foram relatadas em tumoresmamários ovariano (Schraml et al., American Journal of Pathology, 2003,163, 985-992). A expressão de Pakl foi relatada aumentar com a progressãodo carcinoma colorretal para metástase (Carter et al., Clinicai CâncerResearch, 2004, 10, 3448-3456). Além disso, a amplificação e mutação dogene Pak4 foram identificadas em cinases colorretais (Parsons et al., Nature,2005, 436, 792). Dados emergentes sugerem que Pakl esteja envolvido naprogressão do câncer mamário. Por exemplo, a expressão de um transgenePakl constitutivamente ativo em glândulas mamárias de camundongo induz ahiperplasia no epitélio mamário (Wang et al., The EMBO Journal, 2002, 21,5437-5447). Finalmente, a regulagem da atividade de Pak por Rac/Cdc42 eFatores de Troca de Guanina (GEFs) também podem precipitar nahiperativação de cascatas da sinalização de Pak em câncer. Por exemplo,dados emergentes em torno de um papel chave para o GEF Vavl natumorigênese de câncer pancreático tem revelado uma oportunidade potencialpara alvejar a via da sinalização de Rac-Pak no tratamento de tumorespancreático (Fernandez-Zapico et al., Câncer Cell, 2005, 7, 39-49).
Estas descobertas sugerem que os inibidores farmacológicosde Pak devem ser de valor terapêutico para o tratamento das várias formas dadoença do câncer.
Existe também evidência de que Pak desempenha um papel naregulagem do crescimento neural e desenvolvimento cerebral normal(Hofmann et al., Journal of Cell Science, 2004, 117, 4343-4354; Nikolic, TheInternational Journal of Biochemistry, 2002, 34, 731-745). Os inibidores dePak podem ser úteis no tratamento de doenças degenerativas neurais edoenças associadas com a regeneração neural defeituosa. Além disso, osinibidores de Pak também podem ter aplicação potencial no tratamento deuma doença de junta ou de dor nas juntas.
A via da fosfatidilinositol 3'OH cinase (PI3K) é conhecida porestar intrinsecamente envolvido na regulagem da sobrevivência celular eapoptose (Yao e Cooper, Oncogene, 1996, 13, 343-351; Franke et al,Oncogene, 2003, 22, 8983-8998). Como parte desta via a proteína cinase-1(PDKl) dependente de fosfoinositida e Akt desempenham papéis centrais natransdução de sinal (Vanhaesebroeck e Alessi, Biochem. J., 2000, 346, 561-576). A ativação de PI3K leva à produção de fosfatidilinositol (3,4,5)trifosfato, que liga às regiões de homologia de pleckstrin de PDKl e Akt paraefetuar a associação e ativação de membrana de Akt. As mutações genéticasdas cinases da via de PI3K tais como PI3K, Akt, mTOR foram divulgadasassociadas com diversos cânceres humanos incluindo aqueles do cólon, mamae próstata (Philp et al, Câncer Res., 2001, 61, 7426-7429; Bellacosa et al, Int.J. Câncer, 1995, 64, 280-285). A perturbação desta via pela mutação oudeleção de PTEN, uma lipídeo fosfatase que reduz PIP3 celular, estáassociada com uma variedade de tumores humanos incluindo cânceres demama, próstata, endometrial junto com melanomas e glioblastomas (Steck etal, Nat. Genetics, 1997, 15, 356-362).A evidência in vivo de camundongos silenciados em PDKlhipomórficos em um fundo deficiente em PTEN, fortemente implica PDK emuma ampla faixa de tipos de tumor (Bayascas et al, Curr. Biol., 2005, 15,1839-1846). Além disso, os estudos in vivo com um inibidor de PDKl, 7-hidroxiestaurosporina, são compatíveis com estas descobertas (Sato et al,Oncogene, 2002, 21, 1727-1738). Consequentemente é esperado que uminibidor de proteína cinase-1 (PDKl) dependente de fosfoinositida seja útil notratamento de doenças tais como o câncer, por exemplo câncer de colon,mama ou próstata.
Sumário Da Invenção
De acordo com a presente invenção, os requerentes por meiodisso descobriram novos compostos que são inibidores potentes de CHKlcinase e deste modo possuem a capacidade de impedir a parada do ciclocelular no ponto de checagem G2/M em resposta ao dano do DNA. Certoscompostos da invenção também são inibidores de um PDK1. Os compostosda invenção são portanto úteis quanto a sua antividade anti-proliferativa (talcomo anticâncer) e são deste modo úteis nos métodos de tratamento do corpohumano ou animal.
Certos compostos da invenção também são inibidores de Pakcinase, por exemple inibidores de um ou mais dos Pak 1, Pak 2, Pak 3, Pak 4,Pak 5 e Pak 6 cinase, particularmente Pak 1, Pak 2 ou Pak 4 Cinase. OsCompostos com atividade de Pak cinase também são esperados ser úteis nainibição da tumorigênese, por exemplo inibindo-se a sobrevivência da célula,transformação da célula ou motilidade da célula.
A invenção também diz respeito aos processos para afabricação dos ditos compostos, às composições farmacêuticas que oscontenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso naprodução de um efeito anticâncer, por exemplo um efeito anti-proliferativo,em animais de sangue quente tal como o ser humano.A presente invenção inclui os sais farmaceuticamente
aceitáveis de tais compostos. Também de acordo com a presente invenção osrequerentes fornecem as composições farmacêuticas e um método para usartais compostos no tratamento do câncer.
Tais propriedades são esperadas ser de valor no tratamento deestados de doenças associadas com a parada do ciclo celular, proliferaçãocelular, sobrevivência da célula, transformação da célula ou motilidade dacélula tal como cânceres (tumores sólidos e leucemias), distúrbiosfibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose,restenose arterial, doenças autoimune, doenças degenerativas neurais edoenças associadas com regeneração neural defeituosa tal como doença deParkinson e doença de Alzheimer, inflamação aguda e crônica tal comoosteoartrite, artrite reumatóide ou dor de junta, doenças ósseas e doençasoculares com proliferação de vasos da retina.
Descrição Detalhada Da Invenção
Portanto, a presente invenção fornece um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
AeD são cada um independentemente selecionados de N, CH,
S, O e NR4;
L é selecionado de NR5, O e S;
XeY são cada um independentemente selecionados de N eCH;
R1 é selecionado de ciano, halo; alquila Ci_6, -NR11R , alcóxiCi-6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, cicloalquila, cicloalquenila, arila,heterociclila, OR6; -CO-carbociclila, -CO-heterociclila, -CO-(alquila Ci_6), -CONR28R29, -S(0)x(alquila Ci.6), -S(0)x-carbociclica, -S(0)-heterociclila,S(O)yNR28R29, e -(alquila C,.6)S(0)yNR28R29 em que x é independentementede O a 2 e y é independentemente 1 ou 2; e em que R1 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R9; e em quese o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;
R2 é selecionado de (alquila C].3)NR7 R8 , um anel heterociclilade 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, -CO-carbociclila, -CO-heterociclila, -CO(alquila Ci.6)-, CONR28R29, -C02(alquilaC1-6), -C02-carbociclila, -C02-heterociclila, -CO2NR28R29, -S(0)x-(alquila Ci.6), -S(0)x-cicloalquila, -S(0)x-ciclo-alquenila, -S(0)x-heterociclila,S(O)yNR28R29, e -(alquila Ci.6)S(0)y-NR28R29 em que x é independentementede 0 a 2 e y é independentemente 1 ou 2 e em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R1 ; eadicionalmente em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14;
R é selecionado de H, benzila, alquila Cj.6, cicloalquila,cicloalquenila, arila, heterociclila, OR6, CHO, -CO-carbociclila, -CO(alquilaC1-6), -CONR28R29, -S(0)x(alquila Ci_6), -S(0)x-carbociclila, -S(O)y-heterociclila, S(O)yNR28R29, e -(alquila Ci.6)-S(0)y-NR28R29 em que x éindependentemente de 0 a 2, y é independentemente 1 ou 2 e em que R3 podeser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um oumais R15; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado deR16;
R4 é selecionado de H, alquila C 1.3, ciclopropila e CF3;
R5 é selecionado de H, alquila C 1.6, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila e OR6; em que R5 pode ser opcionalmente
substituído no carbono por um ou mais R17 ; e em que se o dito heterociclila
contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente
substituído por um grupo selecionado de R18 ;
R6 é selecionado de H, alquila C 1.6, cicloalquila,cicloalquenila, arila, e heterociclila; em que R6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R19; e em que se o dito heterociclilacontém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R24;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H, alquila C1.6,cicloalquila, cicloalquenila, arila, e heterociclila; em que R' e R0independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R21 ;
R11 e R1 são independentemente selecionados de H, alquila Ci.g, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, em que R e Rindependentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R33i
R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 e R34 são cada umindependentemente selecionados de halo, nitro,
-NR R , ciano, isociano,
alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, cicloalquenila,heterociclila, hidróxi, ceto (=O), -0(alquila Ci_6), -O-carbociclila, -O-heterociclila, -O-arila, -0C(0)-alquila Ci.6, -NHCHO, -N(alquila Ci_6)CHO, -NHCONR28R29, -N(alquila Cw)CONR28R29, -NHCO(alquila Cw), -NHCO-carbociclila, -NHCO(heterociclila), - NHC02(alquila Cw); -NHCO2H, -N(alquila Ci_6)CO(alquila Ci.6), -NHS02(alquila Ci.6), carbóxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO-(alquila Cw), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -CO-arila, -CO2H, -C02(alquila Ci.6), -C02-carbociclila, -C02-heterociclila, -OC(O)CNR28R29), mercapto, -S(0)x(alquila Cw), -S(O)x-carbociclila, -S(0)x-heterociclila, e -S(O)yNR28R29; em que x éindependentemente de O a 2, em que R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 e R34independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais Rzz e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado de R23 ;
R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33, e R35 são cada umindependentemente selecionados de ciano, alquila Ci.6, alquenila C2_6,alquinila C2_6, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila Cw) -O-carbociclila, -amidino, -CHO -CONR28R29 CO-(alquila C1.6), -CO-heterociclila, -COcarbociclila -COarila, -C02-(alquila Ci_6), -CO2-carbociclila, - C02-heterociclila, -S(0)x(alquila Ci_6), -S(0)x-carbociclila, -S(0)xheterociclila, e - S(O)yNR R ; em que x é independentemente de O a 2,e y é independentemente 1 ou 2; em que R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33 e R35independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R25 e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R ;
R22 e R25 são cada um independentemente selecionados dehalo, nitro,
-NRzoR , ciano, isociano, alquila Cw, alquenila C2_6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, ceto (=O), -0(alquila Cw), -O-carbociclila, -O-heterociclila, -O-arila, -0C(0)alquila Cw,-NHCHO, -N(alquila Cw)CHO, -NHCONR28R29, -N(alquila Ci.6)CONR28R29, -NHCO(alquila C,.6), -NHCO-carbociclila,NHCO(heterociclila), -NHC02(alquila Ci_6); -NHCO2H, -N(alquila Ci.6)CO(alquila Ci.6), -NHS02(alquila Ci.6), carbóxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Cu6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -CO2H, -C02(alquila C 1.6), -C02-carbociclila,OC(O)(NR28R29)j mercapto, -S(0)x(alquila Ci.6), -S(0)x-carbociclila, -S(O)x-heterociclila, e -S(O)xNR28 R29 ; em que x é independentemente de O a 2, emque R e R pode ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR36 e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio dadita porção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado deR27;
R23 e R26 são cada um independentemente selecionados deciano, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila Ci.ô), -O-carbociclila, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquil C,_6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -C02(alquila C1.6), -C02-carbociclila, -S(0)x(alquila Ci_6), -S(0)x-carbociclila, - S(0)x-heterociclila, eS(O)yNR R ,
em que x é independentemente de O a 2, e y éindependentemente 1 ou 2; em que R23 e R26 independentemente um do outropodem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R30e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R31;
R28 e R29 são cada um independentemente selecionados de H,amino, ciano, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, arila, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila C 1.6), -O-arila, -OCO-alquila,-amidino, -CHO, -CO(alquila C^), -CO-heterociclila, - CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -SO(alquila C1.6), -S02(alquila Ci.6), em queR28 e R29 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou maisR34; e em que se o dito heterociclila contém um -NH-o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R35 ;
R30 e R36 são cada um independentemente selecionados dehalo, nitro, -NR28 R29 , ciano, isociano, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, ceto (=O), -0(alquila Cw), -O-carbociclila, -0C(0)alquila -NHCHO, -N(alquila Q.6)CHO, -NHCONR28R29, -N(alquila Ci.6)CO-NR28R29, -NHCO(alquila Cw), -NHCO-carbociclila, -NHCO-(heterociclila), -NHC02(alquila Cw); -NHCO2H, -N(alquila Ci_6)CO-(alquila Cw), -NHS02(alquila Ci.6), carbóxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Cw), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -CO2H, -C02(alquila Cw), -CO2-carbociclila, -OC-(O)(NR28R29)5 mercapto, -S(0)x(alquila Cw), -S(O)x-carbociclila, - S(0)x-heterociclila, e -S(O)xNR28 R29 ; em que x éindependentemente de O a 2;
R27 e R31 são cada um independentemente selecionados deciano, alquila Cw, alquenila C2-6, alquinila C2_6, arila, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila C 1.6), -O-carbociclila, -(alquila Cw)-0-(alquila Cw), -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO-(alquilaCw), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -C02(alquilaCw), -C02carbociclila, -S(0)x(alquila Cw), - S(0)x-carbociclila, -S(O)x-heterociclila, e -S(O)yNR28 R29 ; em que x é independentemente de O a 2, e y éindependentemente 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como usado neste pedido, o termo "opcionalmentesubstituído" significa que a substituição é opcional e portanto é possível que oátomo indicado seja não substituído. No caso, uma substituição é desejadaentão tal substituição significa que qualquer número de hidrogênios no átomoindicado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que avalência normal do átomo indicado não seja excedida, e que a substituiçãoresulte em um composto estável.
Quando um círculo é apresentado dentro de uma estrutura doanel, isto indica que o sistema de anel é aromático.
O termo "hidrocarboneto" usado sozinho ou como um sufixoou prefixo, se refere a qualquer estrutura que compreende somente átomos decarbono e hidrogênio com até 14 átomos de carbono.
Os termos radical hidrocarboneto" ou "hidrocarbila" usadossozinhos ou como um sufixo ou prefixo, se referem a qualquer estruturaresultante da remoção de um ou mais hidrogênios de um hidrocarboneto.
O termo "alquila" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, se refere aos radicais hidrocarboneto monovalentes de cadeia reta ouramificada que compreendem de 1 a cerca de 12 átomos de carbono a menosque de outro modo especificado e inclui os grupos alquila de cadeia tanto retaquanto ramificada. As referências aos grupos alquila individuais tais como"propila" são específicas somente para a versão de cadeia reta e as referênciasaos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como "isopropila" sãoespecíficos somente para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquilaC1-6" inclui alquila C1-4, alquila Ci_3, propila, isopropila e t-butila. Umaconvenção similar se aplica aos outros radicais, por exemplo "fenilalquila Ci.6" inclui fenilalquila C1-4, benzila, 1-feniletila e 2-feniletila.
O termo "alquenila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,se refere a uma radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ouramificada tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e quecompreende pelo menos de 2 até cerca de 12 átomos de carbono a menos quede outro modo especificado.
O termo "alquinila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo,se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ouramificada tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e quecompreende pelo menos de 2 até cerca de 12 átomos de carbono a menos quede outro modo especificado.
O termo "cicloalquila," usado sozinho ou como sufixo ouprefixo, se refere a um radical hidrocarboneto que contém anel monovalente,saturado que compreende pelo menos de 3 até cerca de 12 átomo de carbono.
Quando o cicloalquila contém mais do que um anel, os anéis podem serfundidos ou não fundidos e incluem os radicais biciclo. Os anéis fundidos nogeral se referem a pelo menos dois anéis compartilhando dois átomos entreeles. Os cicloalquilas exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila e norbornila.
O termo "cicloalquenila" usado sozinho ou como sufixo ouprefixo, se refere a um radical hidrocarboneto que contém um anelmonovalente tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e quecompreende pelo menos de 3 até cerca de 12 átomos de carbono porémexcluindo os sistemas de anel aromático. Quando o cicloalquenila contémmais do que um anel, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos e incluemos radicais biciclo. Os cicloalquenila exemplares incluem cicloexenila ecicloeptenila.
O termo "arila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, serefere a um radical hidrocarboneto tendo um ou mais anéis de carbonopoliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétronsdeslocados) e que compreende de 6 até cerca de 14 átomos de carbono, emque o radical é localizado em um carbono do anel aromático. Os arilasexemplares incluem fenila, naftila, e indenila.
O termo "alcóxi" usado sozinho ou como um sufixo ouprefixo, se refere aos radicais da fórmula geral -O-R, em que -R é selecionadode um radical hidrocarboneto. Os alcóxis exemplares incluem metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi, epropargilóxi.
O termo "carbociclila" se refere a anéis de carbono saturados,parcialmente saturados e insaturados, mono, bi ou policíclicos. Estes podemincluir sistemas bi ou policíclicos fundidos ou ligados em ponte. Oscarbociclilas podem ter de 3 a 12 átomos de carbono em sua estrutura do anel,isto é carbociclila C3.12, e em uma forma de realização particular são anéismonocíclicos tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou anéis bicíclicos tendo de 7a 10 átomos de carbono na estrutura do anel. Os exemplos adequados decarbociclilas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, cicloexenila, ciclopentadienila, indanila, fenila e naftila.
Um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico saturadoparcialmente saturado ou insaturado que contém de 4 a 12 átomos dos quaispelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, quepode, a menos que de outro modo especificado, ser carbono ou nitrogênioligados, em que um gnípo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado paraformar os S-óxidos. O heterociclila pode conter mais do que um anel. Quandoum heterociclila contém mais do que um anel, os anéis podem ser fundidos.Os anéis fundidos geralmente se referem a pelo menos dois anéiscompartilhando dois átomos entre eles. O heterociclila pode ser aromático. Osexemplos de heterociclilas incluem, mas não são limitados a, lH-indazolila,2-pirrolidonila, 2H,6H-l,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazolila, 4H-quinolizinila, 6H-l,2,5-tiadiazinila,acridinila, azepanila, azetidinila, aziridinila, azocinila, benzimidazolila,benzofuranila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila,benzodioxolila, benzoxazinila, diidrobenzoxazinila, 3,4-diidro-l,4-benzoxazinila, benzoxazolila, benztiofenila, benztiazolila, benzotri-azolila,benzotetrazolila, benzisoxazolila, benztiazol, benzisotiazolila,benzimidazolilas, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, b-carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dioxolanila, furila, 2,3-diidrofuranila, 2,5-diidrofiiranila,diidrofuro[2,3-b]tetraidrofuranila, furanila, furazanila, homopiperidinila,imidazolila, imidazolidinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, IH-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila,isocromanila, isoindazolila, isso-indolinila, isoindolila, isoquinolinila,isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila,oxadiazolila, 1,2,3-oxa-diazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxa-zolidinila, oxazolila, oxiranila, oxazolidinilperimidinila,fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila,fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidinila,pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, purinila, piranila, pirrolidinila,pirrolinila, pirrolidinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila,piridazinila, piridoxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, N-óxido-piridinila, piridila, pirimidinila, pinolidinila, pirrolinila, pirrolila,piridinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila,quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila, tetraidroiso-quinolinila, tiofanila,tiotetraidroquinolinila, 6H-l,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila,tienotiazolila, tienoxazolila, tieno-imidazolila, tiofenila, tiiranila, triazinila,1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila.Em um aspecto da invenção um "heterociclila" é um anel monocíclicosaturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém 5, 6 ou 7 átomosdos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ouoxigênio, podendo este, a menos que de outro modo especificado, ser carbonoou nitrogênio ligados, um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituídopor um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmenteoxidado para formar os S-óxidos. Os exemplos particulares de heterociclilaincluem azepanila, lH-indazolila, piperdinila, lH-pirazolila, pirimidila,pirrolidinila, piridinila e tienila.
Como aqui usado, "anel heterociclila de 4 a 7 membros quecontém pelo menos um átomo de nitrogênio" significa um anel heterociclilade 4-, 5-, 6- ou 7- membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio.Os exemplares de anéis heterociclila de 4 a 7 membros que contêm pelomenos um nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piperdinila,azetidinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, piperazinila, imidazolila,morfolinila, indolinila, e tiomorfolinila.
O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
Quando qualquer variável (por exemplo, R , R etc.) ocorremais do que uma vez em qualquer fórmula para um composto, sua definiçãoem cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.
Alguns dos compostos da fórmula (I) podem ter centros quiraise/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E- e Z-) e deste modo oscompostos podem existir em formas estereoisoméricas ou geométricasparticulares. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos taisisômeros óticos, diastereoisômeros e geométricos e misturas destes quepossuem atividade inibitória de CHK1, Pak ou PDKl cinase. A presenteinvenção também abrange todas as formas tautoméricas dos compostos dafórmula (I) que possuem atividade inibitória de CHK 1, Pak ou PDKl cinase.É bem conhecido na técnica como preparar as formas oticamente ativas, taiscomo por resolução das formas racêmicas ou pela síntese através de materiaisde partida oticamente ativos. Quando necessário, a separação do materialracêmico pode ser obtida pelos métodos conhecidos na técnica. Todas asformas quirais, diastereomércias, racêmicas e todas as formas isoméricasgeométricas de uma estrutura são intencionadas, a menos que aestereoquímica específica ou forma isomérica sejam especificamenteindicadas.
Os seguintes substituintes para os grupos variáveis contidos nafórmula (I) são formas de realização adicionais da invenção. Tais substituintesespecíficos podem ser usados, onde apropriado, com qualquer uma dasdefinições, reivindicações ou formas de realização adicionais definidas maisacima ou em seguida.
X é N.Y é CH.
X é CH e Y é CH.
DéS.AéS.A é N.A é NR5D é N.
D é NR5A é O.D é O.
A é N e D é O.AéSeDéN.
XéNeAéS.XéNeDéS.X é N e A é O.X é N e D é O.X é N; A é S; e Y é CH.
X é N; D é S; e Y é CH.X é N; A é S; D é CH e Y é CH.X é N; D é S; A é CH e Y é CH.Pelo menos um dos A ou D é S.X é N; A é S; D é N e Y é CH.
X é N;D é S; A é N e Y é CH.A é CH; D é NR4; X é CH; e Y é CH.A é CH; D é NH; X é CH; e Y é CH.L é NR5.L é NR5 e R5 é H.
L é NR5 e R5 é ciclopropila em que R5 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R17 .
L é NR5 e R5 é H ou alquila C1.3 em que R5 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R17 .
L é NH.
L é O.
L é S.
R1 é selecionado de alquila C 1.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6,arila, e heterociclila em que R1 pode ser opcionalmente substituído em um oumais átomos de carbono por um ou mais R9; e em que se o heterociclilacontém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R10.
R1 é arila em que R1 pode ser opcionalmente substituído emum ou mais átomos de carbono por um ou mais R9.
R1 é arila em que R1 pode ser opcionalmente substituído emum ou mais átomos de carbono por um ou mais R9 em que R9 é selecionadodo grupo que consiste de halo, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6,heterociclila, -0(alquila Ci.6), -CO(alquila Cw), -CONR28R29, e -NHCO(heterociclila) em que R9 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado de R .
R1 é heterociclila em que R1 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R9;
e em que
se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10.
R1 é arila em que R1 pode ser opcionalmente substituído emum ou mais átomos de carbono por um ou mais R9
em que R9 é selecionadodo grupo que consiste de halo e alquila Ci.6, e em que R9 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22 em que R22 éselecionado de halo, -NR R , ciano, isociano, arila, cicloalquila,cicloalquenila e em que
R22 pode ser opcionalmente substituído no carbonopor um ou mais R36 e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-,o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R .
R1 é um heterociclila aromático em que R1 pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R9;
e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10
R1 é selecionado de benzimidazolila, benzoxazinila,diidrobenzoxazinila, imidazolinila, tienila, pirazolila; piradinila e pirimidinilaem que R1 pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos decarbono por um ou mais R9;
e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado de R10
R é um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio em que o dito heterociclila pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais
R13; e além disso em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14.
R é um anel heterociclila saturado de 4 a 7 membros quecontém pelo menos um átomo de nitrogênio em que o dito heterociclila podeser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um oumais R13; e além disso em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14R2 é um anel heterociclila de 4 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio em que o dito heterociclila pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR13 ; e além disso em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14.
R2 é um anel heterociclila de 54 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio em que o dito heterociclila pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR13; e além disso em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14.
R2 é um anel heterociclila de 6 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio em que o dito heterociclila pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR13 ; e além disso em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14.
R2 é um anel heterociclila de 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio em que o dito heterociclila pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR13; e além disso em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14.
R2 é selecionado do grupo que consiste de piperdinila,azetidinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, piperazinila, imidazolila,morfolinila, indolinila, e tiomorfolinila em que os ditos piperdinila,azetidinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, piperazinila, imidazolila,morfolinila, indolinila, e tiomorfolinila podem ser opcionalmente substituídosem um ou mais átomos de carbono por um ou mais R13; e além disso em queos ditos piperdinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, piperazinila,imidazolila, morfolinila, indolinila, e tiomorfolinila podem ser opcionalmentesubstituídos em N por um grupo selecionado de R14.
R2 é selecionado do grupo que consiste de pirrolidin-3-ila,piperdin-3-ila, e azepan-3-ila em que os ditos pirrolidin-3-ila, piperdin-3-ila, eazepan-3-ila podem ser opcionalmente substituídos em um ou mais átomos decarbono por um ou mais R13 ; e além disso em que os ditos pirrolidin-3-ila,piperdin-3-ila, ou azepan-3-ila podem ser opcionalmente substituídos em Npor um grupo selecionado de R14.
R3 é selecionado de H, benzila, alquila C1-6, cicloalquila,cicloalquenila, arila, heterociclila e OR , em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R15; e em quese o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16.
R3 é pirazinila opcionalmente substituído em um ou maisátomos de carbono por um ou mais R15.
R3 éH.
R3 é metila.
R4 éH.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) em que:
A é CH; D é S;
L é NR5; X é N; Y é CH;
R1 é selecionado de alquila C 1.6, arila e heterociclila em que R1pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono porum ou mais
R9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R10;R é um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio, em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R13 ; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;
R3 éH;
R5 é H
ou alquila C 1.3; ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmos.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) em que:
A é CH;
DéS;
L é NR5;
X é N;
Y é CH;
R1 é selecionado de arila e heterociclila em que R1 pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;
R2 é (alquila Ci.3)NR'R°, em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R13 ;
R3 éH;
R5 é H ou alquila C 1.3;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H, alquila C 1.6,cicloalquila, cicloalquenila, arila, e heterociclila; em queR7 e R8 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R20;e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R21ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Ainda em um outro aspecto da presente invenção é fornecidoum composto da fórmula (I) em que:
A é CH; D é S;
L é NR5; X é N; Y é CH;
R1 é selecionado de arila e heterociclila em que R1 pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10,
Ré um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio, em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R ; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;
R3 éH;
R5 é H ou alquila C 1.3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) em que:
A é CH; D é NR4; L é NR5;
X é CH;
Y é CH;
R1 é selecionado de alquila C 1.6, arila e heterociclila em que R1pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono porum ou mais R9;
e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R10;
R2 é um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio, em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R ; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;
R3 é H;
R4 é H, alquila C 1.3, ciclopropila e CF3;
R5 é H ou alquila C1.3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) em que:
A é CH;
D é NR4;
L é NR5;
X é CH;
Y é CH;
R1 é selecionado de arila e heterociclila em que R1 pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;
R2 é (alquila C1.3)NR7R8, em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R13 ;
R3 é H;
R4 é H, alquila C 1.3, ciclopropila e CF3;
R5 é H ou alquila Ci_3;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H, alquila C1-6,cicloalquila, cicloalquenila, arila, e heterociclila; em que R' e R0independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R20 ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R21 ;D é NR4; L é NR5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Ainda em um outro aspecto da presente invenção é fornecidoum composto da fórmula (I) em que:
A é CH;
X é CH;
Y é CH;
R1 é selecionado de arila e heterociclila em que R1 pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;
R é um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio, em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R13; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;
R3 éH;
R4 é H, alquila C 1.3, ciclopropila e CF3;
R5 é H ou alquila C1-3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Em uma outra forma de realização da invenção, os compostosparticularmente úteis da invenção são quaisquer um dos Exemplos ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmos.
Uma forma de realização adicional da presente invenção édirecionada a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)em que X é N, Y é CH, A é CH, D é S, R3 é H e L é NR5, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmos, que compreende:
a. reagir um composto da fórmula (II) em que Z é halo, porexemplo, bromo, cloro ou iodo<formula>formula see original document page 28</formula>
com uma amina da fórmula (III), em que Rz e Rj sao comodefinidos na fórmula (I), na presença de uma base
<formula>formula see original document page 28</formula>
para produzir um composto da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 28</formula>
b. reagir o composto da fórmula (IV) com um composto dafórmula (V) ou (V'), em que R1 é definido na fórmula (I) e R' é H ou metila,
<formula>formula see original document page 28</formula>
para produzir um composto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 29</formula>
c. hidrolisar o composto da fórmula (VI) para formar umcomposto de acordo com a fórmula (I) como mostrado na fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 29</formula>
d. e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização adicional da presente invençãoé direcionada a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)em que X é N, Y é CH5 A é CH5 D é S, R3 é H, e L é O, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmos, que compreende:
a. reagir um composto da fórmula (II) em que Z é halo, porexemplo, bromo, cloro ou iodo<formula>formula see original document page 30</formula>
com um álcool da fórmula (III'), em queé como definido
na fórmula (I), na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio,
<formula>formula see original document page 30</formula>
para produzir um composto da fórmula (IV')
<formula>formula see original document page 30</formula>
b. reagir o composto da fórmula (IV') com um composto dafórmula (V) ou (V'), em que R1 é definido na fórmula (I) e R' é H ou metila,
<formula>formula see original document page 30</formula>
para produzir um composto da fórmula (VI')
R1BCORO3<formula>formula see original document page 31</formula>
c. hidrolisar o composto da fórmula (VI') para formar umcomposto de acordo com fórmula (I) como mostrado na fórmula (IB)
<formula>formula see original document page 31</formula>
d. e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção édirecionada a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)em que X é CH, Y é CH5 A é CH, D é NR4, e L é NR5 e R5 é H, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmos, que compreende:
a. reagir um composto da fórmula (VII) em que R" é H, metila,etila, ou benzilafórmula (I)
<formula>formula see original document page 32</formula>
com uma cetona da fórmula (VIII), em que R1 é definido na
<formula>formula see original document page 32</formula>
para produzir um indol da fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 32</formula>
b. reagir o indol da fórmula (IX) com uma amina da fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
(X), em que R é definido na fórmula (I)
<formula>formula see original document page 32</formula>
para produzir um composto da fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 32</formula>
c. reduzir o composto da fórmula (XI) para formar a amina dafórmula (XII)<formula>formula see original document page 33</formula>
(XII); e.
d. reagir o composto da fórmula (XII) com o aldeído, cetona,ácido carboxílico ou cloreto de sulfonila apropriados de R , em que R édefinido na fórmula (I) para formar um composto de acordo com fórmula (I)como é mostrado na fórmula (IC)
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou alternativamente, reagir o composto da fórmula (XII) comnitrito de sódio e um haleto de cobre para formar um composto da fórmula(XIII), em que Z é halo, por exemplo, bromo, cloro ou iodo,
<formula>formula see original document page 33</formula>
e. reagir um composto da fórmula (XIII) com uma amina dafórmula (III), em que R e R são como definidos na fórmula (I), na presençade um catalisador, por exemplo, derivado de paládio ou cobre,
<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>
para produzir um composto de acordo com fórmula (I) comomostrado na fórmula (ID)
<formula>formula see original document page 34</formula>
d. e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável dos compostosda fórmula (IC) ou (ID).
Também será apreciado que em algumas das reaçõesmencionadas mais acima e a seguir pode ser necessário/desejável protegerquaisquer grupos sensitivos nos compostos. Os exemplos onde a proteção énecessária ou desejável e os métodos adequados para a proteção sãoconhecidos àqueles habilitados na técnica. Os grupos de proteçãoconvencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (parailustração ver T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 3â Edição, John Wiley and Sons, 1999). Deste modo, se osreagentes incluem os grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode serdesejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoílatal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroila, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Destemodo, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupoalcoxicarbonila ou um grupo aroila podem ser removidos por exemplo,através da hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metalalcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupoacila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo,pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico oufosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal comoum grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelahidrogenação em um catalisador tal como paládio-no-carbono, ou através dotratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro.Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é,por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento comum alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo aroila, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acimanecessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Deste modo,por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroilapodem ser removidos, por exemplo, através da hidrólise com uma baseadequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido delítio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetila tal como um grupobenzila pode ser removido, por exemplo através da hidrogenação em umcatalisador tal como paládio-no-carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou etilaque pode ser removido, por exemplo, através da hidrólise com uma base talcomo hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, através do tratamento com um ácido, por exemploum ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, através da hidrogenação em umcatalisador tal como paládio-no-carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualqueretapa conveniente na síntese usando as técnicas convencionais bemconhecidas na técnica química.
Em uma forma de realização adicional, a presente invenção édirecionada aos compostos das fórmulas (IV), (IV'), (VI), (VI'), (IX), (XI),(XII), e (XIII) precedentes úteis como intermediários na produção doscompostos de acordo com a fórmula (I).<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R15 R\ R , e R são como definidos na fórmula (I), e Zé halo, por exemplo, bromo, cloro, e iodo.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção édirecionada aos compostos da fórmula (I) como mostrado na fórmula (IA),
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que os grupos variáveis são como definidos na fórmula (I)e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com pelomenos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como definido mais acima para o uso como um medicamento.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ouprofilaxia do câncer.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ouprofilaxia de uma doença neoplástica tal como carcinoma de mama, ovário,pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão decélula não pequena e câncer bronquioalveolar), cólon, reto, próstata, canalbilear, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rins, fígado, tecido gastrointestinal,esôfago, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, colo do útero, vulva ououtros tecidos, bem como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML,tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumores taiscomo melanoma, mieloma múltiplo, fibrosarcoma e osteosarcoma, e tumoresmalignos no cérebro.
Ainda em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ouprofilaxia de doenças proliferativas incluindo doenças autoimune,inflamatórias, neurológicas, e cardiovasculares.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o uso na inibiçãoda atividade de CHKl cinase.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o uso na inibiçãoda atividade de Pak cinase, por exemplo na inibição da atividade de Pak 1,Pak 2 ou Pak 4 cinase.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o uso na inibiçãoda atividade de PDKl cinase.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o uso nalimitação da proliferação celular.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o uso nalimitação da tumorigênese.
Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como definido mais acima para o uso em um método de tratamento do corpohumano ou animal através da terapia.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo para o uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios associadoscom o câncer.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo para o uso no tratamento ou profilaxia de doença neoplástica talcomo carcinoma de mama, ovário, pulmão (incluindo câncer de pulmão decélula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncerbronquioalveolar), cólon, reto, próstata, canal bilear, ossos, bexiga, cabeça epescoço, rins, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, pâncreas, pele,testículos, tireóide, útero, colo do útero, vulva ou outros tecidos, bem comoleucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervosocentral e periférico, e outros tipos de tumores tais como melanoma, mielomamúltiplo, fibrosarcoma e osteosarcoma, e tumores malignos no cérebro.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças proliferativasincluindo doenças autoimune, inflamatórias, neurológicas, e cardiovasculares.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composiçãofarmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso na produção de um efeito inibitório de CHKl cinase em um animal desangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso na produção de um efeito inibitório de Pak cinase (por exemplo um efeitoinibitório de Pak 1, Pak 2 ou Pak 4 cinase) em um animal de sangue quente talcomo o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso na produção de um efeito inibitório de PDKl cinase em um animal desangue quente tal como o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente talcomo o ser humano.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso no tratamento ou profilaxia de doenças proliferativas incluindo doençasautoimune, inflamatórias, neurológicas, e cardiovasculares em um animal desangue quente tal como o ser humano.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de limitar a proliferação celular em um ser humano ouanimal que compreende administrar ao dito ser humano ou animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de limitar a tumorigênese em um ser humano ou animalque compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de inibir a CHKl cinase que compreende administrar aum animal ou a um ser humano em necessidade da dita inibição umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de inibir um Pak cinase (por exemplo um Pak 1, Pak 2 ouPak 4 cinase) que compreende administrar a um animal ou ser humano emnecessidade da dita inibição uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de inibir a PDKl cinase que compreende administrar aum animal ou ser humano em necessidade da dita inibição uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo decâncer que compreende administrar ao dito ser humano ou animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece ummétodo de tratamento de profilaxia do câncer que compreende administrar aum ser humano ou animal em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo deuma doença neoplástica tal como carcinoma de mama, ovário, pulmão(incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célulanão pequena e câncer bronquioalveolar), cólon, reto, próstata, canal bilear,ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rins, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago,pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, colo do útero, vulva ou outrostecidos, bem como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores dosistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumores tais comomelanoma, mieloma múltiplo, fibrosarcoma e osteosarcoma, e tumoresmalignos no cérebro.
Em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um método de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo deuma doença proliferativa tal como doenças autoimune, inflamatórias,neurológicas, e cardiovasculares que compreende administrar ao dito serhumano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoda fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção fornece ummétodo de tratar o câncer administrando-se a um ser humano ou animal umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eum agente anti-tumor.
Uma forma de realização da presente invenção fornece ummétodo de tratar o câncer administrando-se a um ser humano ou animal umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eum agente que danifica o DNA.
Uma forma de realização da presente invenção fornece ummétodo para o tratamento de infecções associadas com câncer quecompreende administrar a um ser humano ou animal em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum método para o tratamento de profilaxia de infecções associadas com ocâncer que compreende administrar a um ser humano ou animal emnecessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como aqui usado, a frase "grupo de proteção" significa ossubstituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmentereativo de transformações químicas indesejadas. Os exemplos de tais gruposde proteção incluem os ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos deálcoois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas respectivamente. O campo dogrupo de proteção química foi revisto (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis, 3~ed.; Wiley: Nova Iorque, 1999).
Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" é aquiutilizado para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ouformas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médicocriterioso, adequados para o uso em contato com os tecidos dos sereshumanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ououtro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/riscorazoável.
Como aqui usado, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" sereferem aos derivados dos compostos divulgados em que o composto parenteé modificado tornando-se sais de ácido ou base destes. Os exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácidominerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ouorgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e outros. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem os sais convencionais não tóxicos ou ossais de amônio quaternário do composto parente formado, por exemplo, apartir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais saisnão tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicostais como clorídrico, bromídrico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico, nítrico eoutros; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético,propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, maléico, tartárico, cítrico,ascórbico, palmítico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico,benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico,toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, eoutros.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invençãopodem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma porçãobásica ou ácida através de métodos químicos convencionais. No geral, taissais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livresdestes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácidoapropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dosdois; no geral, um meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol,isopropanol, ou acetonitrila é preferido. As listas de sais adequados sãoencontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17- ed., MackPublishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, divulgação a qual é aquiincorporada por referência.
Um "composto estável" e uma "estrutura estável" sãointencionados a indicar um composto que seja suficientemente robusto parasobreviver a isolação a um grau útil de pureza a partir de uma mistura dereação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado comouma terapia isolada ou pode envolver, além do composto da invenção, umacirurgia convencional e/ou radioterapia e/ou quimioterapia. Tal quimioterapiapode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos ecombinações destes, como usado na oncologia médica, tais como agentesalquilantes ou platinantes (por exemplo cis-platina, carboplatina, oxaliplatina,ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucil, busulfan enitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e fludarabina, bemcomo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur,raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiuréia); antibióticos anti-tumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina,doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C,dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóidesvinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides comotaxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemploepipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano,irinotecano e camptotecina);
ii) agentes citoestáticos tais como antiestrógenos (por exemplotamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infrareguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrano), anti-andrógenos (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato deciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplogoserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato demegestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tais como finasterida;
iii) agentes que inibem a invasão da célula cancerosa (porexemplo inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores dafunção receptora do ativator de urocinase de plasminogênio);
iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplotais inibidores incluem os anticorpos do fator de crescimento, anticorpos doreceptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]),inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina cinase e inibidores daserina/treonina cinase, por exemplo inibidores da família do fator decrescimento epidérmico (por exemplo inibidores da família da tirosina cinaseEGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemploinibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas e porexemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito;v) agentes anti-angiogênicos tais como aqueles que inibem osefeitos do fator de crescimento vascular endotelial, (por exemplo o anticorpodo fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab[Avastin®], os compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos dePatente Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO98/13354) e os compostos que trabalham através de outros mecanismos (porexemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina);
vi) agentes que danificam o sistema vascular tais comoCombretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos de PatenteInternacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224,WO 02/04434 e WO 02/08213;
vii) terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que sãodirecionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras anti-sentido;
viii) os métodos de terapia de gene, incluindo por exemplométodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAlou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró medicamento deenzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando citosina desaminase,timidina cinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos paraaumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como aterapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e
ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodosex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor dopaciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2,interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago,métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos de usar células imunestransfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina,métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina emétodos usando anticorpos anti-idiotípicos.Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagemsimultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais dotratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos destainvenção dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e o outro agentefarmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosde forma oral, parenteral, bucal, vaginal, retal, por inalação, insuflação, demodo sublingual, intramuscular, subcutâneo, tópico, intranasal,intraperitoneal, intratorácico, intravenoso, epidural, intratecal,intracerebroventricularmente e através de injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidadeda doença, idade e peso do paciente e outros normalmente considerados pelomédico atendente, quando determinando o regime e nível de dosagemindividuais o quanto mais apropriado para um paciente em particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãopara o uso na terapia da infecção é uma quantidade suficiente para aliviarsintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um serhumano os sintomas da infecção, para diminuir a progressão da infecção, oupara reduzir em pacientes com sintomas de infecção o risco de piorar.
Para preparas as composições farmacêuticas a partir doscompostos desta invenção, ao carreadores inertes farmaceuticamente aceitávelpodem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós,tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem agir como diluentes, agentes de sabor, solubilizantes,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes detablete; estes também podem ser um material encapsulante.
Nos pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem um mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos tabletes, ocomponente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedadesaglutinantes necessárias em proporções adequadas e compactado em umaforma e tamanho desejados.
Para preparar as composições de supositórios, uma cera debaixa fusão tal como uma mistura de gliderídeos de ácido graxo e manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é dispersado neste através de,por exemplo, agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida emmoldes de tamanho conveniente e deixada resfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem carbonato de magnésio,estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido,tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixafusão, manteiga de cacau, e outros.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes deformar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e tais saistambém estão dentro do escopo desta invenção. Os exemplos de tais sais deadição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato,benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato,canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de cicloexila, dietileno-diamina,etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto, iodidreto,hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato,fosfate, difosfate, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato,succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato, e undecanoato. Os sais de base inclue ossais de amônio, sais de metal alcalino tais como os sais de sódio, lítio epotássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de alumino, cálcio emagnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de dicicloexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina,ornitina, e assim por diante. Além disso, os grupos que contêm nitrogêniobásicos podem ser quaternizados com tais agentes como: haletos de alquilainferios, tais como haleto de metila, etila, propila, e butila; sulfatos dedialquila como dimetila, dietila, dibutila; sulfatos de diamila; haletos decadeia longa tais como decila, laurila, miristila e haletos de estearila; haletosde aralquila como brometo de benzila e outros. Os sais fisiologicamenteaceitáveis não tóxicos, são preferidos, embora outros sais também são úteis,tais como em isolar e purificar o produto.
Os sais podem ser formados através de meios convencionais,tais como reagindo-se a forma de base livre do produto com um ou maisequivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal éinsolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido no vácuo ousecando-se por congelamento ou trocando-se os ânions de um sal existentepor um outro ânion ou uma resina de troca de íons adequada
De modo a usar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico(incluindo o tratamento de profilaxia) de mamíferos incluindo os sereshumanos, este é normalmente formulado de acordo com a práticafarmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composiçãofarmacêutica desta invenção também pode conter, ou se co-administrada (demodo simultâneo ou seqüencial) com, um ou mais agentes farmacológicos devalor no tratamento de umas ou mais condições de doença aqui referidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação docomponente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreadorfarmaceuticamente aceitável. Por exemplo, esta invenção pode ser formuladapor meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas,soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis,pulverizadores nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ounebulizadores para inalação, e para o uso parenteral (incluindo intravenoso,intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões estéreis aquosas ou oleosasou emulsões estéreis.
As composições de forma líquida incluem as soluções,suspensões, e emulsões. As soluções de água estéril ou água-propileno glicoldos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo depreparações líquidas adequadas para a administração parenteral. Ascomposições líquidas também podem ser formuladas em solução em umasolução de polietileno glicol aquosa. As soluções aquosas para aadministração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativoem água e adicionado os corantes, agentes de sabor, estabilizantes, e agentesde engrossamento adequados como desejado. As suspensões aquosas para ouso oral podem ser feitas dispersando-se o componente ativo finamentedividido em água junto com um material viscoso tal como gomas naturaissintéticas, resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e outrosagentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma única dedosagem. Em tal forma, a composição é dividida em doses únicas que contémas quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem únicapode ser uma preparação acondicionada, condicionamento o qual contémquantidades separadas das preparações, por exemplo, tabletes, cápsulas, e pósembalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem única também podeser uma cápsula ou tablete por si só, ou pode ser o número apropriado dequalquer um destas formas embaladas.
Os compostos da fórmula (I) apresentaram inibir o ponto dechecagem da atividade cinase in vitro. Os inibidores do ponto de checagem decinase mostraram permitir o progresso inapropriado das células para ametáfase da mitose levando à apoptose das células afetadas, e deste modo ater efeitos anti-proliferativos. Os compostos da fórmula (I) tambémmostraram inibir a atividade de Pak cinase e PDKl cinase in vitro. Destemodo é acreditado que os compostos da fórmula (I) e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento de doençaneoplástica como descrito acima. Além disso, os compostos da fórmula (I) eseus sais farmaceuticamente aceitáveis também são esperados ser úteis para otratamento de outras doenças proliferativas e outras doenças como descritoacima. E esperado que os compostos da fórmula (I) seriam maisprovavelmente usados em combinação com uma ampla faixa de agentes quedanificam o DNA mas também podem ser usados como um agente único ouem combinação com um outro agente anti-tumor como descrito acima
No geral, os compostos da fórmula (I) foram identificados emum ou mais dos ensaios descritos abaixo como tendo um valor IC5o ou EC5Ode 100 micromolares ou menos. Por exemplo, no ponto de checagem doensaio de Cinase 1 descrito abaixo o composto do exemplo 5 tem o valor IC5ode 0,016 μΜ, o exemplo 16 tem um valor IC5o de 0,55 μΜ e o composto doexemplo 157 tem um valor IC50 de 0,15 μΜ. por via de exemplos adicionais,o composto do exemplo 10 tem um valor IC50 de 0,73 μΜ no ensaio deenzima Pak 1 e um valor IC50 de 0,14 μΜ no ensaio de enzima Pak 4; omesmo composto tem um valor IC50 de 0,35 μΜ no ensaio de enzima PDK 1.O composto do exemplo 14 tem um valor IC50 de 0,60 μΜ no ensaio deenzima Pak 1 e um valor IC50 de 0,10 μΜ no ensaio de enzima Pak 4; omesmo composto tem um valor IC50 de 0,16 μΜ no ensaio de enzima PDK 1.
Ensaios para Medir a Inibição e os Efeitos do Ponto de Checagem da Cinase 1
Ensaio do Ponto de Checagem da Cinase 1: Este ensaio invitro mede a inibição da CHKl cinase pelos compostos. O domínio de cinaseé expressado em baculovírus e purificado pelo rótulo GST. A proteínapurificada e o substrato de peptídeo biotinilado (Cdc25C) é depois usado emum Ensaio de Proximidade de Cintilação automatizado de 384 reservatórios(SPA). Especificamente, o peptídeo, a enzima e o tampão de reação sãomisturados e aliquotada em uma placa de 384 reservatórios que contém sériesde diluição de compostos e controles. ATP frio e quente são depoisadicionados para iniciar a reação. Depois de 2 horas, uma pasta fluida depérola de SPA, CsCl2 e EDTA são adicionados para interromper a reação ecapturar o peptídeo biotinilado. As placas são depois contadas em umTopcount. Os dados são analisados e IC50S determinadas para os compostosindividuais.
Ensaio de Anulação: Este ensaio celular mede a capacidade deinibidores de CHKl para anular o ponto de checagem G2/M induzido pordano ao DNA. Os compostos ativos contra a enzima (< 2 uM) são testados noensaio celular. Em resumo, as células HT29 (linhagem de célula de câncercolônico, nula em p53) são plaqueadas em placas de 96 reservatórios no dia 1.No dia seguinte, as células são tratadas com camptotecina por 2 horas parainduzir dano ao DNA. Depois de 2 horas, a camptotecina é removida e ascélulas são tratadas por mais 18 horas com composto de teste e nocodazol, umveneno de fuso que aprisiona em células na mitose que anula o ponto dechecagem. As células são depois fixadas com formaldeído, tingidas quanto apresença de fosfoistona H3, um marcador específico para a mitose e rotuladascom pigmento Hoechst de modo que a quantidade de células possa sermedida. As placas são escaneadas usando o protocolo do índice Mitótico noArray Scan (Cellomics). Como um controle positivo para a anulação, 4 mMde cafeína são usado. Os compostos são testados em uma resposta de dose de12 pontos em triplicata. Os dados são analisados e as EC50S determinadas paracompostos individuais.
Ensaios para Medir a Inibição da Cinase Pak:
(a) Ensaio de Enzima Pakl In Vitro
O ensaio usou a tecnologia do Ensaio de Proximidade deCintilação (SPA) (Antonsson et aL, Analvtical Biochemistrv, 1999, 267: 294-299) para determinar a capacidade de compostos de teste para inibir afosforilação pelo Pakl recombinante. A proteína Pakl de tamanho natural éexpressada na E. coli como uma fusão GST e purificada usando o rótulo GSTusando técnicas de purificação padrão.
Os compostos de teste foram preparados como soluções deestoque de 10 mM em DMSO e diluídos em água como requerido para daruma faixa de concentrações de ensaio finais. As alíquotas (5 μΐ) de cadadiluição de composto foram colocadas em um reservatório de uma placa depoliestireno de fundo branco plano de 384 reservatórios Matrix (Catálogo Ν-4316). Uma mistura de 20 μΐ de enzima Pakl purificada recombinante (30nM), 3 μΜ de substrato de peptídeo biotinilado (Biotina-Ahx-Lys-Lys-Glu-Gln-Ser-Lys-Arg-Ser-Thr-Met-Val-Gly-Thr-Pro-Tyr-Trp-Met-Ala-Pro-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), trifosfato de adenosina (ATP; 3 μΜ), trifosfato deadenosina rotulado com P ( P-ATP; 33 nCi/reservatório) e uma soluçãotampão [que compreende tampão de Tris-HCl pH 7,5 (50 mM), EGTA (0,1mM), albumina sérica bovina (0,1 mg/ml), ditiotreitol (DTT; 5 mM) e acetatode magnésio (10 mM)] foi incubado na temperatura ambiente por 120minutos.
Os reservatórios de controle que produziram um sinal máximocorrespondente à atividade de enzima máxima foram criados usando-se 5 %de DMSO ao invés de composto de teste. Os reservatórios de controle queproduziram um sinal mínimo correspondente à enzima totalmente inibidaforam criadas pela adição de EDTA (62,5 mM) em 5 % de DMSO ao invés docomposto de teste. Estas soluções de ensaio também foram incubadas por 120minutos na temperatura ambiente.
Cada reação foi interrompida e o peptídeo biotiniladocapturado pela adição de 30 μΐ de uma mistura de pasta fluida de pérola PVTSPA revestida com Estreptavidina (Amersham Biosciences, Catálogo NsRPQ0205; 250 μg/reservatório) em 50 mM de tampão Tris-HCl pH 7,5 quecontém 0,05 % de azida de sódio seguida pela adição de 30 μΐ de cloreto decésio 2,83 M (concentração de ensaio final de 1 M). as placas são depoisdeixadas por 2 horas na bancada antes de serem contadas em um TopCount.
O peptídeo biotinilado fosforilado radiorrotulado é formado insitu como um resultado da fosforilação mediada por Pakl. As pérolas SPAcontêm um cintilante que pode ser estimulado a emitir luz. Esta estimulaçãoapenas ocorre quando um peptídeo fosforilado radiorrotulado é ligado àsuperfície da pérola de SPA revestida com estreptavidina causando a emissãode luz azul que pode ser medida em um contador de cintilação.Consequentemente, a presença de atividade de Pakl cinase resulta em umsinal de ensaio. Na presença de um inibidor da Pakl cinase, a intensidade dosinal é reduzida.
A inibição da enzima Pakl para um dado composto de teste foiexpressada como um valor IC50.
(b) Ensaio de Enzima Pak2 In Vitro
O ensaio usou a tecnologia do Ensaio de Proximidade deCintilação (SPA) (Antonsson et al., Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299) para determinar a capacidade de compostos de teste para inibir afosforilação pelo Pak2 recombinante. A proteína Pak2 de tamanho naturalrotulada com His6 no terminal N e terminal C foi expressada na E. coli epurificada usando Ni NTA-agarose.
Os compostos de teste foram preparados como soluções deestoque de 10 mM em DMSO e diluídos em água como requerido para daruma faixa de concentrações de ensaio finais. As alíquotas (5 μΐ) de cadadiluição de composto foram colocadas em um reservatório de uma placa depoliestireno de fundo branco plano de 384 reservatórios Matrix (Catálogo N°4316). Uma mistura de 20 μΐ de enzima Pak2 purificada recombinante (15ng), 1 μΜ de substrato de peptídeo biotinilado (Biotina-Ahx-Lys-Lys-Glu-Gln-Ser-Lys-Arg-Ser-Thr-Met-Val-Gly-Thr-Pro-Tyr-Trp-Met-Ala-Pro-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), trifosfato de adenosina (ATP; 2 μΜ), trifosfato deadenosina rotulado com P (P-ATP; 33 nCi/reservatório) e uma soluçãotampão [que compreende tampão Tris-HCl pH 7,5 (50 mM), EGTA (0,1mM), albumina sérica bovina (0,1 mg/ml), ditiotreitol (DTT; 5 mM) e acetatode magnésio (10 mM)] foram incubados na temperatura ambiente por 120minutos.
Os reservatórios de controle que produziram um sinal máximocorrespondente à atividade de enzima máxima foram criados usando-se 5 %de DMSO ao invés de composto de teste. Os reservatórios de controle queproduziram um sinal mínimo correspondente à enzima totalmente inibidaforam criados pela adição de EDTA (62,5 mM) em 5 % de DMSO ao invés decomposto de teste. Estas soluções de ensaio também foram incubadas por 120minutos na temperatura ambiente.
Cada reação foi interrompida e o peptídeo biotiniladocapturado pela adição de 30 μΐ de uma mistura de Pasta fluida de pérola PVTSPA revestida com Estreptavidina (Amersham Biosciences, Catálogo N2RPQ0205; 250 μg/reservatório) em 50 mM de tampão de Tris-HCl pH 7,5que contém 0,05 % de azida de sódio seguida pela adição de 30 μΐ de cloretode césio 2,83 M (concentração de ensaio final de 1 M). as placas são depoisdeixadas por 2 horas na bancada antes de serem contadas em um TopCount.
O peptídeo biotinilado fosforilado radiorrotulado é formado insitu como um resultado da fosforilação mediada por Pak2. As pérolas de SPAcontêm um cintilante que pode ser estimulado a emitir luz. Esta estimulaçãoocorre apenas quando um peptídeo fosforilado radiorrotulado é ligado àsuperfície da pérola de SPA revestida com Estreptavidina causando a emissãode luz azul que pode ser medida em um contador de cintilação.Consequentemente, a presença de atividade de Pak2 cinase resulta em umsinal de ensaio. Na presença de um inibidor de Pak2 cinase, a intensidade desinal é reduzida.A inibição da enzima Pak2 para um dado composto de teste foiexpressado como um valor IC50.
(c) Ensaio de Enzima Pak4 In Vitro
O ensaio usou a tecnologia do Ensaio de Proximidade deCintilação (SPA) (Antonsson et al., Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299) para determinar a capacidade dos compostos de teste para inibir afosforilação por Pak4 recombinante. O domínio de cinase de Pak4(aminoácidos de 291 a 591) é expressado na E. coli como uma fusão de GSTe purificado usando o rótulo de GST usando técnicas de purificação padrão.
Os compostos de teste foram preparados como soluções deestoque de 10 mM em DMSO e diluídos em água como requerido para daruma faixa de concentrações de ensaio final. As alíquotas (5 μΐ) de cadadiluição de composto foram colocadas em um reservatório de uma placa depoliestireno de fundo branco plano de 384 reservatórios Matrix (Catálogo N24316). Uma mistura de 20 μΐ de enzima Pak4 recombinante purificada (10nM), 1 μΜ de substrato de peptídeo biotinilado (Biotina-Ahx-Lys-Lys-Glu-Val-Pro-Arg-Arg-Lys-Ser-Leu-Val-Gly-Thr-Pro-Tyr-Trp-Met-Ala-Pro-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), trifosfato de adenosina (ATP; 2 μΜ), trifosfato deadenosina rotulado com 33P ( 33P-ATP; 33 nCi/reservatório) e uma soluçãotampão [que compreende tampão Tris-HCl pH 7,5 (50 mM), EGTA (0,1mM), albumina sérica bovina (0,1 mg/ml), ditiotreitol (DTT; 5 mM) e acetatode magnésio (10 mM)] foi incubada na temperatura ambiente por 120minutos.
Os reservatórios de controle que produziram um sinal máximocorrespondente à atividade de enzima máxima foram criados usando-se 5 %de DMSO ao invés de composto de teste. Os reservatórios de controle queproduziram um sinal mínimo correspondente à enzima totalmente inibidaforam criados pela adição de EDTA (62,5 mM) em 5 % de DMSO ao invés decomposto de teste. Estas soluções de ensaio também foram incubadas por 120minutos na temperatura ambiente.
Cada reação foi interrompida e o peptídeo biotiniladocapturado pela adição de 30 μΐ de uma mistura de pasta fluida de pérola PVTSPA revestida com Estreptavidina (Amersham Biosciences, Catálogo NsRPQ0205; 250 μΒ/^εη^ΐόπο) em 50 mM de tampão Tris-HCl pH 7,5 quecontém 0,05 % de azida de sódio seguida pela adição de 30 μΐ de cloreto decésio 2,83 M (concentração de ensaio final de 1 M). as placas são depoisdeixadas por 2 horas na bancada antes de serem contadas em um TopCount.
O peptídeo fosforilado radiorrotulado biotinilado é formado insitu como um resultado da fosforilação mediada por Pak4. As pérolas de SPAcontém um cintilante que pode ser estimulado a emitir luz. Esta estimulaçãoocorre apenas quando um peptídeo fosforilado radiorrotulado é ligado àsuperfície da pérola de SPA revestida com Estreptavidina causando a emissãode luz azul que pode ser medida em um contador de cintilação.Consequentemente, a presença da atividade de Pak4 cinase resulta em umsinal de ensaio. Na presença de um inibidor da Pak4 cinase, a intensidade desinal é reduzida.
A inibição da enzima de Pak4 para um dado composto de testefoi expressada como um valor de IC50. A atividade típica dos compostos estána faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Ensaios para medir a Inibição da PDKl Cinase:
(a) Ensaio da enzima de PDKl:
O ensaio utilizou a tecnologia Alphascreen (Ullman, EF, et ai.Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, 1994) para medir acapacidade dos compostos para inibir a atividade da enzima PDK1. A enzimaPDKl rotulada com 6His foi expressada em células de inseto e purificadausando pérolas de NiNTA e metodologia de purificação de proteínaconvencional.
Os compostos de teste foram preparados como soluções deestoque de 10 mM em DMSO e diluídos em água como requerido para daruma faixa de concentrações de ensaio finais. Alíquotas de 2 μΐ dos compostosforam dispensadas em placas de 384 reservatórios de volume baixo de Bio-One Greiner (Catálogo N- 784075). Para o ensaio de atividade, a cadareservatório foram adicionados 5 μΐ de uma mistura de 48 nM de peptídeonativo (Biotina-Ahx-Ile-Lys-Asp-Gly-Ala-Thr-Met-Lys-Thr-Phe-Cys-Gly-Thr-Pro-Glu-Tyr-Leu-Ala-Pro-Glu-Val-Arg-Arg-Glu-Pro-Arg-Ile-Leu-Ser-Glu-Glu-Glu-Gln-Glu-Met-Phe-Arg-Asp-Phe-Asp-Tyr-Ile-Ala-Asp-Trp-NH2,Bachem UK Ltd) e 12 μΜ de trifosfato de adenosina (ATP) em tampão dereação que compreende Tris-HCl pH 7,4 (60 mM), acetato de magnésio (12mM), EGTA (120 μΜ), DTT (1,2 mM) e albumina sérica bovina (0,12mg/ml). A reação foi iniciada pela adição de 5 μΐ de uma solução recémpreparada que contém 20 ng/ml de proteína PDKl recombinante purificadaem tampão de reação e incubada na temperatura ambiente por 45 minutos.
Cada reação foi interrompida pela adição de 5 μΐ de umasolução que contém Tris-HCl pH 7.4 (50 mM), albumina sérica bovina (1mg/ml), EDTA (90 mM), anticorpo anti-fosfo Akt T308, R&D Systems,Catálogo N2 RF8871, (200 ng/ml), pérola doadora de estreptavidinaAlphascreen, Perkin Elmer Catálogo n° 6760002B (30 μg/ml) e pérolaaceitadora de Proteína A Alphascreen, Perkin Elmer Catálogo ns 676013 7R(30 μg/ml). As placas foram depois seladas e incubadas durante a noite emcondições de luz baixa antes de serem lidas em uma leitora de placa Envision(Perkin Elmer).
Os compostos também foram testados em um ensaio deartefato usando condições similares ao ensaio de atividade mas na presença de2 nM de peptídeo fosforilado [Biotina-Ahx-Ile-Lys-Asp-Gly-Ala-Thr-Met-Lys-(p)Thr-Phe-Cys-Gly-Thr-Pro-Glu-Tyr-Leu-Ala-Pro-Glu-Val-Arg-Arg-Glu-Pro-Arg-Ile-Leu-Ser-Glu-Glu-Glu-Gln-Glu-Met-Phe-Arg-Asp-Phe-Asp-Tyr-Ile-Ala-Asp-Trp-NH2, Bachem UK Ltd) e 18 nM de peptídeo nativo.Os reservatórios de controle que produziram um sinal máximocorrespondente à atividade de enzima máxima foram criados usando-se 6 %de DMSO ao invés de composto de teste. Os reservatórios de controle queproduziram um sinal mínimo foram criados pela adição de EDTA (0,5 M)para o ensaio de atividade ou pela adição de 1,008 mM de azul de Coomassiepara o ensaio de artefato ao invés de composto de teste.
O peptídeo biotinilado fosforilado é formado pela atividade dePDKl no ensaio de atividade e é subseqüentemente ligado pelo anticorpoanti-fosfo Akt T308. Este complexo é depois capturado tanto pela péroladoadora de estreptavidina por intermédio da sua interação com biotina, quantopela pérola aceitadora de Proteína A por intermédio da sua interação com oanticorpo. A proximidade das pérolas doadora e aceitadora agora possibilita atransferência de oxigênio singleto da pérola doadora pela excitação a 680 nmpara a pérola aceitadora causando a emissão de 520 a 620 nm. A intensidadede sinal é proporcional à atividade da enzima de PDKl dentro da faixa lineardo ensaio. Por este motivo a presença de inibidores da atividade de PDKldiminuirá a emissão de 520 a 620 nm.
A atividade inibidora de PDKl foi relatada como um valor deIC5O de medições em duplicata.
(b) Ensaio de célula PDK1:
Como parte da via PI3K, Akt é um substrato independente dabolsa PIF de PDK e a fosforilação de T308 em Aktl fornece uma mediçãodireta da atividade de PDKl celular. Os tipos de célula com mutações da viade PI3K (por exemplo, PTEN, PI3K) podem ser utilizados em um ensaio paraevitar a necessidade de estimular ou maximizar no fluxo da via. O ensaio decélula utiliza um anticorpo fosfo específico para detectar a fosforilação deAktl em T308.
A linhagem de célula de adenocarcinoma de mama, as célulasMDA-MB-468 (nulas em PTEN) foram semeadas em placas de 96reservatórios (Packard Viewplates, Perkin Elmer Catálogo N° 1450-573) auma densidade de IO4 células por reservatório em 90 μΐ e cultivadas durante anoite a 37° C, 5 % de CO2. Os compostos de teste foram preparados comosoluções de estoque de 10 mM em DMSO e diluíudos em meio de célulacomo requerido para dar uma faixa de concentrações de ensaio finais, 10 μΐde composto foram depois adicionados a cada reservatório e as célulasincubadas por 2 horas a 37° C, 5 % de CO2. As células foram depois fixadaspela adição de 20 μΐ de formaldeído a 10 % em solução salina tamponadacom fosfato (PBS) a cada reservatório e incubando por 20 minutos natemperatura ambiente. Seguindo a remoção do meio e fixação, as célulasforam lavadas com 100 μΐ de PBS, 0,05 % de polissorbato e depoispermeabilizadas pela adição de 100 μΐ de PBS, 0,5 % de Tween 20 eincubados na temperatura ambiente por 10 minutos. Depois da remoção detampão de permeabilização, as células foram tingidas quanto a presença defosfoAktl T308, fosfoAkt2 T309 e fosfoAkt3 T305.
Em resumo as células foram incubadas na temperaturaambiente em 100 μΐ de tampão de bloqueio (PBS, 0,05 % de Tween 20, 5 %de BSA) por 1 hora e depois tingido durante a noite a 4o C com 40 μΐ porreservatório de solução de anticorpo anti-fosfo Akt T308 (Cell SinallingTechnologies, Catálogo N2 4056) diluído 1/1000 em tampão de bloqueio. Aseguir de 3 lavagens com 250 μΐ de PBS, 0,05 % de Tween 20, as célulasforam tingidas por 1 h na temperatura ambiente com 40 μΐ de uma soluçãoque contém uma diluição 1/1000 de conjugado de IgG anti-coelho de cabra(H+L)/Alexa Fluor 488 (Molecular Probes, Catálogo N- Al 1008) em tampãode bloqueio. Depois de mais 3 lavagens em 250 μΐ de PBS, 0,05 % de Tween20, 100 μΐ de PBS, 0,05 % de polissorbato, 1 μΜ de iodeto de propídio foiadicionado e as placas lidas em uma leitora de placa Acumen Explorer (TTPLabtech).
Todas as medições foram realizadas em duplicata e o sinalquantificado usado para estimar os valores IC50 para os compostos. O efeitosobre a quantidade de célula foi monitorado usando o tingimento com iodetode propídio.
Síntese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados emvários modos bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica da sínteseorgânica. Mais especificamente, os novos compostos desta invenção podemser preparados usando as reações e técnicas aqui descritas. Na descrição dosmétodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas ascondições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera dereação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos detrabalho, são escolhidos para serem as condições padrão para aquela reação. Éentendido por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica que afuncionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatívelcom os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes, quenão são compatíveis com as condições de reação, estarão evidentes a umapessoa habilitada na técnica e então métodos alternativos devem ser usados.
A menos que de outro modo estabelecido, os materiais departida para os exemplos aqui contidos são comercialmente disponíveis ousão facilmente preparados pelos métodos padrão a partir de materiaisconhecidos. Os procedimentos gerais para sintetizar os compostos dainvenção são como segue: Os compostos da fórmula (I) podem sersintetizados a partir de métodos sintéticos gerais descritos abaixo nosEsquemas de 1 a 10. Um método geral para a síntese de compostos detienopiridina da fórmula (I) está descrito no Esquema 1. As nitrilassubstituídas com grupos arila podem ser condensadas com ácido glioxílico emuma maneira do tipo Knovenagel para dar carboxilatos insaturados. A geraçãodo cloreto ácido seguido pela reação com azida de sódio produz uma acilazida. O rearranjo de Curtius da acil azida seguido pela ciclização eletrofilicado anel de tiofeno dá a tienopiridona usando temperaturas muito altas. Aposição 5 do anel de tiofeno pode ser depois seletivamente bromada ou iodadapela escolha da reação com N-bromo- ou iodo- succinimida. A desidratação earomatização usando oxicloreto de fósforo produz um intermediário decloropiridina, que pode sofrer o deslocamento nucleofilico pela reação de umaamina com carbonato de potássio em NMP. Alternativamente, o intermediáriode cloropiridina pode reagir com nucleófilos de oxigênio ou enxofre para daros ésteres arílicos ou sulfetos correspondentes (Esquema 2). As bromo- ouiodo- tienopiridinas resultantes podem reagir em reações de Suzuki mediadaspor Pd com ácidos ou ésteres borônicos sob condições de ligação padrão. Astienopiridino carboxamidas desejadas podem ser finalmente geradas pelahidrólise parcial da nitrila usando ácido clorídrico concentrado ou PPA. Umamodificação para a síntese, mostrada no Esquema 3, possibilita a hidróliseantes da Ligação de Suzuki.
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Esquema 2
<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>
Esquema 3
As bromo, cloro ou iodo- tienopiridinas dos Esquemas 1 a 3também podem ser usadas em outras reações de ligação mediadas por Pd taiscomo as Ligações de Stille com arilestananos (Esquema 4), Ligações deSonogashiri com alquinos (Esquema 5), e Aminações de Buchwald (Esquema6) para formar compostos da fórmula (I).
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Esquema 4
<formula>formula see original document page 64</formula>
Esquema 6
Outros compostos heterocíclicos da fórmula (I) podem sergerados usando a via sintética alternativa esboçada no Esquema 7. Osheteroaril aldeídos podem sofrer as condensações do tipo Aldol com ácidomalônico para dar ácidos carboxílicos insaturados. Similar ao Esquema 1, ageração do cloreto ácido seguida pela formação de acil azida e ciclização porintermédio do intermediário de isocianato de Curtius fornece a piridinafundida em 5-6 heterocíclica. A bromação do anel de piridina seguida pelodeslocamento com cianeto de cobre fornece a nitrila piridina.
A reação como antes com oxicloreto de fósforo e odeslocamento de amina fornece o precursor de nitrila. Os compostos alvo dafórmula (I) como depois formados pela hidrólise da nitrila na carboxamidadesejada.
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Esquema 7
Os compostos da fórmula (I) onde as amidas substituídas sãodesejadas podem ser sintetizados seguindo as etapas esboçadas no Esquema 8.Uma aminonitrila gerada a partir de qualquer um dos Esquemas 1-7 acimapode ser hidrolisada completamente ao ácido carboxílico pelo uso alternativode ácido clorídrico 6N aquoso no lugar da variedade concentrada. O ácidopode ser depois ligado a uma amina usando qualquer método de formação deamida padrão tal como a reação com anidridos mistos do ácido ou o uso deagentes de ligação de amida/desidratação tais como, mas não limitado a,cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI),hexafluorofosfato de 0-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N' -tetrametilurônio(HBTU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP).
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Esquema 8
Os compostos que não de piridila da fórmula (I) podem sersintetizados usando as transformações sintéticas descritas nos Esquemas 9 e10. Mostrados no Esquema 9, os derivados de 3-nitro antranilato podem seresterificados usando MeOH e ácido clorídrico anidro sob refluxo. O éster deamino pode depois sofrer uma transformação de um pote usando terc-butóxido de potássio em DMSO que envolve a geração de uma enamina pelareação com uma aril cetona, desprotonação, substituição aromáticanucleofílica orto em relação ao grupo nitro ativador, seguida pela oxidação aointermediário de indol. O produto de ácido carboxílico desta etapa pode serconvertido nas amidas pela formação do anidrido misto com umcloroformiato, seguido pela reação com uma amina. A hidrogenação do gruponitro produz o derivado de anilina que pode ser convertido aos compostos deindol da fórmula (I) pela aminação redutiva com cetonas ou aldeídos.Alternativamente, a anilina pode ser convertida aos derivados de haletoatravés da metodologia de diazotização e depois convertido em compostos dafórmula (I) pelos deslocamentos mediados por Pd ou Cu com aminas ouálcoois.<formula>formula see original document page 67</formula>
Esquema 9
Uma outra via para compostos que não de piridila da fórmula(I) está esboçada no Esquema 10. A substituição aromática nucleofílica deflúor com aminas, álcoois, ou tióis seguida pela geração de uma anilina esubstituição aromática eletrofílica intramolecular subseqüente do acetal comácido forte pode dar os vários sistemas 5-6 fundidos. A anilina resultante podeser elaborada em compostos que não de piridila tais como benzotiofenos oubenzofuranos da fórmula (I) usando as transformações anteriormente descritasnos Esquemas 1 a 9.Esquema 10
Exemplos
A invenção será novamente descrita com referência aosseguintes exemplos ilustrativos em que, a menos que de outro modomencionado:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (° C); asoperações são realizadas na temperatura ambiente, que é, em uma faixa de 18a 25° C, a menos que de outro modo mencionado;
(ii) as soluções são secadas em sulfato de sódio anidro ousulfato de magnésio; a evaporação orgânica do solvente orgânico é realizadausando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5 a 30 mmHg) comuma temperatura de banho de até 60° C;
(iii) cromatografia significa cromatografia cintilante em gel desílica; a cromatografia de camada fina (TLC) é realizada em placas gel desílica;
(iv) no geral, o andamento das reações são seguidos por TLCou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e os tempos dereação são dados para a ilustração apenas;
(v) os produtos finais têm espectro de ressonância magnéticanuclear de próton (RMN) e/ou dados espectrais de massa satisfatórios;
(vi) os rendimentos são dados para ilustração apenas e não sãonecessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento doprocesso diligente; as preparações são repetidas se mais material é requerido;
(vii) quando fornecidos, os dados de ressonânciamagnética nuclear (RMN) estão na forma de valores delta (δ) para os prótonsde diagnóstico principais, dados em parte por milhão (ppm) relativo aotetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300 MHz emd6-DMSO a menos que de outro modo mencionado;
(viii) os símbolos químicos têm seus significadoshabituais;
(ix) a razão do solvente é dada em termos de volume:volume
(v/v);
(χ) o sal de Rochelle é tartarato de potássio sódico;
(xi) a base de Hunig é diisopropiletilamina (DIEA);
(xii) a purificação dos compostos é realizada usando umou mais dos seguintes métodos:
a) cromatografia cintilante em gel de sílica regular;
b) cromatografia cintilante em gel de sílica usando umSistema de separação MPLC: cartucho de coluna cintilante de fase normalpré-acondicionado, taxa de fluxo, 30 a 40 ml/min;
c) Sistema de HPLC preparatório usando uma coluna C18 defase reversa, 100 χ 20 mm, 5 uM (ou maior) e eluindo com combinações deágua (TFA a 0,1 %) e MeCN (TFA a 0,1 %) como a fase móvel;
d) Sistema de HPLC preparatório quiral usando uma colunaquiral, por exemplo, coluna Diacel® (fases estacionárias AD, OD, AS, e/ouOJ), 250 χ 20 mm, 10 uM (ou maior) e eluindo com as combinações dehexano, isopropanol, EtOH, e/ou MeOH com diisopropiletilamina a 0,1 %como a fase móvel; e
(xiii) as seguintes abreviações foram usadas:
CIV concentrado no vácuo;
RT e rt temperatura ambiente;
BOC terc-butoxicarbonila;
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio;
BU3N tributilamina;
CBZ benziloxicarbonila;
DMF N, N-dimetilformamida;
DMSO sulfóxido de dimetila;NMP N-metil-2-pirrolidinona;
EtOAc acetato de etila;
éter éter dietílico;
EtOH etanol;
THF tetraidrofurano;
MeOH metanol;
MeCN acetonitrila;
PPA ácido polifosfórico;
TFA ácido trifluoracético; e
TEA trietilamina.
A maioria dos compostos preparados nos Exemplos abaixoforam isolados como os sais de cloridreto que serão evidentes àquelehabilitado na técnica com base nos procedimentos usados para preparar oscompostos e como evidenciados pelos dados RMN.
Exemplo 1
2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida
Etapa 1:
Acido (2Z)-3-ciano-3-(2-tienil)acrílico.
A uma solução agitada de 2-tienilacetonitrila (24,8 g, 0,20mol) em MeOH (300 ml) é adicionado monoidrato de ácido glioxílico (18,5 g,0,20 mol) e carbonato de potássio (25,5 g, 0,20 mol). A pasta de reação écolocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida até o refluxo. Após 2horas a mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e o produto éobtido através da filtração. A torta do filtro é lavada com uma grandequantidade de MeOH e depois secado em um forno a vácuo durante a noitepara fornecer 43,1 g (99 %) do composto do título como um sal de potássiocristalino branco. 1H RMN δ 7,95 (d, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,05 (s,1H), 3,0 - 4,0 (br s, 1H). LCMS (ES, M + H = 180, M - H = 178).Etapa 2:cloreto de (2Z)-3-ciano-3-(2-tienil)acriloíla.
A uma solução agitada de cloreto de oxalila (2,6 ml, 30mmoles) em 10 ml de CH2Cl 2 é adicionada uma solução de sal de potássio doácido (2Z)-3-ciano-3-(2-tienil)acrílico (2,2 g, 12,3 mmoles) dissolvida em 20ml de CH2Cl2. Uma quantidade adicional de CH2Cl2 é adicionada até que amistura de reação heterogênea viscosa possa ser facilmente agitada.
A reação é agitada por cerca de 1 hora na temperaturaambiente. Os sólidos são removidos através de filtração e lavados comquantidades generosas de CH2Cl2. O filtrado e ishes são combinados econcentrados no vácuo para produzir 2,0 g do composto do título que sãousados na etapa seguinte.
Etapa 3:
(2Z)-3-ciano-3-(2-tienil)acriloil azida.
A uma suspensão rapidamente agitada de azida de sódio (2,0g, 30 mmoles) em uma mistura 50:50 de dioxano/água (20 ml) a 0o C éadicionada uma solução de cloreto de (2Z)-3-ciano-3-(2-tienil)acriloíla (2,0 g,12,3 mmoles) dissolvida em 10 ml de dioxano. A reação é agitada por 30minutos a O0 C e depois deixada reagir na temperatura ambiente após de 1 a 2horas adicionais de agitação. A reação é depois adicionada a -100 ml de água.O precipitado formado é filtrado, lavado com água, e secado no forno a vácuodurante a noite para fornecer a azida do título como um sólido branco (2,0 g),que é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4:
4-oxo-4,5-diidrotieno(3,2-c)piridino-7-carbonitrila.
Uma mistura de éter difenílico (260 ml) e BU3N (53 ml) éaquecida até 210° C sob um fluxo de nitrogênio. Uma pasta de (2Z)-3-ciano-3-(2-tienil)acriloil azida (15,0 g, 73,5 mmoles) em CH2Cl2 (30 ml) éadicionada às gotas durante 2 horas (evolução vigorosa de gás N2). Após aadição estar completa a reação é agitada a 210° C por 10 minutos adicionais,depois a reação é deixada resfriar até a temperatura ambiente, depois em umbanho de gelo. Hexanos (500 ml) são adicionados e o precipitado é filtradosob sucção, lavando com quantidades abundantes de hexanos. O sólido obtidoé secado em um forno a vácuo durante a noite (sem aquecer) para obter ocomposto do título como um sólido marrom claro (9,89 g, 76 %). 1H RMN δ12,4 (br s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,58 (d, 1H). LCMS (ES, M + H =177, M-H = 175).
Etapa 5:
2-bromo-4-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
Uma solução de 4-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (0,8 g, 4,5 mmoles) em uma mistura 50:50 de DMF/Acido acético(20 ml) é carregada com N-bromossuccinimida (1,6 g, 9 mmoles). A misturade reação escura é aquecida até 80° C por 12 horas. Após resfriar até atemperatura ambiente, a reação é adicionada a -100 ml de água enquantoagitando. O pH da solução turva é ajustado de 9 a 10 com NaHCO3 saturado.O produto é obtido através de filtração, lavado com água, e é secado em umforno a vácuo (1,1 g, 100 %). 1H RMN δ 12,6 (br s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,77 (s,1H). LCMS (ES, M + H = 255, M-H = 253).
Etapa 6:
2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.Uma solução de 2-bromo-4-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-c]-piridino-7-carbonitrila (1,1 g, 4,5 mmoles) dissolvida em POCI3 (10 ml) éaquecida até o refluxo durante a noite. Após resfriar até a temperaturaambiente, a reação é concentrada até a secura sob vácuo. Os sólidos são lentae cuidadosamente colocados em suspensão em de -50 a 100 ml de água. Oproduto é obtido através de filtração, seguido por lavagem com água,NaHCO3 saturado, água, e secagem em um forno a vácuo (1,0 g, 83 %). 1HRMN δ 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS (ES, M + H = 275).Etapa 7:
(3S)-3-F(7-ciano-2-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
A uma solução agitada de 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (0,48 g, 1,76 mmol) e (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,40 g, 2,0 mmoles) em NMP (5 ml) é adicionadocarbonato de potássio (0,5 g, 3,52 mmoles). A mistura heterogênea é aquecidaaté 80° C por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e depoisadicionada a ~50 ml de água. O produto (880 mg) é isolado através defiltração e secado. O composto do título é novamente purificado usandoMPLC (SiO2; gradiente de EtOAc/Hexanos de 30 a 50 %) para fornecer 0,54g, 70 % como um sólido cristalino amarelo claro. 1H RMN δ 8,36 (s, 1H),8,08 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,70 -3,20 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,30 - 1,45 (m, 1H),1,21 (s, 9H). LCMS (ES, M + H = 437, 439; M - H, 435, 437).
Etapa 8:
(3 S)-3 - {[7-ciano-2-(fenil)tieno [3,2-c]piridin-4-il]amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
Uma mistura de (3S)-3-[(7-ciano-2-bromotieno[3,2-c]-piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,41 mmol), ácidofenilborônico (0,076 g, 0,62 mmol), paládio (0) tetraquis trifenilfosfino(Pd(PPh3)4), (0,10 g, 0,062 mmol), e carbonato de césio (0,41 g, 1,25 mmol),são dissolvidos em água (1 ml), e dioxano (3 ml). Esta mistura de reação éagitada a 80° C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois deixadaresfriar até a temperatura ambiente. A água é removida com uma pipeta e odioxano é removido sob vácuo. O resíduo é purificado por MPLC (SiO2;EtOAc/Hexanos de 30 a 60 %) e forneceu o composto do título (140 mg, 78%). 1H RMN δ 8,41 (s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,52(dd, 2H 7,42 (dd, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,6 - 3,2 (m,2Η), 2,01 (m, 1Η), 1,8: (m, 1Η), 1,62 (m, 1Η), 1,40 - 1,50 (m, 1Η), 1,24 (s,9Η). LCMS (ES, M + H = 435; M - Η, 433).
Etapa 9:
2-fenil-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino]tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida.
Uma solução de (3S)-3-{[7-ciano-2-(fenil)tieno[3,2-c]-piridin-4-ilamino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,18 mmol) e HCl12 N (conc., 4 ml) é agitada por 24 horas. Agua (de 10 a 20 ml) é adicionadae o pH da solução é ajustado de 10 a 11 com NaHCO3 saturado. O material éisolado através de filtração e é lavado com uma pequena quantidade de águagelada. O material é secado e depois purificado por MPLC (SiO2;NH4OHZMeOHZCH2Cl2; 2:10:88) para fornecer o composto do título (24 mg,38 %). 1H RMN δ 8,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,79 (d, 2H),7,55 (dd, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,21(1H), 2,91 (d, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (m, 2H).LCMS (ES, M+ H = 353).
Os exemplos de 2 a 51 são feitos em uma maneira similar aoexemplo 1 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
Exemplo 52
2- [ 1 -(1,3 -benzotiazol-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il] -4- [(3 S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando 2- {[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}-l,3-benzotiazol (síntese descrita abaixo) como o material de partidana etapa 8. 1H RMN δ 9,11 (br, 1H), 8,81 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),8,10 (br, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H),5,92 (s, 2H), 4,51 (br, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,09 -1,92 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H). LCMS (ES, M + H = 490).2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-l ,3-benzotiazol.
A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (100 mg, 0,515 mmol) e 2-(bromometil)-l,3-benzotiazol (118mg, 0,515 mmol) em DMF (1,7 ml) é adicionado NaH (dispersão em óleo a60 %, 23 mg, 0,567 mmol) a 23° C. A mistura de reação é agitada durante anoite. A reação é extinta pela adição de NH4Cl e o produto é extraído emEtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SOe concentradas no vácuo.
Os exemplos de 53 a 57 são feitos em uma maneira similar aoexemplo 1 usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 58
4- {metil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino } -2-feniltieno [3,2-c] -piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando (3S)-3-(metilamino)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (síntesedescrita abaixo) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ 9,26 (br s,1H), 8,92 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 2H),7,46 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (m,2H), 2,89 (m, 1H), 2,00 - 1,79 (m, 4H). LCMS (ES, M + H = 367).
(3S)-3-(metilamino)piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
A uma solução de formaldeído (37 %, aq.; 0,37 ml, 4,7mmoles) em 20 ml de MeOH seco que contém peneiras moleculares de 3Â éadicionado (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butil (1,0 g, 5mmoles). A reação é agitada sob N2 na temperatura ambiente por -30 horas, edepois NaBH4 (304 mg, 8 mmoles) é adicionado como um sólido. A reação éagitada na temperatura ambiente durante a noite e depois extinta com NaOHIN (~10 ml). As fases são separadas e a camada aquosa restante é extraídacom éter (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água esalmoura, secadas, e evaporadas para produzir um óleo incolor (1,04 g, 100%). LCMS (ES, M + H = 215).
Os exemplos de 59 a 63 são feitos em uma maneira similar aoexemplo 58 usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 64
2- [2-(benzilóxi)fenil] -4- { metil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
(3S)-3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)(metil)-amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
(3 S)-3 - [(2-bromo-7-cianotieno [3,2-c]piridin-4-il)amino] -piperidino-l-carboxilato de terc-butila (240 mg) é dissolvido em NMP (10ml) sob nitrogênio. Hidreto de sódio (63 mg) é adicionado e a reação édeixada por 20 minutos. Iodeto de metila (108 μΐ.) é adicionado às gotas e areação é deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Uma vez que areação está completa (LCMS 452,69 M + H), a mistura de reação é vertida emágua (120 ml) e extraída com EtOAc. Os orgânicos são lavados com água esalmoura e secados em MgSO4 antes de reduzir no vácuo. O resíduo épurificado em coluna de sílica eluindo com EtOAc/iso-Hexano de 30 a 50 %.
As frações do produto são combinadas e reduzidas no vácuo para forneceruma goma amarela (245 mg, 91 %).
(3 S)-3 - [ [7-(aminocarbonil)-2-bromotieno [3,2-c]piridin-4-il](metil)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
(3S)-3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)(metil)-amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (245 mg) é dissolvido em t-butanol (10 ml) e KOH em pó (110 mg) é adicionado. A mistura de reaçãoresultante é aquecida até 80° C por 30 minutos e LCMS confirma a reaçãocompleta (468,93 M + Η). A mistura de reação é reduzida no vácuo esubmetida a azeotropia com MeOH. O resíduo é dissolvido em CH2CI2 elavado com água e salmoura e secado em MgSO4 e diluted com MeOH antesde aplicar a uma coluna de troca de íons e eluir com MeOH seguido porMeOHTNH3. O produto é eluído nas frações básicas e é reduzido no vácuo atéum sólido amarelo (207 mg).
(3 S)-3 - [ { 7-(aminocarbonil)-2- [2-(benzilóxi)fenil] tieno [3,2-c]piridin-4-il} (metil)aminolpiperidino-1 -carboxilato de terc-butila.
A (3S)-3-[[7-(aminocarbonil)-2-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il](metil)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (207 mg) é adicionadoácido 2-Benziloxifenilborônico (151 mg), Pd(PPh3)4 (51 mg) e carbonato decésio (432 mg). A mistura é empastada em 10 ml de dioxano:H20 (4:1) eaquecida até 80° C por 1 hora. LCMS indicou a conclusão da reação (573,09M + Η). A mistura de reação é concentrada no vácuo e redissolvida emCH2Cl2, lavada com água, salmoura e secada em MgS04. O resíduo épurificado em uma coluna de sílica de 40 g eluindo com EtOAc/Hexano de 30a 100 %. As frações do produto são combinadas e reduzidas no vácuo parafornecer o produto como uma goma incolor (182 mg).
2-[2-(benzilóxi)fenil]-A- {metil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino }tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida.
(3S)-3-[{7-(aminocarbonil)-2-[2-(benzilóxi)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-il}(metil)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (182 mg) édissolvido em MeOH 6 ml e 1,5 ml de HCl 4,0 M em Dioxano é adicionado.A mistura de reação é depois agitada na temperatura ambiente por 3 horas. OLCMS indica quando a reação está completa (472,87 M + H). Após a reaçãoestar completa, a mistura de reação é cuidadosamente reduzida no vácuo natemperatura de banho de 30° C e o resíduo é dividido entre CH2Cb e algumasgotas de MeOH/NH3 e NaHCO3 saturado. Os orgânicos são lavados comsalmoura e secados em MgSO4 e carregados secos em sílica antes de purificarem uma coluna de sílica de 12 g eluindo com MeOH/NH3/CH2Cl2 de 1 a 12%. As frações mais limpas do produto são combinadas e reduzidas no vácuopara fornecer um sólido branco que é triturado com éter, filtrado e secado parafornecer o produto do título 85 mg. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 1,40 -1,55 (m, 1H), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,84 (m, 1H), 2,32 - 2,43 (m, 1H),2,60 - 2,70 (m, 1H), 2,79 - 2,87 (m, 1H), 2,87 - 2,97 (m, 1H), 2,91 (s, 3H),4,36 - 4,46 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,46(m, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,82 - 8,04 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,55 (s,1H). LCMS (ES, M + H = 473).
Exemplo 65
2-fenil-4- { (2-feniletil) [(3 S)-piperidin-3 -il]amino } tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando (3S)-3-[(2-feniletil)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila(síntese descrita abaixo) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN (D2Oadicionado) δ 8,63 (s, 1H), 767 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,14 -7,23 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,80 (m, 3H), 1,80 -1,87 (m, 3H), 1,66 (m, 1H). LCMS (ES, M + H = 457).
(3S)-3-((2-feniletil)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
(3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (1 g, 5mmoles), (2-bromoetil)benzeno (925 mg, 0,69 ml, 5 mmoles) e carbonato depotássio (l,73g, 12,5 mmoles) são adicionados a um tubo de microondas eDMF (6 ml) é adicionado. A mistura é aquecida a 90° C por 1 hora. As fasessão divididas entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água esalmoura, secada e evaporada. A mistura é purificada por MPLC(EtOAC/Hexano) para fornecer 794 mg (52 %) do composto do título comoum óleo incolor LCMS (ES, M + H = 305).
Os exemplos de 66 as 68 são feitos em uma maneira similar aoexemplo 65 usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 69
4-{[trans-2-metilpiperidin-3-il]amino}-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando trans-3-amino-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila (síntesedescrita abaixo) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ 9,47 (m,1H), 9,04 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,71 (d, 2H),7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,22(m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,26 (d,3H). LCMS (ES, M + H = 367).
((IS)-I -acetil-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} butil)carbamatode terc-butila.
A um frasco de 3 bocas que contém N5-[(benzilóxi)-carbonil]-N2-(terc-butoxicarbonil)-l-ornitina (36,6 g, 100 mmoles) equipado com umabarra de agitação magnética e um funil de adição é adicionado THF seco (100ml).
O funil de adição é carregado com MeLi (1,6 M em éter; 275ml; 440 mmoles), que é subseqüentemente adicionado lentamente (em 20minutos) à mistura de reação resfriada até 0o C. Esta solução é depoisaquecida até a temperatura ambiente. Após agitar por 5 horas adicionais, areação é extinta verendo-se em uma mistura de gelo/água agitada. A misturaaquosa é extraída com EtOAc (3x1 OOml). As camadas orgânicas combinadassão depois lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas econcentradas no vácuo para produzir um óleo amarelo (6,0 g, 98 %). Apóspurificação usando MPLC (SiO2; EtOAc/Hexanos de 25 a 60 %), o produto éisolado como um óleo claro (5,2 g, 14 %). 1H RMN δ 7,35 (m, 5H), 7,25 (m,2H), 5,00 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 2,98 (dd, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,63 (m, 1H),1,39 (s, 9H), 1,34 (m, 3H). LCMS (ES, M + H = 365).
[trans-2-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila.A uma solução agitada de ((lS)-l-acetil-4-{[(benzilóxi)-carbonil]amino}butil)carbamato de terc-butila (3,9 g, 10,7 mmoles) emMeOH (200 ml) é adicionado Pd/C a 10 % (0,1 mmol). A misturaheterogênea é hidrogenada na pressão atmosférica por 3 dias (ou 40 psidurante a noite). O produto é isolado como um óleo claro após a filtraçãoatravés de terra ditomoácea e evaporação do filtrado para fornecer o compostodo título (2,3 g; 100 %), que é usado na etapa seguinte sem purificação.LCMS (ES, M+ H = 215).
trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila.
A uma solução agitada de [trans-2-metilpiperidin-3-il]-carbamato de terc-butila (2,3 g, 10,7 mmoles) e diisopropiletilamina (2,1 ml,12 mmoles) dissolvida em CH2Cl2 (40 ml) resfriada até 0o C é adicionadocloroformato de benzila (1,7 ml, 12 mmoles). A mistura de reação é depoisaquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora adicional. A misturaé depois diluída com CH2Cl2 e lavada com HCl IN e salmoura, secada emNa2SO4, filtrada e concentrada no vácuo para produzir um óleo amarelo. Apóspurificação usando MPLC (SiO2; EtOAc/Hexanos de 10 a 40 %), o compostodo título (diastereômero trans) é isolado como um sólido cristalino (1,8 g). 1HRMN δ 7,34 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H),3,37 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,33 (m,1Η), 1,11 (d, 3Η). LCMS (ES, M + H = 349). O diastereômero eis, cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpiperidino-1 -carboxilato de benzilatambém é isolado puro (1,3 g). 1H RMN δ 7,35 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 5,07 (s,2H), 4,44 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,63 (m, 1H),1,49 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,36 (m, 1H), 0,96 (d, 3H). LCMS (ES, M + H =349).
trans-3-amino-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila.
A uma solução de trans-3-[(terrc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila (1,8 g, 5,2 mmoles) dissolvida emMeOH (10 ml) é adicionado HCl (4N em dioxano; 20 ml). Após agitar por 1hora na temperatura ambiente, a reação é concentrada no vácuo, redissolvidaem MeOH, e depois concentrada no vácuo para produzir o sal de cloridreto docomposto do título como um sólido límpido cristalino (1,46 g, 100 %). 1HRMN δ 8,27 (br s, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,09 (s,2H), 4,36 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,79 (m, 3H),1,48 (m, 1H), 1,16 (d, 3H). LCMS (ES, M + H = 249).
Exemplo 70
4- {[cis-2-metilpiperidin-3-il]amino} -2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando cis-3-amino-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila (descritoabaixo) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ 9,79 (m, 1H), 8,95(m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,38 (m, 1H),4,73 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,82(m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,30 (d, 3H). LCMS (ES, M + H = 367).
cis-3-amino-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila.
A uma solução de cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila (1,2 g, 3,4 mmoles) dissolvida emMeOH (10 ml) é adicionado HCl (4N em dioxano; 20 ml). Após agitar por 1hora na temperatura ambiente, a reação é concentrada no vácuo, redissolvidaem MeOH, e depois concentrada no vácuo para produzir o sal de cloridreto docomposto do título como um sólido límpido cristalino (0,97 g, 100 %). 1HRMN δ 8,39 (br s, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,61 (dd,1H), 3,83 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,41 (m, 1H),1,10 (d, 3H). LCMS (ES, M + H = 249).
Os seguintes exemplos de 71 a 74 são preparados em umamaneira similar.
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Os seguintes exemplos de 75 a 76 são preparados através deseparação HPLC quiral preparatória do Exemplo 69.
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Os seguintes exemplos de 77 a 78 são preparados através deseparação de HPLC quiral preparatória do Exemplo 72.
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 79
4-{metil[trans-2-metilpiperidin-3-il]amino}-2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando trans-2-metil-3-(metilamino)piperidino-l-carboxilato e benzila(síntese descrita abaixo) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ9,57 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d,2H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,29 (s, 3H),3,23 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,21 (d, 3H). LCMS (ES, M + H =381).
trans-3 - { (terc-butoxicarbonil)(metil)aminol-2-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila.
A uma solução de trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila (0,10 g, 0,29 mmol) em 10 ml deTHF seco sob uma atmosfera de N2 é adicionado hidreto de sódio (60 % emóleo mineral; 8 mg, 0,32 mmol). Esta solução é agitada por 30 minutos edepois iodeto de metila (0,017 ml, 0,287 mmol) é adicionado. A mistura dereação é agitada por duas horas e 10 ml de MeOH é adicionado lentamentepara extinguir a reação. Os teores são CIV e o resíduo é dissolvido em 30 mlCH2CI2 e lavados com água (2 χ). A camada orgânica é CIV para produzir0,16 g do produto do título. 1HRMN δ 1,14 (d, 3 H) 1,38 (s, 9 H) 1,54 (m, 1H) 1,68 (m, 3 H) 2,73 (s, 3 H) 3,06 (m, 1 H) 3,74 (m, 1 H) 3,84 (m, 1 H) 4,04(m, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 7,34 (m, 5 H). LCMS (ES, M + H = 363).
trans-2-metil-3 -(metilamino)piperidino-1 -carboxilato de benzila.
A uma solução de trans-3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)-amino]-2-metilpiperidino-l-carboxilato de benzila (0,16 g 0,45 mmol)dissolvido em MeOH (4 ml) é adicionado HCl (4N em dioxano; 4 ml). Apósagitar por 2 horas na temperatura ambiente, a reação é concentrada no vácuo,redissolvida em MeOH, e depois concentrada no vácuo para produzir o sal decloridreto do composto do título como um sólido cristalino oleoso (0,12 g).LCMS (ES, M + H = 263).
Exemplo 80
4- {[trans-2-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]amino} -2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando trans-3-amino-2-(2-hidroxietil)piperidino-l-carboxilato de benzila(síntese descrita abaixo) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ9,57 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d,2H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,29 (s, 3H),3,23 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,21 (d, 3H). LCMS (ES, M + H =381).
trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2-etóxi-2-oxoetil)piperidino- lcarboxilato de benzila.
{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato de etila(preparado seguindo o procedimento descrito em: Tetrahedron Lett,, 1993, 34,3593-3594) (0,45 g, 1,6 mmol) é dissolvido em 10 ml de CH2Cl2 sobcondições secas e purgadas com N2. 0,28 ml (1,6 mmol) de DIEA éadicionado, e depois 0,22ml (1,59 mmol) de cloroformato de benzila. Estasolução é agitada por 30 minutos. A mistura de reação é depois extraída comágua, e depois salmoura. A camada orgânica é concentrada e o resíduo épurificado por MPLC; EtOAc/Hexanos de 0 a 50 %. O composto do títuloelui de 43 a 48 %, 0,41 g. LCMS (ES, M + H = 421).
trans-3-amino-2-(2-hidroxietil)piperidino-1 -carboxilato debenzila.
trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2-etóxi-2-oxoetil)-piperidino-1-carboxilato de benzila (0,41 g) é dissolvido em 9 ml de THF e 1ml de MeOH sob condições secas e purgadas com N2 usando solventes secos.A este é adicionado 0,073 g de NaBH4, e é agitado por 16 horas. A evoluçãodo gás é observada na adição de NaBH4. A reação é diluída com 25 ml deágua, e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos são concentrados, e oresíduo é dissolvido em 4 ml de HCl 4N em Dioxano. Esta solução é agitadapor 16 horas e na remoção do solvente sob alto vácuo produz o composto dotítulo, 0,20 g. LCMS (ES, M + H = 279).
Exemplo 81
4-{[(3S)-5-benzilpiperidin-3-il]amino}-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 porémusando (3S)-5-benzilpiperidin-3-amina de benzila (síntese descrita abaixo)como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 1H),8,04 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,22(m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,72 (m, 3H), 3,37 (d, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,70 (m,1H), 1,99 (m, 1H), 1,69 (m, 1H). LCMS (ES, M + H = 443).
4-benzil-N-(terc-butoxicarbonil)-l-glutamato de dimetila.
A uma solução de hexametildissililazida de lítio (50,0 ml, 50,0mmoles, IM em THF) a -78° C é adicionado às gotas uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-l-glutamato de dimetila (6,55 g, 23,8 mmoles) em 30 ml deTHF. A solução resultante é agitada trinta minutos seguido pela adição debrometo de benzila (5,65 ml, 47,6 mmoles). A mistura de reação é depoisagitada por uma hora a -78° C, tempo depois do qual o LCMS indicou aconversão completa ao produto. A mistura de reação é extinta com água (50ml) e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas são secadasem sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida paraproduzir o composto do título como um sólido branco (5,68 gramas, 65 % derendimento) após purificação por cromatografia de coluna cintilante (hexanosa 100 % para EtOAc a 100 %). LCMS (ES, M + Na = 388).
[(1 S)-3-benzil-4-hidróxi-l-(hidroximetil)butil]carbamato deterc-butila.
A uma solução que contém 4-benzil-N-(terc-butoxicarbonil)-l-glutamato de dimetila (5,68 g, 15,5 mmoles) e cloreto de cálcio (6,88 g, 62,0mmoles) em 60 ml de cada dentre EtOH e THF são adicionados a NaBH4 a O0C (4,69 g, 124 mmoles) em porções. A mistura de reação é aquecida até atemperatura ambiente e agitada por 12 horas até o LCMS indicar a conversãocompleta ao produto. A mistura de reação é depois extinta com bicarbonatode sódio saturado (2 χ 100 ml) e água (2 χ 100 ml) seguido pela extração comEtOAc (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas emsulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida paraproduzir o composto do título que é usado diretamente na próxima reação.LCMS (ES, M + H - grupo BOC = 210).
Metanossulfonato de (2S)-4-benzil-2-((terc-butoxicarbonil)amino]-5-[(metilsulfonil)óxi]pentila.
Uma solução de [(lS')-3-benzil-4-hidróxi-l-(hidroximetil)-butil]carbamato de terc-butila (4,42 g, 14,3 mmoles) em 100 ml CH2Cl2 éresinada até 0o C depois do que TEA (7,97 ml, 57,2 mmoles) é adicionadoseguido por cloreto de metanossulfonila (3,32 ml, 42,9 mmoles). A mistura dereação é agitada por uma hora a 0o C, diluída com CH2CI2, lavada combicarbonato de sódio saturado, secada em sulfato de magnésio, filtrada, econcentrada no vácuo para produzir o composto do título que é diretamenteusado na reação seguinte. LCMS (ES, M + Na = 488).
[(3S)-l,5-dibenzilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila.
A uma solução de metanossulfonato de (2S)-4-benzil-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5-[(metilsulfonil)óxi]pentila (14,3 mmoles) sãoadicionados 30 ml de benzilamina. A mistura de reação é aquecida até 70° Cpor aproximadamente 24 horas após que a mistura é resfriada até temperaturaambiente e vertida em NaOH 1 N (100 ml). A mistura é extraída com hexanos(4 χ 100 ml), as camadas orgânicas são secadas em sulfato de magnésio,filtradas, e CIV. O óleo resultante é purificado por cromatografia de colunacintilante (hexanos a 100 % para EtOAc a 100 %) para produzir o compostodo título. LCMS (ES, M + H - grupo BOC = 281).
[(3S)-5-benzilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila.
A uma solução de [(3S)-l,5-dibenzilpiperidin-3-il]carbamatode terc-butila (3,28 g, 8,62 mmoles) em 15 ml de EtOH é adicionado Pd/C a10 % (900 mg) sob nitrogênio. A mistura de reação é tratada com 50 psi dehidrogênio em um aparelho de Parr por 24 horas. A mistura de reação éfiltrada em terra ditomoácea, lavada com quantidades abundantes de MeOH, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo que é diretamente usado na reação seguinte. LCMS (ES, M + H = 291).
(3 S)-5-benzilpiperidin-3-amina.
A uma solução que contém [(3S)-5-benzilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (1,59 g, 5,46 mmoles) dissolvido em umaquantidade mínima de MeOH é adicionado HCl 4N em dioxano (5,0 ml). Asolução resultante é agitada na temperatura ambiente por trinta minutos. Amistura de reação é depois concentrada sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H - 191).
O exemplo 82 é preparado em uma maneira similar aoExemplo 81 usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo Nome IUPAC MW (g/mol) MS (ES, M+H) 1H RMN (300 MHz; d6-DMSO; δ ppm) a menos que de outro modo mencionado
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Exemplo 83
4- {(2,6-dimetilpiperidin-3 -il)amino] -2-feniltieno [3,2-c]-piridino-7-carboxamida
2,6-dimetilpiperidin-3-amina.
A um recipiente de alta pressão que contém 2,6-dimetilpiridin-3-amina (2,08 g, 17,0 mmol) é adicionado água e HCl 12 N (10 ml cada)seguido por óxido de platino (IV) (500 mg, 2,20 mmoles) sob nitrogênio. Orecipiente de alta pressão é depois evacuado sob pressão reduzida e colcoadoem um aparelho de hidrogenação de Parr a 50 psi por 48 horas. A mistura éevacuada sob nitrogênio, filtrada um leito de terra ditomoácea, e lavada comquantidades abundantes de MeOH. O filtrado coletado é concentrado novácuo para produzir o composto do título que é usado diretamente na reaçãoseguinte como uma mistura de isômeros. LCMS (ES, M + H = 129).
2-bromo-4-[(2,6-dimetilpiperidin-3-il)amino]tieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
A 2,6-dimetilpiperidin-3-amina (1,23 g, 4,50 mmoles)dissolvido em NMP (10 ml) é adicionado carbonato de potássio (1,87 g, 13,5mmoles) e 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (1,23 g, 4,50mmoles). A mistura resultante é aquecida até 80° C e agitada por doze horasou até o LCMS indicar a conversão completa ao produto. A mistura é depoisdiluída com água (100 ml) e o sólido resultante é filtrado, lavado com água(20 ml) e secado sob pressão reduzida por até oito horas. LCMS (ES, M + H= 366).
4-{(2,6-dimetilpiperídin-3-il)amino]-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
A uma solução que contém 2-bromo-4-[(2,6-dimetilpiperidin-3-il)amino]tieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (400 mg, 1,09 mmol), ácidofenilborônico (200 mg, 1,64 mmol), carbonato de césio (1,06 g, 3,27mmoles), e dioxano/água (2 ml/l ml) é adicionado Pd(PPh3)4 (126 mg, 0,109mmol). A reação é aquecida até 80° C por uma hora onde a reação é resfriadaaté temperatura ambiente, filtrado, e purificado usando cromatografia em gelde sílica (100 % CH2Cl2 to 20 % MeOH/CH2Cl2/3 % NH4OH) para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H = 363).
4- f (2,6-dimetilpiperidin-3-il)aminol-2-feniltieno f 3,2-c]piridino-7-carboxamida. Para um frasco que contém 4-[(2,6-dimetilpiperidin-3-il)amino]-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila éadicionado 5,00 ml de 12 N HCl. A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente e monitorada por LCMS. Adicionar a HCl 12 N éadicionado todas as doze horas para produzir conversão completa para oproduto desejado. Na conclusão, a mistura de reação é diluída com MeOH econcentrado sob pressão reduzida para produzir o produto, que é purificadopor HPLC preparatório (5 %-95 % H20/MeCN/TFA a 0,1 %) para produzir ocomposto do título como uma mistura of isômeros. Dados analíticos providospara isômero principal na mistura: 1H RMN b 9,96 (m, 1H), 9,19 (m, 1H),9,02 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (m,2H), 4,74 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,36 (m, 6H).LCMS (ES, M +H = 381).
Os seguintes exemplos de 84 a 94 são preparados em umamaneira similar usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 95
2- {3 - [(dimetilamino)metil] fenil)-4- [(3 S)-piperidin-3 -il-amino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida(3 S)-3 - {[7-ciano-2-(3 -formilfenil)-1 -benzotien-4-il]amino}piperidino-lcarboxilato de terc-butila.
Uma mistura de (3S)-3-[(7-ciano-2-bromotieno[3,2-c]-piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,1 mmol), ácido3-formilfenilborônico (257 mg, 1,7 mmol), carbonato de césio (1,12 g, 3,4mmoles) e Pd(PPh3)4 (198 mg, 0,17 mmol) é aquecida até 80° C em dioxano(8,2 ml) e H2O (2,7 ml). Após 30 minutos, a solução é resfriada até atemperatura ambiente, a camada aquosa é removida por intermédio de umapipeta e a solução é concentrada no vácuo. O resíduo é purificado por MPLC(SiO2; EtOAc/hexanos de 20 a 50 %) para produzir o composto do título (185mg, 35 %). LCMS (ES, M + H = 463).
(3 S)-3 - [(7-ciano-2- { 4- [(dimetilamino)metil] fenil} -1 -benzotien-4-il)-aminolpiperidino-l-carboxilato de terc-butila.
Uma solução de (3 S)-3-{[7-ciano-2-(3-formilfenil)-1-benzotien-4-il]amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,11mmol) e dimetilamina (0,54 ml de uma solução 2 M em THF, 1,1 mmol) éagitada em éter dimetílico de etileno glicol (0,54 ml) na temperaturaambiente. Ácido acético (2 gotas) é adicionado, seguido por NaBH(OAc)3 (92mg, 0,43 mmol). A solução é aquecida até 80° C por 30 minutos. A solução édepois resfriada até temperatura ambiente e água (2 gotas) é adicionada,seguido por NaOH 1 M (1 ml). O produto é extraído com EtOAc. Os extratosorgânicos são lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrados novácuo para produzir o composto do título, que é usado diretamente na etapaseguinte. LCMS (ES, M + H = 492).
2- { 3 - [(dimetilamino)metil] fenil} -4- [(3 S)-piperidin-3 -il-amino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida.
(3 S)-3 - [(7-ciano-2- { 4- [(dimetilamino)metil] fenil} -1 -benzotien-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila é dissolvido emHCl 12 M (4 ml) e mantido na temperatura ambiente por 17 horas. A soluçãoé concentrada no vácuo, e submetida a azeotropia com MeOH para produzir ocomposto do título como o sal de cloridreto (48 mg, 98 %). 1H RMN δ 10,62(br s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 9,07 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,96 (s,1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,47 (m, 1H),3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m,2H). LCMS (ES, M + H = 410).
Os seguintes exemplos de 96 a 111 são preparados em umamaneira similar a partir dos materiais apropriados.
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Exemplo 112
2-(4-{[(1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil]amino } fenil)-4- [(3 S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2.-c]piridino-7-carboxamida
1-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-indol-2-carboxamida.
A uma solução de ácido 1-metil-lH-indol-2-carboxílico (364mg, 2,08 mmoles) em CH2Cl2 (5,00 ml) a 0o C é adicionado às gotas cloretode oxalila (0,536 ml, 6,24 mmoles). A esta solução são adicionadas duas gotasde DMF e a solução resultante é agitada até o refluxo durante a noite depoisdo que a solução preta é depois concentrada no vácuo. O resíduo resultante édiluído com 5 ml de CH2Cl2 e adicionado às gotas a uma solução de [4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0,50 g, 2,28 mmoles)em 5 ml de CH2Cl2 e Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA, 0,56 ml, 3,12mmoles) a 0o C. A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente portrês horas. A mistura resultante é depois extraída com água (100 ml) e lavadacom cloreto de sódio saturado. A camada orgânica é secada em MgSC>4,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir, após acromatografia de coluna (EtOAc/hexanos de 0 a 100 %), o composto do título(0,417 mg, 53 % de rendimento). 1H RMN δ 10,45 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,67(m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). LCMS (ES, M + H = 377).
(3 S)-3 - {[7-ciano-2-(4- {[(1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil] amino } fenil)-tieno [3,2-c]piridin-4-il] amino } piperidino-1 -carboxilato de terc-butila.
A (3S)-3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (203 mg, 0,464 mmol) é adicionadocarbonato de césio (452 mg, 1,39 mmol), l-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-lH-indol-2-carboxamida (262 mg, 0,696mmol), Pd(PPh3)4 (53,6 mg, 0,0464 mmol), e dioxano/água (2 ml/l ml). Areação é aquecida até 80° C por uma hora depois do que a reação é resfriadaaté a temperatura ambiente, filtrada, e purificada usando cromatografia de gelde sílica (EtOAc/hexanos de 0 a 100 %) para produzir o composto do título(156 mg, 56 % de rendimento). LCMS (ES, M + H = 607).
2-(4- {[ {1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil] amino } fenil)-4- [(3 S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida.
A um frasco que contém (3S)-3-{[7-ciano-2-(4-{[(l-metil-lH-indol-2-il)carbonil] amino } fenil)tieno [3,2-c]piridin-4-il] amino} -piperidin-1 -carboxilato de terc-butila é adicionado 5,00 ml de HCl 12 Ν. A mistura dereação é agitada na temperatura ambiente e monitorada por LCMS. HCl 12 Nadicional é adicionado a cada doze horas para produzir a conversão completaao produto desejado. Na conclusão, a mistura de reação é diluída com água econcentrada sob pressão reduzida para produzir o produto, que é purificadoatravés de cromatografia em gel de sílica (CH2CI2 para MeOH/CH2Cl2 a 20%/ΝΗ4θΗ a 3 %) para produzir o composto do título. 1H RMN δ 10,45 (s,1H), 8,50 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,35(m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,87 (m, 2H),1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,53 (m, 2H). LCMS (ES, M + H = 525).
Os seguintes exemplos de 113 a 115 são preparados em umamaneira similar.
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Exemplo 116
2-bromo-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]pirídino-7-carboxamida
A um (3S)-3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridino-4-il)-amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila sólido (70 mg, 0,20 mmol) éadicionado 4 ml de HCl conc., e a solução é agitada na temperatura ambientepor 2 dias. O composto do título (78 mg, 100 %) é obtido como o sal decloridreto após a remoção do solvente no vácuo e secagem sob alto vácuo. 1HRMN δ 1,50 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,11 (m, 1H),3,24 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,95 (br s, 1H), 8,52(s, 1H). LCMS (ES, M + H = 356).
Exemplo 117
2-fenil-4[(3S)-piperidin-3-ilóxi]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
(3 S)-3 - [(2-bromo-7-cianotieno [3,2-c]piridin-4-il)óxi]piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
A uma solução agitada de (3S)-3-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butila (1,4 g, 7 mmoles) em THF (10 ml) é lentamenteadicionado NaH (0,3 g, 7 mmoles; 60 % em óleo mineral) às porções. Após15 minutos, 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (1,4 g, 5,1mmoles) colocado em suspensão em THF (10 ml) é adicionado lentamente auma solução de alcóxido pré-formada. A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente por 1 hora e depois diluída com -80 ml de água. Aextração em EtOAc, seguido por lavagem com NaHCOs sat., NaCl sat., esecagem em Na2S04 forneceu o produto como um sólido marrom (~2 g, 91%), que é diretamente usado na etapa seguinte. 1H RMN δ 8,66 (s, 1H), 7,79(s, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,94 (m, 3H),1,50 (m, 2H) 0,92 (s, 9H) LCMS (ES, M + H = 438,440.
(3S)-3-[(2-ciano-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4-il)óxi]piperidino-1-carboxilato de terc-butila.
Uma mistura de (3S)-3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)óxi]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (2 g, 4,5 mmoles), ácidofenilborônico (0,83 g, 6,8 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,8 g, 6,8 mmoles), ecarbonato de césio (4,4 g) 13,6 mmoles) são dissolvidos em água (5 ml) edioxano (20 ml). Esta mistura de reação é agitada a 80° C por 1 hora sob umaatmosfera de nitrogênio, e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente.
A água é removida com uma pipeta e o dioxano é removido sob vácuo. Oresíduo é purificado por MPLC (SiO2; EtOAc/Hexanos de 20 a 50 %) eforneceu o composto do título (1,0 g, 45 %, 2 etapas). 1H RMN δ 8,62 (s, 1H)7,85 (d, 2H) 7,42 - 7,54 (m, 3H) 6,74 (d, 1H) 5,29 (s, 1H) 4,15 (m, 1H) 3,83(m, 1H) 3,35 (m, 1H) 2,97 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 1,52 (s, 1H) 0,90 (s, 9H).LCMS (ES, M + H = 436).
2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilóxi]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida.
Uma solução de (3S)-3-[(7-ciano-2-feniltieno[3,2-c]piridin-4-il)óxi]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,3 mmoles) e HCl 12 N(conc., 15 ml) é agitada por 12 horas. Agua (100 ml) é adicionada e a soluçãoé concentrada até a secura no vácuo. O sólido branco obtido é dissolvido em100 ml de MeOH e concentrado no vácuo para fornecer o composto do título(0,86 g, 96 %) após secar sob alto vácuo. 1H RMN δ 9,56 (d, 1H) 9,10 (s, 1 H)8,67 (s, 1H) 8,32 (s, 1H) 8,28 (s, 1H) 7,87 (d, 2H) 7,66 (s, 1H) 7,49 (t, 2H)7,40 (t, 1H), 5,64 (s, 1H) 3,41 (s, 2H) 3,17 - 3,28 (m, 1H) 3,03 (d, 1H) 1,91 -2,06 (m, 3Η) 1,65 - 1,79 (m, 1Η). LCMS (ES, M + H = 354).
Os exemplos de 118 a 128 são feitos em uma maneira similar apartir dos materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 129
2-fenil-4-(piperidin-3-iltio)tieno[3,2-c]piridino"7-carboxamida
Preparado em uma maneira similar ao Exemplo 17 porémusando 3-mercaptopiperidino-l-carboxilato de benzila (síntese descritaabaixo) como o material de partida na primeira etapa. 1H RMN δ 9,23 (br,2H), 8,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,83 (br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50(t, 2H), 7,43 (t, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,09 (m, 1H),2,94 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 3H). LCMS (ES, M + H = 370).
3 -(acetiltio)piperidino-1 -carboxilato de benzila.
A trifenilfosfino (3,40 g, 13,0 mmoles) e azodicarboxilato dediisopropila (2,65 ml, 13,7 mmoles) em THF (10 ml) a 0o C é adicionado 3-hidroxipiperidino-1-carboxilato de benzila (2,57 g, 10,9 mmoles), seguido porácido tiolacético (1,00 ml, 14,0 mmoles). A mistura de reação é aquecida até70° C por 18 horas. Após resfriar, a mistura de reação é concentrada no vácuoe purificada através de MPLC (gradiente: EtOAc/hexanos de 5 a 20 %) paraproduzir o produto desejado como um óleo amarelo (1,02 g, 3,49 mmoles, 32%). 1H RMN δ 7,41 - 7,27 (m, 5H), 5,12 - 5,01 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,58 -3,13 (m, 4H), 2,28 (br s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,65 - 1,43 (m, 3H). LCMS (ES,M + Na = 316).
3-mercaptopiperidino-1-carboxilato de benzila.
A 3-(acetiltio)piperidino-l -carboxilato de benzila (541 mg,1,85 mmol), em MeOH (20 ml) é adicionado NaSMe (582 mg, 8,31 mmoles)em MeOH (10 ml). A mistura é agitada por 2 horas ponto no qual a análise deLCMS indicou o consumo completo do material de partida. A mistura dereação é concentrada no vácuo e o resíduo é dividido entre EtOAc e HCl 0,5Μ. A camada orgânica é concentrada para produzir o tiol livre como um óleoamarelo. (463 mg, 1,85 mmol, >98 %). 1H RMN δ 7,41 - 7,26 (m, 5H), 5,13 -5,00 (m, 2Η), 3,98 (m, 1Η), 3,76 (m, 1Η), 2,90 (m, 1Η), 2,80 (m, 1Η), 2,70(d, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H). LCMS (ES, M + Na =274).
Exemplo 130
4- [(3 S)-1 -metilpiperidin-3 -il] amino } -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida
(3 S)-1-metilpiperidin-3-amina.
A uma solução de (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato deterc-butila (8,89 g, 44,4 mmoles) em THF (176 ml) a 0o C é adicionado àsgotas hidreto alumino de lítio IM em THF (88,0 ml, 88,8 mmoles). A soluçãocinza resultante é aquecida até a temperatura ambiente e agitada sobnitrogênio durante a noite. Uma solução de sal de Rochelle a 10 % éadicionada à mistura a O0 C até o borbulhamento cessar. A mistura resultanteé extraída com quantidades abundantes de EtOAc, seguido por 1/1 deMeOH/CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSÜ4,filtradas, e concentradas no vácuo para produzir o composto do título, que éusado diretamente na reação seguinte. GCMS (m/z 114).
2-bromo-4- {[(3 S)-1 -metilpiperidin-3 -il] amino} tieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
A uma solução de 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (400 mg, 1,46 mmol) em NMP (2,0 ml) são adicionadoscarbonato de potássio (605 mg, 4,38 mmoles) e (3 S)-1-metilpiperidin-3-amina(333 mg, 2,92 mmoles). A mistura de reação é aquecida até 130° C até ρLCMS indicar a conclusão da reação. A mistura de reação é resinada atétemperatura ambiente e aproximadamente 100 ml de água são adicionados. Osólido resultante é filtrado e secado no vácuo para produzir o composto dotítulo. LCMS (ES, M + H = 353).
4- {[(3 S)-1 -metilpiperidin-3 -iljamino} -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila.A 2-bromo-4- {[(3 S)-1 -metilpiperidin-3 -il] amino } tieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila (512 mg, 1,46 mmol) são adicionados carbonato decésio (1,43 g, 4,38 mmoles), ácido fenil borônico (306 mg, 2,19 mmoles),Pd(PPh3)4 (169 mg, 0,146 mmol), e dioxano/água (4 ml/2 ml). A reação éaquecida até 80° C por uma hora depois do que a reação é resinada atétemperatura ambiente, filtrada, e purificada usando cromatografia em gel desílica (hexanos a 100 % para EtOAc a 100 %) para produzir o composto dotítulo. LCMS (ES, M + H = 349).
4- {[(3 S)-1 -metilpiperidin-3 -il]amino } -2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida.
A um frasco que contém 4-{[(3 S)-1-metilpiperidin-3-il]amino}-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila é adicionado 5,00 ml deHCl 12 Ν. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente emonitorada através de LCMS. HCl 12 N adicional é adicionado após dozehoras para produzir a conversão completa ao produto desejado. Na conclusão,a mistura de reação é diluída com água e concentrada sob pressão reduzidapara produzir o produto, que é purificado através de cromatografia em gel desílica (CH2Cl2 a 100 % para MeOHZCH2Cl2 a 20 0ZoZNH4OH a 3 %) paraproduzir o composto do título. 1H RMN δ 8,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 -7,71 (m, 3H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,96 (m, 2H),2,69 (m, 2H), 1,93 - 1,55 (m, 4H). LCMS (ES, M + H = 367).
Exemplo 131
2-(4-cianofenil)-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida
2-bromo-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida sódico (75 mg, 0,2 mmol), ácido 4-cianofenilborônico (44,1 mg,0,30 mmol), carbonato de césio (260 mg, 0,80 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02mmol), são dissolvidos em 2 ml de dioxano e 0,5 ml de água. A mistura dereação é aquecida até 80° C por 2 horas. O solvente é removido no vácuo e oresíduo é purificado através de HPLC preparatório (gradiente deH2O/CH3CN/TFA a 0,1 %). O sal de trifluoroacetato obtido após aliofilização é dissolvido em MeOH, e tratado com HCl 4N em dioxano,depois agitado na temperatura ambiente por várias horas. O composto dotítulo é isolado como o sal de cloridreto (44 mg, 54 %) após a remoção dosolvente no vácuo e secagem sob alto vácuo. 1H RMN δ 9,36 (s, 1H), 8,97 (s,1H), 8,83 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (q, 4H), 7,56 (s, 1H), 4,60(m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). LCMS (ES,M +H = 378).
O seguinte exemplo 132 é preparado em uma maneira similar.
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Exemplo 133
4-{[(2S)-2-amino-3-hidroxipropil]amino}-2-feniltieno(3,2-c]piridino-7-carboxamida
3-amino-N-((benzilóxi)carbonil]-l-alaninato de metila.
A um frasco que contém 3-amino-N-[(benzilóxi)carbonil]-l-alaninato de metila (5,0 g, 21,0 mmoles) equipado com uma barra de agitaçãomagnética é adicionado MeOH seco (100 ml). Gás HCl é borbulhado nasolução/pasta por cerca de 10 minutos com agitação. A reação exotérmica vaide um branco turvo para límpido/incolor após cerca de 2 minutos. Estasolução é agitada durante a noite antes de concentrar no vácuo e secar parafornecer o composto do título (6,0 g, 98 %) como um sal de cloridreto brancocristalino. 1H RMN δ 3,05 (t, 1H), 3,19 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,45 (m, 1H),5,10 (s, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,95 (d, 1H), 8,35 (br s, 3H). LCMS (ES, M + H = 253).
N-((benzilóxi)carbonil] -3 - [(2-bromo-7-cianotieno [3,2-c]piridin-4-il)-amino]-l-alaninato de metila.
A uma solução agitada de 4-cloro-2-bromo-tieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (0,53 g, 1,9 mmol) e sal de cloridreto de 3-amino-N-[(benzilóxi) carbonil]-l-alaninato de metila (0,66 g, 2,3 mmoles) em NMP (4ml) é adicionado carbonato de potássio (0,44 g, 3,2 mmoles). A misturaheterogênea é aquecida até 80° C por 2 horas, resinada até a temperaturaambiente, e depois adicionada a ~50 ml de água. O produto (1,2 g) é isoladoatravés de filtração e é secado para produzir um sólido marrom escuro.
O sólido é purificado usando MPLC (SiO2; EtOAc/Hexanos de0 a 100 %) para fornecer o composto do título (0,41 g). LCMS (ES, M + H =489, 491; M-H = 487, 489).
N-((benzilóxi)carbonil] -3 - [(7-ciano-2-feniltieno [3,2-c]piridin-4-il)amino]-L-alaninato de metila.
A um frasco purgado com nitrogênio que contém N-[(benzilóxi)carbonil] -3 - [(2-bromo-7-cianotieno [3,2-c]piridin-4-il)-amino] -1 -alaninato de metila (0,41 g 0,85 mmol) são adicionados ácido fenilborônico(0,21 g, 1,7 mmol), Pd(PPh3)4 (0,10 g, 0,085 mmol), carbonato de césio (0,83g, 2,5 mmoles), água (2 ml), e dioxano (6 ml). Esta mistura de reação étrazida até 80° C por 15 minutos, e depois deixada resfriar até a temperaturaambiente. A purificação por MPLC (SiO2; EtOAc/Hexanos de 0 a 50 %)forneceu o composto do título (89 mg). LCMS (ES, M + H = 487).
[(lS)-2-((7-ciano-2-feniltieno[3,2-c]piridin-4-il)aminol-l-(hidróximetil) etil]carbamato de benzila.
A um frasco que contém N-[(benzilóxi)carbonil]-3-[(7-ciano-2-feniltieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-l-alaninato de metila (89 mg, 0,18mmol) dissolvido em THF (9,5 ml)/MeOH (0,5 ml), é adicionado NaBH4(0,014 g, 0,37 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação é agitada natemperatura ambiente e monitorada através de LCMS. Após 40 minutos, areação é completada. O solvente é concentrado no vácuo para fornecer ocomposto do título, 83 mg (100 %), que é usado diretamente na próximareação. LCMS (ES, M + H = 459).
4- {((2 S)-2-amino-3 -hidroxipropil] amino } -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida.
Em um frasco equipado com um barra de agitação magnética éadicionado [(lS)-2-[(7-ciano-2-feniltieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-l-(hidroximetil)etil]carbamato de benzila (83 mg, 0,18 mmol) e HCl 12 N (5ml). Esta pasta é agitada por 24 horas. O solvente é removido no vácuo, e oresíduo é purificado através de MPLC (SiO2; NH4OHZMeOHZCH2Cl2 de 50 a100 % (1:7:92)) para fornecer o composto do título (23 mg). 1H RMN δ 1,35(s, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,87 (q, 1H), 4,45 (t, 1H),7,04 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,94 (s,1H), 8,30 (s, 1H). LCMS (ES, M + H = 343).
O seguinte exemplo 134 é preparado em uma maneira análogaao Exemplo 133 usando 3-amino-N-[(benzilóxi)carbonil]-D-alaninato demetila ao invés de 3-amino-N-[(benzilóxi)carbonil]-l-alaninato de metila naprimeira etapa.
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Exemplo 135
3 - {[7-(aminocarbonil)-2-feniltieno [3,2-c]piridin-4-il] -amino } -D-alanina
N- [(benzilóxi)carbonil] -3 - [(7-ciano-2-feniltieno [3,2-c] -piridin-4-il)amino]-D-alanina (54 mg, 0,11 mmol) [um intermediário preparado noexemplo 134 em uma maneira análoga daquele preparado no Exemplo 133] édissolvido em 4 ml de HCl 12 N e agitado durante a noite. A mistura dereação é evaporada e secada sob alto vácuo. O produto do título é isoladocomo o sal de trifluoroacetato (19 mg, 48 %) após purificação através deHPLC preparatório. 1H RMN δ 8,65 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,1-8,3 (br s, 1H),7,82 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,08(m, 2H), 3,90 (br s, 2H). LCMS (ES, M + H = 357).
Exemplo 136
4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]-2-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
3 - [(7-ciano-2-piridin-4-iltieno [3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-lcarboxilato de terc-butila.
A 3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (183 mg, 0,418 mmol) emN,N-dimetilformamida (2,00 ml) é adicionado Pd(PPh3)4 (19,3 mg, 0,017mmol), iodeto de cobre (15,9 mg, 0,084 mmol), e 4-(tributilestanil)piridina(185 mg, 0,502 mmol). A mistura de reação é agitada a 80° C sob umaatmosfera de nitrogênio até o LCMS indicar a conclusão da reação. A misturade reação preta resultante é filtrada, lavada com EtOAc, concentrada sobpressão reduzida, e purificada através de cromatografia em gel de sílica(CH2Cl2 a 100 % para MeOH/CH2Cl2 a 20 %) para produzir 103 mg (51 % derendimento) do composto do título. LCMS (ES, M + H = 436).
4-((3S)-piperidin-3-ilaminol-2-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida.
A um frasco que contém 3-[(7-ciano-2-piridin-4-iltieno [3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila é adicionado 2,00ml de HCl 12 Ν. A mistura de reação é agitada esta é monitorada por LCMS.HCl 12 N adicional é adicionado a cada doze horas para produzir a conversãocompleta ao produto desejado. Na conclusão, a mistura de reação é diluídacom água e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto, que épurificado através de cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2 a 100 % paraMeOH/CH2Cl2 a 20 0ZoZNH4OH a 3 %) para produzir o composto do título. 1HRMN δ 1,70 - 1,56 (m, 2Η), 1,99 - 1,78 (m, 2Η), 2,98 - 2,89 (2Η), 3,09 (m,1Η), 3,24 (m, 1Η), 4,22 (m, 1Η), 7,38 (m, 1Η), 7,66 (d, 2Η), 7,97 (m, 1H),8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,64 (d, 2H). LCMS (ES, M + H = 354).
O seguinte exemplo 137 é preparado em uma maneira análogausando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 138
2-(feniletinil)-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
2-iodo-4-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
Uma solução de 4-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (4,0 g, 22 mmol) em uma mistura de 50:50 de DMF/Ácidoacético (32 ml) é carregada com N-iodossuccinimida (10,2 g, 44 mmoles). Amistura de reação escura é aquecida até 80° C por 12 horas. Após resfriar atéa temperatura ambiente, a reação é adicionada a -150 ml de água enquantoagitando. O pH da solução turva é ajustado de 9 a 10 com NaHCOs. Oproduto é obtido por filtração, lavando com água, e secando em um forno avácuo (5,0 g, 76 %). 1H RMN δ 12,5 (br s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (s, 1H).LCMS (ES, M + H = 303, M - H = 301).
4-cloro-2-iodotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
Uma solução de 2-iodo-4-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (5,0 g, 16,6 mmoles) dissolvida em POCl3 (50 ml) é aquecida atéo refluxo durante a noite. Após resfriar até a temperatura ambiente, a reação éconcentrada até a secura sob vácuo. Os sólidos são lenta e cuidadosamentecolocados em suspensão em -300 ml de água. O produto é obtido através defiltração, seguido por lavagem com água, NaHCO3 sat., água, e secando emum forno a vácuo (4,3 g, 84 %). 1H RMN δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). LCMS(ES, M + H = 321).
(3S)-3-((7-ciano-2-iodotieno[3,2-c]piridin-4-il)aminolpiperidino-lcarboxilato de terc-butila.
A uma solução agitada de 4-cloro-2-iodotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (2,5 g, 7,8 mmoles) e (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato deterc-butila (l,9g, 9,4 mmoles) em NMP (14 ml) é adicionado carbonato depotássio (2,2 g, 15,6 mmoles). A mistura heterogênea é aquecida até 80° Cpor 2 horas, resinada até a temperatura ambiente, e depois adicionada de-100 a 150 ml de água. Filtração e secagem forneceu o produto como umsólido marrom escuro (4,4 g, 100 %), que é usado diretamente na etapaseguinte sem purificação. LCMS (ES, M + H = 485; M - H, 483).
(3S)-3-{[7-ciano-2-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
A (3S)-3-[(7-ciano-2-iodotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-piperidino-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 310 mmoles) em N,N-dimetilformamida (1,00 ml) são adicionados PdCl2(PPh3)2 (16,1 mg, 0,023mmol), iodeto de cobre (4,40 mg, 0,023 mmol), TEA (0,130 ml, 0,930 mmol),e fenilacetileno (81,7 \lL, 0,744 mmol). A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio até o LCMS indicar aconclusão da reação. A mistura de reação resultante é adicionado 10 ml águaseguido pela extração da mistura com EtOAc (4 χ 20 ml), secando as camadasorgânicas com MgS04, filtrando, e concentrando o solvente sob pressãoreduzida para produzir um resíduo preto, que é purificado por HPLCpreparatório (MeCN de 5 a 95 %, H2O, TFA a 0,1 %) para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H = 459).
2-(feniletinil)-4-((3 S)-piperidin-3 -ilamino]tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida.
A um frasco que contém (3S)-3-{[7-ciano-2-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila é adicionado 1,00 ml de HCl 12 Ν. A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente e monitorada por LCMS. HCl 12 N adicional éadicionado a cada doze horas para produzir a conversão completa ao produtodesejado. Na conclusão, a mistura de reação é resfriada até 0o C e tratada comNaOH 6 N às gotas até um pH de 12 ser obtido. A mistura é extraída comEtOAc além de CH2CbZMeOH (1/1), as camadas orgânicas são secadas emsulfato de magnésio, filtradas e concentradas no vácuo para produzir oproduto que é purificado através de HPLC preparatório (MeCN de 5 a 95 %,H2O, TFA a 0,1 %) produzindo o composto do título. 1H RMN δ 1,99 - 1,63(m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,26 (m, 1H),7,48 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,71 - 8,57 (sobreposição de m e s,2H). LCMS (ES, M + H = 377).
Os seguintes exemplos de 139 a 145 são preparados em umamaneira análoga ao exemplo 1 usando (3S)-3-[(7-ciano-2-iodotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila na etapa 8.
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Exemplo 146
2-( 1 H-indazol-1 -il)-4-[(3 S)-piperidin-3 -ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
(3 S)-3-{ [7-ciano-2-( 1 H-indazol-1 -il)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino}-piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
A uma solução de CuI (2,7 mg, 0,014 mmol), indazol (79,2mg, 0,670 mmol), e carbonato de césio (191 mg, 0,586 mmol) sob nitrogêniosão adicionado a (3S)-3-[(7-ciano-2-iodotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (135 mg, 0,279 mmol), trans-1,2-cicloexanediamina (4,2 \iL, 0,056 mmol) e 1,4-dioxano anidro (1,0 ml). Amistura de reação é agitada a 110° C por 24 horas até o ponto que a reação éresfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura éfiltrada e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo preto épurificado através de HPLC preparatório (MeCN de 5 a 95 %, H2O, TFA a0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS (ES, M + H = 475).
2-( 1 H-indazol-1 -il)-4-[(3 S)-piperidin-3-ilamino]tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida.
A um frasco que contém (35)-3-{[7-ciano-2-(lH-indazol-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino}piperidin-l-carboxilato de terc-butila éadicionado 1,00 ml de HCl 12 Ν. A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente e monitorada por LCMS. HCl 12 N adicional éadicionado a cada doze horas para produzir a conversão completa ao produtodesejado. Na conclusão, a mistura de reação é resfriada até 0o C e tratada comNaOH 6 N às gotas até um pH de 12 ser obtido. A mistura é extraída comEtOAc além de CH2Cl2ZMeOH (1/1), as camadas orgânicas são secadas emsulfato de magnésio, filtradas e concentradas no vácuo para produzir ocomposto do título. 1H RMN δ 1,73 - 1,61 (m, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 3,02 -2,92 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,94 (t,1H), 7,96 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).LCMS (ES, M + H = 393).
O seguinte exemplo 147 é preparado em uma maneira similar.
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Exemplo 148
2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino][l,3]tiazolo[4,5-d]piridino-7-carboxamida
2-fenil-tiazol-5-carbaldeído. A uma solução de 2-cloroalon-aldeído (500 mg, 4,69 mmoles) em 5,00 ml acetona é adicionadotiobenzamida (643 mg, 4,69 mmoles). A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente até que a LCMS que indique a reação está completa. Amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante éusado diretamente na etapa seguinte.
1H RMN δ 7,57 (m, 3H), 8,09 (d, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s,1H). LCMS (ES, M + H = 190).
Ácido (2E)-3-(2-fenil-l,3-tiazol-5-il)acrílico. A 2-fenil-tiazol-5-carbaldeído (888 mg, 4,69 mmoles) é adicionado ácido malônico (684 mg,6,57 mmoles), piridina (0,859 ml), e piperidina (0,046 ml). A misturaresultante é aquecida até o refluxo por seis horas seguida pelo resfriamentoaté a temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida em água (20 ml) eapós agitar por 10 minutos, o sólido resultante é filtrado, enxaguado comágua, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (899mg, 83 % de rendimento).
1H RMN δ 6,25 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (m,2H), 8,26 (s, 1H), 12,57 (br s, 1H). LCMS (ES, M + H = 232).
(2E)-3-(2-fenil-l,3-tiazol-5-il)acriloil azida. A uma solução deácido (2E)-3-(2-fenil-l,3-tiazol-5-il)acrílico (899 mg, 3,89 mmoles) em 15,0ml de acetona a O0 C é adicionado cloroformiato de isobutila (0,661 ml, 5,05mmoles) às gotas. A solução resultante é agitada por uma hora a 0o C depoisdo que uma solução de azida de sódio (328 mg, 5,05 mmoles) em 3,00 ml deágua é adicionada. A reação é agitada por trinta minutos a 0o C, seguida poraquecimento até a temperatura ambiente e agitar um adicional em trintaminutos. Água (50 ml) é adicionada à solução resultante. A filtração do sólidoamarelo, seguida por lavagem com água, produz 884 mg (89 % derendimento) do composto do título. 1H RMN δ 6,40 (d, 1H), 7,55 (m, 3H),7,99 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona. A uma solução deéter fenílico (3,60 ml) e tributilamina (0,900 ml) a 230° C é adicionado àsgotas 5 - [(1 E)-3 -oxo-3 -(215-triaz-1 -en-2-in-1 -il)prop-1 -en-1 -il]-2-fenil-l,3-tiazol em aproximadamente 5,00 ml de CH2Cl2. A mistura é agitada a 230° Cpor trinta minutos depois do que a reação é resfriada até temperaturaambiente, seguida pela adição de 50 ml hexano para produzir sólidoamarelado. O sólido resultante é lavado com hexano e secado sob pressãoreduzida para produzir o composto do título (84 % de rendimento). 1H RMN δ6,96 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 11,76 (br s, 1H).
7-bromo-2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona. A umasolução de 2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona (600 mg, 2,61 mmoles)em ácido acético (8,00 ml) é adicionado bromo às gotas (0,144 ml, 2,81mmoles). A mistura de reação é aquecida até o refluxo por trinta minutos.Após trinta minutos, a solução é resfriada até a temperatura ambiente, e 40 mlde água é adicionado. O sólido remanescente é filtrado, enxaguado com água,e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (728 mg, 90% de rendimento). 1H RMN δ 7,56 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 8,06 (m, 2H).LCMS (ES, M + H = 309).
4-cloro-2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridino-7-carbonitrila. A 7-bromo-2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona (728 mg, 2,35 mmoles) emaproximadamente 10,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) é adicionadocianeto de cobre (I) (464 mg, 5,18 mmoles). A reação é agitada no refluxo porhoras seguida pelo resfriamento até a temperatura ambiente. Uma soluçãode cloreto de ferro (III) (4,57 g, 28,2 mmoles) dissolvida em 1,30 ml de HClconcentrado e 7,30 ml de água é depois adicionado. A mistura é agitada porquinze minutos a 70° C, seguida pelo resfriamento até a temperaturaambiente. Agua (40,0 ml) é adicionada e o sólido é filtrado e secado sobpressão reduzida. O sólido resultante é tratado com 7,00 ml de oxicloreto defósforo e ajustado até o refluxo por 4 horas depois do que a reação é resfriadaaté a temperatura ambiente. Os solventes são removidos a vácuo. O resíduo édissolvido em CH2CI2, lavado com NaHCOs saturado, e as camadas orgânicassecadas com MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O sólidoresultante é purificado pela cromatografia em gel de sílica (100 % CH2CI2)para produzir o composto do título (189 mg, 30 % de rendimento). 1H RMN7,83 - 7,74 (m, 3H), 8,22 (d, 2H), 8,95 (s, 1H). LCMS (ES, M-H = 272).(3S)-3-[(7-ciano-2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-cloro-2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c]piridino-7-carbonitrila (189 mg, 0,690 mmol) em NMP(3,0 ml) é adicionado carbonato de potássio (229 mg, 1,66 mmol) e (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (691 mg, 3,45 mmoles). Amistura de reação é aquecida até 100° C até que LCMS indicasse a conclusãoda reação. A mistura de reação é depois filtrada, produzindo um óleo viscosoque é purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (100 % dehexano a 100 % de EtOAc) e concentrado até a secura para produzir 255 mgdo composto do título (85 % de rendimento). 1H RMN δ 1,35 (s, 9H), 1,96 -1,69 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 4,07 - 3,66 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 7,61 (m, 3H),7,96 (br s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,49 (s, 1H). LCMS (ES, M + H = 436).
2-fenil-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] [ 1,3 ]tiazolo 14,5-c] -piridino-7-carboxamida. A (3S)-3-[(7-ciano-2-fenil[l,3]tiazolo[4,5-c] piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (255 mg) é adicionado 3,00ml de HCl 12 Ν. A solução turva é agitada na temperatura ambiente emonitorada quanto a conclusão pela LCMS. A mistura de reação é resfriadaaté O0 C e tratada com NaOH 6 N às gotas até que o pH de 12 seja obtido. Amistura é extraído com EtOAc além de CH2Cl2/MeOH (1/1), as camadasorgânicas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas avácuo para produzir o produto que é purificado pela HPLC preparativa (5 a 95% de MeCN, H2O, TFA a 0,1 %) para produzir 100 mg do composto do título(48 % de rendimento). 1H RMN δ 1,99 - 1,65 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 2H),3,24 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,2 - 6,2 (br s, 2H), 7,47 (m, 3H),7,65 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,67-8,61 (sobreposição de m e s, 2H). LCMS(ES, M + H = 3 54).
Os seguintes exemplos 149 a 155 são preparados de umamaneira análoga ao exemplo 148 usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 156
2-fenil-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] furo [3,2-c]piridino-7-carboxamida
Acido (2E)-3-(5-fenil-2-furil)acrílico. 5-fenil-2-furilaldeído(2,82 g, 16,4 mmoles) é tratado com ácido malônico (2,4 g, 23,0 mmoles),piridina (3 ml) e piperidina (0,16 ml). A mistura é aquecida no refluxo por 6horas antes de ser resfiriada até a temperatura ambiente. A mistura é depoisvertida em água (50 ml) com agitação. O sólido amarelo resultante é filtrado,lavado com água e secado ao ar para fornecer o composto do título (3,5 g, 99%). 1H RMN δ 12,39 (br s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,13(d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,33 (d, 1H). LCMS (ES, M + H = 215).
(2E)-3-(5-fenil-2-furil)acriloil azida. A uma solução de ácido(2E)-3-(5-fenil-2-furil)acrílico (1,63 g, 7,6 mmoles) e Et3N (1,40 ml, 9,9mmoles) em acetona (20 ml) a 0o C é adicionado às gotas ClCO2IBu (1,3 ml,9,9 mmoles). Após agitar por 1 hora a 0o C, azida de sódio (643 mg, 9,9mmoles) em água (5 ml) é adicionado e a mistura resultante é agitada a 0o Cpor um adicional de 30 minutos e depois na temperatura ambiente por 30minutos antes de adição de água (100 ml). A filtração dá o composto do títulocomo um sólido amarelo, que é lavado com água e secado ao ar (l,21g, 67%). 1H RMN δ 7,88 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,22 (d,2H), 6,44 (d, 1H). LCMS (ES, M + H = 240).
2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona. A uma mistura agitada deéter fenílico (36,4 ml) e Bu3N (9,1 ml) a 230° C é adicionada às gotas umasolução de (2E)-3-(5-fenil-2-furil)acriloil azida (2,29 g, 9,56 mmoles) emCH2Cl2 (18 ml). A taxa de adição é controlada tal que a temperatura internapermaneceu acima de 190° C. Após a adição, a solução marrom resultante éagitada por 30 minutos antes de resfriar até a temperatura ambiente. Hexanos(90 ml) são adicionados e o sólido amarelo é filtrado, lavado com hexano esecado ao ar para produzir o composto do título (1,3 g, 64,5 %). 1H RMN δ11,51 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,48 (t, 3H), 7,37 (m, 2H), 6,70 (d, 1H). LCMS(ES, M +H = 212).
7-bromo-2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona. Uma solução de2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (369 mg, 1,75 mmol) em ácido acético (5ml) na temperatura ambiente é tratada com bromo (320 mg, 1,93 mmol) e amistura resultante é aquecida no refluxo por 30 minutos. Após resfriar até atemperatura ambiente, água (20 ml) é adicionado à mistura. O sólido amareloque formou é filtrado, lavado com água e secado ao ar para produzir umamistura de composto do composto do título e 6,7-dibromo-2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (2:1, 400 mg, 52 %) que é usada diretamente na etapaseguinte.
4-oxo-2-fenil-4,5-diidrofuro[3,2-c]piridino-7-carbonitrila.
Uma mistura de 7-bromo-2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (472 mg, 1,63mmol) e CuCN (320 mg, 3,58 mmoles) em DMF é aquecida no refluxo por 16horas antes de resfriar até a temperatura ambiente. Uma solução de FeCl3(3,32 g, 20 mmoles) em HCl concentrado (0,9 ml) e água (5 ml) é depoisadicionado para decompor o complexo de ferro. A mistura é agitada a 70° Cpor 15 minutos e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. Água(35 ml) é adicionada e um sólido amarelo é formado que é filtrado, lavadocom água e secado ao ar. A mistura do composto do título e 4-oxo-2-fenil-4,5-diidrofuro[3,2-c]piridino-6,7-dicarbonitrila é levada para a etapa seguintesem purificação.
4-cloro-2-fenilfuro [3,2-c]piridino-7-carbonitrila. 4-oxo-2-fenil-4,5-diidrofuro[3,2-c]piridino-7-carbonitrila bruta é tratada com POCI3 (5ml) e a mistura aquecida no refluxo por 4 horas. O solvente é removido sobpressão reduzida e o resíduo é dividido entre CH2Cl2 e solução aquosa debicarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e secada em sulfato demagnésio. A remoção do solvente seguida pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluentes: CH2Cl2 e MeOH) deu o composto do título como umsólido branco (287 mg, 69,7 % para duas etapas). 1H RMN δ 8,35 (s, 1H),8,06 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (m, 3H). LCMS (ES, M + H = 254).
(3S)-3-[(7-ciano-2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila. A uma mistura de 4-cloro-2-fenilfuro[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (287 mg, 1,13 mmol) e carbonato depotássio (376 mg, 2,72 mmoles) em NMP (5 ml), é adicionado (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (1,14 g, 5,67 mmol), e a misturaresultante é agitada a 110° C por 16 horas. A mistura é depois esfriada e água(50 ml) é adicionada e o precipitado que é formado é filtrado para fornecer ocomposto do título (178 mg).
2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]furo[3,2-c]piridino-7-carboxamida. (3S)-3-[(7-ciano-2-fenilfuro[3,2-c]piridin-4-il)amino]-piperidino-l-carboxilato de terc-butila (178 mg), é tratado com HCl conc. (5ml) e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante a noite. Após daremoção do solvente, o resíduo é purificado pela HPLC preparativa parafornecer o composto do título como um sal de trifluoroacetato. O sal édissolvido em MeOH (1 ml), e depois carregado com HCl 4 N/Dioxano (2ml). Depois de agitar durante a noite, o sólido branco é filtrado e secado ao arpara produzir o composto do título (53 mg). 1H RMN δ 9,14 (br s, 1H), 8,89(brs, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,55 (t, 2H),7,45 (t, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,72 (m,2H). LCMS (ES, M + H = 337).
Exemplo 157
2-metil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Ácido (2E)-3-(5-metil-2-tienil)acrílico. A 5-metiltiofeno-2-carbaldeído (13,1 ml, 120 mmoles) é adicionado ácido malônico (17,5 g, 168mmoles), piridina (22,0 ml), e piperidina (1,18 ml). A mistura resultante éaquecida até o refluxo durante a noite seguida pelo resfriamento até atemperatura ambiente. A mistura de reação é depois vertida em água (200 ml)e depois de agitar por 10 minutos, o sólido resultante é filtrado, enxaguadocom água, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título(13,2 g, 66 % de rendimento). 1H RMN S 12,3 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,32 (s,1H), 6,86 (s, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,36 (s, 3H). LCMS (ES, M + H = 169).
(2E)-3-(5-metil-2-tienil)acriloil azida. A uma solução de ácido
(2E)-3-(5-metil-2-tienil)acrílico ácido (13,2 g, 78,3 mmoles) em 300 ml deacetona a 0o C é adicionado cloroformiato de isobutila (13,3 ml, 102 mmoles)às gotas. A solução resultante é agitada por uma hora a 0o C depois do queuma solução de azida de sódio (6,63 g, 102 mmoles) em 64,0 ml de água éadicionado. A reação é depois agitada por trinta minutos a 0o C, seguida poraquecimento até a temperatura ambiente e agitar um adicional em trintaminutos. Água (500 ml) é adicionada à solução resultante. A filtração dosólido amarelo, que é lavado com água, produziu o composto do título (83 %de rendimento). 1H RMN δ 7,85 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,14 (d,1H), 3,32 (s, 3H).
2-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona. A uma solução de éterfenílico (149 ml) e tributilamina (37,0 ml) a 230° C é adicionado às gotas(2E)-3-(5-metil-2-tienil)acriloil azida (7,60 g, 39,3 mmoles) emaproximadamente 5,00 ml de CH2CI2. A mistura é agitada a 230° C por trintaminutos depois do que a reação é resfriada até a temperatura ambiente,seguida pela adição de 200 ml hexano para produzir sólido amarelado. Osólido resultante é lavado com hexano e secado sob pressão reduzida paraproduzir o composto do título (4,84 g, 74 % de rendimento). 1H RMN δ 11,3(s, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,32 (s, 3H).
7-bromo-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona. A uma soluçãode 2-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (4,84 g, 28,9 mmoles) em ácidoacético (84,0 ml) é adicionado bromo às gotas (1,64 ml, 31,8 mmoles). Amistura de reação é aquecida até o refluxo por uma hora. Depois de uma hora,a solução é resfriada até a temperatura ambiente, e água é adicionada até quesólido é formado. O sólido remanescente é filtrado, enxaguado com água, esecado sob vácuo para produzir o composto do título (6,01 g, 85 % derendimento). 1H RMN δ 11,7 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,38 (s,3H). LCMS (ES, M + H = 245).
4-cloro-2-metiltieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila. A umasolução de 7-bromo-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (2,76 g, 11,3mmoles) em aproximadamente 24,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) éadicionado cianeto de cobre (I) (2,22 g, 24,9 mmoles). A reação é agitada norefluxo por 10 horas seguida pelo resfriamento até a temperatura ambiente.
Uma solução de cloreto de ferro (III) (11,0 g, 67,8 mmoles) dissolvida em6,30 ml de HCl concentrado e 35,0 ml de água é depois adicionada. A misturaé agitada por quinze minutos a 70° C, seguida pelo resfriamento até atemperatura ambiente. Agua (192 ml) é adicionada e o sólido é filtrado esecado sob pressão reduzida. O sólido resultante é depois tratado com 34,0 mlde oxicloreto de fósforo e ajustado até o refluxo por 4 horas depois do que areação é resfriada até a temperatura ambiente. Os solventes são removidos avácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2, lavado com NaHCO3 saturado, e ascamadas orgânicas secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida para produzir o composto do título (943 mg, 40 % de rendimento).1H RMN δ 8,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,33 (s, 3H). LCMS (ES, M + H = 209).
(3S)-3-((7-ciano-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-cloro-2-metiltieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (943 mg, 4,52 mmoles) em NMP (5,0ml) é adicionado carbonato de potássio (1,49 g, 10,8 mmoles) e (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (2,72 g, 13,6 mmoles). A misturade reação é aquecida até 130° C até que LCMS indicasse a conclusão dareação. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente eaproximadamente 100 ml de água é adicionado. O sólido resultante é filtradoe secado a vácuo para produzir o composto do título. LCMS (ES, M + Na = 395).
2-metil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino}tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida. A um frasco que contém (3S)-3-[(7-ciano-2-metiltieno [3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila é adicionado 5,00ml de HCl 12 Ν. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente emonitorada pela LCMS. Mais HCl 12 N é adicionado a cada doze horas paraproduzir a conversão completa do produto desejado. Na conclusão, a misturade reação é diluída com água e concentrada sob pressão reduzida paraproduzir o produto, que é purificado pela cromatografia em gel de sílica (100% CH2Cl2 a 20 % de MeOH/CH2Cl2/3 % de NH4OH) para produzir ocomposto do título. 1H RMN δ 8,42 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,14(s, 1H), 7,14 (br s, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,11 (m, 1H),3,31 (s, 3H),3,14(m, 2H),2,82 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,36 (m, 2H). LCMS (ES, M + H = 291).
Exemplo 158
2-(3 -fluorofenil)-7- [(3 S)-piperidin-3-ilamino]tieno [2,3 -c]piridino-4-carboxamida
Ácido (2Z)-3-ciano-3-(3-tienil)acrílico. A 3-tiofenoaceto-nitrila (166 mmoles) é adicionado ácido gliocílico (174 mmoles), MeOH (332ml) e carbonato de potássio (174 mmol). A mistura resultante é aquecida até orefluxo por três horas seguida pelo resfriamento até a temperatura ambiente.
O sólido resultante é filtrado, enxaguado com MeOH, e secado em uma estufa15 a vácuo para produzir o composto do título (26,6 g, 90 % de rendimento).LCMS (ES, M-H= 178).
Cloreto de (2Z)-3-ciano-3-(3-tienil)acriloíla. A uma solução decloreto de oxalila (27,3 ml, 313 mmoles) em CH2Cl2 (57 ml) é adicionadoácido (2Z)-3-ciano-3-(3-tienil)acrílico (26,6 g, 149 mmoles) em porções. Asolução resultante é agitada na temperatura ambiente até que LCMS indicasseconclusão da reação. A mistura de reação é depois filtrada e enxaguada comCH2Cl2. O filtrado é coletado, concentrado sob pressão reduzida e secado sobvácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo que éusado diretamente na reação seguinte (18,5 g, 63 % de rendimento).
(2Z)-3-ciano-3-(3-tienil)acriloil azida. A uma solução de azidade sódio (12,2 g, 187 mmoles) em uma mistura 1:1 de dioxano/água (23 ml) éadicionado a O0 C cloreto de (2Z)-3-ciano-3-(3-tienil)acriloíla (18,5 g, 93,5mmoles) em 33 ml dioxano. A reação é agitada por 15 minutos a 0o C,seguida por aquecimento da reação até a temperatura ambiente. Apósaproximadamente 1,5 horas, água (100 ml) é adicionada à reação e o sólidoresultante é filtrado e secado em uma estufa a vácuo para produzir o compostodo título (15,1 g, 82 % de rendimento). 1H RMN δ 8,24 (s, 1H), 7,76 - 7,71(m, 2H), 7,25 (s, 1H). LCMS (ES, M-H = 204).
7-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-c]piridino-4-carbonitrila. A umasolução de éter fenílico (224 ml) e tributilamina (53,0 ml) a 230° C éadicionada às gotas (2Z)-3-ciano-3-(3-tienil)acriloil azida emaproximadamente 10 ml de CH2CI2. A mistura é agitada a 230° C por trintaminutos, resfriada até a temperatura ambiente, seguida pela adição de 500 mlhexano, que produz sólido amarelado. O sólido resultante é lavado comhexano e secado sob vácuo para produzir o composto do título (4,61 g, 44 %de rendimento). 1H RMN δ 12,4 (br s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,42 (d, 1H).
2-bromo-7-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-c]piridino-4-carbonitrila. Auma solução de 7-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-c]piridino-4-carbonitrila (2,30 g,13,1 mmoles) em ácido acético/DMF 1/1 (10 ml) é adicionada N-bromossuccinimida (11,6 g, 65,3 mmoles). A mistura de reação é aquecida até80° C por uma. A solução é resfriada até a temperatura ambiente e diluídacom 100 ml de água. A reação é depois neutralizada com bicarbonato desódio saturado seguida pela filtração do sólido resultante, que é secado emuma estufa a vácuo para produzir o composto do título (3,20 g, 96 % derendimento). 1H RMN δ 12,7 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, 1H). LCMS(ES, M + H = 256).
2-bromo-7-clorotieno[2,3-c]piridino-4-carbonitrila. A 2-bromo-7-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-c]piridino-4-carbonitrila (3,20 g, 12,5mmoles) é adicionado 45,0 ml de oxicloreto de fósforo. A reação é aquecidaaté o refluxo durante a noite depois que LCMS indicasse que a reação estácompleta. A reação é depois resfriada até a temperatura ambiente e os voláteissão removidos sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionadoaproximadamente 200 ml de água. O sólido preto é filtrado e enxaguado comquantidades copiosas de água e secado sob vácuo para produzir o compostodo título (2,80 g, 82 % de rendimento). 1H RMN δ 8,97 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
(3S)-3-[(2-bromo-4-cianotieno[2,3-c]piridin-7-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2-bromo-7-clorotieno[2,3-c]piridino-4-carbonitrila (2,80 g, 10,2 mmoles) em NMP (10,0ml) é adicionado carbonato de potássio (4,23 g, 30,6 mmoles) e (3S)-3-aminopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (4,92 g, 24,6 mmol). A misturade reação é aquecida até 130° C até que a LCMS indique que a reação estácompleta. A mistura de reação é depois resfriada até a temperatura ambiente eaproximadamente 100 ml de água é adicionado. O sólido resultante é filtradoe secado a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN δ 8,47 (s, 1H),8,35 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,93(m, 2H), 1,94 - 1,73 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). LCMS (ES, M + H = 338).
(3S)-3-{[4-ciano-2-(3-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-7-il]-amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila. A (3S)-3-[(2-bromo-4-cianotieno[2,3-c]piridin-7-il)amino]piperidino-1 -carboxilato de terc-butila(428 mg, 0,979 mmol) é adicionado carbonato de césio (957 mg, 2,94mmoles), ácido 3-fluorofenil borônico (206 mg, 1,47 mmol), Pd(PPh3)4 (113mg, 0,0979 mmol), e dioxano/água (4 ml/2 ml). A reação é aquecida até 80°C por uma hora depois que a reação é resfriada até a temperatura ambiente,filtrada, e purificada usando cromatografia em gel de sílica (100 % dehexanos a 100 % de EtOAc) para produzir o composto do título (241 mg, 54% de rendimento). LCMS (ES, M + H = 453).
2-(3-fluorofenil)-7-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[2,3-c]piridino-4-carboxamida. A um frasco que contém (3S)-3-{[4-ciano-2-(3-fiuorofenil)tieno[2,3-c]piridin-7-il]amino}piperidino-1 -carboxilato de terc-butila é adicionado aproximadamente 2,00 ml de PPA. A mistura de reação éagitada a 110° C por 12 horas. A mistura de reação é diluída com 10,0 ml deágua e levada até um pH básico com NaOH 6 Ν. A mistura é depois extraídacom EtOAc (4 χ 100 ml) seguida por CH2Cl2ZMeOH (1/1, 4 χ 100 ml), secadaem MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto que épurificado pela cromatografia em gel de sílica (100 % de CH2Cl2 a 20 % deMeOH/CH2Cl2/3 % de NH4OH) para produzir o composto do título. 1H RMNδ 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,34 (brs, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,92 - 1,46(m, 4H). LCMS (ES, M + H = 371).
O seguinte exemplo 159 é preparado de uma maneira análogausando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 160
2-fenil-4-(piperidin-3-ilamino)-lH-indol-7-carboxamida2-amino-4-nitrobenzoato de metila. A uma solução de ácido 2-amino-4-nitrobenzóico (24 g, 0,132 mol) em MeOH (500 ml) é lentamenteadicionado cloreto de tionila (96 ml). A solução resultante é refluxada durantea noite. No esfriamento, o produto cristalino é isolado pela filtração e secadosob alto vácuo (22,9 g, 88 %). 1H RMN δ 7,90 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,25 (dd,1 H) 7,13 (s, 2 H) 3,84 (s, 3 H).
Ácido 4-nitro-2-fenil-lH-indol-7-carboxílico. A uma soluçãode 2-amino-4-nitrobenzoato de metila (2,2 g, 11,2 mmoles) e acetofenona (2,8g, 23,3 mmoles) em DMSO (30 ml) resfriada até -15° C é adicionado KOtBusólido (2,7 g, 24 mmoles). Depois de agitar por 20 minutos e depois por mais2 horas na temperatura ambiente, a reação é extinta com NH4Cl sat. (200 ml)e depois agitada por um adicional de 1 hora na temperatura ambiente. Oprecipitado vermelho é filtrado, lavado com água, e secado sob alto vácuopara fornecer o composto do título (2,85 g, 90 %). 1H RMN δ 12,05 (s, 1 H)7,99 (d, 1 H) 7,89 (d, 2 H) 7,65 (d, 1 H) 7,50 (t, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 7,41 (d,1Η) 7,30 (br s, 1 Η). LCMS (ES, M - H = 281).
4-nitro-2-fenil-lH-indol-7-carboxamida. A uma solução deácido 4-nitro-2-fenil-lH-indol-7-carboxílico (0,60 g, 2,1 mmoles) e N-metilmorfolina (2,3 mmoles) em CH2Cl2 (20 ml) a -15° C é adicionadocloroformiato de isobutila (0,5 ml, 3,8 mmoles). Depois de agitar por 1 hora,NH3 (g) é borbulhado através da mistura de reação por 10 a 15 minutos edepois agitada por um adicional de 1 hora na temperatura ambiente. Depoisde remover o solvente, o resíduo é purificado por MPLC (SiO2; 50 a 100 % deEtOAc/Hexanos) para fornecer o produto como um sólido amarelo escuro(0,50 g, 85 %). 1H RMN δ 11,72 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,11 (d, 1 H) 8,02 (d, 2H) 7,92 (s, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 3 H) 7,47 (d, 1 H). LCMS (ES,M + H = 282; M-H = 280).
4-amino-2-fenil-lH-indol-7-carboxamida. A uma soluçãoagitada purgada com nitrogênio de 4-nitro-2-fenil-lH-indol-7-carboxamida(0,50 g, 17,8 mmoles) dissolvido em MeOH (30 ml) é adicionado 10 % dePd/C (30 mg). A mistura resultante heterogênea é fixada com um balão de H2(g). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, a reação éfiltrada (0,45 u, Teflon). O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer ocomposto do título como um sólido amarelo claro (0,35 g, 80 %). 1H RMN δ10,90 (s, 1 H) 7,74 (d, 3 H) 7,53 (q, 4 H) 7,35 (t, 1 H) 7,12 (d, 1 H) 6,22 (d, 1H) 6,10 (s, 2 H). LCMS (ES, M + H = 252; M-H = 250).
3 - {[7-(aminocarbonil)-2-fenil-1 H-indol-4-il] amino } -piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
A uma solução de 4-amino-2-fenil-lH-indol-7-carboxamida(0,60 g, 2,4 mmoles) e 3-oxopiperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 2,8mmoles) dissolvido em AcOH (15 ml) é adicionado Na2SO^ A mistura éagitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois lentamente carregadacom sódio triacetoxiboroidreto de sódio (1,5 g, 7,2 mmoles). A reação éagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura é diluída com EtOAc eágua, lavada com NaHCO3 sat., em HCl, e NaCl sat.. A camada orgânica ésecada em Na2SO4, filtrada, e CIV. O resíduo é purificado por MPLC (SiO2;50 a 80 % de EtOAc/Hexanos o produto do título como um sólido castanho(0,3 g, 30 %). LCMS (ES, M + H = 435; M-H = 433).
2-fenil-4-(piperidin-3-ilamino)-lH-indol-7-carboxamida. Umasolução agitada de 3-{[7-(aminocarbonil)-2-fenil-lH-indol-4-il]amino}piperidin-l-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,35 mmol) em MeOH(10 ml) é carregada com HCl 4,0 N em dioxano (10 ml). A reação é agitadapor 2 horas na temperatura ambiente e depois concentrada a vácuo parafornecer o sal de cloridreto. O resíduo é diluído com NH3 2,0 N em MeOH(10 ml) e CIV. O resíduo é purificado por MPLC (SiO2, 10 % de MeOH/CH2Cl2/1,5 % de NH4OH-2O % de MeOH/ CH2Cl2/3 % de NH4OH) parafornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (90 mg, 78%). 1H RMN δ 10,87 (s, 1 H) 7,69 (d, 2 H) 7,57 (d, 1 H) 7,45 (t, 2 H) 7,28 (t,1 H) 7,20 (s, 1 H) 6,96 (br s, 1 H) 6,15 (d, 1 H) 6,02 (d, 1 H) 3,50 (d, 1 H)3,30 (s, 2 H) 3,05 - 3,20 (m, 2 H) 2,84 (d, 1 H) 2,34 - 2,46 (m, 1 H) 1,98 (s, 1H) 1,60 - 1,72 (m, 1 H) 1,43 - 1,58 (m, 2 H). LCMS (ES, M + H = 335; M - H= 333).
Os seguintes exemplos 161 a 169 são preparados de umamaneira análoga ao exemplo 158 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>
Os seguintes exemplos 170 e 171 são preparados pelaseparação PELA HPLC preparativa quiral do exemplo 160.
<table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table>
Os seguintes exemplos 172 e 173 são preparados pelaseparação pela HPLC preparativa quiral do Exemplo 166
<table>table see original document page 133</column></row><table>
Os seguintes exemplos 174 e 175 são preparados pelaseparação pela HPLC preparativa quiral do Exemplo 161.
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>
Os seguintes exemplos 176 e 177 são preparados pelaseparação pela HPLC preparativa quiral do exemplo 162.
<table>table see original document page 134</column></row><table>
Exemplo 178
N-metil-2-fenil-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Ácido 4- {[(3 S)-1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]amino} -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxílico. Ao (3S)-3-[(7-ciano-2-feniltieno[3,2-c] piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila(2,00 gramas, 4,60 mmoles) é adicionado HCl 6 N (50 ml) e a soluçãoresultante é aquecida até o refluxo durante a noite ou até que a LCMSindicasse a conversão completa ao produto. A mistura de reação é depoisresfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida esecada em uma estufa a vácuo por 24 horas para produzir o composto dotítulo. LCMS (ES, M + H = 354).
(3 S)-3 -({ 7- [(metilamino)carbonil] -2-feniltieno [3,2-c]piridin-4-il}amino)piperidino-l-carboxilato de terc-butila. O ácido 4-{[(3S)-l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]amino}-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxílicoé adicionado a um frasco de fundo redondo que contém HATU (81,0 mg,0,213 mmol), metilamina (2 M em THF, 0,200 ml, 0,426 mmol), DIPEA(0,037 ml, 0,213 mmol), e DMF (1,0 ml). A reação é agitada na temperaturaambiente por 12 horas depois do que a mistura de reação é lavada comsolução saturada de NH4Cl (2 χ 20 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). Ascamadas orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de magnésio,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A mistura é purificada usandoMPLC (SiO2; 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc) para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H = 467).
N-metil-2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida. Ao (3S)-3-({7- [(metilamino)carbonil] -2-feniltieno[3,2-c] piridin-4-il}amino)piperidino-l-carboxilato de terc-butila éadicionado HCl 4 N em solução de dioxano (5,0 ml) e a reação é agitada natemperatura ambiente por 20 minutos depois do que a reação é concentradasob pressão reduzida para produzir o composto do título. 1H RMN δ 8,93 (m,1H), 8,77 (m, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50 (m, 2H),7,38 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,83 (d, 3H), 2,00(m, 2H), 1,72 (m, 2H). LCMS (ES, M + H = 367).
O exemplo 179 é sintetizado de uma maneira análoga.
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Exemplo 180
2-fenil-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] -N-pirazin-2-iltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida
Ácido 4- {[3 S)-1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3 -il] amino } -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxílico. Ao (3S)-3-[(7-ciano-2-feniltieno[3,2-c] piridin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (2,00 gramas,4,60 mmoles) é adicionado HCl 6 N (50 ml) e a solução resultante é aquecidaaté o refluxo durante a noite ou até que a LCMS indicasse a conversãocompleta ao produto. A reação é depois resfriada até a temperatura ambiente,concentrada sob pressão reduzida e secada em uma estufa a vácuo por 24horas para produzir o composto do título. LCMS (ES, M + H = 354).
(3S)-3-({2-fenil-7-[(pirazin-2-ilamino)carbonil]tieno[3,2-c]piridin-4-il}amino)piperidino-l-carboxilato de terc-butila. A um frasco defundo redondo que contém aminopirazina (113 mg, 1,19 mmol) em tolueno(1,0 ml) é adicionado a 0o C trimetilalumínio (2,0 M em hexanos, 0,600 ml,1,19 mmol). A solução é agitada por trinta minutos na temperatura ambiente edepois adicionada a um frasco de fundo redondo que contém ácido 4-{[(3 S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]amino}-2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxílico (108 mg, 0,238 mmol), HATU (136 mg, 0,358 mmol), DIPEA(0,064 ml, 0,358 mmol), e DMF (1,0 ml). A reação é agitada a 100° C por 12horas depois do que a mistura de reação é lavada com solução saturada deNH4Cl (2 χ 20 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). As camadas orgânicassão combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradassob pressão reduzida. A mistura é purificada pela HPLC preparativa (5 % a 95% MeCN/água/ TFA a 0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS (ES,M + H = 531).
2-fenil-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] -N-pirazin-2-iltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida. Ao (3S)-3-({2-fenil-7-[(pirazin-2-ilamino)carbonil]tieno [3,2-c]piridin-4-il}amino)piperidino-l-carboxilato deterc-butila é adicionado HCl 4 N em solução de dioxano (5,0 ml) e a reação éagitada na temperatura ambiente por 20 minutos depois do que a reação éconcentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. 1HRMN δ 11,12 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H),8,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m,1Η), 4,61 (m, 1Η), 3,24 (m, 2Η), 2,94 (m, 2Η), 2,02 (m, 2Η), 1,75 (m, 2Η).LCMS (ES, M +H = 431).
Exemplo 181
4- {[2-(hidroximetil)piperidin-3 -il] óxi} -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida
2-({[terc-butil(dimetil)sililóxi}metil)piridin-3-ol. Ao 2-(hidroximetil) piridin-3-ol (14,86 g, 91,96 mmoles) em 150 ml de THF éadicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (15,2 g, 101 mmoles) e N5N-dimetilaminopiridina (20,0 g, 101 mmoles). A reação é agitada natemperatura ambiente por quatro horas depois do que a reação é extraída comEtOAc (3 χ 100 ml) e lavada com água. As camadas orgânicas combinadassão secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida para produzir após a purificação pela MPLC (S1O2; 100 % dehexanos a 100 % de EtOAc) o composto do título como um sólido branco.LCMS (ES, M + H = 240).
2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piperidin-3-ol. A umvaso de alta pressão que contém 2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piridin-3-ol (4,00 g, 16,7 mmoles) é adicionado 10 ml cada de EtOH e água seguidapor óxido de platina (IV) (1,00 g) sob nitrogênio. O vaso de alta pressão éevacuado sob pressão reduzida e colocado em um aparelho de hidrogenaçãode Parr a 50 psi (345 kPa)) por 24 horas. A mistura é depois evacuada sobnitrogênio, filtrada em um leito de terra diatomácea, e enxaguada comquantidades copiosas de MeOH. O filtrado coletado é concentrado a vácuopara produzir o composto do título como uma mistura de isômeros (aproximadamente 10 % de um diastereômero menor). LCMS (ES, M + H = 246).
2-bromo-4- {[2-(terc-butil(dimetil)sililóxi)metil]piperidin-3-ilóxi}tieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila. Ao 2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil) piperidin-3-ol (295 mg, 1,20 mmol) dissolvidoem 3,0 ml de THF é adicionado hidreto de sódio (30,0 mg, 1,20 mmol) e amistura resultante é agitada por 20 minutos na temperatura ambiente. Umapasta fluida de 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (293 mg,1,07 mmol) em 3,0 ml de THF é depois adicionada e a reação agitada natemperatura ambiente por uma hora. A mistura resultante é diluída combicarbonato de sódio (10 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). As camadasorgânicas são combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas econcentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título. LCMS(ES, M + H = 483).
4-{ [2-({ [terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piperidin-3-il]óxi}-2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila. A 2-bromo-4-{[2-({[terc-butil(dimetil) silil] óxi} metil)piperidin-3 -il] óxi} tieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila (516 mg, 1,07 mmol) é adicionado ácido fenilborônico (194 mg,1,61 mmol), carbonato de césio (1,04 g, 3,21 mmoles), dioxano/água (4 ml/2ml) e depois Pd(PPh3)4 (124 mg, 0,107 rnmol). A reação é aquecida até 80° Cpor uma hora depois do que a reação é resfriada até a temperatura ambiente,filtrada, e purificada usando MPLC (SiO2; 100 % hexanos a 100 % EtOAc)para produzir o composto do título. LCMS (ES, M + H = 480).
4-{[2-({ [terc-butil(dimetil)silil] óxi} metil)piperidin-3 -il] óxi} -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida. A um frasco que contém 4-{ [2-({[terc-butil(dimetil)silil] óxi} metil)piperidin-3 -il] óxi} -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carbonitrila é adicionado 5,00 ml de HCl 12 Ν. A mistura dereação é agitada na temperatura ambiente e monitorada pela LCMS. Mais HCl12 N é adicionado a cada doze horas para produzir a conversão completa doproduto desejado. Na conclusão, a mistura de reação é diluída com MeOH econcentrada sob pressão reduzida para produzir o produto, que é purificadopela MPLC (SiO2; 100 % CH2Cl2 a 20 % MeOH/CH2Cl2/3 % de NH4OH)para produzir o composto do título como uma mistura de isômeros(aproximadamente 10 % de diastereômero menor). Os dados analíticosfornecidos para o isômero maior presente na mistura: 1H RMN δ 9,31 (m,1H), 8,93 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,69(m, 1H), 7,46 (m, 3H), 5,70 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (m,1H), 3,06 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (m, 1H). LCMS (ES, M+H = 384).
Exemplo 182
4-{[2-(hidroximetil)piperidin-3-il]amino}-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Acido 2-(metoxicarbonil)nicotínico. A furo[3,4-b]piridino-5,7-diona (41,0 g, 275 mmol) são adicionado 200 ml de MeOH. A reação éaquecida até o refluxo por aproximadamente uma hora seguido porconcentração a vácuo para produzir o composto do título e ácido 3-(metoxicarbonil)piridino-2-carboxílico (2,3:1, respectivamente) como umamistura de isômeros. LCMS (ES, M + H = 182).
3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridino-2-carboxilato demetila. A uma mistura de ácido 2-(metoxicarbonil)nicotínico e ácido 3-(metoxicarbonil) piridino-2-carboxílico (10,46 g, 57,7 mmoles) é adicionadoterc-butanol (100 ml) e TEA (8,85 ml, 63,5 mmoles). A reação é agitada porcinco minutos na temperatura ambiente e depois difenil fosforil azida (13,1ml, 60,6 mmoles) é adicionada. A reação é aquecida até o refluxo e agitadapor aproximadamente quatro horas. A mistura de reação é resfriada até atemperatura ambiente, concentrada até a secura, re-dissolvida em EtOAc, elavada com água e bicarbonato de sódio saturado (2 χ 20 ml cada). Ascamadas orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de magnésio,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A mistura é purificada pelacromatografia de coluna (100 % de hexanos a 100 % de EtOAc) para produziro composto do título e 2-[(terc-butoxicarbonil)amino] nicotinato de metila(9,24 g, 64 % de rendimento). LCMS (ES, M + Na = 275).
[2-(hidroximetil)piridin-3-il]carbamato de terc-butila. Ao 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridino-2-carboxilato de metila e 2- [(terc-butoxicarbonil)amino]nicotinato de metila (5,00 g, 19,8 mmoles) é adicionadoTHF/MeOH (30 ml/3 ml) e a reação é resfriada até 0o C depois do queboroidreto de sódio (1,49 g, 39,6 mmoles) é adicionado. A reação é aquecidaaté a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação édepois dissolvida em EtOAc e lavada com solução saturada de bicarbonato desódio. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em sulfato demagnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título e [3-(hidroximetil)piridin-2-il]carbamato de terc-butila quesão separados pela HPLC preparativa (5 a 95 % de MeCN/água/TFA a 0,1%). O isômero desejado é confirmado pelos experimentos de ID NOE RMN.1H RMN δ 8,78 (br s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 4,64 (s,2H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ES, M + H - 225).
[2-(hidroximetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila. A umvaso de alta pressão que contém [2-(hidroximetil)piridin-3-il]carbamato deterc-butila (1,46 g, 6,51 mmoles) é adicionado 5 ml de cada um de EtOH eágua seguidos por óxido de platina (IV) (500 mg) sob nitrogênio. O vaso dealta pressão é evacuado sob pressão reduzida e colocado em um aparelho dehidrogenação de Parr a 50 psi (345 kPa) por 24 horas. A mistura é depoisevacuada sob nitrogênio, filtrada em um leito de terra diatomácea, eenxaguada com quantidades copiosas de MeOH. O filtrado coletado éconcentrado a vácuo para produzir o composto do título como uma mistura deisômeros. MS m/z 231 (Μ + H).
3-amino-2-(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de benzila.
A um frasco de fundo redondo é adicionado [2-(hidroximetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (785 mg, 3,41 mmoles), DIPEA (0,653 ml, 3,75mmol), e CH2Cl2 (10 ml). O frasco é resfriado até 0o C e cloridocarbonato debenzila (0,504 ml, 3,58 mmoles) é adicionado. A reação é aquecida até atemperatura ambiente e agitada por 12 horas depois do que a mistura éextraída com CH2Cl2 e EtOAc e lavada com bicarbonato de sódio saturado.
As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pelaMPLC (SiO2; 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc a 20 % de MeOH/CH2Cl2) e tratado diretamente com uma solução de HCl 4 N em dioxano (5ml) por trinta minutos. A mistura de reação é concentrada sob pressãoreduzida para produzir o composto do título. LCMS (ES, M + H = 265).
3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-2-(hidroximetil) piperidino-l-carboxilato de benzila. A um frasco de fundoredondo que contém 3-amino-2-(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato debenzila (246 mg, 0,932 mmol) é adicionado 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridino-7-carbonitrila (128 mg, 0,466 mmol), carbonato de potássio (100 mg,0,700 mmol) e NMP (5,0 ml). A mistura de reação é aquecida até 80° C emonitorada pela LCMS a cada hora quanto a conclusão depois do que amistura é resfriada até a temperatura ambiente. Agua é adicionada (50 ml) e osólido resultante é filtrado e secado sob pressão reduzida por 12 horas paraproduzir o composto do título. LCMS (ES, M + H = 502).
3 -((7-ciano-2-feniltieno [3,2-c]piridin-4-il)amino] -2-(hidroximetil) piperidino-l-carboxilato de benzila. Ao 3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-2-(hidroximetil)piperidino-1 -carboxilatode benzila (0,466 mmol) é adicionado ácido fenilborônico (0,699 mmol),carbonato de césio (0,932 mmol), dioxano/água (2,0 ml/1,0 ml) e depoisPd(PPh3)4 (0,0466 mmol). A reação é aquecida até 80° C por uma hora depoisdo que a reação é resfriada até a temperatura ambiente, filtrado, e purificadousando MPLC (SiO2; 100 % hexanos a 100 % EtOAc) para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H = 499).
4- {[2-(hidroximetil)piperidin-3 -il] amino} -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida. A um frasco que contém 3-[(7-ciano-2-feniltieno [3,2-c] piridin-4-il)amino] -2-(hidroximetil)piperidino-1 -carboxilatode benzila é adicionado 5,00 ml de HCl 12 Ν. A mistura de reação é agitadana temperatura ambiente e monitorada pela LCMS. Mais HCl 12 N éadicionado a cada doze horas para produzir a conversão completa do produtodesejado. Na conclusão, a mistura de reação é diluída com MeOH econcentrada sob pressão reduzida para produzir o produto, que é purificadopela HPLC preparativa (5 a 95 % de MeCN/água/TFA a 0,1 %) para produziro composto do título como uma mistura de isômeros (em uma razãoaproximada de 1/1). 1H RMN δ 9,95 (m, 1H), 9,21 (m, 1H), 8,98 (m, 1H),8,70 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,44(m, 3H), 4,88 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,10 (m,2H), 1,87 (m, 2H). LCMS (ES, M + H = 383).
Exemplo 183
2-fenil-7- [(3 S)-piperidin-3 -ilóxi] -1 H-benzimidazol-4-carboxamida
4-fluoro-3-nitrobenzamida. Ao ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico(12,0 g, 64,8 mmoles) é adicionado CH2Cl2 (300 ml), cloreto de oxalila (16,7ml, 195 mmoles) e aproximadamente 0,100 ml de DMF às gotas. A mistura éagitada na temperatura ambiente por três horas depois do que a reação éresfriada até -78° C e NH3 líquido é borbulhado através da solução poraproximadamente vinte minutos. O sólido amarelo resultante é purificado pelaMPLC (SiO2; 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc) para produzir ocomposto do título (9,00 g, 76 % de rendimento). LCMS (ES, M-H= 183).
(3S)-3-[4-(aminocarbonil)-2-nitrofenóxi]piperidino-l-carboxilatode terc-butila. A uma solução que contém (3S)-3-hidroxipiperidino-l-carboxilatode terc-butila (3,97 g, 19,7 mmoles) dissolvido em 5,00 ml de DMF é adicionadohidreto de sódio (473 mg, 19,7 mmoles). A solução resultante é agitada natemperatura ambiente por trinta minutos seguida pela adição de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico (3,29 g, 17,9 mmoles) dissolvido em 5,00 ml de DMF. A mistura éagitada por doze horas na temperatura ambiente ou até que a LCMS indique aconversão completa ao produto. A mistura de reação são depois adicionados 20 mlde água e o sólido resultante é filtrado e secado sob pressão reduzida para produziro composto do título (4,15 g, 63 % de rendimento). LCMS (ES, M + H = 366).
(3 S)-3-[2-amino-4-(aminocarbonil)fenóxi]piperidino-1 -carboxilato de terc-butila.
À solução de (3S)-3-[4-(aminocarbonil)-2-nitrofenóxi] piperidino-1-carboxilato de terc-butila (4,15 g, 11,4 mmoles) dissolvido em 50 ml de MeOHsão adicionados 10 % de Pd/C (800 mg). A mistura resultante é carregada comhidrogênio por doze horas ou até que a LCMS indique a conversão completa aoproduto. A mistura é filtrada em terra diatomácea e enxaguada com quantidadescopiosas de MeOH para produzir o produto desejado após a purificação pelaMPLC (SiO2; 100 % hexanos a 100 % EtOAc a 20 % MeOH/ CH2Cl2). LCMS(ES, M + H = 336).
(3 S)-3-(4-(aminocarbonil)-2 {[imino(fenil)metil]amino} fenóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila. Trimetil alumínio (2 M em hexanos, 17,9ml, 35,8 mmoles) é adicionado a 0o C a uma solução de (3S)-3-[2-amino-4-(aminocarbonil)fenóxi]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (1,20 g, 3,58mmoles) em 20 ml de THF. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente eagitada por uma hora depois do que uma solução de benzonitrila (3,66 ml, 35,8mmoles) em 10 ml de THF é adicionado. A solução é agitada a 60° C até que aLCMS indicasse o consumo completo de material de partida. A mistura é resfriadaaté 0o C. Uma solução de sal de Rochelle a 10 % é adicionada às gotas(aproximadamente 20 ml). A mistura é extraída com EtOAc (4 χ 20 ml), ascamadas orgânicas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas avácuo para produzir o material que é purificado em MPLC (SiO2; CH2Cl2 a 20 %de MeOHZCH2Cl2) para produzir o composto do título (464 mg, 30 % derendimento). LCMS (ES, M + H = 439).
(3 S)-3 - {[4-(aminocarbonil)-2-fenil-1 H-benzimidazol-7-il] óxi}piperidino-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de (3S)-3-(4-(aminocarbonil)-2- {[imino(fenil)metil] amino} fenóxi)piperidino-1 -carboxilato deterc-butila dissolvido em 3,0 ml de cada um de MeOH e água é adicionadohipoclorito de sódio (0,100 ml, 1,17 mmol) às gotas. A solução resultante éagitada na temperatura ambiente por cinco minutos depois do que carbonato desódio (148 mg) é adicionado em 3,0 ml de água. A solução é depois aquecida atéo refluxo e monitorada pela LCMS quanto a conclusão. No consumo do materialde partida, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente, extraída com EtOAc eCH2Cl2ZMeOH (1/1), e as camadas orgânicas são secadas em sulfato de magnésio,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A mistura resultante é purificadapela MPLC (SiO2; 100 % de CH2Cl2 a 20 % de MeOH/ CH2Cl2) para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H = 437).
2-fenil-7- [(3 S)-piperidin-3 -ilóxi] -1 H-benzimidazol-4-carboxamida. Ao (3S)-3-{[4-(aminocarboml)-2-fenil-lH-benzimidazol-7-il]óxi}-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (18,7 mg, 0,043 mmol) é adicionado 5,0 mlde solução de HCl 4,0 N em dioxano. A reação é agitada na temperatura ambientepor aproximadamente trinta minutos, concentrada a vácuo sob pressão reduzida, esecada sob alto vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN δ 9,60 (m,1H), 9,10 (m, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,03 (d,1H), 5,16 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,00(m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). LCMS (ES, M + H = 337).
Exemplo 184
2- {4- [4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il] fenil} -A- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina.Ao 4-[4-(4,4,5,5-telrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)feriil]piperazino-l-carboxilatode terc-butila (235 mg, 0,656 mmol) são adicionados 5,0 ml de HCl 4 N emdioxano e a solução resultante é agitada na temperatura ambiente por duas horasdepois do que a solução é concentrada sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título como um sólido branco. 1H RMN δ 9,14 (br s, 1H), 7,54 (d,2Η), 6,96 (d, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 1,25 (s, 12H).
(3 S)-3 - {[7-ciano-2-(4-piperazin-1 -ilfenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino} piperidino-l-carboxilato de terc-butil. A 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (58,0 mg, 0,225 mmol) é adicionado (3S)-3-[(2-bromo-7-cianotieno[3,2-c]pmdin-4-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (361 mg, 0,826 mmol), carbonato de césio (806 mg, 2,48 mmoles),Pd(PPh3)4 (95,4 mg, 0,0826 mmol) e dioxano/ água (2,0 ml/1,0 ml). A reação éagitada a 80° C por trinta minutos, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada,enxaguada com quantidades copiosas de EtOAc, secada em sulfato de magnésio, econcentrada sob pressão reduzida. A mistura é purificada usando MPLC (SiO2;100 % de CH2Cl2 a 20 % de CH3OH/CH2Cl2/3 % de NH4OH) para produzir ocomposto do título. LCMS (ES, M + H = 519).
(3 S)-3 - [(7-ciano-2- { 4- [4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il] fenil} tieno [3,2-c]piridin-4-il)amino]piperidino-1 -carboxilato de terc-butila.Ao (3 S)-3- {[7-ciano-2-(4-piperazin-1 -ilfenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino}piperidino-l-carboxilato de terc-butila (74,0 mg, 0,143 mmol) dissolvido em5,0 ml de THF é adicionado TEA (0,0239 ml, 0,172 mmol) e depois cloretode metanossulfonila (0,0133 ml, 0,172 mmol) às gotas. A reação é agitada natemperatura ambiente por aproximadamente uma hora depois do que amistura de reação é lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio(2 χ 20 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas sãosecadas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida para produzir o composto do título após a purificação usando MPLC(SiO2; 100 % de CH2Cl2 a 20 % de CH3OH/CH2Cl2/3 % de NH4OH). LCMS(ES, M + H = 597).
2- {4- [4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il] fenil} -4- [(3 S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida. Ao (3S)-3-[(7-ciano-2-{4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il] fenil} tieno[3,2-c]piridin-4-il)amino] piperidino-1 -carboxilato de terc-butila é adicionado aproximadamente 5 ml de HCl 12 N e asolução resultante é agitada na temperatura ambiente por 12 horas ou até que aLCMS indique a conversão completa do produto desejado. A mistura de reaçãoresultante é diluída com MeOH, concentrada sob pressão reduzida e purificadausando MPLC (SiO2; 100 % de CH2Cl2 a 20 % de CH3OH7CH2Cl2/3 % deNH4OH) para produzir o composto do título. 1H RMN δ 9,40 (m, 1H), 8,87 (m,1H), 8,48 (s, 2H), 8,31 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,38 (m,5H), 3,25 (m, 5H), 3,03 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 2H). LCMS(ES, M+ H = 515).
Os Exemplos 185 a 189 são preparados em uma maneira similarusando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 146</column></row><table>Exemplo 190
4-[(4-Mdroxipiperidin-3-il)amino] -2-feni ltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida
Preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1 porém usandotrans-3-amino-4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de benzila (síntese descrita em J.Med. Chem. 1997, 40, 226) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ9,29 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,77 (d, 2H),7,56 (m, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,40 (dd, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,0 - 4,3 (br s, 1H), 3,88(m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).LCMS (ES, M + H = 369).
O Exemplo 191 é feito em maneira similar
<table>table see original document page 147</column></row><table>
Exemplo 192
4- [(3 -hidroxipiperidin-4-il)amino] -2-feniltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida Preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1 porém usandotrans-4-amino-3-hidroxipiperidino-l-carboxilato de benzila (síntese descrita em J.Med. Chem. 1997, 40, 226) como o material de partida na etapa 7. 1H RMN δ8,85 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (br, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,75 (d, 2H),7,55 (br, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 5,74 (br, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,38 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,90 - 1,67 (m,1H). LCMS (ES, M + H = 369).
O Exemplo 193 é fabricado de uma maneira similar aoexemplo 192.
<table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
Os Exemplos 194 e 195 são fabricados de uma maneira similarao exemplo 58 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 148</column></row><table>
Os Exemplos 196 e 197 são fabricados de uma maneira similaraos exemplos 69 e 70 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 148</column></row><table>

Claims (40)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I) <formula>formula see original document page 149</formula> em que:AeD são cada um independentemente selecionados de N, CH,S, O e NR4;L é selecionado de NR5, O e S;XeY são cada um independentemente selecionados de N e CH;R1 é selecionado de ciano, halo; alquila Ci.6,-NR11Riz, alcóxiCl-6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, cicloalquila, cicloalquenila, arila,heterociclila, OR6; -CO-carbociclila, -CO-heterociclila, -CO(alquila Cl-6), -CONR28R29, -S(0)x(alquila Cw), -S(0)x-carbociclila, -S(0)xheterociclila,S(O)yNR28R29, e -(alquila Ci.6)S(0)yNR28R29 em que χ é independentementede O a 2 e y é independentemente 1 ou 2; e em que R1 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R9;e em quese o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10;R2 é selecionado de (alquila Ci_3)NR7R8, um anel heterociclilade 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, -CO-carbociclila, -CO-heterociclila, -CO(alquila C1^),-CONR28R29, -C02(alquilCi_6), -C02-carbociclila, -C02-heterociclila, -CO2NR28R29, -S(0)x(alquila C1.-6), -S(0)xcicloalquila, -S(0)x-ciclo-alquenila, -S(0)x-heterociclila,S(O)yNR28R29, e -(alquila Ci.6)S(0)y-NR28R29 em que χ é independentementede 0 a 2 e y é independentemente 1 ou 2 e em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R ; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;R é selecionado de H, benzila, alquila Ci.6, cicloalquila,cicloalquenila, arila, heterociclila, OR6, CHO, -CO-carbociclila, -CO(alquilC1-6), -CONR28R29, -S(0)x(alquila C^), -S(0)x-carbociclila, -S(O)x-heterociclila, S(O)yNR28R295 e -(alquila Ci.6)S(0)yNR28R29 em que χ éindependentemente de O a 2, y é independentemente 1 ou 2 e em que R podeser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um oumais R15; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;R4 é selecionado de H, alquila C 1.3, ciclopropila e CF3;R5 é selecionado de H, alquila C 1.6, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila e OR6; em que R5 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R17 ; e em que se o dito heterociclilacontém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R18 ;R6 é selecionado de H, alquila Ci_6, cicloalquila,cicloalquenila, arila, e heterociclila; em queR6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R19; e em que se o dito heterociclilacontém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R24;R7 e R8 são independentemente selecionados de H, alquila C1-6,cicloalquila, cicloalquenila, arila, e heterociclila; em que R7 e R8independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R20 ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R21;Rne R12 são independentemente selecionados de H, alquila C1--6, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, em que R11 e Rizindependentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R ;R9, R13, R15, R17, R195 R20, R32 e R34 são cada umindependentemente selecionados de halo, nitro,-NR R , ciano, isociano,alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, cicloalquenila,heterociclila, hidróxi, ceto (=0), -0(alquila Ci_6), -O-carbociclila, -O-heterociclila, -O-arila, -0C(0)-alquila C,_6, -NHCHO, -N(alquila Ci_6)CHO, -NHCONR28R29, -N(alquila Ci.6)CONR28R29, -NHCO(alquila Ci.6), -NHCO-carbociclila, -NHCO(heterociclila), - NHC02(alquila Ci.6); -NHCO2H, -N(alquila Ci.6)CO(alquila Ci.6), -NHS02(alquila Ci.6), carbóxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Ci.6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-ciclo-alquenila, -CO-arila, -CO2H, -C02(alquila Ci.6), -C02-carbociclila, -C02-heterociclila, - OC(O)(NR28R29)5 mercapto, -S(0)x(alquila Ci_6), -S(O)x-carbociclila, -S(0)x-heterociclila, e -S(O)xNR28R29; em que χ éindependentemente de O a 2, em que R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 e R34independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R ; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado de R ;R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33, e R35 são cada umindependentemente selecionados de ciano, alquila Ci.6, alquenila C2_6,alquinila C2_6, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, --0(alquil Ci_6), -O-carbociclila, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Ci.-6), -CO-heterociclila, -CO-carbociclila -CO-arila, -C02(alquila Ci_6), -CO2-carbociclila, - C02-heterociclila, -S(0)x(alquila Ci_6), -S(0)x-carbociclila, -S(0)x-heterociclila, e -S(O)yNR28R29; em que χ é independentemente de 0 a 2,e y é independentemente 1 ou 2; em que R10, R14, R165 R18, R21, R245 R33 e R35independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R e em que se o dito heterociclila contém umaporção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituídopor um grupo selecionado de R26;R22 e R25 são cada um independentemente selecionados dehalo, nitro,-NRzoRzy, ciano, isociano, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2.-6, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, ceto(=0), --0(alquila Ci_6), -O-carbociclila, -O-heterociclila, -O-arila, -0C(0)alquila Ci_6,- NHCHO, -N(alquila C1^CHO, -NHCONR28R29, -N(alquila C1.-6)CONR28R29, -NHCO(alquila Cn6), -NHCO-carbociclila,NHCO(heterociclila), -NHC02(alquila Ci.6); -NHCO2H, -N(alquila Ci.-6)CO(alquila C1^), -NHS02(alquila Ci.6), carbóxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Ci.6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -CO2H, -C02(alquila Ci.6), -C02-carbociclila,OC(O)(NR28R29)5 mercapto, -S(0)x(alquila C1^), -S(0)x-carbociclila, -S(O)x-heterociclila, e -S(O)xNRzoRzyem que χ é independentemente de O a 2, emque R e R podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um oumais R e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R ;R22 e R25 são cada um independentemente selecionados deciano, alquila C 1.6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, arila, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila C1.6), -O-carbociclila, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Ci_6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -C02(alquila Ci-ô), -C02-carbociclila, -S(0)x(alquila Ci_6), -S(0)xcarbociclila, -S(0)x-heterociclila, e -S(O)yNR28R29;em que χ é independentemente de O a 2, e y é independentemente 1 ou 2; emque R23 e R26 independentemente um do outro podem ser opcionalmentesubstituídos no carbono por um ou mais R30 e em que se o dito heterociclilacontém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R ;R28 e R29 são cada um independentemente selecionados de H,amino, ciano, aquila C]_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila C^), -O-arila, -OCO-alquila,-amidino, -CHO, -CO(alquila C10), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -SO(alquila Ci_6), -S02(alquila Ci^), em que R28 e R29independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R34; e em que se o dito heterociclila contém um -NH-o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R35 ;R30 e R36 são cada um independentemente selecionados dehalo, nitro, -NR28 R29 , ciano, isociano, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-- 6, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, ceto (=O), -- 0(alquila Cw), -O-carbociclila, -0C(0)alquila Ci.6, -NHCHO, -N(alquila C1.6)CHO, -NHCONR28R29, -N(alquila Ci.6)CONR28R29, -NHCO(alquila C1^), -NHCO-carbociclila, -NHCO-(heterociclila), -NHC02(alquila Ci.6); -NHCO2H, -N(alquila Ci_6)CO(alquila Ci.6), -NHS02(alquila C,.6), carbóxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(alquila Ci.6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -CO2H, -C02(alquila C 1.6), -C02carbociclila,-OC(O)(NR28R29)5 mercapto, -S(0)x(alquila C^6), -S(0)x-carbociclila, -S(0)x-heterociclila, e -S(O)xNR28R29; em que χ éindependentemente de 0 a 2; eR27 e R31 são cada um independentemente selecionados deciano, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila,cicloalquenila, heterociclila, hidróxi, -0(alquila C^), -O-carbociclila, -(alquilC1-6)-0-(alquil Ci_6), -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO-(alquila C,.6), -CO-heterociclila, -CO-cicloalquila, -CO-cicloalquenila, -C02(alquila Ci.6), -CO2-carbociclila, -S(0)x(alquila Ci.6), -S(0)x-carbociclila, -S(0)x-heterociclila, e -S(O)yNR R ;em que χ é independentemente de O a 2, e y éindependentemente 1 ou 2.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queselecionado de (alquila Ci.3)NR R e um anel heterociclila de 4 a 7 membrosque contém pelo menos um átomo de nitrogênio em que R pode seropcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por um ou maisR13 ; e além disso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R14.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um anelheterociclila de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo denitrogênio em que R pode ser opcionalmente substituído em um ou maisátomos de carbono por um ou mais R ; e além disso em que se o heterociclilacontém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de R14.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1 éselecionado de arila e heterociclila e em que R1 pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R9; e em quese o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da dita porção podeser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 éH.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X éΝ; Y é CH; A é CH e D é S.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH; Y éCH; A é CH e D é NR4.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é NR5.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoda fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:A é CH;D é S;L é NR5;X é N;Y é CH;R1 é selecionado de alquila Ci.6, arila e heterociclila em que R1pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono porum ou mais R9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R10;R é um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio, em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R1 ; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;R3 é H; eR5 é H ou alquila C 1.3.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode queA é CH;D é NR4;L é NR5;X é CH;Y é CH;R1 é selecionado de alquila Ci.6, arila e heterociclila em que R1pode ser opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono porum ou mais R9; e em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, onitrogênio da dita porção pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de R10;R2 é um anel heterociclila de 4 a 7 membros que contém pelomenos um átomo de nitrogênio, em que R pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por um ou mais R13 ; e alémdisso em que se o heterociclila contém uma porção -NH-, o nitrogênio da ditaporção pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R14;R3 éH;R4 é H, alquila C1.3, ciclopropila e CF3; eR5 é H ou alquila C 1.3.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é selecionado de:- 2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;- 4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] -2-(3 -tienil)tieno [3,2-c] -piridino-7-carboxamida;- 2-(3-fluorofenil)-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida;- 4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]-2-(2-tienil)tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida;-2-(4-fluorofenil)-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida;-2-(3,4-difluorofenil)-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-2-( 1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] -tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- {metil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino } -2-feniltieno [3,2-c] -piridino-7-carboxamida;-2-(3-fluorofenil)-4- {metil[(3S)-piperidin-3-il]amino}tieno-[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-2-(4-fluorofenil)-4-{metil[(3S)-piperidin-3-il]amino}tieno-[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- {metil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino } -2-(3 -tienil)tieno[3,2-c] -piridino-7-carboxamida;-4-{[trans-2-metilpiperidin-3-il]amino}-2-feniltieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida;-2-(3-fluorofenil)-4-{[trans-2-metilpiperidin-3-il]amino}-tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- {[trans-2-metilpiperidin-3 -il] amino} -2-(3 -tienil)tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida;-2-(4-fluorofenil)-4- {[trans-2-metilpiperidin-3 -il] amino } -tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- {[(2R,3 S)-2-metilpiperidin-3 -il] amino} -2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- {[(2R,3 S)-2-metilpiperidin-3 -il]amino } -2-(3 -tienil)tieno-[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4-{metil[trans-2-metilpiperidin-3-il]amino}-2-feniltieno-[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- [(2,6-dimetilpiperidin-3 -il)amino] -2-feniltieno [3,2-c] -piridino-7-carboxamida;-4-[(2,6-dimetilpiperidin-3-il)amino]-2-(3-fluorofenil)tieno-[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4-[(2,6-dimetilpiperidin-3-il)amino]-2-(3-tienil)tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida;-4-[(6-metilpiperidin-3-il)amino]-2-(3-tienil)tieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida;-4-[(6-metilpiperidin-3-il)amino]-2-feniltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-2- {4- [(dimetilamino)metil] fenil} -4- [(3 S)-piperidin-3 -il-amino]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] -2- [4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil] -tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida;-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]-tieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida;-2-(4-clorofenil)-4-(piperidin-3 -ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida;-2-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-3 -ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida;-2-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]-lH-indol-7-carboxamida;-2-(3-fluorofenil)-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]-lH-indol-7-carboxamida;-2-(4-clorofenil)-4- [(3 S)-piperidin-3 -ilamino] -1 H-indol-7-carboxamida;-2-(4-fluorofenil)-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]-lH-indol-7-carboxamida;-4- {etil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino } -2-feniltieno [3,2-c] -piridino--7-carboxamida;-4- { etil [(3 S)-piperidin-3 -il] amino } -2-(3 -tienil)tieno [3,2-c] -piridino-7-carboxamida;- 4-[(trans-2-etilpiperidin-3-il)amino]-2-feniltieno[3,2-c]-piridino-7-carboxamida; e- 4- [(cis-2-etilpiperidin-3 -il)amino] -2-feniltieno [3,2-c] -piridino-7-carboxamida.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento ou profilaxia dedistúrbios associados com câncer.
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento ou profilaxia deuma doença neoplástica tal como carcinoma de mama, ovário, pulmão, cólon,reto, próstata, canal biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rins, fígado,tecido gastrointestinal, esôfago, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, colodo útero, vulva ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomas incluindoCLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tiposde tumores tais como melanoma, mieloma múltiplo, fibrossarcoma eosteossarcoma, e tumores malignos no cérebro.
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento ou profilaxia dedoenças proliferativas incluindo doenças autoimune, inflamatórias,neurológicas, e cardiovasculares.
15. Método de limitar a proliferação celular em um serhumano ou animal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aodito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
16. Método de tratamento de um ser humano ou animalsofrendo de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aodito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
17. Método de tratamento de profilaxia do câncer,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um ser humano ouanimal em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 ali.
18. Método de tratamento de um ser humano ou animalsofrendo de uma doença neoplástica tal como carcinoma de mama, ovário,cólon, reto, próstata, canal biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rins,fígado, tecido gastrointestinal, esôfago, pâncreas, pele, testículos, tireóide,útero, colo do útero, vulva ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomasincluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico, eoutros tipos de tumores tais como melanoma, mieloma múltiplo,fibrossarcoma e osteossarcoma, e tumores malignos no cérebro, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11.
19. Método de tratamento de um ser humano ou animalsofrendo de uma doença proliferativa tal como doenças autoimune,inflamatórias, neurológicas, e cardiovasculares, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11.
20. Método de tratar câncer, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um ser humano um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 11, e um agente antitumor.
21. Método de tratar câncer, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um ser humano ou animal um composto da fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 11, e um agente que danifica o DNA.
22. Método para o tratamento de infecções associadas comcâncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um serhumano ou animal em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11.
23. Método para o tratamento de profilaxia de infecçõesassociadas com câncer, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um ser humano ou animal em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 11, junto com pelo menos um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
25. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento.
26. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia do câncer.
27. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal comocarcinoma de mama, ovário, pulmão, cólon, reto, próstata, canal biliar, ossos,bexiga, cabeça e pescoço, rins, fígado, tecido gastrointestinal, esôfago,pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, colo do útero, vulva ou outrostecidos, bem como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores dosistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumores tais comomelanoma, mieloma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma, e tumoresmalignos no cérebro.
28. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças proliferativasincluindo doenças autoimune, inflamatórias, neurológicas, e cardiovasculares.
29. Método de inibir CHKl cinase, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um animal ou ser humano em necessidade dadita inibição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
30. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o uso na inibição da atividade de CHKl cinase.
31. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o uso na limitação da proliferação celular.
32. Método de inibir um Pak cinase, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um animal ou ser humano em necessidade dadita inibição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
33. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o uso na inibição da atividade de Pak cinase.
34. Método de limitar a tumorigênese em um ser humano ouanimal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito serhumano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 11, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis para o uso na produção de um efeito inibitório de Pak cinase em umanimal de sangue quente.
36. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o uso na limitação da tumorigênese.
37. Composto, caracterizado pelo fato de que é das fórmulas(IV), (IV'), (VI), (VI'), (IX), (XI), (XII), e (XIII) útil como um intermediáriona produção de compostos como definidos na fórmula (I) ou sais destes comodefinido na reivindicação 1<formula>formula see original document page 164</formula>em que R15 Rz, R\ e Rj são como definidos na fórmula (I), e Zé halo.
38. Processo para a preparação de um composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula (I) como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é Ν, Y é CH, A é CH, D é S,R3 é H e L é NR5, que compreende:a. reagir um composto da fórmula (II) em que Z é halo, porexemplo, bromo, cloro ou iodo<formula>formula see original document page 165</formula> com uma amina da fórmula (III), em que R2 e R5 sao comodefinidos na fórmula (I), na presença de uma base <formula>formula see original document page 165</formula> para produzir um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 165</formula> b. reagir o composto da fórmula (IV) com um composto dafórmula (V) ou (V'), em que R1 é definido na fórmula (I) e Rl é H ou metila, <formula>formula see original document page 165</formula> para produzir um composto da fórmula (VI)(VI);c. hidrolisar o composto da fórmula (VI) para formar umcomposto de acordo com fórmula (!) como apresentado na fórmula (IA)d. e depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
39. Processo para a preparação de um composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula (I) caracterizado pelo fatode que X é Ν, Y é CH5 A é CH, D é S, R3 é H, e L é O, , que compreende:a) reagir um composto da fórmula (II) em que Z é halo, porexemplo, bromo, cloro ou iodo<formula>formula see original document page 167</formula>com um álcool da fórmula (ΙΙΓ), em que R é como definidona fórmula (I), na presença de uma base,<formula>formula see original document page 167</formula>para produzir um composto da fórmula (IV')<formula>formula see original document page 167</formula>b. reagir o composto da fórmula (IV') com um composto dafórmula (V) ou (V'), em que R1 é definido na fórmula (I) e Rl é H ou metila,<formula>formula see original document page 167</formula>para produzir um composto da fórmula (VI')<formula>formula see original document page 168</formula>c. hidrolisar o composto da fórmula (VI') para formar umcomposto de acordo com fórmula (!) como mostrado na fórmula (IB)d.) e depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
40. Processo para a preparação de um composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula (I) em que X é CH, Y éCH, A é CH, D é NR4, e L é NR5, caracterizado pelo fato de que compreende:a. reagir um composto da fórmula (VII) em que R" é H, metila,etila, ou benzila<formula>formula see original document page 168</formula>com um cetona da fórmula (VIII), em que R1 é definido nafórmula (I)<formula>formula see original document page 169</formula>para produzir um indol da fórmula (IX)<formula>formula see original document page 169</formula>b. reagir o indol da fórmula (IX) com uma amina da fórmula(X), em que R3 é definido na fórmula (I)<formula>formula see original document page 169</formula>para produzir um composto da fórmula (XI)<formula>formula see original document page 169</formula>c. reduzir o composto da fórmula (XI) para formar a amina dafórmula (XII)<formula>formula see original document page 169</formula>(XII); ed. reagir o composto da fórmula (XII) com o aldeído, cetona,ácido carboxílico ou cloreto de sulfonila apropriados de R , em que R édefinido na fórmula (I) para formar um composto de acordo com a fórmula (I)como mostrado na fórmula (IC)<formula>formula see original document page 170</formula>ou alternativamente, reagir o composto da fórmula (XII) comonitrito de sódio e um haleto de cobre para formar um composto da fórmula(XIII), em que Z é halo<formula>formula see original document page 170</formula>e. reagir um composto da fórmula (XIII) com uma amina dafórmula (III) em que ReR são como definidos na fórmula (I) na presençade um catalisador,<formula>formula see original document page 170</formula>para produzir um composto de acordo com a fórmula (I) comoapresentado na fórmula (ID)<formula>formula see original document page 171</formula>f. e depois disso se necessárioi) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I)ii) remover quaisquer grupos de proteçãoiii) formar um sal farmaceuticamente aceitável dos compostosdas fórmulas (IC) ou (ID).
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