BRPI0608754A2 - Produto combinado, comprimido, cápsula, usos de um produto combinado, e de um composto - Google Patents

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Mahdi B Fawzi
Christopher Richard Diorio
Syed M Shah
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Wyeth Corp
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Abstract

PRODUTO COMBINADO, COMPRIMIDO, CáPSULA, USOS DE UM PRODUTO COMBINADO, E, DE UM COMPOSTO. é descrito um produto combinado contendo pelo menos dois compostos ativos, O- desmetilvenlafaxina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. São também descritos métodos de fabricação e uso deste produto combinado para tratar várias condições associadas a níveis baixos de circulação de estrogênio ou atividade baixa de receptor de estrogênio.

Description

"PRODUTO COMBINADO, COMPRIMIDO, CÁPSULA, USOS DE UM PRODUTO COMBINADO, E DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS DE TRATAMENTO DE FOGACHOS, OSTEOPOROSE, E ATROFIA VAGINAL, E DE INDIVÍDUOS QUE SOFREM DE DISTÚRBIOS DISTINGUIDOS POR BALXOS NÍVEIS DE CIRCULAÇÃO DE ESTROGÊNIO, E DE DEPRESSÃO, FIBROMIALGIA, ANSIEDADE, INCONTINENCIA URINARIA POR ESTRESSE, E/OU SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se, de maneira geral, ao campo de moduladores de receptores de estrogênio, e ao tratamento de condições associadas com baixa expressão de estrogênio e/ou baixa expressão de receptor de estrogênio.
O-desmetilvenlafaxina (ODV), o metabólito mais importante de venlafaxina, bloqueia seletivamente a reabsorção de serotonina e norepinefrina. Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmetil Metabolite" (Introdução ao Parâmetro Compósito da Farmacocinética de Venlafaxina e seu Metabólito Ativo O-Desmetila), J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992). O- desmetilvenlafaxina, quimicamente denominado l-[2-(dimetilamino)-l-(4-fenol)etil]- cicloexanol, foi exemplificado como um sal fumarato na Patente US No. 4 535 186. No entanto, o sal fumarato de O-desmetilvenlafaxina tem características físico-químicas e de permeabilidade inadequadas. O-desmetilvenlafaxina é também exemplificada como base livre na Publicação de Patente Internacional No. WO 00/32555.
A forma de succinato de ODV foi descrita na Patente US No. 6 673 838. A forma de succinato monoidratado de ODV foi incorporada em um comprimido de hidrogel de liberação prolongada, que reduz efeitos adversos como náusea, vômito, diarréia e dor abdominal. Formulações que descrevemo uso de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) como a matriz de hidrogel foram descritas na Publicação de Patente Internacional No. WO 02/064543 A2.
Acetato de bazedoxifeno (ácido l-[4-(2-azepan-l-il-etóxi)- benzil]-2-(4-hidróxi- fenil)-3-metil-lH-indol-5-ol acético), tendo a fórmula química mostrada abaixo:
pertence à classe de medicamentos tipicamente referenciados como moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs). Consistente com sua classificação, bazedoxifeno demonstra afinidade por receptores de estrogênio (ER), mas apresenta efeitos estrogênicos com seletividade tecidual. Por exemplo, acetato de bazedoxifeno demonstra pouca ou nenhuma estimulação da resposta uterina em modelos pré-clínicos de estimulação uterina. Ao contrário, acetato de bazedoxifeno demonstra um efeito similar ao de agonistas de estrogênio na prevenção de perda óssea e redução de colesterol em um modelo de ratas ovarectomizadas de osteopenia. Em uma linhagem celular MCF-7 (linhagem celular de câncer de mama humano), acetato de bazedoxifeno se comporta como um antagonista de estrogênio. Estes dados demonstram que o acetato de bazedoxifeno é estrogênico em parâmetros ósseos e lipídico-cardiovasculares e antiestrogênicos em tecidos uterino e mamário e assim tem potencial para tratar várias doenças ou estados de doença em que o receptor de estrogênio esteja envolvido.
Patentes US Nos. 5.998.402 e 6.479.535 reportam apreparação de acetato de bazedoxifeno. A preparação sintética de acetato de bazedoxifeno também apareceu na literatura geral. Ver, por exemplo, Miller, et al, J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. Descrição adicional da atividade biológica do fármaco apareceu também na literatura geral {por exemplo, Miller, et al, Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). Formulações de acetato de bazedoxifeno são também reportados na Publicação de Pedido de Patente US No. 2002/0031548 Al.
O que é necessário são métodos de tratamento de condições associadas com baixa expressão de estrogênio e/ou baixa expressão de receptores de estrogênio.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção fornece um produto combinado contendo, como compostos ativos, O-desmetilvenlafaxina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto, a invenção fornece um comprimido ou cápsula multicamada, onde cada composto ativo é encontrado em uma camada separada. Em um modo de realização, uma ou ambas as camadas é um material granulado prensado. Em outro modo de realização, uma das camadas é uma mistura de dispersão sólida. Em ainda outro modo de realização, a invenção fornece uma cápsula contendo um material multiparticulado e um material granulado. Em um modo de realização adicional, o núcleo consiste de um composto ativo e outro composto ativo é fornecido em uma camada de revestimento.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo por administração de uma composição da invenção.
Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão aparentes da seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOA presente invenção prove produtos combinados úteis para tratamento de estados de doença ou síndromes associadas com uma deficiência de estrogênio ou um excesso de estrogênio, bem como na preparação de medicamentos úteis para os mesmos. As composições da invenção são também úteis em métodos de tratamento para doenças ou distúrbios que resultam da proliferação ou desenvolvimento anormal, ações ou crescimento de tecidos endometriais ou similares aos endometriais, bem como para a preparação de medicamentos úteis para os mesmos.
A combinação da invenção utiliza como ingredientes ativos, no mínimo, O-desmetilvenlafaxina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um modo de realização, os ingredientes ativos são formulados m um produto combinado de dose como, por exemplo, um comprimido, cápsula, ou cápsula pequena.
Neste contexto, O-desmetilvenlafaxina ou ODV refere-se a 1-[2- (dimetilamino)-l -(4-fenol)etil]-cicloexanol. Foram descritos vários sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo, por exemplo, o sal fumarato do mesmo [Patente US No. 4.535.186], a forma de sal succinato de ODV [Patente US No. 6.673.838], entre outros. ODV é, também,exemplificado como uma base livre na Publicação Internacional de Patente No. WO 00/32555.
Em um modo de realização, um especialista na arte pode substituir ODV descrito nos exemplos deste relatório por venlafaxina, seus derivados ou sais. O sal succinato de ODV (DVS ou succinato de desvenlafaxina) pode ser preparado como descrito na Patente US No. 6.673.838. O sal formato de ODV (DVF), descrito na Publicação de Pedido de Patente US No. US 2003/0236309 pode ser preparado usando técnicas similares por substituição do sal apropriado. Outros sais de ODV e métodos de preparo dos mesmos podem ser facilmente determinados por umespecialista na arte.
Neste contexto, acetato de bazedoxifeno refere-se a ácido l-[4-(2-azepan-l-il-etóxi)-benzil]-2-(4-hidróxi-fenil)-3-metil-lH-indol-5-ol acético. Patentes US Nos. 5.998.402 e 6.479.535 reportam uma preparação de bazedoxifeno e sais do mesmo. A preparação sintética de acetato de bazedoxifeno (BZA) também apareceu na literatura geral. Ver, por exemplo, Miller, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654- 1657. Alternativamente, um especialista na arte pode substituir BZA descrito nos exemplos deste relatório por outros sais de bazedoxifeno.
Ainda outros sais farmaceuticamente aceitáveis de ODV e/ou bazedoxifeno podem ser utilizados na combinação da invenção. Os termos "sais farmaceuticamente aceitáveis" e "sal farmaceuticamente aceitável" referem-se a sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos como, por exemplo, ácidos acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico,fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, e ácidos aceitáveis também conhecidos.
Em um aspecto, a invenção fornece um produto contendo os dois ingredientes ativos. Em um modo de realização, o produto é projetado para conter bazedoxifeno em uma formulação de liberação imediata e O-desmetilvenlafaxina em uma formulação de liberação lenta. Entretanto, a invenção não é assim limitada.
Estes dois ingredientes ativos podem ser formulados separadamente, mas da mesma forma, por exemplo, cada um pode estar em forma granulada. Alternativamente, o produto pode conter os compostos ativos em diferentes formas, por exemplo, um produto granulado e um multiparticulado, um produto granulado e uma mistura de dispersão sólida, um produto multiparticulado e uma mistura de dispersão sólida, ou em outrasformas conforme desejado.
Em um modo de realização, o comprimido é um comprimido em camadas múltiplas, em que os componentes ativos estão contidos em camadas separadas. Em um modo de realização, o comprimido contém duas camadas com compostos ativos. Em outro aspecto, a invenção prove uma cápsula. Tal cápsula pode ser preenchida com um comprimido como aqui descrito ou conter os dois ativos em formulações diferentes. Em um modo de realização, a cápsula de acordo com a invenção contém multiparticulados de succinato de desvenlafaxina e bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um modo de realização adicional, o bazedoxifeno ou sal farmacêutico do mesmo está na forma de uma dispersão sólida. Em outro modo de realização, o bazedoxifeno ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um granulado. Em ainda um outro modo de realização, o bazedoxifeno é um revestimento aplicado aos multiparticulados.
Em um modo de realização adicional, é usado um sal farmaceuticamente aceitável de bazedoxifeno. Em outro modo de realização, um multiparticulado contém succinato de desvenlafaxina e celulose microcristalina.
Em um modo de realização adicional, o bazedoxifeno é fornecido como revestimento sobre uma camada de DVS, comprimido deDVS, ou núcleo multiparticulado de DVS. Nos exemplos abaixo, são ilustrados um revestimento tipo filme de bazedoxifeno sobre um núcleo de comprimido de DVS, e um revestimento de bazedoxifeno baseado em açúcar sobre um núcleo de comprimido de DVS.
Em um modo de realização, é preparado um comprimido de acordo com a invenção tendo uma primeira camada contendo succinato de desvenlafaxina, hipomelose, celulose microcristalina, talco, e estearato de magnésio, e uma segunda camada contendo bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um modo de realização, a formulação de ODV da primeira camada contém hipomelose, celulosemicrocristalina, e talco. Em um modo de realização adicional, a camada de ODV é composta de:
succinato de desvenlafaxina 45- 55 % em peso
hipomelose 35 -45 % em peso
celulose microcristalina 3 - 4 % em peso
talco 4- 5 % em peso
estearato de magnésio 1 - 2 % em peso
Em um modo de realização, o DVS compõe 50 % em peso e a hipomelose compõe 40 % em peso dessa camada. Adequadamente, esta mistura pode ser preparada na forma de um granulado ou em outra forma adequada.
Em outro modo de realização, a segunda camada contém acetato de bazedoxifeno, lactose, celulose microcristalina, e amido. Formulações de BZA adicionais são descritas abaixo.
Independente da forma do produto combinado, o produto desejavelmente contém como dose unitária, cerca de 10 mg a 500 mg de O-desmetilvenlafaxina (ODV) ou um de seus sais, sendo a quantidade da dose calculado com base na quantidade de base livre O- desmetilvenlafaxina, e cerca de 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno ou um sal farmaçeuticamente aceitável do mesmo, calculado com base na quantidade de bazedoxifeno. Em um modo de realização, o produto contém um sal succinato, aqui denominado succinato de desvenlafaxina (DVS). Em outro modo de realização, o produto contém acetato de bazedoxifeno (BZA). Em ainda outro modo de realização, o sal de ODV é DVS e o bazedoxifeno é BZA. Entretanto, a invenção não selimita a isso.
Em outros modos de realização, a dosagem unitária fica na faixa de 25 mg a 250 mg de ODV, ou 50 mg a 200 mg de ODV, ou cerca de 150 mg de ODV, calculados com base na quantidade de base livre de O-desmetilvenlafaxina. Nestes e em outros modos de realização, a dose unitáriade bazedoxifeno fica na faixa de 10 mg a 75 mg de bazedoxifeno, 20 mg a 50 mg de bazedoxifeno, cerca de 25 mg a cerca de 40 mg de bazedoxifeno, ou cerca de 20 mg de bazedoxifeno, calculados com base em bazedoxifeno livre.
Adequadamente, o sal de ODV é misturado com um ou mais componentes selecionados no grupo que inclui, diluentes, aglutinantes, cargas, agentes de deslizamento, antiaderentes, e adjuvantes. O aglutinante pode ser selecionado entre aglutinantes conhecidos, incluindo, por exemplo, celulose, e povidona, entre outros. Em um modo de realização, o aglutinante é selecionado entre celulose microcristalina, crospovidona, e suas misturas.
Agentes de ajuste de pH adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, entre outros. Ainda outros componentes adequados ficarão aparentes para um especialista na arte.
Em um modo de realização, o ODV ou sal do mesmo está em uma formulação que contém componentes de controle de taxa de liberação. Tipicamente, tais componentes de controle de taxa de liberação são polímeros de controle de taxa de liberação selecionados entre polímeros hidrofílicos e polímeros plastificados inertes. Polímeros hidrofílicos de controle de taxa de liberação adequados incluem, sem limitação, álcool polivinílico (PVA), hipomelose e suas misturas. Exemplos de polímeros insolúveis ou "plásticos" inertes adequados incluem, sem limitação, um ou mais polimetacrilatos (i.e., polímero Eudragit®). Outros materiais poliméricos adequados de controle de taxa de liberação incluem, por exemplo, hidroxialquil celuloses, óxidos de poli(etileno), alquil celuloses, carboximetil celuloses, derivados hidrofílicos de celulose, e polietileno glicol.
Em um modo de realização, pode ser preparado um ODV multiparticulado. Ver, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente US No. US 2005/0175698 Al (publicado em 11 de agosto de 2005), intitulado, "Multiparticulate O-Desmethylvenlafaxine Salts and Uses Thereof (Saismultiparticulados de o-desmetilvenlafaxina e seus usos). Em um modo de realização adicional, quando o ODV multiparticulado é um esferóide, conta ou pelota, o multiparticulado fica na faixa de cerca de 0,6 mm a cerca de 1 mm em tamanho. Entretanto, o multiparticulado pode variar de tamanho, sem se afastar da presente invenção.
O ODV multiparticulado da invenção é composto, no mínimo, de um núcleo composto de DVS, DVF ou uma combinação dos mesmos, e um ou mais diluentes, aglutinantes, cargas, agentes de deslizamento, antiaderentes, agente de ajuste de pH e/ou um adjuvante.
Adequadamente, a quantidade total de diluentes, aglutinantes, cargas, agentes de deslizamento, antiaderentes, e adjuvantes presentes no núcleo é uma quantidade de cerca de 30% p/p a cerca de 97% p/p do núcleo multiparticulado. Por exemplo, quando presente, um aglutinante, diluente e/ou carga pode, cada um, estar presente em uma quantidade de cerca de 15% p/p a cerca de 80% p/p, ou cerca de 20% p/p a cerca de 70% p/p, ou cerca de 25% p/p a cerca de 45% p/p, ou cerca de 30%) p/p a cerca de 42% p/p da forma de dosagem não revestida. A quantidade total de um agente de ajuste de pH na formulação pode ficar na faixa de cerca de 0,1%) p/p a cerca de 10% p/p do núcleo, ou cerca de 1% p/p a cerca de 8% p/p, ou cerca de 3% p/p a cerca de 1% p/p. Entretanto, estas percentagens podem ser ajustadas conforme necessário ou desejado por um especialista na arte.
O aglutinante pode ser selecionado entre aglutinantes conhecidos, incluindo, por exemplo, celulose, e povidona, entre outros. Em um modo de realização, o aglutinante é selecionado entre celulose microcristalina, crospovidona, e suas misturas.
Agentes de ajuste de pH adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, entre outros. Outros componentes adequados ficarão aparentes para um especialista na arte.Em um modo de realização, o DVS e/ou DVF está em uma formulação de liberação sustentada que contém componentes de controle de taxa de liberação. Em um outro modo de realização, esses componentes de controle de taxa de liberação são polímeros de controle de taxa de liberação selecionados entre polímeros hidrofílicos e polímeros plastificados inertes. Polímeros hidrofílicos de controle de taxa de liberação adequados incluem, sem limitação, álcool polivinílico (PVA), hipomelose e suas misturas. Exemplos de polímeros insolúveis ou "plásticos" inertes adequados incluem, sem limitação, um ou mais polimetacrilatos {i.e., polímero Eudragit®).
Outros materiais poliméricos de controle de taxa de liberação adequados incluem, por exemplo, hidroxialquil celuloses, poli(óxidos de etileno), alquil celuloses, carboximetil celuloses, derivados de celulose hidrofílicos, e polietileno glicol.
Em um modo de realização, um ODV multiparticulado da invenção contém cerca de 5% p/p a cerca de 75% p/p, cerca de 10% p/p a cerca de 70%» p/p, cerca de 20% p/p a cerca de 60% p/p, ou cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p de celulose microcristalina (MCC), com base no peso do multiparticulado não revestido. Em um modo de realização desejável, o núcleo de ODV multiparticulado contém cerca de 70 % em peso a cerca de 30 % em peso com base no multiparticulado não revestido.
Em um modo de realização, o núcleo multiparticulado contendo DVS ou DVF é não revestido. Os multiparticulados podem ser postos em uma cápsula adequada ou prensada em comprimidos, usando técnicas conhecidas pelos especialistas da arte. Adequadamente, as cápsulas ou comprimidos resultantes contêm 10 mg a 400 mg de ODV.
Em outros modos de realização, o ODV multiparticulado contém um ou mais revestimentos sobre o núcleo. Em ainda outros modos de realização, o multiparticulado consiste de um núcleo de pelota, um revestimento de selagem não funcional e um segundo revestimento funcional.Em um modo de realização, um revestimento de selagem inicial pode ser aplicado diretamente ao núcleo. Embora os componentes deste revestimento de selagem possam ser modificados por um especialista na arte, o revestimento de selagem pode ser selecionado entre polímeros adequados como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etilcelulose, álcool polivinílico, e combinações dos mesmos, contendo, opcionalmente, plastificantes e outros componentes desejáveis. Em um modo de realização adicional, o revestimento de selagem contém HPMC. Em um modo de realização, um revestimento de selagem é aplicado como uma solução de HPMC em uma concentração de cerca de 3% p/p a cerca de 25% p/p, ou cerca de 5% p/p a cerca de 7,5% p/p. Na secagem, em condições adequadas, o revestimento de selagem inicial fica na faixa de cerca de 1 % p/p a cerca de 3% p/p, ou cerca de 2% p/p, do multiparticulado não revestido. Em outro modo de realização, um revestimento de selagem comercialmente disponível contendo HPMC, entre outros componentes inertes, é utilizado. Um desses revestimentos de selagem comercialmente disponível é Opadry® Clear (Colorcon, Inc.).
Em um modo de realização, os multiparticulados podem conter uma outra camada de revestimento sobre a camada de selagem inicial, se presente, ou diretamente sobre o núcleo de ODV multiparticulado não revestido, para prover uma formulação de liberação prolongada. Estas formulações podem também reduzir a incidência dos efeitos colaterais, incluindo náusea, êmese, e síndrome de intestino irritável. Sem desejar estar ligado a teoria, acredita-se que estes efeitos colaterais sejam evitados contornando a liberação no trato GI superior e provendo liberação no trato GI inferior.
Um revestimento entérico (filme de controle da taxa de liberação) pode ser aplicado aos multiparticulados e pode incluir, sem se limitar a polimetacrilatos, hipomelose, etilcelulose, ou uma combinação dosmesmos. A formulação multiparticulada com liberação modificada pode conter de cerca de 3% p/p a cerca de 70% p/p de DVS, DVF, ou uma combinação dos mesmos, e de cerca de 5% p/p a cerca de 75% p/p de celulose microcristalina, com base no peso de um multiparticulado não revestido.
Em um modo de realização, o revestimento entérico contém um produto que é um copolímero de ácido metacrílico e metacrilatos, como o Eudragit® L 30 K55 (Rohm GmbH & Co. KG) comercialmente disponível. Em um modo de realização adicional, o revestimento entérico é aplicado de modo que este revista o multiparticulado em uma quantidade de cerca de 15 a cerca de 45% p/p, cerca de 20% p/p a cerca de 30% p/p, ou cerca de 25% p/p a cerca de 30% p/p do multiparticulado não revestido ou inicialmente revestido. Em um modo de realização, o revestimento entérico é composto de um copolímero Eudragit® L30D-55 (Rohm GmbH & Co. KG), talco, citrato de trietila, e água. Em ainda outro modo de realização, o revestimento entérico contém cerca de 30% p/p de uma dispersão 30 % em peso de Eudragit® L 30 D55; cerca de 15% p/p talco, cerca de 3% citrato de trietila; um agente de ajuste de pH como hidróxido de sódio; e água.
Em outro modo de realização, o revestimento entérico contém um produto baseado em etilcelulose, como a dispersão aquosa de etilcelulose comercialmente disponível Surelease® (25% de sólidos) (Colorcon, Inc.). Em um modo de realização, uma solução de dispersão Surelease® de cerca de 3% p/p a cerca de 25% p/p, ou cerca de 3% a cerca de 7%, ou cerca de 5% p/p, é aplicada ao multiparticulado. Na secagem em condições adequadas, o revestimento entérico fica na faixa de cerca de 2% a cerca de 5%, ou cerca de 3% a cerca de 4% p/p do multiparticulado não revestido ou inicialmente revestido.
Outras formulações contendo um sal de ODV, incluindo DVS, podem ser determinadas por um especialista na arte. Formulações BZAEm outro aspecto, uma composição da invenção contém como ingrediente ativo, bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contendo 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno. A formulação de bazedoxifeno pode formar uma camada separada do sal de ODV em um comprimido, ou outro produto combinado.
Em um modo de realização, a formulação de bazedoxifeno contém acetato de bazedoxifeno, lactose, celulose microcristalina, e amido.
Em outro modo de realização, a formulação de bazedoxifeno contém:
acetato de bazedoxifeno 5 - 40 % em peso
lactose 30 - 35 % em peso
celulose microcristalina 25 - 30 % em peso
amido pré-gelatinizado 12 - 18 % em peso
lauril sulfato de sódio 1 - 2 % em peso
amido glicolato de sódio 5 - 8 % em peso
ácido ascórbico 1 - 2 % em peso
dióxido de silício < 1 % em peso
estearato de magnésio < 1 % em peso.
Em ainda outro modo de realização, a formulação de
bazedoxifeno contém:
acetato de bazedoxifeno 10 % em peso
lactose 30 - 35 % em peso
celulose microcristalina 25 - 30 % em peso
amido pré-gelatinizado 12 - 16 % em peso
lauril sulfato de sódio 1 - 2 % em peso
amido glicolato de sódio 5 - 8 % em peso
ácido ascórbico 1 - 2 % em peso
dióxido de silício < 1 % em peso
estearato de magnésio < 1 % em peso.Estas formulações são particularmente bem ajustadas para a preparação de um granulado. Em um modo de realização, o produto contém 40 mg de granulado de acetato de bazedoxifeno.
Mistura de BZA de dispersão sólida
Em um modo de realização, o produto contém uma camada tendo uma mistura de dispersão sólida tendo uma quantidade de bazedoxifeno ou um sal do mesmo equivalente a 5 mg a 100 mg, cerca de 10 mg a 50 mg, cerca de 25 mg a cerca de 40 mg de bazedoxifeno. Em outro modo de realização, a mistura de dispersão sólida contém cerca de 20 mg de bazedoxifeno ou um sal do mesmo.
Em um modo de realização, as composições da invenção contém BZA disperso em um agente de dispersão. Em outro modo de realização, a razão em peso de BZA para agente de dispersão é de cerca de 1:99 a cerca de 99: 1. Em ainda outro modo de realização, a razão em peso de BZA para agente de dispersão é de cerca de 1:99 a cerca de 75:25 ou cerca de 1:99 a cerca de 60:40. Em ainda outro modo de realização, a razão em peso de BZA para agente de dispersão é de cerca de 1: 99 a cerca de 15:85; cerca de 1:99 a cerca de 10:90; ou cerca de 1:99 a cerca de 5:95. Em outro modo de realização, a razão em peso de BZA para agente de dispersão é de cerca de 5:95. Em ainda outro modo de realização, a razão em peso de BZA para agente de dispersão é de cerca de 25:75 a cerca de 75:25, cerca de 40:60 a cerca de 60:40, ou cerca de 1:1. Em outro modo de realização, a razão em peso de BZA para agente de dispersão é de cerca de 1:1.
O "agente de dispersão," neste contexto, refere-se ta qualquer substância ou mistura de substâncias que age como meio de suspensão para partículas de acetato de bazedoxifeno sólido. O agente de dispersão é tipicamente composto de uma substância farmaceuticamente aceitável que não interfere substancialmente com a ação farmacêutica de BZA. A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àquelassubstâncias que são, dentro de um escopo de julgamento médico abalizado, adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, medidas com uma razão risco / benefício razoável. Em alguns modos de realização, o agente de dispersão é um sólido em temperatura ambiente {por exemplo, cerca de 22°C). Em outros modos de realização, o agente de dispersão se funde em uma temperatura entre cerca de 30°C e 100°C. Em outros modos de realização, o agente de dispersão é solúvel em um solvente orgânico.
Exemplos não limitativos de agentes de dispersão adequados incluem polímeros como celuloses (por exemplo, carboximetilceluloses, metilceluloses, hidroxipropilceluloses, hidroxipropilmetilceluloses); hialuronatos; alginatos; polissacarídeos, heteropolissacarídeos (pectinas); poloxâmeros; poloxaminas; acetatos de etileno vinila; polietileno glicóis; dextranos; polivinilpirrolidonas; quitosanos; polivinilalcoóis; propileno glicóis; polivinilacetatos; fosfatidilcolinas (lecitinas); miglióis; ácido poliláctico; ácido poliidroxibutírico; misturas de dois ou mais dos mesmos, copolímeros dos mesmos, derivados dos mesmos, e similares. Outros agentes de dispersão incluem sistemas de copolímeros como polietileno glicol-ácido poliláctico (PEG- PLA), polietileno glicol-ácido poliidroxibutírico (PEG-FB), polivinilpirrolidona-polivinilálcool (PVP-PVA), e copolímeros derivatizados como copolímeros de derivados de N- vinil purina (ou pirimidina) e N-vinilpirrolidona.
Em um modo de realização, o agente de dispersão contém polivinilpirrolidona (PVP) ou um derivado do mesmo. PVP é uma poliamida que forma complexos com uma grande variedade de substâncias e é considerada quimicamente e fisiologicamente inerte. Exemplos de PVPs adequados incluem polivinilpirrolidona(s) tendo um peso molecular médio de cerca de 10.000 a cerca de 50.000. Em um modo de realização, apolivinilpirrolidona tem um peso molecular médio de cerca de 10.000 a cerca de 20.000. Em outro modo de realização, a polivinilpirrolidona tem um peso molecular de cerca de 15.000 a cerca de 20.000. Em ainda outro modo de realização, são usadas múltiplas polivinilpirrolidonas no agente de dispersão. Em ainda outro modo de realização, polivinilpirrolidonas de diferentes pesos podem ser utilizadas. Um exemplo de PVP adequado é PVP K-17 (povidona PLASDONE, ISP Technologies, Ltd.). Em um modo de realização, o agente de dispersão consiste essencialmente de PVP ou seus derivados.
Em um modo de realização, o agente de dispersão contém um copolímero em bloco de etileno e propileno glicol, freqüentemente referido como Poloxâmero. Alguns poloxâmeros adequados de exemplo incluem Poloxâmero 188 (LUTROL F 68, BASF), Poloxâmero 407 (LUTROL F 127, BASF), e similares. Em um modo de realização adicional, o agente de dispersão é Poloxâmero 188.
Em um modo de realização, o agente de dispersão contém um polietileno glicol (PEG). PEGs adequados incluem PEG 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, suas misturas e similares. Em um outro modo de realização, o agente de dispersão é PEG 1450.
As dispersões de BZA úteis na invenção podem ser preparadas por qualquer método que resulte em, por exemplo, uma dispersão sólida de BZA.amorfo. Em um modo de realização, BZA (em qualquer forma, por exemplo, cristalina, amorfa, etc.) e o agente de dispersão, são dissolvidos em um solvente de dispersão (em conjunto, ou separadamente e então combinados) na razão em peso desejada e, então, o solvente de dispersão é removido para fornecer a dispersão sólida desejada. O solvente de dispersão pode ser um solvente aquoso ou orgânico. Solventes orgânicos adequados incluem alcoóis, éteres, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, nitrilas, suas misturas e similares. Em outro modo de realização, o solvente orgânico é um solvente volátil, como metanol, etanol, isopropanol, dietil éter,pentano, hexano, benzeno, diclorometano, acetonitrila, suas misturas e similares. Em um modo de realização adicional, o solvente orgânico é um álcool como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, suas misturas e similares. Em alguns modos de realização, o solvente orgânico é etanol.
Em um modo de realização, BZA e agente de dispersão são combinados na razão em peso desejada quando cada um ou ambos, BZA e agente de dispersão está (estão) em forma líquida (por exemplo, um material fundido), e então a mistura líquida é solidificada para formar a desejada dispersão sólida. Em um modo de realização adicional, o BZA e agente dedispersão são combinados quando pelo menos um entre BZA e agente de dispersão é fundido. A mistura resultante é, então, solidificada por resfriamento até uma temperatura suficiente para solidificar a mistura. Em um modo de realização adicional, a mistura é resfriada a cerca de 25°C ou abaixo. Em outro modo de realização, BZA é combinado com agente de dispersão fundido e a mistura resultante resfriada a uma temperatura abaixo do ponto de fusão da mistura para formar a dispersão sólida. Em um modo de realização, o agente de dispersão é aquecido a uma temperatura entre cerca de 30 e 200°C, entre cerca de 30 e 150°C, ou entre cerca de 30 e 100°C, que é uma temperatura correspondente ao ponto de fusão do agente de fusão ou superior.
Em um outro modo de realização, o agente de dispersão é aquecido a uma temperatura acima de cerca de 30°C, acima de cerca de 40°C, acima de cerca de 50°C, acima de cerca de 60°C, acima de cerca de 70°C, acima de cerca de 80°C, ou acima de cerca de 90°C. Estes e outros métodos são técnicas de rotina adequadas para a preparação das dispersões de BZA da invenção.
Em um modo de realização, as dispersões sólidas úteis na invenção são caracterizadas por uma solubilidade de equilíbrio em ácido acético a 0,0005 M em uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 26°C que é superior a do acetato de bazedoxifeno cristalino ou microcristalino. Em um modo de realização adicional, as dispersões sólidas da invenção sãocaracterizadas por uma solubilidade de equilíbrio em ácido acético 0,0005 M em uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 26°C que é de pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 14, pelo menos cerca de 16, ou pelo menos cerca de 19 mg/mL. Solubilidade de equilíbrio pode ser medida por métodos de rotina na arte.
Em um modo de realização, as dispersões sólidas úteis na invenção são caracterizadas pelo fato de uma forma de dosagem contendo cerca de um total de 10 mg de acetato de bazedoxifeno em uma dispersão sólida é distinguida por uma AUCo-24 superior a cerca de 140, superior a cerca de 150, superior a cerca de 160, superior a cerca de 170, ou superior a cerca de 180 ng-hr/mL quando oralmente administrada a um mamífero. Em um outro modo de realização, as dispersões sólidas úteis na invenção são distinguidas de uma forma de dosagem contendo cerca de um total de 10 mg de acetato de bazedoxifeno em uma dispersão sólida caracterizada por: a) uma AUCo-24 de cerca de 140 a cerca de 250 ng-hr/mL; b) uma Cmax de cerca de 12 a cerca de 30 ng/mL; e c) uma tmax de cerca de 1,0 a cerca de 3,5 hr; quando oralmente administrada a um mamífero. Métodos para medição dos parâmetros farmacocinéticos AUCo-24 (área sob a curva por 24 horas), Cmax, e tmax são bem conhecidos e descritos na arte.
Detalhes adicionais de preparação e caracterização da dispersão sólida de BZA útil na presente invenção são descritos na Publicação de Patente US No. US 2005/0227966 Al, publicada em 13 de outubro de 2005.
Em um modo de realização, um produto da invenção contém uma camada de uma mistura de dispersão sólida de BZA tendo a formulação: dispersão sólida de bazedoxifeno :polivinilpirrolidona cerca de 40 % em peso celulose microcristalina cerca de 50 % em peso croscarmelose sódica cerca de 10 % em peso.Em outro modo de realização, a formulação contém cerca de 1 % em peso de estearato de magnésio, ou menos. Ainda outros granulados de bazedoxifeno ou misturas em dispersões sólidas, ou outras formulações podem ser utilizadas.
Camadas de revestimento de BZA
Em um modo de realização, o bazedoxifeno é fornecido na forma de um revestimento ou camada aplicado sobre um núcleo de DVS (por exemplo, uma camada, um multiparticulado, ou um comprimido). O revestimento pode ser aplicado diretamente sobre o núcleo de DVS ou podem existir camadas intermediárias.
Em um modo de realização, o revestimento de bazedoxifeno fornece uma quantidade de 4 - 6 % em peso de acetato de bazedoxifeno, e preferivelmente cerca de 5 % em peso de bazedoxifeno por unidade de dosagem. Em outro modo de realização, bazedoxifeno é fornecido em uma camada de revestimento em uma quantidade de cerca de 20 mg por comprimido.
Bazedoxifeno pode ser misturado em uma suspensão de revestimento adequada e aplicada usando métodos de pulverização convencionais. Em um modo de realização, BZA é misturado em um sistema de revestimento transparente baseado em hipomelose (por exemplo, revestimento transparente Opadry®) em uma razão de cerca de 1:2 BZA para revestimento transparente Opadry® (baseado em peso). Em outro modo de realização, BZA é misturado em um sobre-revestimento baseado em açúcar. Em ainda outro modo de realização, BZA é misturado com uma suspensão de revestimento baseada em açúcar contendo sacarose, hipomelose, palmitato de sacarose e ácido ascórbico.
Ainda outras soluções de revestimento adequadas ficarão aparentes para o especialista na arte.
I. Método de Produção das Formulações da InvençãoEm um aspecto, a presente invenção fornece um método de preparo de um produto combinado a partir de ODV separadamente formulado ou um sal do mesmo e um produto combinado de bazedoxifeno.
Em um modo de realização, os componentes ativos são preparados na forma de um comprimido em camadas múltiplas ou comprimido-em-cápsula. Por exemplo, uma O-desmetilvenlafaxina é misturada com excipientes adequados para formar um primeiro granulado e um bazedoxifeno é misturado com excipientes adequados para formar um segundo granulado. Em um modo de realização, um ou ambos os granulados são formados usando um campactador de rolo. Em outro modo de realização, um ou ambos os granulados são formados usando um granulador de alto cisalhamento. Entretanto, outros métodos conhecidos dos especialistas da arte, incluindo, por exemplo, um granulador de baixo cisalhamento, um misturador, etc, podem ser utilizados para preparar granulados adequados. O primeiro granulado e o segundo granulado são então comprimidos usando métodos convencionais para formar um comprimido bicamada. Este comprimido pode ser fornecido com camadas adicionais, opcionalmente contendo camadas adicionais com componentes ativos, ou outras camadas como pode ser desejado para revestimento entérico, revestimento de selagem, separação entre camadas, ou similares. Em um modo de realização, o núcleo do comprimido contém somente um dos componentes ativos e o outro componente ativo é fornecido em uma camada de revestimento.
Em outro modo de realização, um revestimento de selagem final é aplicado sobre o comprimido. Adequadamente, este revestimento de selagem final é composto de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e água e, após secagem, constitui menos de 1 % em peso do comprimido revestido total. Em um modo de realização adicional, talco é utilizado como uma etapa final antes de preencher uma unidade de embalagem adequada com os comprimidos multicamada.Alternativamente ou adicionalmente, o comprimido pode ser carregado em uma cápsula.
Em outro aspecto, a invenção fornece uma cápsula contendo os componentes ativos formulados separadamente em diferentes formas. Por exemplo, a cápsula pode conter um granulado de um ativo e um multiparticulado do outro ativo; um multiparticulado de um ativo e uma dispersão sólida do outro ativo; um núcleo contendo um composto ativo com os outros componentes ativos em uma camada de revestimento. Tais cápsulas são produzidas usando técnicas conhecidas dos especialistas da arte.
Ainda outras formas adequadas da combinação da invenção ficarão prontamente aparentes para um especialista na arte com as informações aqui fornecidas. Por exemplo, além de prover unidades de dosagem adequadas para administração oral como comprimidos, cápsulas e cápsulas pequenas, a invenção fornece unidades de dosagem adequadas para administração parenteral, transdérmica, ou mucósica. Também englobada pela invenção estão embalagens farmacêuticas e kits contendo um recipiente, como uma embalagem laminada ou outro recipiente adequado, tendo a formulação da invenção em forma de dosagem unitária.
II. Uso dos Produtos combinados da Invenção
As composições e métodos da invenção são úteis para tratamento, ou para preparação de medicamentos úteis no tratamento de muitas doenças que resultam de efeitos de estrogênio e excesso ou deficiência de estrogênio (por exemplo, níveis baixos de circulação de estrogênio) incluindo osteoporose, hipertrofia da próstata, calvície do homem, atrofia vaginal e da pele, acne, sangramento uterino disfuncional, pólipos endometriais, doença benigna da mama, leiomiomas uterinos, adenomiose, câncer de ovário, infertilidade, câncer de mama, endometriose, câncer endometrial, síndrome de ovário policístico, doença cardiovascular, contracepção, doença de Alzheimer, declínio cognitivo e outros distúrbios doSNC, bem como certos cânceres incluindo melanoma, câncer de próstata, cânceres do cólon, cânceres do SNC, entre outros. Adicionalmente, as composições e métodos podem ser usados para contracepção em mulheres pré-menopausa, bem como para terapia de reposição hormonal em mulheres pós-menopausa (como para tratamento de distúrbios vasomotores como fogachos) ou em outros estados de deficiência de estrogênio onde a suplementação de estrogênio seria benéfica. Podem também ser usados em estados de doença onde amenorréia é vantajosa, como leucemia, ablações endometriais, doença crônica renal ou hepática ou doenças ou distúrbios de coagulação.
As composições e métodos da invenção podem também ser usados para inibição ou para preparação de medicamentos úteis na inibição de perda óssea, que pode resultar de um desequilíbrio na formação de novos tecidos ósseos e ressorção de tecidos mais velhos de um indivíduo, levando a uma perda óssea líquida. Tal perda óssea resulta em uma faixa de indivíduos, particularmente mulheres pós-menopausa, mulheres que sofreram oforectomia bilateral, as que estão recebendo ou receberam terapias prolongadas com corticosteróides, as que estão experimentando disgênese gonadal, e as que sofrem de síndrome de Cushing. Necessidades especiais para osso (incluindo dentes e ossos da boca) e reposição óssea podem também ser considerados usando a presente dispersão sólida em indivíduos com fraturas ósseas, estruturas ósseas com problemas, e aqueles sofrendo cirurgias relacionadas a ossos e / ou de implante de prótese. Além dos problemas descritos acima, as composições e métodos da invenção podem ser usados nos tratamentos ou na preparação de medicamentos úteis no tratamento de osteoartrite, hipocalcemia, hipercalcemia, doença de Paget, osteomalacia, halisterese, mieloma múltiplo e outras formas de câncer tendo efeitos deletérios nos tecidos ósseos.
Além disso, a combinação da invenção é útil para aliviar ossintomas de depressão, fibromialgia, ansiedade, incontinência urinaria por estresse (S.U.I.), síndrome do intestino irritável (I.B.S.), dor neuropática, e outros sintomas pós-menopausa, incluindo, por exemplo, fogachos, osteoporose, atrofia vaginal, etc.
Entende-se que métodos de tratamento de doenças e síndromes aqui listados envolvem a administração a um indivíduo com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão sólida da invenção, ou composição contendo a mesma. Neste contexto, o termo "tratamento" em referência a uma doença significa evitar, inibir e/oumelhorar a doença.
Neste contexto, o termo "sujeito", "indivíduo" ou "paciente," usado intercambiavelmente, refere-se a quaisquer mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porco, gado, ovelhas, cavalos, ou primatas, e no máximo da preferência humanos.
Neste contexto, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que realiza a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, ou sujeito que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui uma ou mais das seguintes: prevenção de doenças, i.e., um estado em que o sujeito ainda não experimentou ou apresentou patologia ou sintomalogia suficientes para diagnosticar definitivamente a doença; inibição de doença, i.e., parar ou tornar mais lento o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomalogia; e melhorar a doença.
Em um modo de realização, a dosagem de venlafaxina é cerca de 75 mg a cerca de 350 mg/dia ou cerca de 75 mg a cerca de 225 mg/dia. Em um modo de realização adicional, a dosagem de venlafaxina é de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg/dia. Quando um DVS multiparticulado é utilizado, a quantidade do DVS multiparticulado corresponderá às faixas de dosagem para a base livre de venlafaxina. Estas podem variar de indivíduo para indivíduodependendo da velocidade de resposta do indivíduo, mas geralmente será de pelo menos 6:1 sal de ODV para venlafaxina. Venlafaxina ou outro agente ativo administrado em um regime com o multiparticulado da invenção pode ser formulado junto com o multiparticulado da invenção, ou administrado separadamente.
Formulações contendo as presentes dispersões sólidas podem ser administradas em doses diárias numa faixa de 0,1 mg a 1000 mg de acetato de bazedoxifeno ta um indivíduo com necessidade das mesmas. Em um modo de realização, as faixas de dosagem podem variar de cerca de 10 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, ou de cerca de 10 mg/dia a cerca de 60 mg/dia. A dosagem pode ser uma dose única ou duas ou mais doses divididas por dia. Qualquer rota adequada de administração pode ser empregada para prover o indivíduo com uma quantidade eficaz do produto combinado da invenção. Por exemplo, podem ser empregadas rotas orais, mucósicas (por exemplo, nasal, sublingual, bucal, retal ou vaginal), parental (por exemplo, intravenosa ou intramuscular), transdérmica, e subcutânea. Em um modo de realização, a rota de administração é oral, transdérmica, ou mucósica.
Os compostos ativos descritos aqui são tipicamente combinados com um carreador ou excipiente farmacêutico (por exemplo,carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis) de acordo com técnica de formulação farmacêutica convencional para formar uma composição farmacêutica ou forma de dosagem. Carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não se limitam aos descritos em The Science and Practice of Pharmacy (A ciência e prática dafarmácia) de Remington (Gennaro, A. R, ed., 19<th> edition, 1995, MackPub. Co.). A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a aditivos ou composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação desfavorável alérgica ou similar, como desconforto gástrico, tonteira ou similares, quando administrados a um animal como um mamífero(por exemplo, um humano).
Composições farmacêuticas sólidas orais podem incluir, sem se limitar a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração.
Os seguintes exemplos ilustram formas de dosagem exemplares dos produtos da invenção, e o uso dos mesmos. Estes exemplos não são uma limitação da presente invenção.
EXEMPLO 1 - COMPRIMIDOS EM BICAMADA DVS-233 150mg /BZA 40mg
Um comprimido contendo duas camadas tendo compostos ativos foi preparado de acordo com as seguintes tabelas.
A. Preparação
<table>table see original document page 26</column></row><table>
A granulação DVS-233 foi preparada via granulação seca usando um compactador de rolo Alexanderwerks. A granulação de bazedoxifeno foi preparada usando um granulador de alto cisalhamento(Collette Gral) e seco em um secador de leito fluidizado. Comprimidos bicamada foram prensados usando uma prensa Carver com ferramental em forma de cápsula de 0,735" x 0,325" (1,87 cm x 0,83 cm).
B. Estabilidade
Comprimidos em bicamada 80 DVS / Bazedoxifeno (150 mg/40mg respectivamente) foram armazenados a 25°C/60 umidade relativa (RH) e 40°C/75 RH em um recipiente fechado de 50-mL de polietileno de alta densidade (HDPE) por 2 semanas, 1 mês e 3 meses. As concentrações de cada constituinte ativo e a velocidade de dissolução em 0,2% Tween 80/10 mM ácido acético a 37°C foram monitorados.
Concentração (% Recuperação) de BZA e ODV para diferentes tratamentos é mostrada na seguinte tabela.
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Tanto BZA como ODV são estáveis em 25/60 e 40/75 por 3 meses.
Dissolução destes comprimidos bicamada também mostrou que foram alcançadas liberações quase completas em 24 horas para ambos, BZA e DVS. Enquanto BZA forneceu uma liberação % de mais de 75% em 45 minutos e mais de 93 % em 24 horas, DVS forneceu uma liberação lenta nas primeiras duas horas, mas uma liberação completa em 24 horas. Núcleos de comprimidos permanecem intactos nos vasos de dissolução após 24 horas e comprimidos que foram tratados a 40°C /75 RH por 3 meses pareciam mais descorados (amarelo mais desmaiado) do que comprimidos tratados a 25°C/60 RH. Estes comprimidos foram designados como de liberação imediata para BZA e de liberação prolongada para DVS e o modelo de dissolução foi consistente com este projeto.
EXEMPLO 2 - Cápsula combinada de multiparticulados DVS-233 / granulados BZA
Multiparticulados DVS-233 foram preparados como descritona publicação de patente US de propriedade compartilhada No. US2005/0175698 Al, publicada em 11 de agosto de 2005 para "MultiparticulateO-Desmetilvenlafaxina Salts and Uses Thereof (Sais de O-Desmetilvenlafaxina e seus usos) (Diorio, et al).
A. Multiparticulados de Succinato de desvenlafaxina
<table>table see original document page 28</column></row><table>
O multiparticulado consiste de um núcleo de pelotas erevestimento de selagem não funcional e um segundo revestimento funcional.
A fabricação do núcleo multiparticulado foi a seguinte. O succinato dedesvenlafaxina (DVS-233) é combinado com celulose microcristalina egranulado com água em uma batedeira. Então, usando o sistema Nica® amassa úmida resultante é extrudada através de uma peneira de l,0mm. Osextrudados de DVS-233 são então transferidos para o esferonizador e giradosa aproximadamente 700 rpm até serem obtidas pelotas esféricas (2-3minutos).
As pelotas úmidas são, então, secas em um secador de leitofluidizado Aeromatic Strea até um nível de umidade de 2-5%. As pelotassecas são passadas através de uma peneira de malha 18 para remover pelotasmaiores. As pelotas estão agora prontas para o processo de revestimento.
B. Revestimento
<table>table see original document page 28</column></row><table>
O equipamento de leito fluidizado Aeromatic Strea é equipadocom uma coluna Wurster e sistema de bicos pulverizadores de fundo.
Aproximadamente 200 gramas dos núcleos de pelotas secos são carregados naunidade. O revestimento de selagem Opadry(R) é aplicado com umatemperatura de entrada de aproximadamente 60°C, uma taxa de pulverizaçãode solução de revestimento de 5-10 gramas/ minuto, pressão de atomização de1-2 bar. A temperatura de produto desejada é de 38°C- 43°C. Após seralcançado aproximadamente um ganho de 2% em peso do revestimento deselagem o revestimento de etilcelulose pode ser aplicado.
2. Revestimento de Etilcelulose
<table>table see original document page 29</column></row><table>
A etilcelulose é aplicada de maneira similar como orevestimento de selagem com um ganho de peso de 3 - 4 %. Após aplicaçãodo revestimento de etilcelulose, as pelotas são secas por mais 5 a 10 minutos.Eles são removidos e peneirados através de uma peneira de malha 18 pararemover aglomerados e partículas maiores.
C. Cápsulas de DVS-233 multiparticulado 150mg/BZA 40mg
As pelotas de DVS-233 revestidas são encapsuladas paraalcançar uma concentração de 150 mg de desvenlafaxina. O granulado deBZA, descrito acima, é colocado na mesma cápsula de gelatina dura.
EXEMPLO 3 - Comprimidos em bicamada DVS-233 150mg/dispersão sólida de BZA 20mg
A. Granulado de Succinato de desvenlafaxina 150mg
<table>table see original document page 29</column></row><table>B. Mistura de Bazedoxifeno em dispersão sólida
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A: equivalente a 20 mg de bazedoxifeno
Acetato de BZA, dispersão sólida com polivinilpirrolidona(PVP) em uma razão de 1: 1 foi preparada como descrito na publicação depatente de propriedade compartilhada No. US 2005/0227966 Al (publicadaem 13 de outubro de 2005), intitulada "Formulações de Acetato debazedoxifeno" (Shah, et ai).
Em resumo, a uma solução de 3,00519 g de PVP K17 em 15ml de etanol, foram adicionados 3,00671 g de BZA com mistura. Outros 60ml de etanol foram adicionados e a mistura foi aquecida a 65°C por 5 minutospara obtenção de uma solução amarela amarronzada clara. Solventes foramevaporados em pressão reduzida e temperatura ambiente até secura. O sólidoamarelo amarronzado foi moído com almofariz e pilão para fornecer um pófino amarelo-creme.
A granulação de DVS-233 foi preparada por meio de umagranulação seca usando um compactador de rolo Alexanderwerks. A misturade bazedoxifeno em dispersão sólida foi preparada por misturação diretausando um almofariz e pilão. Comprimidos em bicamada foram prensadosusando uma prensa Carver com ferramental de forma quadrada de 0,450polegadas (1,14 cm).
EXEMPLO 4 - Cápsula combinada de DVS-233multiparticulado 150 mg/dispersão sólida de BZA 20 mg.
As pelotas revestidas de DVS-233 descritas no Exemplo 2 sãoencapsuladas para obtenção de concentração de 150 mg de desvenlafaxina. Amistura de BZA em dispersão sólida, descrita no Exemplo 3 acima, écolocada na mesma cápsula de gelatina dura.EXEMPLO 5 - DVS-233 com revestimento de BZAA. Núcleos de comprimidos de liberação prolongada de DVS-233 WOmg
<table>table see original document page 31</column></row><table>
A potência de DVS-233 deste comprimido é equivalente a100 mg de base livre de desmetilvenlafaxina.
B. Processo de revestimento com filme de Bazedoxifeno
<table>table see original document page 31</column></row><table>
O sistema de revestimento Opadry Clear contém hipomelose eé preparado em uma concentração de 10% p/p.
A suspensão de revestimento é preparada dissolvendo o pó derevestimento Opadry Clear na quantidade apropriado de água para obtençãode uma solução que contém cerca de 10% de sólidos dissolvidos. A solução émisturada até ser obtida uma solução clara. Acetato de bazedoxifenomicronizado é adicionado à solução de Opadry vagarosamente com misturavigorosa até ser obtida uma suspensão homogênea. A suspensão deOpadry/bazedoxifeno é pulverizada nos núcleos de comprimido de DVS-233nas seguintes condições usando um recipiente Thomas LDCS 1,31.
Temperatura de entrada de ar 60-80°C
Temperatura de ar de exaustão 38 -42°C
Temperatura de Produto 42 - 48°C
Taxa total de pulverização 6 a 10 g/min
Recipiente 12 A 16 rpmAr de atomização 0,10 a 0,17 MPa
C. Processo de revestimento com bazedoxifeno, baseado em açúcar
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Uma suspensão de revestimento é preparada por dissolução desacarose, palmitato de sacarose, hipomelose, e ácido ascórbico em água.Acetato de bazedoxifeno micronizado é acrescentado à solução de sacarosevagarosamente com mistura vigorosa até ser obtida uma suspensãohomogênea. A suspensão de sacarose/bazedoxifeno é pulverizada nos núcleosde comprimido DVS-233 nas seguintes condições usando um recipienteThomasLDCS 1,31.
Temperatura do ar de entrada 50-70°C
Temperatura de ar de exaustão 35-45°C
Temperatura de produto 42 - 48°C
Taxa total de pulverização 6-10 g/min
Recipiente 12-16 RPM
Ar de atomização 0,10 a 0,17 MPa
Um revestimento brilhante transparente ou colorido pode seraplicado após a suspensão de sacarose/bazedoxifeno ter sido aplicada.
A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelosmodos de realização específicos aqui descritos. Várias modificações a estesmodos de realização serão óbvios para um especialista da arte a partir dadescrição. Tais modificações se incluem no escopo das reivindicações anexas.
Patentes, pedidos de patentes, publicações, procedimentos esimilares são listados no pedido. Estes documentos são incorporados aqui porreferência.

Claims (36)

1. Produto combinado, caracterizado pelo fato de quecompreende como compostos ativos O- desmetilvenlafaxina ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma e bazedoxifeno ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o produto compreende succinato de O- desmetilvenlafaxina.
3. Produto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o produto compreende acetato debazedoxifeno.
4. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende em um comprimido.
5. Produto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o comprimido é um comprimido em camadas múltiplas, em que oscompostos ativos são localizados em camadas separadas.
6. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o bazedoxifeno é fornecido em uma camadade revestimento sobre um núcleo de O-desmetilvenlafaxina.
7. Produto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o bazedoxifeno forma cerca de 20 mg do produto.
8. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende em uma cápsula.
9. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende 10 mg a 500 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina, com base na quantidade de base livre de O-desmetilvenlafaxina.
10. Produto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que compreende 150 mg de succinato de O- desmetilvenlafaxina,com base na quantidade de base livre de O-desmetilvenlafaxina.
11. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que compreende bazedoxifeno ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de 5 mg a 100mg.
12. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreendeuma primeira camada contendo succinato de desvenlafaxina, hipomelose,celulose microcristalina, talco e estearato de magnésio, e uma segundacamada contendo bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
13. Comprimido de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a segunda camada inclui acetato debazedoxifeno, lactose, celulose microcristalina, e amido.
14. Comprimido de acordo com a reivindicação 12 oureivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a primeira camada inclui 10mg a 500 mg de granulado de succinato de desvenlafaxina contendo:*45 - 55 % em peso succinato de desvenlafaxina;*35 - 45 % em peso hipomelose;*3 - 4 % em peso celulose microcristalina;*4 - 5 % em peso talco; e*1-2 % em peso estearato de magnésio.
15. Comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o succinato dedesvenlafaxina forma cerca de 50% e a hipomelose forma cerca de 40 % empeso.
16. Comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que a segunda camadainclui 5 mg a 100 mg de granulado de acetato de bazedoxifeno contendo:* 10 % em peso acetato de bazedoxifeno;* 30 - 35 % em peso lactose;*25 - 30 % em peso celulose microcristalina;*12 - 16 % em peso amido pré-gelatinizado;*1 - 2 % em peso lauril sulfato de sódio;*5 - 8 % em peso amido glicolato de sódio;*1 - 2 % em peso ácido ascórbico;< 1 % em peso dióxido de silício; e< 1 % em peso estearato de magnésio.
17. Comprimido de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que segunda camada inclui 40 mg de granulado deacetato de bazedoxifeno.
18. Comprimido de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a segunda camada inclui uma mistura dedispersão sólida tendo uma quantidade de bazedoxifeno ou um sal do mesmoequivalente a 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno.
19. Comprimido de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o bazedoxifeno ou sal do mesmo é uma misturade dispersão sólida (20 mg).
20. Comprimido de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que a mistura de dispersão sólida inclui:cerca de 40 % em peso dispersão sólida bazedoxifeno:polivinilpirrolidona;cerca de 50 % em peso celulose microcristalina;cerca de 10 % em peso croscarmelose sódica; ecerca de 1 % em peso estearato de magnésio.
21. Comprimido de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o bazedoxifeno é fornecido em uma camada derevestimento em uma quantidade de cerca de 20 mg por comprimido.
22. Comprimido de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que a camada de revestimento inclui acetato debazedoxifeno e hipomelose.
23. Cápsula, caracterizada pelo fato de que compreendemultiparticulados de succinato de desvenlafaxina e bazedoxifeno ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Cápsula de acordo com a reivindicação 23, caracterizadapelo fato de que o bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo está na forma de uma dispersão sólida.
25. Cápsula de acordo com a reivindicação 23, caracterizadapelo fato de que o bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo está na forma de um granulado.
26. Cápsula de acordo com a reivindicação 23, caracterizadapelo fato de que o bazedoxifeno é um revestimento aplicado aosmultiparticulados.
27. Cápsula de acordo com a reivindicação 23, caracterizadapelo fato de que o multiparticulado inclui succinato de desvenlafaxina ecelulose microcristalina.
28. Uso de um produto combinado como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser na preparação demedicamento útil no tratamento de fogachos, osteoporose, e/ou atrofiavaginal.
29. Uso de um produto combinado como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser na preparação demedicamento útil no tratamento de distúrbios distinguidos por baixos níveisde circulação de estrogênio.
30. Uso de um produto combinado como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser na preparação demedicamente útil no tratamento de depressão, fibromialgia, ansiedade,incontinência urinaria por estresse, e/ou síndrome do intestino irritável.
31. Método de tratamento de fogachos, osteoporose, e atrofiavaginal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a umindivíduo um produto combinado como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 27.
32. Método de tratamento de indivíduos que sofrem dedistúrbios distinguidos por baixos níveis de circulação de estrogênio,caracterizado pelo fato de ser por administração de um produto combinadocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27.
33. Método de tratamento de indivíduos que sofrem dedepressão, fibromialgia, ansiedade, incontinência urinaria por estresse, e/ousíndrome do intestino irritável, caracterizado pelo fato de que compreende aetapa de administração ao indivíduo de um produto combinado como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 27.
34. Uso de um composto sendo O-desmetilvenlafaxina ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou bazedoxifeno ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de fogachos, osteoporose,e/ou atrofia vaginal; ou distúrbios distinguidos por baixos níveis de circulaçãode estrogênio; ou depressão, fibromialgia, ansiedade, incontinência urinariapor estresse, e/ou síndrome do intestino irritável.
35. Uso de um composto sendo O-desmetilvenlafaxina ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de fogachos, osteoporose,e/ou atrofia vaginal; ou distúrbios distinguidos por baixos níveis de circulaçãode estrogênio; ou depressão, fibromialgia, ansiedade, incontinência urinariapor estresse, e/ou síndrome do intestino irritável, tratamento esse que tambéminclui a administração de bazedoxifeno ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
36. Uso de um composto sendo bazedoxifeno ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de fogachos, osteoporose,e/ou atrofia vaginal; ou distúrbios distinguidos por baixos níveis de circulaçãode estrogênio; ou depressão, fibromialgia, ansiedade, incontinência urinariapor estresse, e/ou síndrome do intestino irritável, tratamento esse que tambémcompreende a administração de O- desmetilvenlafaxina ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma.
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