BRPI0608771A2 - formulações de clopidogrel em nanopartìcula - Google Patents

formulações de clopidogrel em nanopartìcula Download PDF

Info

Publication number
BRPI0608771A2
BRPI0608771A2 BRPI0608771-0A BRPI0608771A BRPI0608771A2 BR PI0608771 A2 BRPI0608771 A2 BR PI0608771A2 BR PI0608771 A BRPI0608771 A BR PI0608771A BR PI0608771 A2 BRPI0608771 A2 BR PI0608771A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
clopidogrel
less
composition
ammonium
chloride
Prior art date
Application number
BRPI0608771-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Liversidge
Scott Jenkins
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of BRPI0608771A2 publication Critical patent/BRPI0608771A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FORMULAçõES DE CLOPIDOGREL EM NANOPARTìCULA. A presente invenção refere-se a composições compreendendo um clopidogrel em nanopartícula, ou um seu sal ou derivado, tendo biodisponibilidade aperfeiçoada. As partículas de clopidogrel em nanopartícula da composição têm um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm e são úteis na prevenção e tratamento de patologias induzidas por agregação de plaqueta. As partículas de clopidogrel podem ser também formuladas como um revestimento polimérico de liberação controlada ou sistema de aplicação de fármaco de matriz.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE CLOPIDOGREL EM NANOPARTÍCULA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente U.S. No. 60/679.398 depositado em 9 de maio de 2005.CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se em geral a compostos e composi-ções úteis na prevenção e tratamento de estados patológicos induzidos poragregação de plaqueta. Mais especificamente, a invenção refere-se a clopi-
dogrel em nanopartícula, ou um seu sal ou derivado, e composições com-preendendo o mesmo. As composições de clopidogrel em nanopartícula po-dem ter um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de2000 nm. A invenção refere-se também a métodos de fabricação e uso decomposições de clopidogrel em nanopartícula.
ANTECEDENTES
A. Antecedentes com Relação a Clopidogrel
Com a exceção do ano de 1918, doença cardiovascular tem sidoo assassino número um nos Estados Unidos a cada ano desde 1900. HeartDisease and Stroke Statistics - 2006 Update: A Report from the American
Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee,Circulation. 14 de fevereiro de 2006. A cada dia, quase 2500 americanosmorrem de doença cardiovascular e relacionada. Isto é mais do que as pró-ximas quatro causas principais de morte combinadas (câncer, doenças res-piratórias inferiores crônicas, acidentes e diabetes mellitus). Id. Exemplos de
doenças cardiovasculares e relacionadas incluem vários tipos de derrames(por exemplo, derrame embólico, derrame isquêmico e derrame isquêmicotransiente), doença da artéria periférica, coágulos sangüíneos (por exemplo,trombo ou embolismo) e doença da artéria coronária, que podem levar a in-farto do miocárdio, angina peitoral e insuficiência cardíaca.
Ambos ataques cardíacos e derrames podem ser causados por
coágulos sangüíneos que ocludem a artéria, tal como artéria coronária nocaso de ataque cardíaco, ou uma artéria que leva ao cérebro ou uma artériano cérebro no caso de derrame. Coágulos podem ser formar por uma varie-dade de razões - uma causa comum, no entanto, é aterosclerose. Na ate-rosclerose, gordura e colesterol acumulam dentro da artéria, endurecendo aparede da artéria e estreitando a passagem arterial. Esta formação ateros- clerótica ocasionalmente se solta ou quebra, dando início à formação de co-águlo que pode levar a trauma cardiovascular. Coágulos podem também seformar em torno dos depósitos de placa aterosclerótica.
Medidas preventivas e tratamentos comuns para tais condiçõesincluem terapias que previnem a agregação de plaqueta. Por exemplo, tera- pias anticoagulantes incluindo warfarina e heparina se direcionam a fatores-chave na cascata de coagulação tal como Fator II, VII, IX e X, enquanto te-rapias antiplaqueta tal como aspirina inibem a formação de grumo ou agre-gação durante formação de coágulo. A aspirina funciona prevenindo a for-i mação de tromboxano, um fator de coagulação-chave produzido pelas pla- quetas.
Um outro fármaco antiplaqueta, clopidogrel, inibe a agregaçãode plaqueta induzida por ADP através de inibição direta de difosfato de ade-nosina (ADP) se ligando ao seu receptor e da subseqüente ativação media-da por ADP do complexo de glicoproteína GPIIb/lia. Isto também inibe a a- gregação de plaqueta induzida por agonistas outros que não ADP através dobloqueio da amplificação de ativação de plaqueta por ADP liberada.
O nome químico para bissulfato de clipidogrel é sulfato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridino-5(4H)-acetato (1:1). Afórmula empírica do bissulfato de clopidogrel é Ci6Hi6CI NO2SH2SO4 e seu peso molecular é 419,9. A fórmula estrutural é como segue:
<formula>formula see original document page 3</formula>
O bissulfato de clopidogrel é um pó esbranquiçado. Ele é prati-camente insolúvel em água em pH neutro mas é livremente solúvel em pH1,0. Ele também dissolve livremente em metanol, ele dissolve ligeiramenteem cloreto de metileno e é praticamente insolúvel em éter de etila.
O bissulfato de clopidogrel está comercialmente disponível sob amarca registrada PLAVIX® da Bristol-Myers Squibb/Sanofi PharmaceuticalsPartnership of New York, NY. PLAVIX® é administrado como um comprimido oral em uma dose recomendada de 75 mg uma vez por dia. PLAVIX® é pro-vido como comprimidos revestidos com película gravados em relevo, bicon-vexos, redondos, cor de rosa, contendo 97,875 mg de bissulfato de clopido-grel que é o equivalente molar de 75 mg de base de clopidogrel.
O bissulfato de clopidogrel é indicado para a redução de eventos
tromboticos tal como infarto do miocardio recente (Ml), derrame recente oudoença arterial estabelecida, e foi mostrado reduzir a taxa de um ponto finalcombinado de novo derrame isquêmico, novo Ml e outra morte vascular. Pa-ra pacientes com síndrome coronária aguda, o bissulfato de clopidogrel foimostrado diminuir a taxa de um ponto final combinado de morte cardiovascu-
lar, Ml ou derrame bem como a taxa de um ponto final combinado de mortecardiovascular, Ml, derrame ou isquemia refratária.
O clopidogrel foi descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos.4.847.265 para "Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5 (4,5,6,7-Tetrahydro(3,2-c) Thieno Pyridil) (2-Chlorophenyl)-Acetate and the Pharma-
ceutical Compositions Containing It", 5.576.328 para "Method for the Secon-dary Prevention of Ischemic Events", 5.989.578 para "Associations of ActivePrincipies Containing Clopidogrel and an Anti-thrombotic Agent", 6.429.210 e6.504.030 ambos para "Polymorphic Clopidogrel Hydrogen Sulphate Form",6.635.763 para "Process to Prepare Clopidogrel", 6.737.411 e 6.800.759
ambos para "Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel" e6.858.734 para "Preparation of (S)-Clopidogrel and Related Compounds".
O clopidogrel tem alto valor terapêutico na prevenção e trata-mento de patologias induzidas por agregação de plaqueta. No entanto, devi-do ao fato do clopidogrel ser praticamente insolúvel em água, biodisponibili-
dade significante pode ser problemática. Há uma necessidade na técnicaquanto a formulações de clopidogrel em nanopartícula que superem este eoutros problemas associados com o uso de clopidogrel na prevenção e tra-tamento de patologias induzidas por agregação de plaqueta. A presente in-venção satisfaz esta necessidade.
A presente invenção então refere-se a uma composição de clo-pidogrel em nanopartícula, ou um seu sal ou derivado, para o tratamento de doença cardiovascular. Além disso, a presente invenção compreende aindapartículas de clopidogrel em nanopartícula que foram revestidas com um oumais revestimentos poliméricos para uma liberação de fármaco controladasustentada e/ou retardada.
B. Antecedentes com Relação à Composição de Agente Ativo em Nanopar- tícula
Composições de agente ativo em nanopartícula, primeiro descri-tas na Patente U.S. No. 5.145.684 ("a patente '684"), são partículas consis-tindo em um agente terapêutico ou de diagnóstico pobremente solúvel tendoabsorvido em sua superfície um estabilizador de superfície não-reticulado. A
patente '684 não descreve composições em nanopartícula de clopidogrel.
Métodos de fabricação de composições de agente ativo em na-nopartícula são descritos nas, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.518.187 e5.862.999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;"Patente U.S. No. 5.718.388, para "Continuous Method of Grinding Pharma-
ceutical Substances;" e Patente U.S. No. 5.510.118 para "Process of Prepa-ring Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles."
Composições em nanopartícula são também descritas, por ex-emplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.298.262 para "Use of lonic Cloud PointModifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5.302.401
para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization;"5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging;"5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood PoolContrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;"5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Pro-
panedioates;" 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to ReduceNanoparticle Aggregation;" 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability;" 5.346.702 para"Use of Non-ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggre-gation During Sterilization;" 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Prop-erties of Very Small Magnetic-Dextran Particles;" 5.352.459 para "Use of Pu-rified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5.399.363 e 5.494.683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparti-cles;" 5.401.492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particlesas Magnetic Resonance Enhancement Agents;" 5.429.824 para "Use of Ty-loxapol as a Nanoparticulate Stabilizer;" 5.447.710 para "Method For MakingNanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;" 5.451.393 para "X-Ray Contrast Composi-tions Useful in Medicai Imaging;" 5.466.440 para "Formulations of Oral Gas-trointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharma-ceutically Acceptable Clays;" 5.470.583 para "Method of Preparing Nanopar-ticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggrega- tion;" 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhy-drides as X-Ray Contrast Agents For Blood Pool and Lymphatic System Im-aging;" 5.500.204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Con-trast Agents For Blood Pool e Lymphatic System Imaging;" 5.518.738 para"Nanoparticulate NSAID Formulations;" 5.521.218 para "Nanoparticulate lo- dodipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents;" 5.525.328 para"Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5.543.133 para "Process ofPreparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles;"5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles;" 5.560.931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Acids;" 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Sur-face Modifiers for Nanoparticles;" 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic BlockCopolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions;"5.571.536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids;" 5.573.749 para "Nanoparticulate DiagnosticMixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging;" 5.573.750 para "Diagnostic Imaging X-RayContrast Agents;" 5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matri-ces With Protective Overcoats;" 5.580.579 para "Site-specific AdhesionWithin the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,Linear Polyethylene Oxide) Polymers;" 5.585.108 para "Formulations of OralGastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with PharmaceuticallyAcceptable Clays;" 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide BlockCopolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Composi-tions;" 5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose asDispersion Stabilizer;" 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Sta-bilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers;" 5.622.938 para "Sugar BasedSurfactant for Nanocrystals;" 5.628.981 para "Improved Formulations of OralGastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral GastrointestinalTherapeutic Agents;" 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostic MixedCarbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lym-phatic System Imaging;" 5.718.388 para "Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances;" 5.718.919 para "Nanoparticles Containing theR(-)Enantiomer of Ibuprofen;" 5.747.001 para "Aerosols Containing Be-clomethasone Nanoparticle Dispersions;" 5.834.025 para "Reduction of In-travenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced AdversePhysiological Reactions;" 6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic SurfaceStabilizers;" 6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formula-tions of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cel-lulosic Surface Stabilizers;" 6.153.225 para "Injectable Formulations ofNanoparticulate Naproxen;" 6.165.506 para "New Solid Dose Form ofNanoparticulate Naproxen;" 6.221.400 para "Methods of Treating MammalsUsing Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV)Protease Inhibitors;" 6.264.922 para "Nebulized Aerosols ContainingNanoparticle Dispersions;" 6.267.989 para "Methods para Preventing CrystalGrowth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions;" 6.270.806para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticu-late Compositions;" 6.316.029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dos-age Form," 6.375.986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Com-prising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioc-tyl Sodium Sulfosuccinate;" 6.428.814 para "Bioadhesive NanoparticulateCompositions Having Cationic Surface Stabilizers;" 6.431.478 para "Small Scale Mill;" e 6.432.381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to theUpper and/or Lower Gastrointestinal Tract," 6.592.903 para "NanoparticulateDispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric SurfaceStabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate," 6.582.285 para "Apparatus forsanitary wet milling;" 6.656.504 para "Nanoparticulate Compositions Com-
prising Amorphous Cyclosporine;" 6.742.734 para "System and Method forMilling Materials;" 6.745.962 para "Small Scale Mill and Method Thereof;"6.811.767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs;" e6.908.626 para "Compositions having a combination of immediate releaseand controlled release characteristics;" 6.969.529 para "Nanoparticulate
compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate assurface stabilizers;" 6.976.647 para "System and Method for Milling Materi-als," todas aqui especificamente incorporadas a título de referência. Ainda, aPublicação de Patente U.S. No. 20020012675 Al, para "Controlled ReleaseNanoparticulate Compositions;" Publicação de Patente U.S. No.
20050276974 para "Nanoparticulate Fibrate Formulations;" Publicação dePatente U.S. No. 20050238725 para "Nanoparticulate compositions having apeptide as a surface stabilizer;" Publicação de Patente U.S. No.20050233001 para "Nanoparticulate megestrol formulations;" Publicação dePatente U;S. No. 20050147664 para "Compositions comprising antibodies
and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agentdelivery;" Publicação de Patente U.S. No. 20050063913 para "Novel metaxa-lone compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050042177 para "No-vel compositions of sildenafil free base;" Publicação de Patente U.S. No.20050031691 para "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositi-
ons;" Publicação de Patente U.S. No. 20050019412 para " Novel glipizidecompositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050004049 para "Novelgriseofulvin compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040258758para "Nanoparticulate topiramate formulations;" Publicação de Patente U.S.No. 20040258757 para " Liquid dosage compositions of stable nanoparticula-te active agents;" Publicação de Patente U.S. No. 20040229038 para "Nano-particulate meloxicam formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040208833 para "Novel fluticasone formulations;" Publicação de PatenteU.S. No. 20040195413 para " Compositions and method for milling materi-ais;" Publicação de Patente U.S. No. 20040156895 para "Solid dosage formscomprising pullulan;" Publicação de Patente U.S. No. 20040156872 para"Novel nimesulide compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040141925 para "Novel triamcinolone compositions;" Publicação de Pa-tente U.S. No. 20040115134 para "Novel nifedipine compositions;" Publica-ção de Patente U.S. No. 20040105889 para "Low viscosity liquid dosageforms;" Publicação de Patente U.S. No. 20040105778 para "Gamma irradia-tion of solid nanoparticulate active agents;" Publicação de Patente U.S. No.
20040101566 para "Novel benzoyl peroxide compositions;" Publicação dePatente U.S. No. 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasone di-propionate compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040033267 pa-ra "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors;" Publicação dePatente U.S. No. 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulations and
novel sterol combinations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040018242para "Nanoparticulate nystatin formulations;" Publicação de Patente U.S. No.20040015134 para "Drug delivery systems and methods;" Publicação de Pa-tente U.S. No. 20030232796 para "Nanoparticulate polycosanol formulations& novel polycosanol combinations;" Publicação de Patente U.S. No.
20030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability;"Publicação de Patente U.S. No. 20030185869 para "Nanoparticulate compo-sitions having lysozyme as a surface stabilizer;" Publicação de Patente U.S.No. 20030181411 para "Nanoparticulate compositions of mitogen-activatedprotein (MAP) kinase inhibitors;" Publicação de Patente U.S. No.
20030137067 para "Compositions having a combination of immediate relea-se and controlled release characteristics;" Publicação de Patente U.S. No.20030108616 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers ofvinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers;" Publicação de Pa-tente U.S. No. 20030095928 para "Nanoparticulate insulin;" Publicação dePatente U.S. No. 20030087308 para "Method for high through put screeningusing a small scale mill or microfluidics;" Publicação de Patente U.S. No. 20030023203 para "Drug delivery systems & methods;" Publicação de Pa-tente U.S. No. 20020179758 para "System and method for milling materiais;e Publicação de Patente U.S. No. 20010053664 para "Apparatus for sanitarywat milling," descrevem composições de agente ativo em nanopartícula esão especificamente incorporadas a título de referência. Nenhuma dessas
referências descreve composições de clopidogrel em nanopartícula.
Composições em partículas pequenas amorfas são descritas,por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 4.783.484 para "Particulate Compositi-on and Use Thereof as Antimicrobial Agent;" 4.826.689 for "Method for Ma-king Uniformly Sized Particles from Water-lnsoluble Organic Compounds;"
4.997.454 for "Method for Making Uniformlu-Sized Particles from InsolubleCompounds;" 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particlesof Uniforme Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods;" e5.776.496 for "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound BackScatter".
SUMÁRIO
A presente invenção refere-se a composições em nanopartículacompreendendo clopidogrel ou um seu sal ou derivado. As composições po-dem incluir partículas de clopidogrel em nanopartícula, e podem tambémincluir pelo menos um estabilizador de superfície associado à superfície do
clopidogrel. Em algumas modalidades, o estabilizador de superfície é absor-vido na superfície das partículas de clopidogrel.
Em algumas modalidades, as partículas de clopidogrel em na-nopartícula podem ter um tamanho de partícula médio eficaz de menos doque cerca de 2.000 nm. Em outras modalidades, o tamanho de partícula
médio eficaz da particular de clopidogrel em nanopartícula pode ser menosdo que cerca de 1900 nm; menos do que cerca de 1800 nm; menos do quecerca de 1700 nm; menos do que cerca de 1600 nm; menos do que cerca de1500 nm; menos do que cerca de 1400 nm; menos do que cerca de 1300nm; menos do que cerca de 1200 nm; menos do que cerca de 1100 nm; me-nos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm; menos doque cerca de 800 nm; menos do que cerca de 700 nm; menos do que cercade 600 nm; menos do que cerca de 500 nm; menos do que cerca de 400 nm;menos do que cerca de 300 nm; menos do que cerca de 250 nm; menos doque cerca de 200 nm; menos do que cerca de 100 nm; menos do que cercade 75 nm; e em algumas modalidades, o tamanho de partícula médio eficazpode ser menos do que cerca de 50 nm.
As composições de clopidogrel em nanopartícula podem incluir
partículas de clopidogrel em uma fase cristalina, uma fase amorfa, uma fasesemicristalina, uma fase semiamorfa e suas misturas.
Adicionalmente, as partículas de clopidogrel em nanopartículapodem compreender mais de um estabilizador de superfície. Por exemplo,
as partículas podem compreende pelo menos um estabilizador de superfícieprimário e pelo menos um secundário. O um ou mais estabilizadores de su-perfície podem incluir, por exemplo, estabilizadores de superfície aniônicos,estabilizadores de superfície catiônicos, estabilizadores de superfície não-iônicos, estabilizadores zwitteriônicos ou estabilizadores de superfície iôni-
cos, ou misturas desses estabilizadores de superfície.
Clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície podemestar presentes nas composições farmacêuticas em qualquer razão adequa-da (p/p). Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêu-ticas incluem clopidogrel e o estabilizador de superfície em uma razão de
cerca de 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (p/p) ou qualquerfaixa definida pelas ditas razões (por exemplo, mas não limitado a cerca de20:1 - 2:1, cerca de 10:1 - 4:1 e cerca de 8:1 - 5:1). Em outras modalida-des, o estabilizador de superfície pode incluir de a partir de cerca de 0,5% acerca de 99,999% em peso do peso seco combinado total de clopidogrel e
pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.Em outras modalidades, o estabilizador de superfície pode incluir de a partirde cerca de 5,0% a cerca de 99,9% em peso; em ainda outras modalidades,o estabilizador de superfície pode incluir de a partir de cerca de 10% a cercade 99,5% em peso, com base no peso seco combinado total de clopidogrel eo pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipien-tes. Clopidogrel pode estar presente, por exemplo, de a partir de cerca de99,5% a cerca de 0,0001%, de a partir de cerca de 95% a cerca de 0,1% oude a partir de cerca de 90% a cerca de 0,5% em peso com base no pesocombinado total de clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície,não incluindo outros excipientes. As presentes composições compreendemqualquer combinação dessas quantidades exemplares de estabilizador desuperfície e clopidogrel.
As composições de clopidogrel em nanopartícula podem serformuladas para uma variedade de administrações. Por exemplo, algumascomposições podem ser formuladas para permitir administração oral, pulmo-nar, retal, colônica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,ocular, ótica, local, bucal, nasal ou tópica. Formas de dosagem das compo-sições de clopidogrel em nanopartícula podem também variar, e podem in-cluir, por exemplo, dispersões líquidas, géis, aerossóis, ungüentos, cremes,comprimidos de formulação liofilizada, cápsulas, formulações de liberaçãocontrolada, formulações de fusão rápida, formulações de liberação retarda-da, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pulsativa,formulações de liberação imediata mistas, formulações de liberação contro-lada, formulações bioadesivas ou qualquer combinação dessas formas dedosagem. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem preferida podeser uma forma de dosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem far-maceuticamente aceitável possa ser utilizada. Em outras modalidades, umaformulação de liberação controlada pode ser ótima. Em algumas formula-ções de liberação controlada, as partículas de clopidogrel em nanopartículapodem ser revestidas com um ou mais revestimentos poliméricos ou podemser incorporadas a uma matriz de material polimérico. Em outras modalida-des preferidas, as partículas de clopidogrel em nanopartícula podem sertambém formuladas como uma solução injetável (por exemplo, intravenosa,intramuscular, subcutaneamente como um depósito) para administração i-mediatamente antes do ou durante um evento cardíaco para o início imedia-to de ação terapêutica do fármaco bem como facilidade de administraçãoaperfeiçoada.
Algumas modalidades podem adicionalmente incluir um ou maisexcipientes, carreadores ou uma combinação de excipientes e carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis. Outras modalidades podem adicionalmenteincluir um ou mais agentes ativos úteis para o tratamento de patologias indu-zidas por agregação de plaqueta. A título de exemplo, mas não a título delimitação, patologias exemplares incluem eventos trombóticos, doenças car-
diovasculares ou cerebrovasculares, ataque cardíaco, derrame, doença arte-rial; agentes exemplares úteis para o tratamento de patologias induzidas poragregação de plaqueta podem incluir inibidores mitóticos, agentes de alqui-lação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator decrescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomera-
se, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios e antiandrógenos.
A presente invenção refere-se também a composições de clopi-dogrel em nanopartícula que podem exibir níveis de absorção que não dife-rem significantemente quando administrados sob condições alimentadasconforme comparado com em jejum; em algumas modalidades, administra-
ção das composições no estado alimentado pode ser bioequivalente à admi-nistração da composição no estado em jejum. Em algumas modalidades, ascomposições de clopidogrel em nanopartícula podem produzir resultadosterapêuticos em uma dosagem que é menos do que aquela de uma forma dedosagem em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel. Em outras modalida-
des, as composições de clopidogrel em nanopartícula podem exibir um oumais de: um Cmax maior, uma AUC maior ou um Tmax menor, quando ensaia-das no plasma de um indivíduo (por exemplo, um mamífero) conforme com-parado com uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogreladministrado na mesma dosagem.
A presente invenção refere-se também a métodos de prepara-
ção de um clopidogrel em nanopartícula ou um seu derivado ou sal incluindopartículas de clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície. Emalguns métodos, as composições em nanopartícula podem ser preparadasatravés de contato das partículas de clopidogrel com pelo menos um estabi-lizador de superfície por um tempo e sob condições suficientes para proveruma composição de clopidogrel em nanopartícula com um tamanho de partí- cuia médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm. Em alguns métodos,contato pode incluir moagem, moagem a úmido, homogeneização, congela-mento, emulsão de molde, precipitação ou uma combinação deles._____ . A presente invenção referes-se também a métodos de tratamen-to de patologias induzidas por agregação de plaqueta tal como, por exemplo,
doenças ou condições cardiovasculares ou cerebrovasculares; a patologiapode ser infarto do miocárdio, coágulo sangüíneo, doença arterial ou derra-me. Em alguns métodos, tratamento pode envolver administração de com-posições de clopidogrel em nanopartícula, onde a composição pode incluirclopidogrel ou um seu derivado ou sal e pelo menos um estabilizador de su-
perfície, onde a partícula pode ter um tamanho eficaz de menos do que cer-ca de 2000 nm. Em alguns métodos, o tratamento pode ser profilático.
Em alguns métodos, o indivíduo pode ser um sobrevivente deuma doença ou condição induzida por agregação de plaqueta ou pode estarsob risco alto para uma doença ou condição induzida por agregação de pla-
queta. Por exemplo, o indivíduo pode ser um sobrevivente de um eventotrombótico ou pode estar sob alto risco para um evento trombótico; o indiví-duo pode ser um sobrevivente de um infarto do miocárdio, um coágulo san-güíneo, doença arterial ou um derrame. A título de exemplo mas não a títulode limitação, o indivíduo pode ter ou pode exibir um ou mais dos fatores de
risco que seguem: hipertensão, fumo, diabetes, colesterol sangüíneo alto,sobrepeso, dieta pobre, doença arterial, idade, hereditariedade, gênero.
Outros métodos de tratamento usando as composições em na-nopartícula da invenção são conhecidos daqueles vesados na técnica.
Ambas a descrição geral acima e a descrição detalhada que se-
gue são exemplares e explicativas e pretendem prover explicação adicionalda invenção conforme reivindicado. Outros objetos, vantagens e novas ca-racterísticas serão prontamente aparentes àqueles versados na técnica apartir da descrição detalhada da invenção que segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A. Composições de Clopidogrel em Nanopartícula
A presente invenção refere-se a composições em nanopartícula compreendendo um clopidogrel ou um seu sal ou derivado. As composiçõescompreendem um clopidogrel, ou um seu sal ou derivado, e de preferênciapelo menos um estabilizador de superfície absorvido sobre ou associadocom a superfície do fármaco. As partículas de clopidogrel, ou seu sal ou de-rivado, têm um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.
As vantagens da formulação de clopidogrel em nanopartícula dainvenção incluem, mas não estão limitadas a: (1) de comprimido ou outraforma de dosagem sólida de tamanho menor; (2) doses menores de fármacorequeridas para se obter o mesmo efeito farmacológico conforme comparado com formas microcristalinas convencionais de clopidogrel; (3) biodisponibili-dade aumentada conforme comparado com formas microcristalinas conven-cionais de clopidogrel; (4) perfis farmacocinéticos similares do clopidogrelem nanopartícula no estado alimentado versus em jejum; (5) bioequivalênciadas composições de clopidogrel em nanopartícula quando administradas em um estado alimentado versus em jejum; (6) uma taxa aumentada de dissolu-ção para as composições de clopidogrel conforme comparado com formasmicrocristalinas convencionais do mesmo clopidogrel; e (7) as composiçõesde clopidogrel podem ser usadas em conjunto com outros agentes ativosúteis na prevenção e tratamento de doenças ou condições causadas por, exacerbadas por ou envolvendo agregação de plaqueta.
A presente invenção também inclui composições de clopidogrelem nanopartícula, ou um seu sal ou derivado, junto com um ou mais carrea-dores, adjuvantes ou veículos fisiologicamente aceitáveis não-tóxicos, coleti-vamente referidos como carreadores. As composições podem ser formula- das para injeção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ousubcutânea), administração oral em forma sólida, líquida ou aerossol, admi-nistração vaginal, nasal, retal, ocular, local (pó, ungüentos ou gotas), bucalintracisternal, intraperitoneal ou tópica e similar.
Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, embora qualquer foram de dosagem farmaceuticamenteaceitável possa ser utilizada. Formas de dosagem exemplares sólidas inclu-em, mas não estão limitadas a, comprimidos, cápsulas, sachês, pastilhas,pós, pílulas ou grânulos, e a forma de dosagem sólida pode ser, por exem-plo, uma forma de dosagem de derretimento rápido, forma de dosagem deliberação controlada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem deliberação retardada, forma de dosagem de liberação estendida, forma dedosagem de liberação pulsativa, forma de dosagem de liberação imediata eliberação controlada mistas ou uma combinação delas. Uma formulação decomprimido de dose sólida é preferida.
A presente invenção é descrita aqui usando várias definições,conforme apresentado abaixo e através do pedido.
O termo "tamanho de partícula médio eficaz de menos do quecerca de 2000 nm", conforme aqui usado, significa que pelo menos cerca de50% das partículas de clopidogrel em nanopartícula têm um tamanho demenos do que cerca de 2000 nm quando medidas através de, por exemplo,fracionamento de fluxo de sedimentação, espectroscopia de correlação defóton, difração de luz, centrifugação de disco e outras técnicas conhecidasdaqueles de habilidade no campo.
Conforme aqui usado, "cerca de" será compreendido por pessoade habilidade comum na técnica e vai variar até certo ponto no contexto on-de ele é usado. Se houver usos do termo que não sejam claros para as pes-soas versados comum na técnica dado o contexto onde ele é usado, "cercade" vai significar até mais ou menos 10% do termo particular.
Conforme aqui usado, os termos "composição" e "formulação"são usados intercomutavelmente.
Conforme aqui usado, o termo "incluindo" tem o mesmo signifi-cado que "compreendendo".
Conforme aqui usado com referência a partículas de clopidogrelem nanopartícula estáveis, "estável" significa, mas não é limitado a, um oumais dos parâmetros que seguem: (1) as partículas não floculam ou aglome-ram apreciavelmente devido a forças atrativas interpartícula ou de outro mo-do aumentam significante no tamanho de partícula com o tempo; (2) que aestrutura física das partículas não é alterada com o tempo, tal como através de conversão de uma fase amorfa para uma fase cristalina; (3) que as partí-culas são quimicamente estáveis; e/ou (4) onde o derivado de clopidogrelnão foi submetido a uma etapa de aquecimento no ou acima do ponto defusão de clopidogrel na preparação das nanopartículas da presente inven-ção.
O termo "convencional" ou "agente ativo em não-nanopartícula"
deve significar um agente ativo que é solubilizado ou que tem um tamanhode partícula médio eficaz de mais do que cerca de 2000 nm. Agentes ativosem nanopartícula conforme aqui definido têm um tamanho de partícula mé-dio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.
A expressão "fármacos pobremente solúveis em água" conforme
aqui usado refere-se àqueles fármacos tendo uma solubilidade em água demenos do que cerca de 30 mg/ml, menos do que cerca de 20 mg/ml, menosdo que cerca de 10 mg/ml ou menos do que cerca de 1 mg/ml.
Conforme aqui usado, a expressão "quantidade terapeuticamen-
te eficaz" deve significar a dosagem de fármaco que prove a resposta far-macológica específica para a qual o fármaco é administrado em um númerosignificante de indivíduos com necessidade de tal tratamento. É enfatizadoque uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco que é adminis-trado a um indivíduo particular em um caso particular não será sempre eficaz
no tratamento das condições/doenças descritas aqui, mesmo que tal dosa-gem seja considerada uma quantidade terapeuticamente eficaz por aquelesversados na técnica. "Quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aquiusado com relação a uma dosagem de clopidogrel deve significar a dosa-gem que prove a resposta farmacológica específica para a qual o clopidogrel
é administrado em um número significante de indivíduos com necessidadede tal tratamento. Deve ser compreendido ainda que dosagens de clopido-grel são, em casos particulares, medidas como dosagens orais, ou com refe-rência a níveis de fármaco conforme medido em sangue.
O termo "composição de clopidogrel em nanopartícula" é com-preendido incluir uma composição ou formulação de clopidogrel em nanopar-tícula, uma composição ou formulação de sal de clopidogrel em nanopartícu- Ia ou uma composição ou formulação de derivado de clopidogrel em nano-partícula. Onde um desses termos for usado, os outros termos são tambémcompreendidos; os termos podem ser usados intercomutavelmente.
O termo "partícula" conforme aqui usado refere-se a um estadode matéria que é caracterizado pela presença de partículas, peletes, contas ou grânulos separados sem importar seu tamanho, formato ou morfologia. Otermo "multipartícula" conforme aqui usado significa uma pluralidade de par-tículas, peletes, contas, grânulos separados, ou agregados, ou mistura delessem importar seu tamanho, formato ou morfologia.
Conforme aqui usado, o termo "indivíduo" é usado para significar um animal, de preferência um mamífero, incluindo um humano ou não-humano. Os termos paciente e indivíduo podem ser usados intercomutavel-mente.
B. Características preferidas das Composições de Clopidogrel em Nanopar-tícula da Invenção
1. Biodisponibilidade Aumentada
As formulações de clopidogrel em nanopartícula, ou um seu salou derivado, da invenção são propostas para exibir biodisponibilidade au-mentada, e requerem doses menores conforme comparado com formula-ções de clopidogrel convencionais anteriores. Em algumas modalidades, as
composições de clopidogrel em nanopartícula, quando da administração aum mamífero, produzem resultados terapêuticos em uma dosagem que émenos do que aquela de uma forma de dosagem em não-nanopartícula domesmo clopidogrel. Em uma modalidade da invenção, a composição de clo-pidogrel em nanopartícula, de acordo com prática farmacocinética padrão,
tem uma biodisponibilidade que é cerca de 50% maior do que uma forma dedosagem convencional, cerca de 40% maior, cerca de 30% maior, cerca de20% maior ou cerca de 10% maior.2. Perfis Farmacocineticos Aperfeiçoados
As formulações de clopidogrel em nanopartícula, ou um seu salou derivado, da invenção são propostas para exibir perfis farmacocineticosaperfeiçoados onde as concentrações no plasma máximas de clopidogrel são mais altas para uma dada dose do que aquelas que acontecem seguin-do a administração de uma forma de dosagem convencional. Ainda, o tempopara atingir a concentração no plasma máxima será menor com clopidogrel_em nanopartícula. Essas mudanças vão melhorar a eficácia terapêutica doclopidogrel.
A invenção de preferência prove composições compreendendo
pelo menos um clopidogrel em nanopartícula ou seu derivado ou seu sal,tendo um perfil farmacocinético desejável quando administrado a indivíduosmamíferos. O perfil farmacocinético desejável das composições compreen-dendo pelo menos um clopidogrel ou derivado ou um sal dele e pelo menos um estabilizador de superfície inclui de preferência, mas não é limitado a: (1)
Uma Cmax
para o clopidogrel ou derivado ou um sal dele, quando ensaiadono plasma de um indivíduo mamífero seguindo administração, que é de pre-ferência maior do que a Cmaxpara uma formulação em não-nanopartícula domesmo clopidogrel administrado na mesma dosagem; e/ou (2) uma AUC para o clopidogrel ou derivado ou um seu sal, quando ensaiado no plasmade um indivíduo mamífero seguindo administração, que é de preferênciamaior do que a AUC para uma formulação em não-nanopartícula do mesmoclopidogrel administração na mesma dosagem; e/ou (3) um Tmax para o clo-pidogrel ou derivado ou um sal dele, quando ensaiado no plasma de um in- divíduo mamífero seguindo administração, que é de preferência menos doque O Tmax para uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopido-grel administrado na mesma dosagem.
Por exemplo, em uma modalidade, uma composição compreen-dendo um clopidogrel em nanopartícula ou um derivado ou sal dele e pelo menos um estabilizador de superfície exibe em teste farmacocinético compa-rativo com uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel,administrada na mesma dosagem, um Tmax não maior do que cerca de 90%,não maior do que cerca de 80%, não maior do que cerca de 70%, não maiordo que cerca de 60%, não maior do que cerca de 50%, não maior do quecerca de 30%, não maior do que cerca de 25%, não maior do que cerca de20%, não maior do que cerca de 15%, não maior do que cerca de 10% ou não maior do que cerca de 5% do Tmax exibido pela formulação de clopido-grel em não-nanopartícula.
Em uma outra modalidade, uma composição compreendendoum clopidogrel em nanopartícula ou um derivado ou sal dele, e pelo menosum estabilizador de superfície exibe em teste farmacocinético comparativo
com uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel, adminis-trada na mesma dosagem, uma Cmaxque é pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo menoscerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%,
pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cercade 1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de 1300%, pelomenos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo menos cerca de1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de 1800% ou pelomenos cerca de 1900% maior do que a Cmax obtida pela formulação de clo-
pidogrel em não-nanopartícula.
Em uma outra modalidade, uma composição compreendendoum clopidogrel em nanopartícula ou um derivado ou sal dele e pelo menosum estabilizador de superfície exibe em teste farmacocinético comparávelcom uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel adminis-
trado na mesma dosagem, uma AUC que é que é pelo menos cerca de 25%,pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de125%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 175%, pelo menoscerca de 200%, pelo menos cerca de 225%, pelo menos cerca de 250%,pelo menos cerca de 275%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca
de 350%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 450%, pelo me-nos cerca de 500%, pelo menos cerca de 550%, pelo menos cerca de 600%,pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cercade 750%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 850%, pelo me-nos cerca de 900%, pelo menos cerca de 950%, pelo menos cerca de1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelo menos cerca de 1100%, pelo me-nos cerca de 1150% ou pelo menos cerca de 1200% maior do que a AUC exibida pela formulação de clopidogrel em não-nanopartícula.
O perfil farmacocinético desejado, conforme aqui usado, é o per-fil farmacocinético medido após a dose inicial do clopidogrel ou derivado ouum saldele.
3. Os Perfis Farmacocinéticos das Composições de Clopidogrel da Invenção não são Afetados pelo Estado Alimentado ou Estado em Jejum do Indivíduo
que Ingere as Composições
A invenção compreende composições de clopidogrel ou derivadoou um seu sal, onde o perfil farmacocinético de clopidogrel não é substanci-almente afetado pelo estado alimentado ou em jejum de um indivíduo que
ingere a composição. Isto significa que não há nenhuma diferença substan-cial na quantidade de fármaco absorvido ou na taxa de absorção de fármacoquando as composições de clopidogrel em nanopartícula são administradasno estado alimentado versus em jejum.
Benefícios de uma forma de dosagem que substancialmente e-
limina o efeito de alimento inclui um aumento na conveniência do paciente,deste modo aumentando a obediência do paciente, uma vez que o indivíduonão precisa assegurar que ele esteja tomando uma dose ou com ou semalimento. Isto é significante, uma vez que com obediência do paciente pobreum aumento na condição médica para a qual o fármaco está sendo prescrito
pode ser observado.
4. Bioequivalência de Composições de Clopidogrel da invenção quando Ad-ministrados no Estado Alimentado versus o Jejum
A invenção também prove um clopidogrel em nanopartícula ouderivado ou um sal dele, composições onde administração da composição a um indivíduo em um estado é jejum é bioequivalente à administração dacomposição a um indivíduo em um estado alimentado.
A diferença na absorção das composições de clopidogrel da in-venção, quando administradas no estado alimentado versus em jejum, depreferência é menos do que 40%, menos do que cerca de 35%, menos doque cerca de 30%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5% ou menos do que cerca de 3%.
Em uma modalidade da invenção, a invenção compreende com-posições compreendendo pelo menos um clopidogrel em nanopartícula, on-de administração da composição a um indivíduo em um estado em jejum ébioequivalente à administração da composição a um indivíduo em um estado alimentado, em particular conforme definido pelas orientações de Cmax eAUC dadas pela U.S. Food and Drug Administration e a agência reguladoraEuropéia correspondente (EMEA). Sob as orientações da U.S. FDA, doisprodutos ou métodos são bioequivalentes se 90% dos Intervalos de Confian-ça (Cl) para AUC e Cmax estiverem entre 0,80 a 1,25 (medições de Tmax nao são relevantes para bioequivalência para propósitos reguladores). Para mos-trar bioequivalência entre dois compostos ou condições de administraçãocom relação às orientações da EMEA da Europa, os 90% de Cl para AUCdevem estar entre 0,80 a 1,25 e os 90% de Cl para Cmax devem estar entre0,70 e 1,43. 5. Perfis de Dissolução das Composições de Clopidogrel da Invenção
As composições de clopidogrel em nanopartícula, ou um deriva-do ou sal dele, da invenção são propostas ter perfis de dissolução inespera-damente surpreendentes. Dissolução rápida de um agente ativo administra-do é preferida, uma vez que dissolução mais rápida geralmente leva a início de ação mais rápido e maior biodisponibilidade. Para melhorar o perfil dedissolução e a biodisponibilidade do clopidogrel seria útil aumentar a disso-lução do fármaco de modo que ela pudesse atingir um nível próximo a100%.
As composições de clopidogrel da invenção têm de preferência um perfil de dissolução onde dentro de cerca de 5 minutos pelo menos cercade 20% da composição são dissolvidos. Em outras modalidades, pelo menoscerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% da composição de clopidogrelsão dissolvidos dentro de cerca de 5 minutos. Em ainda outras modalidades,de preferência pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de80% da composição de clopidogrel são dissolvidos dentro de cerca de 10minutos. Em uma outra modalidade, de preferência pelo menos cerca de70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menoscerca de 100% da composição de clopidogrel são dissolvidos dentro de 20minutos.
A dissolução é de preferência medida em um meio que é discri-minante. Tal meio de dissolução vai produzir duas curvas de dissolução mui-to diferentes para dois produtos tendo perfis de dissolução muito diferentesem sucos gástricos, isto é, o meio de dissolução é previsivo de dissolução invivo de uma composição. Um meio de dissolução exemplar é um meio a-quoso contendo o tensoativo lauril sulfato de sódio a 0,025M. Determinaçãoda quantidade dissolvida pode ser realizada através de espectrofotometria.O método de lâmina giratória (European Pharmacopoeia) pode ser usadopara medir dissolução.
6. Redispersibilidade das Composições de Clopidogrel da Invenção
Uma característica adicional das composições de clopidogrel, ouum seu sal ou derivado, da invenção é que as composições redispersam demodo que o tamanho de partícula médio eficaz das partículas de clopidogrelredispersas é menos do que cerca de 2 mícrons. Isto é significante, já quequando da administração as composições de clopidogrel da invenção nãoredispersaram para um tamanho substancialmente em nanopartícula, entãoa forma de dosagem pode perder os benefícios dados pela formulação doclopidogrel em um tamanho em nanopartícula.
Isto é porque as composições de agente ativo em nanopartículase beneficiam do tamanho de partícula pequeno do agente ativo; se o agen-te ativo não dispersar nos tamanhos de partícula pequenos quando da ad-ministração, então "grumos" ou partículas de agente ativo aglomeradas sãoformados, devido à energia livre de superfície extremamente alta do sistemade nanopartícula e à força motriz termodinâmica para atingir uma reduçãogeral em energia livre. Com a formulação de tais partículas aglomeradas, abiodisponibilidade da forma de dosagem pode cair bem abaixo daquela ob-servada com a forma de dispersão líquida do agente ativo em nanopartícula.
Além disso, as composições de clopidogrel em nanopartícula exibem redispersão surpreendente das partículas de clopidogrel em nano-partícula quando da administração a um mamífero, tal como um ser humanoou animal, conforme demonstrado pela reconstituição/redispersão em ummeio-aquoso biorrelevante de modo que o tamanho de partícula médio efi-caz das partículas de clopidogrel redispersas é menos do que cerca de 2
mícrons. Tais meios aquosos biorrelevantes podem ser qualquer meio aquo-so que exiba a resistência iônica e pH desejados, que formam a base para abiorrelevância do meio. O pH e a resistência iônica desejados são aquelesque são representativos de condições fisiológicas encontradas no corpo hu-mano. Tais meios aquosos biorrelevantes podem ser, por exemplo, soluções
de eletrólito aquosas ou soluções aquosas para qualquer sal, ácido ou base,ou uma combinação deles, que exiba o pH e a resistência iônica desejados.
pH biorrelevante é bem conhecido na técnica. Por exemplo, noestômago, o pH varia de ligeiramente menos do que 2 (mas tipicamentemaior do que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado o pH pode variar de 4 a 6 e
no colo ele pode variar de a partir de 6 a 8. Resistência iônica biorrelevanteé também bem conhecida na técnica. Fluido gástrico no estado em jejumtem uma resistência iônica de cerca de 0,1 M enquanto fluido intestinal noestado em jejum tem uma resistência iônica de cerca de 0,14. Vide, por ex-emplo, Lindahl e outros, "Characterization of Fluids from the Stomach and
Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14(4):497-502 (1997).
Acredita-se que o pH e a resistência iônica da solução de testesejam mais críticos do que o teor químico específico. Deste modo, valoresde pH e resistência iônica apropriados podem ser obtidos através de váriascombinações de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de base de ácido
conjugado simples ou múltiplo (isto é, ácidos fracos e sais correspondentesdaquele ácido), eletrólitos monopróticos e polipróticos, etc.
Soluções de eletrólito representativas podem ser, mas não sãolimitadas a, soluções de HCI, variando em concentração de a partir de cercade 0,01 a cerca de 0,1 N, e soluções de NaCI, variando em concentração dea partir de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 M, e suas misturas. Por exemplo,soluções de eletrólito podem ser, mas não estão limitadas a, cerca de HCI a 0,1 N ou menos, cerca de HCI a 0,01 N ou menos, cerca de HCI 0,001 N oumenos, cerca de NaCI a 0,1 M ou menos, cerca de NaCI a 0,01 M ou menos,cerca de NaCI a 0,001 M ou menos e suas misturas. Dessas soluções deeletrólito, HCI a 0,01 M e/ou NaCI a 0,1 M são as mais representativas decondições fisiológicas humanas, devido às condições de pH e resistência
iônica do trato gastrintestinal proximal.
Concentrações de eletrólito de HCI a 0,001 N, HCI a 0,01 N e HCIa 0,1 N correspondem a pH 3, pH 2 e pH 1, respectivamente. Deste modo,uma solução de HCI a 0,01 N simula condições ácidas típicas encontradas noestômago. Uma solução de NaCI a 0,1M prove uma aproximação razoável
das condições de resistência iônica encontradas em todo o corpo, incluindoos fluidos gastrintestinais, embora concentrações maiores do que 0,1 M pos-sam ser empregadas para simular condições de alimentado dentro do tratoGl humano.
Soluções exemplares de sais, ácidos, bases ou suas combina- ções, que exibem o pH e a resistência iônica desejados, incluem, mas nãoestão limitadas a, ácido fosfórico/sais de fosfato + sais de sódio, potássio ecálcio de cloreto, ácido acético/sais de acetato + sais de sódio, potássio ecálcio de cloreto, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de sódio, potás-sio e cálcio de cloreto, ácido cítrico/sais de citrato + sais de sódio, potássio e cálcio de cloreto.
Em outras modalidades da invenção, as partículas de clopidogrelredispersas, ou um seu sal ou derivado, da invenção (redispersas em água,um meio biorrelevante ou qualquer outro meio líquido adequado) têm umtamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 1900 nm, me- nos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos doque cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cer-ca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menosdo que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do quecerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm,menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos doque cerca de 75 nm, menos do que cerca de 50 nm, conforme medido atra-vésde métodos de dif ração de luz, microscopia ou outros métodos apropria-dos. Tais métodos adequados para medição do tamanho de partícula médio
eficaz são conhecidos da pessoa de habilidade comum na técnica.
Redispersibilidade pode ser testada usando quaisquer meiosadequados conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, as seções de exemploda Patente U.S. No. 6.375.986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositi-ons Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer
and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate".
7. Composições de Clopidoqrel em Nanopartícula Usadas em Conjunto comOutros Agentes Ativos
As composições de clopidogrel, ou um sal ou derivado dele, dainvenção podem compreender adicionalmente um ou mais compostos úteis
na prevenção e tratamento de patologias induzidas por agregação de pla-queta, ou as composições de clopidogrel podem ser administradas em con-junto com tal composto. Exemplos de tais compostos incluem, mas não es-tão limitados a, agentes de bloqueio de entrada de cálcio, agentes antiangi-nais, glicosídeos cardíacos, vasodilatadores, agentes anti-hipertensivos, a-
gentes de diminuição de lipídeo no sangue, agentes antidisrítmicos e agen-tes antitrombóticos.
C. Composições de Clopidogrel em Nanopartícula
A invenção prove composições compreendendo partículas clopi-dogrel, ou um sal ou derivado dele, e pelo menos um estabilizador de super- fície. Os estabilizadores de superfície são absorvidos na, ou associadoscom, a superfície das partículas de clopidogrel. Estabilizadores de superfícieespecialmente úteis aqui de preferência aderem fisicamente na, ou se asso-ciam com, a superfície das partículas de clopidogrel em nanopartícula, masnão reagem quimicamente com as partículas de clopidogrel ou si mesmo.Moléculas individualmente absorvidas do estabilizador de superfície são es-sencialmente livres de ligações com cruzamento intermoleculares. A presente invenção também inclui composições de clopidogrel,
ou um sal ou derivado dele, junto com um ou mais carreadores, adjuvantesou veículos fisiologicamente aceitáveis não-tóxicos, coletivamente referidos- como carreadores. As composições podem ser formuladas em uma forma dedosagem farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a, formas
de dosagem orais e injetáveis. Por exemplo, formas injetáveis podem serformuladas para injeção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscularou subcutânea), administração oral pode ser formulada em forma sólida, lí-quida ou aerossol. Adicionalmente, formulações para administração vaginal,nasal, retal, ocular, local (pós, ungüentos ou gotas), bucal, intracisternal, in- traperitoneal ou tópica e similar podem também ser compreendidas.
1. Partículas de Clopidogrel
As partículas de clopidogrel podem compreender clopidogrel ouum sal ou derivado dele, tal como bissulfato de clopidogrel. As partículas declopidogrel podem estar em uma fase cristalina, fase semicristalina, fase amorfa, fase semi-amorfa ou uma combinação delas.
2. Estabilizadores de Superfície
Combinações de mais de um estabilizador de superfície podemser usadas na invenção. Estabilizadores de superfície úteis que podem serempregados na invenção incluem, mas não estão limitados a, excipientes
farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluemvários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais etensoativos. Estabilizadores de superfície exemplares incluem tensoativosou compostos não-iônicos, iônicos, aniônicos, catiônicos e zwitteriônicos.
Exemplos representativos de estabilizadores de superfície inclu-
em hidroxipropil metilcelulose (agora conhecida como hipromelose), hidroxi-propilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilsulfossuccina-to, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma acácia, colesterol,tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, mo-noestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetomacro-gol, ésteres de sorbitano, alquil éteres de polioxietileno (por exemplo, éteresmacrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino de polio- xietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, osTweens® comercialmente disponíveis tal como, por exemplo, Tween 20® eTween 80® (ICI Specialty Chemicals); polietileno glicóis (por exemplo, Car-bowax 3550® e 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxidode silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelu-
lose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celu-lose microcristalina, alumínio silicato de magnésio, trietanolamina, polivinilálcool (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com oxido de etile-no e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), po-loxâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros em
bloco de oxido de etileno e oxido de propileno); poloxaminas (por exemplo,Tetronic 908®, também conhecida como Poloxamine 908®, que é um copolí-mero em bloco tetrafuncional derivado da adição seqüencial de oxido depropileno e oxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation,Parsippany, N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation),
Tgritons X-200®, que é alquil aril poliéter sulfonato (Rohm e Haas); Crodes-tas F-110®, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato desacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido co-mo Olin-10G® ou Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodes-tas SL-40® (Croda Inc.); e SA90OHCO, que é C18H37CH20(CON(CH3)-
CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak, Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil p-D-glucopiranosídeo; n-decil p-D-maltopiranosídeo; n-dodecil p-D-glucopiranosídeo; n-dodecil p-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranosídeo; n-heptil p-D-tioglicosídeo; n-hexil p-D-glucopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil p-D-glucopiranosídeo;
octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranosídeo; octil p-D-tioglucopiranosídeo; PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleató-rioas de vinil pirrolidona e acetato de vinila tal como Plasdone® S630 e simi-lar.
Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos úteis inclu-em, mas não estão limitados a, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos, celulósicos, alginatos, fosfolipídeos e compostos não-poliméricos, tal comoestabilizadores zwitteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto de antriul piridínio,fosfolipídeos catiônicos, quitosana, polilisina, polivinilimidazol, polibreno,brometo-de trimetilamoniobrometo de polimetilmetacrilato (PMMTMABr),brometo de hexildesiltrimetilamônio (HDMAB) e dimetil sulfato de polivinilpir- rolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato.
Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não estãolimitados a, compostos de lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio e amônioquaternário, tal como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, clore- to ou brometo de metil diidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil a-mônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou bro-meto de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidro-xietil amônio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amônio, cloreto ou bro-meto de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (ete- nóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil(Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (Ci4-i8)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais dealquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trial-quilamônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato de clore-to, cloreto de N-alquil(Ci2-i4)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecil-dimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquilbenzil dimetil amônio, brometos de C12, Ci5l Cu trimetil amônio, cloreto dedodecilbenzil trietil amônio, cloreto de polidialildimetilamônio (DADMAC),cloretos de dimetil amônio, halogenidas de alquildimetilamonio, cloreto detriacetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrie-tilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamonio(ALIQUAT 336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamonio, esteres de colina (tal como esteres de colina de ácidosgraxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (talcomo cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo oucloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaterniza-das, MIRAPOL® e ALKAQUAT® (Alkaril Chemical Company), sais de alquil piridínio; aminas, tal como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, po-lietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, saisde amina, tal como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal dealquilpiridínio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina; sais de imidazólio;acrilamidas quaternárias protonoadas; polímeros quaternários metilados, tal como cloreto de poli[dialil dimetil amônio] e de poli-[cloreto N-metil vinil piri-dínio]; e guar catiônico.
Tais establizadores de superfície catiônicos exemplares e outrosestabilizadores de superfície catiônicos úteis são descritos em J. Cross e E.Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Mareei Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: PhysicalChemistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: Or-ganic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Estabilizadores de superfície não-poliméricos são qualquer com-posto não-polimérico, tal como cloreto de benzalcônio, um composto carbo- no, um composto fosfônio, um composto oxônio, um composto halônio, umcomposto organometálico catiônico, um composto fosforoso quaternário, umcomposto piridínio, um composto anilínio, um composto amônio, um com-posto hidroxilamônio, um composto amônio primário, um composto amôniosecundário, um composto amônio terciário e compostos amônio quaternários da fórmula NR1R2R3R4(+). Para compostos da fórmula NR1R2R3R4(+):
(i) nenhum de RrR4 é CH3;
(ii) um de RrR4é CH3;(iii) três de RrR4 são CH3;
(iv) todos de R1-R4 são CH3;
(v) dois de R1-R4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2 e um de RrR4 éuma cadeia alquila de sete átomos de carbono ou menos;
(vi) dois de R1-R4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2 e um de RrR4 é
uma cadeia alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;
(vii) dois de RrR4 são CH3 e um de RrR4 é o grupo CgH6(CH2)m,onde n>1;.........
(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2 e um de RrR4 compreende pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de RrR4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2 e um de Ri-R4compreende pelo menos um halogênio;
(x) dois de RrR4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2 e um de RrR4compreende pelo menos um fragmento cíclico;
(xi) dois de Ri-R4 são CH3 e um de Ri-R4 é um anel fenila; ou
(xii) dois de R1-R4 são CH3 e dois de RrR4 são fragmentos puramen-
te alifáticos.
Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, cloreto debeenalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de been-
trimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetrimônio,cloreto de cetrimônio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto de cloralilmetena-mina (Quaternium-15), cloreto de diestearildimônio (Quaternium-5), cloretode dodecil dimetil etilbenzil amônio (Quaternium-14), Quaternium-22, Qua-ternium-26, Quaternium-18 hectorita, cloridrato de cloreto de dimetilaminoeti-
Ia, cloridrato de cisteína, oleil éter fosfato de dietanolamônio POE (10), oleiléter fosfato de dietanolamônio POE (3), cloreto de sebo alcônio, dimetil dioc-tadecilamoniobentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domifen, ben-zoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de lautrimônio, biclori-drato de etilenodiamina, cloridrato de guanidina, HCI de piridoxina, cloridrato
de iofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzetônio, brometode mirtrimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquatérnio-1, cloridato de procaína,cocobetaína, estearalcônio bentonita, estearalcônio hectorita, bifluoridrato deestearil triidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebotrimônio e brometo dehexadeciltrimetil amônio.
Os estabilizadores de superfície estão comercialmente disponí-veis e/ou podem ser preparados através de técnicas conhecidas no campo.5 A maioria desses estabilizadores de superfície são excipientes farmacêuti-cos conhecidos e são descritos em detalhes no Handbook of PharmaceuticalExcipients, publicado em conjunto pela American Pharmaceutical Associati-on and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The PharmaceuticalPress, 2000), especificamente incorporado a título de referência.
3. Outros Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem também compreender um ou mais agentes de ligação, agentes de car-ga, agentes lubrificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aroma-tizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, desintegrantes, agen-
15 tes efervescentes e outros excipientes. Tais excipientes são conhecidos natécnica.
Exemplos de agentes de carga são monoidrato de lactose, lac-tose anidra e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são várias ce-luloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tal como Avi-
20 cel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina e celulose microcrista-lina silicificada (ProSolv SMCC®).
Lubrificantes adequados, incluindo agentes que agem sobre acapacidade de fluidez do pó a ser comprimido, são dióxido de silício coloidaltal como talco Aerosil® 200, ácido esteárico, estearato de magnésio, esteara- to de cálcio e sílica-gel.
Exemplo de adoçantes são qualquer adoçante natural ou artifici-al, tal como sacarose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame e a-cessulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweet® (marcaregistrada MAFCO), aroma de goma de mascar e aromas de fruta e similar.
Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metilpara-
beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparaidroxibenzóico tal como butilparabeno, álcoois tal como etil ou benzilálcool, compostos fenolicos tal como fenol ou compostos quaternários talcomo cloreto de benzalcônio.
Diluentes adequados incluem cargas inertes farmaceuticamenteaceitáveis, tal como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibá- sico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer um dos acima. Exemplos de di-luentes incluem celulose microcristalina tal como Avicel® PH101 e Avicel®PH 102; lactose tal como monoidrato de lactose, lactose anidra e Pharmato-se® DCL21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; ami-do; sorbitol; sacarose e glicose. Desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidona reticulada
levemente, amido de milho, amido de batata, amido de milho e amidos modi-ficados, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido glicolato de sódio esuas misturas.
Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentes tal como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgânicosadequados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico,adípico, succínico e algínico e anidridos e sais ácidos. Carbonatos e bicar-bonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonatode sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio, glicina carbonato de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato dearginina. Alternativamente, apenas o componente bicarbonato de sódio dopar efervescente pode estar presente.
Suspensões aquosas compreendendo o clopidogrel em nano-partícula podem estar em mistura com excipientes adequados para a fabri- cação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão,por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto egoma acácia.
Exemplos de tampões são tampões de fosfato, tampões de citra- to e tampões feitos de outros ácidos orgânicos.
Exemplos de agentes umectantes ou de dispersão são um fosfa-tídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensa-ção de oxido de n-alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato depolioxietileno ou produtos de condensação de oxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol ou pro-dutos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ouprodutos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivadosde ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polieti-Jeno sorbitano.....- .
4. Tamanho de Partícula de Clopidogrel em Nanopartícula
As composições da invenção contêm partículas de clopidogrel
em nanopartícula, ou um seu sal ou derivado, que têm um tamanho de partí-cula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm (isto é, 2 mícrons),menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menosdo que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que
cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, me-nos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do quecerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de
400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm,menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos doque cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm ou menos do que cercade 50 nm, conforme medido através de métodos de difração de luz, micros-copia ou outros métodos apropriados.
Por "um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que
cerca de 2000 nm" se quer dizer que pelo menos 50% das partículas de clo-pidogrel têm um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz, empeso (ou através de outro meio adequado, tal como volume, número, etc),isto é, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc, quando
medido através das técnicas acima mencionadas. Em outras modalidadesda invenção, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelomenos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95 oupelo menos cerca de 99% das partículas de clopidogrel têm um tamanho departícula de menos do que a média eficaz, isto é, menos do que cerca de2000 nm, 1900 nm, 1800 n m, 1700 nm, etc.
Na presente invenção, o valor para D50 de uma composição de clopidogrel em nanopartícula é o tamanho de partícula abaixo do qual 50%das partículas de clopidogrel se encaixam, em peso. Similarmente, D90 é otamanho de partícula abaixo do qual 90% das partículas de clopidogrel seencaixam, em peso.
5. Concentração de Clopidogrel e Estabilizadores de Superfície As quantidades relativas de clopidogrel, ou um seu sal ou deri-
vado, e um ou mais estabilizadores de superfície podem variar amplamente.A quantidade ótima dos componentes individuais pode depender, por exem-plo, do clopidogrel particular selecionado, do equilíbrio hidrofílico lipofílico(HLB), ponto de fusão e da tensão de superfície de soluções de água do es- tabilizador, etc.
A concentração do clopidogrel pode variar de a partir de cercade 99,5% a cerca de 0,001%, de a partir de cerca de 95% a cerca de 0,1%ou de a partir de cerca de 90% a cerca de 0,5% em peso, com base no pesototal combinado do clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.
A concentração de pelo menos um estabilizador de superfíciepode variar de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%, de a partir decerca de 5,0% a cerca de 99,9% ou de a partir de cerca de 10% a cerca de99,5%, em peso, com base no peso seco combinado total do clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.
6. Formulações em Comprimido de Bissulfato de Clopidogrel em Nanopartí-cula Exemplares
Várias formulações em comprimido de bissulfato de clopidogrelexemplares são dadas abaixo. Esses exemplos não pretendem limitar as reivindicações de modo algum, mas ao contrário prover formulações decomprimido exemplares de bissulfato de clopidogrel que possam .ser utiliza-das nos métodos da invenção. Tais comprimidos exemplares podem tam-bém compreender um agente deYevestimento.
Tabela 1: Formulação de Comprimido de Bissulfato de Clopidogrel em Na- <table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>Tabela 3: Formulação de Comprimido de Bissulfato de Clopidoarel em Na- nopartícula Exemplar No. 1 <table>table see original document page 37</column></row><table>Tabela 4: Formulação de Comorimido de Bissulfato de Clopidoarel em Na- nopartícula Exemplar No. 1 <table>table see original document page 37</column></row><table>A. Métodos de Fabricação de Composição de Clopidoarel em Nanopartícula
As composições de clopidogrel em nanopartícula, ou um seu salou derivado, podem ser feitas usando qualquer método adequado conhecidona técnica tal como, por exemplo, moagem, homogeneização, precipitação,5 congelamento ou técnicas de emulsão em molde. Métodos exemplares defabricação de composições em nanopartícula são descritos na patente '684.
Métodos exemplares de fabricação de composições em nano-partícula são também descritos na Patente U.S. No. 5.518.187 para "Methodof Grinding Pharmaceutical Substances", Patente U.S. No. 5.718.388 para10 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente U.S.No. 5.862.999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" Paten-te U.S. No. 5.665.331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Phar-maceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" Patente U.S. No.5.662.883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical15 Agents with Crystal Growth Modifiers;" Patente U.S. No. 5.560.932 para "Mi-croprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents;" Patente U.S. No.5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Contai-ning Nanoparticles;" Patente U.S. No. 5.534.270 para "Method of PreparingStable Drug Nanoparticles;" Patente U.S. No. 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles;" e PatenteU.S. No. 5.470.583 para "Method of Preparing Nanoparticle CompositionsContaining Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas aqui es-pecificamente incorporadas a título de referência.
Um método exemplar de preparação das formulações de clopi-
dogrel em nanopartícula da invenção compreende as etapas de: (1) disper-são da quantidade de dosagem desejada de um clopidogrel em um meio dedispersão líquido onde o fármaco é pobremente solúvel; e (2) redução me-canicamente do tamanho de partícula do clopidogrel para um tamanho departícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm. Um estabilizador
de superfície pode ser adicionado ao meio de dispersão ou antes, duranteou após a redução do tamanho de partícula do clopidogrel. De preferência, omeio de dispersão usado para o processo de redução de tamanho é aquoso,embora qualquer meio de dispersão onde o clopidogrel seja pobremente so-lúvel possa ser usado, tal como óleo de açafrão, etanol, t-butanol, glicerina,
polietileno glicol (PEG), hexano ou glicol.
Usando um método de redução do tamanho de partícula, o ta-manho de partícula do clopidogrel é reduzido para um tamanho de partículamédio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm. Métodos eficazes de pro-visão de força mecânica para redução do tamanho de partícula do clopido-
grel incluem métodos tal como, por exemplo, moagem com bola, moagemcom meio e homogeneização, por exemplo, com um Microfluidizer® (Micro-fluidics Corp.).
As composições ou dispersões de clopidogrel em nanopartícularesultantes podem ser utilizadas em formulações de dosagem sólida ou lí- quida, tal como dispersões líquidas, géis, aerossóis, ungüentos, cremes,formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formula-ções líofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulações de liberação retarda-da, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pulsativa,formulações de liberação imediata e liberação controlada mistas, etc.1. Moagem para se Obter Dispersões de Clopidogrel em Nanopartícula
Moagem de um clopidogrel, ou um seu sal ou derivado, para se obter uma dispersão em nanopartícula compreende dispersão das partículasde clopidogrel em um meio de dispersão líquido onde o clopidogrel é pobre-mente solúvel, seguido por aplicação de meios mecânicos na presença demeio de moagem para reduzir o tamanho de partícula do clopidogrel para otamanho de partícula médio eficaz desejado. O meio de dispersão pode ser, por exemplo, água, óleo de açafrão, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenoglicol (PEG), hexano ou glicol. Um meio de dispersão preferido é água.
As partículas de clopidogrel podem ser reduzidas em tamanhona presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente,partículas de clopidogrel podem ser contatadas com um ou mais estabiliza- dores de superfície após atrito. Outros compostos, tal como um diluente, po-dem ser adicionados à composição de clopidogrel/estabilizador de superfíciedurante o processo de redução de tamanho. As dispersões podem ser fabri-cadas continuamente ou em um modo em batelada.
As partículas de clopidogrel podem ser adicionadas ao meio lí- quido onde elas são essencialmente insolúveis para que formem uma pré-mistura. O estabilizador de superfície pode estar presente na pré-mistura ouele pode ser adicionado à dispersão de clopidogrel seguindo redução do ta-manho de partícula. A pré-mistura pode ser usada diretamente submetendo-a a meios mecânicos para reduzir o tamanho de partícula de clopidogrel mé- dio na dispersão para menos do que cerca de 2000 nm. É preferido que apré-mistura seja usada diretamente quando um moedor de bola for usadopara atrito. Alternativamente, o clopidogrel e pelo menos um estabilizador desuperfície podem ser dispersos no meio líquido usando qualquer agitaçãoadequada, por exemplo, um misturador do tipo Cowles, até que uma disper- são homogênea seja observada onde não haja quaisquer aglomeradosgrandes visíveis a olho nu. É preferido que a pré-mistura seja submetida atal etapa de dispersão de pré-moagem quando um moedor de meio de recir-culação for usado para atrito.
Os meios mecânicos aplicados para reduzir o tamanho de partí-cula do clopidogrel podem tomar a forma de um moedor de dispersão. Moe-dores de dispersão adequados incluem um moedor de bola, um moedor de atrito, um moedor vibratório e moedores de meio tal como um moedor deareia e um moedor de conta. Um moedor de meio é preferido devido aotempo de moagem relativamente mais curto requerido para prover a redução-desejada no tamanho de partícula.
Moagem de meio é um processo de moagem de muita energia.
Clopidogrel, estabilizador de superfície e líquido são postos em um reserva-tório e recirculados em uma câmara compreendendo meio de moagem euma haste giratória/impelidor. A haste giratória agita o meio de moagem quesubmete o clopidogrel a forças de impacto e cisalhamento, deste modo re-duzindo o tamanho de partícula do clopidogrel. Para moagem do meio, a
viscosidade aparente da pré-mistura é de preferência de a partir de cerca de100 a cerca de 1000 centipoise, e para moagem com bola a viscosidade a-parente da pré-mistura é de preferência de a partir de cerca de 1 até cercade 100 centipoise. Tais reagentes tendem a dar um equilíbrio ótimo entreredução de tamanho de partícula eficiente e erosão de meio.
Moagem com bola é um processo de moagem de pouca energia
que usa meio de moagem, fármaco, estabilizador e líquido. Os materiais sãopostos em um recipiente de moagem que é girado em velocidade ótima demodo que o meio cai em cascata e reduz o tamanho de partícula de fármacoatravés de impacto. O meio usado deve ter uma alta densidade uma vez que
a energia para a redução de partícula é provida pela gravidade e a massa domeio de atrito.
O tempo de atrito pode variar amplamente e depende principal-mente do meio mecânico particular e das condições de processamento sele-cionadas. Para moedores de bola, tempos de processamento de até cinco dias ou mais podem ser requeridos. Alternativamente, tempos de processa-mento de menos do que 1 dia (tempos de residência de um minuto até vá-rias horas) são possíveis com o uso de um moedor de meio de alto cisalha-mento.
As partículas de clopidogrel podem ser reduzidas em tamanhoem uma temperatura que não degrada significantemente a molécula de clo- menos do que 40° C são geralmente preferidas. Se desejado, o equipamen-to de processamento pode ser esfriado com um equipamento de esfriamentoconvencional. Controle da temperatura, por exemplo, através de revestimen-- -to-ou imersão da câmara de moagem em água gelada, é compreendido. Emgeral, o método da invenção é convenientemente realizado sob condições1 de temperatura ambiente e em pressões de processamento que são segurase eficazes para o processo de moagem. Pressões de processamento ambi-entes são típicas de moedores de bola, moedores de atrito e moedores vi-bratórios.Meios de Moagem
Os meios de moagem para a etapa de redução de tamanho de
partícula podem ser selecionados de meios rígidos de preferência em formaesférica ou de partícula tendo um tamanho médio de menos do que cerca de3 mm e, com mais preferência, menos do que cerca de 1 mm. Tais meiosdesejavelmente podem prover as partículas da invenção com tempos de
processamento menores e oferecer menos desgaste ao equipamento demoagem. A seleção de material para os meios de moagem não é acreditadaser crítica. Oxido de zircônio, tal como ZrO a 95% estabilizado com magné-sia, silicato de zircônio, cerâmica, aço inoxidável, titânia, alumina, ZrO a 95%estabilizado com ítrio, meios de moagem de vidro e meios de moagem poli-
méricos são materiais de moagem exemplares.
Os meios de moagem podem compreender partículas que sãode preferência substancialmente esféricas em formato, por exemplo, contas,consistindo essencialmente em resinas polimérica ou outro material adequa-do. Alternativamente, os meios de moagem podem compreender um núcleo
tendo um revestimento de uma resina polimérica aderido a ele. A resina po-limérica pode ter uma densidade de a partir de cerca de 0,8 a cerca de 3,0g/cm3.Em geral, resinas poliméricas adequadas são quimicamente efisicamente inertes, substancialmente livres de metais, solvente e monôme-ros, e de dureza e friabilidade suficientes para permitir que elas evitem serlascadas ou esmagadas durante a moagem. Resinas poliméricas adequadas incluem poliestirenos reticulados, tal como poliestireno reticulado com divi-nilbenzeno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetais tal comoDelrin® (E.l. du Pont de Nemours e Co.); polímeros e copolímeros de cloretode vinila; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoretilenos), por exemplo, Te-flon® (E.l. du Pont de Nemours e Co.) e outros fluorpolímeros; polietilenos de alta densidade; polipropilenos; éteres e ésteres de celulose tal como acetatode celulose; poliidroximetacrilato; acrilato de poliidroxietila; e polímeros con-tendo silicone tal como polissiloxanas e similar. O polímero pode ser biode-gradável. Polímeros biodegradáveis exemplares incluem poli(lactídeos), po-li(glicólideos) copolímeros de lactídeos e glicolídeos, polianidridos, po- li(metacrilato de hidroxietila), poli(imino carbonatos), poli(N-acilidroxiprolina)éteres, poli(N-palmitoil hidroxiprolina) ésteres, copolímeros de etileno-acetato de vinila, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) e poli(fosfazenos).Para polímeros biodegradáveis, contaminação a partir do próprio meio podevantajosamente metabolizar in vivo em produtos biologicamente aceitáveis que podem ser eliminados do corpo.
O meio de moagem de preferência varia em tamanho de a partirde cerca de 0,01 a cerca de 3 mm. Para moagem fina, o meio de moagem éde preferência de a partir de cerca de 0,02 a cerca de 2 mm, e com maispreferência de a partir de cerca de 0,03 a cerca de 1 mm de tamanho.
Em um processo de moagem preferido, as partículas de clopido-
grel são feitas continuamente. Tal método compreende introduzir continua-mente o clopidogrel em uma câmara de moagem, contato do composto commeio de moagem enquanto na câmara para reduzir o tamanho de partícula,e continuamente remoção do clopidogrel em nanopartícula da câmara de moagem.
O meio de moagem é separado do clopidogrel em nanopartículamoído usando técnicas de separação convencionais, em um processo se-cundário tal como através de filtragem simples, peneiramento através de um filtro ou peneira da malha e similar. Outras técnicas de separação tal como centrifugação podem ser também empregadas.
2. Precipitação para se Obter Composições de Clopidogrel em Nanopartícula Um outro método de formação da composição de clopidogrel em
nanopartícula desejada, ou um seu sal ou derivado, é através de micropreci-pitação. Este é um método de preparação de dispersões estáveis de agen-tes._ativos. pobremente solúveis na presença de um ou mais estabilizadores de superfície e um ou mais agentes tensoativos de aumento de estabilidade
coloidais livres de quaisquer solventes tóxicos traço ou impurezas de metal pesado solubilizadas. Tal método compreende, por exemplo: (1) dissolução do clopidogrel em um solvente adequado; (2) adição da formulação da etapa (1) a uma solução compreendendo pelo menos um estabilizador de superfície; e (3) precipitação da formulação da etapa (2) usando um não-solvente
apropriado. O método pode ser seguido através de remoção de qualquer sal formado, se presente, através de diálise ou diafiltragem e concentração da dispersão através de meios convencionais.
3. Homogeneização para se Obter Composições de Clopidogrel em Nanopartícula
Homogeneização é uma técnica que não usa meio de moagem.
Clopidogrel, estabilizador de superfície e líquido (ou fármaco ou líquido com o estabilizador de superfície adicionado após redução do tamanho de partícula) constituem uma corrente de processo propelida para uma zona de processo, que no Microfluidizer® é chamada a Câmara de Interação. O produto
a ser tratado é introduzido na bomba, e então forçado para fora. A válvula de partida do Microfluidizer® purga ar para fora da bomba. Uma vez a bomba estando cheia com o produto, a válvula de partida é fechada e o produto é forçado através da câmara de interação. A geometria da câmara de interação produz forças poderosas de cisalhamento, impacto e cavitação que são
responsáveis pela redução do tamanho de partícula. Especificamente, dentro da câmara de interação, o produto pressurizado é separado em duas correntes e acelerado para velocidades extremamente altas. Os jatos formadossão então direcionados uns aos outros e colidem na zona de interação. O produto resultante tem tamanho de partícula muito fino e uniforme ou de go-tícula. O Microfluidizer® também prove um trocador de calor para permitir esfriamento do produto.
A Patente U.S. No. 5.510.118, que é especificamente aqui incor-
porada a título de referência, refere-se a um processo usando um Microfluidizer®. Tal método compreende dispersão de partículas de um clopidogrel, ou um seu sal ou derivado, em um meio de dispersão líquido, seguido por submissão da dispersão à homogeneização para reduzir o tamanho de par- tícula de um clopidogrel para o tamanho de partícula médio eficaz desejado. As partículas de clopidogrel podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente, as partículas de clopidogrel podem ser contatadas com um ou mais estabilizadores de superfície ou antes ou após atrito. Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à composição de clopidogrel/estabilizador de superfície ou antes, durante ou após o processo de redução de tamanho. Dispersões podem ser fabricadas continuamente ou em um modo de batelada. 4. Metodologias Crioqênicas para se Obter Composição de Clopidogrel em Nanopartícula
Um outro método de formação da composição de clopidogrel em
nanopartícula desejado, ou um seu sal ou derivado, é através de congelamento por pulverização em líquido (SFL). Esta tecnologia compreende uma solução orgânica ou organoaquosa de clopidogrel com estabilizadores que é injetada em um líquido criogênico, tal como nitrogênio líquido. As gotículas da solução de clopidogrel congelam em uma taxa suficiente para minimizar a cristalização e formação de partícula, deste modo formulando partículas de clopidogrel nanoestruturadas. Dependendo da escolha do sistema de solvente e condições de processamento, as partículas de clopidogrel em nanopartícula podem ter morfologia de partícula variável. Na etapa de isolamento, o nitrogênio e o solvente são removidos sob condições que evitam aglomeração ou maturação das partículas de clopidogrel.
Como uma tecnologia complementar a SFL, congelamento ultra-rápido (URF) pode também ser usado para criar partículas de clopidogrel nanoestruturadas equivalentes com área de superfície bastante aumentada.
URF compreende uma solução orgânica ou organoaquosa de clopidogrel com estabilizadores sobre um substrato criogênico. 5. Metodologias de Emulsão para se Obter Composições de Clopidogrel em Nanopartícula
Um outro método de formação da composição de clopidogrel em nanopartícula, ou um sal-ou derivado dele, é através de emulsão por molde. A emulsão por molde cria partículas de clopidogrel nanoestruturadas com distribuição de tamanho de partícula controlada e desempenho de dissolução rápido. O método compreendendo uma emulsão óleo-em-água que é preparada, então inchada com uma solução não-aquosa compreendendo o clopidogrel e estabilizadores. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de clopidogrel é um resultado direto do tamanho das gotículas de
emulsão antes do carregamento com o clopidogrel, uma propriedade que pode ser controlada e otimizada neste processo. Ainda, através do uso selecionado de solventes e estabilizadores, a estabilidade da emulsão é obtida com nenhuma ou maturação de Ostwald suprimida. Subseqüentemente, o solvente e água são removidos, e as partículas de clopidogrel nanoestrutu-
radas estabilizadas são recuperadas. Várias morfologias de partícula de clopidogrel podem ser obtidas através de controle apropriado de condições de processamento.
O Pedido de Patente Internacional Publicado No. WO 97/144407 para Pace e outros, publicado em 24 de abril de 1997, descreve partículas de compostos biologicamente ativos insolúveis em água com um tamanho médio de 100 nm a 300 nm que são preparadas dissolvendo o composto em uma solução e então pulverizando a solução em gás comprimido, fluido líquido ou supercrítico na presença de modificadores de superfície apropriados.
E. Métodos de Uso das Composições em Clopidogrel em Nanopartícula da Invenção
A invenção prove um método de aumento da biodisponibilidadede um clopidogrel, ou um sal ou derivado dele, em um indivíduo. Tal método compreende administrar oralmente a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um clopidogrel em nanopartícula.
Ainda, as composições de clopidogrel em nanopartícula, de a- cordo com a prática farmacocinética padrão, de preferência produzem um perfil de concentração no plasma sangüíneo máximo em menos do que cerca de 6 horas, menos do que cerca de 5 horas, menos do que cerca de 4 horas, menos doque cerca de 3 horas, menos do que cerca de 2 horas, menos do que cerca de 1 hora ou menos do que cerca de 30 minutos após a dose inicial da composição.
As composições da invenção são úteis na prevenção e tratamento de estados patológicos induzidos por agregação de plaqueta. Tais estados patológicos incluem, mas não estão limitados a, doenças dos sistemas cardiovascular e cerebrovascular tal como distúrbios tromboembolíticos associados a aterosclerose ou com diabetes tal como angina instável, ataque cerebral, restenose seguindo angioplastia, endarterectomia ou colocação de próteses endovasculares metálicas, com retrombose seguindo trom-bólise, com infarto, com demência de origem isquêmica, com doenças arteriais periféricas, com hemodiálises, com fibrilações auriculares ou durante o uso de próteses vasculares ou desvios aortocoronários ou em relação à angina estável ou instável. De preferência, as composições da invenção são úteis na prevenção e tratamento de doença cardiovascular.
Os compostos de clopidogrel, ou um sal ou derivado dele, da invenção podem ser administrados a um indivíduo através de qualquer meio convencional incluindo, mas não limitado a, oralmente, retalmente, ocular-mente, parenteralmente (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcu-tânea), intracisternalmente, pulmonar, intravaginalmente, inteperitonealmen-te, localmente (por exemplo, pós, ungüentos ou gotas), ou como um spray bucal ou nasal. Conforme aqui usado, o termo "indivíduo" é usado para sig- 0 nificar um animal, de preferência um mamífero, incluindo um ser humano ou não-humano. Os termos paciente e indivíduo podem ser usados intercomu-tavelmente.Composições adequadas para injeção parenteral podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis e pós estéreis para reconstitui-ção em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos, 5 diluentes, solventes ou veículos aquosos e não-aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e similar), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento tal como lecitina,
através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e através do uso de tensoativos.
As composições de clopidogrel em nanopartícula, ou um sal ou derivado dele, podem também conter adjuvantes tal como agentes de preservação, umectantes, emulsificantes e de distribuição. Prevenção do cres-
cimento de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes anti-bacterianos e antifúngicos, tal como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similar. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tal como açúcares, cloreto de sódio e similar. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada através do uso de agentes que re-
tardam a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o agente ativo é misturado com pelo menos um dos que seguem: (a) um ou mais excipientes inertes (ou carrea-
dores), tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio; (b) cargas ou exten-sores, tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (c) aglutinantes, tal como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivirroli-dona, sacarose e acácia; (d) umectantes, tal como glicerol; (e) agentes de desintegração, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou
tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (f) retardadores de solução, tal como parafina; (g) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário; (h) agentes umectantes, tal comoálcool cetílico e glicerol monoestearato; (i) absorventes, tal como caulim e bentonita; e (j) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio ou suas misturas. Para cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem tam- bém compreender agentes de tamponamento.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei-. táveis.- Em adição ao clopidogrel, as formas de dosagem líquidas podem compreender diluentes inertes geralmente usados na técnica, tal como água
ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes. Emulsifican-tes exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tal como óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de rícino
e óleo de sésamo, glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietilenoglicóis, éste-res de ácido graxo de sorbitano ou misturas dessas substâncias, e similar.
Além de tais diluentes inertes, a composição pode também incluir adjuvantes, tal como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume.
Uma pessoa versada na técnica vai compreender que quantida-
des eficazes de um clopidogrel podem ser determinadas empiricamente e podem ser empregadas em forma pura ou, onde tal forma existir, em forma de sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Níveis de dosagem reais de um clopidogrel nas composições em nanopartícula da invenção
podem ser variados para se obter uma quantidade de um clopidogrel que é eficaz para se obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição e método de administração particular. O nível de dosagem selecionado então depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da potência do clopidogrel administrado, da duração desejada de tratamento e
outros fatores.
As composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades de tais seus submúltiplos quantas forem usadas para constituira dose diária. Será compreendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular vai depender de uma variedade de fatores: do tipo e grau da resposta celular ou fisiológica a ser obtida; atividade do agente ou composição específico empregado; dos agentes ou composi- ção específicos empregados; a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do agente; da duração do tratamento; fármacos usados em . combinação ou coincidentes com o agente específicos; e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.
O exemplo que segue é para propósitos ilustrativos apenas, e
não deve ser interpretado como restringindo o espírito e o escopo da invenção, conforme definido pelo escopo das reivindicações que seguem. Todas as referências citadas aqui, incluindo patentes U.S., são especificamente aqui incorporadas a título de referência.
Exemplo 1
O propósito deste exemplo era descrever como uma composição de clopidogrel em nanopartícula poderia ser preparada.
Uma dispersão aquosa de bissulfato de clopidogrel pode ser combinada com um ou mais estabilizadores de superfície, seguido por moa-
gem em uma câmara de 10 ml de um NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prússia; vide, por exemplo, Patente U.S. No. 6.431.478), junto com meio de atrito de 500 mícrons PolyMill® (Dow Chemicals) (89% de carga do meio). A composição pode ser moída por um período de tempo adequado, tal como cerca de 60 minutos em uma velocidade de 2500.
A composição moída pode ser coletada e analisada através de
microscopia. Microscopia pode ser feita, por exemplo, usando uma fonte de luz Lecia DM5000B e Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies, Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda). Microscopia pode mostrar a presença de nanopartículas de clopidogrel separadas.
O tamanho de partícula das partículas de clopidogrel moídas
pode ser também medido, em Milli Q Water, usando um Medidor de Partícula Horiba LA-910 (Particular Sciences, Hatton Derbyshire, Inglaterra). Umacomposição tendo um tamanho de partícula D50 de menos do que 2000 nm satisfaz os critérios da presente invenção.
O tamanho de partícula pode ser também medido inicialmente e após 60 segundos de sonificação. Os tamanhos de partícula que variam sig-5 nificantemente seguindo a sonificação são indesejáveis, uma vez que são indicativos da presença de agregados de clopidogrel. Tais agregados resultam em composições tendo tamanhos de partícula altamente variáveis. Tais -tamanhos de partícula altamente variáveis podem resultar em absorção variável entre as dosagens de um fármaco, e então são indesejáveis.
Será aparente àqueles versados na técnica que várias modifica-
ções e variações podem ser feitas nos métodos e composições da presente invenção sem se afastar do espírito ou escopo da invenção. Deste modo, pretende-se que a presente invenção cubra a modificação e variação da invenção contanto que elas estejam dentro do escopo das reivindicações a- pensas 5e seus equivalentes.

Claims (22)

1 . Composição de clopidogrel em nanopartícula estável compreendendo:(a) partículas de clopidogrel ou um seu derivado ou sal tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm; e(b) pelo menos um estabilizador de superfície.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a partícula de clopidogrel em nanopartícula é selecionada do grupo consistindo em uma fase cristalina, uma fase amorfa, uma fase semicristalina, uma fase se- mi-amorfa e suas misturas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o tamanho de partícula médio eficaz da partícula de clopidogrel em nanopartícula é selecionado do grupo consistindo em menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm e menos do que cerca de 50 nm.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde a composição é formulada:(a) para administração selecionada do grupo consistindo em administração oral, pulmonar, retal, colônica, parenteral, intracisternal, intra-vaginal, intraperitoneal, ocular, óptica, local, bucal, nasal e tópica;(b) em uma forma de dosagem selecionada do grupo consistindo em dispersões líquidas, géis, aerossóis, ungüentos, cremes, formulaçõesliofilizadas, comprimidos, cápsulas;(c) em uma forma de dosagem selecionada do grupo consistindoem formulações de liberação controlada, formulações de derretimento rápido, formulações de liberação retardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pulsativa e formulações de liberação imediata e liberação controlada misturadas; ou (d) qualquer combinação de (a), (b) e (c).
5.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a composição compreende ainda um ou mais excipientes, car----readores farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação deles.
6.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que:(a) clopidogrel está presente em uma quantidade selecionada do grupo consistindo em a partir de cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de a partir de cerca de 95% a cerca de 0,1% e de a partir de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, com base no peso combinado total de clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.(b) o estabilizador de superfície está presente em uma quantidade selecionada do grupo consistindo em cerca de 0,5% a cerca de 99,999% em peso, de a partir de cerca de 5,0% a cerca de 99,9% em peso e de a partir de cerca de 10% a cerca de 99,5% em peso, com base no peso seco combinado total de clopidogrel e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes; ou(c) uma combinação deles.
7.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo ainda pelo menos um estabilizador de superfície pri- mário e pelo menos um estabilizador de superfície secundário.
8.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o estabilizador de superfície é selecionado do grupo consistindo em um estabilizador de superfície aniônico, um estabilizador de superfície catiônico, um estabilizador de superfície não-iônico, um estabilizador de su- perfície zwitteriônico e um estabilizador de superfície iônico.
9.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o estabilizador de superfície é selecionado do grupo consistin-do em cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glice-rol, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzal-cônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres sorbitano, alquil éteres de polioxie-5 tileno, derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, polietileno glicóis, brometo de dodecil trimetil amô-nio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfates, dodecil-^ sulfato -de sódio, carboximetilcelulose de cálcio,-hidroxipropil celuloses, hi-promelose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celulose não-cristalina, alumino silicato de magnésio, trietanolamina, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com oxido de etileno e formaldeído, poloxâmeros; polo-xaminas, um fosfolipídeo carregado, dioctilsulfossuccinato, dialquilésteres de ácido sulfussuccínio de sódio, lauril sulfato de sódio, sulfonatos de alquil aril poliéter, misturas de estearato de sacarose e diestearato de sacarose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil p-D-glucopiranosídeo; n-decil p-D-maltopiranosídeo; n-dodecil p-D-glucopiranosídeo; n-dodecil (3-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranosídeo; n-heptil-p-D-tioglicosídeo; n-hexil p-D- glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil p-D-glucopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranosídeo; octil p-D-tioglucopiranosídeo; lisozima; PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatórios de acetato de vinila e vinil pirrolidona, um polímero catiônico, um bipolímero catiônico, um polissacarídeo catiônico, um celulósico catiônico, um alginato catiônico, um composto não-polimérico catiônico, um fosfolipídeo catiônico, lipídeos catiônicos, brometo de polimetilmetacrilato trimetila-mônio, compostos sulfônio, dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato, brometo de hexadeciltrimetil amônio, compostos fosfônio, compostos de amônio quaternário, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto de trimetil amônio de coco, brometo de trimetil amônio de coco, cloreto de metil diidroxietil amônio de coco, brometo de me-til diidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil amônio, cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, brometo de cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto de C-12-15 dimetil hidroxietil amônio, brometo de cloreto de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto de dimetil hidroxietil amônio de coco, brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amônio, cloreto de lauril dimetil benzil amônio, brometo de lauril dimetil ben-zil amônio, cloreto de lauril dimetil (etenoxi)4 amônio, brometo de lauril dimetiL(etenoxi)4-amônio, cloreto de N^alquil (Ci2-is)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C14-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio, sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado, um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato de cloreto, cloreto de N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetil amônio, cloreto de dodecil-dimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12 trimetil amônio, brometos de C15 trimetil amônio, brometos de C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de polidialildimetilamônio, cloretos de dimetil amônio, halo-genidas de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradecil-trimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina, cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio, brometo de cetil piridínio, cloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas, sais de alquil piridínio; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de imidazolínio, acrilamidas quaternárias protonadas, polímeros quaternários metilados e guar catiônico.
10.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a composição não produz níveis de absorção significan-temente diferentes quando administrada sob condições alimentadas conforme comparado com jejum.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que administração da composição a um indivíduo em um estado em jejum é bioequivalente à administração da composição a um indivíduo em um estado alimentado.
12.Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-.ções 1 .a .11, compreendendo ainda um ou mais agentes ativos úteis para o tratamento de patologias induzidas por agregação de plaqueta.
13.Composição de acordo com a reivindicação 12, onde o a-gente ativo é selecionado de um grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo de célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios e antiandrógenos.
14.Composição de clopidogrel em nanopartícula estável compreendendo:(a) partículas de clopidogrel ou um seu derivado ou sal tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm; e (b) pelo menos um estabilizador de superfície,onde quando da administração a um mamífero a composição produz resultados terapêuticos em uma dosagem que é menos do que aquela de uma forma de dosagem em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel.
15.Composição de clopidogrel compreendendo clopidogrel ou um seu derivado ou sal, onde a composição tem:(a) uma Cmax de clopidogrel quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero seguindo administração que é maior do que a Cmax Pára uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel, administrada na mesma dosagem; (b) uma AUC para clopidogrel quando ensaiado no plasma deum indivíduo mamífero seguindo administração que é maior do que a AUC para uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel, adminis-trada na mesma dosagem;(c) um Tmax para clopidogrel quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero seguindo administração que é menos do que o Tmax para uma formulação em não-nanopartícula do mesmo clopidogrel, administrada na mesma dosagem; ou(d) qualquer combinação de (a), (b) e (c).
16.- Uso da composição como definida em qualquer uma das .reivindicações 1 a 15 para a fabricação de um medicamento.
17.- Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o medica- mento é útil no tratamento de patologias induzidas por agregação de plaque-ta.
18.- Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a patologia induzida por agregação de plaqueta é uma doença cardiovascular ou cere-brovascular.
19.- Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que o medicamento é útil no tratamento de um indivíduo que é um sobrevivente de um evento trombótico ou um indivíduo sob risco alto de um evento trombótico.
20.- Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, em que o medicamento é útil em tratamento profilático.
21.- Método para a preparação de um clopidogrel em nanopartí-cula ou um seu derivado ou sal compreendendo contato das partículas de clopidogrel com pelo menos um estabilizador de superfície por um tempo e sob condições suficientes para prover uma composição de clopidogrel em nanopartícula tendo um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.
22.- Método de acordo com a reivindicação 21, em que o contato compreende moagem, moagem a úmido, homogeneização, congelamento, emulsão de molde, precipitação ou uma combinação deles.
BRPI0608771-0A 2005-05-10 2006-05-09 formulações de clopidogrel em nanopartìcula BRPI0608771A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67939805P 2005-05-10 2005-05-10
US60/679,398 2005-05-10
PCT/US2006/017941 WO2007086914A2 (en) 2005-05-10 2006-05-09 Nanoparticulate clopidogrel formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0608771A2 true BRPI0608771A2 (pt) 2010-01-26

Family

ID=38180446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0608771-0A BRPI0608771A2 (pt) 2005-05-10 2006-05-09 formulações de clopidogrel em nanopartìcula

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070003628A1 (pt)
EP (1) EP1888037A2 (pt)
JP (1) JP2008540546A (pt)
KR (1) KR20080008403A (pt)
CN (1) CN101212954A (pt)
AU (1) AU2006336417A1 (pt)
BR (1) BRPI0608771A2 (pt)
CA (1) CA2607494A1 (pt)
EA (1) EA200702444A1 (pt)
IL (1) IL187258A0 (pt)
MX (1) MX2007014163A (pt)
NO (1) NO20076215L (pt)
WO (1) WO2007086914A2 (pt)
ZA (1) ZA200710113B (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01004381A (es) * 1998-11-02 2005-09-08 Elan Corp Plc Composicion de multiparticulado de liberacion modificada.
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
AU2006235483B2 (en) * 2005-04-12 2010-11-25 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection
EA200702595A1 (ru) * 2005-05-23 2008-12-30 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Композиции контролируемого высвобождения в форме наночастиц, содержащие ингибитор агрегации тромбоцитов
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
SG170047A1 (en) * 2006-05-30 2011-04-29 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate posaconazole formulations
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
EP2137182A1 (en) * 2007-03-16 2009-12-30 Elan Pharma International Limited Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic
GB0804242D0 (en) * 2008-03-07 2008-04-16 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Clopidogrel solution
ATE482961T1 (de) 2008-04-25 2010-10-15 Sandoz Ag Hydrogensulfat von 2-acetoxy-5-(a- cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothienoä3,2-cüpyridin und dessen zubereitung
WO2009133455A2 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical composition of clodipogrel
CN101590023B (zh) * 2008-05-30 2012-12-26 浙江京新药业股份有限公司 硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法
WO2010086235A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Unilever Plc Oil-in-water emulsions
PL2398468T3 (pl) 2009-02-17 2017-06-30 Krka, D.D., Novo Mesto Kompozycje farmaceutyczne zawierające zasadę prasugrelu lub jej farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne i sposoby ich otrzymywania
US8685458B2 (en) 2009-03-05 2014-04-01 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
CN102438594A (zh) 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 吲哚美辛的新剂型
EP3167875A1 (en) 2009-05-27 2017-05-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
CN101919890A (zh) * 2010-08-18 2010-12-22 徐震 一种含氯吡格雷硫酸氢盐的片剂及其制备方法
CN101912393B (zh) * 2010-08-25 2012-07-18 石药集团欧意药业有限公司 一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂及其制备方法
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
WO2012122493A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Jina Pharmaceuticals, Inc. Lipid based clopidogrel compositions, methods, and uses
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102397253B (zh) * 2011-09-14 2013-01-23 海南灵康制药有限公司 硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂
CN113827562A (zh) * 2013-02-06 2021-12-24 黄敬珺 用于口服和胃肠外给药的稳定的氯吡格雷游离碱药物组合物
JP6552967B2 (ja) * 2013-02-06 2019-07-31 ホアン，ジンジュン 経口および非経口送達用のクロピドグレル遊離塩基の安定な医薬組成物
CN105050585A (zh) * 2013-03-04 2015-11-11 Vtv治疗有限责任公司 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物
CN104523627B (zh) * 2014-12-18 2017-04-12 成都苑东生物制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法
CN110483088B (zh) * 2019-09-10 2021-10-29 四川广通碳复合材料有限公司 一种浸铜碳滑板及其制备方法
CN115518066A (zh) * 2022-06-17 2022-12-27 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
CA2112905A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
JP4484247B2 (ja) * 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6478771B1 (en) * 1998-11-13 2002-11-12 Elan Pharma International Limited Drug delivery systems and methods
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
AU5300000A (en) * 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20040026546A1 (en) * 2000-04-26 2004-02-12 Czekai David A Apparatus for sanitary wet milling
JP4763957B2 (ja) * 2000-05-10 2011-08-31 オバン・エナジー・リミテッド メディアミリング
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
IN191030B (pt) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
JP4223390B2 (ja) * 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
DE60203506T2 (de) * 2001-06-22 2006-02-16 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
US20030095928A1 (en) * 2001-09-19 2003-05-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin
ES2292848T3 (es) * 2001-10-12 2008-03-16 Elan Pharma International Limited Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
EP1471887B1 (en) * 2002-02-04 2010-04-21 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
EP1490025B1 (en) * 2002-03-20 2008-02-13 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ATE419835T1 (de) * 2002-05-06 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen
CA2488617A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
EP2283864A1 (en) * 2002-07-16 2011-02-16 Elan Pharma International Ltd. Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
ATE487470T1 (de) * 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
EP1556091A1 (en) * 2002-10-04 2005-07-27 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
CA2504610C (en) * 2002-11-12 2012-02-21 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
ATE415946T1 (de) * 2003-08-08 2008-12-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
EP1686962B9 (en) * 2003-11-05 2012-10-03 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
US20050147664A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Elan Pharma International Ltd. Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery
WO2006074066A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Nektar Therapeutics Non-crystalline formulation comprising clopidogrel

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007086914A2 (en) 2007-08-02
IL187258A0 (en) 2008-02-09
EA200702444A1 (ru) 2008-04-28
ZA200710113B (en) 2008-11-26
AU2006336417A1 (en) 2007-08-02
US20070003628A1 (en) 2007-01-04
WO2007086914A3 (en) 2007-09-20
EP1888037A2 (en) 2008-02-20
MX2007014163A (es) 2008-01-24
NO20076215L (no) 2008-02-08
KR20080008403A (ko) 2008-01-23
CN101212954A (zh) 2008-07-02
CA2607494A1 (en) 2007-08-02
JP2008540546A (ja) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0608771A2 (pt) formulações de clopidogrel em nanopartìcula
ES2292848T3 (es) Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
JP2009543797A (ja) ナノ粒子ソラフェニブ製剤
AU2006309295B2 (en) Nanoparticulate acetaminophen formulations
US20060246141A1 (en) Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
CN101365449B (zh) 纳米微粒苯并噻吩制剂
BRPI0613540A2 (pt) formulações de imatinib mesilato nanoparticuladas
KR20080016952A (ko) 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
CA2602341A1 (en) Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
CA2622758A1 (en) Nanoparticulate aripiprazole formulations
KR20090015994A (ko) 나노입자형 포사코나졸 제제
CA2654909A1 (en) Nanoparticulate kinase inhibitor formulations
US20070042049A1 (en) Nanoparticulate benidipine compositions
JP2008543766A (ja) ナノ粒子エバスチン製剤
MX2007015304A (en) Nanoparticulate acetaminophen formulations
MX2007006559A (en) Nanoparticulate benzothiophene formulations

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]