BRPI0608810A2

BRPI0608810A2 - antagonistas do receptor vanilóide subtipo 1 (vr1) e seus usos

Info

Publication number: BRPI0608810A2
Application number: BRPI0608810-4A
Authority: BR
Inventors: Arthur Gomtsyan; Richard Perner; Margaret Chi-Ping Hsu; Dilini Fernando; Chih-Hung Lee; John Koenig
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2005-05-11
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2010-01-26
Also published as: ATE526320T1; US20060281799A1; CN101248052A; JP2008540562A; NZ563200A; HK1114837A1; ZA201102735B; CN102516192A; WO2006122250A2; US7504520B2; KR20080014024A; AU2006243987A8; AU2006243987A1; AU2006243987B2; JP4862042B2; WO2006122250A3; IL187208A0; EP1885704A2; CA2608091A1; EP1885704B1

Abstract

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR VANILóIDE SUBTIPO 1 (VR1) E SEUS USOS. A presente invenção é direcionada a compostos de fórmula (I) (I) onde as variáveis W, X, Y, D, A, n, R~ 1~, R~ 2~ e R~ 9~ são como definidas na descrição.

Description

"ANTAGONISTAS DO RECEPTOR VANILÓIDE SUBTIPO 1(VRi) E SEUS USOS"

Campo da Invenção

A presente invenção diz respeito aos compostos defórmula (I) , que são úteis para o tratamento dos distúrbioscausados por ou exacerbados pela atividade dos receptoresvanilóides. A presente invenção inClui também composiçõesfarmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) , bem comométodos para o tratamento da dor, hiper-reatividade da bexi-ga, e incontinência urinaria usando os referidos compostos eas referidas composições farmacêuticas.

Antecedentes da Invenção

Nociceptores são neurônios sensoriais aferentesprimários (fibras C e Aõ) que são ativados por uma grandevariedade de estímulos nocivos, incluindo modalidades quími-cas / mecânicas, temperatura e prótons (pH < 6) . 0 vanilóidelipofilico, capsaicina, Ativa fibras sensoriais primáriasatravés de uma receptores de superfície celular específicosa capsaicina, Clonado como VRi. A administração intradérmicade capsaicina é caracterizada por uma primeira sensação dequeimação ou calor seguida de um período prolongado de anal-gesia. 0 componente analgésico da ativação de receptores VRXé tido como sendo mediado por uma dessensibilização induzidapor capsaicina dos terminais sensoriais aferentes primários.Assim, os efeitos anti-nociceptivos a longo prazo da capsai-cina estimularam o uso Clinico de análogos de capsaicina co-mo agentes analgésicos. Além disso, capsazepina, um antago-nista do receptor de capsaicina pode reduzir a hiperalgesiainduzida por inflamação em modelos animais. Os receptoresVRi também estão localizados em aferentes sensoriais que i-nervam a bexiga. Mostrou-se que a capsaicina ou a resinife-ratoxina alivia os sintomas de incontinência após injeção nabexiga.

0 receptores VRi têm sido chamado de "detetorespolimodais", de estímulos nocivos, uma vez que podem ser a-tivados de várias maneiras. 0 canal receptor é ativado porcapsaicina e outros vanilóides e, portanto, é Classificadocomo um canal iônico fechado por um ligante. A ativação dereceptores VRi pela capsaicina pode ser bloqueada pelo anta-gonista competitivo do receptor VRi, capsazepina. 0 canaltambém pode ser ativado por prótons. Sob condições ligeira-mente ácidas (pH 6-7), a afinidade para os receptores decapsaicina é aumentada, enquanto que a pH < 6, ocorre ativa-ção direta do canal. Além disso, quando a temperatura demembrana chega a 43 °C, o canal está aberto. Assim calor po-de diretamente fechar o canal na ausência de ligante. 0 aná-logo de capsaicina, capsazepina, que é um antagonista compe-titivo da capsaicina, bloqueia a ativação do canal em res-posta a capsaicina, ácido, ou calor.

0 canal é um condutor catiônico inespecifico. Am-bos sódio e cálcio extracelulares entram através dos porosdo canal, resultando em despolarização da membrana celular.

Esta despolarização aumenta a excitabilidade neuronal, le-vando ao inicio de uma ação potencial e transmissão de im-pulsos nervosos nocivos à medula espinhal. Além disso, adespolarização dos terminais periféricos pode levar à libe-ração de peptideos inflamatórios, tais como, mas não limita-dos a, substância P e CGRP, levando ao reforço da sensibili-zação do tecido periférico.

Recentemente, dois grupos têm relatado a geraçãode um camundongo geneticamente modificado sem os a Recepto-res VRi. Estudos eletrofisiológicos de neurônios sensoriais(gânglios raquidianos) a partir destes animais revelou umaacentuada falta de respostas evocadas por estímulos nocivosincluindo capsaicina, o calor, e reduzido valor de pH. Estesanimais não exibem quaisquer sinais declarados de enfraque-cimento comportamenta1 e não apresentaram diferenças nasrespostas à estimulação aguda não nociva mecânica e térmicaa em relação aos camundongos tipo selvagem. Os camundongosVRi (-/-) também não demonstraram sensibilidade reduzida ànocicepção mecânica ou térmica induzida por lesão do nervo.No entanto, os camundongos geneticamente modificados .VRi e-ram insensíveis aos efeitos nocivos de capsaicina intradér-mica, a exposição ao calor intenso (50-55 °C), e não conse-guiu desenvolver hiperalgesia■ térmica após a administraçãointradérmica de carragenina.

Os compostos da presente invenção são novos anta-gonistas de VRi e têm utilidade no tratamento de dor, dorassociada a estados inflamatórios, hiperalgesia térmica in-flamatória, hiper-reatividade da bexiga, e incontinência u-rinária.

Resumo da Presente Invenção

A presente invenção divulga compostos de oxazoli-la, um método para inibir os Receptores VRi em mamíferos u-tilizando esses compostos, um método para controlar a dor,estados de dor associados com estados inflamatórios, hipe-ralgesia térmica inflamatória, hiper-reatividade da bexiga,e incontinência urinaria, em mamíferos, e composições farma-cêuticas incluindo os compostos. Mais particularmente, a in-venção é dirigida aos presentes compostos de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 5</formula>

Ou um sal farmaceuticamente aceitável, amida, és-ter, pró-fármaco, ou sal de um pró-fármaco do mesmo, onde

A é 0 ou -N (R3) ;

D é -N (R4) , O ou S;

R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, -C(0)alquila, e -S(O)2(alquila);

R1 e R2 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, ciano, nitro, halogênio, -0R5, -OC(0)R5, -SR5, -S(0)2R5, -S(0)20R5, -S (O) 2N (R5) (R6) , -N(R5)(R6), -N (R6) C (O) R5,-N(R6)C(0)N(R5) (R6) , -N(R6)S(0)2N(R5) (R6) f -C(0)R5, -C(0)OR5,-C(O)N(R5) (R6) , haloalquila, -alquilenila-OR5, -alquilenila-OC(0)R5, -alquilenila-SR5, -alquilenila-S(O)2R5, -alquilenila-S(O)20R5, -alquilenila-S (O) 2N (R5) (R6) , -alquilenila-N (R5) (R6) , -alquilenila-N (R6) C (O) R5, -alquilenila-N (R6) C (O) N (R5) (R6) , -alquilenila-N (R6) S (O) 2N (R5) (R6), -alquilenila-C (O) R5, -alquilenila-C(0)0R5, -alquilenila-C (O) N (R5) (R6) , -R7, e -alquilenila-R7;desde que quando um de R1 e-R2 é hidrogênio, o outro não éhidrogênio;

R5, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, alquenila, haloalquila e benzila;

R6, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;

R7, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em ciCloalquilaa, ci-Cloalquenila, heterociClo, arila e heteroarila; onde cada R7é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em alquila, alquenila, halogênio, ciano, nitro,hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, -S(alquila),

- S(O)2(alquila) , -N(H)2, -N(H) (alquila) , -N(alquila) 2,-N(H)C(0) alquila, -C(0)OH, -C (0) Oalquila, -C(0)NH2, -C(0)N(H)alquila, -C(0)N(alquila)2, -R8, cianoalquila, haloalqui-la, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila,alquilenil-S(alquila), -alquilenil-S(0)2(alquila),

-alquilenil-N (H)2, -alquilenil-N (H) (alquila), -alquilenil-N (alquila)z, - alquilenil-N (H)C(O) alquila, -alquilenil-C(0)OH, -alquilenil-C(0)Oalquila, -alquilenil-C(0)NH2,-alquilenil-C(0)N(H)alquila, -alquilenil-C(0)N(alquila)2, e-alquilenil-R8;

Rs, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em ciCloalquilaa, ci-Cloalquenila, heterociClo, arila e heteroarila; onde cada Rgé independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em alquila, alquenila, halogênio, ciano, nitro,hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, -S(alquila), S(O)2(alquila) , -5 N(H)2, -N(H)(alquila), -N(alquila)2, -N(H)C(O)alquila, -C(0)OH, -C(O)Oalquila,

-C(0)NH2, -C(O)N(H)alquila, -C(O)N(alquila)2, cia-noalquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, halo-alcoxialquila, -alquilenil-S(alquila), -alquilenil-S(O)2(alquila),

-alquilenil-N (H)2, -alquilenil-N(H) (alquila), -alquilenil-N(alquila)2, -alquilenil-N(H)C(O)alquila, -alquilenil-C (O)OH, -alquilenil-C(O)Oalquila, -alquilenil-C(O)NH2,alquilenil-C(O)N(H)alquila, e -alquilenil-C(O)N(alquila)2;

W e Y são, cada um, independentemente selecionadosa partir do grupo consistindo em -C(RX) (Ry)-e -N(RZ)-; desdeque quando um de W e Y é -N(RZ)-, então o outro é -C(RX) (Ry)-;

X é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)-, -C(Rx)(Ry)-, -N(RZ), -C(RX) (Ry)-C(Rx) (Ry)-, -C (O)-C (Rx) (Ry)-,-C(RX) (Ry)-C(O)-, -C(RX) (Ry)-N(Rz)-e -N (R2) -C (Rx) (Ry)-; desdeque quando um de W e Y é N(RZ)-, então X é selecionado apartir do grupo consistindo em -C (Rx) (Ry)-e -C(Rx) (Ry) -C(RX) (Ry)-;

Rx e Ry, a cada ocorrência, são, cada um, indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila, haloalquila, -ORa, -OC(0)Ra, -SRa,

S(0)2Ra, -S(0)2N(Ra) (Rb) , -S(0)20Ra, -N(Ra)(Rb), -N (Rb) C (O) Ra,N(Rb)C(0)N(Ra) (Rb) , -N(Rb)S(0)2N(Ra) (Rb) , -C(0)ORa, -C(0)Ra, -C (O) N (Ra) (Rb) , -alquilenil-ORa, -alquilenil-OC (O) Ra,alquilenil-SRa, -alquilenil-S(O)2Ra, -alquilenil-S(O)2N(Ra) (Rb) ,-alquilenil-S(O) 20Ra, -alquilenil-N (Ra) (Rb) , -alquilenil-N(Rb)C(0)Ra, -alquilenil-N (Rb)C(0) N(Ra)(Rb), -alquilenil-N (Rb) S (O) 2N (Ra) (Rb) , -alquilenil-C (O) ORa, -alquilenil-C (O) Ra,-alquilenil-C (O) N (Ra) (Rb) , -R8 e -alquilenil-R8;

Ra, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, haloalquila, -R8 e -alquilenil-R8;

Rb, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquilae haloalquila;

alternativamente, Ra e Rb juntos com o átomo de ni-trogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heteroci-Clico substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo emhalogênio, alquila e haloalquila;

Rz, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, -C(O)alquila, e -S(O)2(alquila);R9, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila,haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila e haloalcoxial-quila; e

n é 0, 1, 2, ou 3.

Descrição Detalhada da Invenção

Definição de Termos

Como utilizar em toda esta especificação e nas re-ivindicações anexas, os seguintes termos têm o seguinte sig-nifiçado:

O termo "alquenila" como usado aqui, significa umhidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2a 10 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla de5 carbono-carbono. Exemplos de alquenila inCluem, mas não sãolimitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4- pentenila, 5-Hexenila, 2-Heptenila, 2-metil-l-Heptenila, e 3-decenila.

O termo "alquila" como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilainCluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila,iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila,n- pentila, isopentila, neopentila, n-Hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-Heptila, n-octila,n-nonila, e n-decila.

O termo "alquilenila" ou "alquileno" como usadoaqui, significa um grupo divalente derivado de um hidrocar-boneto de cadeia linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno ou alquilenila inCluem, mas não são limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-,C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH (CH3) CH2-.

O termo "alcóxi" como usado aqui, significa umgrupo alquila, conforme definido neste documento, ligado à fração molecular mãe através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi inCluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.O termo "alcoxialquila" como usado aqui, significaum grupo alcóxi, tal como definido neste documento, ligado àfração molecular mãe através de um grupo alquila, conformedefinido neste documento. Exemplos representativos de alco-xialquila inCluem, mas não são limitados a, metoximetila,metoxietila, e etoxietila.

0 termo "arila" como usado aqui, significa um gru-po fenila, ou um sistema anelar fundido de hidrocarbonetobiciClico ou triciClico contendo nenhum heteroátomo onde umou mais dos anéis fundidos é um grupo fenila. Sistemas ane-lares fundidos hidrocarbonetos biciClicos são exemplificadaspor um grupo fenila fundido a uma monociClico grupo ciCloal-quila, tal como definido aqui, uma monociClico grupo ciClo-alquenila, tal como definido neste documento, ou outro grupofenila. Sistemas anelares hidrocarboneto triciClicos fundi-dos são exemplificado pelo sistema anelar biciClico hidro-carboneto fundido tal como definido acima, fundidos a umagrupo ciCloalquila monociClico, tal como definido aqui, umgrupo ciCloalquenila monociClico, tal como definido nestedocumento, ou outro grupo fenila. Os grupos arila da presen-te invenção são ligados à fração mãe através de quaisquerátomos substituiveis no grupo. Os grupos arila da presenteinvenção podem ser não substituídos ou substituídos. Exem-plos representativos de arila inCluem, mas não são limitadosa, fenila, antracenila, naftila, fluorenila, 2,3-diidro-lH-inden-l-ila, 2,3-diidro-lH-inden-4-ila, inden-l-ila, inden-4-ila, naftila, fenila, 5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-ila,1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il e tetraidronaftila.O termo "arilalquila" como usado aqui, refere-se aum grupo arila, como usado aqui, ligado à fração mãe atravésde um grupo alquila, conforme definido neste documento.

0 termo "ciano", tal como utilizado neste documen-to, refere-se a -CN.

0 termo "cianoalquila" como usado aqui, refere-sea um grupo alquila, conforme definido neste instrumento, emque um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos por ci-ano. Exemplos representativos de cianoalquila inCluem, masnão são limitados a, 1-metil-l-cianoetil e cianoetil.

O termo "ciCloalquila" ou "ciCloalcano" como usadoaqui, refere-se a um sistema anelar hidrocarboneto saturadomonociClico, biciClico ou triciClico que não tem nenhum he-teroátomo. O sistema anelar monociClico tem três a oito áto-mos de carbono e nenhum heteroátomo. Exemplos inCluem siste-mas anelares monociClicos ciClopropila, ciClobutila, ciClo-pentila, ciCloexila, ciCloeptila, e ciCloctila. A ciCloal-quila monociClica da presente invenção pode conter uma ouduas pontes. 0 termo "ponte" refere-se a uma ligação entredois átomos de carbono não-adjacentes ligados por uma pontealquileno entre um e três outros átomos de carbono. Exemplosrepresentativos de ciCloalquila monociClica que contenhamtais ponte ou pontes inCluem, mas não são limitados a, bici-Clo[2.2.1]Heptan-l-ila, biciClo[2.2.1]Heptan-2-ila, bici-Clo[2.2.1]Heptan-l-ila, biciClo[3.1.1]Heptan-6-ila, bici-Clo[2.2.2]octan-l-il e adamantila. O termo "ciCloalquila" dapresente . invenção também inClui uma ciCloalquila biciClicaou ciCloalquila triciClica. A ciCloalquila biciClica da pre-sente invenção refere-se a uma ciCloalquila monociClica anelar fundida a outro grupo ciCloalquila monociClico, tal comodefinido aqui. Exemplos representativos de ciCloalquila biciClica inCluem, mas não são limitados a, 4a(2H) decaidronaftalenila. Os grupos ciCloalquila biciClicos da presenteinvenção podem ter dois átomos de carbono não-adjacentes ligados por uma ponte alquileno entre um e três outros átomosde carbono. Exemplos representativos de grupos ciCloalquilabiciClicos que contenham tais ligação entre dois átomos decarbono não-adj acentes inCluem, mas não são limitados a, octaidro-2,5-metanopentalenila. 0 grupo ciCloalquila tricíCu-co da presente invenção refere-se a uma anel ciCloalquilabiciClico, conforme definido acima, fundido a outro grupociCloalquila monociClico, tal como definido aqui. Um exemplorepresentativo de grupo ciCloalquila triciClico inClui, masnão está limitado a, dodecaidro-lH-fluoren-9-ila. Os gruposciCloalquila monociClicos, biciClicos e triciClicos da presente invenção podem ser não substituídos ou substituídos, eestão ligados à fração molecular mãe através de um átomo decarbono substituivel do grupo.

O termo "ciCloalquenila" ou "ciCloalqueno" comousado aqui, refere-se a um sistema anelar hidrocarbonetonão-aromático, parcialmente insaturado, monociClico ou biciClico não tendo nenhum heteroátomo. Os sistemas anelares mo-nociClicos têm 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e, pelo menos, uma dupla ligação carbono-carbono. O sistemas anelaresde 4 membros têm uma ligação dupla, os sistemas anelares de5 ou 6 membros têm uma ou duas ligações duplas, e os siste-mas anelares de 7 ou 8 membros têm uma, duas ou três liga-ções duplas. Exemplos representativos de grupos ciCloalque-nila inCluem, mas não são limitados a, ciClobutenila, ciClo-pentenila, ciCloexenila, ciCloeptenil e ciCloctenila. 0 ter-mo "ciCloalquenila" da presente invenção também inClui umsistema anelar biciClico fundido onde o anel ciCloalquenilamonociClico é fundido a um grupo ciCloalquila monociClico,tal como definido neste documento, ou de outro grupo ciClo-alquenila monociClico, tal como definido aqui. Exemplos re-presentativos de grupos ciCloalquenila biciClico inCluem,mas não são limitados a, 4,5,6,7-tetraidro-3aH-indeno, oc-taidronaftalenila e 1,6-diidro-pentaleno, Os grupos ciCloal-quenila da presente invenção podem ser não substituídos ousubstituídos, e encontram-se ligados à fração molecular mãe,através de qualquer átomo de carbono substituivel do grupo.

O termo "Halo" ou "Halogênio", como usado aqui,significa -Cl, -Br, -I ou -F.

0 termo "Haloalcóxi" como usado aqui, refere-se aum alcóxi grupo, tal como definido neste documento, em queum, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogêniosão substituídos por halogênio. Exemplos representativos dehaloalcóxi inCluem, mas não são limitados a, Clorometóxi, 2-fluoretóxi, trifluormetóxi, hexafluoretóxi, 2-Cloro-3-fluor-pentilóxi, e.pentafluoretóxi.

0 termo "Haloalcoxialquila" como usado aqui, refe-re-se a um grupo haloalcóxi, tal como definido neste docu-mento, ligado à fração molecular mãe através de um grupo al-quila, conforme definido neste documento. Exemplos de halo-alcoxialquila inCluem, mas não são limitados a, trifluorme-toxymetila.

0 termo "Haloalquila" como usado aqui, refere-se aum grupo alquila, conforme definido neste instrumento, emque um, dois, três ou quatro, cinco ou seis átomos de hidro-gênio são substituídos por halogênio. Exemplos representati-vos de haloalquil inCluem, mas não são limitados a, Clorome-tila, 2-fluoretila, trifluormetila, pentafluoretila, e 2-Cloro-3-fluorpentila.

0 termo "HeterociClo" ou "HeterociClico" como usa-do aqui, refere-se a um sistema anelar monociClico ou bici-Clico, não aromatico, saturado ou parcialmente insaturado.Os sistemas anelares monociClicos são exemplificados por umanel de 4 membros que contêm um heteroátomo independentemen-te selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre;ou um anel de 5, 6, 7, ou 8 membros que contêm um, dois outrês heteroátomos onde os heteroátomos são independentementeselecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. 0anel de 5 membros tem 0 ou 1 ligação dupla. 0 anel de 6 mem-bros tem 0, 1 ou 2 ligações duplas. 0 anel de 7 a 8 membrostem 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas.

O termo "Heteroarila" como usado aqui, refere-se asistemas anelares aromáticos monociClicos ou biciClicos ondepelo menos um átomo é selecionado a partir do grupo consis-tindo em N, Q, e S, e os átomos restantes são carbono. Ogrupos heteroarila monociClicos têm anéis de cinco ou seismembros que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado apartir de N, O ou S e os restantes são carbono. Os anéis decinco membros têm duas ligações duplas, e os anéis de seismembros têm três ligações duplas. O termo "Heteroarila" tam-bém inClui grupos heteroarila biciClico onde o anel heteroa-rila monociClico, como definido aqui, é fundido para um gru-po fenila, um grupo ciCloalquila monociClico, como definidoaqui, um grupo ciCloalquenila monociClico, como definido a-qui, um grupo heterociClo monociClico, como definido aqui,ou um grupo heteroarila monociClico adicional. Exemplos re-presentativos de grupos heteroarila monociClicos e biciCli-cos inCluem, mas não limitados a, benzotienila, benzoxazoli-la, benzimidazolila, benzoxadiazolila, 6,7-diidro-l,3-benzotiazolila, furila, imidazolila, imidazo[1,2-ona] piri-dinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoxazolila, iso-quinolinila, isotiazolila, naftyridinila, oxadiazolila, oxa-zolila, piridoimidazolila, piridila, piridazinila, pirimidi-nila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, quinolinila, tiazo-lila, tienila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila,1,2,3,4-tetraidro-l,8-naftyridin-2-ila, e 5,6,7,8-tetraidro-quinolin-5-ila. Os grupos heteroarila da presente invençãopodem ser substituídos ou não substituídos, e são ligados àfração molecular mãe através de qualquer átomo substituivelde carbono ou nitrogênio nos grupos. Além disso, o heteroá-tomo nitrogênio pode ou não ser quaternizado, os átomos denitrogênio e enxofre no grupo podem ou não ser oxidados.

Também, os anéis contendo nitrogênio podem ou não ser N-protegidos.

O termo "Heteroarila" como usado aqui, refere-se asistemas anelares aromáticos monociClicos ou biciClicos on-de, pelo menos, um átomo é selecionado do grupo constituídopor N, 0, e S, e os restantes são átomos de carbono. 0 gru-pos monocíClicos heteroarila tendo anéis de cinco ou seismembros que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado apartir de N, P, S ou os restantes são carbono. Os anéis decinco membros têm duas ligações duplas, e os anéis de seismembros têm três ligações duplas.. 0 termo "Heteroarila" in-clui também grupos heteroarila bicíClico onde o anel hetero-arila monocíClico, conforme definido neste documento, é fun-dido a um grupo fenila, um grupo ciCloalquila monocíClico,tal como definido aqui, uma grupo ciCloalquenila monocíCli-co, tal como definido aqui, uma grupo heterociClo monocíCli-co, conforme definido neste documento, ou um grupo heteroa-rila monocíClico adicional. Exemplos representativos de gru-pos heteroarila monocíClicos e bicíClicos inCluem, mas nãosão limitados a, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazoli-la, benzoxadiazolila, 6,7-diidro-l,3-benzotiazolila, furil,imidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila,isoindolila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, naf-tiridinila, oxadiazolila, oxazolila, piridoimidazolila, pi-ridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila,pirrolila, quinolinila, tiazolil, tienila, triazolila, tia-diazolila, tetrazolila, 1, 2, 3, 4-tetraidro-l,8-naftliiridin-2-ila, e 5, 6, 7, 8-tetraidroquinolin-5-ila. Os grupos heteroa-rila da presente invenção podem ser substituídos ou nãosubstituídos, e estão ligados à fração molecular mãe, atra-vés de qualquer átomo de carbono substituível ou nitrogênionos grupos. Além disso, o heteroátomo nitrogênio pode ou nãoser quaternizado, o nitrogênio e os átomos de enxofre do grupo podem ou não ser oxidados. Além disso, os anéis contendo nitrogênio podem ou não ser N-protegidos.

0 termo "Heteroátomo" como usado aqui, refere-se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre átomo.

0 termo "Hidróxi" ou "Hidroxila" como usado aqui,significa um grupo -0H.

0 termo "Hidroxialquila" como usado aqui, refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, em que um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidroxila, como definido aqui. Exemplos representativos de hidroxialquila inCluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2- Hidroxietila, 3-Hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila, e 2-etil-4-HidroxiHeptila.

O termo "nitro" como usado aqui, significa -NO2.

Compostos da Presente Invenção

2. Os compostos da invenção podem ter a fórmula (I) como descrito acima. Mais particularmente, os compostosde fórmula (I) podem inCluir, mas não são limitados a compostos onde D é -N(R4) e A é O. Os compostos da invenção podem inCluir aqueles onde D é -N(R4) e A é -N(R3) Outro compostos da invenção inCluem aqueles em que A é O e D é S. () Outros compostos inCluidos na presente invenção podem seraqueles em que D é S e A é -N(R3) . Os compostos preferidos são aqueles em que D é S e A é -N(R3), Ri é hidrogênio; R2 é -R7; R3 é hidrogênio; R7 é fenila; W é -C(RX) (Ry) ; Y é - C(RR) (Ry); X é - C(RX) (Ry)-C(Rx) (Ry)-; Rx é -0(Ra), e Ry é hidrogênio. Outro compostos da presente invenção compreendemaqueles em que ambos D e A são 0. Os compostos da invençãopodem inCluir aqueles onde D é 0, A é -N(R3), onde R3 é hi-drogênio. Os compostos preferidos são aqueles em que D é 0,A é -N(R3), R3 é hidrogênio, R3 é hidrogênio e R2 é arila, )mais preferivelmente aqueles em que R2 é fenila. Estes com-postos preferidos inCluem aqueles em que W é -C(RX) (Ry) , Y é-C(Rx)(Ry), e X é -C (0)-C (Rx) (Ry)-, onde Rx e Ry são hidrogê-nio. Outro compostos compreendidos são aqueles em que R2 éfenila, W é -C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C(Rx)(Ry)-C(RX) (Ry)-; pref erivelmente aqueles em que Rx, é -0H e Ry éhidrogênio. Também, os compostos preferidos inCluem aquelesem que Rx é -N(Ra) (Rb) , e Ra e Rb são hidrogênio, e aquelesem que Rx é -N(Ra) (Rb) , Ra é -S (0) 2 (alquila) , e Rb é hidrogê-nio .

Outros compostos da presente invenção inCluem a-queles em que D é 0, A é -N(R3), onde R3 é hidrogênio, Rx éhidrogênio, e R2 é ciCloalquila. Preferivelmente aqueles emque W é -C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C (0)-C (Rx) (Ry)-,onde Rx e Ry são hidrogênio. Outros compostos inCluem aque-les em que D é 0, A é -N(R3), onde R3 é hidrogênio, Ri é hi-drogênio, R2 é ciCloalquila, W é -C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry),e X é - C(RX) (Ry)-C(RX) (Ry)-, pref erivelmente aqueles em queRx é -0H e Ry é hidrogênio. Outro compostos da presente in-venção inCluem aqueles em que D é 0, A é -N(R3), onde R3 éhidrogênio, Ri é hidrogênio, e R2 é alquila, preferivelmenteaqueles em que W é -C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C(0)-C(RX) (Ry)-, onde Rx e Ry são hidrogênio. Outros compostospreferidos inCluem aqueles em que D é 0, A é -N(R3), onde R3é hidrogênio, Ri é hidrogênio, R2 é alquila, W é -C(RX) (Ry) ,Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C (Rx) (Ry)-C (Rx) (Ry)-, preferivelmenteaqueles em que Rx é -0H e Ry é hidrogênio. A presente inven-ção também inClui compostos em que D é 0, A é -N(R3), ondeR3 é hidrogênio, Ri é hidrogênio, R2 é alquila-R7. Os compos-tos preferidos são aqueles em que R7 é fenila, W é -C(Rx)(Ry), Y é - C(Rx)(Ry), e X é -C (0) -C (Rx) (Ry)-, onde Rx eRy são hidrogênio. Outro compostos inCluidos na presente in-venção são aqueles em que D é 0, A é -N(R3), onde R3 é hi-drogênio, Ri é hidrogênio, R2 é alquil-R7, R7 é fenila, W é -C(Rx)(Ry), Y é .-C(Rx) (Ry) , e X é -C (Rx) (Ry) -C (Rx) (Ry)-, prefe-rivelmente aqueles em que Rx é -0H e Ry é hidrogênio. A pre-sente invenção também inClui compostos onde D é 0, A é -N(R3), R3 é alquila, W é C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C(0)-C(Rx) (Ry)-, onde Rx e Ry são hidrogênio. Outro compostosinCluidos são aqueles em que D é 0, A é -N(R3), R3 é -C(0) alquila., W é - C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C(0)-C(RX) (Ry)-, onde Rx e Ry são hidrogênio, e aqueles em que D é0, A é -N(R3), R3 é -C (0) alquila, W é -C(Rx)(Ry), Y é -C(Rx)(Ry), e X é -C (Rx) (Ry) -C (Rx) (Ry)-, pref erivelmente aque-les em que Rx é -0H e Ry é hidrogênio. A presente invençãotambém inClui composições farmacêuticas compreendendo quan-tidades terapeuticamente eficazes de um composto com a fór-mula (I) como descrito acima, ou um sal f armaceuticamenteaceitável, amida, éster ou pró-fármaco dos mesmos.

Preparação de Compostos da Presente Invenção

Os compostos desta invenção podem ser preparadospor diversos procedimentos sintéticos. Os procedimentos re-presentativos são mostrados em, mas não são limitados a, osesquemas 1-5.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 20</formula>

Os compostos de fórmula (3) onde W, X, Y, Rlf R2,R9 e n são como definidos na fórmula (I) podem ser prepara-dos como mostrado no Esquema 1. As aminas de fórmula (1) ,tanto compradas como preparadas utilizando metodologias co-nhecidas por alguém versado na técnica, podem ser converti-das a isotiocianatos de fórmula (2) pela reação com reagen-tes tais como, mas não limitados a, O,O-dipiridin-2-il-tiocarbonato, tiofosgeno, tiouréi/HCl ou CS2/NH3 aquoso. Areação dos isotiocianatos de fórmula (2) com amidas de fór-mula (5) , seguida por fechamento espontâneo do anel fornceoxazóis de fórmula (3) . A reação é geralmente executada napresença de trifenilfosfina ou tributilfosfina em um solven-te tal como, mas não são limitados a, diClorometano ou dio-xano, a uma temperatura a partir de aproximadamente tempera-tura ambiente a aproximadamente 100 °C.

As azidas de fórmula (5) podem ser compradas oupreparadas a partir de compostos de fórmula (4) onde Xb é I,Cl, Br, mesilato ou tosilato pela reação com sódio azida outrimetilsililazide em um solvente tal como, mas não são li-mitados a, acetona, N,N-dimetilformamida, etanol, dimetil-sulfóxido, ou hexametilfosforamida, a um temperatura a par-tir de aproximadamente temperatura ambiente para aproximada-mente 100 °C.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 21</formula>

Os imidazóis de fórmula (9) onde Ri, R2, Rg, n, W, X, Y e R4 são como definidas na fórmula (I) podem ser prepa-rados como mostrado no Esquema 2. As aminas de fórmula (1)pode ser convertidas a guanidinas de fórmula (8) utilizandoum reagente tal como, mas não são limitados a, nitrosoguani-dina/HCl, cianamida/HCl ou reagente de fórmula (6) onde R10ié terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila. no caso ondeos reagentes de fórmula (6) são usados, a desproteção daguanidina utilizando metodologias conhecidas para alguémversado em síntese orgânica, transforma compostos de fórmula(7) onde R102 é é terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonilapara compostos de fórmula (7) onde R102 é hidrogênio. A rea-ção de guanidinas de fórmula (7) onde R102 é hidrogênio comcompostos de fórmula (8) onde Xa é um grupo de saida tal co-mo, mas não são limitados a, Cl, Br, I, triflato ou metano-sulfonato, (preparado a partir dos álcoois correspondentesutilizando rotas sintéticas conhecidas por alguém versado natécnica) seguida por fechamento espontâneo do anel, forneceimidazóis de fórmula (9) onde R4 é hidrogênio.Os imidazóis de fórmula (9) onde R4 é hidrogêniopode ser convertido para compostos de fórmula (9) onde R4 éalquila por reação com alquila haletos de fórmula R4X onde Xé Br, Cl ou I na presença de um base tal como, mas não limi-tada a, hidreto de sódio.

Os imidazóis de fórmula (9) onde R4 é hidrogêniopode ser convertido para compostos de fórmula (9) onde R4 é-C(0)alquila por reação com haletos de alquila de fórmulaalquilC(0)X onde X é Cl, Br ou I, ou anidretos de fórmula(R4C0)20 onde R4 é alquila, na presença de um base tal comoa trietilamina.

Os imidazóis de fórmula (9) onde R4 é hidrogêniopodem ser convertidos a compostos de fórmula (9) onde R4 é -S(0)2alquila por reação com compostos de fórmula al-quilS(0)2X onde X é Cl, Br ou I na presença de um base talcomo trietilamina.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 22</formula>

e n são como definidas em fórmula (I), podem ser preparadosa partir de isotiocianatos de fórmula (2) como mostrado noEsquema 3. A reação de isotiocianatos de fórmula (2) com ga-seous ammonia em um solvente tal como,mas não são limitadosa, dioxano ou tetraidrofurano, a aproximadamente temperaturaambiente fornece tiouréias de fórmula (10).

Os tiazóis de fórmula (11) onde W, X, Y, Rlf R2, RgA conversão de tiouréias de fórmula (10) para tia-zóis de fórmula (11) pode ser feita utilizando condições dereação similares empregadas para a transformação de compos-tos de fórmula (7) para imidazóis de fórmula (9).

Esquema 4

<formula>formula see original document page 23</formula>

Os compostos de fórmula (15) onde D, Rlf R2, Rs, Rge n são como definidas em fórmula (I), e G é selecionado apartir do grupo consistindo em cilClopentano, ciCloexano,piperidina e pirrolidina, e, cada anel G é independentementenão substituído ou substituído com substituíntes como des-crito em -W-X-Y- de fórmula (I), pode ser preparado como.mostrado em Esquema 4.

Os álcoois de fórmula (12) onde Ri04 é -OH e R103 éN02 ou -N(H) (R105) onde R105 é um grupo protetor nitrogênio,pode ser convertido a compostos de fórmula (13) pela reaçãocom compostos de fórmula R8Xc onde Rc é triflato, Br ou I,na presença de um catalisador metálico, um ligante, e umabase. A reação é geralmente conduzida em um solvente tal co-mo, mas não são limitados a, dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N-metilpir-rolidinona (NMP) ou piridina. Exemplos de catalisadores me-tálicos inCluem, mas não são limitados a, diacetato de palá-dio e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Exemplos deligantes inCluem, mas não são limitados a, 2,2'-di(difenilfosfino)-1,1'-binaftila e tri-tertbutilfosfina.Exemplos de bases inCluem, mas não são limitados a, terc-butóxido de sódio, hidreto de sódio, e carbonato de césio.

Alternativamente, os compostos de fórmula (13) on-de R103 é N02 ou-N (H) (Rios) e Rios é um grupo protetor nitro-gênio podem ser produzidos a partir da reação de fórmula(12) onde Ri04 é triflato, Br ou I, e Ri03 É N02 ou -N (H) (Rios)onde Rios é um grupo protetor nitrogênio, com álcoois de fór-mula R80H utilizando as condições de reação, como descritono parágrafo anterior.

A conversão de determinados álcoois de fórmula(12) onde R104 é -0H e R103 é N02 ou -N(H) (Rios) onde R105 é umgrupo protetor nitrogênio, de compostos de fórmula (13) podetambém ser obtida por reação com álcoois De fórmula R80H napresença de dietilazodicarboxilato ou Di-(terc-butil) azodi-carboxilato e trifenil fosfina, uma condição conhecida comoreação de Mitsunobo.

Posteriormente, os compostos de fórmula (13), ondeR103 é N(H) (R105) e R105 é um grupo protetor nitrogênio, podemser convertidos em compostos de fórmula (14) pela reação comum adequado reagente desprotetor conhecido por alguém versa-do na técnica. Os compostos de fórmula (13) onde R103 é N02podem ser reduzido a compostos de fórmula (14) utilizando umagente redutor.Exemplos de agentes redutores inCluem, mas não sãolimitados a, hidreto de litio alumínio ou estanho (ou zincoou ferro)/HC1. A transformação também pode ser feita por hi-drogênio na presença de um catalisador, como por exemplo,5 mas não limitado a, paládio sobre carbono ou hidróxido depaládio sobre carbono. Compostos de fórmula (14) podem serconvertidos em compostos de fórmula (15) usando as condiçõesde reação como descrito nos esquemas 1, 2, e 3.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 25</formula>

Alternativamente, os compostos de fórmula (15) on-de D, Ri, R2, Rs/ R9 e n são os definidos na fórmula (I) , G éselecionado do grupo constituído por ciClopentano, ciCloexa-no, piperidina e pirrolidina e cada G é independente nãosubstituído ou substituído com substituintes como descritoem -WX-Y- da fórmula (I) , podem ser preparados a partir decompostos de fórmula (16) onde R104 é halogênio, triflato ou-OH (seja comprado ou preparado com transformações como des-crito nos esquemas 1, 2 e 3), utilizando as condições de re-ação para a transformação dos compostos de fórmula (12) paracompostos de fórmula (13), conforme descrito no Esquema 4.Esquema 6

<formula>formula see original document page 26</formula>

Os compostos de fórmula (19) em que A, W, X, Y, D,R1 R2, R9 e n são os definidos na fórmula (I), podem serpreparados conforme mostrado no esquema 6. Os compostos defórmula (17) onde R106 é triflato, Br ou I, pode ser reagidocom compostos de fórmula (18) onde R107 é NH2 ou OH, na pre-sença de um ligante, um catalisador metálico e uma base comomostrado no esquema 4, para fornecer compostos de fórmula(19) em que A é P ou NH.

Alternativamente, os compostos de fórmula (17) on-de R106 é NH2 ou OH, pode reagir com compostos de fórmula(18) onde R107 é triflato, Br ou I, com a presença de um li-gante, um catalisador metálico e uma base como mostrado noesquema 4, para fornecer compostos de fórmula (19) em que Aé P ou NH.

Os compostos de fórmula (19) em que A é O e W, X,Y, D, Ri, R2, R9 e n são os definidos na fórmula (I) , quetambém podem ser obtidos por reagir compostos de fórmula(17) onde R106 é OH com compostos de fórmula (18) onde R107 éOH usando condições de Mitsunobo.

Os compostos de fórmula (19) em que A é NH podemser convertidos em compostos de fórmula (19) em que A é N(R3) onde R3 é alquila, -C(0)alquila ou -S(O)2(alquila) podeser obtido por reação com compostos de fórmula R3X onde X éCl, Br ou I e R3 é alquila, -C(0)alquila ou-S(0)2(alquila),conforme descrito no esquema 2.

Os compostos de fórmula (19) onde W, X, Y, junta-mente com os átomos de carbono formam um anel selecionados apartir do grupo consistindo em ciCloexano e piperidina e quecada anel é independente não substituído ou substituído comsubstituintes como descrito em WXY de fórmula (I) pode Querser comprado ou preparado por rotas sintéticas conhecidas.

Um exemplo desta sintese envolve a redução de compostos defórmula (19) onde W, X, Y, juntamente com os átomos de car-bono formam um anel não substituído ou substituído selecio-nado a partir do grupo consistindo em benzeno e piridina,utilizando gás hidrogênio, na presença de Raney/Niquel e hi-dróxido de sódio.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 27</formula>

Os compostos de fórmula (23) onde D, Rx, R2, Rs, R9e N são os definidos na fórmula (I), e G é selecionado dogrupo constituído por ciClopentano, ciCloHexano, piperidinae pirrolidina, e cada anel G é independente não substituídosou substituídos com substituintes como descrito em -WX-Y- defórmula (I) , pode ser preparado conforme mostrado no esquema 7.

A conversão de determinados álcoois de fórmula(12), onde Ri04 é -0H e R103 é N02 ou -N(H)(Rios) onde R105 é umgrupo protetor nitrogênio, de compostos de fórmula (20), on-de Rios é uma forma "protegida" de amina, como azida ou f tli-mida, pode ser alcançado através da ativação do grupo hidro-xila através de conversão, por exemplo, um grupo tosilato oumesilato seguido pela reação com uma fonte de nitrogênio,tais como az ida de sódio ou de sódio f talimida como na sín-tese de Gabriel. Os compostos de fórmula (20) podem ser con-vertidos em compostos de fórmula (21) , onde R109 é hidrogênioou de um grupo de nitrogênio proteger, através de uma redu-ção e proteção seqüência conhecida por alguém versado natécnica. Exemplos de agentes redutores inCluem, mas não sãolimitados a, hidreto de litio aluminio, hidrazina, e hidro-gênio na presença de um catalisador.

Os compostos de fórmula (22) podem ser convertidosem compostos de fórmula (23) usando as condições de reaçãocomo descrito nos esquemas 1, 2, e 3.

Significa que os esquemas aqui descritos são decaráter ilustrativo e que a experimentação de rotina, inclu-indo a adequada manipulação da seqüência da rota sintética,a proteção de qualquer funcionalidade quimica que não sejacompatível com as condições de reação a remoção de protegeresses grupos estão inCluidos no âmbito da invenção.

Composições da Invenção

A invenção fornece também composições farmacêuti-cas, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I) , em combinação com um veiculofarmaceuticamente aceitável> As composições compreendem com-postos da invenção formulados em conjunto com um ou mais ve-ículos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos. A composiçõesfarmacêuticas podem ser formuladas para a administração oralem sólidos ou liquidos, para injeção parenteral ou para aadministração retal.

0 termo "veiculo farmaceuticamente aceitável",conforme usado neste documento, significa um enchimento ató-xico, inerte sólido, semi-sóiido ou liquido, solvente, mate-rial de encapsulamento ou auxiliares de formulação de qual-quer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir co-mo veiculos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares como alactose, glicose e sacarose; amidos, como o amido de milho ede fécula; celulose e seus derivados, como carboximetil ce-lulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; traga-cante em pó; malte; gelatina, talco, manteiga de cacau e ce-ras supôsitórios; óleos como o óleo de amendoim, óleo de al-godão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de sojae óleo de milho; glicóis; tal como propileno glicol; ésterestais como oleato de etila e laurato de etila; Ágar; agentestamponadores tais como hidróxido de magnésio e hidróxido dealumínio; ácido alginico; água sem pirogênio; salina isotô-nica; solução de Ring-er; álcool etilico, e soluções-tampãode fosfato, assim como outros lubrificantes atóxicos compa-tíveis , como laurilsulfato de sódio e magnésio, bem como aagentes corantes, agentes de liberação, agentes de revesti-mento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, agentesconservantes e anti-oxidantes também pode estar presentes nacomposição, de acordo com a sentença de alguém versado natécnica de formulações.

As composições farmacêuticas desta invenção podem5 ser administradas em seres humanos e outros mamíferos oral-mente, retalmente, parenteralmente, intracisternamente, in-travaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (comopós, pomadas ou gotas), bucalmente ou como um pulverizadororal ou nasal. 0 termo "parenteral", conforme usado nestedocumento, refere-se aos modos de administração, incluindoinjeção endovenosa, intramuscular, intraperitonial, intras-ternal, subcutânea, intra-articular e infusão.

As composições farmacêuticas para injeção parente-ral inCluem soluções estéreis aquosas ou não aquosas farma-ceuticamente aceitáveis, dispersões, emulsões ou suspensõese estéril para reconstituição em pó estéril injetável solu-ções ou dispersões. Exemplos de adequados aquosa e não aquo-so veículos, diluentes, solventes ou veículos inCluem água,o etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol,glicerol, e similares, e misturas, adequados), óleos vege-tais (como o azeite) e injetável orgânicos ésteres Tais comooleato de etila, ou misturas adequadas. A fluidez adequadada composição pode ser mantida, por exemplo, pela utilizaçãode um revestimento, como a lecitina, pela manutenção do ta-manho das partículas exigidas no caso das dispersões, e pelautilização de tensoativos.

Estas composições também podem conter adjuvantes,como agentes conservantes, agentes umectantes, agentes emul-sificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação dosmicrorganismos pode ser assegurada por diversos agentes an-tibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, Cloro-butanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Ela também podeser desejável inCluir agentes isotônicos, por exemplo, açú-cares, Cloreto de sódio e similares. A absorção prolongadada forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pelo usode agentes que controlam a absorção, por exemplo, monostea-rato de aluminio e gelatina.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito deuma fármaco, é muitas vezes desejável diminuir a absorção dofármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Is-so pode ser conseguido através da utilização de uma suspen-são liquida de material cristalina ou amorfa com baixa hi-drossolubilidade. A taxa de absorção do fármaco pode depen-der da sua taxa de dissolução, o que, por sua vez, pode de-pender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alterna-tivamente, uma forma de fármaco administrado parenteralmentepode ser administrada pela dissolução ou suspensão do fárma-co em um veiculo oleoso.

As suspensões, além dos compostos ativos, podemconter agentes suspensores, por exemplo, álcoois isoesteari-licos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sor-bitano, celulose microcristalina, aluminio metaidróxido,bentonita, ágar-ágar, tragacante, e misturas dos mesmos.

Se desejar, e para -uma distribuição mais eficaz,os compostos da invenção podem ser incorporados a sistemasde liberação lenta ou de entrega alvejada tais como polime-ros matrizes, lipossomas, e microesferas. Podem ser esteri-lizados, por exemplo, por filtração através de um filtro re-tentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esteri-lizantes sob a forma de composições sólidas estéreis, quepodem ser dissolvidas em água estéril ou qualquer outro meioestéril injetável imediatamente antes da utilização.

As formas de depósito injetáveis são produzidasatravés da formação de matrizes microencapsuladas do fármacoem polímeros biodegradáveis, como polilactida-poliglicolida.

Dependendo da razão do fármaco em relação ao polimero e danatureza do polimero especial empregado, a taxa de liberaçãode fármacos pode ser controlada. Exemplos de outros políme-ros biodegradáveis inCluem poli(ortoésteres) e poli (anidri-dos). As formas de depósito injetáveis também são preparadaspelo aprisionamento do fármaco em lipossomas ou micro-emulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

As formulações injetáveis podem ser esterilizadas,por exemplo, por filtração através de um filtro de retençãobacteriana ou por incorporação de agentes esterilizantes soba forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dis-solvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios inje-táveis estéreis pouco antes de usar.

As preparações injetáveis, por exemplo, suspensõesaquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formu-ladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentesdispersantes ou umectantes adequados e agentes suspensores.A preparação estéril injetável também pode ser uma soluçãoinjetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ousolvente parenteral atóxico e aceitável, como uma solução de1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis quepodem ser utilizados são água, solução de Ringer, USP e so-lução de Cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos esté-reis fixos são convencionalmente empregados como solvente oususpende médio. Para este efeito qualquer óleo fixo insipidopode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerideos sinté-ticos. Além disso, os ácidos graxos, como ácido oléico sãoutilizados na preparação de injetáveis.

As formas farmacêuticas sólidas para a administra-ção oral inCluem cápsulas, comprimidos, pilulas, pó e granu-lado. Em tais formas farmacêuticas sólidas, um ou mais com-postos da invenção é misturado com, pelo menos, um veiculoinerte farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio oufosfato dicálcico e/ou a) carga ou extensores tais como ami-dos, de lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido salici-lico, b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose, algi-natos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia,c) umectantes como o glicerol, d) agentes desintegrantestais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata outapioca, ácido alginico, certos silicatos, e carbonato desódio; e) agentes retardantes de solução como a parafina, f)aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaterná-rio; g) agentes molhantes tais como álcool cetilico e monos-tearato de glicerol; h) absorventes tais como argila caulime bentonita; e i) Lubrificantes, como talco, estearato decálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos,laurilsulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso decápsulas, comprimidos, pilulas, a dosagem pode também inClu-ir agentes tamponadores.

As composições sólidas de um tipo semelhante podemtambém ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de ge-latina moles e duras utilizando lactose ou açúcar do leite,bem como polietileno glicóis de alto peso molecular.

As formas farmacêuticas sólidas de comprimidos,drágeas, cápsulas, comprimidos, grânulos e podem ser prepa-radas com revestimentos e cápsulas, como revestimentos enté-ricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica deformulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter a-gentes opacificadores e também podem ser de uma composiçãoque libere o (s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferen-cialmente, em uma determinada parte do trato intestinal deuma forma atrasada. Exemplos de materiais úteis para retar-dar a liberação de um agente podem inCluir substâncias poli-méricas e ceras.

As composições para administração retal ou vaginalsão preferencialmente supôsitórios, que podem ser obtidospor uma mistura dos compostos desta invenção com veiculosadequados não irritantes como a manteiga de cacau, polieti-leno- glicol ou uma cera supôsitória, que são sólidos à tem-peratura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e,portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam ocomposto ativo.

As formas farmacêuticas liquidas para administra-ção oral inCluem emulsões farmaceuticamente aceitável, mi-cro-emulsões, .soluções, suspensões, xaropes e elixires. Alémdos compostos ativos, as formas líquidas farmacêuticas podemconter diluentes inertes comumente usados na técnica como,por exemplo, a água ou outros Solventes, agentes solubili-zantes e emulsionantes, tais como o álcool etílico, álcoolisopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcoolbenzilico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, al-godão, amendoim, milho, germe, oliva, ricino, sésamo e ó-leos), glicerol, tetraidrofurfurila álcool, polietileno gli-cóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dosmesmos.

Além de diluentes inertes, as composições oraistambém podem inCluir adjuvantes, como agentes molhantes, e-mulsificantes e agentes suspensores, edulcorantes, aromati-zantes, e agentes perfumantes.

As formas farmacêuticas para administração tópicaou transdérmica de um composto desta invenção inCluem poma-das, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulveriza-dores, inalantes ou adesivos dérmicos. Os compostos deseja-dos da invenção são misturados sob condições estéreis com umveiculo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantesou tampões necessários, como pode ser exigido. A formulaçãooftálmica, gotas otológicas, pomadas para os olhos, pó e assoluções também são contempladas como estando dentro do âm-bito desta invenção. As pomadas, pastas, cremes e géis podemconter, além de um composto ativo desta invenção, gordurasanimais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, traga-cante, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicone,bentonitas, ácido silicico, talco e oxido de zinco, ou mis-turas dos mesmos.

Os pós e pulverizadores pode conter, além dos com-postos desta invenção, lactose, talco, ácido silicico, hi-dróxido de aluminio, cálcio e silicatos de poliamida em pó,ou misturas destas substâncias. A pulverização pode conteradicionalmente propulsores habituais, como Clorofluoridro-carboneto.s.

Os compostos da invenção também podem ser adminis-trados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica,os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipideos ououtras substâncias lipidicas. Os lipossomas são formados porcristais mono ou multi-lamelares liquidos hidratados queestão dispersos em meio aquoso. Qualquer lipideo atóxico,fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formarlipossomas pode ser utilizado. As composições presentes emlipossomas formulário pode conter, para além dos compostosda invenção, estabilizantes, conservantes, etc. Os preferi-dos são os lipidios naturais e sintéticos fosfolipideos efosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados separadamente ou emconjunto.

Os métodos para formar lipossomas são conhecidosna técnica. Veja, por exemplo, Prescott, Ed., MetHods emCell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova York, N. Y.,(1976), p 33 et seq.

As formas farmacêuticas para administração tópicade um composto desta invenção inCluem pós, pulverizadores,pomadas e inalantes. 0 composto ativo é misturado sob condi-ções estéreis com um farmaceuticamente aceitável transporta-dor e qualquer necessários conservantes, tampões ou propul-sores. As formulações oftálmicas, pomadas para os olhos, póe as soluções também são contempladas como estando dentro doâmbito desta invenção. As composições liquidas aquosas dainvenção também são particularmente úteis.

Os compostos da invenção podem ser utilizados soba forma de farmaceuticamente aceitável sais, ésteres, amidasou derivados de compostos inorgânicos ou ácidos orgânicos. 0termo "sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis",conforme usado neste documento, inCluem sais, zwiterions,ésteres e amidas de compostos de fórmula (I) , que são, noâmbito de um j ulgamento médico sensato, adequados para a u-tilização em contato com os tecidos dos seres humanos e dosanimais inferiores sem toxicidade, irritação, reação alérgi-ca, e semelhantes, são compatíveis com um razoável ris-co/beneficio, e são eficazes para a sua utilização pretendida.

0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a aqueles sais que são, no âmbito de um julgamento médicosensato, adequados para o uso em contato com os tecidos deseres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irrita-ção, resposta alérgica indevidas, e similares, e são mensu-ráveis com uma relação custo/beneficio razoável. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento ea purificação finais dos compostos da invenção ou separada-mente pela reação de uma função básica livre com um ácidoorgânico adequado.Sais de adição ácida representativos inCluem, masnão estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato,aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato,canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, he-misulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, Cloridrato, bro-midrato, iodidrato, 2-Hidroxietanosulfonato (isetionato),lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato,tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato e undecanoato.

Além disso, o grupos contendo nitrogênio básicopodem ser quaternizados com esses agentes como halogenetosde alquila menor, como Cloretos de metila, etila, propila, ebutila, brometos e iodetos; sulfatos de dialquila, como sul-fatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; halogenetosde cadeia longa tais como decila, laurila, miristila e Clo-retos de estearila, brometos e iodetos; halogenetos de ari-lalquila, como brometos de benzila e fenetila e outros. Osprodutos dispersiveis ou solúveis em água ou óleo são assimobtidos.

Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis in-cluem ácidos inorgânicos tais como ácido Clorídrico, ácidobromidrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgâ-nicos, tais como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succi-nico e ácido citrico.

Os sais de adição básica podem ser preparados insitu durante o último isolamento e purificação de compostosdesta invenção por reagir uma fração contendo ácido carboxi-lico com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato oubicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitá-vel ou com amônia ou um amina orgânica primária, secundáriaou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis inCluem, masnão são limitados a, cátions baseados em metais alcalinos oumetais alcalino terrosos como sais de litio, sódio, potás-sio, cálcio, magnésio, aluminio e similares, e cátions deamina e amônia atóxica quaternária incluindo amônio, tetra-metilamônio,.tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, tri-metilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e simila-res. Outras aminas orgânicas representantes úteis para aformação de sais de adição básica inCluem etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.

O termo "éster farmaceuticamente aceitável", con-forme usado neste documento, refere-se . aos ésteres de com-postos da invenção que se hidrolizam in vivo e inCluem aque-les que degradam facilmente no corpo humano para dar o com-posto mãe ou um sal do mesmo. Exemplos de ésteres atóxicosfarmaceuticamente aceitáveis da invenção inCluem ésteres dealquila Cl-a-C6 e ésteres de ciCloalquila C5-a-C7, emboraésteres de alquila Cl-a-C4 sej am preferidos. Ésteres doscompostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo commétodos convencionais. Ésteres farmaceuticamente aceitáveispodem ser adicionados a grupos hidróxi pela reação do com-posto que contém o grupo hidróxi com ácido e um ácido al-quilcarboxilico, como o ácido acético, ou com ácido e um a-rilcarboxílico ácido, como o ácido benzóico, no caso de com-postos contendo grupamentos ácido carboxilico, os ésteresfarmaceuticamente aceitáveis são preparados a partir de com-postos contendo o grupamento ácido carboxilico pela reaçãodos compostos com uma base, como trietilamina e um haleto ade lquila, trifilato de alquila, por exemplo, com iodeto demetila, iodeto de benzila, iodeto de ciClopentila. Eles tam-bém podem ser preparados pela reação dos compostos com umácido como o ácido Clorídrico e um ácido alquilcarboxilico,como o ácido acético, ou com ácido e um ácido arylcarboxili-co, como o ácido benzóico.

0 termo "amida farmaceuticamente aceitável77, con-forme usado neste documento, refere-se às amidas atóxicas dainvenção derivadas de amônia, aminas primárias de alquilaCl-a-C6 e aminas secundárias de dialquila Cl-a-C6, no casode aminas secundárias, a amina também pode estar sob a formade um heterociClo de 5 a 6 membros contendo um átomo de ni-trogênio . As amidas derivadas de amônia, amidas primárias dealquila Cl-a-C3 e amidas secundárias de dialquila Cl-a-C2são preferidas. As amidas dos compostos de fórmula (I) podemser preparadas de acordo com métodos convencionais. As ami-das farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas a par-tir de compostos contendo grupos amina primária ou secundá-ria pela reação do composto que contém o grupo amino com umanidrido de alquila, anidrido de arila, haleto de acila, ouhaleto de arila. No caso de compostos contendo grupamentosácido carboxilico, os ésteres farmaceuticamente aceitáveissão preparados a partir de compostos contendo o grupamentoácido carboxilico pela reação dos compostos com bases, comotrietilamina, um agente de desidratação como a diciCloexilcarbodiimida ou carbonila diimidazol, e uma alquil amina,dialquilamina, por exemplo, com metilamina, dietilamina, pi-peridina. Eles também podem ser preparados pela reação doscompostos com-um ácido como o ácido sulfúrico e um ácido al-quil carboxilico , como o ácido acético, ou com ácido e um á-cido arilcarboxilico, como o ácido benzóico sob condiçõescomo desidratação com adição de peneiras moleculares. A com-posição pode inCluir uma invenção dos compostos sob a formade um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.

O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável"ou "pró-fármaco", conforme usado neste documento, representaaqueles pró-fármacos dos compostos da invenção, que são, noâmbito de um julgamento médico sensato, adequado para utili-zação em contato com os tecidos dos seres humanos e dos ani-mais inferiores, sem indevida toxicidade, irritação, reaçãoalérgica, e semelhantes, com uma razoável relação ris-co/beneficio, e eficazes para o seu uso pretendido. Os pró-fármacos da invenção podem ser rapidamente transformados invivo a um composto mãe de fórmula (I), por exemplo, por hi-drólise no sangue. Um debate aprofundado é fornecido em T.higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems,V. 14 of tHe A.CS. Symposium Series, e em Edward B. Roche,ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American PHarma-ceutical Association and Pergamon Press (1987).

A invenção contempla compostos farmaceuticamenteativos ou de sintese quimica ou formados por biotransforma-ção in vivo em compostos de fórmula (I).

Métodos da Invenção

Os compostos e composições da invenção são úteispara atenuar ou prevenir distúrbios envolvendo a ativaçãodos receptores VRi tais como, mas não limitado a, hiperalge-sia térmica inflamatória, hiper-reatividade da bexiga, e in-continência urinaria, como descrito por Nolano, M. et al,Pain, Vol. 81, páginas 135-145, (1999); Caterina, MJ. andJulius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. páginas 487-517(2001); Caterina, MJ. et al, Science Vol. 288 páginas 306-313 (2000); Caterina, MJ. et al, Nature Vol. 389 páginas816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 páginas 60- 64(2000); e Davis, J. et al, Nature Vol. 405 páginas 183-187.

A presente invenção fornece também composiçõesfarmacêuticas que compõem compostos da presente invenção. Ascomposições farmacêuticas compreendem compostos da presenteinvenção que poderão ser formulados em conjunto com um oumais veiculos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos

Os exemplos seguintes destinam-se como uma ilus-tração e não como uma limitação sobre o âmbito de aplicaçãoda invenção, tal como definido nas reivindicações anexas.

Exemplo 1

8-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-ilamino}3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

Exemplo IA

2-bromo-l-(4-terc-butilfenil)etanona

Uma solução de 4-terc-butilacetofenona (5 g, 28,4mmol) em ácido acético (2 mL) foi cuidadosamente (a reaçãofoi exotérmica) tratada com Br2 (1,46 mL, 28,5 mmol), segui-do por 48% hBr aq. (0,015 mL, 0,132 mmol). A reação foi agi-tada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida foivertida sobre gelo e foi extraida com éter etilico. A faseorgânica foi concentrada e foi então cromatografada sobresilica gel, eluindo com 5% acetato de etila-Hexano, seguidopor 10% acetato de etila-Hexano, para fornecer o compostotitulo como um óleo castanho pálido, 1, 305 g (18%). 1H RMN(DMSO-d6) 5 7, 94 (d, 2H, J=8,5 hz), 7,58 (d, 2H, J=8,5 hz) ,4,90 (s, 2H), 1,31 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 255 (M+H).

Exemplo 1B

2-azido-l-(4-terc-butilfenil)etanona

A uma solução do produto do exemplo de IA (98 5 mg,3,86 mmol) em 45 mL de acetona foi adicionado NaN3 (0,505 g,7,07 mmol), bem como a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida emsolução saturada de NaCl e extraida com diClorometano. Osextratos foram lavados com solução saturada de NaCl, secossobre Na2S04, e concentrada a vácuo, fornecendo o compostotitulo como um óleo amarelo (715 mg, 85%) . 1H RMN (DMSO-d6)7,88 (d, 2H, J=8,5 hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5 hz), 4,86 (s,2H) , 1,31 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 218 (M+H) .

Exemplo 1C

7-etóxi-l-naftilcarbamato de terc-butila

A 8-amino-2-naftol (10 g, 62,9 mmol) em 200 mL detetraidrofurano foi adicionado bicarbonato de di-terc-butila(13,4 g, 62,8 mmol) em 20 mL de tetraidrofurano, e a misturareacional foi submetida a refluxo durante a noite. A misturareacional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentra-da a vácuo. 0 residuo é dissolvido em acetato de etila, la-vado com água e solução saturada de Na2CC>3, seco sobreNa2S04, filtrado e concentrado. A solução do concentrado emN, N-dimetilf ormamida (60 mL) , foi tratada com CS2CO3 (32,2g, 98,8 mmol) e iodoetano (4,4 mL, 8,46 g, 53,5 mmol) , bemcomo a mistura foi vigorosamente agitada em 60 °C por 3 h. Amistura foi, em seguida, arrefecida a ta, vertida em H20, eextraida com acetato de etila. Os extratos foram lavados comH2O e salmoura, secos sobre MgS04, filtrados e evaporados avácuo, fornecendo o composto titulo como um óleo castanho(14,47 g, 80%). 1H RMN (DMS0-d6) õ 9,14 (s, 1H) , 7,81 (d,1H, 8,9 hz), 7,61 (d, 1H, J=8,2 hz), 7,54 (d, 1H, 7,8 hz),7,37 (d, 1H, J=2,7 hz), 7,28 (t, 1H, J=7,8 hz), 7,15 (d, 1H,J=8,9 hz, 2,7 hz), 4,16 (q, 2H, J-7,1 hz) , 1,50 (s, 9H) ,1,09 (t, 3H, J=7,0 hz); MS (ESI+) m/z 310 (M+Na)+.

Exemplo 1D

7-etóxi-l-naftilamina

A uma solução do produto do exemplo 1C (14,47 g,50,4 mmol) em dioxano (30 mL) em 0 °C foi adicionado 4NHC1em dioxano (60 mL, 240 mmol). A mistura reacional foi agita-da à temperatura ambiente durante 3,5 horas, diluída com 3volumes de éter etilico. O precipitado resultante castanhoescuro foi coletado por filtração. Foi então tratado com so-lução saturada de NaHC03 e foi extraído com acetato de eti-la. A solução foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada avácuo para dar o composto titulo (4,88 g, 52%).Exemplo 1E

7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-amina

0 produto do exemplo 1D (1,8 g, 9,63 mmol) e terc-butanol (2,13 g, 28,8 mmol) foram dissolvidos em tetraidro-furano (20 mL) em um balão de fundo redondo com 3 gargalosde 1000 mL, e a solução foi arrefecida a -78 °C. Amônia (~35 mL) , foi condensada no balão e, em seguida, foi adiciona-do litio metálico (fio, 225 mg, 32,4 mmol), em porções du-rante 10 min. A mistura reacional foi agitada em -78 °C du-rante 1 hora, finalizada com metanol (50 mL) e H20 (50 mL) .A reação foi deixada agitar durante a noite em temperaturaambiente para permitir a evaporação de NH3 e, em seguida,ela foi diluida com acetato de etila (300 mL) , lavada comH20 e salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. 0residuo foi purificado em silica gel, eluindo com 15%-25%acetato de etila-Hexanos, para fornecer o composto titulocomo um óleo castanho (999 mg, 55%). ^ RMN (DMSO-d6) 5 6,82(t 1H, J=7,6 hz), 6,44 (d, 1H, J=7,l hz), 6,35 (d, 1H, J=7,5hz), 4,80 (s, 2H) , 4,78 (t, 1H, J=3,8 hz) , 3,78 (q, 2H,J=7,l hz), 3,36 (q, 2H, 4,8 hz) , 3,00 (t, 2H, J=4,9 hz) ,1,26 (t, 3H, J=7,l hz); MS (DC1+) m/z 190 (M+H).

Exemplo 1F

2-etóxi-8-isotiocianato-l,4-diidronaftaleno

A solução do produto do exemplo 1E (200 mg, 1,06mmol) em diClorometano (2,5 mL) foi adicionadao a uma solu-ção de tiocarbonato de O, O-dipiridin-2-il (246 mg, 1,06mmol) em diClorometano (5 mL) à temperatura ambiente. Apósagitar a temperatura ambiente durante 18 horas, a misturafoi concentrada e, em seguida, filtrada através de silicagel e eluida com 5% acetato de etila-Hexano. A evaporação dofiltrado a vácuo forneceu o composto titulo como um sólidorosa pálido, 225 mg (92%). XH RMN (DMSO-d6) õ 7,21-7,27 (m,3H) , 4,86 (t, 1H, J=3,6 hz), 3,81 (q, 2H, J=7,0 hz), 3,49(q, 2H, 4,4 hz), 3,35 (t, 2H, J=5,2 hz), 1,27 (t, 3H, J=7,0hz); MS (DC1+) m/z 232 (M+H) .

Exemplo 1G

2-azido-l-[4-(trifluorometil)fenil]etanona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-[4- (trifluorometil) fenil] etanona a 2-bromo-l-(4-terc-butilfenil)etanona.

Exemplo 1H

N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)-5-[4-(trifluor-metilfenil]-1,3-oxazol-2-amina

A solução do produto do exemplo 1F (398 mg, 1,72mmol), o produto do exemplo 1G (473 mg, 2,07 mmol), e trife-nilfosfina (542 mg, 2,07 mmol) em dioxano (9 mL) , foi aque-cida a 85 ° C por 30 min. A solução foi arrefecido à tempe-ratura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo foi cromato-grafada sobre silica gel, eluindo com 25% acetato de etila-Hexano, fornecendo o composto titulo como um amarelo sólido(150 mg de 22%). XH RMN (DMSO-d6) 5 9, 38 (s, 1H), 7,76 (m,4H) , 7,65 (d, 1H, J=8,5 hz), 7,62 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H,J=8,2 hz), 6,97 (d, 1H, J=8,4 hz) , 4,85 (m, 1H) , 3,79 (q,2H, J=6,7 hz), 3,49 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 1,26 (t, 3H,J=6,8 hz); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+.Exemplo II

8-({5-[4- (trifluorometil) fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-3,4-diidronaplitalen-2(1H)-ona

A solução do produto do exemplo 1H (150 mg, 0,375mmol) em tetraidrofurano (2,3 mL) , foi tratada com hCl 2N(0,76 mL, 1,52 mmol), assim como a mistura foi aquecida a 40°C durante 1 hora . Após arrefecimento à temperatura ambien-te, a solução foi levada ao pH 8 com solução saturada deNaHCC>3, e extraída com acetato de etila. Os extratos orgâni-cos foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04, filtrados eevaporados a vácuo fornecendo o composto titulo como um re-síduo castanho (140 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) õ 9,56 (s,1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,67 (d, 1H, J=7,8 hz) , 7,62 (s, 1H) ,7,22 (t, 1H, J=7,8 hz), 7,06 (d, 1H, J=7,4 hz), 3,58 (s,2H) , 3,36 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J=6,8 hz); MS (ESI + ) m/z 373(M+H)+.

Exemplo 2

8-({5- [4- (trifluormetil) fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O produto do exemplo II (60 mg, 0,161 mmol) em etanol (6 mL) foi tratado em 0 °C com NaBH4 (7 mg de 0,184mmol) . A reação foi agitado em 0 0 C durante 1 hora e foientão vertido em H20 e extraído com acetato de etila. Os ex-tratos foram secos sobre Na2S04, e concentrados a vácuo. Oresíduo foi cromatografada sobre silica gel eluindo com 70%-85% acetato de etil-Hexano, fornecendo o composto titulo co-mo um sólido ocre (34 mg, 56%). 1H RMN (DMS0-d6) 5 9, 33 (s,1H) , 7,78 (m, 4H), 7,62 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J=7,4 hz),7,11 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H, J=7,2 hz) , 4,83 (d, 1H, J=4,lhz), 3,92 (m, 1H), 2.69-2.98 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,62 (M,1H) ; MS (ESI + ) m/z 375 (M+H) .

Exemplo 3

8-{[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino-1-1,2,3 ,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 3A

5-(4-terc-butilfenil)-N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-1-il)-1, 3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 1B o produto do exemplo 1G.

Exemplo 3B

8- ([5- (4-terc-butilfenil)1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento de Exemplo II, substituindo pelo produto do exemplo3A o produto do exemplo 1H.

Exemplo 3C

8-{ [5- (4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento do Exemplo 2, substituindo pelo produto do exemplo3B o produto do exemplo II. 1H RMN (DMS0-d6) 5 9, 07 (s, 1H) ,7,58 (d, 1H, J=5,4 hz), 7,46 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7-08 (t,1H, J=7,8 hz), 6,83 (d, 1H, J=7,l hz), 4,80 (d, 1H, J=4,0hz), 3,91 (m, 1H), 2.72-2.96 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,62 (m,1H), 1,29 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 363 (M+H).Exemplo 4

(2S)-8- ( [5- (4-terc-butilfenil) -1,3-oxazol -2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

0 composto titulo obtido pela cromatografia doproduto do exemplo 3 usando hPLC quiral (coluna CHiralPakAD, eluente: hexano-etanol=75/25, taxa de fluxo=15 mL/min).[a]D20=-48,0 °C (c 1,0, MeOH).

Exemplo 5

(2R)-8- ([5- (4-terc-butilfenil) -1,3-oxazol-2-il]amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O composto titulo foi obtido pela cromatografia doproduto do exemplo 3 usando hPLC quiral (CHiralPak AD colu-na, eluente: hexano-etanol=75/25, taxa de fluxo=15 mL/min).[a]D20=+43,2 °C (c 1,0, MeOH).

Exemplo 6

8-{[5-(4-Clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 6A

2-azido-l-(4-Clorofenil)etanona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-[4-Clorofenil]etan-l-ona o produto do exemplo IA.

Exemplo 6B

5-(4-Clorofenil)-N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-1-il)-1,3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do Exemplo 6A o produto do exemplo 1G.Exemplo 6C

8-([5-(4-Clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 6B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 6D

8-({5-(4-Clorofenil)-1,3-oxazol-2-il}amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 6C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6) õ9,16 (s, 1H) , 7, 43-7.57 (m, 6H) , 7,09 (t, 1H, J=7,4 hz) ,6,83 (d, 1H, J=7,0 hz), 4,80 (d, 1H, J=3,7 hz), 3,92 (m,1H), 2.72-2.98 (m, 4H) , 1,86 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) ; MS (E-SI + ) M/z 341/343 (M+H, 35C1/37C1) .

Exemplo 7

8- {[5- (4-pirrolidin-l-ilfenil) -1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 7A

2-azido-l-(4-pirrolidin-l-ilfenil)etanona0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-(4-pirrolidin-l-ilfenil)etanona o produto do exemploIA.

Exemplo 7B

N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)-5-(4-pirrolidin-l-ilfenil) -1,3-oxazol-2-amina5-(4-Clorofenil)-N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-1-il)-1,3-oxazol-2-amina

O composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 7A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 7C

8- {[5- (4-pirrolidin-l-ilfenil) -1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2 (lh)-ona

O composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 7B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 7D

8- {[5- (4-pirrolidin-l-ilfenil) -1,3-oxazol-2-il]amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 7C o produto do exemplo II. XH RMN (DMSO-d6) 58,86 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H, J=7,2 hz), 7,37 (d, 1H, J=8,9hz), 7,07 (t, 1H, J=7,8 hz), 7,02 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H,J=8,2 hz), 6,57 (d, 2H, J=8,8 hz) , 4,79 (d, 1H, J=4,1 hz) ,3,91 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2.66-2.97 (m, 4H), 1,99 (m, 4H) ,1,89 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 376 (M+H) .

Exemplo 8

8-{[5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3, 4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 8A

2-azido-l-(4-bromofenil)etanona

O composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo IB, substituindo por 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona o produto do exemplo IA.

Exemplo 8B

5-(4-bromofenil)-il-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-1-il)-1,3-oxazol-2-amina

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 8A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 8C

8- { [5-(4-bromofenil) -1,3-oxazol-2-il]amino}-3, 4-diidronaftalerí-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 8B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 8D

8-{[5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 8C o produto do exemplo II. 1ti RMN (DMSO-d6) õ9,17 (s, 1H) , 7, 43-7, 57 (m, 6H) , 7,10 (t, 1H, J=7,3 hz) ,6,81 (d, 1H, J=6,8 hz), 4,80 (d, 1H, J=3,9 hz), 3,90 (m,1H), 2,68-2,96 (m, 4H) , 1,82 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) ; MS (E-SI + ) M/z 385/387 (M+H, 79Br/81Br) .

Exemplo 9

8- {[5-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 9A2-azido-l-(4-metilfenil)etanona

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona o produto do exemplo IA. Exemplo 9B

N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)5-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-amina

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 9A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 9C

8- {[5- (4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 9B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 9D

8-{[5-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 9C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6) 59,05 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,19(m, 2H), 7,06 (t 1H, J=7,5 hz), 6,83 (d, 1H, J=7,0 hz), 4,80(d, 1H, J=4,0 hz), 3,92 (m, 1H), 2.72-2.96 (m, AH), 2,31 (s,3H), 1,84 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); MS (ESI+) M/z 321 (M+H).

Exemplo 10

8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!,2,3,4-tetraidronaftalen-2-olExemplo 10A

2-azido-l-(4-metoxifenil)etanona

0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona o produto do exemplo IA.

Exemplo 10B

N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)-5-(4-metoxifenil) -1,3-oxazol-2-amina

0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 10A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 10C

8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 10B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 10D

8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 10C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6)5 8, 98 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J=7,8 hz) , 7,49 (d, 2H, J=8,8hz), 7,20 (s, 1H) , 7-08 (t, 1H, J=7,6 hz), 7,00 (d, 2H3J=8,8 hz), 6,82 (d, 1H, J=7,4 hz) , 4,79 (d, 1H, J=4,l hz),3,93 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H), 1,85 (m, 1H),1,63 (m, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 337 (M+H) .

Exemplo 11

8-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetra-idronaf talen-2-ol

Exemplo 11A

2-azido-l-feniletanona

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-l-feniletanona o produto do exemplo IA.

Exemplo 11B

N- (7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il) -5-fenil-1,3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 11A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 11C

8-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 11B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 11D

8-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetra-idronaf talen-2-ol

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do Exemplo 11C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6)9,11 (s, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,41 (t, 2H, J=7,7 hz), 7,37 (s,1H), 7,25 (t, 1H, J=7,5 hz), 7,09 (t, 1H, J=7,5 hz), 6,84(d, 1H, 1=1,1 hz), 4,80 (d, 1H, J=4,l hz), 3,93 (m, 1H) ,2, 73-2, 99 (m, 4H) , 1,86 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) ; MS (ESI + ) m/z307 (M+H).

Exemplo 12

8-{[5-(1-adamantil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 12A

1-(1-adamantil)-2-azidoetanona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 1-(1-adamantil)-2-bromoetanona o produto do exemplo IA.

Exemplo 12B

5- (1-adamantil)-N-(7- etóxi-5,8-diidronaftalen-1-il)-1,3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 12A o produto do Exemplo 1G.

Exemplo 12C

8-{ [5-(1-adamantil) -1,3-oxazol-2-il]amino} -3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 12B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 12D

8-{[5-(1-adamantil)-1,3-oxazol-2-il]amino-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 12C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6)õ 8,64 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J=7,7 hz), 7,05 (t, 1H, J=7,6hz), 6,77 (d, 1H, J=7,l hz), 6,41 (s, 1H) , 4,76 (d, 1H,J=4,l hz), 3,90 (m, 1H) , 2, 72-2, 94 (m, 3H) , 1, 63-2, 05 (m,18H) ; MS (ESI + ) m/z 365 (M+H)+.

Exemplo 13

8- [(5-metil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetra-idronaftalen-2-ol

Exemplo 13A

1-azidoacetona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 1-Cloroacetona o produto do exemplo IA.

Exemplo 13B

N- (7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il) -5-metil-l, 3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 13A o produto do Exemplo 1G.

Exemplo 13C

8-[(5-metil-l,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do Exemplo 13B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 13D

8-[(5-metil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetra-idronaftalen-2-ol

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 13C o produto do exemplo II. 1ti RMN (DMSO-d6)m/z õ 8,64 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J=8,l hz) , 7,03 (t, 1H,J=7,8 hz), 6,76 (d, 1H, J=7,4 hz) , 6,48 (s, 1H) , 4,77 (d,1H, J-4,1 hz), 3,90 (m, 1H) , 2, 63-2, 93 (m, 4H) , 2,20 (s,3H) , 1,83 (M, 1H) , 1,60 (m, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 245 (M+H)+.

Exemplo 14

8-{[5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 14A

2-azido-l-(2-metilfenil)etanona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-(2-metilfenil)etanona o produto do exemplo IA.

Exemplo 14B

N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)-5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 14A o produto do exemplo IG.

Exemplo 14C

8- {[5-(2-metilfenil) -1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 14B o produto"do exemplo 1H.Exemplo 14D

8-{[5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!,2, 3,4-tetraidronaftalen-2-ol

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 14C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6)õ 9,11 (s, 1H) , 7, 54-7, 63 (m, 2H), 7, 07-7, 30 (m, 5H), 6,84(d,, 1H, J=7,l hz), 4,81 (d, 1H, J=4,l hz), 3,92 (m, 1H) ,2,68-2,99 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,62 (m, 1H);MS (ESI+) M/z 321 (M+H)+.

Exemplo 15

8-{[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 15A

2-azido-l-(3-metilfenil)etanona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1-(3-metilfenil)etanona o produto do exemplo IA.

Exemplo 15B

N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)-5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-amina

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 15A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 15C

8- {[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 15B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 15D

8-{[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-!, 2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 15C o produto do exemplo II. 1R RMN (DMSO-d6)S 9, 08 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H, J=7,3 hz) , 7,26-7, 39 (m, 4H) ,7, 04-7, 12 (m, 2H) , 6,83 (D, 1H, J=7,2 hz), 4,81 (d, 1H,

J=4,l hz), 3,93 (m, 1H) , 2, 73-2, 97 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) ,1,86 (m, 1H), 1,61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321 (M+H).

Exemplo 16

8-[(5-benzi1-1,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetra-idronaftalen-2-ol

Exemplo 16A

l-bromo-3-fenilacetona

Para uma suspensão de CuBr (0,143 g, 0, 997 mmol)em 25 mL de éter seco foi adicionada lentamente brometo defenilmagnésio 1M (10 mL, 10 mmol). Epibromoidrina (0,87 mL,10,5 mmol) foi adicionada então por gotejamento. A misturareacional foi deixada a agitar a -78 ° C a temperatura ambi-ente durante a noite, vertida em H2O e extraída com éter. Osextratos foram lavados com H20 e salmoura, secos sobreNa2S04, filtrados e evaporados a vácuo. O álcool bruto assimobtido foi dissolvido em acetona (400 mL) e refrigerado emgelo, e para esta solução foram adicionados por gotejamento

6 mL de reagente Jones (preparado pela dissolução de 2,67 gde Cr03 em 2,5 mL de h2S04, seguido por diluição com H20 a10 mL) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 15 min efoi então evaporada a vácuo. 0 residuo foi retomado em ace-tato de etila, lavado várias vezes com água e depois comsalmoura, seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado para for-necer o produto cetona como um óleo castanho (1,6 g, 75%).1ti RMN (DMS0-d6) 5 7,17-7,35 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,94 (s,2H); MS (DCI+) m/z 230 (M+NH4+) .

Exemplo 16B

l-azido-3-fenilacetona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo pelo pro-duto do exemplo 16A o produto do exemplo IA.

Exemplo 16C

5-benzil-N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il) -1, 3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 16B o produto do exemplo 1G.

Exemplo 16D

8-[(5-benzil-l,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do Exemplo 16C o produto do exemplo 1H.

Exemplo 16E

8-[(5-benzil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetra-idronaftalen-2-olO composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no Exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 16D o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6)S 8,72 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,23-7,37 (m, 3H), 7,02(t, 1H, J=7,5 hz), 6,77 (d, 1H, J=7,3 hz), 6,56 (s, 1H) ,4,74 (d,, 1H, J=3,7 hz) , 3,93 (s, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 2,70-2,90 (m, 4H) , 1,81 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) ; MS (ESI+) m/z 321(M+H)+.

Exemplo 17

8- [(5-terc-butil-l,3-oxazol-2-il) amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 17A

l-azido-3,3-dimetilbutan-2-ona

A mistura de 1-bromopinacolona (0,5 mL, 3,7 mmol)e NaN3 (0,48 g, 7,38 mmol) em 50 mL de acetona foi agitadodurante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, foivertida em salmoura e extraída com diClorometano. Os extra-tos foram lavados com salmoura, foram secos sobre Na2S04,filtrados, e foram evaporados para fornecer o composto títu-lo como um óleo amarelo (524 mg, 100%) . XH RMN (DMSO-d6) õ4,39 (s, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (DCI+) m/z 142 (M+H)+.

Exemplo 17B

5-terc-butil-N-(7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-il)-1,3-oxazol-2-amina

O composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 17A o produto do exemplo 1G.

Exemplo 17C8-[(5-terc-butil-l,3-oxazol-2-il)aminol-3,4-diidro-naftalen-2(1H)-ona

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo II, substituindo pelo pro-duto do exemplo 17B o produto do exemplo 1H.

Exemplo 17D

8-[(5-terc-butil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 2, substituindo pelo produ-to do exemplo 17C o produto do exemplo II. 1H RMN (DMSO-d6)S 8, 66 (s, 1H) , 7,53 (d, J=7,8 hz, 1H) , 7,01 (t, J=7,8 hz,1H) , 6,75 (d, J=7,5 hz, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 4,76 (d, J=3,7hz, 1H) , 3,94 (m, 1H) 3 2, 61-2, 99 (m, 4H) , 1,84 (m, 1H) ,1,60 (m, 1H), 1,22 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+.

Exemplo 18

8-(metil{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 18A

8-amino-l,2, 3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Para a reação de hidrogenação o tubo foi carregadocom 5g de 8-aminonitrogeniolueno-2-naftanol, 0.2g de 50% p/pNaOH, 100 ml de etanol, e 2g de Raney Ni (úmido 40 % em pesoda carga). O tubo foi removido a vácuo com hidrogênio váriasvezes antes de aquecimento a 85 ° C e mantido a uma pressãode hidrogênio de 1300 psi. A mistura foi filtrada após 6 ho-ras, o filtrado foi concentrado para render um sólido mar-rom. Rendimento isolado 4,97g (97%). XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1, 44-1, 68 (m, 1H) , 1, 79-1, 94 (m, 1H) , 2,20 (d, J=I6, 48, 7, 63 hz, 1H) , 2, 56-2, 85 (m, 3H) , 3, 85-3, 99 (m, 1H) ,4.63 (s, 2H) , 4.75 (d, J=4,12 hz, 1H) , 6.30 (d, J=7,48 hz,1H) , 6.44 (d, J=7,78 hz, 1H) , 6.78 (t, J=7,63 hz, 1H) . 13CRMN (126 MHz, DMSO-d6) õ ppm 27,35, 31,41, 33,36, 65,81,111,35, 116,48, 119,13, 125,53, 136,00, 146,12.

Exemplo 18B

7-{[terc-butiil (dimetil) silil]óxi-5,6,7,8-tetra-idronaftalen-l-amina

A mistura do produto do exemplo 18A (2,33 g, 14,3mmol), terc-butilClorodimetilsilano (2,6 g, 17,2 mmol), eimidazol (2,9 g, 42,3 mmol) foi agitada em 40 mL de diCloro-metano em ta noite. A mistura foi depois lavada várias vezescom água e depois com salmoura. Foi seca sobre Na2S04, fil-trada e evaporada para dar o produto como um óleo roxo escu-ro, 2,6 g (65%). 1ti RMN (DMSO-d6) 6 6, 77 (d, J=7,8, 7,4 hz,1H) , 6,42 (d, J=7,8 hz, 1H), 6,28 (d, J=7,4 hz, 1H), 4,7 (brs, 2H) , 4,11 (m, 1H) , 2,75 (m, 3H) , 2,24 (m, 1H) , 1,82 (m,1H) , 1,63 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (S, 6H); MS (ESI+) m/z278 (M+H)+.

Exemplo 18C

terc-Butil[(8-isotiocianato-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)óxi]dimetilsilano

A solução do produto do exemplo 18B, 2-(terc-butildimetilsilil)-ol (1,4 g, 5,07 mmol) e tionocarbonato dedi-2-piridila (1,07 g, 4,61 mmol) em 30 mL de diClorometanofoi agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mis-tura foi evaporada e, em seguida, o residuo foi retomado em2 mL de diClorometano e filtrado através de silica gel, elu-indo com 5% acetato de etila-Hexano. A evaporação do filtra-do deu o produto como um óleo vermelho escuro (1,165 g,72%). XH RMN (DMSO-d6) õ 7,21 (m, 3H) , 4,27 (m, 1H) , 2,58-3, 09 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 0,90 (s, 9H) , 0,14(s, 6H) .

Exemplo 18D

N-(7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5,6,7,8-tetra-idronaftalen-l-il)-5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-2-amina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 18C o produto do exemplo 1F.

Exemplo 18E

N- (7- { [terc-butil(dimetil) silil] oxi} -5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il) -N-metil-5-4- (trifluormetil)fenil]-1, 3-oxazol-2-amina

O produto do exemplo 18D (300 mg, 0,615 mmol) em 5mL de N,N-dimetilformamida foi tratada com NaH (dispersão a60%, 32 mg, 0,8 mmol) em ta. Após agitação durante 5 min,iodometano (0,15 mL, 2,4 mmol) foi adicionado. A reação foiagitada em ta durante 24 horas, e depois foi vertida em ace-tato de etila e lavada várias vezes com água e depois comsalmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e foi con-centrada. O concentrado foi purificado em silica gel, eluin-do com 5% acetato de etila-Hexano e forneceu o composto ti-tulo como um óleo castanho (56 mg, 18%).

Exemplo 18F8- (metil{5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

A solução do produto do exemplo 18E (56 mg, 0,112mmol) em 6 mL de tetraidrofurano foi tratada com uma soluçãode fluoreto de tetrabutilamônio (1M em tetraidrofurano, 1mL, 1 mmol). A mistura reacional foi agitada em ta durante 4horas e, em seguida, o solvente foi evaporado, o residuo foicromatografado sobre silica gel, eluindo com 70% acetato deetila-Hexano, para fornecer o composto titulo como uma espu-ma ocre (27 mg de 62%). XH RMN (DMSO-d6) 6 7, 70 (d, J=8,4hz, 2H), 7,58 (d, J=8,3 hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,11-7,22 (m,3H) , 4,78 (D, J=3,7 hz, 1H) , 3,86 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) ,2,73-2,98 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (M, 1H);MS (ESI + ) m/z 389 (M+H)+.

Exemplo 19

N-[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]-N-(7-Hidróxi-5,6,7,8-tetraidroiiaftalen-l-il)acetamida

O produto do exemplo 3C (76 mg, 0,21 mmol) em 2 mLtetraidrofurano foi agitado com ácido acético (0,026 mL,0,275 mmol) e trietilamina (0,088 mL, 0,63 mmol) em ta du-rante 3 h. A mistura reacional foi então diluida com acetatode etila e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foiseca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O residuo foicromatografado sobre silica gel, eluindo com 35% acetato deetila-Hexano e, em seguida, 60% acetato de etila-Hexano,fornecendo o composto titulo como uma espuma bronzeado (38mg de 45%). XH RMN (DMSO-d6) 5 8, 03 (s, 1H) , 7,48 (m, 4H) ,7,10 (m, 2H), 6,82 (m, 1H) , 4,72 (d, J=3,8 hz, 1H), 3,92 (m,1H), 2,84-3,02 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,86 (m,1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,27 (s, 9H) ; MS (ESI + ) M/z 405 (M+H)+.

Exemplo 20

NI-(5-p-metilfeniloxazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naplitaleno-1,7-diamina

Exemplo 20A

Benzil éster de ácido (7-Hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)carbâmico

BenzilCloroformato (6,96 g, 40,8 mmol) foi adicio-nado por gotejamento para uma solução do exemplo 18B (10,3g, 37,1 mmol), e diisopropiletilamina (7,20 g, 55,7 mmol) em120 mL de CH2C12 a 0 °C. A mistura foi agitada durante 18horas gradualmente aquecida até a temperatura ambiente, apóso qual os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. Oresiduo foi purificado em silica gel eluindo com 25% EtO-Ac/Hexanos que rendeu o carbamato de benzila como um óleocastanho Claro (15,2 g, 36,9 mmol). Este produto foi retoma-do em 100 mL THF seguido de adição de 1,79 g (111 mmol) detriidrofluoreto de trietilamina. Após 24 horas, a misturafoi concentrada sob pressão reduzida e o residuo particiona-do entre EtOAc e hCl aq. IN. A camada orgânica separada foilavada com hCl aq. IN, salmoura, secas (Na2S04) , e concen-trada sob pressão reduzida. O produto bruto foi trituradocom Et20, e os sólidos foram colhidos sob vácuo filtrados esecos a vácuo em 50 °C resultando em 8,82 g (80%) do compos-to titulo como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) õ 8,82 (s,1H) , 7, 45-7, 30 (m, 5H) , 7,14 (d, J=7,0 hz, 1H) , 7-05 (t,J=7,0 hz, 1H) , 6,90 (d, J=7,0 hz, 1H) , 5-12 (s, 2H) , 4,77(d, J=3,7 hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H),2,43 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 298(M+H)+.

Exemplo 20B

Benzil éster ácido (7-Azido-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il)carbâmico

Para uma suspensão do produto do exemplo 20A (5,05g, 17,0 mmol) em 100 mL de CH2C12 contendo diisopropiletila-mina (3,29 g, 25,5 mmol) em 0 °C foi adicionado Cloreto demetanosulfonila (2,15 g, 18,9 mmol) por gotejamento. Apósagitar por 2 horas, os voláteis foram evaporados sob pressãoreduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água, bemcomo a camada orgânica separada foi lavada com hCl aq. IN,NaHC03 saturado, salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvidoem 60 mL de DMF seguido de adição de azida de sódio. A mis-tura foi aquecida a 75 °C por 1,5 h, em seguida, concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em EtOAc e la-vado com água, salmoura, seco (Na2S04) , filtrado e concen-trado sob pressão reduzida. O produto bruto foi trituradocom 1:1 Et20:Hexano e os sólidos coletados por secagem a vá-cuo e. filtração do ar. O resultado foi 4,68 g (85%) do com-posto titulo como uma pálida laranja sólida. 1H RMN (DMSO-d6) õ 8,95 (s, 1H), 7, 45-7, 30 (m, 5H), 7,19 (d, J=7 hz, 1H) ,7, 10 (t, J=7 hz, 1H), 6,94 (d, J=7 hz, 1H) , 5,13 (s, 2H) ,4,00 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,99(M, 1H) , 1,74 (m, 1H); MS (ESI + ) m/z 323 (M+H)+.

Exemplo 20CBenzil éster de ácido (7-Amino-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)carbâmico

Trifenilfosfina apoiada em polímero (9,5 g, 28mmol) foi adicionada ao produto do exemplo 20B (4,6 g, 14mmol) em THF (100 mL) contendo 1,3 g (71 mmol) H20. A mistu-ra foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente e, emseguida, diluida em THF e filtrada através de um bloco decelite. O bolo filtrado foi lavado com 3 sistemas solventesseqüencialmente compreendendo CH3OH 100%, CH3OH:CH2Cl2 1:1, eCH2CI2 100%. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara fornecer 3,5 g (83%) do composto titulo. 1H RMN (DMSO-d6) õ 8,81 (s, 1H), 7, 45-7, 30 (m, 5H), 7,13 (d, J=8 hz, 1H) ,7-05 (t, J=7 hz, 1H) , 6,90 (d, J=7 hz, 1H) , 5-12 (s, 2H) ,3, 00-2, 65 (m, 4H) , 2,23 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,59 (br s,2H) , 1,37 (m, 1H) ; MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.

Exemplo 20D

terc-Butil éster de ácido (8-benziloxicarbonilamino-I, 2,3,4-tetraidronaftalen-l-il)carbâmico

Di-t-butildicarbonato (2,59 g, 11,9 mmol) foi adi-cionado a uma solução do produto do exemplo 20C (3,52 g,II, 9 mmol) e diisopropiletilamina (2,30 g, 17,8 mmol) em 50mL de CH2CI2 à temperatura ambiente. A mistura foi agitadapor 18 horas e os voláteis foram evaporados sob pressão re-duzida. O residuo foi retomado em EtOAc e lavados com hClaq. IN, NaHC03 saturado, salmoura, seco (Na2S04) , filtrado econcentrado sob pressão reduzida. A cromatografia flash (30%EtOAc/Hexanos) rendeu 3,73 g (79%) do composto titulo comoum sólido branco. XH RMN (DMSO-d6) 5 8,87 (br s, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,80(M, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,81 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,87 (m,1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 419 (M+Na)+.

Exemplo 20E

terc-Butil éster de ácido (8-Amino-l,2,3,4-tetra-idronaftalen-2-il)carbâmico

A uma solução do produto do exemplo 20D (3,73 g,9,41 mmol) em 80 mL de metanol foi adicionado 0,75 g20/CH2Cl2 que deu 2,33 g (94%) do composto titulo como umsólido branco. XH RMN (DMSO-d6) õ 6,91 (br d, 1H), 6,77 (t,J=7,6 hz, 1H) , 6,42 (d, J=7,l hz, 1H) , 6,29 (d, J=7,l hz,1H) , 4,69 (br s, 2H) , 3,63 (m, 1H) , 2,68 (m, 3H) , 2,12 (m,1H) , 1,83 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z263 (M+H)+.

Exemplo 20F

terc-Butil éster de ácido (8-isotiocianato-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)carbâmico

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1F, substituindo pelo pro-duto do exemplo 20E (1,02 g, 3,89 mmol) a 7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-amina. XH RMN (DMSO-d6) 5 7,25-7,10 (m,3H) , 7,00 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,81 (m, 2H) ,2,57 (M, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) ; MS(ESI+) m/z 305 (M+H)+.

Exemplo 20G

terc-Butil éster de ácido [8-(5-p-metilfeniloxazol-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]carbâmico

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 20F (188 mg de 0,618 mmol) o produto do e-xemplo 1F e pelo produto do exemplo 9A (130 mg, 0,741 mmol)o produto do exemplo 1G. XH RMN (DMS0-d6) 5 9,06 (br s, 1H) ,S 7, 60 (d, J=7,8 hz, 1H) , 7,45 (d, J=8,l hz, 2H) , 7,29 (s,1H) , 7,23 (D, J=8,l hz, 2H) , 7,10 (t, J=7,8 hz, 1H) , 6,98(br d, 1H) , 6,84 (d, J=7,5 hz, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,02 (M,1H), 2,83 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,87 (m, 1H),1,58 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 420 (M+H)+.

Exemplo 20H

NI- (5-p-metilfeniloxazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1,7-diamina

Cloreto de hidrogênio em dioxano (4N, 7mL, 28mmol) foi adicionado a uma suspensão de 199 mg de (0,474mmol) do produto do exemplo 20G em 1 mL de dioxano. Após a-gitar por 45 min, a mistura foi finalizada com solução NaOH3N, então diluida com EtOAc e vertida em água. A fase orgâ-nica separada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) , fil-trada e concentrada sob pressão reduzida. O produto brutofoi triturado com Et2Ü e os sólidos foram colhidos por fil-tração a vácuo. O resultado foi 92 mg (61%) do composto ti-tulo como um sólido rosa pálido. 1ti RMN (DMSO-d6) õ 9,02 (brs, 1H), 7,57 (d, J=7,l hz, 1H), 7,45 (d, J=8,l hz, 2H) , 7,28(s, 1H), 7,23 (d, J=8,l hz, 2H) , 7,08 (t, J=7,8 hz, 1H) ,6, 83 (d, J=7,l hz, 1H) , 3, 05-2, 70 (m, 4H) , 2,31 (M, 4H) ,1,85 (m, 3H) , 1,42 (m, 1H) ; MS (ESI+) m/z 320 (M+H)+.

Exemplo 21

NI-[5-(4-Trifluormetilfenil)oxazol-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1,7-diamina

Exemplo 21A

terc-Butil éster de ácido {8-[5-(4-trifluormetilfenil)oxazol-2-ilamino]-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il}carbâmico

0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 20F (215 mg, 0, 706 mmol) o produto do exem-plo 1F, e pelo produto do exemplo 1G (194 mg, 0,848 mmol). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindocom 20% EtOAc/Hexano, o que deu 123 mg (37%) do composto ti-tulo como um sólido branco. XH RMN (DMSO-d6) 5 9, 32 (Br s,1H) , 7,75 (m, 4H) , 7,60 (s, 1H) , 7,55 (d, J=7,8 hz, 1H) ,7,12 (t, J=7,8 hz3 1H), 6,98 (br d, 1H), 6,88 (d, J=7,5 hz,1H), 3,64 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,42 (m, 1H) ,1,87 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) ; MS (ESI + ) m/z 474(M+H)+.

Exemplo 21B

NI-[5-(4-Trifluormetilfenil)oxazol-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1,7-diamina

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 20H. substituindo pelo pro-duto do exemplo 2IA (120 mg, 0, 253 mmol) o produto do exem-plo 20G. O produto bruto foi purificado por trituração comEt20/Hexanos que resultou em 36 mg (38%) do composto titulocomo um sólido branco. XH RMN (DMSO-d6) õ 9,32 (br s, 1H) ,7,75 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,8 hz, 1H), 7.10 (t,J=7,8 hz, 1H), 6,87 (d, J=7,8 hz, 1H) , 3, 05-2, 70 (m, 4H) ,2,30 (m, 1H), 1,82 (m, 3H) , 1,43 (m, 1H) ; MS (ESI + ) M/z 374(M+H) .

Exemplo 22

NI- [5-(2-Flúor-4-trifluormetilfenil)oxazol-2-il] -5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1,7-diamina

Exemplo 22A

2-Azido-l-(2-flúor-4-trifluormetilfenil)etanona0 composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1B, substituindo por 2-bromo-1- (2-flúor-4-trifluormetilfenil)etanona a 2-bromo-l-(4-terc-butilpHenyl)etanona.

Exemplo 22B

terc-Butil éster de ácido {8- [5- (2-Flúor-4-trifluormetilfenil)oxazol-2-ilaminol-l,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il}carbâmico

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 20F (415 mg, 1,36 mmol) o produto do exemplo1F e pelo produto do exemplo 22A (404 mg, 1,63 mmol) o pro-duto do exemplo 1G. O produto bruto foi purificado por cro-matografia flash eluindo com 20% a 60% EtOAc/Hexanos, o quedeu 107 mg (16%) do composto titulo como um sólido amarelo.

Exemplo 22C

NI-[5-(2-Flúor-4-trifluormetilfenil)oxazol-2-il]-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1,7-diamina

Iodotrimetilsilano (52 mg, 0,260 mmol) foi adicio-nado por gotejamento a uma solução do produto do exemplo 22B(107 mg, 0,218 mmol) em 1 mL de CH2CI2 à temperatura ambien-te. Após 15 min, a reação foi diluida com CH2C12 e finaliza-da com solução NaOH aq IN. A mistura foi agitada por 15 mine depois vertida em água. A camada orgânica separada foi la-vada com salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada avácuo. 0 produto bruto foi triturado com Et20/Hexanos e ossólidos foram recolhidos por filtração a vácuo e secos emalto vácuo. 0 resultado foi 36 mg (42%) do composto titulocomo um sólido branco. XH RMN (DMSO-d6) 5 9, 42 (br s, 1H) ,7,75 (m, 3H) , 7,52 (d, J=8,l hz, 1H) , 7,44 (d, J=3,7 hz,1H) , 7,11 (t, J=7,5 hz, 1H) , 6,88 (d, J=7,5 hz, 1H) , 3,05-2, 70 (m, 4H) , 2,30 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 1,70 (br s, 2H) ,1,43 (m, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 392 (M+H)+.

Exemplo 2 3

N- [8- (5-p-metilfeniloxazol -2-ilamino) -1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]metanesulfonamida

Exemplo 2 3A

Benzil éster de ácido (7-Metanosulfonilamina-5, 6, 7, 8-tetraidronaftalen-l-il)carbâmico

Cloreto de metanosulfonila (176 mg, 1,54 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução do produto do Exem-pio 20C (381 mg, 1,29 mmol) e diisopropiletilamina (332 mg,2,57 mmol) em 15 mL de CH2CI2 à temperatura ambiente. A mis-tura foi agitada por 30 min, diluida em Cloreto de metilenoe vertida em água. A fase orgânica separada foi lavada comhCl aq. IN, salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentradasob pressão reduzida. A cromatografia flash (4% CH3OH/CH2CI2)produziu 281 mg (58%) do composto titulo como um sólidobranco amorfo. XH RMN (DMSO-d6) 5 8, 92 (s, 1H) , 7,45-7,30(m, 5H), 7,22 (d, J=7,l hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (t J=7, 5hz, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 3,51 (m, 1H) , 3,02 (m,1H) , 2,96 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (ra, 1H+DMSO), 2,01 (m,1H) , 1,61 (m, 1H); MS (ESI + ) m/z 375 (M+H)+.

Exemplo 23B

N-(8-amino-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) metano-sulfonamida

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 20E substituindo pelo pro-duto do exemplo 23A (280 mg, 0, 748 mmol) o produto do Exem-pio 20D. A cromatografia flash (5% a 10% CH30H/CH2C12) deu129 mg (72%) do composto titulo como um sólido branco. 1HRMN (DMSO-d6) 5 7,20 (d, J=7,5 hz, 1H) , 6,79 (t, J=7,8 hz,1H), 6,43 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,55 (m, 1H) ,2,99 (s, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,58(m, 1H); MS (DCI+) M/z 241 (M+H)+.

Exemplo 23C

N-(8-Isotiocianato-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metanosulfonamida

O composto titulo foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1F, substituindo pelo pro-duto do exemplo 23B (125 mg, 0, 529 mmol) a 7-etóxi-5,8-diidronaftalen-l-amina. A cromatografia flash eluindo com 3%a 6% CH30H/CH2C12 deu 131 mg (89%) do composto titulo como umsólido branco. 1R RMN (DMSO-d6) 5 7, 24 (m, 2H) , 7,19 (d,J=7,8 hz, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,09 (m, 1H) ,3.00 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,69(m, 1H) ; MS (DC1+) m/z 300 (M+NH4)+.

Exemplo 2 3DN- [8- (5- p-metilfeniloxazol-2-ilamino) -1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]metanosulfonamida

0 composto título foi elaborado com base no proce-dimento como descrito no exemplo 1H, substituindo pelo pro-duto do exemplo 23C (128 mg de 0, 453 mmol) o produto do e-xemplo 1F e pelo produto do exemplo 9A (95 mg de 0,544 mmol)o produto do exemplo 1G. XH RMN (DMSO-d6) 5 9,13 (s, 1H) ,7,61 (d, J=7,5 hz, 1H) , 7,46 (d, J=8,l hz, 2H) , 7,30 (s,1H) , 7,23 (M, 3H) , 7,11 (t, J=7,8 hz, 1H) , 6,85 (d, J=7,5hz, 1H) , 3,58 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,87 (m,2H), 2,56 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,66 (m, 1H);MS (ESI + ) m/z 398 (M+H)+.

Exemplo 2 4

8-(5-Feniltiazol-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

Exemplo 2 4A

[7-(terc-Butildimetilsililoxil)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il]tiouréia

Uma solução da tiouréia do produto do exemplo 18C(1,25 g, 3,91 mmol) em THF (50 mL), foi tratada com NH3 me-tanólica IN (5,6 mL, 39,1 mmol), bem como a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foiparticionada entre EtOAc e H2O, e a fase orgânica separadafoi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e eva-porada sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel(eluente 98:2 a 95:5 CH2C12: CH3OH) forneceu o composto títulocomo um sólido amarelo pálido, 1,27 g (97%). XH RMN (300MHz, DMSO-d6) S 9,12 (s, 1H) , 6,6-7,8 (br, 2H) , 6,99-7,13(m, 3H) , 4,08 (m, 1H), 2,73-2,92 (m, 4H) , 1,84-1,92 (m, 1H),1, 60-1, 68 (m, 1H) . MS (ESI + ) m/z 337 (M+H) .

Exemplo 24B

(l-Bromo-2,2-dimetoxietil)benzeno(l-Bromo-2,2-dimetoxietil)benzeno foi sintetizado,

de acordo com o procedimento de Rasmussen e Bowadt (Syntesis1989, 114) . A solução de fenilacetaldeido (60 g, 500 mmol)em 250 mL de MeOH foi tratado com 12,5 g peneiras molecula-res ativadas de 3À e, em seguida, foi trazida a refluxo comagitação mecânica. Bromo (25,6 mL, 500 mmol) foi adicionadopor gotejamento. A mistura foi submetida a refluxo durante 5h, arrefecida a temperatura ambiente e, em seguida, tratadacom carbonato de potássio (35,4 g, 257 mmol). A agitação foimantida durante 1 hora depois que os sólidos foram filtra-dos. O filtrado foi tratado com salmoura (250 mL), e extraí-do com pentano (150 mL). A evaporação do solvente forneceu ocomposto titulo como um óleo castanho, 77,71 g (63%), quefoi usado sem purificação adicional.

Exemplo 24C

8-(5-Feniltiazol-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol

A mistura do produto do exemplo 24A (200 mg, 0,594mmol), bem como o produto do exemplo 24B (146 mg, 0,596mmol) foi submetida a refluxo durante 2 horas em uma misturade EtOH (6 mL) e hCl IN (1 mL) . Após arrefecimento à tempe-ratura ambiente, a mistura foi finalizada com solução deNaHC03 saturado e foi extraída com EtOAc. Os extratos foramsecos sobre Na2S04, o filtrado evaporado sob pressão reduzi-da, e croraatografado sobre silica gel (eluente 95:5 a 92:8CH2C12:CH3OH) . 0 composto titulo foi fornecido como um sóli-do ocre pálido, 53 mg (28%). XH RMN (DMSO-d6) 5 9, 29 (s,1H) , 7,57 (m, 2H) , 7, 46-7, 49 (m, 2H) , 7, 33-7, 38 (m, 2H) ,7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (d, J=7,4 hz, 1H), 4,82 (d,J=4,0 hz, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 2,71-2,98 (m, 4H) , 1,83-1,93(M, 1H) , 1, 57-1, 66 (m, 1H) . MS (ESI+) m/z 323 (M+H) . Anal,calculado para Ci9Hi8N2OS: C 70, 78, H 5,63, N 8,69. encontra-do: C 70, 91, H 5, 37, N 8, 33.

Atividade Biológica

Determinação in vitro de Dados das Potências deInibição

Meio Eagle de Dulbeco modificado (D-MEM) (com 4,5mg/mL de glicose) e soro fetal bovino foram obtidos de hy-Clone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Salina tamponada comfosfato de Dulbeco (PBS-D) (sendo 1 mg/mL de glicose e 3,6mg/L piruvato de Na) (sem fenol vermelho), L-glutamina, hi-gromicina B, e Lipofectamina (TM), foram obtidos de Life Te-chnologies (Grand Island, NY) . Sulfato G418 foi obtido deCalbiochem-Novabiochem Corp (San Diego, CA) . Capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) foi obtida de Sigma-Aldrich,Co. (St. Louis, MO). Fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluor-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[di[2-[(acetiloxi)metoxi] -2-oxietil] amino]-5-metilfenoxi] etóxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicina, (acetiloxi)metil és-ter) foi adquirido de Molecular Probes (Eugene, OR).

Os DNAc's para os receptores VRi humanos foram i-solados por reação de cadeia de polimerase e transcriptasereversa (RT-PCR) de intestino delgado humano poli A + RNAfornecidos por Clontech (Paio Alto, CA) usando iniciadoresprojetados em torno dos códons de inicio e término idênticosàs seqüências publicadas (Hayes et al. Pain 88: 205-215,2000) . Os produtos resultantes DNAc PCR foram subClonados emvetor de expressão de mamíferos pCIneo (Promega) e completa-mente seqüenciado usando reagentes terminadores de corantefluorescente (Prism, Perquin-Elmer Applied Biosystems Divi-sion) e um seqüenciador DNA modelo 373 ou analisador genéti-co modelo 310 de Perquin-Elmer Applied Biosystems. Plasmi-deos de expressão codificando DNAc de VRiH foram transfecta-dos individualmente em células de astrocitoma humano 1321N1utilizando lipofectamina (TM). Quarenta e oito horas após atransfecção, células resistentes a neomicina foram selecio-nadas com crescimento médio contendo Geneticina 800 pg/mL(Gibco BRL) . As colônias individuais sobreviventes foram i-soladas e blindadas para atividade de receptores VRi. As cé-lulas expressando receptores VRi homoméricos recombinantesforam mantidas a 37 °C em D-MEM contendo 4 mM L-glutamina,G418 (Cal-biochem) 300 pg/mL e soro fetal bovino a 10% sobuma atmosfera úmida de C02 a 5%.

A atividade funcional dos compostos em receptoresVRi foi determinada com um teste de a fluxo de Ca2+ e mediçãodos niveis de Ca2+ intracelular ([Ca2+]i). Todos os compostosforam testados durante uma variação de concentração de meiolog de 11 pontos. As soluções do composto foram preparadasem D-PBS (4 x concentração final), e diluidas em série emplacas de cultura de tecido de fundo em v de 96 poços usandouma estação de trabalho de automação robótica Biomek 2000(Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). Uma solução de cap-saicina agonista de VRi a 0,2 uM também foi preparada em D-PBS. O corante fluorescente quelante Ca2+ fluo-4 foi usadocomo um indicador da niveis relativos de [Ca2+]i em um for-mato de 96 poços utilizando um Fluorescence Imaging PlateReader (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). As célu-las foram cultivadas até confluência em placas de culturasde tecido de parede escura de 96 poços. Em seguida, antes doensaio, as células foram carregadas com 100 uL por poço defluo-4 AM (2 uM, D-PBS) por 1 a 2 horas às 23 °C. A lavagemdas células foi realizada para remover o fluo-4 AM extrace-lular (2 x 1 mL D-PBS por poço) , e logo depois, as célulasforam colocadas na câmara de leitura do instrumento FLIPR.50 uL da solução do composto foram adicionados às células namarca de 10 segundos da execução do experimental. Então, de-pois de 3 min de atraso, 50 uL da solução de capsaicina fo-ram adicionados na marca de 190 segundos (0,05 uM concentra-ção final) (volume final = 200 uL), para ir contra os recep-tores VRi. O tempo de duração da execução do experimento foide 240 segundos. As leituras de fluorescência foram feitasem intervalos de 1 a 5 segundos durante a execução do expe-rimento. O aumento de pico em unidades de fluorescência re-lativa (menos base) foi calculado a partir da marca de 190segundos até o fim da execução do experimento, e expressa emtermos de percentagem de resposta da capsaicina a 0,05 uM(controle). Os ajustes de curva dos dados foram resolvidosatravés da equação de hill de quatro parâmetros logísticosem GrapHPad Prism ® (GrapHPad Software, Inc., San Diego,CA), e os valores IC50 foram calculados.

Descobriu-se que os compostos da presente invençãosão antagonistas dos receptores vanilóides subtipo 1 (VRi)receptores com IC50s inferior a 12 \iM, de preferência infe-rior a 5 pM, mais de preferência inferior a 1 pM, e mais depreferência inferior a 0,1 \iM.

Determinação in vitro de Dados do Efeito Antinoci-ceptivo

Foram realizados experimentos em 4 00 camundongosmachos adultos 129 J (Jackson Laboratories, Bar harbor, ME),pesando 20 a 25 g. Os camundongos foram mantidos em um vi-veiro, mantido a 22 °C, com 12 horas alternando o ciClo Cla-ro-escuro com alimentos e água disponíveis ad libitum. Todosos experimentos foram realizados durante o ciClo Claro. Osanimais foram aleatoriamente divididos em grupos separadosde 10 camundongos cada. Cada animal foi utilizado em uma ex-periência única e foi sacrificado imediatamente após a con-clusão do experimento. Toda a manipulação dos animais e osprocedimentos experimentais foram aprovados por um comitê daIACUC. O ensaio de hiperalgesia térmica induzida por um ad-juvante completo de Freund (CFA) descrito em Pircio et al,Eur J Farmacol, Vol, 31(2) páginas 207-215 (1975). A hipe-ralgesia crônica inflamatória foi induzida em um grupo decamundongos após a inj eção de adj uvante completo de Freund(CFA, 50%, 150 iíL) na superfície plantar da pata anteriordireita 48 horas antes da realização do ensaio. Os limiaresnociceptivos térmicos foram medidos em três diferentes gru-pos de camundongos. ED50S foi determinada com base na administração oral.

Os dados in vivo e in vitro demonstram que os compostos da presente invenção antagonizam os receptores VRisão úteis para o tratamento da dor, hiper-reatividade da bexiga, e incontinência urinaria.

Claims

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 83</formula>ou um sal farmaceuticaraente aceitável, amida, és-ter, pró-fármaco, ou sal de um pró-fármaco do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de queA é 0 ou -N (R3) ;D é -N (R4) , 0 ou S;R3 e R4 são,' cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, -C(0)alquila, e -S (O)2(alquila);R1 e R2 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, ciano, nitro, halogênio, -0R5, -0C(0)R5, -SR5, -S(0)2R5, -S(0)2OR5, -S(0)2N(R5) (R6) , -N(R5)(R6), -N (R6) C (O) R5,-N(R6)C(0)N(R5) (R6) , -N (R6) S (O) 2N (R5) (R6) , -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(O)N(R5) (R6) , haloalquila, -alquilenila-OR5, -alquilenila-0C(0)R5, -alquilenila-SR5, -alquilenila-S (O) 2R5,alquilenila-S (O) 20R5, -alquilenila-S (O) 2N (R5) (R6) ,alquilenila-N (R5) (R6) , -alquilenila-N (R6) C (O) R5,alquilenila-N (R6)C (O) N (R5) (R6) , -alquilenila-N (R6) S (O) 2N (R5) (R6) , -alquilenila-C (O) R5, -alquilenila-C(0)OR5, -alquilenila-C (O) N (R5) (Re) , "R?, e -alquilenila-R7;desde que quando um de Ri e-R2 é hidrogênio, o outro não éhidrogênio;R5, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, alquenila, haloalquila e benzila;R6/ a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;R7, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila, ci-cloalquenila, heterociclo, arila e heteroarila; onde cada R7é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em alquila, alquenila, halogênio, ciano, nitro,hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, -S(alquila),-S (0) 2(alquila) , -N(H)2, -N(H) (alquil) ,N(alquil)2, -N (H)C(0)alquila, -C(0)0H, -C(0)Oalquila,C(0)NH2, -C(0)N(H)alquila, -C(0)N(alquila)2, -R8, cianoal-quila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalco-xialquila, -alquilenil-S(alquila) , -alquilenil-S (0) 2(alquila),-alquilenil-N(H)2, -alquilenil-N(H)(alquila),alquilenil-N(alquila)z,-alquilenil-N(H)C(0)alquila, -alquilenil-C(0)0H, -aíquilenil-C(0)Oalquila, -alquilenil-C(0)NH2, -alquilenil-C(0)N(H)alquila, -alquilenil-C(0)N(alquila) 2, e -alquilenil-R8;R8, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila, ci-cloalquenila, heterociclo, arila e heteroarila; onde cada R8é independentemente substituido com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em alquila, alquenila, halogênio, ciano, nitro,hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, -S(alquil), S (O)2(alquil),N(H)2, -N(H)(alquila), -N(alquila)2, -N(H)C(O)alquila,C(0)OH, -C(O)Oalquila,-C(0)NH2, -C (O)N (H) alquila, -C (O) N (alquila) 2, cia-noalquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, halo-alcoxialquila, -alquilenil-S(alquila) , -alquilenil-S (O) 2(alquila),-alquilenil-N(H)2, -alquilenil-N(H)(alquila),alquilenil-N(alquila)2, -alquilenil-N(H)C(O)alquila,alquilenil-C(O)OH, -alquilenil-C(O)Oalquila, -alquilenil-C(0)NH2, -alquilenil-C(O)N(H)alquila, e -alquilenil-C(0)N(alquila)2;W e Y são, cada um, independentemente selecionadosa partir do grupo consistindo em -C (Rx) (Ry) -e -N(RZ)-; desdeque quando um de W e Y é -N(R2)-, então o outro é -C(RX) (Ry)-;X é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)-, -C(Rx)(Ry)-, -N(RZ), -C (Rx) (Ry) -C (Rx) (Ry)-, -C(O)-C (Rx) (Ry) -, -C (Rx) (Ry) -C (O) -, -C (Rx) (Ry) -N (RJ -e -N (RJ -C(RJ (Ry)-; desde que quando um de W e Y é N(RJ-, então X éselecionado a partir do grupo consistindo em -C(RJ (Ry)-e -C(RX) (Ry)-C(RX) (Ry)-;Rx e Ry, a cada ocorrência, são, cada um, indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila, haloalquila, -ORa, -OC(0)Ra, -SRa,S(0)2Ra, -S (0)2N (Ra) (RJ , -S(0)2ORa, -N(Ra)(Rb), -N (Rb) C (O) Ra,N(Rb)C(0)N(Ra) (Rb) , -N(Rb)S(0)2N(Ra) (Rb), -C(0)ORa, -C(0)Ra, -C (O) N (Ra) (Rb) , -alquilenil-ORa, -alquilenil-OC (O) Ra,alquilenil-SRa, -alquilenil-S(O) 2Ra, -alquilenil-S (O) 2N (Ra) (Rb) , -alquilenil-S (O) 2ORa, -alquilenil-N (Ra) (Rb) , -alquilenil-N (Rb) C (O) Ra, -alquilenil-N (Rb) C (O) N (Ra) (Rb) ,alquilenil-N (Rb) S (O) 2N (Ra) (Rb) , -alquilenil-C (O) ORa,alquilenil-C (O) Ra, -alquilenil-C (O) N (Ra) (Rb) , -R8 ealquilenil-R8;Ra, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, haloalquila, -Rs e -alquilenil-R8;Rb, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquilae haloalquila;alternativamente, Ra e Rb juntos com o átomo de ni-trogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heteroci-clico substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo emhalogênio, alquila e haloalquila;Rz, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, -C(0)alquila, e -S(O)2(alquila);R9, a cada ocorrência, é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila,haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila e haloalcoxial-quila; enéO, 1, 2, ou 3.

2. Composto de fórmula (1), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que D é -N(R4).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ondeA é 0.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que A é -N(R3) .

5. Composto de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que D é S.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que A é 0.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que A é -N(R3) .

8. Composto de fórmula (1) , de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que D é 0.

9. Composto de fórmula (I) , de acordo com a rei-vindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que A é 0.

10. Composto, de acordo com .a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que A é -N(R3).

11. Composto, de. acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -R7 e Ri é hidrogênio.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que -R7 é arila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que -R7 é fenil.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de queW é -C(Rx) (Ry) ;Y é -C(Rx) (Ry) ; eX é -C(0)-C(Rx) (Ry)~.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry são hidrogênio.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado apartir do grupo consistindo em:8-({5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-3,4-diidronaftalen-2(111)-ona;8-{[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona;8-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(111)-ona;8-{[5-(4-brornofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino)-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona;8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1)-ona;8-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-diidronaftalen-2(1.)-ona;8-{ [5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino)-3, 4-diidronaftalen-2(1H)-ona;e8-{[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(IH)-ona.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de queW é -C(Rx) (Ry) ;Y é -C(RX) (Ry) ; eX é -C(Rx) (Ry)-C(RX) (Ry)-.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é -N(RZ) (Rb) , e Rz e Rb são hidrogênio.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:N1-(5-p-metilfeniloxazol-2-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1,7-diamina;N1-[5-(4-Trifluormetilfenil)oxazol-2-il]-5, 6,7,8-tetraidronaftaleno-1,7-diamina;eN1-[5-(2-Flúor-4-trifluormetilfenil)oxazol-2-il]-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-I,7-diamina.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e -0(RZ), onde Ry é hidrogênio, e onde Rz é hidrogênio.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:8-({5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;8-{[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;{2R)-8-{[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;{2R)-8-{[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;8-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}--1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;-8-{[5-(4-pirrolidin-l-ilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;-8-{[5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;-8-{[5-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;-8-{[5-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol; -8-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol;-8-{[5-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol; e-8-{[5-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 18 CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é -N(Rz)(Rb), Rz é S (O) 2(alquil), e Rb é hidrogênio.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 23 CARACTERIZADO pelo fato de que éN-[8-(5-p-metilfeniloxazol-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il]metanosulfonamida.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 12 CARACTERIZADO pelo fato de que -R7 é cicloalquila.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25 CARACTERIZADO pelo fato de que W é -C(RX) (Ry) (Ry) ; Y é -C (Rx) (Ry) (Ry) ; eX é -C(0)-C(Rx) (Ry)-.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx e Ry são hidrogênio.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que é-8-{[5-(1-adamantil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-3,4-diidronaftalen-2(1H) -ona.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de queW é -C (Rx) (Ry) ;Y é -C (Rx) (Ry) ; eX é -C(RX) (Ry)-C(Rx) (Ry)-.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e -0(RZ), onde Rz é hidrogênio, e onde Ry é hidrogênio.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que é-8-{[5-(1-adamantil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é alquila e Ri é hidrogênio .

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de queW é -C(RX) (Ry) ;Y é -C(RX) (Ry) (Ry) ; e X é -C(0)-C(Rx) (Ry)-;e onde Rx e Ry são hidrogênio.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:-8-[(5-metil-l,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-diidronaftalen-2(1H) -ona; e-8-[(5-terc-butil-l,3-oxazol-2-il)amino]-3,4-diidronaftalen-2 (líí) -ona.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de queW é -C(RX) (Ry) ;Y é -C (Rx) (Ry) ; eX é -C(R, c) (Ry)-C(RX) (Ry)-;onde Rx é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e -0(RZ), onde Rz é hidrogênio e onde Ry é hidrogênio.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que é-8-[(5-metil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol; e-8-[(5-terc-butil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -alquil-R7 e Ri é hidrogênio .

38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é fenila.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de quew é -c (Rx) (Ry) ;Y é -C (RR) (Ry) ;X é -C (0)-C (Rx) (Ry)-; e Onde Rx e Ry são hidrogênio.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que é 8-[(5-benzil-l,3-oxazol-2-il)amino]----3,4-diidronaftalen-2(1H) -ona.

41. Composto, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de queW é -C (Rx) (Ry) (Ry) ;Y é -C(RX) (Ry) ;X é -C(RX) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;onde Rx é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e -0(RZ), onde Rz é hidrogênio e onde Ry é hidrogênio.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é-8-[(5-benzil-l,3-oxazol-2-il)amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é alquila; W é -C(Rx) (Ry) ; Y é -C(RX) (Ry) ;X é -C(Rx) (Ry) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e -0(RZ), onde Rz é hidrogênio e onde Ry é hidro-gênio.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é-8-(metila{5-[4(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}amino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol.

45. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é alquila; W é -C(RX) (Ry) (R ); Y é -C (Rx) (Ry) ; eX é -C(0)-C(Rx) (Ry)-.

46. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é -C(O)alquila;W é -C (Rx) (Ry) ;Y é —C(RX) (Ry) ;X é -C(RX) (Ry)-C(RX) (Ry)-;Rx é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e -0(RZ), onde Rz é hidrogênio e onde Ry é hidrogênio.

47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto éN-[5-(4-terc-butilfenil)-1,3-oxazol-2-il]-N (7-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-il)acetamida.

48. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é -C(O)alquila;W é -C (R.) (Ry) ;Y é -C(Rx) (Ry) (Ry) ; e X é -C(0)-C(Rx) (Ry)-.

49. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é hidrogênio;R2 é -R7; R3 é hidrogênio; R7 é fenila; W é -C(R.) (R ); Y é -C(Rx) (Ry) ;X é -C(RX) (Ry)-c(Rx) (Ry)-;Rx é -0(Ra), e Ry é hidrogênio.

50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:8-(5-Feniltiazol-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ol.

51. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ami-da, ou pró-fármaco do mesmo.

52. Método de tratamento de. uma disfunção, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção é melhorada pela inibição do receptor vaniloide subtipo 1 (VR1) em um hospe-deiro mamífero em necessidade de tal tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção é selecionada a partir do grupo consistindo em dor, dor neuropática, alodi-nia, dor associada à inflamação, hiperalgesia inflamatória,super-atividade da bexiga, e incontinência urinaria.

54. Método de tratamento da super-atividade da bexiga em um hospedeiro mamifero em necessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de. que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

55. Método de tratamento da incontinência urinaria em um hospedeiro mamifero em necessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

56. Método de tratamento da dor em um hospedeiro mamifero em necessidade de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

57. Método de tratamento da hiperalgesia térmica em um hospedeiro mamifero em necessidade de tal tratamento,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.