BRPI0608819B1 - formas cristalinas de um derivado de imidazol - Google Patents

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Tomoki Kato
Toyoharu Numata
Andrew Vincent Trask
Zheng Jane Li
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Askat, Inc
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Abstract

formas cristalinas de um derivado de imidazol. a invenção refere-se às formas polimorfas a e b da n-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1h-imidazol[4,5-c]piridin-1-il) -fenil]etil}amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfoflamida, essencialmente puras, e à processos para a preparação de composições que as contêm, e aos usos de tais formas cristalinas.

Description

A presente invenção refere-se a formas cristalinas inusitadas de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-
c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil benzenossulfonamida (denominada alternativamente 2-etil-4,6 dimetil - 1 - (4{2 - [ ({ [(4-metil-fenil) - sulfonil]-amino} carbonil)-amino]-etil}-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]-piridina).
CH, ch.
ch2ch3
H H
CH.
Mais particularmente invenção refere-se às formas polimorfas conhecidas como e B, e processos para a preparação delas, composições que as contêm e seus usos.
N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida está descrita no documento n2 WO A02/32900 como um antagonista do receptor EP4, que é útil no tratamento ou alivio de dor e inflamação e outros distúrbios associados a inflamações, tal como artrite, particularmente osteoartrite.
uso da
N-[ ({2 — [4—(2—etil—4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida no tratamento de artrite .reumatóide está descrito também no documento n2 WO-A02/32422. Além disso, o uso de N-[ ({2-[4-(2-etil-4,62 dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida no tratamento de doenças envolvidas com IL-6, tais como cirrose alcoólica, amiloidose, aterosclerose, doença cardíaca, esclerose e reações a transplantes de órgãos, está descrito no documento n2 WO-A-03/086371.
Os métodos anteriormente conhecidos para preparar a N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-lil) -fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, descritos no documento n2 WO-A-02/32900, produziram um solvato instável, que pode ser uma forma isomórfica da forma cristalina C.
É um objeto desta invenção fornecer uma forma cristalina essencialmente pura, farmaceuticamente apropriada, de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-
c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]- 4 - metil benzenossulfonamida, que pode ser preparada facilmente, economicamente, e de forma reprodutível, para uso em uma formulação farmacêutica que tem características de desempenho consistentes, tais como quanto à estabilidade e biodisponibilidade.
Descobriu-se agora surpreendentemente que este objetivo foi atingido pela presente invenção que fornece formas polimórficas cristalinas essencialmente puras de N[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]-etil}-amino)-carbonil] - 4-metil-benzenossulfonamida, conhecidas como Forma Polimorfa A e Forma Polimorfa B, e um processo inventivo para a preparação de cada uma delas. A
Forma Polimorfa A demonstrou ser a mais estável das formas identificadas. Ela é anidra, cristalina, não-higroscópica, e tem alto ponto de fusão e propriedades aceitáveis no estado sólido para o desenvolvimento de formas de dosagem sólidas. A Forma Polimorfa B também demonstrou ser estável e apropriada para uso em uma formulação farmacêutica.
Consequentemente,· a presente invenção fornece a
Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida, cristalina, essencialmente pura, que se caracteriza por um padrão de difração de raios X em pó (PXRD), obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-θ° 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1,
17,5, 19,0, 21,6, 24,0 e 25,7 ± 0,2.
A Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se ainda por uma calorimetria diferencial de varredura (DSC) na qual ela apresenta um episódio térmico endotérmico a cerca de 160 °C.
. A Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se ainda por um espectro infravermelho (IV) (KBr) que apresenta bandas de absorção a 2.985, 2.920, 2.871, 1.706, 1.641, 1.596, 1.515, 1.456, 1.369, 1.340, 1.294, 1.249, 1.224, 1.164, 1.124, 1.91, 1.016, 902, 815, 659, 574 e 549 cm’1.
A presente invenção fornece ainda a forma
Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [ 4 ,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil benzenossulfonamida, que se caracteriza por um padrão de difração de raios X em pó (PXRD), obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-0° 6,3, 11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0 e 25,8 ± 0,2.
A Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se ainda por uma calorimetria diferencial de varredura (DSC) na qual ela apresenta um episódio térmico endotérmico a cerca de 178 °C.
A Forma Polimorfa B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracteriza-se ainda por um espectro infravermelho (IV) (KBr) que apresenta bandas de absorção singulares a 3.443, 3.296 e 1.704 cm-1.
São descritas ainda as Formas Cristalinas C, D e G da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-lil) -fenil] -etil} -amino) -carbonil] -4-meti 1-benzefiossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras. Deve-se avaliar que estas Formas Cristalinas não devem ser tidas apenas como intermediários sintéticos que podem ser processados adicionalmente para dar as Formas Polimorfas A e B da N[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) fenil] - etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, mas elas também têm as mesmas propriedades terapêuticas. Entretanto, as Formas Cristalinas C, D e G da N—[({2—[4—(2— etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil} -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida não são tão apropriadas quanto as Formas Polimorfas A e B para uso na preparação de formulações farmacêuticas, principalmente porque as Formas Cristalinas anteriores são menos estáveis.
As Formas Cristalinas C, D e G da N-[ ({2-[4-(25 eti1-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}
-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida caracterizamse por um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) e uma calorimetria diferencial de varredura (DSC), como detalhado na Tabela 1:
Tabela 1
Forma Endotermia da DSC Picos de PXRD a 2-0° +/- 0,2
C 127°C, 161°C 6, 6, 7,1, 7, 5, 9,0 , 9,5, 9, 9,
(metaestável) 10,8, 11,5, 12,1, 12,5, 13,3,
14,4, 15,2, 15,4, 16,0, 16,4,
16,8, 17,2, 17,8, 18,2, 19,2,
19, 9, 20,6, 21,6, 22,1, 22,4,
22,7, 23,2, 23, 6, 24,0, 24,6,
25,0, 25, 9, 26, 6, 27,1, 27,5,
27,9, 28,5, 2 9,0, 30,4, 30,7,
32,4, 32,6, 37 , 8
D 109°C, 163°C, 7,2, 7,6, 9,6 11,1, 12,6, 13,5,
144°C, 163°C 14,4, 15,1, 15,4, 15,7, 16,1,
17,8, 18,3, 19,2, 19,8, 20,7,
21,0, 21,4, 21,9, 22,4, 22,8,
23,4, 23,8, 24,6, 24,7, 26, 0,
27,2, 27,5, 28,3, 28,6, 28,9,
30,3, 31,0, 31,7, 32,5, 32,8,
33,5, 34,0, 34 ,3, 36, 2
G 130°C, 156°C ± 5 7,2, 10,0, 13,4, 14,1, 14,6,
15,3, 16,1, 17,3, 18,3, 19, 6,
20,1, 21, 6, 22,8, 23,1, 23,9,
24,8, 24,9, 25,7, 26,0, 26,4,
27,9, 30,7.
A expressão essencialmente pura, quando aqui utilizada, significa uma pureza de pelo menos 95% em peso. Mais preferivelmente, essencialmente pura significa uma pureza de pelo menos 98% em peso, e com a maior preferência, significa uma pureza de pelo menos 99% em peso.
Em um outro aspecto da invenção, fornece-se a Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida para uso como um medicamento.
Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se o uso da Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida na fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer doença para a qual um antagonista do receptor EP4 está indicado, particularmente para o tratamento curativo, profilático ou paliativo de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
Em um aspecto alternativo, fornece-se um método para o tratamento de qualquer doença para a qual um antagonista do receptor EP4 está indicado, particularmente para o tratamento curativo, profilático ou paliativo de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide, incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil] -4metil-benzenossulfonamida a um mamífero, incluindo um ser humano, que necessita de tal tratamento.
As Formas Polimorfas A e B da N-[ ({2-[4-(2-etil-
4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presente invenção são úteis para o tratamento genérico de dor.
A dor fisiológica é um mecanismo protetor importante, desenhado para advertir do perigo de estímulos potencialmente lesivos advindos do ambiente externo. O sistema opera através de um conjunto específico de neurônios sensoriais primários e é ativado por estímulos nocivos por intermédio de mecanismos transdutores periféricos (vide Millan, Prog. Neurobiol. 57:1-164 (1999), para obter uma revisão). Essas fibras sensoriais são conhecidas como nociceptores e são caracteristicamente axônios de diâmetro pequeno, com velocidades de condução lentas. Os nociceptores codificam a intensidade, a duração e a qualidade de estímulos nocivos, e em virtude da sua projeção topograficamente organizada para o cordão espinhal, a localização do estímulo. Os nociceptores são encontrados em fibras nervosas nociceptivas das quais existem dois tipos principais, fibras A-delta (mielinizadas) e fibras C (nãomielinizadas). A atividade gerada . pelo input dos nociceptores é transferida, depois de um processamento complexo no chifre dorsal, seja diretamente, ou por intermédio dos núcleos de revezamento (relay) do tronco cerebral, para o tálamo ventrobasal e depois seguindo para o córtex, onde a sensação de dor é gerada.
A dor pode ser classificada genericamente como aguda ou crônica. A dor aguda começa subitamente e é de vida curta (usualmente doze semanas ou menos). Ela está usualmente associada a uma causa especifica, tal como uma lesão especifica, e é frequentemente lancinante e severa. Ela é o tipo de dor que pode ocorrer depois de lesões especificas resultantes de cirurgia, trabalho odontológico, um esforço ou uma entorse. A dor aguda genericamente não resulta em qualquer resposta psicológica persistente. Em contraste, a dor crônica é uma dor duradoura, persistindo tipicamente por mais do que três meses e levando a problemas psicológicos e emocionais significativos. Os exemplos comuns de dor crônica são dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética), sindrome do túnel do carpo, dor dorsal, cefaléia, dor do câncer, dor artrítica, e dor pós-cirúrgica crônica.
Quando uma lesão substancial ocorre ao tecido corporal, por intermédio de doença ou traumatismo, as características da ativação nociceptora são alteradas e há uma sensibilização na periferia, localmente ao redor da lesão e centralmente onde os nociceptores terminam. Estes efeitos levam a uma sensação elevada de dor. Na dor aguda, estes mecanismos podem ser úteis para promover comportamentos protetores gue podem habilitar melhor a ocorrência de processos de restauração. A expectativa natural seria que a sensibilidade retornasse ao normal depois que a lesão foi curada. Entretanto, em muitos estados de dor crônica, a hipersensibilidade dura mais do que o processo de cura e frequentemente se deve a uma lesão do sistema nervoso. Esta lesão leva frequentemente a anormalidades nas fibras nervosas sensoriais, associadas com inadaptação e atividade aberrante (Woolf e Salter, Science 288:1765-1768 (2000)) .
A dor clinica está presente quando um desconforto e sensibilidade anormal aparecem entre os sintomas do paciente. Os pacientes tendem a ser bastante heterogêneos e podem apresentar vários sintomas de dor. Tais sintomas incluem: (1) dor espontânea que pode ser fugaz, ardente ou lancinante; (2) respostas exageradas de dor a estímulos nocivos (hiperalgesia); e (3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (alodinia - Meyer et al., Textbook of Pain, 1994, 13-44). Embora os pacientes que sofrem de várias formas de dor aguda e crônica possam ter sintomas similares, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes, e podem, portanto, reguerer estratégias diferentes de tratamento. A dor pode ser, portanto, dividida também em inúmeros subtipos diferentes de acordo com a patofisiologia
diversa, incluindo dor nociceptiva, inflamatória e
neuropática.
A dor nociceptiva é induzida por lesão tecidual ou
por estímulos intensos com o potencial de causar lesão. As
dores aferentes são ativadas por transdução de estímulos por nociceptores no local da lesão e ativam neurônios no cordão espinhal no nível da sua terminação. Isso é então transferido para os tratos espinhais até o cérebro, onde a dor é percebida (Meyer et al., Textbook of Pain, 1994, 1344). A ativação de nociceptores ativa dois tipos de fibras 5 nervosas aferentes. As fibras A-delta mielinizadas se transmitem rapidamente e são responsáveis por sensações de dor cruciante e lancinante, enquanto que as fibras C nãomielinizadas transmitem em uma velocidade mais lenta e transportam uma dor fugaz ou frequente e intensa. A dor 10 nociceptiva aguda moderada a severa é uma característica destacada de dor advinda de traumatismo do sistema nervoso central, esforços/entorses, queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor após qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós15 traumática, cólica renal, dor do câncer e dor dorsal. A dor de câncer pode ser dor crônica, tal como a dor relacionada a tumores (por exemplo, dor óssea, cefaléia, dor facial ou dor visceral) ou dor associada à terapia de câncer (como por exemplo, síndrome pós-quimioterapia, síndrome de dor pós.20 cirúrgica crônica ou síndrome pós-radiação). A dor de câncer pode ocorrer também em resposta à quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. A dor dorsal pode se dever a discos intervertebrais herniados ou rompidos, ou anormalidades das articulações das facetas 25 lombares, articulações sacroilíacas, músculos paraespinhais, ou do ligamento longitudinal posterior. A dor dorsal pode desaparecer naturalmente, mas em alguns pacientes,, nos quais ela dura mais de 12 semanas, ela se torna uma condição crônica que pode ser particularmente debilitante.
A dor neuropática é definida atualmente como uma dor iniciada ou causada por uma lesão ou disfunção primária no sistema nervoso. A lesão nervosa pode ser causada por traumatismo ou doença, e assim sendo, o termo dor neuropática engloba muitos distúrbios e diversas etiologias. Elas incluem, porém sem limitações, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, dor dorsal, neuropatia de câncer, neuropatia de HIV, dor de membro-fantasma, sindrome do túnel do carpo, dor central após acidente vascular cerebral e dor associada ao alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão do cordão espinhal, doença de Parkinson, epilepsia, e deficiência de vitaminas. A dor neuropática é patológica, pois ela não tem papel protetor. Ela está frequentemente presente bem depois que a causa original foi dissipada, durando comumente por anos, diminuindo significativamente a qualidade de vida de um paciente (Woolf e Mannion, Lancet 353:1959-1964 (1999)). Os sintomas de dor . neuropática são difíceis de tratar, pois elas são frequentemente heterogêneas, mesmo entre pacientes com a mesma doença (Woolf e Decosterd, Pain suplemento 6, S141-S147; Woolf e Mannion, Lancet 353:1959-1964 (1999)). Eles incluem dor espontânea, que pode ser contínua, e dor evocada paroxística ou anormal, tal como hiperalgesia (sensibilidade aumentada a um estímulo nocivo) e alodinia (sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).
O processo inflamatório é uma série complexa de episódios bioquímicos e celulares, ativada em resposta a uma lesão tecidual ou pela presença de substâncias estranhas, que resulta em inchaço e dor (Levine e Taiwo, Textbook of Pain, 1994, 45-56). A dor artrítica é a dor inflamatória mais comum. A doença reumatóide é uma das condições inflamatórias crônicas mais comuns em países desenvolvidos e a artrite reumatóide e uma causa comum de incapacitação. A etiologia exata da artrite reumatóide é desconhecida, mas as hipóteses correntes' sugerem que fatores genéticos e também microbiológicos podem ser importantes (Grennan e Jayson, Textobook of Pain, 1994, 397-407). Estimou-se que quase 16 milhões de norte-americanos têm osteoartrite (OA) sintomática ou doença degenerativa das articulações, a maioria dos quais tendo mais de 60 anos de idade, e esperase que isto aumente para 40 milhões porque a população está envelhecendo, tornando esta questão um problema de saúde pública de enorme magnitude (Houge e Mersfelder, Ann. Pharmacother. 36:679-686 (2002); McCarthy et al., Textbook of Pain, 1994, 387-395). A maioria dos pacientes com osteoartrite procura cuidados médicos por causa da dor associada. A artrite tem um impacto significativo sobre a função psicossocial e física e é reconhecidamente a maior causa de incapacitação na vida avançada. A espondilite ancilosante também é uma doença reumática que causa artrite da espinha e das articulações sacroilíacas. Ela varia desde episódios intermitentes de dor dorsal que ocorrem na vida inteira até uma doença crônica grave que ataca a espinha, as articulações periféricas e outros órgãos do corpo.
Outro tipo de dor inflamatória é a dor visceral que inclui a dor associada à doença inflamatória dos intestinos (IBD). A dor visceral é uma dor associada às vísceras, que englobam os órgãos da cavidade abdominal. Estes órgãos incluem os órgãos sexuais, o baço e parte do sistema digestivo. A dor associada às vísceras pode ser dividida em dor visceral digestiva e dor. visceral nãodigestiva. Os distúrbios gastrointestinais (GI) encontrados comumente, que causam dor, incluem o distúrbio funcional dos intestinos (FBD) e a doença inflamatória dos intestinos (IBD) . Estes distúrbios gastrointestinais incluem uma ampla série de estados doentios que são atualmente controlados apenas moderadamente, inclusive, no que tange FBD, refluxo gastroesofágico, dispepsia, síndrome do intestino irritável (IBS) e síndrome da dor abdominal funcional (FAPS), e no que tange a IBD, a doença de Crohn, ileíte, e colite ulcerativa, todas elas produzindo regularmente dor visceral. Outros tipos de dor visceral incluem a dor associada à dismenorréia, cistite e pancreatite, e dor pélvica.
Deve-se assinalar que alguns tipos de dor têm múltiplas etiologias, e assim sendo, podem ser classificados em mais do que uma área, como por exemplo, a dor dorsal e a dor de câncer têm componentes nociceptivos e também neuropáticos.
Outros tipos de dor incluem:
• dor resultante de distúrbios musculoesqueléticos, incluindo mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias soronegativas (não-reumatóides) , reumatismo não-articular, . distrofinopatia, glicogenólise, polimiosite e piomiosite;
• dor cardíaca e vascular, incluindo dor causada por angina, infarto do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, esclerodoma e isquemia do músculo esquelético;
• dor craniana, tal como enxaqueca (incluindo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaléia em cachos, cefaléia do tipo tensão, cefaléia mista e cefaléia associada a distúrbios vasculares; e • dor orofacial, incluindo dor dental, dor ótica, síndrome da boca ardente e dor miofacial temporomandibular.
As Formas Polimorfas da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]pirídin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presente invenção podem ser úteis também para o tratamento de um distúrbio ou condição selecionada no grupo que consiste em dor, febre ou inflamação associada à febre reumática, influenza ou outras infecções virais, resfriado comum, dor dorsal inferior e de pescoço, dor esquelética, dor pós-parto, dismenorréia, cefaléia, enxaqueca, dor dental, esforços e entorses, miosite, neuralgia, fibromialgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reumatóide, doenças articulares degenerativas (osteoartrite), gota e espondilite ancilosante, bursite, queimaduras, inclusive radiação e lesões químicas corrosivas, queimaduras solares, dor após procedimentos cirúrgicos e odontológicos ou fraturas ósseas, doenças imunes e auto-imunes, tal como lúpus eritematoso sistêmico; AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida), cânceres gastrointestinais, tal como câncer colônico; transformações celulares neoplásicas ou crescimento metastático de tumores; retinopatia diabética, angiogênese tumoral; contração de músculo liso induzida por prostanóides, associada à dismenorréia, parto prematuro, rinite alérgica, dermatite atópica, asma ou distúrbios relacionados a eosinófilos, hiperimunoglobulinemia, doença de Castleman, mieloma; doença de Alzheimer, distúrbios do sono, distúrbio endócrino; glaucoma; perda óssea; osteoporose; promoção da formação óssea; doença de Paget; citoproteção em úlceras gástricas, gastrite, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite ou outras lesões gastrointestinais; sangramento gastrointestinal e pacientes sob quimioterapia; distúrbios coagulatórios selecionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia e outros problemas de sangramento; doença renal; trombose; doença vascular oclusiva; pré-cirurgia; e anticoagulação.
As Formas Polimorfas da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo [4,5-c] piridin-l-il) -fenil] -etil }.-amino) carbonil]-4-metí1-benzenossulfonamida da presente invenção são úteis também no tratamento de doenças envolvidas com IL6, selecionadas no grupo que consiste em cirrose alcoólica, amiloidose, aterosclerose, doenças cardíacas tais como angina do peito, infarto do miocárdio, miocardiopatia e miocardite, esclerose tal como esclerose múltipla, e reações a transplantes de órgãos.
A rotas de síntese para a preparação da N—[({2—[4— (2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida estão descritas no documento n2 WO-A-02/32900 e na Seção de Exemplos abaixo.
A Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução de N—[({2—[4—(2—etil—
4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em acetato de etila.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N-[({2[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] -etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução de N[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em acetona.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N—[({2— [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[ 4 ,5-c]piridin-l-il)-fenil] -etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução da Forma Polimorfa B em uma mistura de acetonitrila e acetato de etila.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N-[({2 [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] -etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução da Forma Polimorfa B em uma mistura de dicloro-metano e acetona, usando um cristal-semente da Forma Polimorfa A.
Alternativamente, a Forma Polimorfa A da N—[({2— [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] -etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução da Forma Polimorfa B em etanol.
A Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução de N-[({2-[4-(2-etil-
4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil] amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em diclorometano e acetona. ·
Alternativamente, a Forma Polimorfa B da N—[({2— [4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] -etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida pode ser preparada por cristalização a partir de uma solução de N[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida em dicloro-metano por deslocamento parcial do dicloro-metano com acetona.
As Formas Polimorfas da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida da presente invenção podem ser administradas isoladamente ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação deles). Genericamente, elas devem ser administradas como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo excipiente é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente que não o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em maior grau de fatores tais como o modo específico de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade ou estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Assim sendo, em um outro aspecto da presente invenção, fornece-se uma composição farmacêutica que inclui a Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetillH-imídazo[4,5-c]piridin-l-íl)-fenil]-etil}-amino)-carbonil] -4-metil-benzenossulfonamida e um ou mais excipientes apropriados. A composição é apropriada para o tratamento de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
Para evitar dúvidas, as referências aqui feitas ao termo tratamento incluem referências ao tratamento curativo, paliativo e profilático.
No caso de administração a animais não humanos, o termo farmacêutico, como aqui utilizado, pode ser substituído por veterinário.
As composições farmacêuticas apropriadas para a distribuição das formas Polimorfas da invenção e os métodos para sua preparação devem ficar evidentes para os versados nessas técnicas. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em
Remington's Pharmaceutical Sciences, 19â Edição (Mack Publishing Company, 1995).
Administração Oral
As Formas Polimorfas da invenção podem ser administradas por via oral. A administração oral pode envolver deglutição, de tal modo que o composto entre no trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, lingual ou sublingual, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
As formulações apropriadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semi-sólidos e líquidos, tais como comprimidos; cápsulas moles e duras que contêm multiparticulados ou nanoparticulados, líquidos ou pós; pastilhas (incluindo as recheadas com líquidos); mascáveis; géis; formas de dosagem com dispersão rápida; filmes; óvulos; sprays; e emplastros aderentes à boca ou mucosa.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas moles ou duras (fabricadas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidróxipropil-metil-celulose), e compreendem tipicamente um carreador, como por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metil-celulose, ou um óleo apropriado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes auxiliares de suspensão. As formulações líquidas podem ser preparadas também pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
As formas Polimorfas da invenção podem ser usadas também em formas de dosagem com rápida dissolução e rápida desintegração, tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents 11(6):981-986, por Liang e Chen (2001).
No caso de formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode representar entre 1% em peso e 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente entre 5% em peso e 60% em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos contêm genericamente um desintegrador. Os exemplos de desintegradores incluem glicolato de amido sódico, carbóxi-metil-celulose sódica, carbóxi-metil-celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, poli(vinil-pirrolidona), metil-celulose, celulose microcristalina, hidróxi-propil-celulose substituída com alquila inferior, amido, amido prégelatinizado, e alginato de sódio. Genericamente, o desintegrador deve compreender entre 1% em peso e 25% em peso, de preferência entre 5% em peso e 20% em peso da forma de dosagem.
Aglutinantes são genericamente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Os aglutinantes apropriados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, poli(vinil-pirrolidona) , amido pré-gelatinizado, hidróxi-propil-celulose e hidróxi-propilmetil-celulose. Os comprimidos podem conter também diluentes, tais como lactose (monoidratada, monoidratada atomizada, anidra e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico diidratado.
Os comprimidos podem compreender também opcionalmente agentes tensoativos, tais como lauril-sulfato de sódio e Polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensoativos podem compreender entre 0,2% em peso e 5% em peso do comprimido, e os deslizantes podem compreender entre 0,2% em peso de 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos contêm também genericamente lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril-sulfato de sódio. Os lubrificantes compreendem genericamente entre 0,25% em peso e 10% em peso, de preferência entre 0,5% em peso e 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, sabores, conservantes e agentes mascarantes de sabor.
Os comprimidos exemplificativos contêm até cerca de 80% de fármaco, entre cerca de 10% em peso e cerca de 90% em peso de aglutinante, entre cerca de 0 e cerca de 85% em peso de diluente, entre cerca de 2% em peso e cerca de 10% em peso de desintegrador, e entre cerca de 0,25% em peso de cerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimidos podem ser prensadas diretamente ou por cilindros para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou partes das misturas podem ser alternativamente granuladas a úmido, a seco ou em fusão, coaguladas em fusão, ou extrudadas antes da formação de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas, e pode ser revestida ou não-revestida; ela pode ser mesmo encapsulada.
A formulação de comprimidos está discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volume 1, por Η. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Os filmes orais dissipáveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem em filmes finos maleáveis solúveis em água ou intumesciveis em água, que podem ser de rápida dissolução ou aderência à mucosa e compreendem tipicamente uma Forma Polimorfa de acordo com a invenção, um polímero formador de filme, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizador ou emulsificante, um agente modificador da viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem exercer mais do que uma função.
As Formas Polimorfas da invenção podem ser solúveis ou insolúveis em água. Um composto solúvel em água compreende tipicamente entre 1% em peso e 80% em peso, mais tipicamente entre 20% em peso e 50% em peso dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Alternativamente, as Formas Polimorfas da invenção podem estar na forma de pérolas multiparticuladas.
O polímero formador de filme pode ser selecionado entre polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos, e está presente tipicamente em uma quantidade na faixa entre 0,01 e 99% em peso, mais tipicamente na faixa entre 30 e 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, sabores e intensificadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes refrescantes, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes encorpantes, agentes antiespumantes, surfactantes e agentes mascarantes de sabores.
Os filmes de acordo com a invenção são preparados tipicamente por secagem evaporativa de filmes aquosos finos sobre um suporte ou .papel de forro descascável. Isto pode ser feito em uma estufa ou túnel de secagem, tipicamente uma secadora revestidora combinada, ou secagem por congelamento ou a vácuo.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. As formulações com liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
As formulações com liberação modificada apropriadas para os propósitos da invenção estão descritas na patente n- US 6.106.864. Os detalhes de outras tecnologias de liberação apropriadas, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas podem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2):1-14, por Verma et al. (2001). O uso de goma de mascar para conseguir liberação controlada está descrito no documento n2 WO 00/35298.
Administração Parenteral
As Formas Polimorfas da invenção podem ser administradas também diretamente para dentro da corrente sanguínea, para dentro do músculo, ou dentro de um órgão interno. Os meios apropriados para administração parenteral incluem a administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular, intra-sinovial e subcutânea. Os dispositivos apropriados para administração parenteral incluem agulha (incluindo microagulha), injetores, injetores sem agulhas, e técnicas de infusão.
- As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e tampões (de preferência para um pH entre 3 e 9) , mas, para algumas aplicações, elas podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução não-aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo apropriado, tal como água esterilizada isenta de pirogênio.
A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser realizada facilmente, usando técnicas farmacêuticas usuais bem conhecidas pelos versados nessas técnicas.
As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para terem liberação imediata e/ou modificada. As formulações com liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim sendo, as Formas Polimorfas da invenção podem ser formuladas como uma suspensão ou como um sólido, semi-sólido, ou liquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que proporciona liberação modificada do composto ativo. Os exemplos de tais formulações incluem sondas revestidas com fármaco e semisólidos e suspensões que compreendem microsferas de ácido poli(di-lático-co-glicólico) (PGLA) carregadas com fármaco.
Administração Tópica
As Formas Polimorfas da invenção podem ser administradas também por via tópica, (intra)dérmica ou transdérmica à pele ou mucosa. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhamento, curativos, espumas, filmes, emplastros dérmicos, hóstias, implantes, esponjas, fibras, bandagens, e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados. Os carreadores típicos incluem álcool, água., óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados (vide, por exemplo, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958, por Finnin e Morgan (outubro de 1999)). .
Outros meios de administração tópica incluem a distribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). A administração tópica também pode ser conseguida usando um esparadrapo, tal como um esparadrapo iontoforético transdérmico.
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para terem liberação imediata e/ou modificada. As formulações com liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
As Formas Polimorfas da invenção podem ser administradas também por via intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (isoladamente ou como uma mistura com, por exemplo, lactose, ou como uma partícula com componentes mistos, por exemplo, misturadas com fosfolipídeos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco, como um spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência, um atomizador que usa eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina) , ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente apropriado, tal como 1,1,1,2-tetraflúoretano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptaflúor-propano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioaderente, como por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão de uma Forma Polimorfa de acordo com a invenção, compreendendo, por exemplo, etanol, solução aquosa de etanol, ou um agente alternativo apropriado para dispersar, solubilizar, ou prolongar a liberação do composto ativo, um ou mais propelentes como solvente e um surfactante opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligolático.
Antes do uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o fármaco é micronizado até um tamanho apropriado para distribuição por inalação (tipicamente menos do que 5 microns). Isto pode ser realizado por qualquer método de cominuição apropriado, tal como em um moinho a jato espiral, moinho a jato com leito fluidizado, processamento de fluido supercritico, para formar nanoparticulas, homogeneização a alta pressão, ou atomização.
As cápsulas (fabricas a partir de, por exemplo, gelatina ou hidróxi-propil-metil-celulose), blisters e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pós do composto da invenção, uma base de pó apropriada, tal como lactose ou amido, e um modificador de desempenho, tal como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma monoidratada, de preferência esta última. Outros excipientes apropriados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução apropriada para uso em um atomizador, usando eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina, pode conter entre 1 pg e 20 mg do composto da invenção por atuação, e o volume da atuação pode variar entre 1 pL e 100 pL. Uma formulação tipica pode compreender uma Forma Polimorfa de acordo com a invenção, propilenoglicol, água esterilizada, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados no lugar de propilenoglicol incluem· glicerina e polietilenoglicol.
Sabores apropriados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações da invenção intencionadas para administração inalada/intranasal.
As formulações para administração inalada/ intranasal podem ser formuladas para proporcionarem liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. As formulações com liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, a dosagem unitária é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade dosada. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas para administrar uma quantidade dosada ou golfada que contém entre 1 μς e 20 mg do composto da fórmula I. A dose diária total deve ficar tipicamente na faixa entre 1 μς e 100 mg, que pode ser administrada em uma única dose, ou mais usualmente, como doses divididas durante o dia inteiro.
Administração Retal/Intravaginal
As Formas Polimorfas da invenção podem ser
administradas por via retal ou vaginal, por exemplo, na
forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de
cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias
alternativas podem ser usadas conforme apropriado.
' As formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para proporcionarem liberação imediata e/ou modificada. As formulações com liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Administração Ocular/Aural
As Formas Polimorfas da invenção podem ser administradas também diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina estéril isotônica com pH ajustado. Outras formulações apropriadas para administração ocular e aural incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, gel, esponja ou colágeno absorvivel) e não-biodegradáveis (por exemplo, silicone), hóstias, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como biossomas ou lipossomas. Um polímero, tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli (álcool vinílico), ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, ou metil-celulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado junto com um conservante, . tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem ser distribuídas também por iontoforese.
As formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para proporcionarem liberação imediata e/ou modificada. As formulações com liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Outras Tecnologias
As Formas Polimorfas da invenção podem ser combinadas com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados apropriados, ou polímeros que contêm polietilenoglicol, para melhorar sua solubilidade, velocidade de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração supramencionados.
Os complexos fármaco/ciclodextrina, por exemplo, demonstraram ser genericamente úteis para ' a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser usados complexos de inclusão e também não-inclusão. Como uma alternativa à formação de complexo com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, um carreador, diluente ou solubilizador. As mais comumente usadas para esses propósitos são as alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontrados nos pedidos de patente internacionais n— WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Kit Compartimentado
Caso seja desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, com o propósito de tratar uma doença ou condição específica, está dentro do âmbito da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contendo uma Forma Polimorfa de acordo com a invenção, podem ser adequadamente combinadas na forma de um kit apropriado para a coadministração das composições.
Assim sendo, o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, sendo que pelo menos uma das quais contém uma Forma Polimorfa de acordo com a invenção, e um meio para conter separadamente as ditas composições, tal como um recipiente, um frasco dividido, ou uma embalagem de folha de alumínio dividida. Um exemplo de tal kit é a embalagem de blister conhecida, usada para embalar comprimidos, cápsulas e similares.
O kit da invenção é particularmente apropriado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar na adesão ao tratamento, o kit compreende tipicamente instruções para a administração e pode ser dotado de um assim denominado lembrete.
Dosagem
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total das Formas Polimorfas da invenção fica tipicamente na faixa entre 0,1 mg e 3.000 mg, dependendo, evidentemente, do modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode requerer uma dose diária total entre 1 mg e 3.000 mg, enquanto que uma dose intravenosa pode requerer apenas entre 0,1 mg e 300 mg. A dose diária total pode ser administrada em uma única dose ou em doses divididas, e pode, a critério do médico, ficar fora da faixa típica aqui fornecida. De preferência, a dose diária total fica na faixa entre 0,1 mg e 500 mg.
Estas dosagens baseiam-se em um indivíduo humano de porte médio, que tem um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico será capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso cai fora desta faixa, tais como lactentes e idosos.
Para evitar dúvidas, as referências aqui feitas ao termo tratamento incluem referências ao tratamento curativo, paliativo e profilático.
As Formas Polimorfas da presente invenção podem ser também opcionalmente combinadas com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente para o tratamento de dor. Por exemplo, as Formas Polimorfas da presente invenção, como definidas acima, podem ser administradas simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente, em combinação com um ou mais agentes selecionados entre:
· um analgésico opiáceo, como por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanila, cocaína, codeína, diidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina;
• um fármaco antiinflamatório não-esteróide (NSAID), como por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimessulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfassalazina, sulindac, tolmetina ou zomepirac;
• um barbiturate sedativo, como por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metoexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal ou tiopental;
• uma benzodiazepina com ação sedativa, como por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam;
• um antagonista Hi com ação sedativa, como por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina;
• um sedativo tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona;
• um relaxante de músculo esquelético, como por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadina;
• um antagonista do receptor NMDA, como por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidróxi-Nmetil-morfinano) ou seu metabólito dextrorfano ((+)-3-hidróxi-N-metil-morfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina-quinina, ácido cis-
4-(fosfonometil) - 2 - piperidinocarboxilico, budipina, EN-3231 (Morphidex®, uma formulação combinada de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel, incluindo um antagonista de NR2B, como por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou ( —) —(R)—6— {2-[4-(3-flúor-fenil)-4-hidróxi-l-piperidinil]l-hidróxi-etil-3,4-diidro-2(1H)-quinolinona;
• um alfa-adrenérgico, como por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, ou 4-amino -
6,7-dimetóxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4 - tetraidroisoquinol-2-il) - 5 - (2 - piridil) quinazolina;
• um antidepressivo triciclico, como por exemplo, desiparmina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;
• um anticonvulsivante, como por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato ou valproato;
• um antagonista de taquicinina (NK) , particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, como por exemplo, (aR,9R)-7-[3, 5-bis(triflúor-metil)-benzil]-8,9,10,ll-tetraidro-9metil-5-(4-metil-fenil)-7H-[1,4]dizocino[2,1-g] . [1,7]-naftiridino-6,13-diona(TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis-(triflúor-metil)-fenil]etóxi-3-(4-flúor-fenil)-4-morfolinil]-metil]-1, l-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ou (2S,3S)-3 [[2-metóxi-5-(triflúor-metóxi)-fenil] - metil amino]-2-fenil-piperidina;
um antagonista muscarinico, como por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio, darifenacina solifenaci'na, temiverina e ipratrópio;
um inibidor seletivo de COX-2 exemplo, celecoxib, rofecoxib, como por parecoxib, valdecoxib, deracoxib etoricoxib ou lumiracoxib;
um analgésico de alcatrão de hulha particularmente paracetamol;
um neuroléptico, tai como droperidol clorpromazina haloperidol, perfenazina, tioridazina mesoridazina, trifluoperazina flufenazina, clozapina, olanzapina risperidona, ziprasidona, quetiapina, serindol aripiprazol sonepiprazol blonanserina, iloperidona, bifeprunox perospirona, raclopride, zotepina, asenapina, lurasidona, amisulpride balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® ou sarizotan;
um agonista (por exemplo, resinferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina) de receptor vanilóide;
um beta-adrenérgico, tai como propanolol;
• um anestésico local, tal como mexiletina;
• um corticosteróide, tal como dexametasona;
• um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1b/id, tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan ou rizatriptan;
• um antagonista do receptor 5-HT2a, tal como (R) — (+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)- 1 - [2-(4-flúorfenil-etil)]-4-piperidinometanol (MDL-100907);
• um analgésico colinérgico (nicotinico), tal como isoproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3piridinil)-3-buten-l-amina (RJR-2403), (R)-5(2-azetidinil-metóxi)-2-cloro-piridina (ΆΒΤ594) ou nicotina;
• Tramadol®;
• um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etóxi-5-(4metil-l-piperazinil-sulfonil)-fenil]-l-metil-3n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3—d]— pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2-metil-6-(3,4metilenodioxifenil) -pirazino [2', 1': 6,1] -pirido [3,4-b]-indol-1,4-diona (IC-351 ou tadalafil), 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil) -fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,
4]-triazin-4-ona (vardenafil) , 5- (5-acetil-2butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3azetdinil) - 2,6 - diidro - 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propóxi-337 piridinil)-3-etil-2-(l-isopropil-3-azetidinil) -
2,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7- ona,
5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-sulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil] - 2,6 diidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, 4- [(3-cloro-4-metóxi-benzil)-amino]-2-[(2S) - 2 (hidróxi-metil)-pirrolidin-l-il]-N-(pirimidin 2-il-metil)-pirimidino-5-carboxamida, 3- (1metil - 7 - oxo - 3 - propil-6,7-diidro-lHpirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metil pirrolidin-2-il)-etil]-4-propóxi-benzenossulfonamida;
• um ligante alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metil-gabapentina, ácido . (la,3a,5a) (3-amino-metil-biciclo[3.2.0]-hept-3il)-acético, ácido (3S,5R)-3-amino-metil-5metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metil-octanóico, (2S,4S)-4-(3-cloro-fenóxi) prolina, (2S, 4S)-4-(3-flúor-benzil)-prolina, ácido [(1R, 5R,6S)-6-(amino-metil)-biciclo [3.2.0]-hept-6-il]-acético, 3-(1-amino-metilciclo-hexil-metil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona, C-[1-(lH-tetrazol - 5 -il-metil)-ciclo-heptil]metil-amina, ácido (3S,4S)-(l-amino-metil-3,4dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3amino-metil-5-metil-octanóico, ácido (3S,5R)-3amino-5-metil-nonanóico, (3S,5R)-3-amino-5 metil-octanóico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5dimetil-heptanóico, e ácido (3R,4R,5R)-3-amino4,5-dimetil-octanóico;
• um canabinóide;
• um antagonista de receptor de glutamato subtipo metabotrópico (mGluRl);
• um inibidor da reabsorção de serotonina, tal como sertralina, metabólito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (o metabólito desmetil da fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, o metabólito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, D,L-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina e trazodona;
• - um inibidor da reabsorção de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserin, bupropion, ο metabólito de bupropion hidróxibupropion,
nomifensina e viloxazina (Vivalan®),
especialmente um inibidor seletivo da
reabsorção de noradrenalina, tai como
reboxetina, particularmente (S,S)-reboxetina;
• um inibidor duplo da reabsorção de serotoninanoradrenalina, tal como venlafaxina, o . metabólito de venlafaxina O39 desmetilvenlafaxina, clomipramina, o metabolite, de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;
• um inibidor induzivel de óxido nitrico sintase (iNOS), tal como S-[2-[(1-imino-etil)-amino]etil]-L-homocisteina, S-[2-[(1-imino-etil)amino]-etil]-4,4-dioxo-L-cisteina, S-[2-[(1imino-etil)-amino]-etil]-2-metil-L-cisteina, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil) -amino]-5-heptenóico, 2-[[(1R,3S)-3-amino4-hidróxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3piridinocarbonitrila; 2-[[(IR,3S)-3-amino-4hidróxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-4-clorobenzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5(triflúor-metil)-fenil]tio]-5-tiazol-butanol,
2-[[(IR,3S)-3-amino-4-hidróxi-l-(5-tiazolil) butil]-tio]-6-(triflúor-metil)-3piridinocarbonitrila, 2-[[(IR,3S)-3-amino-4hidróxi-Ι- (5-.tiazolil) -butil] -tio] -5-clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-cloro-benzil-amino)etil]-fenil]-tiofeno-2-carboxamidina, ou dissulfeto de guanidinoetila;
• um inibidor de acetilcolinesterase, tal como donepezil;
• um antagonista de leucotrieno B4, tai como ácido 1-(3-bifenil-4-il-metil-4-hidróxi-croman-
7-il)-ciclo-pentano-carboxilico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carbóxi-etil)-3-[6-(4-metóxi- fenil)-5E-hexenil]oxifenóxi]-valérico (ONO4057) ou DPC-11870;
• um inibidor de 5-lipoxigenase, tal como zileuton, 6-[(3-flúor-5-[4-metóxi-3,4,5,6tetraidro-2H-piran-4-il])-fenóxi-metil]-1-metil -2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5-trimetil-6-(3piridil-metil)-1,4-benzoquinona (CV-6504);
• um bloqueador de canal de sódio, tai como lidocaina;
• um antagonista de 5-HT3, tai como ondansetrona;
e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis .
A presente invenção estende-se a uma combinação que compreende a Forma Polimorfa A ou B da N-[({2-[4-(2etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida e um ou mais agentes terapêuticos, tais como aqueles listados acima, para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento curativo, profilático ou paliativo de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
Assim sendo, a invenção fornece:
I. As Formas Polimorfas A e B da N—[({2—[4—(2 — etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-lil) - fenil] - etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras;
II. Processos para a preparação das Formas
Polimorfas da N- [ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil
IH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras;
III. Uma composição farmacêutica que inclui as
Formas Polimorfas A e B da N-[ ({2-[4-(2-etil-
4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
IV. As Formas Polimorfas A e B da N-[ ({2-[4-(2- etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-lil) -fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras, para uso como um medicamento;
V. O uso das Formas Polimorfas A e B da N—[({2—[4— (2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c] piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]4-metil-benzenossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras, na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide;
VI. Um método para tratar dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide, que inclui administrar uma quantidade eficaz das Formas Polimorfas da N-[({2-[4-(2-etil-4,642 dimetil - 1H - imidazo[4,5-c]piridin-l-il) fenil]-etil} - amino) - carbonil] - 4 -metilbenzenossulfonamida, cristalinas, essencialmente puras, ou uma sua composição farmaceuticamente aceitável, a um animal, incluindo um ser humano, que necessita de tal tratamento.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem são fornecidos meramente como referência.
Exemplo 1
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4—{2—[({[(4-metil-fenil)sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-3H-imidazo [4,5-b]-piridina
Etapa 1 - 4,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridinona
Uma mistura de nitro-acetato de etila (80,0 g, 601 mmol) em hidróxido de amônio (25% de NH3 em água, 400 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, e depois a solução foi concentrada por secagem a ar. O resíduo foi dissolvido em água (450 mL) . Adicionou-se à solução 2,4pentanodiona (73,1 g, 730 mmol), piridina (16,2 mL, 200 mmol) e ácido acético (11,4 mL, 200 mmol), e a mistura foi agitada por mais 7 dias. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida, para dar 35,0 g (35%) do composto do título como um sólido amarelo.
1H-RMN (DMSO-dg) δ 12,44 (1H, br.s), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H, s) , 2,13 (3H, s) .
Etapa 2 - 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitro-piridina
Uma mistura de 4,6-dimetil-3-nitro-2(1H)piridinona (Etapa 1, 10,0 g, 29,7 mmol) em oxicloreto de fósforo (35 mL, 187,3 mmol) foi agitada a 95 °C por 3 h, e depois resfriada até 45 °C. A quantidade em excesso de oxicloreto de fósforo foi removida por destilação sob pressão reduzida a 45 °C. O resíduo foi resfriado até a temperatura ambiente e diluído com dicloro-metano (75 mL). A solução resultante foi resfriada até 0 °C, e adicionou-se ácido clorídrico 2 N (50 mL) em gotas à solução. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico 2 N (4 x 25 mL) , solução aquosa de NaOH 2 N (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida, para dar 10,0 g (90%) do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CDC13) δ 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s) .
Etapa 3 - 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}-etanol
Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (Etapa 2, 1,3 g, 7,0 mmol) e álcool 4-amino-fenilétílico (1,4 g, 10,2 mmol) foi colocada em um tubo vedado e aquecida a 150 °C por 3 h. A mistura reativa foi resfriada e purificada por cromatografia instantânea (flash) em coluna de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2:1), para produzir 1,6 g (80%) do composto do título como um sólido laranja.
1H-RMN (CDCI3) δ 9,55 (1H, br.s), 7,57 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,4
Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,54 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Etapa 4 - 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil) amino]-fenil}-etanol
Adicionou-se 10% de Pd/C (160 mg) a uma solução de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil}-etanol (Etapa 3, 1,6 g, 5,6 mmol) em acetato de etila (15 mL) , sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador de paládio foi removido por filtração e lavado com etanol (100 mL) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para produzir
1,3 g (92%) do composto do titulo como um sólido amarelopálido.
TH-RMN (CDC13) δ 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s) , 3,81 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Etapa 5 - Propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etila
Adicionou-se cloreto de propionila (990 mg, 10,7 mmol) em gotas a uma suspensão de 2-{4-[(3-amino-4,6dimetil-2-piridinil)-amino]-fenil}-etanol (Etapa 4, 1,3 g, 5,1 mmol) em tolueno, sob agitação, a 0 °C, e a mistura reativa foi aquecida na temperatura de refluxo por 2 h. Depois de resfriar, a mistura foi vertida sobre água (50 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaOH 2 N (50 mL) e salmoura (50 mL), e depois secada (sulfato de magnésio). A remoção do solvente deu 1,8 g (guantitativo) do composto do título como um sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3) Ô 7,41 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,33 (2H, d, J =
8,4Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,65 (3H, s) , 2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,6Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,14 (3H, t, J = 7, 6Hz) .
Etapa 6 - 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]-piridin-3-il)-fenil]-etanol . Adicionou-se uma solução aquosa 4 N de LiOH (4,6 mL, 18,4 mmol) a uma solução de propionato de 2-[4-(2-etil-
5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)- fenil] - etila (Etapa 5, 1,75 g, 5,1 mmol) em metanol/THF (1:1 em volume, 28 mL) , e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada (sulfato de magnésio) e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (eluição com gradiente entre 2:1 e 0:1), para produzir 1,3 g (86%) do composto do título como um sólido marrom-pálido.
XH-RMN (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,91 (1H, s) , 3,81-375 (2H, m) , 3,47 (1H, br.s), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7 - 3-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
Adicionou-se cloreto de tionila (2,0 mL, 23,6 mmol) a uma solução de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etanol (Etapa 6, 2,2 g,
7,4 mmol) em toluene (40 mL) , e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 3 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (eluição com gradiente entre 2:1 e
1:1), para produzir 2,1 g (90%) do composto do título como
um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J = 8 ,4Hz), 7,35 (2H, d, J =
8,4Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, . J = 7,4Hz), 3 , 15 (2H r t,
J = 7,4Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,71 (3H, s) , 2, 54 (3H,
s) , 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz) .
Etapa 8 - 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]-piridin-3-il)-fenil]-etil-azida
Adicionou-se azida sódica (1,2 g, 18,0 mmol) a uma solução de 3-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]-piridina (Etapa 7, 2,8 g, 9,0 mmol) e Kl (1,5 g, 9,0 mmol) em DMF (50 mL) , sob agitação, e depois a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 °C. A mistura reativa foi vertida sobre água (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) , e depois, secada (sulfato de sódio). Depois da remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (1:1), para produzir 2,35 g (85%) do composto do título como um sólido branco.
XH-RMN (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,99 (2H, t,
J = 7,1Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s) , 1,27 (3H, t, J = 7,6Hz) .
Etapa 9 - 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]-piridin-3-il)-fenil]-etil-amina
Adicionou-se 10% de Pd/C (200 mg) a uma solução de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3- il) fenil]-etil-azida (Etapa 8, 2,35 g, 7,3 mmol) em metanol (50 mL) . A mistura resultante foi agitada por 4 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílicagel, eluindo com dicloro-metano/metanol/trietil-amina (100:5:1), para produzir 2,01 g (94%) do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CDC13) δ 7,39 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,90 (1H, s) , 3,05 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,88-2,78 (4H, m) , 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s) , 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz). '
Etapa 10 -2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil] - amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-3Himidazo[4,5-b]-piridina
Adicionou-se isocianato de p-toluenossulfonila (805 mg, 4,0 mmol) a uma solução de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil -3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-fenil]-etil-amina (Etapa 9,
1,2 g, 4,0 mmol) em dicloro-metano (15 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluindo com dicloro-metano/metanol (20:1), para produzir 1,10 g (56%) do composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br.s), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,74-2, 64 (5H, m) , 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s) , 1,21 (3H, t, J = 7,6Hz) .
O exemplo que se segue ilustra o método conhecido anteriormente para preparar N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetillH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil] -4-metil-benzenossulfonamida, como descrito no documento n2 WO-A-02/32900.
EXEMPLO 2
- Etil-4,6-dimetil-l~(4-{2-[({[(4-metil-fenil)sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-1H - imidazo [4,5-c]-piridina
Etapa 1 - 2-{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]-fenil}-etanol
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 1 a partir de 4cloro-2,6-dimetil-3-nitro-piridina (Tanaka, A. et al., J. Med. Chem. 41:4408 (1999)) e álcool 4-amino-fenil-etílico. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,74 (1H, br.s), 7,31 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2Hz), 6,68 (1H, s), 3, 95-3,89 (2H, m) ,
2,91 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Etapa 2 - 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]-fenil}-etanol
O composto do título foi preparado de acordo com ο procedimento descrito na Etapa 4 do Exemplo 1 a partir de 2{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)-amino]-fenil}-etanol
(Etapa D .
1H-RMN (CDC13) δ 7,19 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,01 (2H, d, J =
8,6Hz) , 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J =
6, 4Hz) , 3, 18 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J = 6,4Hz ), 2,44 (3H,
s) , 2, 35 (3H, s) .
Etapa 3 - Propionato de 2- [4-(2-etil- 4,6-dimetí1-
lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etila
Uma mistura de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4piridinil)-amino]-fenil}-etanol (Etapa 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anidrido propiônico (13 mL, 101 mmol) e ácido propiônico (13 mL, 174 mmol) foi agitada a 120 °C por 16 h. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com solução aquosa 2 N de NaOH (150 mL) e extraída com dicloro-metano (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados (sulfato de magnésio), e concentrados. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluindo com dicloro-metano/metanol (eluição com gradiente
entre 20:1 e 10:1), produziu 2,3 g (69%) do composto do
título como um óleo marrom.
1H-RMN (CDCI3) δ 7,44 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,27 (2H, d, J =
8,2Hz), , 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,07 (2H, t,
J = 7, 1Hz), 2,88 (3H , s) , 2,82 (2H, q, J = 7 , 6 Hz ) , 2, 56
(3H, s), 2,36 (2H, q, J = 7,6Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,7Hz).
Etapa 4 - 2-[ 4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-
c]-piridin-l-il)-fenil]-etanol
O composto do título foi preparado de acordo com ο procedimento descrito na Etapa 6 do Exemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etila (Etapa 3).
XH-RMN (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,54 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5Hz). .
Etapa 5 - 1-[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 7 do Exemplo 1 a partir de 2[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-1 - il) fenil]-etanol (Etapa 4).
TLC. Rf = 0,1 (acetato de etila).
Etapa 6 - 1-[4-(2-azido-etil)-fenil]-2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 8 do Exemplo 1 a partir de 1[4-(2-cloro-etil)-fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5 -
c]-piridina (Etapa 5).
^-RMN (CDCI3) δ 7,46 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,7Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J= 6,9Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4Hz), 2,56 (3H,
s) , 1,29 (3H, t, J = 7,6Hz) .
Etapa 7 - 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-
c]-piridin-l-il)-fenil]-etil-amina
O composto do título foi preparado de acordo com ο procedimento descrito na Etapa .9 do Exemplo 1 a partir de ΙΕ 4— (2-azido-etil)-fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5 -
c]-piridina (Etapa 6). .
1H-RMN (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,73 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,90-2,78 (4H, m) , 2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J =
7,3Hz).
Etapa 8 - 2-Etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil) - 1H imidazo[4,5-c]-piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 10 do Exemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin - 1 -il)fenil]-etil-amina (Etapa 7).
p.f. 143 °C; MS (ESI) m/z 492,12 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,77 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,77 (1H, s) , 3,583,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t,
J = 7,5Hz).
EXEMPLO 3
Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (denominada alternativamente 2-etil-4,6-dimetil-l-(4{2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil) - 1H imidazo[4,5-c]-piridina)
Etapa 1: Produto amorfo bruto
Um frasco de 20 L com fundo redondo e quatro gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e dois funis de gotejamento de 300 mL, foi imergido em um banho de água (temperatura do banho de água: 18 °C) . No frasco, adicionou-se lentamente 270,4 mL de isocianato de p-tosila, sob a forma de gotas, a partir de um dos funis de gotejamento, a uma solução de 508 g de 2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etanamina e 480 mL de trietil-amina em 3,5 L de CH2C12, durante um período de 1,0 h, mantendo a temperatura interna abaixo de 28 °C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e depois, 6,0 L de uma solução aquosa 1,0 M de ácido cítrico foram adicionados sob a forma de gotas durante um período de 30 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 22 °C. A mistura resultante foi agitada intensamente à temperatura ambiente por 30 min, e depois adicionou-se 1,70 L de solução aquosa 2,0 N de NaOH em gotas. Depois de completada a adição, o valor do pH da solução foi confirmado como sendo 5-5,5. As camadas foram então separadas, a camada aquosa foi extraída novamente com 1,0 L de CH2C12, e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de 3,0 L de solução aquosa 0,3 M de ácido cítrico e 1,2 L de solução aquosa 2,0 N de NaOH. Depois de separar as camadas, a camada aquosa foi extraída novamente com 1,0 L de CH2C12, e as camadas orgânicas foram combinadas. À camada orgânica resultante foram adicionados 300 g de Na2SO4 e 15,0 g de carvão vegetal, e a mistura foi agitada suavemente à temperatura ambiente por 12 h. Depois disso, a mistura foi filtrada através de um leito de Celite (1 kg), o filtrado foi combinado com o filtrado da reação em escala-piloto de 70 g realizada antes deste experimento. Os filtrados combinados foram concentrados para dar 1,03 kg do produto bruto como um sólido amorfo amarelo-pálido.
Etapa 2: Conversão para a Forma Polimorfa A e sua Purificação
Um frasco de 10 L com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo, foi imergido em um banho de água. No frasco, 5,15 L de acetona quente (40 °C) foram adicionados à N—[({2—[4—(2— etí1-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida bruta (Etapa 1, 1,03 kg) . A mistura foi agitada a 50 °C por 7 h sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois, resfriada lentamente até a temperatura ambiente durante um período de 16 h. 515 mL de acetona foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 7 h. Os cristais foram filtrados através de papel de filtro, lavados com 515 mL de acetona e secados com uma corrente de gás nitrogênio por 15 h, para dar os cristais do composto do título (859 g, 1,75 mol), que foram purificados adicionalmente pelo procedimento que se segue.
Um reator de 10 L de aço inoxidável com 3 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo, foi imergido em um banho de água. No frasco, uma mistura (suspensão) de 859 g do composto acima em 1,72 L de acetona foi agitada a 50 °C por 8 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um periodo de 14 h. A mistura reativa foi agitada a 50 °C por 8 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um período de 14 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 8 h. Os cristais foram removidos por filtração usando um papel de filtro, lavados com 172 mL de acetona, secados com uma corrente de gás nitrogênio por 15 h e secados sob pressão reduzida a 40 °C por 20 h (837 g, 1,70 mol) . O produto foi purificado adicionalmente pelo procedimento que se segue.
Um frasco de 12 L com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo, foi imergido em um banho de água. No frasco, 3,34 L de acetona foram adicionados aos cristais supramencionados (836 g) . A mistura foi agitada a 50 °C por 4 h sob uma atmosfera de nitrogênio, e depois, resfriada lentamente até a temperatura ambiente durante um período de 15 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura reativa foi agitada a 50 °C por 9 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um período de 15 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. Ά mistura reativa foi agitada a 50 °C por 8 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um período de 64 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura reativa foi agitada a 50 °C por 9 h, e depois, resfriada até a temperatura ambiente durante um período de 14 h. Uma fração foi retirada e os cristais foram coletados por sucção, para preparar uma amostra para a análise por HPLC, a fim de determinar a pureza do cristal. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 6 h. Os cristais foram filtrados através de papel de filtro, lavados com 1,67 L de acetona, secados com uma corrente de gás nitrogênio por 22 h, e secados sob pressão reduzida a 40 °C por 17 h, para dar o composto do título, Forma Polimorfa A (771 g, 1,57 mol).
Alternativamente, a Forma Polimorfa A pode ser preparada de acordo com o seguinte procedimento:
EXEMPLO 4
Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (denominada alternativamente . 2-etil-4,6-dimetil-l-(4{2-[({[(4-metil fenil)-sulfonil]-amino}-carbonil)-amino]-etil}-fenil) - 1H imidazo[4,5-c]-piridina).
Um frasco limpo e seco de 12 L com fundo redondo e 3 gargalos foi carregado com 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil]-etanamina (422 g, 1,43 mol) e CH2C12 (3,37 L) . Isocianato de tosila (217 mL, 1,43 mol) dissolvido em CH2C12 (851 mL) foi adicionado à reação, mantendo a temperatura abaixo de 21 °C, e agitou-se por pelo menos 90 min. A reação foi julgada como estando completada por HPLC e adicionou-se carvão vegetal ativado (DARCO KB-B,
4,2 g). A lama resultante foi filtrada através de um filtro de 0,5 micron para dentro de frasco de 5 L com fundo redondo e 3 gargalos, isento de impurezas, e o filtro foi lavado com CH2C12 (421 mL). A reação foi concentrada sob pressão atmosférica até um volume minimo agitável, e o deslocamento continuou com acetona isenta de impurezas até que fosse atingida uma temperatura interna de 58 °C a 62 °C e o volume fosse de ~1,3 L. A reação foi resfriada até pelo menos 30 °C e uma semente da Forma Polimorfa A de N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil] amiho)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida foi adicionada. A reação foi deixada granular entre 20 °C e 25 °C por pelo menos 10 horas. Depois de resfriar a reação até 0 °C a 5 °C e granular por pelo menos 2 horas, a reação foi filtrada em um filtro isento de impurezas. Os sólidos foram lavados duas vezes com acetona isenta de impurezas (1,68 L) resfriada até 0 °C a 5 °C. A torta úmida foi devolvida para um. frasco de 12 L com fundo redondo e 3 gargalos, isento de impurezas, e adicionou-se acetato de etila isento de impurezas (4,4 L) . A lama foi aquecida até pelo menos 75 °C e mantida por pelo menos 2 horas. A reação foi resfriada até pelo menos 30 °C e os sólidos foram filtrados em um filtro isento de impurezas.
O sólidos foram lavados com acetato de etila isentode impurezas (1,6 L) . O produto foi secado em uma temperatura de 45 °C a 50 °C por pelo menos 24 horas, para produzir289 g do produto do titulo, Forma Polimorfa A (rendimentode
41,4%, pureza de 98,68% por HPLC).
O tamanho de partícula gerado pela metodologia acima gera um tamanho de partícula que não requer moagem. Um processo simples de peneiração manual removeu quaisquer grumos. O produto (289 g) foi peneirado manualmente através de uma peneira manual n- 25 isenta de impurezas com malha de 0,706 mm (0,0278 in). Foram obtidos 277 g do material.
EXEMPLO 5
Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Adicionou-se acetonitrila (79,50 L, 62,01 kg, 1.510 moles) à Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida (5.300 kg, 10,78 moles), mantendo a temperatura em 20 a 30 °C. A mistura foi aquecida até uma temperatura de 7 5 a 85 °C, dando uma solução límpida, que foi então resfriada de 80 °C até uma temperatura até uma temperatura de 35 a 45 °C durante um período de 10 a 50 min. O material foi concentrado até atingir o menor volume agitável. Adicionou-se acetato de etila (79,50 L, 70,75 kg, 803,1 moles), mantendo a temperatura entre 20 e 30 °C, e depois o material foi concentrado e o condensado foi coletado (cerca de 79, 50 L) . O material foi resfriado de 80 °C até uma temperatura de 15 a 35 °C, filtrado, enxaguado com acetato de etila e secado. A Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida foi isolada e secada a 35-45 °C por 12 a 132 h, para dar 4,929 kg (93,00%).
EXEMPLO 6
Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Aproximadamente 30 volumes de etanol foram adicionados a um grama da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil) -amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida. O material foi dissolvido até formar uma solução à temperatura ambiente. Aproximadamente metade do solvente foi destilada por evaporação rotativa até o ponto em que um óleo começou a se formar sobre os lados do frasco. A solução foi semeada com cristais da Forma Polimorfa A e agitada à temperatura ambiente durante a noite inteira. No dia seguinte, a solução foi resfriada em um banho de gelo e filtrada a vácuo. 0 rendimento foi de aproximadamente 63%.
EXEMPLO 7
Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4, 6 dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um reator de 100 L revestido com vidro inertizado foi carregado com 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5c]-piridin-l-il)-fenil]-etil-amina (4,24 kg), e em seguida, CH2C12 (34 L) , para dar uma solução ligeiramente turva. Para remover traços do sal cloridrato correspondente, a solução foi filtrada através de um filtro em linha e o reator e o filtro foram enxaguados com CH2C12 (4 L) . Transferiu-se isocianato de toluenossulfonila (2,78 kg) para dentro de um funil de gotejamento e as linhas foram enxaguadas com CH2C12 (2 L). A solução de isocianato foi adicionada durante 30 min à solução do material de partida, mantendo a temperatura entre 17 e 22 °C. Depois de adicionar metade da solução, formou-se uma suspensão viscosa. No final da dosagem, obteve-se novamente uma solução amarela límpida. O funil de gotejamento foi enxaguado com CH2C12 (1 L) . Uma fração foi retirada e apresentou 97,41% a/a (HPLC) do produto além de 0,44% a/a (HPLC) do material de partida. A solução do produto foi transferida para dentro de um tambor e o reator foi limpado com solventes filtrados em linha. Uma determinação de partículas indicou que o reator estava isento de partículas. A solução do produto foi filtrada em linha e transferida para dentro do reator. 0 CH2C12 foi removido por destilação a uma temperatura de 55 °C da camisa e 450-400 mbar, enquanto se adicionava acetona (46 L) filtrada em linha. Depois da destilação de 59 L de solventes, a segunda parte da acetona (47 L) foi adicionada lentamente. Depois da destilação de 94 L a uma temperatura interna de 25 °C, o produto começou a precipitar. Depois de remover um total de 121 L de solventes por destilação, o vácuo foi rompido com N2 e uma alíquota foi retirada. A RMN indicou cerca de 0,24 mol% de CH2C12 residual em relação à acetona. A suspensão foi agitada a 20 °C por 13 h, e depois ela foi resfriada até 0 °C e agitada por 2 h nesta temperatura. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada duas vezes com acetona gelada (2 x 10,5 L). O produto foi secado em uma temperatura do banho de 70 °C e 11 mbar por cerca de 100 h.
Alternativamente, as Formas Polimorfas A e B podem ser preparadas de acordo com os seguintes procedimentos:
EXEMPLO 8
Forma Polimorfa B da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida e Conversão para a Forma Polimorfa A
Etapa 1: cloridrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila
Carregou-se um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, com brometo de tetraN-butíl-amônio (1,24 g, 3,85 mmoles) e 2-metiltetraidrofurano (350 mL). Depois, adicionou-se 4-(2-aminoetil)-benzenamina (35,0 g, 257 mmoles) como um fundido. Depois disso, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (51,4 g, 1.280 mmoles) dissolvido em água (350 mL), mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. A reação foi então resfriada até entre -5 °C e 5 °C. Depois de manter por pelo menos 30 min entre -5 °C e 5 °C, adicionou-se cloro-f ormiato de benzila (43,8 g, 257 mmoles), mantendo a temperatura entre 5 °C e 5 °C. A reação foi aquecida até uma temperatura entre 0 °C e 10 °C e mantida por pelo menos 30 min até julgada como completada por HPLC. Depois de aquecer a reação até uma temperatura entre 20 °C e 30 °C, a reação foi deixada decantando por pelo menos 60 min e depois as fases foram separadas. Ácido cítrico (54,0 g, 257 mmoles) dissolvido em água (350 mL) foi adicionado à camada orgânica. Depois de agitar por pelo menos 60 min entre 20 °C e 30 °C, as fases foram deixadas decantar por pelo menos 2 horas. As fases foram separadas e a solução orgânica de 4-amino-fenetilcarbamato de benzila foi reservada. Adicionou-se 4-cloro-
2,6-dimetil-3-nitro-piridina (40,0 g, 214 mmoles) ao frasco agora vazio, e em seguida, adicionou-se a camada orgânica que continha 4-amino-fenetil-carbamato de benzila, e 2propanol (350 mL). A reação foi aquecida até uma temperatura entre 70 °C e 80 °C por pelo menos 2 horas até que a reação foi julgada como completada por HPLC. O 2-propanol foi deslocado à pressão atmosférica com 2-metil-tetraidrofurano até um volume final de aproximadamente 350 mL. A reação foi então resfriada até uma temperatura entre 15 °C e 25 °C, e uma amostra foi retirada para análise por KF e GC. Reação foi mantida a 15-25 °C por pelo menos 6 horas e a reação foi filtrada e lavada com 2-metil-tetraidrofurano (105 mL). Depois de soprar a torta com nitrogênio por pelo menos 2 horas e secar sob vácuo com sangramento de nitrogênio a 40 °C por pelo menos 24 horas, 76,7 g (168 mmoles) de cloridrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il-amino)fenetil-carbamato de benzila foram isolados com um rendimento de 78,4%.
Etapa 2: cloridrato de 4-(3-amino-2,6-dimetilpiridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila
Carregou-se um reator de hidrogenação de 1 L, limpo, purgado com nitrogênio, com 5% de Pd/C (625 mg), cloridrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il-amino)fenetil-carbamato de benzila (25,0 g, 54,7 mmoles) e metanol (550 mL) . A reação foi agitada por pelo menos 15 min e depois purgada seqüencialmente com nitrogênio e hidrogênio. A reação foi então pressurizada com hidrogênio até 0,1240,172 MPa (18-25 psi) em uma temperatura entre 22 e 28 °C até que a HPLC indicasse que não havia material de partida remanescente. A reação foi purgada com nitrogênio e o catalisador foi filtrado em um filtro revestido com Celite e umedecido com água, e a torta foi lavada com etanol (125 mL) . A solução resultante de cloridrato de 4-(3-amino-2,6dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila foi transferida para um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo seco, purgado com nitrogênio. O metanol foi deslocado à pressão atomosférica com 2-propanol até um volume final de aproximadamente 125 mL. A reação foi então resfriada até uma temperatura entre 15 e 25 °C durante pelo menos 60 min e uma amostra foi retirada para KF. A reação foi então filtrada e lavada com 2-propanol (75 mL). Depois de soprar a torta com nitrogênio por pelo menos 15 min e secar sob vácuo com sangramento de nitrogênio a 40-50 °C por pelo menos 12 horas, 21,0 g (49,2 mmoles) de cloridrato de 4-(3-amino-2,6dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila foram isolados com um rendimento de 89,9%.
Etapa 3: cloridrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetilIH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)-fenil)-etanamina
Um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com cloridrato de 4(3-amino-2,6-dimetil-piridin-4-il-amino)-fenetil-carbamato de benzila (30,0 g, 70,3 mmoles), 2-metil-tetraidrofurano (150 mL) , trietil-amina (14,9 g, 148 mmoles) e anidrido propiônico (11,9 g, 91,3 mmoles) todos a 20-25 °C. A reação foi então aquecida até entre 70 °C e 80 °C por pelo menos 6 horas. Depois de resfriar até entre 20 °C e 25 °C, a reação foi amostrada e julgada completada por HPLC. A reação foi então interrompida rapidamente com hidróxido de sódio (8,4 g, 211 mmoles) dissolvido em água (150 mL) , mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Depois de manter a reação entre 20 °C e 25 °C por pelo menos 30 min, a reação foi deixada decantando por pelo menos 60 min. As fases foram separadas e 2-metil-tetraidrofurano foi usado para remover sob pressão atmosférica os traços de trietil-amina até que um volume final de aproximadamente 180 mL fosse atingido. A solução resultante de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5—c]— piridin-l-il)-fenil)-etil-carbamato de benzila foi transferida para um reator de hidrogenação de 1 L limpo e purgado com nitrogênio, contendo 10% de Pd/C (1,5 g) e metanol (120 mL). A reação foi agitada por pelo menos 15 min e depois purgada seqüencialmente com nitrogênio e hidrogênio. A reação foi aquecida até entre 45 °C e 55 °C e depois pressurizada com hidrogênio até entre 0,31 e 0,38 MPa (45-55 psi) . Depois de agitar nessa temperatura e pressão por 18 h, a reação foi resfriada e amostrada quanto ao seu término. A reação foi julgada terminada por HPLC e filtrada através de um filtro revestido com Celite e umedecido com água. O filtro foi então lavado com metanol (195 mL) e a solução resultante de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]-piridin-l-il)-fenil)-etanamina foi transferida para um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, e depois adicionou-se. ácido clorídrico concentrado (6,3 mL, 73,8 mmoles). O metanol foi então removido sob pressão atmosférica com 2-metil-tetraidrofurano até que níveis baixos de água fossem atingidos. Os níveis de solventes foram então ajustados para atingir a razão 4:1 desejada de 2-metil-tetraidrofurano:metanol (total de 10 volumes) . A reação foi então aquecida até entre 60 °C e 70 °C por pelo menos 2 horas. Depois de resfriar até entre 15 °C e 25 °C durante pelo menos 60 min, a reação foi mantida entre 15 °C e 25 °C por pelo menos 60 min. A reação foi então filtrada e a torta foi lavada com 2-metiltetraidrofurano (90 mL). Depois de soprar a torta com nitrogênio por pelo menos 2 horas, os sólidos foram devolvidos para o mesmo reator e adicionou-se 2-metiltetraidrofurano (240 mL) e metanol (60 mL) . A reação foi aquecida até entre 60 °C e 70 °C e mantida nessa temperatura por pelo menos 2 horas. Depois de resfriar até entre 15 °C e °C durante pelo menos 60 min, a reação foi mantida nessa temperatura por pelo menos 60 min. A reação foi então filtrada e a torta foi lavada com 2-metil-tetraidrofurano (90 mL) . Depois de secar sob vácuo entre 40 °C e 50 °C por um mínimo de 12 horas com um ligeiro sangramento de nitrogênio, 21,0 g (63,5 mmoles) de cloridrato de 2-(4-(2etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il) - fenil) etanamina foram isolados com um rendimento de 90,3%.
Etapa 4: Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-
4,6-dimetil - 1H - imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um frasco de 500 mL com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com cloridrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il)fenil)-etanamina (40,0 g, 121 mmoles), dicloro-metano (400 mL) e hidróxido de sódio (9,7 g, 242 mmoles) dissolvido em água (400 mL) , de tal modo que a temperatura permanecesse abaixo de 30 °C. A reação foi mantida nessa temperatura por um mínimo de 30 min e depois deixada decantando por pelo menos 60 min. As fases foram separadas e a camada aquosa foi agitada com dicloro-metano (400 mL) por pelo menos 30 min abaixo de 30 °C. e depois deixada decantando por pelo menos 60 min. As fases foram separadas e dicloro-metano foi usado para remover sob pressão atmosférica o excesso de água das camadas orgânicas combinadas até um volume final de aproximadamente 800 mL. A reação foi filtrada e transferida para um frasco de 2 L com fundo redondo. Adicionou-se isocianato de tolueno-sulfonila (23,8 g, 121 mmoles) ao filtrado durante um mínimo de 30 min, mantendo a temperatura entre 10 °C e 25 °C. Depois de manter a reação entre 10 °C e 25 °C por um mínimo de 30 min, a reação foi julgada como completada por HPLC. Usou-se acetona para deslocar sob pressão atmosférica o dicloro-metano até níveis baixos e o volume final da reação foi de aproximadamente 240 mL. A reação foi resfriada até entre 20 °C e 30 °C durante um mínimo de 2 horas, e a reação foi amostrada. A amostra indicou que a Forma Polimorfa B estava presente, e a reação foi então resfriada até entre -5 °C e -25 °C por um mínimo de 2 horas. A reação foi filtrada e lavada com acetona (80 mL, 2 vezes), e resfriada até entre -5 °C e -25 °C. A torta foi mantida sob uma corrente de nitrogênio sobre o filtro por pelo menos 12 horas. Depois deste tempo, a torta foi julgada seca e foram coletados 49,6 g (101 mmoles) da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5c]piridin-l-il) - fenil] - etil) - amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida para um rendimento de 83,4%.
Etapa 5: Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-
4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil) amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um frasco de 1 L com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com a Forma Polimórfica B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida (30,0 g, 61,0 mmoles) e acetonitrila (600 mL) . A reação foi então aquecida sob refluxo lento até atingir a homogeneidade. Depois de manter a reação em refluxo por pelo menos 60 min, a reação foi concentrada até aproximadamente 450 mL. A reação foi então resfriada até entre 20 °C e 30 °C em menos do que 90 min. A reação foi mantida a 30 °C de um dia par ao outro e amostrada, indicando conversão para a Forma A. A acetonitrila foi deslocada com acetato de etila sob vácuo até um volume final remanescente de aproximadamente 300 mL. A reação foi aquecida até o refluxo lento e os sólidos foram deixados granular nessa temperatura por pelo menos 6 horas. A reação foi resfriada até entre 18 °C e 22 °C e deixada agitando nessa temperatura por pelo menos 2 horas. A reação foi filtrada e lavada com acetato de etila (90 mL) . Depois de secar sob vácuo a 40-50 °C por um mínimo de 12 horas com um ligeiro sangramento de nitrogênio, foram coletados 27,0 g (54,9 mmoles) da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida para um rendimento de 90,0%.
EXEMPLO 9
Isolamento Direto da Forma Polimorfa A da N—[({2— [4 - (2 - etil - 4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
Um frasco de 250 mL com fundo redondo, limpo e seco, purgado com nitrogênio, foi carregado com 2-(4-(2etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il) - fenil) etanamina (11,0 g, 37,2 mmoles) e dicloro-metano (110 mL) . Adicionou-se isocianato de toluenossulfonila (7,3 g, 37,2 mmoles) durante um mínimo de 30 min, mantendo a temperatura entre 10 °C e 25 °C. Depois de manter a reação entre 10 °C e 25 °C por um mínimo de 30 min, a reação foi julgada completada por HPLC. Adicionou-se carvão vegetal ativado (DARCO, 110 mg) e agitou-se por pelo menos 15 min. A reação foi filtrada e transferida para um frasco de 150 mL com fundo redondo. Usou-se acetona para deslocar sob pressão atmosférica o dicloro-metano até níveis baixos e até que o volume final da reação fosse de aproximadamente 30 mL. A reação foi resfriada até entre 20 °C e 30 °C, e semeada com a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida (219 mg) . A reação foi deixada granulando por pelo menos 12 horas entre 20 °C e 30 °C. A reação foi então resfriada até entre -5 °C e 5 °C por um mínimo de 2 horas. A reação foi filtrada e lavada com acetona (40 mLO resfriada até entre -5 °C e 5 °C. A torta foi mantida sob uma corrente de nitrogênio sobre o filtro por pelo menos 12 horas. Depois deste tempo, 1,8 g (3,66 mmoles) da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida foi coletado para um rendimento de 9,8%.
EXEMPLO 10
Forma Cristalina C da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil -IH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
A Forma Cristalina C foi obtida por cristalização a partir de uma solução da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH imidazo[4 ,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida em uma mistura de clorofórmio e acetato de etila.
EXEMPLO 11
Forma Cristalina D da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH -imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
A Forma Cristalina D foi obtida por cristalização a partir de uma lama aquosa de N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida.
EXEMPLO 12
Forma Cristalina G da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida
A Forma Cristalina G foi observada em temperaturas elevadas enquanto se analisava a Forma Cristalina D por VTXPRD. A Forma Cristalina G não foi observada à temperatura ambiente.
. DADOS ANALÍTICOS
Difração de Raios X de Pó
As análises comparativas por PXRD das Formas Polimorfas A e B e da amostra referencial do documento n- WO 02/32900, Exemplo 42, Etapa 8 (vide presente Exemplo 2 e Figura 6) foram realizadas usando um difratômetro de raios X de pó Rigaku RINT-TTR, usando radiação de Cu-Κα. O instrumento é equipado com um tubo de raios X com foco fino. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas até 50 kV e
300 mA, respectivamente. A divergência e as frestas de dispersão foram ajustadas em 0,25° e a fresta recebedora foi ajustada em 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilação de Nal. Foi usada uma varredura contínua teta-dois teta a 4°/min (etapa de 0,3 s/0,02°) entre 2Θ 3 a 30°. Um padrão de silício foi analisado para verificar o alinhamento da máquina. Os dados foram coletados e analisados usando o sistema de raios X Rigaku. As amostras foram preparadas para análise colocando-as em um portaamostras de alumínio que é girado horizontalmente a 60 rpm durante a obtenção dos dados.
As análises por PXRD das Formas Polimorfas A e B e das Formas Cristalinas C, D e G, ilustradas nas Figuras 1 a 5, foram realizadas de acordo com o seguinte método:
Análise Da Difração de Raios X de Pó
Os padrões dos pós foram coletados usando um difratômetro Bruker D5000 equipado com radiação de cobre, frestas fixas (1,0, 1,0, 0,6 mm), e um detector de estado sólido Kevex ou Sol-X. Os dados foram coletados entre 3,0 e 40,0 graus em dois teta, usando uma grandeza de etapa de 0,04 grau e um tempo de etapa de 1,0 segundo.
Análise de Monocristais por Raios X
Os dados foram coletados à temperatura ambiente, usando difratômetros de raios X Bruker, equipados com radiação de cobre e monocromadores de grafite. As estruturas foram resolvidas usando métodos diretos. A biblioteca de computador SHELXTL, produzida por Bruker AXS, Inc., facilitou todas computações cristalográficas necessárias e apresentações moleculares.
Cálculo do Padrão de PXRD a partir de Dados de Monocristais
Para comparar os resultados entre um monocristal e uma amostra de pós, um padrão de pó calculado pode ser obtido a partir dos resultados do monocristal. Os programas de computador XFOG e XPOW, fornecidos como parte da biblioteca de computador SHELXTL, podem realizar este cálculo. Comparar o padrão de pó calculado com o padrão de pó experimental confirmará se uma amostra de pó corresponde a uma estrutura de monocristal designada. Este procedimento foi realizado na Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, e na Forma Cristalina D. Uma equiparação entre os dois padrões indicava a conformidade entre a amostra de pó e a estrutura de monocristal correspondente.
A biblioteca de computador SHELXTL foi desenvolvida e aperfeiçoada durante um longo período de tempo. A versão mais recente deste trabalho em curso é a seguinte: SHELXTL™ Reference Manual, Versão 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EUA (1997).
A Figura la ilustra o padrão de PXRD da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5c]piridín - 1 - il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida .
A Figura lb ilustra o padrão de PXRD calculado da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida.
A Figura 2 ilustra o padrão de PXRD da Forma
Polimorfa B da N-[ ({2-[ 4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5c]piridin - 1 - il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida.
A Figura 3 ilustra o padrão de PXRD da Forma
Cristalina C da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil benzenossulfonamida.
A Figura 4a ilustra o padrão de PXRD da Forma
Cristalina D A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil benzenossulfonamida.
A Figura 4b ilustra o padrão de PXRD calculado da
Forma Cristalina D da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lHimidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4metil-benzenossulfonamida.
A Figura 5 ilustra o padrão de PXRD da Forma Cristalina G da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil benzenossulfonamida.
A Figura 6 ilustra uma comparação dos padrões de PXRD das Formas Polimorfas A e B e de um produto referencial obtido pelo método para preparar N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, descrito no documento n2 WO 02/32900, Exemplo 42, Etapa 8 (vide presente Exemplo
2) . 0 quadro comparativo ilustra que as Formas Polimorfas A e B não correspondem ao produto referencial descrito no documento n£ WO 02/32900, e são, portanto, formas polimórficas inusitadas distintas.
As listagens de picos para as figuras acima estão indicadas na Tabela 2. A intensidade dos picos é dependente da morfologia e do tamanho de partícula de uma amostra, e pode variar, estando os picos de baixa intensidade (intensidade menor do que 10%) ausentes em alguns casos.
Tabela 2
Forma Polimorfa A Forma Polimorfa B
Angulo 2-Theta, ° +/- 0,2 . Intensidade, % Angulo 2-Theta, ° +/- 0,2 Intensidade, %
5,2 6, 9 6, 3 98,8
9, 8 94,1 6, 7 18,3
12,5 15,9 7,0 18,5
13, 2 33, 2 7,8 ' 13,5
13, 4 43 8,2 18,0
13, 7 27,5 10, 1 6,2
' 14,1 . 90, 3 11,3 31,7
15, 6 5, 9 12,8 50, 6
15, 9 19, 9 13, 0 37,7
17,1 10,2 13, 5 48,0
17,5 100 14,0 10,3
17,8 21, 8 14,5 39,4
18,2 19, 1 15, 1 17,1
19, 0 28,8 15, 6 32,1
19,5 23, 1 16, 2 12,6
20,2 8, 4 16, 8 11, 6
21, 6 35, 9 17,3 18, 6
22,8 14,7 17,9 10,2
23,0 17,2 18,2 10, 9
23, 5 19, 8 18,3 10, 9
24,0 44,7 18,8 9, 6
24,8 5, 9 19, 8 24,0
25, 1 8,5 20, 5 100,0
25,7 40 21,0 32,2
26, 1 11 21,8 21, 8
26, 6 18,7 22,7 25,2
27,0 9, 7 23, 0 29, 4
27,5 9, 5 23, 6 12,5
27,8 8 24,4 17,3
28,3 . 7,3 25,0 10,1
29, 2 7,6 25,8 38,5
30,5 5, 4 26, 3 19, 9
31, 6 5, 4 27,8 8, 9
32,3 4,7 29, 4 8,7
33,1 6 30,8 7,7
34,6 4,3 31,4 ' 7, 9
' 35,1 5, 5
36, 1 5,3
37,0 5,3
Forma Cristalina C Forma Cristalina D
Angulo 2-Theta, Intensidade, % Angulo 2-Theta, Intensidade, %
° +/- 0,2 ° +/- 0,2
6, 6 100, 0 7,2 14,8
- 7,1 8,4 7, 6 16, 0
7,5 5,8 9, 6 85, 7
9, 0 13, 8 11, 1 3, 1
9, 5 44,Ό 12, 6 43, 8
9, 9 11, 4 13, 5 7,5
10,8 86, 3 14,4 8,3
11,5 62, 6 15, 1 100, 0
12, 1 18,4 15,4 79, 0
12,5 33, 9 15,7 12, 8
13, 3 59, 5 16, 1 8,8
14,4 15, 6 17,8 5,0
15,2 36, 1 18,3 9, 9
15,4 26, 8 19, 2 6, 6
. 16,0 34,2 19, 8 4,6
16, 4 21, 0 20,7 14,4
16, 8 17,3 21,0 11, 4
17,2 13, 0 21,4 7,0
17,8 22, 6 21, 9 8,7
18,2 11, 4 22,4 39, 1
19,2 28,4 22,8 86, 9
19, 9 25, 4 23, 4 25,3
20, 6 32,7 23, 8 29,8 ·
21, 6 26, 4 24,6 22,4
22, 1 29, 6 24,7 21,8
22, 4 23, 2 26, 0 15, 6
22,7 30,7 27,2 64, 6
23,2 47,6 27,5 11,2
23, 6 27, 1 28,3 10, 1
24,0 34,3 28, 6 5, 1
24,6 33, 4 28,9 6, 0
25,0 21,7 30,3 14, 6
25, 9 20,7 31,0 7,7
26, 6 18, 6 31,7 4,4
27,1 20,7 32,5 7,3
27,5 26, 1 32,8 8,7
27,9 16, 6 33, 5 6, 5
28,5 12,5 34,0 6, 3
29,0 . 9,3 34,3 5,5
30, 4 10,4 36, 2 8,9
30, 7 9, 6
32,4 8,8
32, 6 8,5
37,8 6, 5
Forma Cristalina G
Angulo 2-Theta, ° +/- 0,2 Intensidade, %
7,2 28,7
10,0 67,5
13, 4 86, 7
14,1 31,2
14, 6 87,2
15,3 36, 9
16, 1 38,2
17,3 60,8
18,3 26, 6
19, 6 41,7
20, 1 51, 9
21, 6 83,6
22,8 23,7
23, 1 28,2
23, 9 100,0
24,8 37,2
24,9 37,7
25,7 51,5
26, 0 45, 0
26, 4 64,9
27,9 36, 9
30,7 24,6
Calorimetria Diferencial de Varredura
A calorimetria diferencial de varredura (DSC) foi realizada usando um calorimetro diferencial de varredura 2920 da TA Instrument. A amostra foi colocada dentro de uma vasilha de alumínio de DSC e o peso foi registrado precisamente. A vasilha foi operada aberta ou coberta com uma tampa e depois pregueada. Cada amostra foi equilibrada a 25 °C e aquecida sob uma purga de nitrogênio em uma taxa de 10 °C/min, até uma temperatura final de 100 °C ou 350 °C. Uma análise foi realizada com uma vasilha aberta e aquecida até
175 °C. Usou-se índio metálico côo padrão de calibração. Os valores relatados estão arredondados e devem ser, portanto, considerados aproximados.
Espectroscopia TF-IV
Os espectros infravermelhos para a Forma Polimorfa B foram obtidos em um espectorfotômetro infravermelho com Transformada de Fourier (TF-IV) Magna-IR 860® (Thermo Nicolet), equipado com uma fonte de IV médio/distante EverGlo, um divisor de feixes de brometo de potássio (KBr) com amplitude estendida, e um detectora sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Um acessório de refletância difusa (o Collector™, da Thermo Spectra-Tech) foi usado para amostragem. Cada espectro representa 256 varreduras coadicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm-1. A preparação das amostras consistiu em colocar a amostra dentro de um copo com um diâmetro de 3 ou 13 mm. Um conjunto de dados de fundo foi obtido com um espelho de alinhamento no lugar. Um espectro log 1/R (R = refletância) foi obtido tomando uma relação entre esses dois conjuntos de dados. A calibração dos comprimentos de onda foi realizada usando poliestireno. Os valores relatados estão arredondados e devem ser, portanto, considerados aproximados.
Os espectros infravermelhos para a Forma Polimorfa A foram obtidos em um espectrofotômetro infravermelho com Transformada de Fourier (TF-IV) Shimatzu FTIR-8200PC, equipado com uma fonte de feixes com fio aquecido revestido de preto, um divisor de feixes com brometo de potássio (KBr) revestido com germânio, e um detector piroelétrico de alta sensibilidade (DLATGS). Cada espectro representa 40 varreduras co-adicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm'1. A preparação das amostras consistiu em colocar o disco de KBr, preparado a partir de 1 mg da amostra e 150 mg de KBr. Um conjunto de dados foi obtido com 5 um disco de KBr vazio sem amostras. Um espectro log 1/R (R = refletância) foi obtido tomando uma relação entre esses dois conjuntos de dados. A calibração dos comprimentos de onda foi realizada usando poliestireno. Os valores relatados estão arredondados e devem ser, portanto, considerados

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalina, essencialmente pura, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó, obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-0° 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 e 25,7 ± 0,2.
2. Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA ainda pelo fato de que a sua calorimetria diferencial de varredura (DSC) apresenta um episódio endotérmico a cerca de 160 °C.
3. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que inclui a Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-
4.6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil} amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo, paliativo ou profilático de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
4.6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4.6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil] - etil] amino)-carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo, paliativo ou profilático de dor, inflamação, osteoartrite ou artrite reumatóide.
4. Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso como um medicamento.
4.6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}amino) -carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Uso da Forma Polimorfa A da N-[ ({2-[4-(2-etil-
6. Método para tratar dor, inflamação, osteoartrite ou artirte reumatóide, CARACTERIZADO pelo fato de que inclui administrar uma quantidade eficaz da Forma Polimorfa A da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metil benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, a um animal, incluindo um ser humano, que necessita de tal tratamento.
7. Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, cristalina, essencialmente pura, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X de pó, obtido por irradiação com radiação de Cu Ka, que inclui picos principais em 2-8° 6,3, 11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0 e 25,8 ± 0,2.
8. Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil}-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA ainda pelo fato de que a sua calorimetria diferencial de varredura (DSC) apresenta um episódio endotérmico a cerca de 178 °C.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que inclui a Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-
10. Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]-etil]-amino) carbonil]-4-metil-benzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso como um medicamento.
11. Uso da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-
. 12. Método para tratar dor, inflamação, osteoartrite ou artirte reumatóide, CARACTERIZADO pelo fato de que inclui administrar uma quantidade eficaz da Forma Polimorfa B da N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5c]piridin - 1 - il) - fenil]-etil}-amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, a um animal, incluindo um ser humano, que necessita de tal tratamento.
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