BRPI0608843A2 - sais de derivado de quinuclidina - Google Patents
sais de derivado de quinuclidina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0608843A2 BRPI0608843A2 BRPI0608843-0A BRPI0608843A BRPI0608843A2 BR PI0608843 A2 BRPI0608843 A2 BR PI0608843A2 BR PI0608843 A BRPI0608843 A BR PI0608843A BR PI0608843 A2 BRPI0608843 A2 BR PI0608843A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- acid
- quinuclidin
- compound
- phenyl
- tetrahydroisoquinoline
- Prior art date
Links
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- -1 (-) - (3R) -quinuclidin-3-yl (1R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 17
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- GQDSJYDRNIZSNY-OAHLLOKOSA-N (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)O)=CC=CC=C1 GQDSJYDRNIZSNY-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- FBOUYBDGKBSUES-FCHUYYIVSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940122694 Muscarinic M3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003681 muscarinic M3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 claims 1
- WHWZCVSJWJEAQI-XFULWGLBSA-N benzenesulfonic acid;(1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)O)=CC=CC=C1 WHWZCVSJWJEAQI-XFULWGLBSA-N 0.000 claims 1
- UAUPFWHORXPWQG-XFULWGLBSA-N decanedioic acid (1R)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)O)=CC=CC=C1 UAUPFWHORXPWQG-XFULWGLBSA-N 0.000 claims 1
- AAURPNKCYFNEQB-XFULWGLBSA-N methanesulfonic acid (1R)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group CS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)O)=CC=CC=C1 AAURPNKCYFNEQB-XFULWGLBSA-N 0.000 claims 1
- WMEIGQAUGMTQCV-XFULWGLBSA-N methyl dihydrogen phosphate (1R)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group COP(O)(O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)O)=CC=CC=C1 WMEIGQAUGMTQCV-XFULWGLBSA-N 0.000 claims 1
- URYBNPZPDBYRDO-XFULWGLBSA-N naphthalene-2-sulfonic acid;(1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical group C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)O)=CC=CC=C1 URYBNPZPDBYRDO-XFULWGLBSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 62
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 4
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical compound ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010056948 Automatic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010005082 Bladder stenosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical class ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- RIIJINAKERAKCR-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 RIIJINAKERAKCR-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- PWFGFRZNWMANHX-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 PWFGFRZNWMANHX-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- RWFSUAQLBQFKOS-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 RWFSUAQLBQFKOS-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- FARSQVAUTSWSEX-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FARSQVAUTSWSEX-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- LNYCNSXGSWRBBF-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 LNYCNSXGSWRBBF-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- KWEZCYKLVYWBNE-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 KWEZCYKLVYWBNE-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- HCWOYTRBASIUKL-UMIAIAFLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21.C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 HCWOYTRBASIUKL-UMIAIAFLSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Ca+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
SAIS DE DERIVADO DE QUINUCLIDINA. Apresenta-se um sal de adição de ácido de (1R)-1-fenil-1,2,3,4--tetraidroisoquinolina-2-Carboxilato de (-) -(3R)-quinuclidin-3-ila com um ácido selecionado do grupo que consiste em ácido (-)-(2S,3S)-tartárico, ácido (+)-(2S,3S)-di-O-benzoiltartárico, ácido (+)- (2S,3S) -di-O-(4-metilbenzoil) tartárico, (-)-L-fenilalanina, ácido benzenossulfónico, ácido cicloexanossulfâmico, ácido bromídrico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido sebácico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido metanossulfónico e metil fosfato, que tem pouca higroscopicidade que afete o uso como um fármaco ou sua substância medicamentosa e é muito útil como um fármaco ou sua substância medicamentosa.
Description
"SAIS DE DERIVADO DE QUINUCLIDINA"
Campo Técnico
A presente invenção se refere a novos sais de adição de ácido de (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila (daqui por diante, chamado de Composto A) que são utilizáveis como fármacos, particularmente como antagonistas do receptor M3 damuscarina.
Fundamentos da Técnica
Tornou-se público que o Composto A com a fórmulaquimica mostrada abaixo, como apresenta afinidade e seletividade por receptores M3 muscarinicos, é utilizável como umantagonista do receptor M3 na profilaxia ou tratamento devárias doenças mediadas pelo receptor M3, particularmentedoenças urológicas, como incontinência urinaria ou polaquiúria na polaquiúria neurótica, bexiga neurogênica, enuresenoturna, bexiga instável, espasmo de bexiga, cistite crônicae outras, doenças respiratórias, como doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma e rinite, ou doenças do trato digestivo, como sindrome de intestino irritavel, também chamada de colite espástica ou diverticulite(Documento de patente 1).
Composto A
Para o sal de adição de ácido de Composto A, o documento de patente 1 acima expõe apenas um sal, o sal clori-drato de Composto A no Exemplo 10, e não se conhece nenhumexemplo particular referem a outros sais de adição de ácido,exceto o sal cloridrato descrito no documento de patente 1acima.
[Documento de patente 1] JP 3014457 B
Exposição da Invenção
O cloridrato de Composto A, apenas um sal de adi-ção de ácido de Composto A conhecido, pode ser obtido comoum anidrido cristalino, mas se descobriu que o cloridrato étão higroscópico que se liqüefaz em um ambiente convencionalmantido a uma umidade relativa de 70% (temperatura ambiente)e se acompnhada de um aumento das impurezas durante o arma-zenamento a longo prazo.
Para suprir uma preparação farmacêutica mais segu-ra ou sua substância medicamentosa, portanto, era desejávelque pudesse ser descoberto um sal menos higroscópico de Com-posto A, particularmente um sal altamente estável à umidade,além do cloridrato.
Os presentes inventores investigaram vários saisde adição de ácido de Composto A e descobriram que sais deadição de ácido particulares de Composto A são menos higros-cópicos e têm uma estabilidade mais alta à umidade do que osal cloridrato convencional. Assim, completou-se a invenção,De acordo com a invenção, apresenta-se um sal de adição deácido de Composto A com um ácido selecionado do grupo S, queconsiste em ácido (-)-(2S,3S)-tartárico, ácido (+)-(2S,3S)-di-O-benzoiltartárico, ácido ( + )-(2S,3S)-di-O-(4-metilbenzoil)tartárico, (-)-L-fenilalanina, ácido benzenos-sulfônico, ácido cicloexanossulfâmico, ácido bromidrico, á-cido naftaleno-2-sulfônico, ácido sebácico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido eta-nossulfônico, ácido metanossulfônico e metil fosfato.
Concretamente, a invenção apresenta um sal de adição de ácido de (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, isto é, Compos-to A, selecionado de (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (-)- (2S,3S)-tartarato de(-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (+)-(2S,3S)-di-0-benzoiltartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (1R)-1-fenil-1, 2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato ( + )-(2S, 3S)-di-O-(4-metilbenzoil)tartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-l, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (-)-L-fenilalaninato de(-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato benzenossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2, 3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato cicloexanossulfamato de(-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2,3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato bromidrato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato naftaleno-2-sulfonato de(-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2, 3>4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato sebaçato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR) -1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (+)-canfor-10-sulfonatode (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2,3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato p-toluenossulfonato de(-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2,3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato etanossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, (IR)-1-fenil-1,2, 3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato metanossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila e (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato metil fosfato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
Entre esses sais, o preferido é (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (-)- (2S,3S)-tartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, opreferido é (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (+)-(2S,3S)-di-O-benzoiltartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, o preferido é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (+)-(2S,3S)-di-O-(4-metilbenzoil)tartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, o preferido é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (-)-L-fenilalaninato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro as-pecto, o preferido é (IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato benzenossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, o preferido é(IR)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato ci-cloexanossulfamato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outroaspecto, o preferido é (IR)-1-fenil-1,2, 3, 4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato bromidrato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, o preferido é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato naftaleno-2-sulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto,o preferido é (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato sebaçato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outroaspecto, o preferido é (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (+)-canfor-10-sulfonatode (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, o preferidoé (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilatop-toluenossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outroaspecto, o preferido é (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato etanossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; em outro aspecto, o preferido é(IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato me-tanossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila; e, em outroaspecto, o preferido é (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato metil fosfato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
De fato, o ácido cicloexanossulfâmico também échamado de ácido cicloexilsulfâmico, o ácido sebácico tambémé chamado de ácido decandicarboxilico, o ácido (+)-canfor-10-sulfônico também é chamado de ácido (+)-[(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-l-il]metanossulfônico, e oácido p-toluenossulfônico também é chamado de ácido 4-metilbenzenossulfônico.
Além disso, de acordo com a invenção, apresenta-seuma composição farmacêutica compreendendo, como ingredienteativo, um ou mais sais de adição de ácido de Composto A, is-to é, (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinòlina-2-carboxilato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, particularmenteque sejam antagonistas do receptor M3 da muscarina.
Nos sais de adição de ácido de Composto A da in-venção com um ácido selecionado do grupo S acima mencionado,a higroscopicidade é melhorara, e a estabilidade à umidade égrandemente aumentada em comparação com o cloridrato de Com-posto A conhecido. Assim, os sais da invenção são muito ú-teis como fármacos ou suas substâncias medicamentosas.
Em particular, como é de conhecimento comum, sabe-se que, em fármacos higroscopicamente aperfeiçoados ou suassubstâncias medicamentosas, os problemas de armazenamento emcondições de armazenamento com umidade e de controle de qua-lidade são reduzidos, e, além disso, o problema de variaçõesde peso do ingrediente ativo nas preparações farmacêuticasdurante a produção de preparações sólidas, como comprimidosou cápsulas, também é reduzido. Isto é, espera-se que ossais de adição de ácido de Composto A mostrem um prazo devalidade estável e facilidade no controle de qualidade, poistêm higroscopicidade aperfeiçoada; assim, os sais podem serconsiderados como sendo compostos de fácil manipulação empreparação farmacêutica e contribuindo para fornecer prepa-rações farmacêuticas muito melhores, com alta qualidade.
Breve Descrição dos Desenhos
A Fig. 1 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no cloridrato de Composto A conhecido.
A Fig. 2 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 1.
A Fig. 3 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 2.
A Fig. 4 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 3.
A Fig. 5 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 4.
A Fig. 6 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 5.
A Fig. 7 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 5-1.
A Fig. 8 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 6.
A Fig. 9 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 7.
A Fig. 10 mostra uma curva isotérmica deabsorção e dessorção de água no composto do Exemplo 8. A Fig. 11 mostra uma curva isotérmica de absorçãoe dessorção de água no composto do Exemplo 9. A Fig. 12 mostra uma curva isotérmica de absorção edessorção de água no composto do Exemplo 10. A Fig. 13 mostra uma curva isotérmica de absorçãoe dessorção de água no composto do Exemplo 11. A Fig. 14 mostra uma curva isotérmica de absorçãoe dessorção de água no composto do Exemplo 12. A Fig. 15 mostra uma curva isotérmica de absorçãoe dessorção de água no composto do Exemplo 13. A Fig. 16 mostra uma curva isotérmica de absorçãoe dessorção de água no composto do Exemplo 14. A Fig. 17 mostra um padrão de difração de raios Xem pó do composto do Exemplo 1.
A Fig. 18 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 2.
A Fig. 19 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 3.
A Fig. 20 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 4.
A Fig. 21 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 5.
A Fig. 22 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 5-1.
A Fig. 23 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 6.
A Fig. 24 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 7.
A Fig. 25 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 8.
A Fig. 26 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 9.
A Fig. 27 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 10.
A Fig. 28 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 11.
A Fig. 29 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 12.
A Fig. 30 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto do Exemplo 13.
A Fig. 31 mostra um padrão de difração de raios Xem pó do composto do Exemplo 14.
Melhor Modo de Realização da Invenção
Os sais de adição de ácido de Composto A da invenção mostram estabiliade em grau suficiente para uso em preparações farmacêuticas ou suas substâncias medicamentosas, não têm higroscopicidade que afete o uso como fármacos ou suas substâncias medicamentosas, e se espera que sejam qui-micamente estáveis ou estáveis durante o armazenamento. Conseqüentemente, todos os sais de adição de ácido da invenção são preferidos como fármacos ou suas substâncias medicamentosas , particularmente como substâncias medicamentosas para preparações sólidas.
(Método de Fabricação)
Os sais de adição de ácido de Composto A da invenção podem ser produzidos de acordo com o seguinte método de fabricação.
Isto é, um solvente é adicionado a uma base livre de Composto A a uma razão de 1 mL/g - 100 mL/g para o Composto A, e, então, usa-se um ácido na formação do sal, ou uma solução contendo o ácido é adicionada a ele, na faixa de 0,5. a 2,0 equivalentes para o Composto A à temperatura ambiente . Quando existe um material insolúvel, o mesmo solvente ou um solvente diferente é adicionado, ou a mistura é aquecida para dissolver o material insolúvel para fornecer umasolução, que é deixada com agitação ou em repouso à temperatura ambiente ou sob resfriamento. Quando um material solúvel ainda permanece, a despeito da adição de solvente ou do aquecimento, a mistura pode ser filtrada para removê-lo an-tes da cristalização do sal. Assim, os cristais resultantes são coletados por filtração e lavados com um solvente adequado, para fornecer o sal de adição de ácido de Composto A desejado. Nessa operação de resfriamento à temperatura ambiente, às vezes é eficaz resfriar a mistura mais gradual ou rapidamente, em vez de um simples repouso para resfriamento, para se obterem cristais melhores.
0 solvente/solventes que podem ser usados na formação de sal acima mencionada incluem água, ácido acético,acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de n-butila, éter t-butil metilico, cumeno, dimetilsulfoxido, etanol (E-tOH) , acetato de etila (EtOAc), éter dietilico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila (iPrOAc), acetato de metila, 3-metil-l-butanol, metil etil cetona (2-butanona) , metil isobutil ce-tona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol (2-PrOH), acetato de propila, acetonitrila, clo-robenzeno, clorofórmio, cicloexano, 1,2-dicloroeteno, diclo-rometano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilene glicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilcicloexano, N-metilpirrolidona, nitrometano, piridina, sulfolano, THF, te-tralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno, xileno, benzeno, te-tracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1, 1,1-tricloroetano, éter diisopropilico e outros.
Assim, os cristais resultantes podem ser recrista-lizados de maneira convencional, conforme empregada por a-queles versados na técnica para fornecer cristais muito maispuros.
Uma base livre de Composto A, que é um material de partida no método de fabricação acima mencionado, pode ser produzida de acordo com o método descrito no Documento de patente 1 acima, isto é, patente européia n° 0 801 067, ou seu método correspondente ou similar, ou um método empregado de maneira óbvia por alguém versado na técnica.
Os sais de adição de ácido de Composto A da invenção podem ser usados como substâncias medicamentosas na produção de preparações farmacêuticas por combinação de um ou mais dos sais de adição de ácido de Composto A da invenção com veículos ou diluentes farmacêuticos convencionalmente empregados nesse campo. As preparações farmacêuticas podem ser produzidas por um método normalmente empregado nesse campo.
As preparações farmacêuticas contendo os sais de adição de ácido de Composto A da invenção incluem preparações administraveis por via oral, como comprimidos, pilulas, cápsulas, grânulos, pós, liquidos e soluções e outras; ou preparações parenterais, como inj eções intra-articulares, intravenosas ou intramusculares, supôsitórios, preparações líquidas percutâneas, ungüentos, adesivos transdérmicos, preparações líquidas transmucosa, adesivos transmucosa, inalações e outras. Particularmente, as preparações orais contendo como substâncias medicamentosa um sal de adição de á-cido de Composto A, como comprimidos, pilulas, cápsulas, grânulos e pós, são vantajosas como preparações sólidas estáveis.Nas composições sólidas para uso em administração oral, um ou mais dos ingredientes ativos podem ser misturados com pelo menos um diluente inerte, por exemplo, lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose cristalina fina, amido, polivinilpirrolidona, metassilicato aluminato de magnésio e outros. As composições podem conter outros a-ditivos além de diluentes, de maneira convencional, por e-xemplo, lubrificantes como estearato de magnésio, agentes desintegrantes, como glicolato de cálcio fibroso, estabilizadores ou agentes solubilizadores. Os comprimidos ou pílulas, caso requerido, podem ser revestidos com com um revestimento de açúcar ou uma pelicula de revestimento gástrico ou entérico, como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e outros.
As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires e outros farmaceuticamente aceitáveis, que contenham diluentes convencionalmente usados, por exemplo, água purificada ou etanol. Além de diluentes inertes, as composições também podem conter agentes auxiliares, como um agente umectante ou agente de suspensão, adoçante, sabor, perfume ou preservativo.
As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. As soluções e suspensões aquosas incluem, por exemplo, água destilada para injeção e salina fisiológica. As soluções e suspensões não aquosas incluem, por exemplo, propile-no glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, como azeitede oliva, álcoois, como EtOH, polissorbato 80 e outros. Essa composição também pode conter um preservativo, agente umec-tante, agente emulsificador, dispersante, estabilizador, agente solubilizador e outros. Esses podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro impermeável a bactérias, misturação com um bactericida ou irradiação -Alternativamente, esses podem ser transformados em uma composição sólida estéril, que é dissolvida em água estéril ou solvente estéril para injeção pouco antes do uso.
Como as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um ou mais dos sais de adição de ácido de Composto A da invenção, que são antagoistas do receptor M3 muscarinico, como o ingrediente ativo, as composições farmacêuticas podem ser usadas para a terapia ou profilaxia de várias doenças para as quais receptores M3 muscarínicos contribuam ou possam ser empregados em procedimentos diagnósticos . Isto é, as composições farmacêuticas da invenção são especificamente úteis como um regime no tratamento de, por exemplo, urgência urinaria, freqüência/polaquiúria, inconti-nência urinaria, enurese noturna ou bexiga hiper-reflexa causada por doenças urinarias, como bexiga superativa, bexiga instável, bexiga neurogênica, cistite e outras; na terapia ou profilaxia de espasmo da bexiga causado por cirurgia ou catéteres; no tratamento de doenças respiratórias, como doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma e rinite; no tratamento de doenças digestivas, como sindrome do intestino irritável; como relaxante usado para exame do trato digestivo; como um agente para melhorar miopia ou parapromover midriase; ou como um agente para tratar ou prevenir hiperidrose.
Exemplos
A invenção será agora explicada especificamente pelos exemplos a seguir, que não devem ser tomados como uma limitação dela e que não- se destinam a restringir o âmbito da invenção.
A análise térmica e a difratometria de raios X em pó foram efetuadas de acordo com os seguintes métodos.
(1) Análise térmica
(Calorimetria de Varredura Diferencial: DSC)
Uma amostra (de cerca de 3 mg) foi colocada em uma panela de alumínio feita para essa finalidade. A alteração de calor gerada entre a amostra e uma referência (panela de alumínio vazia) foi continuamente medida e registrada sob uma atmosfera de nitrogênio (50 mL/min), na faixa de temperatura da temperatura ambiente a 300°C, a uma taxa de 10°C/min de temperatura ascendente programada. 0 aparelho incluindo processamento de dados foi operado de acordo com o método e procedimento determinado em cada dispositivo. (Aparelho: Hi-Res DSC 2910, fabricado pela TA Instrument).
(Aparelho termogravimétrico: TGA)
Uma amostra (de cerca de 3 mg) foi colocada em uma panela de platina feita para essa finalidade, e o peso da amostra foi continuamente medido e registrado sob uma atmosfera de nitrogênio (100 mL/min), na faixa de temperatura da temperatura ambiente a 300°C, a uma taxa de 10°C/min de temperatura ascendente programada. O aparelho incluindo proces-samento de dados foi operado de acordo com o método e o procedimento determinados em cada dispositivo - (Aparelho: Hi-Res TGA 2950, fabricado pela TA Instrument)
(2) Difratometria de Raiox X em Pó
Uma amostra (de cerca de 10 mg) foi colocada em um suporte de amostra feito para essa finalidade (5 mm de largura, 18 mm de comprimento, 0,2 mm de altura), e o padrão de difração de raios X foi realizado, e os dados registrados, de acordo com as seguintes condições. O aparelho incluindo processamento de dados foi operado de acordo com o método e o procedimento determinados em cada dispositivo. (Aparelho: MXP18TAHF22, fabricado pela MAC Science (Bruker atualmente))
(Condições)
Fonte de raios X: Cu; comprimento de onda: 1,54056 angstroms; faixa de medição: 3,00 - 40,00°; intervalo de a-mostragem: 0,02°; taxa de varredura: 3,00°/min; tensão do tubo: 40 kV; corrente do tubo: 200 mA; fenda de divergência: 1,00°; fenda de espalhamento: 1,00°; fenda receptora: 0,15 mm
Os valores obtidos de cada espectro às vezes dependem, em certo grau, da direção de crescimento do cristal, do tamanho da partícula e das condições de medição. Portanto, esses valores não devem ser estritamente avaliados.
Exemplo de Referência 1: Preparação de Composto A em estado livre
O composto do titulo foi preparado de acordo com o método descrito na patente japonesa n° 3014457.
Exemplo de Referência 2: Preparação de cloridratode Composto A como um composto de referência
0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito na patente japonesa n° 3014457.
Exemplo 1
Preparação de (-)- (2S,3S)-tartarato de Composto A A uma solução de base livre de Composto A (26,0 g) em 260 mL de EtOH, adicionaram-se 10,8 g de ácido (-)-(2S,3S)-tartárico, e a mistura foi aquecida para ser dissolvida. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 20 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração para fornecer 30,6 g de cristais brancos. A uma suspensão de 1,00 g dos cristais em 10 mL de EtOH, adicionaram-se 0,4 mL de água, e a mistura foi aquecida para fornecer uma solução. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 6 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração para fornecer 871 mg do composto do título como cristais brancos.
1H-NMR (DMSO-d6, 25,9 °C) :
1, 40. - 1, 98 (4H, m) , 2, 00 - 2, 25 (1H, m) , 2,70 -3,20 (7H, m), 3, 33 - 3, 53 (2H, m) , 3, 83 - 3, 94 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,85 (1H, brs), 6,25 (1H, brs) , 7, 08 - 7, 37 (9H, m) .
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 194°C
A Fig.17 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 1.
Exemplo 2
Preparação de (+)-(2S,3S)-di-O-benzoiltartarato de
Composto AA uma solução de base livre de Composto A (180 mg) em 1,8 mL de EtOH, adicionaram-se 180 mg de ácido ( + )-(2S,3S)-di-O-benzoiltartárico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtraçâo, lavados com EtOH e secados sob pressão reduzida para fornecer 284 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR(DMSO-d6: 70 °C) :
1, 52 - 1, 90 (4H, m), 2,16 (1H, brs) , 2,76 - 3,16 (7H, m) , 3.37 - 3, 56 (2H, m) , 3,89 (1H, dt, J = 13,2, 5,4 Hz), 4, 85 - 4, 92 (1H, m) , 5,68 (2H,s),6,23 (1H, s), 7,11 -7,33 (9H, m) , 7, 43 - 7, 55 (4H, m) , 7, 57 - 7, 63 (2H, m) , 7,90 - 7,96 (4H, m).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 159°C
A Fig. 18 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 2.
Exemplo 3
Preparação de (+)-(2S,3S)-di-O-(4metilbenzoil)tartarato de Composto A
A uma solução de base livre de Composto A (1,00 g) em 20 mL de EtOH, adicionaram-se 1,12 g de ácido ( + )-(2S, 3S)-di-O-(4-metilbenzoil)tartárico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtraçâo para fornecer 1,60 g do composto do titulo como cristais brancos. 1H-NMR (DMSO-d6: 70 °C) :
1, 53 - 1, 88 (4H, m) , 2,15 (1H, brs), 2,32 - 2,38 (6H, m) , 2,76 - 3,16 (7H, m), 3,42 (1H, ddd, J = 13,6, 8,8,5,2 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 14,4, 8,8 Hz), 3,90 (1H, dt, J = 13,2, 5,2 Hz), 4,88 (1H, dt, J = 8,8, 4,4 Hz), 5,64 (2H, s), 6,23 (1H, s), 7,11 - 7,34 (13H, m), 7,77 - 7,84 (4H, m).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 160°C
A Fig. 19 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 3.
Exemplo 4
Preparação de (-)-L-fenilalaninato de Composto A A uma solução de base livre de Composto A (1,13 g) em 11,25 mL de EtOH, adicionaram-se 515 mg de (-)-L-fenilalanina e 4,5 mL de água, e a mistura foi aquecida para ser dissolvida. A mistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração, lavados com uma mistura de água-EtOH e secados sob pressão reduzida para fornecer 1,12 g do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR(DMSO-dô: 7 0,0 °C) :
1, 20 -. 1, 36 (1H, m) , 1,41 - 1,70 (3H ,m) , 1,86 -1,95 (1H ,m), 2, 50 - 2, 95 (8H ,m) , 3,03 - 3,17 (2H ,m) , 3,33 - 3,47 (2H ,m) , 3, 84 - 3, 95 (1H ,m), 4,60 - 4,71 (1H ,m), 6,23 (lH,s), 7,11 - 7,33 (14H ,m).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 118°C e 235°C
A Fig. 20 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 4.
Exemplo 5
Preparação de benzenossulfonato de Composto A (1) A uma solução de base livre de Composto A (2,69 g)em 40 mL de EtOAc, adicionaram-se 1,31 g de ácido benzenos-sulfônico monoidratado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração. A. uma suspensão dos precipitados em 30 mL de 2-butanona, adicionaram-se 0,35 mL de água. A mistura resultante foi aquecida para ser dissolvida. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 60 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração para fornecer 2,49 g do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR(DMSO-d6:70 °C) :
1, 65 - 1, 99 (4H, m) , 2,23 (1H, brs), 2,77 - 2,96 (2H, m), 3, 06 - 3, 32 (5H, m) , 3,44 (1H, ddd, J = 13,6, 8,4, 5,2 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 13,6, 8,4 Hz) , 3,91 (1H, dt, J = 12,8, 5,6 Hz), 4,97 (1H, dt, J = 8,4, 4,4 Hz), 6,25 (1H, s), 7,11 - 7,35 (12H, m), 7,59 - 7,64 (2H, m), 9,39 (1H, brs).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 178°C
A Fig. 21 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 5.
Exemplo 5-1
Preparação de benzenossulfonato de Composto A (2) A uma solução de base livre de Composto A (7,00 g) em 70 mL de acetona, adicionaram-se 3,40 g de ácido benze-nossulfônico monoidratado e 70 mL de éter tert-butil metilico, e a mistura foi agitada usando-se um agitador mecânico à temperatura ambiente durante 9 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 8,10 g do composto do titulo como cristais brancos.O espectro de 1H-NMR do produto era idêntico ao do Exemplo 5, mas a DSC e o padrão de difração de raios X em pó sugeriram que os produtos do Exemplo 5 e Exemplo 5-1 mostravam polimorfismo de cristal.
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 170°C
A Fig. 22 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 5-1.
Exemplo 6
Preparação de cicloexanossulfamato de Composto A
A uma solução dè base livre de Composto A (500 mg) em 5 mL de 2-PrOH, adicionaram-se 494 mg de ácido cicloexanossulf âmico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 550 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR(DMSO-d6: 70 °C) :
1, 00 - 1, 35 (10H, m) , 1, 46 - 2, 08 (14H, m) , 2,23 (1H, brs), 2, 77 - 3, 30 (11H, m) , 3,44 (1H, ddd, J = 13,6, 8,8, 5,2 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 13,8, 8,8 Hz), 3,91 (1H, dt, J = 12,8, 5,6 Hz), 4,96 (1H, dt, J = 8,4, 4,4 Hz), 6,25 (1H, s) , 7,10 - 7,36 (9H, m) .
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 127°C e 170°C
A Fig. 23 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 6.
Exemplo 7
Preparação de bromidrato de Composto A
A uma solução de base livre de Composto A (200 mg)em 1,0 itiL de EtOH, adicionaram-se 95 mg de ácido bromidrico a 47%. À mistura de reação, 1,1 mL de éter diisopropilico foram adicionados com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 5°C durante 18 horas. Os precipitados obtidos foram coletados por filtração para fornecer 165 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR(DMSO-d6: 70 °C) :
1, 65 - 1, 98 (4H, m) , 2,24 (1H, brs) , 2,77 - 2,97 (2H, m) , 3, 05 - 3, 35 (5H, m) , 3,45 (1H, ddd, J = 13,6, 8,8, 5,2 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 13,2, 8,4 Hz) , 3,91 (1H, dt, J = 12,8, 5,6 Hz), 4,97 (1H, dt, J = 8,8, 4,4 Hz) , 6,26 (1H, s) , 7,11 - 7,35 (9H, m) , 9,68 (1H, brs).
Análise Elementar: (calculada para C23H26N2O2, HBr) C, 62,31, H, 6,14, N, 6,32, Br, 18,02. (encontrada) C, 62, 04, H, 6,10, N, 6,09, Br, 17,73.
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 199°C
A Fig. 24 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 7.
Exemplo 8
Preparação de naftaleno-2-sulfonato de Composto A A uma solução de base livre de Composto A (100 mg) em 1,0 mL de EtOH, adicionaram-se 65 mg de ácido naftaleno-2-sulfônico hidratado, e a mistura foi agitada durante 26 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração para fornecer 79 mg do composto do titulo como cristais ligeiramente cinza.
1H-NMR (DMSO-d6: 70 °C) :
1, 65 - 2, 00.(4H, m) , 2,24 (1H, brs), 2,77 - 2,97(2H, m), 3,05 - 3,32 (5H, m), 3,45 (1H, ddd, J = 14,0, 9,2, 5,2 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 14,0, 8,8 Hz), 3,90 (1H, dt, J = 12,8, 5,6 Hz), 4,97 (1H, dt, J = 8,0, 4,4 Hz), 6,25 (1H, s), 7,12 - 7,34 (9H, m) , 7,49 (2H, dt, J = 10,4, 4,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 -7,95 (2H, m) , 8,14 (1H, s), 9,35 (1H, brs).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 178°C A Fig. 25 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 8.
Exemplo 9
Preparação de sebaçato de Composto A A uma solução de base livre de Composto A (300 mg) em 1,0 mL de EtOH, adicionaram-se 171 mg de ácido sebácico, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração e lavados com etanol para fornecer 165 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR (DMSO-dõ: 26,1 °C) :
1,16 - 2,00 (17H, m), 2,17 (4H, t, J = 7,2), 2,50 - 2,97 (7H, m) , 3, 02 - 3, 08 (1H, m) , 3,28 - 3, 50 (1H, m) , 3,78 - 3,98 (1H, m), 4,65 (lH,-brs), 6,24 (1H, brs), 7,12 -7,26 (10H, m).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 127°C
A Fig. 26 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 9.
Exemplo 10
Preparação de (+)-canfor-10-sulfonato de Composto AA uma solução de base livre de Composto A (200 mg) em 2 mL de acetona, adicionaram-se 138 mg de ácido ( + )-canfor-10-sulfônico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 191 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR (DMS0-d6: 70 °C) :
0,76 (3H, s), 1,08 (3H, s) , 1,20 - 1, 33 (2H, m) , 1,65 - 1,9.8 (7H, m), 2,18 - 2,28 (2H, m) , 2, 37 - 2, 42 (1H, m) , 2, 65 - 2, 97 (4H, m), 3,05 - 3,31 (5H, m), 3,44 (1H, ddd, J = 13,6, 8,8, 4,8 Hz), 3,65 (1H., dd, J = 13,6, 8,4 Hz) , 3,91 (1H, dt, J = 13,2, 5,6 Hz), 4,97 (1H, dt, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,25 (1H, s), 7,11 - 7,35 (9H, m), 9,44 (1H, brs).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 198°C
A Fig. 27 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 10.
Exemplo 11
Preparação de p-toluenossulfonato de Composto A A uma solução de base, livre de Composto A (200 mg) em uma mistura of 1,5' mL de acetona e 0,5 mL de éter tert-butil metilico, adicionaram-se 105 mg de ácido p-toluenossulfônico monoidratado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 83 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR (DMSO-d6: 70 °C) :
1,65 - 2,00 (4H, m), 2,24 (1H, brs), 2,28 (3H, s), 2, 76 - 2, 96 (2H, m) , 3,05 - 3, 30 (5H, m), 3,44 (1H, ddd, J =13,6, 8,0, 5,0 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 13,6, 8,0 Hz) , 3,91 (1H, dt, J = 12,8, 5,6 Hz), 4,97 (1H, dt, J = 8,4, 4,4 Hz) , 6,25 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 - 7,35 (9H, m) , 7,47 - 7,52 (2H, m), 9,38 (1H, brs).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 150°C
A Fig.28 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 11.
Exemplo 12
Preparação de etanossulfonato de Composto A A uma solução de base livre de Composto A (100 mg) em 1,0 mL de 2-butanona, adicionaram-se 31 mg de ácido etanossulf ônico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 95 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NMR(DMSO-d6:70 °C) :
1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,62 - 2,10 (4H, m) , 2,24 (1H, brs), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz) , 2, 76 - 2, 96 (2H, m) , 3, 08 - 3, 32 (5H, m) , 3,44 (1H, ddd, J = 13,6, 8,8, 4,8 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 13,6, 8,8 Hz), 3,91 (1H, dt, J = 12,4, 5,2 Hz), 4, 92 - 5, 02 (1H, m) , 6,25 (1H, s), 7,10 -7,35 (9H, m), 9,51 (1H, brs).
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 233°C
A Fig. 29 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 12.
Exemplo 13
Preparação de metanossulfonato de Composto A
A uma solução de base livre de Composto A (200 mg)em 1,0 mL de 2-butanona, adicionou-se uma solução de 53 mg de ácido metanossulfônico em 1,0 mL de iPrOAc, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 187 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NHR(DMSO-d6: 70°C) :
1,62 - 2,02 (4H, m), 2,24 (1H, brs), 2,30 (3H, s), 2,76 - 2,96 (2H, m), 3,00 - 3,34 (5H, m), 3,44 (1H, ddd, J = 13,6, 8,8, 4,8 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 13,6, 8,6 Hz), 3,91 (1H, dt, J = 13,2, 5,2 Hz), 4, 90 - 5, 40 (1H, m) , 6,25 (1H, s), 7,08 - 7,36 (9H, m), 9,37 (1H, brs).
Temperatura de pico de endoterm.ia em DSC: 178 °C A Fig. 30 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 13.
Exemplo 14
Preparação de metil fosfato de Composto A A uma solução de base livre de Composto A (200 mg) em 2,0 mL de EtOAc e 0,5 mL de 2-butanona, adicionaram-se 98 mg de metil fosfato, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para fornecer 124 mg do composto do titulo como cristais brancos.
1H-NHR(DMSO-d6: 70°C) :
1, 43 - 1, 54 (1H, m) , 1,57 - 1,81 (3H, m) , 2,01 - 2, 10 (1H, m), 2, 77 - 2, 99 (7H, m), 3,29 - 3, 46 (2H, m) , 3,42 (3H, d, J = 10,8 Hz), 3,90 (1H, dt, J = 13,2, 5,6 Hz), 4,76 - 4,84 (1H, m), 6,24 (1H, s), 7,12 - 7,33 (9H, m) .
Temperatura de pico de endotermia em DSC: 195 °CA Fig. 31 mostra um padrão de difração de raios X em pó do composto no Exemplo 14.
0 efeito do sal de adição de ácido de Composto A da invenção foi confirmado pelos seguintes Exemplos de Teste.
Exemplo de Teste 1: Avaliação de higroscopicidade Uma amostra (de cerca de 5 mg) foi colocada em um suporte de quartzo feito com essa finalidade, e o peso da amostra à respectiva umidade relativa foi continuamente medido e registrado nas seguintes condições. O aparelho incluindo processamento de dados foi operado de acordo com o método e o procedimento determinados em cada dispositivo. (A-parelho: aparelho de medição de adsorção de vapor dinâmica DVS Advantage, fabricado pela SMS)
(Condições)
Temperatura de medição: 25°C; secagem antes da medição: não realizada; umidade no inicio: 5% de UR; umidade máxima: 95% de UR; umidade ao término: 5% de UR; escalonamento: 5% de UR; padrão de equilíbrio: 0,03% em peso em 5min; tempo equilibrado máximo: 180 min; intervalo de amostragem: 20 s; intervalo de registro de dados: 1 min
Os gráficos obtidos nesses testes são mostrados da Fig. 1 à Fig. 14. A alteração de peso dentro da faixa de condições de medição é mostrada na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Conforme mostrado na Fig. 1 e na Tabela 1, o cioridrato de Composto A, que é um composto conhecido, começou rapidamente a captar umidade a cerca de 65% de umidade relativa, e a absorção de umidade foi reconhecida como um ganho de peso de 15% ou mais a 75% ou mais de umidade relativa. A alteração de peso excedeu 35% dentro da faixa de condições de medição, isto é, 5 - 95% de umidade relativa, e essa alteração se acompanhou de liquefacão. Por outro lado, conforme mostrado da Fig. 2 à Fig. 16 e na Tabela 1, confirmou-se que os sais de adição de ácido de Composto A da invenção têm melhor higroscopicidade em comparação com o cloridrato de Composto A conhecido e têm propriedades muito melhores como fármacos ou suas substâncias medicamentosas.
Exemplo de Teste 2: Avaliação de Estabilidade (1)
Uma amostra (de cerca de 0,5 mg) foi pesada em um frasco de vidro e aplicada a um teste de degradação forçada nas seguintes condições de armazenamento.
Condição 1: 120°C - hermeticamente fechado - 24 horas
Condição 2: 25°C - umidade relativa de 93% - aber-to - 5 dias
Condição 3: 25°C - irradiado com NUV (raios quase ultravioleta) - hermeticamente fechado - 5 dias
Uma amostra após o armazenamento foi dissolvida em 1 mL de MeOH e usada como uma solução de amostra. A solução de amostra foi diluída 100 vezes com MeOH e usada como uma solução padrão. Impurezas contidas na solução de amostra foram quantitativamente analisadas usando-se a solução padrão. Nessa determinação, o aparelho incluindo processamento de dados foi operado de acordo com o método e o procedimento determinados em cada dispositivo. (Aparelho: LC-MSD série 1100, fabricado pela Agilent)
Os resultados do teste são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo de Teste 3: Avaliação de Estabilidade (2) Uma amostra (de cerca de 5 mg) foi pesada em umfrasco de vidro de 10 mL e aplicada a um teste de tensão nas seguintes condições de armazenamento.
Condição 1: 5°C - sombra - hermeticamente fechado
Condição 2: 40°C - umidade relativa de 75% - aberto
Condição 3: 60°C - sombra - hermeticamente fechado
Condição 4: 80°C - sombra - hermeticamente fechado
Condição 5: 25°C - D65 (1000 lux) - hermeticamente fechado
Estabilidade quimica: após o armazenamento, colocou-se MeOH no frasco contendo a amostra até o nivel da linha marcada, e a solução resultante foi usada como uma solução de amostra. A solução de amostra foi diluida 100 vezes com MeOH para preparar uma solução padrão, que foi usada na determinação de impurezas contidas na solução de amostra. A detecção das impurezas foi realizada por meio de UV a 210 nm. O aparelho incluindo processamento de dados foi.operado de acordo com o método e o procedimento determinados em cada dispositivo. (Aparelho: LC-MSD série 1100, fabricado pela Agilent)
Os resultados do teste são mostrados na Tabela 3.Tabela 3
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 2 e na Tabela 3, descobriu-se que as impurezas aumentavam durante o armazenamento no cloridrato de Composto A, que era um composto conhecido. Em particular, ficou claro que o cloridrato de Composto A não é tão estável à umidade (Condição 2 no Exemplo de Teste 2 e Condição 2 no Exemplo de Teste 3) e à luz (Condição 3 no Exemplo de Teste 2 e Condição 5 no Exemplo de Teste 3). Por outro lado, conforme mostrado na Tabela 2 e na Tabela 3, confirmou-se que os sais de adição de ácido da invenção não mostravam quase nenhum aumento de impurezas, indicando queeram altamente estáveis química e fisicamente em comparação com o cloridrato de Composto A conhecido e que tinham propriedades muito melhores como fármacos ou suas substâncias medicamentosas. Com relação a isso, considera-se que a razão do aumento das impurezas reconhecido nos compostos do Exemplo 4 e do Exemplo 6 seja a de que tenham pontos de fusão ligeiramente baixos, derretendo sob a Condição 1 do Exemplo de Teste 2 (teste de estabilidade ao calor) ou a condição preservada estando próxima ao ponto de fusão.
Exemplo de Teste 4: Estimativa de afinidade funcional para receptores M3 muscarinicos em bexigas
De acordo com um método- descrito por Ikeda et al., (20 02, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Vol. 366, p. 97 - 103), determinaram-se estimativas de afinidade funcional do composto de teste para receptores M3 muscarinicos, usando-se alterações no Ca2+ intracelular. Abaixo, o método é descrito resumidamente.
Células de músculo liso foram isoladas de bexigas de cobaias, das quais a epiderme foi removida, carregadas com um corante fluorescente sensivei a cálcio Fura2 e postas em suspensão em solução tampão de Hanks' livre de vermelho fenol suplementada com 20mM de HEPES (pH 7,4) e 0,1% de albumina sérica bovina. Uma alíquota de suspensão de células (490 (LiL) foi continuamente agitada, mantida a 28°C e monitorizada quanto à razão de fluorescência (500 nm) a 340 nm de excitação para aquela a 380 nm de excitação. A cada alíquota, 5 uL de soluções de composto de teste e de carbacol foram serialmente adicionadas, com um intervalo de 2 minutos,e o pico de aumento na razão com relação ao nivel pouco antes da estimulação foi usado na análise de dados. A concentração requereu 50% de estimulação ou 50% de inibição, isto é, EC50 ou IC50 foi obtido por ajuste de curva sigmoidal, então, os valores de IC50 do composto de teste foram convertidos em valores Ki com base no valor de EC50 do carbacol, u-sando-se a equação de Cheng-Prusoff.
A Tabela 4 mostra os resultados.
Tabela 4 -
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Conforme acima mostrado, os sais de adição de ácido de Composto A da presente invenção demonstraram ter a afinidade por receptores M3 muscarinicos que é suficiente para seu uso como um medicamento.
Exemplo de Teste 5: Efeitos inibitórios sobre a concentração da bexiga provocada por carbacol em camundongosanestesiados
0 método para a determinação dos efeitos inibitó-rios dos compostos de teste sobre a concentração da bexiga é descreito a seguir.
Camundongos fêmeos, pesados de 30 a 35 g, foram anestesiados com uma dose sub-letal (75 mg/kg, i.v.) de pen-tobarbital sódio e colocados em posição supina sobre uma placa de aquecimento para manter a temperatura corporal. Um cateter de polietileno (PE10) foi canulado até a bexiga a-través da uretra e preso por sutura com cordão de bolsa na abertura uretral externa. Outro cateter foi inserido na veia femoral para injeções de soluções de fármaco a um volume de 3 mL. O cateter da bexiga foi conectado a um transdutor de pressão através de uma válvula com rolha de três vias. A bexiga foi esvaziada por drenagem de urina através do cateter e, então, distentida com cerca de 100 uL de salina fisiológica, e se mediu a pressão intravesical.
Depois de estabilizar a pressão intravesical, o agonista muscarinico carbacol (10 jxg/kg) foi repetidamente administrado com um intervalo de 15 minutos ou mais. Por esse meio, ocorreram contrações* da bexiga de maneira reprodu-tivel durante 2 horas sem deterioração das condições físicas. Depois de serem obtidas três respostas ao carbacol, uma injeção de composto de teste foi seguida por administração de carbacol 10 minutos depois, e esse procedimento foi repetido com doses crescentes do composto de teste. Em quatro ou cinco camundongos por composto de teste, obteve-se a porcentagem de inibição das médias das respostas ao fármaco ante-rior, e se estimou a dose de composto de teste que requeria uma inibição de 50% (ID50) por análise de regressão linear. Camundongos mostrando constrição ritmica da bexiga não foram usados para a análise de dados.
Os seguintes valores de ID50 foram obtidos: 0,079 mg/kg para o Exemplo 1, 0,090 mg/kg para o Exemplo 4, 0,059 mg/kg para o Exemplo 5, 0, 050 mg/kg para o Exemplo 7, e 0,057 mg/kg para o Exemplo 8.
O resultado sugere claramente que os sais de adição de ácido de Composto A da presente invenção têm efeitos inibitórios sobre a contração da bexiga induzida pelo agonista muscarinico carbacol.
Claims (17)
1. Sal de adição de ácido de (IR)-1-fenil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila, CARACTERIZADO pelo fato de que é com um ácido selecionado do grupo S que consiste em ácido (-)-(2S,3S)-tartárico, ácido (+)-(2S,3S)-di-O-benzoiltartárico, ácido ( + ) -(2S, 3S)-di-O-(4-metilbenzoil)tartárico, (-)-L-fenilalanina, ácido benzenossulfônico, ácido cicloexanossul-fâmico, ácido bromídrico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido sebácico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido metanossul-fônico e metil fosfato.
2. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil---------1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (-)-(2S,3S)-tartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
3. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1, -----2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato ( + )-(2S,3S)-di-O-benzoiltartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
4. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1, -----2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato ( + )-(2S,3S)-di-O-(4-metilbenzoil)tartarato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
5. Sal de adição de ácido, de.acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil---------1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato (-)-L-fenilalaninato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
6. Sal de adição de ácido, de acordo- com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato benzenos-sulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
7. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato cicloexa-nossulfamato de (-)-(3R)-quinuclidin-3~ila .
8. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato bromidrato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
9. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato naftaleno-2-sulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
10. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato sebaçato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
11. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidrqisoquinolina-2-carboxilato (+)-canfor-10-sulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
12. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato p-toluenossulfonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
13. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato etanossul-fonato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
14. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato metanos-sulfonato de (-)- (3R)-quinuclidin-3-ila .
15. Sal de adição de ácido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é (1R)-1-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-2-carboxilato metil fosfato de (-)-(3R)-quinuclidin-3-ila.
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ou mais compostos de acordo com areivindicação 1 como ingrediente ativo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é um antagonista do receptor M3 muscarinico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005063405 | 2005-03-08 | ||
| JP2005088872A JP3701964B1 (ja) | 2005-03-08 | 2005-03-25 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
| PCT/JP2006/304241 WO2006095671A1 (ja) | 2005-03-08 | 2006-03-06 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0608843A2 true BRPI0608843A2 (pt) | 2010-02-02 |
Family
ID=34940702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0608843-0A BRPI0608843A2 (pt) | 2005-03-08 | 2006-03-06 | sais de derivado de quinuclidina |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7176219B2 (pt) |
| EP (1) | EP1700858B1 (pt) |
| JP (2) | JP3701964B1 (pt) |
| KR (1) | KR20070110128A (pt) |
| AR (1) | AR055741A1 (pt) |
| AT (1) | ATE396992T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006221451A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0608843A2 (pt) |
| CA (1) | CA2599872A1 (pt) |
| DE (1) | DE602005007176D1 (pt) |
| ES (1) | ES2306030T3 (pt) |
| IL (1) | IL185470A0 (pt) |
| NO (1) | NO20075044L (pt) |
| PL (1) | PL1700858T3 (pt) |
| PT (1) | PT1700858E (pt) |
| RU (1) | RU2007137064A (pt) |
| TW (1) | TW200714599A (pt) |
| WO (1) | WO2006095671A1 (pt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137358A1 (en) * | 1996-11-05 | 2010-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solifenacin compositions |
| CA2599158C (en) * | 2005-02-25 | 2011-01-25 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical agent comprising solifenacin |
| JP3701964B1 (ja) | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
| CZ300692B6 (cs) * | 2006-12-22 | 2009-07-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy solifenacinu |
| KR101653548B1 (ko) * | 2008-01-08 | 2016-09-02 | 머크 샤프 앤드 돔 리미티드 | 2-｛4-［（3ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염 |
| PL3067353T3 (pl) | 2008-07-29 | 2018-04-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Sposób wytwarzania soli solifenacyny i ich włączenie do farmaceutycznych postaci dawkowania |
| US8278302B2 (en) | 2009-04-08 | 2012-10-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperidines as CCR3 antagonists |
| UA109290C2 (uk) | 2010-10-07 | 2015-08-10 | Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3 | |
| US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
| WO2014022139A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-02-06 | University Of Massachusetts Medical School | Methods for identifying agents for treating smooth muscle disorders and compositions thereof |
| JP2022504228A (ja) | 2018-10-03 | 2022-01-13 | テサロ， インコーポレイテッド | ニラパリブ遊離塩基の結晶形態 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| GB9600063D0 (en) | 1996-01-03 | 1996-03-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guaridine derivatives |
| JPH107675A (ja) | 1996-06-21 | 1998-01-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なイソキノリン誘導体又はその塩 |
| JP2002104968A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 毛様体筋の緊張緩和剤 |
| PT1405638E (pt) * | 2001-07-10 | 2011-04-06 | Astellas Pharma Inc | Composição farmacêutica compreendendo 1-fenil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolino- 2-carboxilato de quinuclidin-3'-ilo para tratamento de cistite intersticial e/ou prostatite não bacteriana |
| JP3701964B1 (ja) | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
-
2005
- 2005-03-25 JP JP2005088872A patent/JP3701964B1/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-04 ES ES05252102T patent/ES2306030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-04 EP EP05252102A patent/EP1700858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-04 DE DE602005007176T patent/DE602005007176D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-04 AT AT05252102T patent/ATE396992T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-04-04 PL PL05252102T patent/PL1700858T3/pl unknown
- 2005-04-04 PT PT05252102T patent/PT1700858E/pt unknown
- 2005-05-13 US US11/128,238 patent/US7176219B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-22 TW TW095105953A patent/TW200714599A/zh unknown
- 2006-03-03 AR ARP060100801A patent/AR055741A1/es unknown
- 2006-03-06 RU RU2007137064/04A patent/RU2007137064A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-03-06 KR KR1020077022738A patent/KR20070110128A/ko not_active Withdrawn
- 2006-03-06 WO PCT/JP2006/304241 patent/WO2006095671A1/ja not_active Ceased
- 2006-03-06 CA CA002599872A patent/CA2599872A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-06 JP JP2007507092A patent/JP4605218B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-06 AU AU2006221451A patent/AU2006221451A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-06 BR BRPI0608843-0A patent/BRPI0608843A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-23 IL IL185470A patent/IL185470A0/en unknown
- 2007-10-05 NO NO20075044A patent/NO20075044L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006095671A1 (ja) | 2006-09-14 |
| US7176219B2 (en) | 2007-02-13 |
| US20060205770A1 (en) | 2006-09-14 |
| EP1700858B1 (en) | 2008-05-28 |
| CA2599872A1 (en) | 2006-09-14 |
| ATE396992T1 (de) | 2008-06-15 |
| DE602005007176D1 (de) | 2008-07-10 |
| JP4605218B2 (ja) | 2011-01-05 |
| JPWO2006095671A1 (ja) | 2008-08-14 |
| RU2007137064A (ru) | 2009-04-20 |
| JP2008308406A (ja) | 2008-12-25 |
| AR055741A1 (es) | 2007-09-05 |
| JP3701964B1 (ja) | 2005-10-05 |
| TW200714599A (en) | 2007-04-16 |
| AU2006221451A1 (en) | 2006-09-14 |
| NO20075044L (no) | 2007-12-05 |
| KR20070110128A (ko) | 2007-11-15 |
| IL185470A0 (en) | 2008-01-06 |
| PT1700858E (pt) | 2008-07-17 |
| ES2306030T3 (es) | 2008-11-01 |
| EP1700858A1 (en) | 2006-09-13 |
| PL1700858T3 (pl) | 2008-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101896459B (zh) | 驱肠虫药及其用途 | |
| BR112021003727A2 (pt) | sais e formas de cristal de modulador alostérico positivo para gabaa | |
| JP2009051851A (ja) | ナフチリジンカルボン酸誘導体の塩 | |
| WO2019006126A1 (en) | KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM | |
| TW202220962A (zh) | 選擇性NaV抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
| KR20090114439A (ko) | 아실구아니딘 유도체 | |
| BRPI0608843A2 (pt) | sais de derivado de quinuclidina | |
| EA033827B1 (ru) | Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов | |
| BRPI0718510A2 (pt) | Derivados de 3-amino piridina para o tratamento de desordens metabólicas | |
| JP2025510348A (ja) | Ｐ２ｘ３阻害剤化合物及びその塩、結晶多形並びに使用 | |
| BRPI0619489A2 (pt) | compostos orgánicos | |
| US20250051322A1 (en) | Crystal of substituted piperidine compound, salts of substituted piperidine compound, and crystals thereof | |
| JP4614084B2 (ja) | キヌクリジン誘導体含有医薬組成物 | |
| US12559478B2 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
| CN113880771A (zh) | 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| BRPI0620526A2 (pt) | sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente | |
| CN101137654A (zh) | 奎宁环衍生物的新型盐 | |
| BR112021001435A2 (pt) | formas cristalinas de um inibidor de lta4h | |
| BRPI0619282B1 (pt) | Sal, e composição farmacêutica | |
| CN115974839B (zh) | AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN108948018A (zh) | 苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 | |
| WO1997043292A1 (en) | New thiazolopyridines | |
| KR20240165418A (ko) | 융합된 트리사이클릭 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정 | |
| TW202140493A (zh) | 2-吲哚啉螺環酮類化合物或其鹽、溶劑錯合物之非晶形式或結晶形式 | |
| HK40100619A (zh) | 一种p2x3抑制剂化合物及其盐、多晶型和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |