BRPI0608866A2 - derivados de 1,5-diarilpirrol, o respectivo preparo, medicamento, composição farmacêutica e uso - Google Patents

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Laurenti Hortala
Francis Barth
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE 1,5-DIARILPIRROL, O RESPECTIVO PREPARO, MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO. A presente invenção refere-se a compostos correspondentes a fórmula (1), na qual: - X representa um grupo: fórmula (II); - R~ 1~ e R~ 6~ representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; - R~ 2~ representa um radical escolhido dentre (C~ 1~-C~ 12~)alquila; - um radical carbocíclico não aromático em (C~ 3~-C~ 12~); uma (C~ 3~-C~ 7~)cicloalquilmetila; uma fenila, uma benzila, uma benzidrila, uma benz-hidrilmetila, uma fenetila, uma benzodioxolila, uma dihidrobenzofuranila, uma di-hidrobenzodioxinila; uma metila substituida por uma benzodioxolila, uma dihidrobenzofuranila, uma di-hidrobenzodioxinila; uma 1 ,2,3,4-tetra-hidronaftalenila não substituida ou substituida; um radical heterocíclico, uma indolila, uma benzotiazolila não substituida ou substituida; esses radicais sendo não substituidos ou substituidos; - R~ 3~ representa uma (C~ 1~-C~ 5~)alquila ou uma (C~ 3~-C~ 4~cicloalquila; R~ 4~ e R~ 5~ representam uma fenila não substituida ou substituida. Processo de preparo e aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 1,5-DIARILPIRROL, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de 1,5-diarilpirrol, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica.
Os derivados de difenilpirazol que apresentam uma afinidade pelos receptores CBi dos canabinoides foram descritos notadamente nas patentes US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 e EP 1 150 961.
O pedido de patente WO 2005/058 249 descreve derivados de diarilpirrol como moduladores dos receptores aos canabinoides e o pedido de patente WO 2002/027 069 descreve derivados de diarilpirrol ativo sobre a obesidade.
Foram descobertos novos derivados 1,5-diaril-3-aminometilpirrol que possuem propriedades antagonistas dos receptores CBi dos canabinóides.
A presente invenção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
- X representa um grupo <formula>formula see original document page 2</formula>
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cr C3)alquila;
- R2 representa:
*uma (C1-C12)alquila não substituída ou substituída por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um hidroxila, (Cr C4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi;
* um radical carbocíclico não aromático em (C3-C12) não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um (CrC3)alquila ou (d-C3)alcóxi;* uma (C3-C7)cicloalquilmetila não substituída ou substituída uma ou várias vezes sobre o carbociclo por um (d-C3)alquila ou um (d-C3)alcóxi;
* uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (Ci-C4)alcóxi, um ciano, um radical trifluoro-metila, um radical trifluorometóxi, um radical di(CrC4)alquilamino, um grupo S(0)malk, um grupo (CrC4)alquilcarbonila, ou dentre um radical fenila, pirrol-1-ila, imidazolila, piridila, pirazolila, esses radicais sendo não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um (CrC4)alquila;
* uma benzodioxolila, uma di-hidrobenzofuranila, uma di-hidrobenzodioxinila;
* uma metila substituída por um benzodioxolila, uma dihidroben-zofuranila, um dihidrobenzodioxinila;
* uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por uma (CrC4)alquila;
* uma benzila não substituída ou substituída sobre a fenila uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila ou trifluorometóxi, e não substituído em alfa ou substituído em alfa por um radical pirrolila ou fenóxi;
* um benz-hidrila; um benz-hidril metila;
* uma fenetila não substituída ou substituída sobre o fenila por um halogênio, uma (CrC4)alquila ou um radical trifluorometila;
* um radical heterocíclico aromático escolhido dentre tienila, furila, pirrolila piridila, pirazolila, oxazolila imidazolila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (Cr C4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi;
* uma metila substituída por um radical heterocíclico escolhido independentemente dentre tienila, furila, pirrolila, piridila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um ou vá-rios substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila;
* uma indolila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (Ci-C4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi um grupo S(0)malk, um grupo (CrC4)alquil carbo-niia, uma fenila;
* uma benzotiazolila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi, um grupo S(0)malk, um grupo (Cr C4)alquilcarbonila, uma fenila;
* uma metila substituída por um ou dois (d-C4)alquila e por um radical fenóxi ou pirrol-1-ila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um halogênio, uma (CrC4)alquila ou uma trifluorometila.
- R3 representa uma (d-C5)alquila ou uma (C3-C7)cicloalquila;
- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (d-C4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila ou um grupo S(0)malk;
- R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila ou um grupo S(0)malk;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (d-C5)alquila;
- R7 representa um átomo de hidrogênio ou um (CrC3)alquila;
- m representa 0,1 ou 2;
- alk representa uma (CrC4)alquila.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô-meros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
Dentre os compostos de fórmula (I), objeto da invenção, distin-guem-se os compostos de fórmula (I) nas quais:
- X representa um grupo <formula>formula see original document page 5</formula>
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 C3)alquila;
- R2 representa:
* uma (C1-C7) alquila;
* uma (C3-C7)cicloalquila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por um grupo (C1-C3) alquila;
* uma (C3-C7)cicloalquilmetila não substituída ou substituída uma ou várias vezes sobre o carbociclo por um (C1-C3) alquila;
* uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (C1-C4) alquila, um (CrC4)alcóxi, um ciano, um radical trifluoro-metila, um radical trifluorometóxi, um grupo S(0)malk, um grupo (Cr C4)alquilcarbonila, uma fenila;
* uma benzila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (C1-C4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um radical trifluorometila;
* uma indolila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (Ci-C4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi, um grupo S(0)malk, um grupo (d-C4)alquilcarbonila, uma fenila;
- R3 representa uma (CrC5)alquila ou uma (C3-C7)cicloalquila;
- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um radical trifluo-rometila ou um grupo S(0)malk;
- R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um radical trifluo-rometila ou um grupo S(0)malk;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC5)alquila;
- R7 representa um átomo de hidrogênio ou uma (CrC3)alquila;
- m representa 0,1 ou 2;
- alquila representa uma (C-1-C4)alquila.
Por átomo de halogênio, entende-se um átomo de bromo, cloro, flúor ou de iodo.
Por (CrC3)alquila ou respectivamente (CrC4)alquila, (d-C5)alquila, (Ci-C7)alquila, ou (CrCi2)alquila, entende-se um radical alquila linear ou ramificado de um a três átomos de carbono ou respectivamente de um quatro átomos de carbono, de um a cinco átomos de carbono, de um a sete átomos de carbono, ou de um a doze átomos de carbono, tal como por exemplo, o radical metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, iso-hexila, heptila, 2-propilbutila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila.
Por (CrC4)alcóxi entende-se um radical alcóxi linear ou ramificado de um a quatro átomos de carbono, tal como o radical metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi.
Por (C3-C7)cicloalquila, entende-se um grupo alquila cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, tal como o grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila.
Por um radical carbocíclico não aromático em C3-C12 entende-se: um radical monocíclico ou um radical di- ou tricíclico condensado ou pon-tado; por radical monocíclico, entende-se uma cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, os radicais ciclo-pentila, ciclohexila e cicloheptila sendo preferidos; por radical di- ou tricíclico condensado ou pontado, entende-se, por exemplo, o biciclo[2,2,1]heptila, o biciclo[2,2,2]octila, o biciclo[3,2,1]octila, adamantila.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, distinguem-se:
- os compostos de fórmula (IA) na qual -X- representa um radical -CO- e os substituintes R1 a Re, são tais como definidos pelos compostos de fórmula (I);
- os compostos de fórmula (IB), na qual -X- representa um radical -S02- e os substituintes R1 e R6 são tais como definidos pelos compostos de fórmula (I);
- os compostos de fórmula (IC) na qual -X- representa um radical -CON(R7)- e os substituintes R1 e R7 são tais como definidos para os compostos de (I);
- os compostos de fórmula (ID) na qual -X- representa um radical
-CSN(R7)- e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, preferem-se os compostos de fórmula (I), na qual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio;
- e/ou R3 representa uma metila;
- e/ou R4 e R5 representam cada um independentemente do outro, uma 2,4-diclorofenila e uma 4-clorofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-bromofenila ou uma 2,4-diclorófenila e uma 4-metoxifenila;
- e/ou R6 representa um átomo de hidrogênio;
- R2 e X têm um dos valores definidos para (I);
- e/ou R7 representa um átomo de hidrogênio; assim como seus hidratos ou seus solvatos.
Preferem-se particularmente os compostos de fórmula (I) na qual:
- X é tal como definido para (I);
- R1 representa um átomo de hidrogênio;- R3 representa uma metila;
- R4 e R5 representam cada um independentemente um do outro uma 2,4-diclorofenila e uma 4-clorofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-bromofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-metoxifenila;
- R6 e R7 representam um átomo de hidrogênio;
- R2 representa:
- uma fenetila;
- uma tetrahidronaftila;
- uma benzila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma trifluorometila, um metóxi, um ciano;
- uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma trifluorometila, um metóxi, um ciano, uma fenila;
- uma alquila ramificada em C3-C8;
- uma cicloalquila em C6-C7 não substituída ou substituída por um metila;
- uma hidróxi(CrC4)alquila não substituída ou substituída por um ou vários átomos de flúor;
- uma indol-2-ila;
- um radical heterocíclico escolhido dentre pirazolila ou furila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre uma (C1-C4)alquila, uma trifluorometila;
- uma metila substituída por uma (C1-C4)alquila e por uma pirrolila;
- uma metila substituída por uma fenila e por uma pirrolila.
Mais particularmente, preferem-se os compostos de fórmula (I) na qual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio;
- R3 representa uma metila;
- R4 representa uma 4-metoxifenila, uma 4-clorofenila, uma 4-metoxifenila, ou uma 2,4-diclorofenila;
- R5 representa uma 4-clorofenila, uma 4-metoxifenila, ou uma 2,4-diclorofenila;
- R6 representa um átomo de hidrogênio;
- X representa um grupo -CO-, -S02, -CONH- ou CSNH-;
- R2 representa um grupo escolhido dentre um clorofenila, uma trifluorometilfenila, uma metoxifenila, uma cianofenila, uma 2-fenilfenila, uma trifluorometilbenzila, uma hept-4-ila, uma cicloheptila, uma 3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropila, uma 2,2-dimetil-1 (1 H-pirrol-1 -il)propila, uma indol-2-ila, uma 5-metil-2-trifluorometil fur-3-ila, uma 1-etil-3-tercbutilpirrol-5-ila, uma fe-netila, uma 1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-ila, uma 1,2,3,4-tetra-hidronaft-1-ila; assim como seus hidratos ou seus solvatos.
Os compostos seguintes são particularmente preferidos:
- O N-{[5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-15 il]metil}-5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonamida;
- O N-{[1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metil}-3-cianobenzeno-sulfonamida;
- O N-{[1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metil}-3-metoxibenzeno-sulfonamida.
De acordo com a invenção, podem ser preparados os compostos de fórmula (I), segundo um processo que é caracterizado pelo fato de: se tratar um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual R-1, R3, R4, R5 e R6 são tais como definidos para um composto de fórmula (I):
- seja por um ácido ou um derivado funcional desse ácido de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual R2 é tal como definido para um composto de fórmula (I), quando sedeve preparar um composto de fórmula (I), na qual -X- representa um grupo -CO-;
- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula:
Hal-SO2-R2(IV)
na qual R2 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, preferencialmente o cloro, quando se deve preparar composto de fórmula (I) na qual -X- representa um grupo -SO2-;
- seja para um halogenoformiato de fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual Hal representa um átomo de halogênio e Ar representa uma fenila ou uma 4-nitrofenila para se obter um composto intermediário de fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R1( R3, R4, R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R2 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), quando se deve preparar um composto de fórmula (I), na qual -X- representa um grupo -CON(R7)-;
- seja por um isotiocianato de fórmula R2N=C=S(VIII), quando se deve preparar um composto de fórmula (I) na qual -X- representa um grupo - CSNH-.
Se for o caso, pode-se preparar um composto de fórmula (IC) ou (ID) no qual R7 representa um grupo (C1-C4) alquila por uma reação de alqui-lação sobre o composto correspondente de fórmula (I), na qual R7 representa um átomo de hidrogênio.
Eventualmente, transforma-se o composto de fórmula (I) em um de seus sais de adição a um ácido.
Quando se trata um composto de fórmula (II) com o próprio ácido de fórmula (III), opera-se em presença de um agente de acoplamentoutilizado em química peptídica, tal como o 1,3-diciclo-hexilcarbodiimidabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, em presença de uma base, tal co-mo a tietilamina, a N,N-diisopropiletilamina ou a 4-dimetilaminopiridina, emum solvente tal como o diclorometano, o dicloroetano, o N-N-dimetilformamida ou o tetrahidrofurano a uma temperatura compreendidaentre -10 °C e a temperatura de refluxo do solvente.
Como derivado funcional do ácido (III), pode-se utilizar o cloretode ácido, o anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico em C1-C4, no qualalquila é reta ou ramificada, um éster ativado, por exemplo o éster de p-nitrofenila.
Assim, no processo, de acordo com a invenção, pode-se fazertambém reagir o cloreto do ácido obtido por reação do cloreto de tionila oudo cloreto de oxalila sobre o ácido de fórmula (III) com o composto de fórmu-la (II), em um solvente, tal como um solvente clorado (o diclorometano, odicloroetano, o clorofórmio, por exemplo), um éter (tetrahidrofurano, dioxano,por exemplo), ou uma amida (N,N-dimetilformamida, por exemplo) sob umaatmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatu-ra ambiente, em presença de uma amina terciária, tal como a tietilamina, aN-metilmorfolina ou a piridina.
Uma variante consiste em preparar o anidrido misto do ácido defórmula (III) por reação do cloroformiato de etila com o ácido de fórmula (III),em presença de uma base, tal como a tietilamina, e fazê-lo reagir com ocomposto de fórmula (II), em um solvente tal como o diclorometano, sobuma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, em presença de uma base,tal como a tietilamina.
Quando se trata um composto de fórmula (II) com um halogeneto de sulfonila de fórmula (IV), opera-se em presença de uma base, tal comotrietilamina ou a diisopropiletilamina, em um solvente, tal como o diclorome-tano ou o tetrahidrofurano e a uma temperatura compreendida entre a tem-peratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Quando se trata um composto de fórmula (II) com um halogeno-formiato de fórmula (V), opera-se em presença de uma base, tal como a trie-tilamina, em um solvente, tal como o diclorometano e a uma temperaturacompreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente. Depois se faz reagir ocomposto intermediário de fórmula (VI) assim obtido com uma amina de fór-mula (VII), em um solvente, tal como o diclorometano, em presença de umabase, tal como a tietilamina e a uma temperatura compreendida entre 0 °C ea temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com uma variante do processo, podem-se prepararos compostos de fórmula (I) na qual -X- representa um grupo -CON(R7)- noqual R7 = H por reação de um composto de fórmula (II) com um isocianatode fórmula R2-N=C=0(IX), em presença de uma base tal como a tietilamina,em um solvente, tal como o diclorometano e a uma temperatura compreen-dida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com uma outra variante do processo, podem-se pre-parar os compostos de fórmula (I), na qual -X- representa um grupo -CON(R7)- por reação de um composto de fórmula (II) com um composto defórmula CICON(R7)R2 (IX) em presença de uma base, tal como a tietilamina,em um solvente, tal como o diclorometano e a uma temperatura compreen-dida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
De acordo com uma outra variante do processo, pode-se tam-bém preparar um composto de fórmula (I), na qual Ri representa uma (d-C3)alquila por reação de um composto de fórmula (I) na qual Ri = H com umhalogeneto de (C1-C3) alquila, em presença de uma base, tal como o hidretode sódio, em um solvente, tal como a N,N-dimetilformamida e a uma tempe-ratura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de reflu-xo do solvente.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos podem ser posteri-ormente separados do meio reacional e purificados, segundo os métodosclássicos, por exemplo por cristalização ou cromatografia.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados segundo oesquema reacional seguinte:
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 13</formula>
A etapa (a) faz-se em presença de um alcoolato metálico em umálcool, por exemplo, em presença de etanolato de sódio em etanol ou noetanol misturado ao tolueno a 0 °C.
Na etapa (b), a adição de amina de fórmula (XIII) é realizada emum solvente prótico, por exemplo um solvente alcóolico, a uma temperaturacompreendida entre a temperatura ambiente e a tratamento térmico de reflu-xo do solvente. O éster obtido, de fórmula (XIV) é hidrolisado em meio básico, na etapa (c); depois na etapa (d), o ácido assim obtido de fórmula (XV) étratado por uma amina NH2Ri ou pelo amoníaco gasoso, quando Ri = H, emum solvente polar aprótico, tal como o DMF ou a acetonitrila, em presençade um agente de acoplamento, tal como o CDI (1,1'-carbonil bis(1H-imidazol)), ou a 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou o hexafluorofosfatode benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) ou o hexafluorofosfatode benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP). Na etapa (e), a redu-ção da função carboxamida do composto de fórmula (XVI) é feita por meiode um agente redutor, tal como o borano ou o hidreto de lítio e de alumínio,em um solvente, tal como o tetrahidrofurano ou o éter iso, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxodo solvente seguido de uma hidrólise ácida.
Os compostos de fórmula (II) na qual R6 e o hidrogênio, são no-vos e constituem um aspecto posterior da presente invenção. Assim, a pre-sente invenção tem também por objeto os compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual:
C3)alquila;
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (d-
- R3 representa uma (CrC5)alquila ou uma (C3-C7) cicloalquila;
- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogenio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluo-rometila ou um grupo S(0)malk;
- R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogenio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluo-rometila ou um grupo S(0)malk;
- m representa 0,1 ou 2;
- alk representa uma (CrC4)alquila.
Particularmente a presente invenção é relativa compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual:
- R4 e R5 representam cada um independentemente um do outrouma 2,4-diclorofenila e uma 4-clorofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-bromofenila ou uma 2,4-diclorofenila e um 4-metoxifenila.
Os compostos de fórmula (III) são conhecidos.
Os compostos de fórmula (IV) estão disponíveis no comércio oudescritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que aísão descritos tais como em J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J.Am. Chem. Soe, 1952, 74, 2008; J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239;EP0469984; WO95/18105.
Por exemplo os compostos de fórmula (IV) pode ser preparadospor halogenação dos ácidos sulfonicos correspondentes ou de seus sais, porexemplo de seus sais de sódio ou de potássio. A reação é feita em presençade um agente halogenante, tal como o oxicloreto de fósforo, o cloreto de tio-nila, o tricloreto de fósforo, o tribrometo de fósforo, ou o pentacloreto de fós-foro, sem solvente ou em um solvente, tal como o hidro carboneto halogena-do ou a N-N-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre -10°Ce200°C.
Os compostos de fórmula (V), (VII), (VIII) e (IX) são conhecidosou são preparados segundo métodos conhecidos.
Os EXEMPLOS seguintes descrevem o preparo de certos compostos, conforme a invenção. Esses exemplos não são limitativos e apenasilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificadosremetem àqueles dados na TABELA I a seguir, que ilustra as estruturasquímicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com ainvenção.
Nos preparos e nos exemplos são utilizadas as seguintes abre-viações:
éter: éter dietílico
éter iso: éter diisopropílico
DMSO: dimetilsulfóxido
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetra-hidrofurano
TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etila
DIPEA: diisopropiletilaminaLAH: hidreto de lítio e de alumínio
DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
TFA: ácido trifluoroacético
Éter clorídrico 2N: solução 2N de ácido clorídrico em éter dietílico
F: ponto de fusão
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebulição
CLHP: cromatografia líquida de alto desempenho
Sílica H: sílica-gel 60 H comercializada por Merck (DARMSTAD)
Solução tampão pH = 2: solução de 16,66 g de KHS04 e 32,32 gde K2S04 em 1 litro de água.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do próton (RMN1H) são registrados a 200 MHz no DMSO-d6. Os deslocamentos químicos 8são expressos em partes por milhão (ppm). Para a interpretação dos espectros, são utilizadas as seguintes abreviações: s: singular, d: dobro, t: triplo, q:quádruplo, m: maciço, mt: múltiplo, se: singular alargado, dd: dobro desdo-brado.
Os compostos, de acordo com a invenção, são analisados poracoplamento LC/UV/MS (cromatografia líquido/detecção UV/espectrometriade massa). Mede-se o pico molecular (MH+) e o tempo de retenção (tr) emminutos.
Condição A:
Utiliza-se uma coluna Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 ujti, a30 °C, vazão 0,4 ml/minuto.
O purificador é composto confor me a seguir:
- solvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético (TFA) na águacom pH 3,15;
- solvente B: 0,005% de TFA em acetonitrila.Gradiente:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
A detecção UV é efetuada a A, = 210 nM e a detecção de massaem modo de ionização química ESI positivo.
Condição MS 5
Utiliza-se uma coluna XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 um,a vazão 1 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: 0,025% de TFA em água;
- solvente B: 0,025% de TFA em acetonitrila
Gradiente:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
A detecção UV é efetuada por um detector com barra de diodosentre 210 e 400 nm e a detecção de massa em modo ESI positivo.
Condição MS 2:
Utiliza-se uma coluna XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm; 3,5 um; a30 °C, vazão 0,8 ml/minuto.
O purificador é composto conforme a seguir:
- solvente A: 0,025% de ácido trifluoroacético (TFA) em água;
- solvente B: 0,025% de TFA em acetonitrila;
Gradiente: Tempo (min)
<table>table see original document page 17</column></row><table>A detecção UV é feita por um detector com barra de iodo entre210 e 400 nMea detecção de massa em modo de ionização química ESIpositivo.
PREPAROS
Preparo 1
Cloreto de f 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-illmetanamínio
A) 2-acetil-4-oxo-4-(2,4-dicloro feniDbutirato de etila.
A uma solução de 3,26 ml de acetoacetato de etila em etanol (20ml) é acrescentado, gota a gota, 0,5 ml de uma solução de etanolato de só-dio (21% em EtOH) a 0 °C. A mistura é agitada durante 15 minutos, depoisadicionam-se 5,82 g de 2-bromo-1-(2,4-diclorofenil) etanona previamentesolubilizado em 30 ml de uma mistura etanol/tolueno (2/1; v/v). A mistura éagitada durante 4 horas à TA, depois concentrada a seco. O resíduo é purifi-cado por cromatografia sobre sílica gel para se obterem 3,8 g de líquido cor-respondente ao produto esperado.
B) 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenin-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila
10 g do composto obtido na etapa A) são solubilizados em 45 mlde etanol anidro em presença de 4,1 g de 4-cloroanilina. A mistura é aqueci-da ao refluxo do etanol durante 3 dias. Após evaporação do solvente, o pro-duto esperado é cristalizado em uma mistura isopropanol/etanol. Obtêm-se12,5 g de cristais brancos.
C) ácido 1-(4-cioro fenil)-5-(2,4-dicloro fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
3,7 g do éster obtido na etapa precedente são solubilizados em180 ml de etanol. 5 g de soda em pastilha, são acrescentados em partes,seguidos de 3 ml de água. A mistura é aquecida ao refluxo durante 24 horas.Após resfriamento, o bruto é concentrado, depois solubilizado em acetato deetila. A fase orgânica é tratada por uma solução saturada de K2CO3, depoisacidifiçada por uma solução de HCI aquosa a 10%. Após secagem sobreMgS04, filtragem e concentração, são obtidos 2,9 g do composto esperadosob a forma de um sólido branco.D) 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida
20 g de ácido obtido na etapa precedente e 9,7 g de 1,1'-carbonilbis(IH-imidazol) são solubilizados em 250 ml de DMF anidro. A mistura éagitada durante 1 hora à TA, depois se faz borbulhar o amoníaco gasoso nasolução durante duas horas e trinta minutos. Após concentração, o bruto épurificado por cromatografia sobre gel de alumina. São obtidos 16,9 g de umsólido branco correspondente ao amido esperado.
LC/MS: MH+ = 379, tr = 9,82 (Condição A).
E) Cloreto de f1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-illmeta-nomínio
A 0°C, 200 ml de uma solução de 14 g do composto obtido naetapa precedente em THF, são acrescentados, gota a gota a uma suspen-são de LAH em 200 ml de THF anidro. Depois, a mistura é levada a 60-70°C durante 30 minutos. Após resfriamento, são acrescentados 10 ml de água. A solução é filtrada e o filtrado é acidificado ao éter clorídrico. Apósconcentração e secagem na estufa, são obtidos 9,7 g do composto esperadosob a forma de um sólido branco.
RMN(1H): 2,1 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 2H; 6,55 ppm: s: 1H; 7,05-7,55 ppm: m: 7H; 8,35 ppm: s: 3H.
LC/MS: MH+ = 364, tr = 9,04 (Condição A).
Preparo 2.
Cloreto de n-(2,4-dicloro fenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-illmetanamínio. MH+ = 364, tr = 7,23 (Condição A).
Preparo 3.
Cloridrato de f 1 -(4-metoxifenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-illmetanamínio.
Esses compostos são obtidos em utilização de um modo de operacional semelhante ao descrito no preparo 1.
Pode-se também utilizar o modo operacional apresentado a seguir.Preparo 4.
Cloridrato de 1-(2,4-dicloro fenil)-5- (4-cloro fenil) -2-metil -1 H-pirroí -3-ill metanamínio.
Esse composto é preparado do seguinte modo operacional des-crito acima para as etapas A, B, C e D. A última etapa é realizada conformea seguir:
uma solução de 6,5 g de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida em 20 ml de THF é levada ao refluxo, depoissão acrescentados, gota a gota, 5,3 ml de complexo de boro-hidreto-dimetil -sulfeto e mantêm-se o aquecimento ao refluxo durante 48 horas. Resfria-seo meio reacional à temperatura ambiente e são acrescentados 50 ml do me-tanol, gota a gota. O meio reacional é evaporado a seco, depois são acres-centados gota a gota 34 ml de uma solução de éter clorídrico (1N) e deixa-sedurante 30 minutos sob agitação à temperatura ambiente. O composto obti-do é filtrado e lavado com éter. São obtidos 4,4 g do composto esperado.
EXEMPLO 1: Composto N° 1
N-((5-(4-clorofenil)-1-(2.4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida.
Solubiliza-se 0,9 g do composto do preparo 1 em 28 ml de DCM,em presença de 0,94 ml de trietilamina. É acrescentado 0,51 ml de cloretode ácido 4-trifluorometilbenzóico e deixa-se durante 24 horas sob agitação àTA. Evapora-se a seco, depois se purifica por cromatografia para ser obtido0,6 g do composto esperado sob a forma sólida.
EXEMPLO 2: Composto N° 5
3-cloro-N-((1-(4-clorofenil)-5-(2.4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il)metil)ben-zeno-sulfonamida.
Solubiliza-se 0,9 g do composto do preparo 2 em 20 ml de DCM,em presença de 0,74 ml de trietilamina; é acrescentado 0,58 mg de 3-clorobenzenossulfonila e deixa-se durante 20 horas sob agitação à TA. Der-rama-se o meio reacional no pentano. O composto esperado se precipita.EXEMPLO 3: Composto N° 8
N-((1-(4-clorofenin-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-DÍrrol-3-il)metil)-N'-(3-(trifluorometil)feniDuréia.
Solubiliza-se 0,9 g do composto da preparação 2 em 40 ml deDCM, em presença de 0,51 ml de trietilamina; são acrescentados 0,42 ml deisocianato de 3-trifluorometilbenzeno deixa-se sob agitação à temperaturaambiente durante 20 horas. Purifica-se por cromatografia para ser obtido 0,9g do composto esperado sob a forma sólida.
EXEMPLO 4:
Certos compostos de fórmula (IA), na qual -X- = -CO- são prepa-rados por química combinatória, segundo o processo descrito a seguir:são dissolvidos os ácidos carboxílicos de fórmula (III) no DMF àconcentração de 0,25 M em presença de 3 equivalentes de DIPEA. Em cadapoço de 2 ml, são colocados 120 uJ dessas soluções e são acrescentados120 ml de uma solução de TBTU no DMF à concentração de 0,25 M. Sãoacrescentados, em cada poço 300 de uma solução, contendo a metilami-na de fórmula (II) no DMF à concentração de 0,1 M e 3 equivalentes de DI-PEA. Agitam-se as placas à TA, durante 16 horas, depois se evapora. Dis-solvem-se os produtos formados em cada poço por 500 [ú de AcOEt, depoissão acrescentados 400 fil de Na2C03 0,1 M e agitam-se as placas. Após de-cantação, afastam-se 430 \i\ de fase aquosa, depois são acrescentados 300jllI de NaCI a 5% e agitam-se as placas. Em seguida, afastam-se 350 \i\ defase aquosa, retiram-se 20 fil para análise por LC/UV/MS e evapora-se oresto sob vácuo para se obter o composto esperado.
EXEMPLO 5:
Certos compostos de fórmula (IB) na qual -X- = S02- são prepa-rados por química combinatória, segundo o processo descrito a seguir:
dissolvem-se os compostos de fórmula (II) no DMF à concentra-ção de 0,1 M em presença de 3 equivalentes de DIPEA. Em cada poço de 2ml, colocam-se 300 jil dessas soluções e são acrescentados 120 de umasolução contendo cloreto de sulfonila de fórmula (IV) correspondente no THFà concentração de 0,25 M. As placas são agitadas à TA durante 16 horas,depois são evaporadas. São dissolvidos os produtos formados em cada po-ço por acréscimo de 500 ul de AcOEt, são acrescentados 400 ul de Na2C030,1 M e as placas são agitadas. Após decantação, afastam-se 430 ml dafase aquosa, são acrescentados 300 ul de NaCI a 5% e agitam-se as placas.
Após decantação, são afastados 350 ul de fase aquosa, retiram-se 20 ul pa-ra análise por LC/UV/MS e evapora-se o resto sob vácuo para se obter ocomposto esperado.
EXEMPLO 6:
Certos compostos de fórmula (IC) na qual -X- = CONH- são pre-parados por química combinatória, segundo o processo descrito a seguir:
dissolvem-se os compostos de fórmula (II) no DMF à concentra-ção de 0,1 M em presença de 3 equivalentes de DIPEA. Em cada poço de 2ml, colocam-se 300 ul dessas soluções e são acrescentados 120 ul de umasolução contendo o composto isocianato de fórmula (IX) correspondente noTHF à concentração de 0,25 M. As placas são agitadas à TA durante 16 ho-ras. São dissolvidos os produtos formados em cada poço por acréscimo de500 ul de AcOEt, são acrescentados 400 ul de Na2Ü03 0,1 M e as placassão agitadas. Após decantação, afastam-se 430 ml de fase aquosa, são a-crescentados 300 ul de NaCI a 5% e agitam-se as placas. Após decantação,são afastados 350 ul de fase aquosa, retiram-se 20 ul para análise porLC/UV/MS e evapora-se o resto sob vácuo para se obter o composto espe-rado.
EXEMPLO 7:
Certos compostos de fórmula (ID) na qual -X- = CSNH- são pre-parados por química combinatória, segundo o processo descrito a seguir:
dissolvem-se os compostos de fórmula (II) no DMF à concentra-ção de 0,1 M em presença de 3 equivalentes de DIPEA. Em cada poço de 2ml, colocam-se 300 ul dessas soluções e são acrescentados 120 ul de umasolução contendo o composto isotiocianato de fórmula (VIII) correspondenteno THF à concentração de 0,25 M. As placas são agitadas à TA durante 16horas. São dissolvidos os produtos formados em cada poço por acréscimode 500 ul de AcOEt, são acrescentados 400 ul de Na2C03 0,1 M e as placassão agitadas. Após decantação, afastam-se 430 ml de fase aquosa, são a-crescentados 300 ul de NaCI a 5% e agitam-se as placas. Após decantação,são afastados 350 ul de fase aquosa, retiram-se 20 jil para análise porLC/UV/MS e evapora-se o resto sob vácuo para se obter o composto espe-rado.
Procedendo-se de acordo com os exemplos acima, são prepa-rados os compostos segundo a invenção de fórmula IA, IB, IC, ID, reunidosnas tabelas I, II, III e IV a seguir.
Nessas tabelas Me, Et, Pr, iP, tBu representam respectivamenteos grupos metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
Tabela I
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Os compostos de fórmula (I) possuem uma boa afinidade in vitro(IC50 < 5,107M) para os receptores canabinóides CB^ nas condições expe-rimentais descritas por M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350,240-244).
A natureza antagonista dos compostos de fórmula (I) foi de-monstrada pelos resultados obtidos nos modelos da inibição do adenilato-ciclase conforme descritos em M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995,270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,1996, 278, 871-878 e M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
A toxicidade dos compostos de fórmula (I) é compatível com suautilização como medicamento.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem porobjeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou umsal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda umsolvato ou um hidrato do composto de fórmula (I).
Assim, os compostos, de acordo com a invenção, podem serutilizados no ser humano ou no animal, no tratamento ou na prevenção dedoenças que implicam os receptores aos canabinóides CBi.
Por exemplo e de maneira não limitativa, os compostos de fór-mula (I) são úteis como medicamentos psicotrópicos, notadamente para otratamento dos distúrbios psiquiátricos, incluindo a ansiedade, a depressão,as alterações do humor, a insônia, os distúrbios delirantes os distúrbios ob-sessionais, as psicoses em geral, a esquizofrenia, os distúrbios da atenção eda hiperatividade (TDAH) nas crianças hiperquinéticas (MBD), assim comopara o tratamento dos distúrbios ligados à utilização de substâncias psico-trópicas, notadamente no caso de um abuso de uma substância e/ou de de-pendência de uma substância, aí incluída a dependência alcóolica e depen-dência nicotínica.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos para o tratamento da enxaqueca, do es-tresse, das doenças de origem psicossomática, das crises de ataques depânico, da epilepsia, dos transtornos do movimento, em particular disquiné-sias ou o Mal de Parkinson, dos tremores e da distonia.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos para o tratamento dos distúrbios mnési-cos, cognitivos, em particular no tratamento das demências senis, do Mal de
Alzheimer, assim como no tratamento dos transtornos da atenção ou da vigi-lância. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser úteis como neu-roprotetores no tratamento da isquemia, dos traumatismos cranianos e notratamento das doenças neurodegenerativas: incluindo a coréia, a coréia deHuntington, a síndrome de Tourrette.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos no tratamento da dor: as dores neuropáti-cas, as dores agudas periféricas, as dores crônicas de origem inflamatória.Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos no tratamento dos transtornos do apetite,da apetencia (para os açúcares, carboidratos, drogas, álcoois ou qualquersubstância apetitosa) e/ou comportamentos alimentares, notadamente parao tratamento da obesidade e da bulemia, assim como para o tratamento dodiabetes de tipo II ou diabetes não insulino- dependente e para o tratamentodas dislipidemias, da síndrome metabólica. Assim, os compostos de fórmula(I), de acordo com a invenção, são úteis no tratamento da obesidade e dosriscos associados à obesidade, notadamente os riscos cardiovasculares.
Além disso, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos no tratamento dos distúrbios gastrointes-tinais, diarréicos, das úlceras, dos vômitos, vesicais e urinários, de origemendocriniana, cardiovasculares, da hipotensão, do choque hemorrágico, dochoque séptico, da cirrose crônica do fígado, da esteatose hepática, da es-teato-hepatite, da esteato-hepatite não alcoólica, da asma, da síndrome deRaynaud, do glaucoma, dos distúrbios da fertilidade, da interrupção voluntá-ria da gravidez, do parto prematuro, dos fenômenos inflamatórios, das doen-ças do sistema imunitario, em particular auto-imunes e neuroinflamatórias,tal como a artrite reumatóide, a artrite reacional, as doenças que acarretamuma desmielinização, a esclerose em placa, doenças infecciosas e virais,tais como as encefalites, acidentes vasculares cerebrais, assim como medi-camentos para a quimioterapia anticancerosa, para o tratamento da síndro-me de Guillain-Barré e para o tratamento da osteoporose.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula(I) são particularmente úteis para o tratamento dos distúrbios psicóticos, emparticular a esquizofrenia, os transtornos da atenção e da hiperatividade(TDAH) nas crianças hiperquinéticas (MBD); para o tratamento dos distúr-bios do apetite e da obesidade; para o tratamento dos déficit mnésicos ecognitivos; para o tratamento da dependência alcóolica, da dependência ni-cotínica, isto é, para a eliminação da dependência alcóolica e para a elimi-nação da dependência tabágica.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I), de acordocom a presente invenção são úteis no tratamento e na prevenção das altera-ções do apetite, dos distúrbios metabólicos, gastrointestinais, dos fenôme-nos inflamatórios, das doenças do sistema imunitário, dos distúrbios psicóti-cos, da dependência alcóolica, da dependência nicotínica.
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção é re-lativa à utilização de um composto de fórmula (I), de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis e de seus solvatos ou hidratos para o tratamento dosdistúrbios e doenças indicados acima.
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção serefere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo,um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticascontêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a in-venção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou um hidratodesse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente in-venção, podem conter ao lado de um composto de fórmula (I) um (ou vários)outro(s) princípio(s) ativo(s) útil(eis) no tratamento dos distúrbios e doençasindicadas acima.
Assim a presente invenção tem também por objeto composiçõesfarmacêuticas, contendo um composto de fórmula (I), segundo a presenteinvenção, associado a um (ou vários) outro(s) princípio(s) ativo(s) escolhi-do) dentre uma das seguintes classes terapêuticas:
- um antagonista dos receptores ATi da angiotensina II, sozinhoou associado a um diurético;
- um inibidor de enzima de conversão, sozinho ou associado aum diurético ou a um antagonista cálcico;
- um antagonista cálcico;
- um beta bloqueador sozinho ou associado a um diurético ou aum antagonista cálcico;
- um anti-hiperlipemiante; ou um anti-hipercolesterolemiante;
- um antidiabético;- um outro agente antiobesidade;
- um agonista nicotínico, um agonista nicotínico parcial;
- um antidepressivo, um antipsicótico;
- um anticanceroso ou um agente antiproliferativo;
- um antagonista dos opióides; assim como:
- um agente útil no tratamento do alcoolismo ou dos sintomas da eliminação da dependência;
- um agente útil para tratar a osteoporose;
- um antiinflamatório não esteroidiano ou esteroidiano;
- um antiinfeccioso;
- um analgésico.
Por antagonista dos receptores AT1 da angiotensina II, entende-se um composto, tal como candesartan, cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potássio, olmesartan medoxomila, telmisartan, valsartan, cada um desses compostos podendo ser ele próprio associado a um diurético, tal como hidroclorotiazida.
Por inibidor da enzima de conversão, entende-se um composto, tal como alaceprila, benazeprila, captoprila, cilazaprila, enalaprila, enalaprilat, fosinoprila, imidaprila, lisinoprila, moexiprila, perindoprila, quinaprila, ra-miprila, espiraprila, temocaprila, trandolaprila, zofenoprila, cada um desses compostos podendo ele próprio ser associado a um diurético, tal como hidro cloro tiazida ou indapamida ou a um antagonista cálcico, tal como a amlodi-pina, o diltiazem, a felodipina ou o verapamila.
Por antagonista cálcico entende-se um composto tal como amlodipina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina, diltiazem, cloridrato de efonidipina etanólico, fasudila, felodipina, isradipina, lacidipina, cloridrato de lercanidipina, manidipina, cloridrato de mibefradil, nicardipina, nifedipina, nil-vadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, terodilina, verapamila.
Por betabloqueador entende-se o composto, tal como acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevanto-lol, bisoprolol, bopindolol, bucomolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazo-lol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, pro-panolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol, xibenolol.
Por anti-hiperlipemiante ou anti-hipercolesterolemiante, entende-se um composto escolhido dentre os fibratos, tais como alufibrato, beclobra-to, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato; as estatinas (inibidores de HMG-CoA reductase), tais como atorvastatina, fluvastatina de sódio, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, ou um composto tal como acipimox, aluminum nicotinato, azacosterol, colesti-ramina, dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta-sitosterin, tiadenol.
Por antidiabético, entende-se um composto pertencente a uma das seguintes classes: as sulfoniluréias, as biguanidinas, os inibidores de alfa glicosidase, as tiazolidinadionas, os metiglinídeos, tal como a acarbose, acetohexamida, carbutamida, clororpropamida, glibenclamida, glibonurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol, glimidina, metahexamida, metformin, miglitol, nateglinida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, troglitazona, voglibose, assim como a insulina e os análogos da insulina.
Por outro agente antiobesidade, entende-se um composto, tal como amfepramona, benfluorex, benzfetamina, indanorex, mazindol, mefe-norex, metamfetamina, D-norpseudoefedrina, sibutramina, um inibidor de lipase (orlistat cetilistat), um PPAR agonista, uma dopamina agonista, um agonista dos receptores de leptina, um inibidor do receptor da serotonina, um beta-3 agonista, um CCK-A agoinista, um inibidor de NPY, um agonista dos receptores MC4, um agonista da bombesina.
Por antagonista dos opióides, entende-se um composto, tal como naltrexona, naloxona ou nalmefeno.
Por agente útil no tratamento do alcoolismo, assim como dos sintomas de eliminação da dependência entende-se o acamprosato, as ben-zodiazepinas, os beta-bloqueadores, a clonidina, a carbamazepina.
Por agente útil, para tratar a osteoporose, entende-se, por e-xemplo, os bifosfonatos, tais como etidronato, clodronato, tiludronato, rize-dronato.
Nas composições farmacêuticas, segundo a presente invenção, os excipientes são escolhidos conforme a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, ou princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem ser utilizados os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, segundo a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção: 50,0 mg
Manitol: 223,75 mg
Croscarmelose sódica: 6,0 mg
Amido de milho: 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulose: 2,25 mg
Estearato de magnésio: 3,0 mgPor via oral, a dose de princípio ativo administrada por dia pode atingir 0,01 a 100 mg / kg, em uma ou várias ingestões, preferencialmente 0,02 a 50 mg/kg.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (10)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 50</formula>na qual:- X representa um grupo <formula>formula see original document page 50</formula>- representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC3)alquila;- R2 representa:* uma (C3C12)alquila não substituída ou substituída por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre uma hidroxila, (C1-C4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi;* um radical carbocíclico não aromático em (C3-C12) não substituído ou substituído uma ou várias vezes por uma (CrC3)alquila ou (C1-C3)alcóxi;* uma (C3-C7)cicloalquilmetila não substituída ou substituída uma ou várias vezes sobre o carbociclo por uma (CrC3)alquila ou um (C1-C3)alcóxi;* uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio, uma (CrC4)alquila, um (d-C^alcóxi, um ciano, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi, um radical di(CrC4)alquilamino, um grupo S(0)malk, um grupo (CrC4)alquilcarbonila, ou dentre um radical fenila, pirrol-1-ila, imidazolila, piridila, pirazolila, esses radicais sendo não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um (CrC4)alquila;* uma benzodioxolila, uma di-hidrobenzofuranila, uma di-hidrobenzodioxinila;* uma metila substituída por uma benzodioxolila, uma di-hidrobenzofuranila, uma di-hidrobenzodioxinila;* uma 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila não substituída ou substituí-da uma ou várias vezes por uma (CrC4)alquila;* uma benzila não substituída ou substituída sobre a fenila uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluo-rometila ou trifluorometóxi, e não substituído em alfa ou substituído em alfa por um radical pirrolila ou fenóxi;* uma benz-hidrila; uma benz-hidrilmetila;* uma fenetila não substituída ou substituída sobre a fenila por um halogênio, uma (CrC4)alk ou um radical trifluorometila;* um radical heterocíclico aromático escolhido dentre tienila, furila, pirrolila, piridila, pirazolila, oxazolila imidazolila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um (CrC4)alquila, um (d-C4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi;* uma metila substituída por um radical heterocíclico escolhido independentemente dentre tienila, furila, pirrolila, piridila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (d-C4)alcóxi, um radical trifluorometila;* uma indolila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, uma (Ci-C4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi um grupo S(0)malk, um grupo (Cr C4)alquilcarbonila, uma fenila;* uma benzotiazolila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluorometila, um radical trifluorometóxi, um grupo S(0)malk, um grupo (d-C4)alquilcarbonila, uma fenila;* uma metila substituída por uma ou duas (d-C4)alquila e por um radical fenóxi ou pirrol-1-ila, esse radical sendo não substituído ou substituído por um halogênio, uma (CrC4)alquila ou um trifluorometila.- R3 representa uma (CrC5)alquila ou uma (C3-C7)cicloalquila;- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (d-C4)alcóxi, um radical trifluorometila ou um grupo S(0)malk;- R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, (C1C4)alquila, um (C1C4)alcóxi, um radical trifluorometi-la ou um grupo S(0)malk;- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1C5)alquila;- R7 representa um átomo de hidrogênio ou uma (C1C3)alquila;- m representa 0,1 ou 2;- alk representa uma (d-C4)alquila; assim como seus hidratos ou seus solvatos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (I) nas qual:- R1 representa um átomo de hidrogênio;- e/ou R3 representa uma metila;- e/ou R4 e R5 representam cada um independentemente do outro uma 2,4-diclorofenila e uma 4-clorofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-bromofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-metoxifenila;- R6 representa um átomo de hidrogênio;- R2 e X têm um dos valores definidos na reivindicação 1 para os compostos de fórmula (I);- e/ou R7 representa um átomo de hidrogênio; assim como seus hidratos ou seus solvatos.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 e 2, de fórmula (I), na qual:- R1 representa um átomo de hidrogênio;- R3 representa uma metila;- R4 representa uma 4-metoxifenila, uma 4-clorofenila, uma 4-metoxifenila, ou uma 2,4-diclorofenila;- R5 representa uma 4-clorofenila, uma 4-metoxifenila, ou uma 2,4-diclorofenila;- R6 representa um átomo de hidrogênio;- X representa um grupo -CO-, -S02, -CONH- ou CSNH-;- R2 representa um grupo escolhido dentre uma clorofenila, uma trifluorometilfenila, uma metoxifenila, uma cianofenila, uma 2-fenilfenila, uma trifluorometilbenzila, uma hept-4-ila, uma cicloheptila, uma 3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropila, uma 2,2-dimetil-1(1 H-ptrrol-1 -il)propila, uma indol-2-ila, uma 5-metil-2-trifluorometil fur-3-ila, uma 1-etil-3-tercbutilpirrol-5-ila, uma fe-netila, uma 1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-ila, uma 1,2,3,4-tetra-hidronaft-1-ila; assim como seus hidratos ou seus solvatos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, assim escolhido dentre:- o N-{[5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]metil}-5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonamida;- o N-{[1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metil}-3-cianobenzeno-sulfonamida;- o N-{[1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metil}-3-metoxibenzeno-sulfonamida;assim como seus hidratos ou seus solvatos.
5. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:se tratar um composto de fórmula:na qual R1, R3, R4, R5 e R6 são tais como definidos para um composto de fórmula (I):- seja por um ácido ou um derivado funcional desse ácido de fórmula:HOOC-R2 (III)na qual R2 é tal como definido, na reivindicação 1, para um composto de fórmula (I), quando se deve preparar um composto de fórmula (I), na qual -X-representa um grupo -CO-;- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula: Hal-S02-R2(IV)na qual R2 é tal como definido na reivindicação 1, para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, preferencialmente o cloro, quando se deve preparar composto de fórmula (I) na qual -X- representa um grupo-S02-;- seja para um halogenoformiato de fórmula: HalCOOAr (V)na qual Hal representa um átomo de halogênio e Ar representa uma fenila ou uma 4-nitrofenila para se obter um composto intermediário de fórmula:<formula>formula see original document page 54</formula>na qual Ri, R3, R4, R5 são tais como definidos na reivindicação 1, para um composto de fórmula (I), que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula:na qual R2 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1, para um composto de fórmula (I), quando se deve preparar um composto de fórmula (I), na qual -X- representa um grupo -CON(R7)-;- seja por um isotiocianato de fórmula R2N=C=S(VIII)na qual R2 é tal como definido na reivindicação 1, para um composto de fórmula (I), quando se deve preparar um composto de fórmula (I) na qual -X-representa um grupo -CSNH-.
6. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 55</formula>na qual: - R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1C3)alquila;- R3 representa uma (CrC5)alquila ou uma (C3-C7) cicloalquila;- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluo-rometila ou um grupo S(0)malk;- R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um (C-rC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um radical trifluoro-metila ou um grupo S(0)malk;- m representa 0,1 ou 2;- alk representa uma (CrC4)alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, de fórmula:<formula>formula see original document page 55</formula>na qual:- R4 e R5 representam cada um independentemente um do outro uma 2,4-diclorofenila e uma 4-clorofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-bromofenila ou uma 2,4-diclorofenila e uma 4-metoxifenila.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um hidrato ou um solvato de um composto de fórmula (I).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das alterações do apetite, dos distúrbios gastrointestinais, dos fenômenos inflamatórios, das doenças do sistema imunitário, dos distúrbios psicóticos, da dependência alcoólica, da dependência nicotínica.
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