BRPI0608906A2 - composto, processo para a sua manufatura, utilização do mesmo, método para o tratamento de obesidade, diabetes do tipo ii ou sìndrome metabólica e composição farmacêutica que compreende o composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, UTILIZAçãO DO MESMO, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE OBESIDADE, DIABETES DO TIPO II OU SìNDROME METABóLICA E COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE COMPREENDE O COMPOSTO. Proporcionam-se compostos da fórmula I: bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que, em que os substituintes são aqueles expostos no relatório. Estes compostos, e as composições farmacêuticas que os contêm são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como, por exemplo, obesidade, diabetes meilitus do tipo II e síndrome metabólica.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, UTILIZAÇÃO DO MESMO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE OBESIDADE, DIABETES DO TIPO II OU SÍNDROME METABÓLICA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O COMPOSTO
A invenção refere-se a inibidores de dia-cilglicerol aciltransferase. Os inibidores incluem, por exemplo, derivados de ácido fenil acrilico e propi-ônico e são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como obesidade, diabetes mellitus do tipo II e sindrome metabólica.
Os triglicéridas ou triacilgliceróis constituem a forma principal de armazenar energia em organismos eucarióticos. Nos mamíferos, estes compostos são principalmente sintetizados em três tecidos: o intestino delgado, figado e adipócitos. Os triglicéridas ou triacilgliceróis suportam as funções principais da absorção de gordura de alimentação habitual, acondicio-namento de ácidos graxos recém sintetizados, e armazenamento no tecido gorduroso (vide Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270).
O diacilglicerol O-aciltransferase, também conhecido como diglicerideo aciltransferase ou DGAT, constitui uma enzima vital na síntese de trigliceri-deos. O DGAT catalisa a etapa final e de limitação de regime na síntese de triglicerideos a partir de 1,2-diacilglicerol (DAG) e acil graxo de cadeia longa Côa como substratos. Desta maneira, o DGAT desempenha uma
PI0608906-2função essencial no metabolismo de diacilglicerol celular e é da maior importância para a produção de trigli-cerideos e homeostase de armazenamento de energia (vide Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400).
O DGAT tem uma especificidade para sn-1,2 diacilgliceróis e aceitará uma ampla variedade de comprimentos de cadeias de acil graxo (vide Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234). Os niveis de atividade de DGAT aumentam nas células de gordura uma vez que elas diferenciam-se in vitro e evidência recente sugere que o DGAT pode ser regulado em tecido adiposo de forma pós-transcrição (vide Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 and Yu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884). A atividade de DGAT é principalmente expressada no reticulo endoplásmico (vide Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104). Em hepató-citos, a atividade de DGAT mostrou ser expressada nas superfícies citossólica e luminal da membrana reticular endoplásmica (vide Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 and Waterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156). No figado, a regulação da síntese e divisão de triglicerideos, entre retenção como goticulas citossólicas e secreção, é de importância fundamental na determinação da taxa de produção de VLDL (vide Shelness and Seilers, Current Opi-nions in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21).
Duas formas de DGAT foram clonadas e designadas por DGAT1 e DGAT2 (vide Cases et al, Proceed-ings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 and Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876). Muito embora as duas enzimas utilizem os mesmos substratos, não existe homologia entre DGAT1 e DGAT2. Além disso, muito embora as duas enzimas sejam expressadas amplamente, existem diferenças na abundância relativa da expressão de DGAT1 e DGAT2 em vários tecidos.
O DGAT1 de camundongo de codificação de gene tem sido usado para criar camundongos que derrubam o DGAT. Estes camundongos, muito embora incapazes de expressar uma enzima de DGAT funcional (Dgat-/-camundongos), são viáveis e continuam a sintetizar tri-glicerideos (vide Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90). Isto irá sugerir que vários mecanismos Ca-taliticos contribuem para a sintese de triglicerideos, tais como DGAT2. Um caminho alternativo também mostrou a formação de triglicerideos a partir de dois diacil-gliceróis pela ação de diacilglicerol transacilase (vide Lehner and Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210) .Os Dgat-/-camundongos são resistentes a obesidade induzida por dieta e permanecem magros. Quando são alimentados com uma dieta de alto teor de gordura, os Dgat-/-camundongos mantêm pesos comparáveis aos camundongos que são alimentados com um teor de gordura regular. Os Dgat-/-camundongos também têm niveis de triglicerideos de tecidos mais baixos. A resistência ao ganho de peso observada nos camundongos derrubados, que têm uma ingestão de alimento levemente mais alta, é devida a um dispêndio de energia aumentado e a uma sensibilidade aumentada à insulina e leptina (vide Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinicai Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 and Chen et al, Journal of Clinicai Invéstigation (2002) 109, 1049-1055) . Os Dgat-/-camundongos têm taxas de absorção de triglicerideos reduzidas, metabolismo de triglicerideos aperfeiçoado, e metabolismo de glicose aperfeiçoado, com niveis de glicose e de insulina mais baixos em seguida à carga de glicose, em comparação com camundongos do tipo silvestre (vide Buhman et al, Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 and Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192).
Os distúrbios ou desequilíbrios no metabolismo dos triglicérides, tanto absorção quanto a síntese de novo, estão implicados na patogênese de uma vari-edade de risco de enfermidades. Estas enfermidades incluem, por exemplo, obesidade, sindrome de resistência a insulina, diabetes do tipo II, sindrome metabólica (sindrome X) e enfermidade cardíaca das coronárias (vide Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7; Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602; Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, 201; Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408; Malloy and Kane, Advances in Internai Medicine (2001) 47, 111; Subauste and Burant, Current Drug Targets -Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270; and Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261). Os compostos que podem diminuir a sintese de triglicérides a partir de diacilglicerol por inibição ou diminuição da atividade da enzima DGAT serão de valor como agentes terapêuticos para o tratamento de enfermidades associadas com o metabolismo anormal dos triglicérides.
Os inibidores de DGAT conhecidos incluem: dibenzoxazepinonas (vide Ramharack, et al, EP1219716 and Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) pôster C-22), amino-pirimidino-oxazinas substituídas (vide Fox et al, WO2004047755), calconas, tais como xantohumol (vide Tabata et al, Phy-tochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346), fosfonatos benzil-substituidos (vide Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al,Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda, et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401, and Miyata, et al, JP 2004067635).
Igualmente conhecidos como sendo inibidores de DGAT são: ácido 2-bromo-palmitico (vide Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9) , ácido 2-bromo-octanóico (vide Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532), roselipinas (vide Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826), amidepsina (vide Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7), isocromofilo-na, prenilflavonóides (vide Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260), poliacetilenos (vide Lee et al, Planta Medica (2004) 70, 197-200), coclioquinonas (vide Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969), tanshinonas (vide Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448), genfibrozil (vide Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228), e quinolonas substituídas (vide Ko, et al, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133).
Entretanto, existe uma necessidade na técnica quanto a inibidores de DGAT adicionais que sejam dotados de eficácia para o tratamento de distúrbios me-tabólicos tais como, por exemplo, obesidade, diabetes mellitus do tipo II, e sindrome metabólica. Além disso, existe uma necessidade na técnica quanto a inibido-res de DGAT dotados de valores IC5o menores do que cerca de 1 ]iM.
De acordo com uma concretização da presente invenção proporciona-se um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em uma outra concretização da presente invenção, proporciona-se um método para o tratamento de obesidade, diabetes mellitus do tipo II ou sindrome me-tabólica em um paciente com necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I).
Em outra concretização da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que é dotada de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o composto da fórmula (I) anterior, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção refere-se a inibidores de DGAT que são derivados de, por exemplo, ácido fenil acrílico e propiônico. Em uma concretização preferida, a invenção proporciona compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 8</formula>em que
Y é (Ca-C6) alquileno ou (Ci-C6) alquileno
substituído com aril;
Ri é aril substituído ou não-substituido ou<formula>formula see original document page 9</formula>R2 é (Ci-Cô) alquila;
R3 é aril não-substituido,
aril substituído com um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-C6) alquila, e -0 (CH2)mOCH3,
heterocicil saturado, não-saturado ou parcialmente saturado não-substituido que é um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos conectado por um átomo de carbono de anel que tem de 1 a 3 hétero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, heterocicil saturado substituído, não-saturado ou parcialmente saturado substituído com (Ci-Ce) alquila, ou anel de cicloalquila de 5-10 elementos substituídos ou não-substituídos; e
m é 0, 1, 2 ou 3, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferentemente, Y é (Ci-Ce) alquileno ou (Ci-Cô) alquileno substituído com aril, com maior preferência Y é CH=CH, (CH2)n, ou -CH(Ar)CH2, em que n é 1 ou 2. Ar significa aril, com maior preferência Ar sig-nifica fenil. Especialmente preferido é um composto da fórmula I, em que Y é (CH2)n e n é 2.
Igualmente preferido é um composto da fórmula I, em que
Ri é aril não-substituido ou aril substituído com um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquila, halogê-nio,
aril não-substituido,
aril que é mono-, di- ou tri-substituido com um grupo selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-Ce) alquila, (Ci-C6) alcoxila,
-CF3/ -OCF3/ -SCH3/ -CN, -S02CH3, -N02, e -(CH)2Ar, -O-fenil, -0 (CH2)PCH3, ou
anel de cicloalquila de 4-10 elementos não-substituido ou substituído vinculado ao anel de a-ril por oxigênio ou metiloxila; e p é 0, 1, 2, ou 3; ou
<formula>formula see original document page 10</formula>De acordo com outra concretização preferida, Ri éem que R4 é H, (Ci-C6) alquila, aril não-substituído, aril que é mono-, di- ou tri-substituído com um grupo selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-Ce) alquila, (Ci-C6) alcoxila, -O(CH) (CH3)2/ -CF3, -0(CH2)mCH3/ -OCF3, -SCH3/ -CH (CH3) 2/ "CN, -S02CH3, -N02, e - (CH) 2Ar, 0-fenil, -0(CH2)pCH3, ou anel de cicloalquila de 4-10 elementos não-substituídos ou substituídos vinculado ao anel de aril por oxigênio ou metiloxila;
Rs/ Rô* R7 independentemente uns dos outros são H, halogênio, fenil ou (Ci-C6) alquila; e p é
0, 1, 2 ou 3.
De acordo com uma concretização preferida, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de -0-f enil, -O (CH2) PCH3, ou um anel de cicloalquila de 4-10 elementos não-substituídos ou substituídos vinculado ao anel de aril por oxigênio ou metiloxila; e em que p é
1, 2, ou 3.
Especialmente preferido é um composto da fórmula I, em que R4 é um grupo de a ciclopentiloxila ou ciclobutilmetoxila.
De acordo com uma outra concretização preferida, R4 é fenil que é mono-, di- ou tri-substituido com um grupo selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de halogênio, (Ci-Ce) alquila, (Ci-C6) alcoxila, -CF3 e -CN.
Com maior preferência, R2 é isopropil.
Em uma concretização preferida, R3 é fenil não-substituido ou fenil substituído com um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-C6) alquila, e -0 (CH2) m0CH3/ e m é 0, 1, 2, ou 3.
Com maior preferência, R3 é fenil.
Em uma outra concretização preferida, R3 é um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos conectado por um átomo de carbono de anel que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0 e que é não-substituido ou substituído com (Ci-C6) alquila.
Com maior preferência, R3 é um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos selecionados a partir do grupo que consiste de tiofeno, furano e piridina.
Especialmente preferido é um composto da fórmula I, em que Ri e R3, independentemente um do outro, são fenil.
Com maior preferência, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste de:
ácido N'-[3-bifenil-2-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-isopropil-N'-[3-(3'-trifluorometil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(3'-etoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N' isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(3'-ciano-bifenil-2-il)-propionil]-N' isopropil-hidrazida-benzóico, 5 ácido N'-[3-(5'-cloro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-
propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'- isopropil-N'-[3-(3'-nitro-bifenil-2-il) propionil]-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il) - propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il) propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico, 15 ácido N'-[3-(5'-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-
propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(3'-isopropil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-20 propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-isopropil-N'-[3-(3'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida-benzóico,
ácido N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il) propionil]-hidrazida-benzóico, 25 ácido N'-[3-(3'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'
isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(3'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N' - isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-isopropil-N'-[3-(2'-metil-bifenil-2-il) -propionil]-hidrazida-benzóico, ácido N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'
isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(4'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N' isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-isopropil-N'-[3-(2'-metoxi-bifenil-2-il) propionil]-hidrazida-benzóico,
ácido N'-isopropil-N'-[3-(4'-metoxi-bifenil-2-il) propionil]-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico, ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-
propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-bifenil-3-il-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-bifenil-4-il-propionil]-N' -isopropil- hidrazida-benzóico,
ácido N'-(2-9H-fluoren-9-il-acetil)-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-(3,3-difenil-propionil)-N' -isopropil-hidrazida-benzóico, ácido N'-isopropil-N'-[3-(2-fenoxi-fenil)-
propionil]-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-2-(2-metoxi-etoxi)-benzóico,
ácido N' -[3- (2' , 3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-4-(2-metoxi-etoxi)-benzóico,
ácido N' - [3- (2' , 3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-tiofeno-2-carboxilico,
ácido N'-[3-(2' , 3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-tiofeno-3-carboxilico,
ácido N' -[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-furan-2-carboxilico,
ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-furan-3-carboxilico,
ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-isonicotinico,
ácido N'-[3-(5-fluoro-2-propoxi-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N' -[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2- ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N' -[3-(3-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Com maior preferência, o composto da fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste de:
ácido N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'- [3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'- [3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N' - isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'- [3- (2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N' - isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,
ácido N'- [3- (2- ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico, e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Deve ser compreendido que a terminologia empregada neste contexto tem o propósito de descrever concretizações particulares, e não pretende ser limita-tiva. Além disso, muito embora quaisquer métodos, dis-positivos e materiais assemelhados ou equivalentes à-queles descritos neste contexto possam ser usados na prática ou teste da invenção, descrevem-se em seguida os métodos, dispositivos e materiais preferidos.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alquila" significa, por exemplo, um radical saturado ou não-saturado, ciclico ou aciclico, ramificado ou não-ramificado, (por exemplo, alquenila ou alquinila) hidrocarbil que pode ser substituído ou não-substituido. Onde for ciclico, o grupo de alquila é preferentemente cicloalquila C3 a Ci2, com maior preferência cicloalquila C4 a Cio, com maior preferência C4 a C7. Onde for aciclico, o grupo de alquila é preferentemente alquila Ci a Cio, com maior preferência alquila Ci a Ce, com maior preferência metil, etil, propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobutil ou butil terciário) ou pentil (incluindo n-pentil e isopentil), com maior preferência metil. Será apreciado, portanto, que o termo "alquila" quando usado neste contexto inclui alquila (ramificado ou não-ramificado), alquila substituído (ramificado ou não-ramificado), alquenila (ramificado ou não-ramifiçado) , alquenila substituído (ramificado ou não-ramifiçado) , alquinila (ramificado ou não-ramifiçado), alquinila substituído (ramificado ou não-ramifiçado), cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, ci-cloalquinila e cicloalquinila substituído.Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, um radical de hidrocarbila ramificado ou não-ramificado, ciclico ou aciclico, saturado ou insaturado, (por exemplo, alquenila ou alquinila) , em que o dito grupo de alquila inferior ciclico é C4, C5, Ce ou C7 (por exemplo, C4-C7-cicloalquila) , e em que o dito grupo de alquila inferior aciclico é (Ci-C6) -alquila, com maior preferência Ci, C2, C3 ou C4-alquila, e é selecionado preferentemente a partir de metil, etil, propil (n-propil ou isopropil) ou butil (n-butil, isobutil ou bu-til terciário)- Será apreciado, portanto, que o termo "alquila inferior" da forma que é usado neste contexto inclui alquila inferior (ramificado ou não-ramificado) , alquenila inferior (ramificado ou não-ramificado) , alquinila inferior (ramificado ou não-ramifiçado) , ciclo alquila inferior, ciclo alquenila inferior e ciclo alquinila inferior.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alquileno inferior" ou "(Ci-C6)-alquileno" significa um radical de hidrocarbil saturado bivalente de um a seis átomos de carbono, um radical de hidrocarbil bivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbil bivalente insaturado . (C1-C6)-alquilenos podem ser substituídos por, por exemplo, um grupo de aril e incluem, a titulo de exemplo, os grupos CH=CH, (CH2) n com n sendo de 1 a 6,ou -CH(Ar)CH2, em que Ar é um aril, com maior preferência um grupo de fenil.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "aril" significa, por exemplo, um grupo aromá-tico carbociclico substituído ou não-substituido, tal como fenil ou naftil.
0 termo "heteroarilo" significa um grupo heteroaromático substituído ou não-substituido que contém um ou mais, preferentemente um, heteroátomo, tal como piridil, pirrolil, furanil, tienil, tiazolil, iso-tiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazo-lil pirazolil, imidazolil, triazolil, pirimidinil piri-dazinil, pirazinil, triazinil, indolil, indazolil, qui-nolil, quinazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, ben-zisoxazolil e benzisotiazolil.
Os grupos de alquila e arilo podem ser substituídos ou não-substituidos. Onde forem substituídos, existirão de uma maneira geral de 1 a 3 substitu-intes presentes, preferentemente 1 substituinte. Os substituintes podem incluir: grupos que contêm carbono, tais como alquila, arilo, arilalquila (por exemplo, fenilo substituído e não-substituido, benzilo substituído e não-substituido); grupos que contêm halogênio e átomos de halogêneo, tais como haloalquila (por exemplo, trifluorometil); grupos que contêm oxigênio, tais como álcoois (por exemplo, hidroxila, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila), éteres (por exemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila, ariloxialquila) , aldeidos(por exemplo, carboxaldeído), cetonas (por exemplo, al-quilcarbonil, alquilcarbonilaquila, arilcarbonil, ari-lalquilacarbonil, aricarbonilalquila), ácidos (por e-xemplo, carboxi, carboxialquila) , derivados de ácidos, tais como ésteres (por exemplo, alcoxicarbonil, alcoxi-carbonilalquila, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquila), amidas (por exemplo, aminocarbonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil, aminocarbonilalquil, mono-ou di-alquilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonil), car-bamatos (por exemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicar-bonilamino, aminocarboniloxi, mono- ou di-
alquilaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) e uréias (por exemplo, mono- ou di- alquilaminocarbonilamino ou arilaminocarbonilamino); grupos que contêm nitrogênio, tais como aminas (por exemplo, amino, mono- ou di-alquilamino, aminoalquila, mono- ou di-
alquilaminoalquila), azidas, nitrilos (por exemplo, ci-ano, cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofre tais como tióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (por exemplo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, al-quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni-lalquila, ariltio, ari1sulfinil, arilsulfonil, aritio-alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila); e grupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferen-temente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti-dinil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imida-zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi-ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he-xaidroazepinil, peperazinil, morfolinil, tianaftil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i-soindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi-ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli-nil, naftiridinil, cinolinil, quinazolinil, piridopiri-dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil, isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
Os grupos de alquila inferior podem ser substituídos ou não-substituídos, preferentemente não-substituidos. Onde forem substituídos, existirá de uma maneira geral de 1 a 3 substituintes presentes, prefe-rentemente 1 substituinte-
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "heterocicil saturado, insaturado ou parcialmente saturado que é um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos conectado por um átomo de carbono de anel que tem de 1 a 3 hétero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O", significa um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos conectado por um átomo de carbono de anel que tem de 1 a 3 hétero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne O, tais como pirrolil, tienil, furanil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirazinil e pipera-zinil. Especialmente preferidos são tienil, furanil e piridil.Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alcoxilo" significa alquila-O- em que alquila tem o significado definido anteriormente.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "halogênio" significa um radical de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferentemente um radical de flúor, cloro ou bromo, e com maior preferência um radical de flúor ou cloro.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses ácidos incluem acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, citricô, etenossulfônico, dicloroacé-tico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúri-co, bromidrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléi-co, málico, mandelico, metanossulfônico, múcico, nitricô, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succini-co, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfônico e assemelhados. Particularmente preferidos são os ácidos fumárico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, succi-nico, sulfúrico e metanossulfônico. Os sais de bases aceitáveis incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio) e de alumínio.Os compostos da presente invenção podem ser preparados iniciando-se com materiais de partida disponíveis comercialmente e utilizando-se técnicas e procedimentos sintéticos gerais conhecidos daqueles versados na técnica. Adiante encontram-se expostos esquemas de reação que são adequados para a preparação desses compostos. Exemplificação adicional poderá ser encontrada nos exemplos específicos detalhados mais a-diante.
Esquema 1
i ii
Tal como ilustrado no Esquema 1, ésteres de benzoato hidroxi-substituidos i podem ser alquilados com 2-bromoetil metil éter por aquecimento na presença de carbonato de potássio para proporcionar os ésteres de benzoato alcoxi-éter substituídos ii, em que Ri' é alquila inferior.
Esquema 2
iii iv V
Tal como ilustrado no Esquema 2, ésteres iii, em que Ri' é alquila inferior e R2' é arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, ci-cloalquila ou cicloeteroalquila podem ser tratados com monoidrato de hidrazina em um solvente apropriado com aquecimento para proporcionar hidrazida iv.
A hidrazida iv pode ser dissolvida em ace-5 tona, aquecida e então concentrada para secagem. 0 resíduo pode ser dissolvido em TFA e tratado com trietil-silano, com aquecimento, para proporcionar alquila hidrazida v, em que R2' é arila, arila substituído, hete-roarila, heteroarila substituído, cicloalquila ou ci-10 cloeteroalquila.
Esquema 3<formula>formula see original document page 24</formula>Tal como se encontra ilustrado no Esquema 3, utilizando-se procedimentos de "acoplamento trans-15 verso" com paládio padrão, um bromo-benzaldeído vi pode ser aquecido, preferentemente em um reator de microondas, com um ácido fenilborônico substituído disponível comercialmente na presença de uma base, tipicamente uma solução aquosa de carbonato de sódio, em um solventeapropriado, tipicamente, DME, DMF ou tolueno, com uma quantidade cataiitica de paládio, tipicamente Pd[PPh3]4/ para proporcionar vii, em que R3' é H, halo-gênio, alquila inferior, nitro, alcoxila, tioalxila, haloalcoxila, Carboxilato de alquila inferior, ou sul-fonil alquila.
Benzaldeido substituído vii pode ser tratado com uma solução de trietilfosfonoacetato e hidreto de sódio em um solvente apropriado, tipicamente THF, para proporcionar viii, em que R3' é H, halogênio, alquila inferior, nitro, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila, carboxilato de alquila inferior, ou sulfonil alquila e Ri' é alquila inferior.
0 éster de fenil-acrilato viii poderá ser hidrolisado por meio de aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de sódio, em um solvente misto aquoso/orgânico, tipicamente THF, para proporcionar o ácido fenil-acrilico viii, em que R3' é H, halogênio, alquila inferior, nitro, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila, carboxilato de alquila inferior, ou sulfonil alquila.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 25</formula>Tal como ilustrado no Esquema 4, o esteer de fenil-acrilato viii pode ser hidrogenado em um solvente apropriado com um catalisador, tipicamente 10% paládio em carbono, sob uma atmosfera de hidrogênio, tipicamente 4,46 bars (50 psi), para proporcionar éster fenil-propionato substituído x, em que R3' é H, halogê-nio, alquila inferior, nitro, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila, carboxilato de alquila inferior, ou sul-fonil alquila e Ri' é alquila inferior. Éster de fe-nil-propionate x pode ser hidrolisado por aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de sódio em um solvente misto aquoso/orgânico, tipicamente THF para proporcionar o ácido fenil-propiônico xi, em que R3' é H, halogênio, alquila inferior, nitro, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila, alquila inferior carboxilato, ou sulfonil alquila-<formula>formula see original document page 27</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 5, uma solu-5 ção de ácido 2-fenoxibenzóico xii e cloridrato de N,0-dimetilidroxilamina em um solvente apropriado, tipicamente DMF, com uma base, tipicamente trietilamina, pode ser levada a reagir com um reagente de acoplamento adequado, tipicamente HBTU, para formar a amida "Weinreb" 10 xiii.
A amide xiii pode ser reduzida com hidreto de litio-aluminio em THF para proporcionar aldeido xiv. Sem purificação, o aldeido xiv pode ser tratado com uma solução de trietilfosfonoacetato e hidreto de sódio em um solvente apropriado, tipicamente THF, para proporcionar xv, em que Ri' é alquila inferior.Ester de fenil-acrilato xv pode ser hidro-genado em um solvente apropriado com um catalisador, tipicamente 10% paládio em carbono, sob uma atmosfera de hidrogênio, tipicamente 4,6 bars (50 psi), para proporcionar éster de fenil-propionato substituído xvi, em que Ri' é alquila inferior. 0 éster de fenil-propionato xvi pode ser hidrolisado por aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de lítio em um solvente misti aquoso/orgânico, tipicamente THF, para proporcionar o ácido o-fenóxi-fenil-propiônico xvii.
Esquema 6
xviii v xix
Tal como ilustrado no Esquema 6, um ácido bromo-fenil-propiônico xviii pode ser usado para acilar uma hidrazida v a partir do Esquema 2, em que R2' é a-rila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila. Poderão ser usadas várias condições de formação de ligação de amida padrão, tais como praticadas por aqueles vresados na técnica. Tipicamente xviii e a hidrazida v, em um solvente apropriado, podem ser tratadas com uma base, tais como trietil amina, e PyBroP ou EDCI e HOBT para proporcionar acil hidrazida xix, em que R2' é arila,arila substituted , heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila-
Esquema 7
xxvi xxvii
Tal como ilustrado in Esquema 7, uma solução de ácido salicilico substituído xx, em que R5' é H, halogênio, alquila inferior, ou alcoxila, em um solvente tal como DMF pode ser levada a reagir com uma base, tipicamente carbonato de potássio, e um halogeneto de alquila com aquecimento para proporcionar xxi. Este éster pode ser hidrolisado por aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de litio em um solventeaquoso/orgânico misto, tipicamente THF, para proporcionar o ácido benzóico substituído xxii, em que R4' é al-quila inferior ou cicloalquila e Rs' é H, halogênio, alquila inferior, ou alcoxila.
Uma solução de ácido benzóico substituído xxii e cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina em um solvente apropriado, tipicamente DMF, com uma base, tipicamente trietilamina, pode ser levada a reagir com um reagente de acoplamento adequado, tipicamente HBTU, PA-ra formar a amida "Weinreb" xxiii.
A amida xxiii pode ser reduzida com hidre-to de litio-aluminio em THF para proporcionar aldeido xxiv. Sem purificação, o aldeido xiv pode ser tratado com uma solução de trietilfosfonoacetato e hidreto de sódio em um solvente apropriado, tipicamente THF, para proporcionar o éster de acrilato xxv, em que Ri' é alquila inferior , R4' é alquila inferior ou cicloalquila e R5' é H, halogênio, alquila inferior, ou alcoxila.
0 éster de fenil-acrilato xxv pode ser hi-drogenado em um solvente apropriado com um catalisador, tipicamente 10% paládio em carbono, sob uma atmosfera de hidrogênio, tipicamente 4,6 bars (50 psi), para proporcionar éster de fenil-propionato substituído xxvi, em que Ri' é alquila inferior. O éster de fenil-propionato xxvi pode ser hidrolisado por aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de litioem um solvente aquoso/orgânico misturado, tipicamente THF, para proporcionar o ácido o-substituido-fenil-propiônico xxvii em que R4' é alquila inferior ou ci-cloalquila e R5' é H, halogênio, alquila inferior, ou alcoxila.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 31</formula>
Tal como ilustrado in Esquema 8, utilizando-se procedimentos de "acoplamento transverso" catalisado por paládio padrão, xix pode ser aquecido com um ácido arilborônico substituído xxviii na presença de uma base, tipicamente uma solução aquosa de carbonato de sódio em um solvente apropriado, tipicamente, DME, DMF ou tolueno, com uma quantidade catalitica de paládio, tipicamente Pd[PPh3]4, para proporcionar xxix, em que R6' é H, halogênio, alquila inferior, nitro, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila, carboxilato de alquila inferior, sulfonil alquila, ou arila substituído.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 31</formula>
Tal como ilustrado in Esquema 9, um ácido aril-acrílico ou aril-propiônico substituído ix, i, xvii, ou xxvii a partir dos Esquemas 3, 4, 5, ou 7, po-de ser usado para acilar uma hidrazida v proveniente do
Esquema 2, em que R2' é arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila ou ci-cloeteroalquila. Poderão ser utilizadas várias condições para a formação de ligação de amida padrão, tais como são praticadas por aqueles versados na técnica. Tipicamente, ix, xi, xvii, ou xxvii e hidrazida v, em um solvente apropriado, podem ser tratadas com uma base, tal como trietilamina, e PyBroP ou EDCI e HOBT para proporcionar acil hidrazida xxx, em que R7' é arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila e Y é etil ou e-tileno,
Na prática do método da presente invenção, uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostos desta invenção ou uma combinação de qualquer um dos compostos desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por meio de qualquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, seja de forma singela ou em combinação. Os compostos ou composições podem, deste modo, ser administradas oralmente (por exemplo, cavidade bucal); de forma sub-lingual, de forma parenteral (por exemplo, de forma in-tramuscular, de forma intravenosa, ou de forma subcutâ-nea) ; de forma retal (por exemplo, por supôsitórios ou lavagens), de forma transdérmica (por exemplo, eletro-poração da pele) ou por inalação (por exemplo, por aerossol) ; e na forma de dosagens sólidas, líquidas ougasosas, incluindo comprimidos e suspensões. A administração pode ser realizada em uma forma de dosagem de unidade única com terapia continua ou em uma terapia de dose única à vontade. A composição terapêutica também pode estar na forma de uma emulsão ou dispersão oleosa em conjunto com um sal lipófilo, tal como ácido pamói-co, ou na forma de uma composição de liberação sustentada biodegradável para administração subcutânea ou in-tramuscular.
Carreadores de utilidade para a preparação das composições neste contexto podem ser sólidos, líquidos ou gases; assim, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pilulas, cápsulas, supôsitórios, pós, formulações entericamente revestidas ou outras protegidas (por exemplo, aglutinação em resinas permu-tadoras de ions ou acondicionamento em vesiculas de li-pidios-proteinas) , formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, e assemelhados. 0 carreador pode ser selecionado a partir de vários óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de a-mendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e assemelhados. Água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóis são carreadores líquidos preferidos, particularmente (quando isotônicos com o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo, formulações para administração intravenosa compreendem soluções aquosas estéreis de ingredientes ativos que são preparados por dissolvi-mento de ingredientes ativos sólidos em água para produzir uma solução aquosa, e a solução estéril. Os ex-cipientes farmacêuticos adequados incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, espuma de leite seca, glicerol, propileno glicol, água, etanol, e assemelhados. As composições podem ser submetidas a aditivos farmacêuticos convencionais, tais como preservativos, agentes de estabilização, agentes de umedecimento ou emulsionamento, sais para ajustarem pressão osmótica, amortecedores e assemelhados. Carre-adores farmacêuticos adequados encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Essas composições conterão, em qualquer eventualidade, uma quantidade efetiva do composto ativo em conjunto com um carreador adequado, de maneira a preparar a forma de dosagem apropriada para administração adequada ao elemento receptor.
A dose de um composto da presente invenção depende de um número de fatores, tais como, por exemplo, a maneira pela qual é realizada a administração, a idade e o peso corpóreo do paciente, e a condição do paciente a ser tratada, e por último será decidida por um médico ou veterinário atendente. Essa quantidade do composto ativo quando determinada pelo médico ou veterinário é chamada neste contexto e nas reivindicações de uma "quantidade efetiva". Por exemplo, a dose de umcomposto da presente invenção situa-se tipicamente na faixa de cerca de 10 até cerca de 1000 mg por dia.
A invenção será mais bem descrita em seguida nos exemplos que se seguem, os quais têm finalidade meramente ilustrativa e não de limitar o escopo da invenção.
EXEMPLOS
Métodos gerais: Obtiveram-se pontos de fusão em um aparelho Thomas-Hoover e os mesmos ficaram sem ser corrigidos. Determinutosaram-se rotações ópticas com um polarimetro Perkin-Elmer model 241. Espectros 1H-NMR foram registrados com espectrômetros Varian XL-200, Mercury-300 ou Unityplus 400 MHz, utilizando-se tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Impacto de elétrons (El, 70 ev) e espectros de massa de bombardeio atômico rápido (FAB) foram coletados em espectrômetros de mass VG Autospec ou VG 70E-HF. O gel de silica usado para cromatografia de coluna foi gel de silica Mal-linkrodt SiliCar 230-400 malhas for cromatografia instantânea; as colunas foram operadas sob uma altura de carga de nitrogênio de 0-34,47 kPa (0-5 psi) para auxiliar no escoamento. Cromatogramas de camada fina foram executados em placas de camada fina de vidro revestidas com silica gel, tais como aquelas fornecidas pela E. Merck (E. Merck # 1.05719) e foram visualizadas mediante observação sob luz UV de 254 nm, em uma caixa de observação, por exposição a vapor 12, ou por pulverização com ou ácido fosfomolibdico (PMA) em etanol aquoso, oudepois de exposição a Cl2, com um reagente de 4,4f-tetrametildiaminutosodifenilmetano preparado de acordo com E. Vem umarx, M. Faupel e M Brugger, J, Chromato-graphy, 1976, 220, 224-228.
Cromatografia liquida de alta pressão de fase inversa (RP-HPLC) foi realizada utilizando-se a Rainin HPLC empregando uma coluna C-18 Dynamax™ , 41,4 x 300 mm, 8 uM, sob um fluxo de 49 ml/minutos empregan-do-se um gradiente de acetonitrilo:água (cada um contendo 0,75% TFA) tipicamente de 5 a 95% de acetonitrilo durante 35-40 minutos. Condições de HPLC são tipicamente descritas no formato (5-95-35-214); este refere-se a um gradiente linear de 5% a 95% acetonitrilo em água durante 35 minutosutos, enquanto se monitora o e-fluente com um detector de UV sob um comprimento de onda de 214 nM.
Cloreto de metileno (diclorometano), 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter, e metanol, foram da classe reagente Fisher ou Baker e foram usados sem purificação adicional exceto quando observada, o acetonitrilo foi da classe Fisher ou Baker HPLC e foram usados na forma apresentada.
Definições como usadas neste contexto:
DGAT é diacilglicerol:acil CoA O-aciltransferase,
THF é tetraidrofurano,
DMF é N,N-dimetilformamida,
DMA é N,N-dimetilacetamida,DMSO é dimetilsulfoxido, DCM é diclorometano, DME é dimetoxietano, MeOH é metanol, EtOH é etanol,
Pd[PPh3]4 é tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0),
NaOH é hidróxido de sódio,
TFA é 1,1,1-ácido trifluoroacético,
HOBT é 1-hidroxibenzotriazol,
HBTU é hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio,
PyBroP é hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfô-nio,
EDCI é cloridrato de 1-[3-(dimetilaminutoso)propil]-3-
etilcarbodiimida,
DIPEA é diisopropiletilamino,
salmoura é solução de cloreto de sódio aquosa saturada, DAG é 1,2-dioleoil-sn-glicerol, TLC é cromatografia de camada fina,
RP HPLC é cromatograf ia liquida de alto desempenho de fase invertida,
APCI-MS é espectrometria de massa de ionização quimica sob pressão atmosférica,
ES-MS é espectrometria de massa de eletro-spray, RT é temperatura ambiente.
Cromatografia em gel de silica em colunas de Biotagem refere-se ao uso de um sistema de cromatograf ia instantânea fornecido pela Biotage Division daDyax Corporation que emprega 40g (colunas de 40s), 90g (colunas de 40m) ou 800g (colunas de 75m) pré-acondicionadas. Eluição é realizada com misturas de hexano-atil acetate sob pressão de nitrogênio de under 68, 95-103, 41 kPa (10-15 psi) .
PARTE I: PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS PREFERIDOS Ácido N'-isopropil-hidrazida benzóico
Uma solução de benzoilidrazina (10 g, 73, 45 mmol) em hexano (200 ml) foi tratada com acetona (54 ml, 7 34,5 mmol) e submetida a refluxo durante a noite. O precipitado foi coletado por filtragem de sucção para proporcionar um sólido branco o qual foi tratado com TFA (200 ml) e trietilsilano (24 ml, 149,24 mmol) a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividida entre DCM e IN NaOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para proporcionar o produto na forma de um sólido branco (9,31 g, 71%).
Ácido N' -isopropil-hidrazida-tiofeno-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 38</formula>Uma solução de etil-2-tiofeno carboxilato(2 g, 12,8 mmol) e monoidrato de hidrazina (6,2 ml, 128mmol) em EtOH (10 ml) foi submetida a refluxo durante anoite. A mistura foi concentrada para secagem paraproporcionar o intermediário 1 na forma de um sólidonão-branco (1,81 g). Uma parte deste material (500 mg)foi dissolvido em acetona (5 ml) e a solução foi aque-cida a 50°C durante a noite, A solução foi concentradapara secagem. 0 resíduo foi dissolvido em TFA (5 ml) etratado com trietilsilane (1,1 ml, 6,74 mmol) a 60°Cdurante a noite. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre bi-carbonato aquoso saturado e DCM. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (516 mg, 80%) .
Ácido N' -Isopropil-hidrazida-furan-2-carboxilico
Uma solução de etil-2-furoate (2 g, 14,3mmol) e monoidrato de hidrazina (6,9 ml, 143 mmol) emEtOH (10 ml) foi submetida a refluxo durante a noite.A mistura foi concentrada para secagem para proporcio-nar o intermediário 1 (1,65 g). Uma parte deste mate-rial (500 mg) foi dissolvido em acetona (5 ml) e a so-lução foi aquecida a 50°C durante a noite. A soluçãofoi concentrada para secagem. O residuo foi dissolvidoem TFA (5 ml) e tratado com trietilsilano (1,30 ml,8,18 mmol) a 60°C durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foidividido entre bicarbonato aquoso saturado e DCM. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para propor-cionar o produto na forma de um sólido branco (511 mg,74%) .
Ácido N'-Isopropil-hidrazida-tiofeno-3-carboxilico<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de carboxilato de etil-3-tiofeno (2 g, 12,8 mmol) e monoidrato de hidrazina (6,2ml, 128 mmol) em EtOH (10 ml) foi submetida a refluxodurante a noite. A mistura foi concentrada para seca-gem para proporcionar o intermediário 1 (1,86 g, 100%).Uma parte deste material (500 mg) foi dissolvida em a-cetona (5 ml) e a solução foi aquecida a 60°C durante anoite. A solução foi concentrada para secagem. 0 re-siduo foi dissolvido em TFA (5 ml) e tratado com trie-tilsilano (1,16 ml, 7,24 mmol) a 60°C durante a noite.A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi-da e o residuo foi dividido entre bicarbonato aquososaturado e DCM. A camada orgânica foi foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentradasob vácuo para proporcionar o produto as um sólidobranco (484 mg, 75%).Ácido N'-Isopropil hidrazida-4-(2-metóxi-etóxi)-
benzóico
R=NHNH2, 2
Uma solução DMF (20 ml) de metil-p-hidroxibenzoato (1,0 g, 6,57 mmol) , carbonato de potás-sio (9,08 g, 65,72 mmol) e 2-bromoetil metil éter (6,17ml, 65,72 mmol) foi aquecida a 150°C durante 20 minutosem um forno de microondas. A mistura de reação foifiltrada através de celite, e dividida entre 1 N NaOH eetil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concen-trada para proporcionar o intermediário 1 na forma deum oleo amarelo claro (1,28 g, 93%) . Uma solução deester 1 (1,0 g, 4,76 mmol) e monoidrato de hidrazina(4,61 ml, 95,12 mmol) em MeOH (8 ml) foi aquecida a160°C durante 20 minutos em um forno de microondas. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzidapara proporcionar hidrazida 2 na forma de um sólido a-marelo (790 mg, 79%). Uma solução de hidrazida 2 (200mg, 0,95 mmol) em acetona (4 ml) foi submetida a reflu-xo durante a noite. A mistura de reação foi concentra-da sob pressão reduzida para proporcionar o intermedia-rio 3 na forma de um oleo castanho (240 mg, 100%) . Ocomposto 3 (240mg/ 0,95 mmol) foi então tratado com Et-SiH (0,35 ml, 2,1 mmol) em TFA (5 ml) a 60°C durante anoite. A mistura de reação foi concentrada e o residuofoi dividido entre DCM e IN NaOHORAS. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de só-dio, filtrada e concentrada para proporcionar o produtona forma de um óleo (170 mg, 62%) .
Ácido N' -Isopropil hidrazida-2-(2-metóxi-etóxi)-
benzóico<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução DMF (20 ml) de metil-o-hidroxibenzoato (1,0 g, 6,57 mmol), carbonato de potás-sio (9,08 g, 65,72 mmol) e 2-bromoetil metil éter (6,17ml, 65,72 mmol) foi aquecida a 150°C durante 20 minutosem um forno de microondas- A mistura de reação foifiltrada através de celite, e dividida between 1 N NaOHe etil acetato. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con-centrada para proporcionar o intermediário 1 na formade oleo castanho (807 mg, 58%). Uma solução de éster 1(0,8 g, 3,8 mmol) e monoidrato de hidrazina (4,0 ml,76,0 mmol) em MeOH (8 ml) foi aquecida a 160°C durante20 minutos em um forno de microondas- A mistura de re-ação foi concentrada sob pressão reduzida para propor-cionar hidrazida 2 na forma de óleo (840 mg, 88%). Umasolução de hidrazida 2 (840 mg, 3,99 mmol) em acetona(10 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzidapara proporcionar o intermediário 3 na forma de um oleocastanho (1, 1 g, 100%). Este material bruto foi entãotratado com EtSiH (1,5 ml, 9,25mmol) em TFA (25 ml) a60°C durante a noite. A mistura de reação foi concen-trada e o residuo foi dividido entre DCM e IN NaOHORAS.A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada para propor-cionar o produto na forma de um óleo (460 mg, 40%).
Etil éster de ácido 3- (2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-
acrílico
<formula>formula see original document page 43</formula>1
Uma solução de 2-bromo-benzaldeido (150mg, 0,81 mmol) em DME (2 ml)/ 2M Na2C03 (1,4 ml, 2,84mmols) foi tratada com ácido 3-dimetil-fenilborônico(243 mg, 1,62 mmol) e Pd[PPh3]4 (93 mg, 0,081 mmol) du-rante 10 minutos a 150°C em um reator de microondas. Amistura de reação foi dividida entre água e etil aceta-to. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua e salmoura, então secada sobre sulfato de sódio,filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absorvido em si-lica e purificado em uma coluna de silica gel com umgradiente 1-5% etil acetato/hexanos para proporcionar 1(746 mg, 87%).
Uma solução de trietilfosfonoacetato(0,22 6 ml, 1,14 mmols) em THF (lOml) foi tratada comhidreto de sódio a 60% (87 mg, 2,18 mmols) sob tempera-tura ambiente durante 10 min. O aldeido 1 (200 mg,0,95 mmols) foi então adicionado e a solução foi subme-tida a agitação sob temperatura ambiente durante 2,5horas. A mistura de reação foi dividida entre 1 N HC1e etil acetato. A camada orgânica foi lavada sucessi-vamente com água, carbonato de sódio saturado e salmou-ra, então secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O bruto foi absorvido em silica e purifi-cado em uma coluna de silica gel com um gradiente de 5-10% de etil acetato/hexanos para proporcionar etil és-ter de ácido 3-(2' ,3'-dimetil-bifenil)-acrílico (234mg, 88%).
Ácido 3- (2' ,3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrilico
Uma solução de etil és ter de ácido 3-(2' , 3' -dimetil-bifenil-2-il)-acrilico (110 mg, 0, 39mmols) em THF (3ml)/2N NaOH (3ml) foi aquecida a 160°Cdurante 10 minutos em um reator de microondas. A mis-tura foi refrigerada para a temperatura ambiente e di-vidida entre IN HC1 e etil acetato. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, então secada sobre sul-fato de sódio e concentrada para proporcionar o ácidodesejado (100 mg, 100%).
Ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiônico
Uma solução de etil éster de ácido 3-(2' , 3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrilico (2,3 g, 8,2mmols) em MeOH (35 ml) foi colocada no aparelho Parr.Uma quantidade catalitica de 10% Pd/C (230 mg) foi adi-cionada e a mistura foi submetida a agitação sob umaatmosfera de hidrogênio 4,46 bars (50 psi) durante 1,5horas. A mistura heterogênea foi filtrada através deuma torta de celite e concentrada para proporcionar oéster 1 (2,17 g). Este intermediário foi dissolvido emTHF (40ml) / água (20 ml) e tratado com monoidrato dehidróxito de litio (3,23 g, 76,8 mmols) durante 5 horassob refluxo. A mistura foi refrigerada para temperatu-ra ambiente e dividida entre IN HC1 e etil acetato. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura, entãosecada sobre sulfato de sódio e concentrada para pro-porcionar o ácido desejado (1.94g, 93%).
Ácido 3-(2-fenóxi-fenil)-propiônicoUma solução de ácido 2-fenoxibenzóico (660mg, 3,08 mmols) e cloridrato de N,O-dimetilidroxilamia
(4 51 mg, 4.62 mmols) em DMF (15 ml) foi tratada sobtemperatura ambiente durante 18 horas com trietilamina
(1,3 ml, 9,24 mmols) e HBTU (1,75 g, 4,62 mmols). Amistura de reação foi dividido entre IN NaOH e etil a-cetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada para propor-cionar 1 o qual não foi mais purificado (827 mg, 100%).
Uma solução 1M de hidreto de litio alumí-nio em THF (3,18 ml, 3,18 mmols) foi adicionada lenta-mente a uma solução fria (-20°C) de 1 (410 mg, 1,59mmols) em THF (8 ml) . A solução foi submetida a agita-ção a -20°C durante 45 minutos e então resfriada lenta-mente com água. A mistura foi filtrada através de umatorta de celite e o filtrado foi dividido entre etilacetato e bicarbonato saturado. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar o aldeido 2 (278 mg, 88%)o qual não foi mais purificado.
Uma solução de trietilfosfonoacetato(0, 334 ml, 1,68 mmols) em THF (2 ml) foi tratada comhidreto de sódio 60% (132 mg, 3,3 mmols) sob temperatu-ra ambiente durante 10 minutos. O aldeido 2 (27 8 mg,1,40 mmols) foi então adicionado e a solução foi subme-tida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 ho-ras. A mistura de reação foi dividida entre 1 N HC1 eetil acetato. A camada orgânica foi lavada sucessiva-mente com água, carbonato de sódio saturado e salmoura,então secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concen-trada . O bruto foi adsorvido em silica e purificado emuma coluna de silica gel com um gradiente de 5-10% deetil acetato/hexanos, para proporcionar o éster 3 (258mg, 59%).
Uma solução de éster 3 (136 mg, 0,51mmols) em EtOH (5 ml) foi colocada no aparelho Parr.Uma quantidade cataiitica de 10% Pd/C (25 mg) foi adi-cionada e a mistura foi submetida a agitação sob umaatmosfera de hidrogênio 4,46 bars (50 psi) durante 1,5horas. A mistura heterogênea foi filtrada através deuma torta de celite e concentrada para proporcionar oéster 4 (127 mg, 93%).
Este éster (127 mg, 0,47 mmols) foi dis-solvido em THF (10 ml)/ água (5 ml) e tratado com mo-noidrato de hidróxido de litio (197 mg, 4,7 mmols) du-rante 5 horas sob refluxo. A mistura foi refrigeradapara a temperatura ambiente e dividida entre IN HC1 eetil acetato. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura, então secada sobre sulfato de sódio e concen-trada para proporcionar o ácido desejado (112 mg, 98%).Ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido (3-(2-
bromofenil)propiônico (257 mg, 1,12 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (200 mg, 1,12 mmols) emDMF (6 ml) foi tratada com trietilamina (0,47 ml, 3,36mmol), HOBT (182 mg, 1,34 mmols) e EDCI (2,58 g, 1,34mmol) sob temperatura ambiente durante 72 horas. Amistura de reação foi dividido entre água e diclorome-tano. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua e salmoura, então secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada. 0 bruto foi absorvido em sili-ca e purificado em uma coluna de silica gel com um gra-diente de 20-30% de etil acetato/hexanos para propor-cionar o produto na forma de um sólido (258 mg, 59%).
Ácido N'-[3-(4-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido (3-(4-bromofenil)propiônico (387 mg, 1,68 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (300 mg, 1,68 mmols) em DMF (10 ml)foi tratada com trietilamina (0,70 ml, 5,05 mmol), HOBT(273 mg, 2,02 mmols) e EDCI (387 mg, 2,02 mmols) sobtemperatura ambiente durante 72 horas. A mistura dereação foi dividida entre IN HC1 e etil acetato. A ca-mada orgânica foi lavada sucessivamente com água, INNaOH e salmoura, então secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada para proporcionar o produto naforma de um sólido (476 mg, 73%) . O produto não foimais purificado.
Procedimento geral para ácidos 3-(2-alcóxi-3-fluoro-fenil)-propiônicos
Fez-se reagir uma solução de ácido 5-fluoro-salicilico em DMF (0,2M) com carbonato de potás-sio (5 equivalentes) e um brometo de alquila (4 equiva-lentes) a 80°C durante 2-3 horas. A mistura de reaçãofoi dividida entre IN HC1 e etil acetato. A camada or-gânica foi lavada sucessivamente com IN NaOH e salmou-ra, então secada sobre sulfato de sódio, filtrada, econcentrada para proporcionar o intermediário 1 que nãofoi mais purificado.
Este composto foi dissolvido em THF (0,2M) e tratado com monoidrato de cloreto de litio (10 e-quivalentes) sob refluxo durante a noite. A mistura dereação foi dividida entre IN HC1 e etil acetato. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobresulfato de sódio, filtrada, e concentrada para propor-cionar o ácido 2 que não foi mais purificado.
Uma solução de 2 em DMF (0,2 M) foi trata-da com trietilamina (5 equivalentes), cloridrato deN, O-dimetilamina (1,5 equivalentes) e HBTU (1,5 equiva-lentes) sob temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi então dividida entre IN HC1 e e-til acetato. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concen-trada para proporcionar a amida 3, a qual não foi maispurificada.
Uma solução de 3 em THF anidrico (0,2 M)foi refrigerada para a -30°C e então tratada com umasolução THF de hidreto de litio alumínio (1M, 2 equiva-lentes) durante 10 minutos. A reação foi então resfri-ada bruscamente para -30°C com IN HC1 e extraída cometil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concen-trada para proporcionar o a Ide ido 4, o qual não foimais purificado.
Uma solução THF de trietilfosfonoacetato(0,2M) foi tratada sob temperatura ambiente durante 10minutos com hidreto de sódio a 60% (2 equivalentes). Asolução THF de 4 (0,2M, 1 equivalente) foi então adi-cionada sob temperatura ambiente e a mistura foi subme-tida a agitação durante 2-3 horas. A reação foi res-friada bruscamente sob temperatura ambiente com IN HC1e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi la-vada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso sa-turado e com salmoura, então foi secada sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada. O bruto foi absor-vido em silica e purificado em uma coluna de silica gelcom 5% etil acetato/hexanos para proporcionar assim oéster 5.
Uma solução de 5 em etanol (0,2M) foi co-locada no aparelho Parr. Uma quantidade catalitica de10% Pd/C (50 mg/mmol) foi adicionada e a mistura foisubmetida a agitação sob uma atmosfera de hidrogênio4,4 bars (50 psi) durante 2-3 horas. A mistura hetero-gênea foi filtrada através de uma torta de celite econcentrada para proporcionar o éster 6 que não foimais purificado.
Este composto foi dissolvido em THF/H20(2/1) (0,2 M) e tratado com monoidrato de hidróxido deli tio (10 equivalentes) sob refluxo durante 4-5 horas.A mistura de reação foi dividida entre IN HC1 e etilacetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentradapara proporcionar o correspondente ácido fenil propiô-nico que não foi mais purificado.
Prepararam-se ácidos fenil propiônicos por
meio deste método onde R = n-propil, n-butil, ciclopen-til, e ciclobutilmetil.
PARTE II: PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PREFERIDOSExemplo 1Uma
<formula>formula see original document page 52</formula>Ácido N' -[3-bifenil-2-il-propionil]-N'-isopropil-
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (100mg, 0,26 mmol) em DME (5 ml)/ 2M Na2C03 (450 ul, 0,90mmol) foi tratada com ácido fenilborônico (47 mg, 0,39mmol) e Pd[PPh3]4 (30 mg, 0,026 mmol) durante 18 horasa 90°C. A mistura de reação foi dividida entre água ediclorometaano. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e con-centrada. O bruto foi absorvido em silica e purificadoem uma coluna de silica gel com um gradiente de 30-50%d etil acetato/hexanos para proporcionar o produto naforma de um sólido (98 mg, 98%). LC-MS m/e 387, 16(M+H+)
Exemplo 2
Ácido N' -isopropil-N'-[3-(3'—trifluorometil-bifenil-2-il) -propionil] -hidrazida-benzóico
hidrazida-benzóicoUma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-trifluoro-fenilborônico(49 mg, 0,26 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) du-rante 18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividi-do entre água e diclorometano. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absorvido em si-lica e purificado em uma coluna de silica gel com umgradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos e então porRP HPLC para proporcionar o produto na forma de um só-lido (15 mg, 26%). LC-MS m/e 455,21 (M+H+)Exemplo 3
Ácido N' - [3- (3' -etóxi-bifenil-2-il) -propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-etóxi-fenilborônico (42mg, 0,26 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos e então por RP HPLC paraproporcionar o produto na forma de um sólido (12 mg,22%). LC-MS m/e 431,27 (M+H+)Exemplo 4
Ácido N'-[3- (3'-ciano-bifenil-2-il)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-benzóico
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml) / 2M Na2C03 (225 pl, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-ciano-fenilborônico (38mg, 0,26 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (13 mg, 25%). LC-MS m/e
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-Ácido N'-[3-(5'-cloro-2'-metóxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0.45mmol) foi tratada com ácido 5-cloro-2-metóxi-fenilborônico (48 mg, 0,26 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg,0,013 mmol) durante 18 horas a 90°C. A mistura de rea-ção foi dividida entre água e diclorometano. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absor-vido em silica e purificado em uma coluna de silica gelcom um gradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos paraproporcionar o produto na forma de um sólido (22 mg,38%). LC-MS m/e 451,31 (M+H+)Exemplo 6
Ácido N' -isopropil-N' - [3- (3' -nitro-bifenil-2-il) -
propionil]-hidrazida-benzóico
<formula>formula see original document page 55</formula>Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-1 fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzoico (50
mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 pi, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-nitro-fenilborônico (43 mg, 0,26 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. 0 bruto foi absorvido em silica e puri- ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (12 mg, 22%). LC-MS m/e432, 31 (M+H+)Exemplo 7
15 Ácido N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-
propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzoico
F
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzoico (50
20 mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-cloro-4-fluoro-fenilborônico (34 mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg,0,013 mmol) durante 18 horas a 90°C. A mistura de rea-ção foi dividida entre água e diclorometano. A camada
orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absor-vido em silica e purificado em uma coluna de silica gelcom um gradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos eentão por RP HPLC para proporcionar o produto na forma5 de um sólido (23 mg, 41%). LC-MS m/e 439,25 (M+H+)Exemplo 8
Ácido N'-[3-(5'-isopropil-2'-metóxi-bifenil-2-il)-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 5-isopropil-2-metóxi-f enilborônico (37 mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg,
0,013 mmol) durante 18 horas a 90°C. A mistura de rea-ção foi dividida entre água e diclorometano. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada. O bruto foi absor-vido em silica e purificado em uma coluna de silica gel
com um gradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos eentão por RP HPLC para proporcionar o produto na formade um sólido (18 mg, 31%). LC-MS m/e 459,35 (M+H+)Exemplo 9
Ácido N'-[3- (2',5'-dimetil-bifenil-2-il)- propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico<formula>formula see original document page 58</formula>Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45 mmol) foi tratada com ácido 2,5-dimetil-fenilborônico(29 mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) du-rante 18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividi-da entre água e diclorometano. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absorvido em si-lica e purificado em uma coluna de silica gel com umgradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos para pro-porcionar o produto na forma de um sólido (14 mg, 26%).LC-MS m/e 415,36 (M+H+)
Exemplo 10
Ácido N' -[3-(5'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 pl, 0,45mmol) foi tratada com ácido 5-fluoro-2-metóxi-f enilborônico (33 mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3] 4 (15 mg,0,013 mmol) durante 18 horas a 90°C. A mistura de rea-ção foi dividida entre água e diclorometano. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada. O bruto foi absor-vido em silica e purificado em uma coluna de silica gelcom um gradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos paraproporcionar o produto na forma de um sólido (18 mg,32%). LC-MS m/e 435,33 (M+H+)Exemplo 11
Ácido N' - [3- (3' -isopropil-bifenil-2-il) -propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 pi, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-isopropil-fenilborônico(32 mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) du-rante 18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividi-da entre água e diclorometano. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absorvido em si-lica e purificado em uma coluna de silica gel com umgradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos para pro-porcionar o produto na forma de um sólido (17 mg, 31%).LC-MS m/e 429, 39 (M+H+)Exemplo 12
Ácido N'-[3-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 4-fluoro-2-metil-fenilborônico (30 mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg,0,013 mmol) durante 72 horas a 90°C. A mistura de rea-ção foi dividida entre água e diclorometano. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode sódio, filtrada, e concentrada. 0 bruto foi absorvi-do em silica e purificado em uma coluna de silica gelcom um gradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos eentão por RP HPLC para proporcionar o produto na formade um sólido (5 mg, 9%). LC-MS m/e 419,28 (M+H+)Exemplo 13
Ácido N'-isopropil-N'-[3-(3'-metil-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida-benzóicosolução de ácido N' - [3-(2-bromo- fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50 mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-metil-fenilborônico (26mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (48 mg, 93%) . LC-MS m/e401, 37 (M+H+)Exemplo 14 Ácido N'-isopropil-N'- [3-(3'-metóxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida-bBenzóico fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml) / 2M Na2C03 (225 vil, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-metóxi-fenilborônico (29Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (32 mg, 60%). LC-MS m/e417, 35 (M+H+)Exemplo 15
Ácido N'-[3-(3'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-
isopropil-hidrazida-benzóico
Cl
AS
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 pl, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-cloro-fenilborônico (30mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90 °C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (39 mg, 72%) . LC-MS m/e421, 26 (M+H+)Exemplo 16
Ácido N' -[3-(3'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-
isopropil-hidrazida-benzóico
F
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 3-fluoro-fenilborônico (27mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (38 mg, 73%) . LC-MS m/e405,28 (M+H+)Exemplo 17
Ácido N' -[3-(2'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 2-fluoro-fenilborônico (27mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (13 mg, 25%). LC-MS m/e405, 28 (M+H+)Exemplo 18
Ácido N' -isopropil-N' - [3- (2' -metil-bifenil-2-il) -propionil]-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida benzóico (50mg, 0.13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 2-metil-fenilborônico (27mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (9 mg, 18%) . LC-MS m/e401, 29 (M+H+)Exemplo 19
<formula>formula see original document page 65</formula>Ácido N'-[3- (2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (45mg, 0,12 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 yil, 0,45mmol) foi tratada com ácido 2-cloro-fenilborônico (27mg, 0,17 mmol) e Pd[PPh3]4 (13 mg, 0,012 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada- O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de30-50% etil acetato/hexanos para proporcionar o produtona forma de um sólido (46 mg, 94%). LC-MS m/e 421,27(M+H+)
Exemplo 20
Ácido N' - [3- (4' -cloro-bifenil~2-il) -propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóicoUma
solução de ácido N'-[3-(2-bromo-
fenil) -propionil] -N' -isopropil-hidrazida benzóico (45mg, 0,12 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 4-cloro-fenilborônico (27mg, 0,17 mmol) e Pd[PPh3]4 (13 mg, 0,012 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de30-50% etil acetato/hexanos para proporcionar o produtona forma de um sólido (30 mg, 61%). LC-MS m/e 421,26(M+H+)
Exemplo 21
Ácido N' -isopropil-N' - [3- (2' -metóxi-bif enil-2-il) -propionil]-hidrazida-benzóico
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 2-metóxi-fenilborônico (29
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-mg, 0,19 iranol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0.013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (21 mg, 39%). LC-MS m/e417,30 (M+H+)Exemplo 22
Ácido N' -isopropil-N' -[3- (4' -metóxi-bifenil-2-il) -propionil]-hidrazida-benzóico
fenil) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 \xl, 0,45mmol) foi tratada com ácido 4-metóxi-fenilborônico (29mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0.013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-duto na forma de um sólido (35 mg, 66%). LC-MS m/e417,29 (M+H+)Exemplo 23
Ácido N' - [3- (4' -fluoro-bifenil-2-il) -propionil] -N' -isopropil—hidrazida-benzóico
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 4-fluoro-fenilborônico (29mg, 0,19 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) durante18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividida en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada,e concentrada. O bruto foi absorvido em silica e puri-ficado em uma coluna de silica gel com um gradiente de20-50% de etil acetato/hexanos para proporcionar o pro-duto na forma de um sólido (41 mg, 79%). LC-MS m/e405,25 (M+H+)Exemplo 24
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
F
Uma solução de ácido N'-[3-(2-bromo-Uma
solução
de
ácido N'-[3-(2-bromo-
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (50mg, 0,13 mmol) em DME (4 ml)/ 2M Na2C03 (225 ul, 0,45mmol) foi tratada com ácido 2,3-dimetil-fenilborônico(38 mg, 0,26 mmol) e Pd[PPh3]4 (15 mg, 0,013 mmol) du-rante 18 horas a 90°C. A mistura de reação foi dividi-da entre água e diclorometano. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, e concentrada. O bruto foi absorvido em si-lica e purificado em uma coluna de silica gel com umgradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos e então porRP HPLC para proporcionar o produto na forma de um só-lido (14 mg, 27%). LC-MS m/e 415,35 (M+H+)Exemplo 25
Ácido N'-[3-bifenil-3-il-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-benzóico
fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida benzóico (100mg, 0,26 mmol) em DME (5 ml)/ 2M Na2C03 (450 ul, 0,90mmol) foi tratada com ácido fenilborônico (47 mg, 0,39mmol) e Pd[PPh3]4 (30 mg, 0, 026 mmol) durante 18 horasa 90°C. A mistura de reação foi dividida entre água e
Uma
solução
de
ácido N'-[3-(3-bromo-etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concen-trada. 0 bruto foi absorvido em silica e purificado emuma coluna de silica gel com um gradiente de 30-50% e-til acetato/hexanos para proporcionar o produto na for-ma de um sólido (69 mg, 70%). LC-MS m/e 387,19 (M+H+)Exemplo 26
Ácido N' - [3-bifenil-4-il-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido N'-[3-(4-bromo-fenil) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico (100mg, 0,26 mmol) em DME (5 ml)/ 2M Na2C03 (450 yl, 0,90mmol) foi tratada com ácido fenilborônico (47 mg, 0,39mmol) e Pd [PPh3] 4 (30 mg, 0, 02 6 mmol) durante 18 horasa 90 °C. A mistura de reação foi dividida entre água eetil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concen-trada . O bruto foi absorvido em silica e purificado emuma coluna de silica gel com um gradiente de 30-50% e-til acetato/hexanes para proporcionar o produto na for-ma de um sólido (56 mg, 56%). LC-MS m/e 387, 17 (M+H+) .Exemplo 27
Ácido N' -(2-9H-fluoren-9-il-acetyl)-N'-isopropil-hidrazida-benzóicoUma solução de ácido 9-fluorenoacético(126 mg, 0,56 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (100 mg, 0,56 mmols) em DMF (5 ml) foi tratadacom trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol) , HOBT (91 mg,0,67 mmols) e EDCI (129 mg, 0,67 mmol) sob temperaturaambiente durante 72 hpras. A mistura de reação foi di-vidida entre água e diclorometano. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, então secada sobre sul-fato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foi ab-sorvido em silica e purificado em uma coluna de silicagel com um gradiente de 10-30% etil acetato/hexanos pa-ra proporcionar o produto na forma de um sólido (87 mg,40%). LC-MS m/e 385, 19 (M+H+)Exemplo 28
Ácido N' - (3,3-dif enil-propionil) -N' -isopropil-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido 3,3-difenilpropionico(127 mg, 0,56 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (100 mg, 0,56 mmols) em DMF (5 ml) foi tratadacom trietilamina (0,23 ml, 1.68 mmol) , HOBT (91 mg,0,67 mmols) e EDCI (129 mg, 0,67 mmol) sob temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi di-vidida entre água e diclorometano. A camada orgânicafoi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada- 0 bruto foi absorvido em sili-ca e purificado em uma coluna de silica gel com um gra-diente de 30-50% etil acetato/hexanos para proporcionaro produto na forma de um sólido (59 mg, 27%). LC-MS m/e387, 26 (M+H+)Exemplo 29
Ácido N' -isopropil-N' - [3- (2-fenóxi-fenil) -propionil]-hidrazida-benzóico
Uma solução de ácido 3- (2-fenóxi-fenil)-propiônico (110 mg, 0,45 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (97 mg, 0,54 mmols) em DMF (5 ml)foi tratada com diisopropiletilamina (0,20 ml, 1, 13mmol), e PyBroP (315 mg, 0,68 mmol) sob temperatura am-biente durante 18 horas. A mistura de reação foi divi-dida entre IN HC1 e etil acetato. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada, O bruto foi absorvidoem silica e purificado em uma coluna de silica gel comum gradiente de 30-50% etil acetato/hexanos para pro-porcionar o produto na forma de um sólido (40 mg, 22%).LC-MS m/e 425, 44 (M+H+) .Exemplo 30
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico<formula>formula see original document page 73</formula>Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acrílico (120 mg, 0.40 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (71 mg, 0,40 mmols) em DMF(4 ml) foi tratada com trietilamina (0,16 ml, 1,19mmols), HOBT (64 mg, 0,48 mmols) e EDCI (91 mg, 0,48mmol) sob temperatura ambiente durante 48 horas. Amistura de reação foi dividida entre IN HC1 e etil ace-tato. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comágua, IN NaOH e salmoura, então secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada. 0 bruto foi absorvidoem sílica e purificado em uma coluna de sílica gel comum gradiente de 20-50% de etil acetato/hexanos paraproporcionar o produto na forma de um sólido (30 mg,18%). LC-MS m/e 403, 49 (M+H+) .Exemplo 31
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N' -isopropil-hidrazida2- (2-metóxi-etóxi) -benzóico
<formula>formula see original document page 73</formula>Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiônico (110 mg, 0,44 mmols) e ácidoN'-isopropil hidrazida-2-(2-metóxi-etóxi)-benzóico (100mg, 0,40 mmols) em DMF (3 ml) foi tratada com trietila-mina (0,16 ml, 1,19 mmols), HOBT (64 mg, 0,48 mmols) eEDCI (91 mg, 0,48 mmols) sob temperatura ambiente du-rante 48 horas. A mistura de reação foi dividida entreIN HC1 e etil acetato. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com água, IN NaOH e salmoura, então se-cada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obruto foi absorvido em silica e purificado em uma colu-na de silica gel com 10% etil acetato/hexanos para pro-porcionar o produto (70 mg, 36%). LC-MS m/e 489,39(M+H+)
Exemplo 32
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida4- (2-metóxi-etóxi) -benzóico
A»
Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiônico (110 mg, 0,44 mmols) e ácidoN'-isopropil hidrazida-4-(2-metóxi-etóxi)-benzóico (100mg, 0,40 mmols) em DMF (3 ml) foi tratada com trietila-mina (0,16 ml, 1,19 mmols), HOBT (64 mg, 0,48 mmols) eEDCI (91 mg, 0,48 mmols) sob temperatura ambiente du-rante 48 horas. A mistura de reação foi dividida entreIN HC1 e etil acetato. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com água, IN NaOH e salmoura, então se-cada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0bruto foi absorvido em silica e purificado em uma colu-na de silica gel com 10% etil acetato/hexanes para pro-porcionar o produto (30 mg, 16%). LC-MS m/e 489,40(M+H+)
Exemplo 33
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-tiofeno-2-carboxilico
Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiônico (207 mg, 0,81 mmols) e ácidoN' -isopropil-hidrazida-tiofeno-2-carboxilico (150 mg,0,81 mmols) em DMF (8 ml) foi tratada com trietilamina(0,34 ml, 2,44 mmols), HOBT (132 mg, 0,98 mmols) e EDCI(156 mg, 0,98 mmols) sob temperatura ambiente durante4 8 horas. A mistura de reação foi dividida entre INHC1 e diclorometano. A camada orgânica foi lavada su-cessivamente com IN NaOH e salmoura, então secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada, O bruto foiabsorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-50% de etil aceta-to/hexanos para proporcionar o produto (173 mg, 51%) .LC-MS m/e 421, 46 (M+H+) .Exemplo 34
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-tiofeno-3-carboxilico
bifenil-2-il)-propiônico (207 mg, 0,81 mmols) e ácidoN' -isopropil-hidrazida-tiofeno-3-carboxilico (150 mg,0,81 mmols) em DMF (8 ml) foi tratada com trietilamina(0,34 ml, 2,44 mmols), HOBT (132 mg, 0,98 mmols) e EDCI(156 mg, 0,98 mmols) sob temperatura ambiente durante48 horas. A mistura de reação foi dividida entre INHC1 e diclorometano. A camada orgânica foi lavada su-cessivamente com IN NaOH e salmoura, então secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 bruto foiabsorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-50% de etil aceta-to/hexanos para proporcionar o produto (172 mg, 50%) .LC-MS m/e 421, 46 (M+H+)Exemplo 35
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-furan-2-carboxilico
Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propiônico (227 mg, 0,89 mmols) e ácidoN' -isopropil-hidrazida-furan-2-carboxilico (150 mg,0,89 mmols) em DMF (8 ml) foi tratada com trietilamina(0,37 ml, 2,67 mmols), HOBT (144 mg, 1,07 mmols) e EDCI(205 mg, 1,07 mmols) sob temperatura ambiente durante4 8 horas. A mistura de reação foi dividida entre INHC1 e diclorometano. A camada orgânica foi lavada su-cessivamente com IN NaOH e salmoura, então secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foiabsorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-50% de etil aceta-to/hexanos para proporcionar o produto (193 mg, 54%) .LC-MS m/e 405, 46 (M+H+) .Exemplo 36
Ácido N' - [3- (2' ,3' -dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N' -isopropil-hidrazida-f uran-3-carboxilico
Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-bif enil-2-il) -propiônico (227 mg, 0,89 mmols) e ácidoN' - isopropil-hidrazida-furan-3-carboxilico (150 mg,0,89 mmols) em DMF (8 ml) foi tratada com trietilamina(0,37 ml, 2,67 mmols), HOBT (144 mg, 1,07 mmols) e EDCI(205 mg, 1,07 mmols) sob temperatura ambiente durante4 8 horas. A mistura de reação foi dividida entre INHC1 e diclorometano. A camada orgânica foi lavada su-cessivamente com IN NaOH e salmoura, então secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 bruto foiabsorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-50% de etil aceta-to/hexanos para proporcionar o produto (149 mg, 41%).LC-MS m/e 405, 52 (M+H+) .Exemplo 37
Ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-isonicotinico
bifenil-2-il)-propiônico (127 mg, 0,50 mmols) e ácidoN'-isopropil-hidrazida-isonicotinico (ACROS) (167 mg,0,60 mmols) em DMF (5 ml) foi tratada com diisopropile-tilamina (0,35 ml, 2,0 mmols), e PyBroP (350 mg, 0,75mmols) sob temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura de reação foi dividida entre IN NaOH e etil a-cetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se-cada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obruto foi absorvido em sílica e purificado em uma colu-na de silica gel com 100% etil acetato para proporcio-nar o produto (17 mg, 8%). LC-MS m/e 416,49 (M+H+) .Exemplo 38
Ácido N'-[3-(5-fluoro-2-propoxi-fenil)-propionil]-
Uma solução de ácido 3-(2',3'-dimetil-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
F
Uma solução de ácido 3-(5-fluoro-2-propoxy-fenil)-propiônico (160 mg, 0,71 mmols) e ácidoN'-isopropil-hidrazida-benzóico (106 mg, 0,60 mmols) emDMF (3 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,26ml, 1,49 mmols), e PyBroP (416 mg, 0,89 mmols) sob tem-peratura ambiente durante 16 horas. A mistura de rea-ção foi dividida entre IN HC1 e etil acetato. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato desódio aquoso saturado e salmoura, então secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 bruto foiabsorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-50% de etil aceta-to/hexanos para proporcionar o produto na forma de umsólido (84 mg, 30%). LC-MS m/e 387, 26 (M+H+) .Exemplo 39
Ácido N' -[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N' -isopropil-hidrazida-benzóico
F
Uma solução de ácido 3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propiônico (300 mg, 1,37 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (203 mg, 1,14 mmols) emDMF (3 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,50ml, 2,85 mmols), e PyBroP (800 mg, 1,71 mmols) sob tem-peratura ambiente durante 16 horas. A mistura de rea-ção foi dividida entre IN HC1 e etil acetato. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato desódio aquoso saturado e salmoura, então secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foiabsorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-40% etil acetato/hexanos para proporcionar o produto na forma de um sólido (20mg, 5%). LC-MS m/e 401,28 (M+H+) .Exemplo 40
<formula>formula see original document page 80</formula>
Ácido N'-[3-(2-ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
5-fluoro-fenil)-propiônico (220 mg, 0,87 mmols) e ácidoN'-isopropil-hidrazida-benzóico (130 mg, 0,73 mmols) emDMF (5ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,81 mmols), e PyBroP (507 mg, 1,09 mmols) sob tem-peratura ambiente durante 48 horas. A mistura de rea-ção foi dividida entre IN HC1 e etil acetato. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato desódio aquoso saturado e salmoura, então secada sobre
sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foiUma solução de ácido 3-(2-ciclopentiloxi-absorvido em silica e purificado em uma coluna de sili-ca gel com um gradiente de 20-40% etil acetato/hexanospara proporcionar o produto na forma de um sólido (90mg, 30%). LC-MS m/e 413,32 (M+H+) .Exemplo 41
Ácido N'-[3-(2- ciclobutilmetóxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico
F
Uma solução de ácido 3-(2-ciclobutil-metóxi-5-fluoro-fenil)-propiônico (195 mg, 0,77 mmols)e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (115 mg, 0,64mmols) em DMF (5 ml) foi tratada com diisopropiletila-mina (0,28 ml, 1,61 mmols), e PyBroP (450 mg, 0,97mmols) sob temperatura ambiente durante 48 horas. Amistura de reação foi dividida entre IN HC1 e etil ace-tato. A camada orgânica foi lavada sucessivamente combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, entãosecada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.O bruto foi absorvido em silica e purificado em uma co-luna de silica gel com um gradiente de 20-40% etil ace-tato/hexanos para proporcionar o produto na forma de umsólido (45 mg, 14%). LC-MS m/e 413,32(M+H+) .Exemplo 42
Ácido N'-[3-(3-bromo-fenil)-propionil] -N' -isopropil-hidrazida-benzóicoUma solução de ácido (3-(3-bromofenil)propiônico (257 mg, 1,12 mmols) e ácido N'-isopropil-hidrazida-benzóico (200 mg, 1,12 mmols) em DMF (6 ml)foi tratada com trietilamina (0,47 ml, 3,36 mmols) ,HOBT (182 mg, 1,34 mmols) e EDCI (2,58 mg, 1,34 mmols)sob temperatura ambiente durante 18 horas. A misturade reação foi dividida entre água e diclorometano. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foiabsorvido em sílica e purificado em uma coluna de síli-ca gel com um gradiente de 20-40% etil acetato/hexanespara proporcionar o produto na forma de um sólido (293mg, 67%).
Exemplo 43
Ensaio Por FlashPlate de Fosfolipídeos DGAT
Os materiais para o ensaio foram: PL-FlashPlate: FlashPlates de fosfolipideos provenientesda PerkinElmer, número de catálogo SMP108; DAG (1,2-Dioleoil-sn-glicerol) 10 mM suspenso em água contendo0,1% Triton X-100; 14C-Pal-CoA (coenzima A de palmito-il, [palmitoil-l-14C] ) proveniente da PerkinElmer, nú-mero de catálogo NEC-555 com uma atividade especificade 55 mCi/mmol; e pílulas de DGAT (em preparação domés-tica), com uma concentração de proteína de 9,85 mg/ml.Prepararam-se ou compraram-se amortecedo-res aquosos como se segue: 0 amortecedor de revestimen-to (CB) foi adquirido a partir da PerkinElmer, númerode catálogo SMP900A; um amortecedor de reação (RB) foi50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,01 % BSA em á-gua; o amortecedor de lavagem (WB) foi 50 mM Tris-HCl,pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,05% sal de sódio de ácido deoxi-cólico em água; o amoprtecedor de diluição (DB) foi 50mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,2% Tri-ton X-100 em água.
1,2-Dioleoil-sn-glicerol (DAG, 10 mmols)foi diluído para 500 pM com amortecedor de revestimento(CB) . A solução DAG diluída foi então adicionada a PL-FlashPlates de 384-cavidades a 60 pi por cavidade, eincubadas sob temperatura ambiente durante 2 dias. Asplacas revestidas foram então lavadas duas vezes comamortecedor de lavagem (WB) antes do seu uso. Compos-tos de teste foram diluídos em série para 2000, 666,7,222,2, 74,1, 24,7, 8,2, 2,7 e 0,9 \iM em DMSO 100%. Oscompostos diluídos foram ainda diluídos 10 vezes comamortecedor de reação (RB) . 14C-Pal-CoA foi diluídoPAra 8,3 pM com RB. A pílula de DGAT foi diluída pata0,13 mg proteína/ml com amortecedor de diluição (DB)imediatamente antes de ser adicionada às PL-FlashPlatespara iniciar a reação. 20 pi dos compostos RB-diluídos(ou 10% DMSO em RB para Total e Blank) , 15 ]il de RB di-luído 14C-Pal-CoA e 15 jjl de pílula de DGAT diluídos emDB (DB sem DGAT para Blanks) foram transferidos paracada cavidade das PL-FlashPlates. As misturas de rea-ção foram incubadas a 37°C durante 1 hora. As reaçõesforam sustadas mediante lavagem 3 vezes com WB. Asplacas foram vedadas com Top-seal e lidas em um instru-mento Topcount.
Cálculo de IC50 : Os valores de IC50 'paracada composto foram gerados utilizando-se um gabaritoExcel. As leituras de rpm Topcount de Total e Blankforam usadas como inibição de 0% e 100%. Os valores deinibição percentuais das reações na presença dos com-postos foram calculados, e plotados contra as concen-trações de compostos. Todos os dados foram montados emum modelo de Um Local para Resposta de Dosagem (modelode logística de 4 parâmetros) como se segue:
(A+( (B-A)/(l+( (x/C) AD) ) ) )com A e B como o fundo e topo da curva (inibição maisalta e mais baixa) , respectivamente, e C como IC50 e Dcomo Coeficiente de Hill do composto. Os compostos dapresente invenção têm preferentemente valores de IC50na faixa de 1 nM até 10 DM. Os resultados estão resu-midos na Tabela 1 em seguida:
Tabela 1
Composto do Exemplo Atividade em Ensaio FlashPlate de Fosfolipidios DGAT (A = IC50 < 0,3 uM, B = IC50 < 1 uM)<table>table see original document page 84</column></row><table>Composto do Exemplo Atividade em Ensaio FlashPlate de Fosfolipidios DGAT (A = IC50 < 0,3 \iM, B = IC50 < 1 UM)<table>table see original document page 85</column></row><table>Composto do Exemplo Atividade em Ensaio FlashPlate de Fosfolipidios DGAT (A = IC50 < 0,3 uM, B = IC50 < 1 <table>table see original document page 86</column></row><table>Na Tabela 2 apresentada em seguida encon-tram-se expostos dados específicos para três exemplospreferidos:
Table 2
Composto do Exemplo Actividade em Ensaio Por FlashPlate de Fosfolipi-deos DGAT
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Deve ser compreendido que a invenção nãofica limitada às concretizações particulares da inven-ção descritas anteriormente, uma vez que variações das concretizações particulares podem ser realizadas e ain-da dentro do escopo das reivindicações anexas -

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de<formula>formula see original document page 88</formula>Y é (Ci-Ce) alquileno ou (Ci-Ce) alquileno substituído com aril;Ri é aril substituído ou não-substituído ouR2 é (Ci-Cô) alquila;R3 é aril não-substituído,aril substituído com um grupo selecionado inde-pendentemente a partir do grupo que consiste dehalogênio, (Ci-C6) alquila, e -0 (CH2) mOCH3,heterocicil saturado, não-saturado ou parcialmen-te saturado não-substituído que é um anel hetero-aromático de 5- ou 6- elementos conectado por umátomo de carbono de anel que tem de 1 a 3 hetero-átomos de anel selecionados a partir do grupo queconsiste de S, N e 0, heterocicil saturado subs-tituído, não-saturado ou parcialmente saturadosubstituído com (Ci-Cô) alquila, ouanel de cicloalquila de 5-10 elementos substituí-dos ou não-substituídos; em é O, 1, 2 ou 3,bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula I de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de queY é CH=CH, (CH2)n, ou -CH(Ar)CH2; e n é 1 ou 2.
3. Composto da fórmula I de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Yé (CH2)n e n é 2.
4. Composto da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de queRi é aril não-substituido ou aril substituído comum grupo selecionado independentemente a partirdo grupo que consiste de H, (Ci-C6) alquila, ha-logênio, aril não-substituido,aril que é mono-, di- ou tri-substituido com umgrupo selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de halogênio, (Ci-Ce) alquila,(Ci-Ce) alcoxila,-CF3, -OCF3, -SCH3/ -CN, -SO2CH3, -N02, e -(CH) 2Ar, -O-fenil, -0(CH2)pCH3, ouanel de cicloalquila de 4-10 elementos não-substituido ou substituído vinculado ao anel dearil por oxigênio ou metiloxila;<formula>formula see original document page 89</formula>
5. - Composto da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que Ri éem queR4 é H, (Ci-C6) alquila,aril não-substituído, aril que é mono-, di- outri-substituido com um grupo selecionados inde-pendentemente a partir do grupo que consiste dehalogênio, (Ci-C6) alquila, (Ci-Ce) alcoxila,-CF3, -OCF3, -SCH3, -CN, -SO2CH3, -N02, e -(CH)2Ar,O-fenil, -0 (CH2) PCH3, ou anel de cicloalquila de4-10 elementos não-substituidos ou substituídosvinculado ao anel de aril por oxigênio ou metilo-xila;r5/ Rô/ R7 independentemente uns dos outros são H, ha-logênio, fenil ou (Ci-Ce) alquila; e p é 0, 1, 2ou 3,E os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. - Composto da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo queconsiste de -O-fenil, -O (CH2) PCH3, ou um anel de ciclo-alquila de 4-10 elementos não-substituidos ou substitu-idos vinculado ao anel de aril por oxigênio ou metilo-xila; e em que p é 1, 2, ou 3.
7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo de a ciclopentiloxila ou ciclobutilmetoxila.
8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é fenil que é mono-, di- ou tri-substituído com um grupo selecionados independentemen-te a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-Cô)alquila, (Ci-C6) alcoxila, -CF3 e -CN.
9.Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é isopropil.
10. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é fenil não-substituído ou fenil substituído com um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-Ce)alquila, e -O (CH2) mOCH3, e m é 0, 1, 2, ou 3.
11.Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos conectado por um átomo de carbono de anel que tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O e que é não-substituido ou substituído com (Ci-Cô) alquila.
12. Composto da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9 e 11, caracteri-zado pelo fato de que R3 é um anel heteroaromático de- ou 6- elementos selecionados a partir do grupo que consiste de tiofeno, furano e piridina.
13.Composto da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizadopelo fato de que Ri e R3, independentemente um do ou-tro, são fenila.
14. Composto da fórmula I de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser sele-cionado a partir do grupo que consiste de:ácido N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifeni1-2-il)-propionil]-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2~ciclopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil] -N' - isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il) -propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico,ácido N'-[3-(2- ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida-benzóico.
15 - Processo para a manufatura de compos-tos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a14, caracterizado pelo fato de que o processo compreen-de :acoplar um composto da fórmula geral<formula>formula see original document page 93</formula>em que Y e Ri são tais como definidos na reivindi-cação 1,com uma hidrazida da fórmula<formula>formula see original document page 93</formula>em que R2 e R3 são tais como definidos na reivindi-cação 1,sob condições básicas para obter um composto da fórmula<formula>formula see original document page 93</formula>e, se desejado, converter o composto da fórmula I em umsal farmaceuticamente aceitável.
16 - Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato deser manufaturado por um processo de acordo com a rei-vindicação 15.
17 - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias terapeuticamenteativas.
18 - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizadapelo fato de se destinar à preparação de medicamentospara o tratamento e/ou prevenção de enfermidades queestão associadas com a inibição de aciltransferase dediacilglicerol.
19 - Utilização de acordo com a reivindi-cação 18, caracterizada pelo fato de se destinar aotratamento de obesidade, diabetes mellitus do tipo IIou sindrome metabólica.
20 - Método para o tratamento de obesida-de, diabetes mellitus do tipo II ou sindrome metabólicaem um paciente com necessidade do mesmo, caracterizadopelo fato de que compreende administrar ao referidopaciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1.
21 - Método de acordo com a reivindicação（20, caracterizado pelo fato de que a dita qunatidadeterapeuticamente efetiva do dito composto varia entrecerca de 10 mg até cerca de 1000 mg por dia.
22. Composição farmacêutica, caracteriza-da pelo fato de compreender uma quantidade terapeu-ticamente efetiva de um composto da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamenteaceitável.
23. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 22, caracterizada pelo fato de sedestinar ao uso no tratamento de obesidade, diabetes mellitus do tipo II ou sindrome metabólica.
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