BRPI0608914A2 - 3,4 diidro-benzo[e][1,3] oxazin-2-onas - Google Patents

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BRPI0608914A2
BRPI0608914A2 BRPI0608914-3A BRPI0608914A BRPI0608914A2 BR PI0608914 A2 BRPI0608914 A2 BR PI0608914A2 BR PI0608914 A BRPI0608914 A BR PI0608914A BR PI0608914 A2 BRPI0608914 A2 BR PI0608914A2
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BR
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benzo
dihydro
oxazin
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BRPI0608914-3A
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Andreas Billich
Hubert Gstach
Philipp Lehr
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Novartis Ag
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Abstract

3,4-DIIDRO-BENZO[E][1,3]OXAZIN-2-ONAS. A presente invenção refere-se, por exemplo, a compostos de 3,4-diidro-benzo[e]Jj1 ,3]oxazin-2-onas, que são mediadores da atividade do fator de inibição de migração de macrófago humano.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3,4-DIIDRO-BENZO[E][1,3]OXAZIN-2-ONAS".
A presente invenção refere-se aos compostos de 3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por exemplo, que são os mediadores da ativida- de do fator de inibição de migração do macrófago humano (MIF).
O MIF é uma citocina com uma ampla variedade de atividadescelulares e biológicas (vide, por exemplo, Orita at al., Curr.Pharm.Design8:1297-1317, 2002; Nishihira, J Interferon Cytokine Res 20:751-762, 2000;Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999; Metz &
Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997; and Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996). A estrutura tridimensional de cristal do MIF humano revela quea proteína existe como um homotrímero (vide, por exemplo, Lolis et al., Proc.Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996).
Foi descoberto que o MIF inibe a migração aleatória dos macró-
fagos e deve ser associado com reações de hipersensibilidade do tipo retar-dada (vide, por exemplo, George & Vaughan, Proc. Soe. Exp. Biol. Med.111:514-521, 1962; Weiser et al., J. Immunol. 126:1958-1962, 1981; Bloom& Bennett, Science, 153:80-82, 1966; David, Proc. Natl. Acad. Sei. USA56:72-77, 1966). O MIF também mostrou aumentar a atividade de adesão ao
macrófago, fagocitose e tumorricida (vide, por exemplo, Nathan et al., J. Exp.Med. 137:275-288, 1973; Nathan et al., J. Exp. Med. 133:1356-1376, 1971;Churchill et al., J. Immunol. 115:781-785, 1975).
O MIF recombinante humano foi originalmente clonado a partirde uma biblioteca de célula T humana (vide, por exemplo, Weiser et al.,
Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86: 7522-7526, 1989), e também mostrou ativaros macrófagos derivados de sangue para matar os parasites intracelulares ecélulas tumorosas, in vitro, para estimular a expressão de IL-1p e TNFa epara induzir a síntese de oxido nítrico (vide, por exemplo, Weiser et al., J.Immunol. 147:2006-2011, 1991; Pozzi et al., Cellular Immunol. 145:372-379,
1992; Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:8049-8052, 1992; Cunhaetal., J. Immunol. 150:1908-1912, 1993).
Mais recentemente foi descoberto que o MIF não é apenas um
PI0608914-3produto da citocina do sistema imunológico, mas também é um produto emforma de hormônio do sistema endócrino, particularmente a glândula pituitá-ria. Este trabalho grifou a potente atividade do MIF como um contra-regulador dos efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides (ambos, aqueles5 liberados por meio endógeno e aqueles administrados terapeuticamente),com o efeito das atividades normais dos glicocorticóides para limitar e contera gravidade das respostas inflamatórios que são inibidas pelo MIF e a suaresposta endógena pode então ser vista como uma causa ou um fator agra-vante em uma variedade de doenças e condições inflamatórios (vide, por
exemplo, Donnelly and Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997).
Atualmente o MIF é conhecido por ter diversas funções biológi-cas além da sua associação com reações de hipersensibilidade do tipo re-tardada. Por exemplo, o MIF liberado por macrófagos e células T atua comoum mediador pituitário em resposta a concentrações fisiológicas de glicocor-
ticóides (vide, por exemplo, Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996). Isto levaa um efeito de sobreposição da atividade imunossupressora de glicocorticói-de através das alterações nos níveis de TNF-a, IL-B, IL-6 e IL-8. As ativida-des biológicas adicionais incluem a regulação das células T estimuladas (vi-de, por exemplo, Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93:7849-7854,
1996), o controle da síntese de IgE (vide, por exemplo, Mikayama et al.,Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:10056-60, 1993), a inativação funcional daproteína supressora do tumor p53 (vide, por exemplo, Hudson et al., J. Exp.Med. 190:1375-1382, 1999), a regulação do metabolismo da glicose e docarboidrato (vide, por exemplo, Sakaue et al., Mol. Med. 5:361-371, 1999), e""25 a regulação do crescimento da célula tumoral e de angiogênese (vide, porexemplo, Chesneyet al., Mol Med. 5:181-191, 1999; Shimizu etal., Biochem.Biophys. Res. Commun. 264:751-758, 1999; Mitchell & Bucala, Gancer Biol.10:359-366, 2000). Um papel atuante do MIF na aterogênese (vide, por e-xemplo, Lin et al., Circulation Res. 8:1202-1208, 2000), na asma (vide, por
exemplo, Yamaguchi et al., Clin.Exp.Allergy 30:1244-1249, 2000), e na malá-ria (vide, por exemplo, Martiney et al., Infection Immunity 68:2259-2267,2000) também foram observados.Os anticorpos anti-MIF demonstraram ser ativos em uma varie-dade de modelos: choque tóxico induzido de endotoxina e exotoxina (vide,por exemplo, Bernhagen et al., Nature, 365:756-759, 1993; Kobayashi et al.,Hepatology, 29:1752-1759, 1999; Calandra et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U- SA., 95:11383-11388, 1998; Makita et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.158:573-579, 1998, Calandra et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000), ativação dacélula T (vide, por exemplo, Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA.93:7849-7854, 1996), doenças auto-imunes, incluindo artrite reumatóide (vi-de, por exemplo, Leech et al., Artrite Rheum., 42:1601-1608, 1999), uveore-
tinites (vide, por exemplo Kitaichi et al., Curr. Eye Res., 20:109-114, 2000),glomerulonefrites (vide, por exemplo, Yang et al.Mol.Med. 4: 413-424, 1998),colite (vide, por exemplo, Jong et al., Nat.lmmunol. 2:1061-1066, 2001; Oh-kawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270, 2002), esclerose múltipla (vide,por exemplo, Denkinger et al.,J Immunol. 170).:1274-82, 2003), aterosclero-se (vide, por exemplo, Burger-Kentischer et al Atherosclerosis. 184:28-38,2006) e destruição do enxerto de pele (vide, por exemplo, Hou et al., Trans-plantation 72: 1890-1897, 2001).
Além disso, os anticorpos anti-MIF demonstraram inibir o cres-cimento tumoral e a angiogênese (vide, por exemplo, Chesney et al.,
20 Mol.Med. 5:181-191, 1999; Ogawa et al., Citocina 12:309-314, 2000; Mitchell& Bucala, Câncer Biol. 10:359-366, 2000). Baseado na atividade dos anti-corpos anti-MIF, o potencial terapêutico dos inibidores de MIF de baixo pesomolecular é elevado.
O MIF compartilha significativa homologia de seqüência (identi-
dade de 36%) com D-dopacroma tautomerase, e tem atividade enzimáticapara catalisar a tautomerização dos substratos não-fisiológicos da D-dopacroma (vide, por exemplo, Rosengren et al., Mol. Med. 2:143-149,1996)e éster metil L-dopacroma (vide, por exemplo, Bendrat et al., Biochemistry,36:15356-15362, 1997) (figura 1A). Adicionalmente, o ácido fenilpiruvico e o
ácido p-hidroxifenilpirúvico (vide, por exemplo Rosengren et al., FEBS Letter,417:85-88, 1997), e 3,4-diidroxifenilaminacromo e norepinefrinacromo (vide,por exemplo Matsunaga et al., J. Biol. Chem., 274:3268-3271, 1999) sãosubstratos de MIF. Diversos inibidores da atividade de tautomerase do MIFforam descritos (vide, por exemplo Orita et al. J.Med.Chem. 44:540-547,2001; Senter et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA) 99:144-149, 2002; Dios et al.,J.Med.Chem. 45: 2410-2416, 2002). Agora foi surpreendentemente descoberto que uma determinada
classe de compostos está mediando a atividade de MIF, isto é, inibindo aatividade do MIF pela inibição da atividade de tautomerase do MIF.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um composto
de fórmula
onde R é hidrogênio, ou um ou mais, por exemplo, um, hidróxi,
mercapto, SR3, OR3, ou halogênio, Ri é um grupo alifático ou arílico, opcio-nalmente um grupo heterocíclico, no caso de um grupo não-heterocíclicocompreendendo, pelo menos, 6, por exemplo, 6 a 24 átomos de carbono eno caso de um grupo heterocíclico, compreendendo, pelo menos, 6 mem-
bros de anéis, por exemplo, 6 a 24, por exemplo, onde o grupo heterocíclicoinclui um anel heterocíclico fundido (sistema), por exemplo, um anel (siste-ma) onde outro anel é anelado a heterociclila, e compreendendo 1 a 6 hete-roátomos selecionados entre N, O, S; por exemplo, Ri é preferencialmenteum grupo alifático ou arílico compreendendo de 6 a 24 átomos de carbono e
compreendendo um grupo cíclico, por exemplo, incluindo, não-substituído ousubstituído
- (C6-22)alquila, (C6-22)alquenila ou (C6-22)alquinila, por exemplo,
n-hexila,
- (C6-i2)cicloalquila(C0-4)alquila, por exemplo, cicloexila,
- (C6-i8)aril(Co-4)alquila, por exemplo, incluindo fenila, naftila, bi-
fenilila, benzila,
- (C6-i2)cicloalquila(C0-4)alquila ou (C6-i2)aril(C0-4)alquila, ondecicloalquila ou aril é opcionalmente anelada ou fundida com outro anel (sis-tema), tal como anelada ou fundida com um anel alifático (sistema) ou umanel alifático ou anel heterocíclico aromático (sistema), onde a aril ou ciclo-alquila fundida ou anelada compreende de 6 a 24 membros de anéis, e ondea heterociclila compreende de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre S, O,N; por exemplo, aril fundida ou anelada com um éter coroa,
- heterociclila(C0-4)alquila, onde heterociclila é opcionalmente
anelada ou fundida com outro anel (sistema), por exemplo, incluindo hetero-ciclila aromática e alifática tendo de 3 a 18 membros de anéis e 1 a 4 hete-roátomos selecionados entre N, O, S;e
R3 um grupo alifático ou aromático, opcionalmente heterocíclico,
compreendendo entre 1 a 16 átomos de carbono, tal como 1 a 12 átomos decarbono, e no caso de OR3, no significado de R, R3 é adicionalmenteNH2S02)
- por exemplo, onde um grupo alifático ou aromático, opcional- mente heterocíclico inclui não-substituído ou substituído
(Ci-8)alquila, (C2-8)alquenila ou (C2-8)alquinila, por exemplo, meti-la,
(C3-i2)cicloalquila(Co-4)alquila,(C6--i2)aril(Co-4)alquila, por exemplo, benzila, ou20 heterociclila(Co-4)alquila,
onde heterociclila inclui heterociclila aromática ou alifática de 3 a12 membros de anéis e de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N,0, S;
- por exemplo, onde substituintes incluem um ou mais, por e-xemplo, 1 ou 2, (Ci-4)alquila, onde alquila é opcionalmente substituída por
(C6-i8)arila, tal como 1-feniletila, (Ci-4)alcóxi, tal como metóxi, haloíC^)
alcóxi, tal como trifluorometóxi, (C6-i8)arila(Ci-4)alcóxi, tal como benzilóxi,halogênio, hidróxi, tri(Ci-6)alquilasililóxi, tal como (dimetil)(terc-butil)sililóxi,(Ci-4)
alcoxicarbonila, tal como etoxicarbonila, halogênio ou NH2S03, com a condi- ção de que compostos são excluídos quando Ri for fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo.
Em um composto de fórmula I, preferencialmenteR é hidrogênio, NHS03, halogênio, ou (Ci.4)alcóxi, onde a por-ção de alquila é não-substituída ou substituída, por exemplo, não-substituídaou substituída por (C6-i2)aril, tal como benzilóxi,
Ri é (C6-22)alquila, (C6-i2)cicloalquila, tal como cicloexila, (Ce-ie) arila, tal como fenila, naftila, bifenilila, fenila anelada ou fundida com um étercoroa, (Ci-4)alquila(C6-i8)arila, por exemplo, benzila ou heterociclila compre-endendo entre 6 a 12 membros de anéis e 1 a 4 heteroatomos selecionadosentre N, O, S, tal como piperidina,
onde cicloalquila, aril ou heterociclila são não-substituídas ou substituídas, por exemplo, não-substituídas ou substituídas por um ou mais,por exemplo, 1 ou 2, (Ci-4)alquila, onde alquila é opcionalmente substituídapor (C6-i8)aiila, tal como 1-feniletila, (Ci-4)alcóxi, tal como, metóxi, halo(Ci-4)alcóxi, tal como trifluorometóxi, (C6-i8)arila(Ci.4)alcóxi, tal como, benzilóxi,halogênio, hidróxi, tri(Ci-6)alquilasililóxi, tal como (dimetil)(terc-butil)sililóxi, (Ci-4)alcoxicarbonila, tal como, etoxicarbonila ou NH2S03,
com a condição de que os compostos são excluídos quando Rifor fenila ou 2-metilfenila, quando R for hidrogênio ou um ou dois átomos decloro.
Em um composto de fórmula I, R está preferencialmente na po- sição 7 do anel de 3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compos-to de fórmula I, o qual é um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
RP é conforme definido para R, e R-ip é conforme definido para Ri acima,
com a condição de que os compostos são excluídos quando Ripfor fenila ou 2-metilfenila, quando RP for hidrogênio, cloro ou bromo.
Em um composto de fórmula I ou de fórmula lP, cada substituin-te único definido pode ser um substituinte preferido, por exemplo, indepen-,dentemente de cada outro substituinte definido.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compos-to de fórmula I, selecionado do grupo que consiste em:
3-Cicloexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
7-Hidróxi-3-(4-metóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
7-Hidróxi-3-(4-hidróxi-cicloexil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-
ona,
7-Hidróxi-3-fenil-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,7-Hidróxi-3-(3-hidróxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,7-Hidróxi-3-(4-hidróxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,Ester do ácido 4-(7-hidróxi-2-oxo-4H-benzo[e][1,3]oxazin-3-il)-fenil sulfâmico,
3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
S-íe^^.lO.^.IS.Iõ.ie.ISJQ-Decaidro-S.S.11,14,17,20-hexao-xa-benzocicloxideceno-2-il)-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Benzil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
7-Hidróxi-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
Ester do ácido 2-oxo-3-(3-sulfamoilóxi-fenil)-3,4-diidro-2H-ben-zo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico,
3-(4-Metóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
Ester do ácido 3-cicloexil-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxa-zin-7-il sulfâmico,
Ester do ácido 2-oxo-3-(4-sulfamoilóxi-fenil)-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico,
3-Bifenil-4-il-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
Ester do ácido 3-(4-metóxi-fenil)-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico,
Ester do ácido 2-oxo-3-fenil-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-
il sulfâmico,
3-Hexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,Ester do ácido 3-(4-hidróxi-fenil)-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico,
7-Hidróxi-3-naftalen-1-il-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Bromo-fenil-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
Ester do ácido 3-benzil-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-
7-il sulfâmico,
Ester metílico do ácido 4-(7-benzilóxi-2-oxo-4H-benzo[e][1,3]o-xazin-3-il)-benzóico,
Ester do ácido 4-(7-metóxi-2-oxo-4H-benzo[e][1,3]oxazin-3-il)-fenil sulfâmico,
3-(4-Hidróxi-fenil)-7-metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,7-Flúor-3-(4-metóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,7-Flúor-3-(3-metóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,3-(3-Benzilóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona, eEster etílico do ácido 4-(2-Oxo-4H-benzo[e][1,3]oxazin-3-il)-1-(1-
fenil-etil)-piperidino-2-carboxílico, por exemplo, incluindo
Ester etílico do ácido (S)-4-(2-Oxo-4H-benzo[e][1,3]oxazin-3-il)-1 -((R)-1 -fenil-etil)-piperidino-2-carboxílico.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compos-to de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compos-to selecionado do grupo que consiste em:
7-Hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, tais como:3-(C6-i2)alquil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por exemplo,
- 3-hexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-(C6.i2)aril(Ci.4)alquila-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por exemplo,
- 3-Benzil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-(C6-i2)cicloalquila-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-
onas, por exemplo,
- 3-(cicloexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-hidróxi-cicloexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-on-
as,
- 3-(C6-i8)aril-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por
exemplo,
- 3-Naftalenil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-Fenil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, tais co-mo:
- 3-(Trifluorometóxi-fenil)-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin
-2-onas,
- 3-[Tri(Ci.6)alquil-silanilóxi)-fenil]-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-(Aminosulfonoil-fenil)-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin
-2-onas,
- 3-(Metóxi-fenil)-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-(Hidróxi-fenil)-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-(Éter coroa-fundido fenil)-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]o-xazin-2-onas,
- 7-(Ci.6)Alcóxi-3I4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas) tais como
- 7-Metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por exemplo,
- 3-(Hidróxi-fenil)-7-metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-
onas,
- 3-(Aminosulfonoil-fenil)-7-metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin
-2-onas,
- 7-Halo-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, tais como
- 3-(C6-i8)aril-7-halo-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por e-
xemplo,
- 3-Fenil-7-halo-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-[(C6-i8)aril(Ci.4)alcóxi]-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
tal como
- 3-(Benzilóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- S-IÍC^-isJAri^-S^-diidro-benzotelfl.Sloxazin^-onas, tal como
- 3-Bifenilil-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-[(Ci-4)Alcóxi-fenil)]-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, tal
como
- 3-(Metóxi-fenil)-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
- 3-Heterociclil-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por e-xemplo, onde heterociclila tem entre 6 a 18 membros de anéis, tal como, 6,por exemplo, incluindo heterociclila alifática e aromática, tal como heterocicli-la alifática, por exemplo, incluindo sistemas de anéis de heterociclila fundi-dos, por exemplo, heterociclila anelada com outro anel alifatico, aromatico ouheterocíclico (sistema) e anéis de heterociclila simples, tal como anéis hete-rocíclicos simples, por exemplo, tendo de 1 a 6 heteroatomos selecionadosentre N, O, S, por exemplo, um, por exemplo, N; tal como
- 3-Piperidinil-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, e
- Esteres do ácido 2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-ilsulfâmico, tal como- Esteres do ácido 3-[(C6-i8)aril(Ci-4)alquil]-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico, por exemplo,
- Esteres do ácido 3-benzil-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxa-zin-7-il sulfâmico,
- Esteres do ácido 3-(C6-i2)cicloalquil-2-oxo-3,4-diidro-2H-ben-zo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico, por exemplo,
- Esteres do ácido 3-cicloexil-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]o-xazin-7-il sulfâmico,
- Esteres do ácido 3-[(C6-i8)aril]-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico, por exemplo,
- Esteres do ácido 2-oxo-3-fenil-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxa-zin-7-il sulfâmico,
- Esteres do ácido 3-(hidróxi-fenil)-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico,
- Esteres do ácido S-^-ÍCv^alcóxi-fenill^-oxo-S^-diidro^H-benzo[e][1,3]oxazin-7- il sulfâmico, tais como
- Esteres do ácido 3-(metóxi-fenil)-2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico,
- Esteres do ácido 2-oxo-3-(sulfamoilóxi-fenil)-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico.
Qualquer grupo aqui definido pode compreender de 1 a 24 áto-mos de carbono.
Qualquer grupo aqui definido pode ser não-substituído ou subs-tituído, por exemplo, uma ou mais vezes.
Os substituintes incluem, conforme acima mencionado, no signi-ficado de R, Ri, Rp e Rip.
Os compostos proporcionados pela presente invenção são, do-ravante, designados como "composto(s) de (acordo com) a presente inven-ção". Um composto de fórmula I inclui um composto de fórmula lp. Um com-posto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por e-xemplo, na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e naforma de um sal e de um solvato.Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compos-to da presente invenção na forma de um sal.
Estes sais incluem, preferencialmente, sais farmaceuticamenteaceitáveis, embora sejam incluídos sais farmaceuticamente não aceitáveis,por exemplo, para fins de preparação/isolamento/purificação.
Um composto da presente invenção na forma livre pode serconvertido em um composto correspondente na forma de um sal e vice-versa. Um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de umsal e na forma de um solvato pode ser convertido em um composto corres-pondente na forma livre ou na forma de um sal na forma não-solvatada evice-versa.
Um composto da presente invenção pode existir na forma deisômeros e misturas dos mesmos, por exemplo, isômeros óticos, diastereoi-sômeros, cis/trans conformadores. Um composto da presente invenção podepor exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e, portanto, pode existirna forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas dos mesmos,por exemplo, racematos. Um composto da presente invenção pode estarpresente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferencialmente na configu-ração (R)- ou (S)- concernente às posições especificadas no composto.
Por exemplo, um composto proporcionado pela presente inven-ção pode estar na configuração (R)- e (S)-, por exemplo, incluindo misturasdos mesmos, concernente a um substituinte ligado a um grupo cicloalquilaou piperidinila e está preferencialmente na configuração (R)- ou (S)-.
As misturas isoméricas podem ser separadas conforme sejaapropriado, por exemplo, de acordo com e de maneira análoga a um métodoconvencional, para obtenção de isômeros puros. A presente invenção incluium composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e emqualquer mistura isomérica.
A presente invenção também inclui tautomêros de um compostoda presente invenção, quando possam existir os tautômeros.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um proces-so para a produção de um composto de fórmula I, compreendendo as etapasde reação de um composto de fórmula
■li
onde Re Ri são conforme definido acima, com carbonildiimida-zol, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina e isolando um com-posto de fórmula I obtido da mistura reacional. Um composto de fórmula III pode por exemplo, ser obtido pela
reação de um composto de fórmula
ii
onde R é conforme definido acima, com um composto de fórmu-la H2N-R1 e isolando um composto de fórmula III obtido da mistura reacional.
Em um intermediário de fórmula II ou de fórmula III (materiais de partida), os grupos funcionais, se estiverem presentes, podem, opcionalmen-te, estar na forma protegida ou na forma de um sal, se um grupo de forma-ção de sal estiver presente. Grupos protetores, opcionalmente presentes,podem ser removidos em um estágio apropriado, por exemplo, de acordocom e de maneira análoga a um método convencional. Um composto de fórmula I deste modo obtido pode ser converti-
do em outro composto de fórmula I, por exemplo, ou um composto de fórmu-la I obtido na forma livre pode ser convertido em um sal de um composto defórmula I e vice-versa.
Um composto de fórmula Ip pode, por exemplo, ser obtido por um processo compreendendo as etapas:
a) Reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>onde PROT ou é um grupo protetor tal como benzila, ou PROTé (Ci-4)alquila, halo(Ci-4)alquila, ou (C6-i8)aril(Ci.4)alquila, X é S ou O e R' éhidrogênio ou halo,
com um composto de fórmula
H2N -R1P
onde R1P é conforme definido acima, na presença de um agentede redução, tal como NaBH4, para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>OH ou de fórmula <formula>formula see original document page 15</formula>
onde PROT, X e RiP são conforme definido acima;
b) Reagir um composto de fórmula lllP) ou IH'P obtido na etapa(a), com carbonildiimidazol, na presença de uma base, por exemplo, trietila-mina, para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula> ou de fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>
c) Opcionalmente, se RiP compreender um substituinte que sejahidróxi, reagir o referido grupo hidróxi para obter um grupo hidróxi substituí-do por um derivado reativo do referido substituinte, por exemplo, no caso deum substituinte que é tri(Ci-6)alquilasililóxi, por um halogeneto de tri(Ci-6)alquilasilila, tal como um cloreto, por exemplo, na presença de imidazol;
d) Opcionalmente, desproteger, por exemplo, removendo PROTem um composto obtido na etapa (b) ou etapa (c), por exemplo, por hidroge-nação catalítica, para obter um composto de fórmula lP, onde RP é hidróxi oumercapto,
e) Opcionalmente, sulfonilar o grupo hidróxi na posição 7 em umcomposto de fórmula IVP obtido na etapa (d) e ainda reagindo com NH3, paraobter um composto de fórmula I, onde RP é NH2SO3, e
f) Isolar um composto de fórmula lP da mistura reacional.7-Hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 7-(Ci-6)alcóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 7-halo-3,4-diidro-benzo[e][1,3]-oxazin-2-onas, 3-[(C6.i8)aril(Ci-4)alcóxi]-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 3-[(C6-i8)aril]-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 3-[(Ci.4)alcóxi-fenil)]-3,4-diidro-benzo[e][1,3]-oxazin-2-onas, 3-heterociclil-3,4-diidro-benzo[e][1,3]-oxazin-2-onas, ou ésteres do ácido 2-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-7-il sulfâmico, proporcionados pela presente invenção podemser obtidos de maneira análoga a um processo estabelecido para a produ-ção de um composto de fórmula I ou lP.
Os compostos intermediários (materiais de partida) de FórmulasII, llp, llp', III, lllp, lllp', IVP ou IVp' são conhecidos ou podem ser preparadosde acordo, por exemplo, de maneira análoga a um método convencional ouconforme aqui especificado.
Qualquer composto aqui descrito, por exemplo, um composto dapresente invenção e os intermediários de fórmula II, llP, llp', III, lllP, lllp', IVPou IVp' podem ser preparados conforme seja apropriado, por exemplo, deacordo com e de maneira análoga a um método convencional, por exemplo,ou conforme aqui especificado.
Os compostos da presente invenção, por exemplo, incluindo umcomposto de fórmula I, exibem atividade farmacologica e portanto, são úteiscomo produtos farmacêuticos. Por exemplo, os compostos da presente in-venção demonstram inibir a atividade do MIF, por exemplo, atividade enzi-mática do MIF.
Os substratos naturais da atividade enzimática do MIF não sãoconhecidos ainda com certeza. Entretanto, a atividade de tautomerase doMIF pode ser prontamente demonstrada com os substratos D-dopacromo ep-hidroxifenilpiruvato (HPP) (vide, por exemplo Rosengren et al. Molec.Med.2:143-149, 1996; Rosengren E, FEBS Lett. 417:85-88, 1997).ENSAIO HPP
O ensaio aqui usado é o ensaio HPP adotado para o formato deplaca de microtitulação:
O MIF da proteína humana é purificado de acordo com Bernha-gen et al. Biochemistry, 33:14144-14155, 1994. As diluições da enzima sãopreparadas em tampão de fosfato de sódio 50 mM, EDTA 1 mM, pH 6,5.
O HPP é obtido de Aldrich. Uma solução de matéria-prima deHPP 60 mM em etanol é preparada e mantida no gelo durante no máximo 4horas. A solução de processamento (600 uM) do substrato é preparada peladiluição de uma fração de solução de matéria-prima com tampão de fosfatode sódio 50 mM, EDTA 1 mM, pH 6,5.
As placas de microtitulação transparentes-UV (96-cavidades)são obtidas da Corning (Cat# 3635). As soluções inibidoras e enzimáticassão pipetadas manualmente usando uma pipeta Eppendorf de 12 canais. Aadição do substrato para iniciar a reação é realizada com um dispositivo depipetagem Igel 96 (OpaIJena, Jena, Germany), que permite adição simultâ-nea do fluido para todas as 96 cavidades das placas.
- A densidade ótica (OD) é determinada usando uma leitoraSPECTRAmax 250 (Molecular Devices). A leitora é operada com o softwareSoftmaxPro 2.6.1.
Ensaio: Três cavidades de placas de microtitulação são carre-gados apenas com tampão, para permitir a formação do branco. São pipeta-dos, consecutivamente, dentro das cavidades de teste:
- 50 ul de diluição inibidora (ou tampão para controle),
- 50 ul de diluição de enzima (55 nM; concentração final no en-saio: 18,3 nM),
- 50 ul solução de processamento de substrato recém-diluído(600 uM; concentração final: 200 uM).
A última etapa é realizada usando o dispositivo de pipetagem de96 canais. Em seguida, a placa é imediatamente (isto é, dentro de algunssegundos) transferida manualmente para a leitora SPECTRAmax 250 e adensidade ótica é determinada (310 nm).
A partir dos dados obtidos, os valores de IC50 são calculadosusando software Excel™ e XLfit™.
Os compostos da presente invenção apresentam atividade ca-racterizada pelo Ensaio HPP, isto é, os compostos da presente invençãoinibem a atividade tautomerase do MIF em uma área nanomolar até a áreamicromolar baixa e, portanto, são indicados para tratamento de distúrbios(doenças) mediados pela atividade do MIF.
Os distúrbios, por exemplo, incluindo doenças, mediados pelaatividade de MIF e que são propensos a serem tratados com êxito com osantagonistas do MIF, por exemplo, com compostos da presente invenção,incluem os distúrbios, onde a atividade do MIF desempenha um papel causaiou contributivo.
Estes distúrbios (doenças) incluem, sem que a isso seja limita-do:
- distúrbios associados a inflamações,
por exemplo, incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), distúr-bios relacionados com a inflamação dos brônquios, por exemplo, bronquite;cerviz, por exemplo, cervicites, conjuntiva, por exemplo, conjuntivites; esôfa-go, por exemplo, esofagite; músculo cardíaco, por exemplo, miocardite; reto,por exemplo, proctite; esclera, por exemplo, esclerite; gengivas; envolvendoosso; inflamação pulmonar (alveolites); por meio des aéreas, por exemplo,asma, tal como, asma brônquica, síndrome da aflição respiratória aguda(ARDS); distúrbios inflamatórios da pele, tal como, hipersensibilidade decontato, dermatites atópicas; doença fibrótica (por exemplo, fibrose pulmo-nar); encefalite; osteólise inflamatória,
- distúrbios associados a condições do sistema imune,
tal como, distúrbios autoimunes, por exemplo, incluindo doençade Grave, doença de Hashimoto (tireoidite crônica), esclerose múltipla, artri-te reumatóide, artrite, gota, osteoartrite, esclerodermia, síndrome de lúpus,lúpus eritomatoso sistêmico, síndrome de Sjgren, psoríase, doença inflama-tória dos intestinos, incluindo doença de Crohn, colite, por exemplo, coliteulcerativa; septicemia, choque séptico, anemia hemolítica autoimune (AHA),urticária deflagadora de autoanticorpos, pênfigo, nefrite, glomerulonefrite,síndrome de Goodpastur, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, po-limiosite, dermatomiosite,
- distúrbios associados a toxicidade mediada por citocina,por exemplo, incluindo toxicidade da interleucina-2,
- distúrbios associados aos ossos,
por exemplo, incluindo osteoporose, osteoartrite,
- distúrbios associados ao cérebro e nervos,
- distúrbios neurodegenerativos,
por exemplo, incluindo distúrbios do sistema nervoso central,bem como os distúrbios do sistema nervoso periférico, por exemplo, distúr-bios do CNS, incluindo infecções nervosas centrais, danos cerebrais, distúr-bios cerebrovasculares e suas conseqüências, doença de Parkinson, dege-neração corticobasal, doença neuromotora, demência incluindo ALS, escle-rose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindo trauma e conseqüências in-flamatórios do trauma, dano cerebral traumático, acidente vascular cerebral,pós-acidente vascular cerebral, dano cerebral pós-traumático, doença cere-brovascular da veia pequena, distúrbios alimentares; outras demencias, porexemplo, incluindo doença de Alzheimer, demência vascular, demência comcorpos de Lewy, demência frontotemporal e Parkinsonismo ligado ao cro-mossomo 17, demencias frontotemporais, incluindo doença de Pick, paralisianuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de Huntington, de-generação talâmica, demência de Creutzfeld Jakob, demência de HIV, es-quizofrenia com demência, psicose de Korsakoff, distúrbios cognitivos corre-lacionados, tais como, deficiência cognitiva suave, deficiência de memóriaassociada à idade, declínio cognitivo relacionado à idade, deficiência cogniti-va vascular, distúrbios do déficit de atenção, distúrbios do déficit de aten-ção/h iperatividade, e distúrbios de memória em crianças com dificuldades deaprendizagem; condições associadas com o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal;
- distúrbios neuronais,
por exemplo, incluindo distúrbios da migração neuronal, hipoto-nia (tono muscular reduzido), fraqueza muscular, convulsões, atraso no de-senvolvimento (dificuldade no desenvolvimento físico ou mental), retarda-mento mental, deficiência no crescimento, dificuldades de alimentação, linfe-dema, microcefalia, sintomas afetando a cabeça e o cérebro, disfunção mo-tora;
- distúrbios associados à vista,
por exemplo, incluindo uveoretinites, vitreoretinopatia, doençada córnea, irites, iridociclites, cataratas, uveítes, retinopatia diabética, retini-tes pigmentosas, conjuntivites,
- distúrbios associados ao trato gastrointestinal,
por exemplo, incluindo colite, doença inflamatória dos intestinos,colite, doença de Crohn, colite ulcerativa, ulceração péptica, gastrite, oseo-fagites,
- distúrbios associados às condições do coração e vascu-lar,
por exemplo, incluindo distúrbios cardiovasculares, por exemplo,insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, hipertrofia cardíaca, falha do cora-ção, por exemplo, incluindo todas as formas de falhas no bombeamento docoração, tal como alto débito e baixo débito cardíacos, agudo e crônico, ladodireito ou lado esquerdo, sistólica ou diastólica, independente da causa defundamento; infarto do miocárdio (Ml), profilaxia de Ml (prevenção primária esecundária), tratamento agudo do Ml, prevenção de complicações; distúrbiosdo coração, distúrbios vasculares proliferativos, vasculitides, poliarteritesnodosas, conseqüências inflamatórios da isquemia, doença isquêmica docoração, infarto miocárdico, acidente vascular cerebral, doença vascular pe-riférica, hipertensão pulmonar;
- distúrbios isquêmicos,
por exemplo, incluindo isquemia miocárdica, por exemplo, angi-na estável, angina instável, angina péctoris, bronquite; arritmias assintomáti-cas, tais como, todas as formas de taquiarritmias atriais e ventriculares, ta-quicardia atrial, palpitação atrial, fibrilação atrial, taquicardia reentrante átrio-ventricular, síndrome de pré-exitação, taquicardia ventricular, palpitação ven-tricular, fibrilação ventricular, formas de arritmias bradicárdicas; doença pul-monar obstrutiva crônica, hipertensão, tal como, pressão sangüínea alta,sistólica ou diastólica, por exemplo, hipertensão essetnial e secondária, porexemplo, incluindo distúrbios vasculares hipertensivos, tais como, distúrbiosprimários, bem como, todos os tipos de hipertensão arterial secundária, re-nal, endócrina, neurogênica e outras;
- distúrbios vasculares periféricos,
onde o fluxo venoso e/ou arterial é reduzido, resultando em umdesequilíbrio entre o fornecimento de sangue e a demanda de oxigênio notecido, por exemplo, incluindo arteriosclerose, doença oclusiva arterial perifé-rica crônica (PAOD), trombose e embolismo arterial agudo, distúrbios vascu-lares inflamatórios, fenômeno de Raynaud e distúrbios venosos; aterosclero-se, uma doença na qual a parede do vaso é remodelada, por exemplo, inclu-indo acumulação de células, ambas, as células musculares suaves e as cé-lulas inflamatórios monócitas/macrófagas, no interior da parede do vaso;
hipotensão,
- distúrbios associados ao fígado e rins,
por exemplo, incluindo os distúrbios renais, distúrbios do rim,por exemplo, insuficiência renal aguda, doença renal aguda, distúrbios dofígado, por exemplo, cirrose, hepatite, insuficiência hepática, colestase, he-patite, colangite esclerosante, cirrose biliar primária,
- distúrbios associados às condições do estômago ou pân-
creas,
distúrbios estomacais, por exemplo, úlcera gástrica, úlcera gas-trointestinal, distúrbios pancreáticos, fatiga pancreática,
- distúrbios associados ao trato respiratório e pulmão,
por exemplo, incluindo distúrbios pulmonares, doença pulmonarcrônica, síndrome da aflição respiratória aguda (adulto) (ARDS), asma,bronquite asmática, bronquiectasia, distúrbios intersticiais difusos do pulmão,pneumoconiose, alveolite fibrosante, fibrose pulmonar,
- distúrbios associados às condições da pele e do tecido
conectivo,
por exemplo, incluindo eczema, dermatite atópica, dermatite decontato, psoríase, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen's, síndrome deChurg-Struass, queimadura solar, câncer de pele, cicatrização de ferida,
- distúrbios associados a condições alérgicas,por exemplo, incluindo hipersensibilidade do tipo retardada, con-juntivite alérgica, alergias o fármacos, rinites, rinite alérgica, vasculite, der-matite de contato;
- distúrbios associados à angiogênese,
por exemplo, incluindo capacidade insuficiente para obter su-primento de sangue, distúrbios caracterizados por angiogênese modificada,angiogênese associada a tumor,
- distúrbios associados ao câncer e superproliferação de
células,
por exemplo, incluindo condições pré-malignas, distúrbios hiper-proliferativos, cânceres, primários ou metástaticos, câncer cervical e metás-tatico, câncer originário da proliferação celular descontrolada, tumores sóli-dos, conforme descrito na Patente WO02066019, incluindo câncer de pul-mão de célula grande, câncer cervical; crescimento do tumor, linfoma, linfo-ma da célula-B ou célula-T, tumores benignos, distúrbios disproliferativosbenignos, carcinoma renal, câncer do esôfago, câncer de estômago, carci-noma renal, câncer da bexiga, câncer do seio, câncer de colo, câncer depulmão, melanoma, câncer nasofaringeal, osteocarcinoma, câncer de ovário,câncer do útero; câncer da próstata, câncer de pele, leucemia, neovasculari-zação do tumor, angiomas, distúrbios mielodisplasicos, falta de resposta asinais de indução de morte normal (imortalização), motilidade e invasão celu-lar aumentada, instabilidade genética, expressão do gene desregulada, cân-cer (neuro) endócrino (carcinóides), câncer no sangue, leucemias lifociticas,neuroblastoma; câncer do tecido mole, prevenção de metástase,
- distúrbios associados a condições diabéticas,
por exemplo, incluindo diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II),retinopatia diabética, diabetes insulino-dependente, diabetes mellitus, diabe-tes gestacional, hipo-secreção de insulina, obesidade;
- distúrbios associados à endometriose, disfunções testicu-
lares
- distúrbios associados a doenças infecciosas, por exem-plo, condições infecciosas crônicas,por exemplo, incluindo distúrbios bacterianos, otite média, doen-ça de Lyme, tiroidite, distúrbios virais, distúrbios parasíticos, distúrbios fun-gais, malária, por exemplo, anemia na malária, sepse, sepse severa, choqueséptico, por exemplo, choque séptico induzido por endotoxina, choque sépti-co induzido por exotoxina, choque infectante (séptico verdadeiro), choqueséptico causado por bactéria Gram-negativa, doença inflamatória pélvica,AIDS, enterite, pneumonia; meningite, encefalite,
- distúrbios associados à miastenia grave
- distúrbios associados à nefrite,
por exemplo, incluindo glomerulonefrite, nefrite intersticial, gra-nulomatose de Wegener,
- distúrbios associados a dores,
por exemplo, associados a distúrbios do CNS, tal como esclero-se múltipla, dano na coluna vertebral, ciática, síndrome da cirurgia deficienterepetitiva, dano cerebral traumático, epilepsia, doença de Parkinson, pós-acidente vascular cerebral e lesões vasculares no cérebro e na coluna ver-tebral (por exemplo, infarto, hemorragia, mal-formação vascular);
dor neuropática não-central, por exemplo, incluindo aquela as-sociada a dores pós- mastectomia, sentido de fantom, distrofia simpática dereflexo (RSD), neuralgia radiculopatia trigeminal, dor pós-cirúrgica, doresrelacionadas a HIV/AIDS, dor do câncer, neuropatias metabólicas (por e-xemplo, neuropatia diabética, neuropatia vasculítica secundária para a do-ença do tecido conectivo), paraneoplastica associada a polineuropatia, porexemplo, com carcinoma de pulmão ou leucemia, ou linfoma, ou carcinomada próstata, cólon ou estômago, neuralgia trigeminal, neuralgias cranianas, eneuralgia pós-herpética;
dor associada a dano do nervo periferal, dor central (isto é, de-vido à isquemia cerebral) e diversas dores crônicas, isto é, lumbago, dor nascostas (dor lombar), dor inflamatória e/ou reumática;
dor de cabeça (por exemplo, enxaqueca com aura, enxaquecasem aura, e outros distúrbios da enxaqueca), dor de cabeça tipo tensão epi-sódica e crônica, dor de cabeça tipo tensão, dor de cabeça acumulada ehemicrania paroxística crônica;
dor visceral, tal como, pancreatite, cistite intestinal, dismenorréi-a, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, eólica biliar, eólica urete-ral, síndromes do infarto do miocárdio e dor da cavidade pélvica, por exem-plo, vulvodinia, orquialgia, síndrome uretal 15 e prostatodinia;
dor aguda, por exemplo, dor pós-operatória e dor pós-trauma;
- distúrbios associados a distúrbios reumáticos,
por exemplo, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite,artrite psoriática, artropatias por cristal, gota, pseudogota, doença de deposi-ção de pirofosfato de cálcio, síndromes de lúpus, lúpus eritematoso sistêmi-co, esclerose, esclerodermia, esclerose múltipla, aterosclerose, arterioscle-rose, espondiloartropatias, esclerose sistêmica, artrite reativa, síndrome deReiter, espondilite anquilosante, polimiosite,
- distúrbios associados à sarcoidose
- distúrbios associados a transplantes,
por exemplo, incluindo crise de rejeição a transplante e outrosdistúrbios após o transplante, tal como, rejeição a órgão ou tecido transplan-tado, por exemplo, para o tratamento de recebedores de, por exemplo, cora-ção, pulmão, combinação de coração-pulmão, fígado, rim, pâncreas, pele,transplantes de córnea, enxerto versus doença do hospedeiro, tal como, a-pós transplante de medula óssea, dano de refusão isquêmica.
Mais preferencialmente, os compostos da presente invençãopodem ser úteis para o tratamento de distúrbios associados (doenças) à in-flamação, ao sistema imunológico, cânceres, condições alérgicas, transplan-tes, infecções, tal como artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino,por exemplo, colite (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), dermatiteatópica, psoríase, distúrbios vasculares proliferativos, síndrome da afliçãorespiratória aguda (ARDS), asma, esclerose múltipla, enxerto versus doençado hospedeiro, síndromes de lúpus, crescimento tumoral e angiogênese,malária.
Para uso farmacêutico, um composto da presente invenção in-clui um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, se R é hi-drogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente, na formade um sal farmaceuticamente aceitável, e inclui um composto de fórmula Ip,onde Rip é fenila ou 2-metilfenila, se RP for hidrogênio, cloro ou bromo, op-cionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- um composto da presente invenção para uso farmacêutico, porexemplo, para o tratamento de distúrbios mediados pela atividade do MIF;
- uso de um composto da presente invenção como um produtofarmacêutico, por exemplo, para o tratamento de distúrbios mediados pelaatividade do MIF;
por exemplo, onde um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula Ip, onde RiP é fenila ou 2-metilfenila,se RP for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Para uso farmacêutico, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser usados, por exemplo, um ou uma combinação de dois oumais compostos da presente invenção, preferencialmente, é usado um com-posto da presente invenção.
Um composto da presente invenção pode ser usado como umproduto farmacêutico na forma de uma composição farmacêutica.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma com-posição farmacêutica compreendendo um composto da presente invençãoem associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável,por exemplo, um veículo apropriado e/ou um diluente, por exemplo, incluindoagentes de carga, aglutinantes, desintegradores, condicionadores de fluxo,lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizan-tes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regu-lar a pressão osmótica e/ou tampões;por exemplo, onde um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio, ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula lP, onde RiP é fenila ou 2-metilfenila,se RP for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- uma composição farmacêutica da presente invenção para usono tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade do MIF;
- o uso de uma composição farmacêutica da presente invençãopara tratar os distúrbios que são mediados pela atividade do MIF,
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula lp, onde Rip é fenila ou 2-metilfenila,se Rp for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um mé-todo para tratar distúrbios que são mediados pela atividade do MIF, por e-xemplo, incluindo os distúrbios conforme especificado acima, cujo tratamen-to compreende administrar a um indivíduo necessitado deste tratamento,uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção; por exemplo,na forma de uma composição farmacêutica;
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou- um composto de fórmula Ip, onde Rip é fenila ou 2-metilfenila,se Rp for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- um composto da presente invenção para a fabricação de ummedicamento, por exemplo, uma composição farmacêutica, para tratamentode distúrbios que são mediados pela atividade do MIF.
O uso de um composto da presente invenção para a fabricaçãode um medicamento, por exemplo, uma composição farmacêutica, para tra-tamento de distúrbios que são mediados pela atividade do MIF,
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula Ip, onde R-ip é fenila ou 2-metilfenila,se RP for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de uma formafarmaceuticamente aceitável.
O tratamento inclui tratamento e profilaxia (prevenção).
Para este tratamento, certamente, a dosagem apropriada deve-rá variar dependendo, por exemplo, da natureza química e dos dados farma-cocinéticos de um composto da presente invenção usado, do hospedeiroindividual, do modo de administração e da natureza e gravidade das condi-ções que estão sendo tratadas. Entretanto, em geral, para resultados satisfa-tórios em grandes mamíferos, por exemplo, seres humanos, uma dosagemdiária indicada inclui uma faixa
- entre cerca de 0,001 g a cerca de 1,5g, tal como 0,001 g a 1,5g,
- entre cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 20mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kgde peso corporal,
por exemplo, administrada em doses divididas em até 4 vezes
ao dia.Um composto da presente invenção pode ser administrado agrandes mamíferos, por exemplo, seres humanos, por modos de administra-ção similar, em doses similares, a aquelas convencionalmente usadas comoutros mediadores, por exemplo, inibidores de baixo peso molecular da ati-vidade do MIF.
Um composto da presente invenção pode ser administrado porqualquer por meio de convencional, por exemplo, enteralmente, incluindoadministração nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, por exemplo, inclu-indo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; ou topicamente,por exemplo, incluindo administração epicutânea, intranasal, intratraqueal;por meio de dispositivos médicos para liberação local, por exemplo, esten-tes, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não-revestidos,cápsulas, soluções (injetáveis), soluções sólidas, suspensões, dispersões,dispersões sólidas; por exemplo, na forma de ampolas, frascos, na forma decremes, géis, pastas, pó inalador, espumas, tinturas, batons, gotas, borrifa-dores ou na forma de supositórios.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou na forma livre; opcio-nalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção naforma de um sal e/ou na forma de um solvato exibe a mesma ordem de ati-vidade daquela de um composto da presente invenção na forma livre.
Um composto da presente invenção pode ser usado em qual-quer método ou uso conforme aqui descrito, em separado ou em combina-ção com uma ou mais, pelo menos uma, segunda substância do fármaco.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- uma combinação de um composto da presente invenção compelo menos uma segunda substância do fármaco;
- uma combinação farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção, em combinação com pelo menos uma segunda subs-tância do fármaco;
- uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção, em combinação com pelo menos uma segunda subs-tância do fármaco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitáveis;
- um composto da presente invenção, em combinação com pelomenos uma segunda substância do fármaco, por exemplo, na forma de umacombinação ou composição farmacêutica, para uso em qualquer métodoconforme aqui definido, por exemplo,
- uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma com-posição farmacêutica, compreendendo um composto da presente invenção epelo menos uma segunda substância do fármaco, para uso como um produ-to farmacêutico;
- o uso como um produto farmacêutico de um composto da pre-sente invenção, em combinação com pelo menos uma segunda substânciado fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação ou composição far-macêutica;
- um método para tratar distúrbios mediados pela atividade doMIF em um indivíduo necessitando do mesmo, compreendendo a co-administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e pelo me-nos uma segunda substância do fármaco, por exemplo, na forma de umacombinação ou composição farmacêutica;
- um composto da presente invenção, em combinação com pelomenos uma segunda substância do fármaco, por exemplo, na forma de umacombinação ou composição farmacêutica, para uso na preparação de ummedicamento para uso em distúrbios mediados pela atividade do MIF;
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula lP, onde RiP é fenila ou 2-metilfenila,se Rp for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
As combinações incluem combinações fixas, nas quais um com-posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância do fár-maco estão na mesma formulação; estojos, onde um composto da presenteinvenção e pelo menos uma segunda substância do fármaco em formula-ções separadas são proporcionadas na mesma embalagem, por exemplo,com instrução para co-administração; e combinações livres, onde um com-posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância do fár-maco são embalados separadamente, porém são dadas instruções paraadministração concomitante ou seqüencial.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primeirasubstância do fármaco, a qual é um composto da presente invenção e pelomenos uma segunda substância do fármaco, além de instruções para admi-nistração combinada;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção, além de instruções para administração combinadacom pelo menos uma segunda substância do fármaco;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menosuma segunda substância do fármaco, além de instruções para administraçãocombinada com um composto da presente invenção;
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula lP, onde Rip é fenila ou 2-metilfenila,se Rp for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
O tratamento com combinações, de acordo com a presente in-venção, pode proporcionar melhorias em comparação com um tratamentosimples.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantida-de de um composto da presente invenção e uma quantidade de uma segun-da substância do fármaco, onde as quantidades são apropriadas para pro-duzir um efeito terapêutico sinergístico;
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de um com-posto da presente invenção, compreendendo a co-administração, por exem-plo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da presente invenção, e uma segunda subs-tância do fármaco.
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de uma se-gunda substância do fármaco, compreendendo a co-administração, por e-xemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da presente invenção e uma segunda subs-tância do fármaco;
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula lP, onde RiP é fenila ou 2-metilfenila,se Rp for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Uma combinação da presente invenção e uma segunda subs-tância do fármaco na forma de uma parceria combinatória pode ser adminis-trada por qualquer por meio de convencional, por exemplo, conforme estabe-lecido acima, para um composto da presente invenção. Um segundo fárma-co pode ser administrada em doses apropriadas, por exemplo, em faixas dedosagens que são similares àquelas usadas para tratamento único ou, porexemplo, no caso de sinergia, mesmo abaixo das faixas de dosagens con-vencionais.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in-venção podem ser fabricadas de acordo com e de maneira análoga a ummétodo convencional, por exemplo, pelo procedimento de mistura, granula-ção, revestimento, dissolução ou liofilização. As formas de dosagem unitá-rias podem conter, por exemplo, entre cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg,tal como, 1 mg a cerca de 1000 mg.
As composições farmacêuticas compreendendo a combinaçãoda presente invenção e as composições farmacêuticas compreendendo Umsegundo fármaco, conforme aqui descrito, podem ser proporcionadas ade-quadamente, por exemplo, de acordo com e de maneira análoga a um mé-todo convencional, ou conforme aqui descrito, para uma composição farma-cêutica da presente invenção.
O termo "segunda substância do fármaco" significa umo fárma-co quimioterápico, especialmente, qualquer agente quimioterápico, diferentede um composto da presente invenção;
por exemplo, em que um composto da presente invenção inclui:
- um composto da presente invenção,
- um composto de fórmula I, onde Ri é fenila ou 2-metilfenila, seR for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente,na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou
- um composto de fórmula lP, onde RiP é fenila ou 2-metilfenila,se Rp for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
Por exemplo, uma segunda substância do fármaco, conformeaqui usada, inclui aindo fármacos antiinflamatórios e/ou imunomodulatórios,fármacos anticâncer, fármacos anestésicos, por exemplo, incluindo outros(ant)agonistas de atividade do MIF, diferentes dos compostos da presenteinvenção, por exemplo, incluindo anticorpos e compostos de baixo peso mo-lecular.
Os fármacos antiinflamatórios e/ou imunomodulatórios que sãopropensos a serem de utilidade em combinação com um composto da pre-sente invenção, incluem, por exemplo,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de mTOR,incluindo as rapamicinas, por exemplo, rapamicina de fórmula:<formula>formula see original document page 33</formula>
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapamicina, rapamici-nas-16-O-substituídas, tal como, 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metil- propanoatoj-rapamicina (também conhecida como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida como ABT578), as assim chama-das rapalogs, por exemplo, conforme divulgado nas Patentes WO9802441,WO0114387 e WO0364383, tal como AP23573, e os compostos divulgadoscom o mesmo nome TAFA-93 e biolimus (biolimus A9); - mediadores, por exemplo, inibidores de calcineurina, por e-
xemplo, ciclosporina A, FK 506;
- ascomicinas tendo propriedades imunossupressoras, por e-xemplo, ABT-281, ASM981;
- corticosteróides; ciclofosfamida; azatioprina; leflunomida; mizo- ribina;
- ácido ou sal micofenólico; micofenolato de mofetil;
-15-deóxi-espergualina ou um imunossupressor homólogo, aná-logo ou derivado dos mesmos;
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade tirosina cina- se bcr-abl;
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade tirosina cina-se do receptor c-kit;
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade tirosina cina-se do receptor PDGF, por exemplo, Gleevec (imatinib);
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da cinase
p38 MAP,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade tirosina cina-se do receptor VEGF,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de PKC, porexemplo, conforme divulgado nas Patentes WO0238561 ou WO0382859,por exemplo, os compostos dos Exemplos 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de cinaseJAK3, por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-diidróxi)-]N-benzil-cinamamida (Tirfostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetóxiquinazolino] (WHI-P131), ^-(S^bromo^^hidroxilfeniO-amino-ey-dimetóxiquinazolino] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetóxiquinazolino] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também chama-do CP-690,550), ou um composto conforme divulgado nas Patentes WO2004/052359 ou WO 2005/066156;
- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores da ativi-dade do receptor S1P, por exemplo, FTY720, opcionalmente fosforilado ouum análogo do mesmo, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-cicloexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidino-3-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
- anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, an-ticorpos monoclonais para receptores de leucocitos, por exemplo, receptorBlis/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-23 ouseus ligantes;- outros compostos imunomodulatórios, por exemplo, uma molé-cula aglutinante recombinante tendo pelo menos uma porção do domínioextracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo, por exemplo, pelo menosuma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo, ligado a umaseqüência de proteína não-CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo de-signada ATCC 68629) ou um mutante do mesmo, por exemplo, LEA29Y;
- mediadores, por exemplo, inibidores das atividades da molécu-la de adesão, por exemplo, antagonistas LFA-1, ICAM-1 ou antagonistas-3,antagonistas VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo, antagonistas da atividade de CCR9,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de MIF, quesão diferentes dos compostos da presente invenção, por exemplo, incluindooutros compostos ou anticorpos de baixo peso molecular,
- agentes de 5-aminosalicilato (5-ASA), tais como, sulfasalazina,Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®,por exemplo, fármacos contendo mesalamina; por exemplo, mesalazina emcombinação com heparina;
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade TNF-alfa, porexemplo, incluindo anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, por exemplo, infli-ximab (Remicade®),
- oxido nítrico liberador de fármacos não-esteróides antiinflama-tórios (NSAIDs), por exemplo, incluindo fármacos inibidores de COX e doa-dores de NO (CINOD);
- fosfordiesterase, por exemplo, mediadores, por exemplo, inibi-dores da atividade de PDE4B,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade caspase,
- fármacos multifuncionais antiinflamatórios (MFAIDs), por e-xemplo, inibidores da fosfolipase A2 (cPLA2) citossólica, tal como, inibidoresda fosfolipase A2 suportadas por membrana, ligados a glicosaminoglicanos;
- antibióticos, tais como, penicilinas, cefalosporinas, eritromici-nas, tetraciclinas; sulfonamidas, tais como, sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfo-nas, tais como, dapsona; pleuromutilinas; fluoroquinolonas, por exemplo,metronidazol; quinolonas, tais como, ciprofloxacin; levofloxacin; probióticos ebactéria comensal, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
- fármacos antivirais, tais como, ribivirina, vidarabina, aciclovir,ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, aman-tadina, didanosina, efavirena, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ríto-navir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
Os fármacos anticâncer que são propensos a serem úteis comouma parceria combinatória com um composto da presente invenção, por e-xemplo, incluem:
oxaliplatina, triciribina, permetrexed (Alimta®), sunitinib(SU11248), temozolidina, daunorrubicina, dactinomicina, doxorrubicina, ble-omicina, mitomicina, mostarda de nitrogênio, clorambucil, melfalan, ciclofos-famida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina (CA), 5-fluorouracil(5-FU),floxuridina (5-FUdR), metotrexato (MTX), colchicina, vincristina, vinblastina,etoposídeo, teniposídeo, cisplatina, dietilestilbestrol (DES), tipifarnib, borte-zomib e os fármacos divulgadas como "agentes quimioterapêuticos" na Pa-tente WO02066019, por exemplo, nas páginas 5 e 6, nos itens (i) a (x), commais detalhes nas páginas 6 a 11, conhecidos como agentes que são divul-gados para serem úteis no tratamento de combinação de tumores sólidos.
Os anestésicos que são designados para serem úteis como umaparceria combinatória com um composto da presente invenção, por exemplo,incluem, etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, me-pivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, cetami-na, propofol, sevoflurano, codeína, fentanil, hidromorfona, marcaína, meperi-dina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nal-bufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína e fenazo-piridina.
Nos exemplos seguintes que ilustram a invenção, as referênciasà temperatura são apresentadas em graus Celsius (°C).
As seguintes abrepor meio deções são usadas:EX.: Exemplo EtOH: etanol
EtOAc: acetato de etila m.p.: Ponto de fusãoRT: temperatura ambiente
Exemplo 1
3-Cicloexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona de fórmula
A. 3-Cicloexil-7-metóxi-3.4-diidro-benzorelf1.31oxazin-2-ona
40g de cicloexilamina são adicionadas a uma solução de 26g de2-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído em 800 ml de EtOH absoluto, à temperaturaambiente. A mistura obtida é agitada durante 1,5 hora, resfriada para 0o, e20g de NaBH4 são adicionados em porções. A mistura obtida é agitada du-rante 3 horas, à temperatura ambiente, derramada em H20 e a mistura obti-da é extraída com CH2CI2. Duas fases são formadas e separadas. A camadaorgânica obtida é seca e são adicionados 42g de carbonil-diimidazol, a mis-tura obtida sendo agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Umaquantidade adicional de 21,5g de carbonil-diimidazol é adicionada, a misturaobtida é agitada durante 3 horas, lavada com HCI a 1N, depois, com umasolução aquosa saturada de NaHCC>3 e salmoura, seca e concentrada a vá-cuo. Assim, é obtido o composto de 3-cicloexil-7-metóxi-3,4-diidrobenzo[e][1,3]-oxazin-2-ona.Ponto de fusão: 76-77°;
1H-RMN (CDCI3): õ 6.99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 2,5 +8,4 Hz, 1 H),6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,24 (tt, J = 3,6 + 11,6 Hz, 1 H); 3,78(s, 3 H), 1,33-1,90 (m, 9 H), 1,02-1,20 (m, 1H).
Uma amostra do composto obtido de acordo com (a) é submeti-da à cromatografia instantânea em sílica-gel e as frações compreendendo ocomposto purificado de 3-cicloexil-7-metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona são tratadas com HCI, sendo obtido o composto de 3-cicloexil-7-metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona na forma de cloridrato.Ponto de fusão: 169-172°,
1H-RMN (CDCI3) õ 6,86 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,55 Hz, 1 H), 6,33(dd, J = 2,55 + 8,25 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,53 (tt, J = 3,7 + 10Hz, 1 H), 1,92-2,03 (m, 2 H), 1,56-1,80 (m, 3 H), 1,03-1,37 (m, 5 H).
B. Produção de 3-Cicloexil-7-hidróxi-3.4-diidro-benzofelM ,31oxazin-2-ona
Uma mistura de 66g do composto de 3-cicloexil-7-metóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona e 200g de HCI de piridínio foi aquecida,sem solvente, em um banho de metal a 220°C, durante 45 minutos, enquan-to era agitada. O gás de HCI emitido é sugado. A mistura obtida é resfriadapara a temperatura ambiente, a fusão obtida é dissolvida em H20 e EtOAc eas duas fases obtidas são separadas. A camada aquosa obtida é extraídacom EtOAc e lavada com HCI a 1N, seca e concentrada a vácuo. O resíduoda concentração obtido é filtrado sobre sílica-gel e o resíduo da filtração ob-tido é concentrado. O composto de 3-cicloexil-7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona é obtido na forma cristalizada.Ponto de fusão: 193-196°.
1H-RMN (CDCI3) õ 7,19 (br.s, 1 H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 2,4+ 8,3 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,23 (tt, J = 3,6 + 11,6 Hz, 1 H), 1,30-1,90 (m, 9H), 1,02-1,20 (m, 1 H).
De maneira análoga à estabelecida no Exemplo 1, porém usan-do materiais de partida apropriados, os compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
são obtidos, onde Rp é hidróxi e Rip é conforme estabelecido naTABELA 1, tendo o ponto de fusão e/ou dados de 1H-RMN (dados de 1H-RMN ou dados de 13C-RMN são determinados em CDCI3, caso não seja deoutro modo indicado), conforme estabelecido na TABELA 1 abaixo.Tabela 1
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Os dados de 1HRMN obtidos para todos os compostos relacionados na TA-BELA 1 confirmam suas estruturas químicas.
De maneira análoga ao método conforme descrito no Exemplo1, porém usando materiais de partida apropriados, os compostos de fórmula:<formula>formula see original document page 39</formula>
são obtidos, onde RP e Rip são definidos na TABELA 2 abaixo,tendo o ponto de fusão conforme estabelecido na TABELA 2 abaixo.<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Os dados de 1HRMN obtidos para todos os compostos relacionados na TA-BELA 2 confirmam suas estruturas químicas.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 43</formula>em que R é hidrogênio, ou um ou mais de hidróxi, mercapto,SR3, OR3, ou halogênio, Ri é um grupo alifático ou arílico, opcionalmente um grupo heterocíclico, no caso de um grupo não-heterocíclico compreendendode 6 a 24 átomos de carbono e no caso de um grupo heterocíclico, compre-endendo 6 a 24 membros de anéis, eR3 é um grupo alifático ou aromático, opcionalmente, heterocí-clico, compreendendo de 1 a 16 átomos de carbono, em que heterociclila inclui heterociclila aromática ou alifática de 3 a 12 membros de anéis e de 1a 4 heteroátomos selecionados entre N,0, S; e no caso de OR3, no signifi-cado de R, R3 é adicionalmente NH2SO2,- em que um grupo alifático ou arílico, opcionalmente heterocí-clico, é não-substituído ou substituído, e em que os substituintes incluem um ou mais de (d-^alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por(C6-i8)arila, (Ci-4)alcóxi, tal como metóxi, halo(Ci-4)alcóxi, (C6.i8)arila(Ci-4)alcóxi, halogênio, hidróxi, tri(Ci-6)alquilasililóxi, (Ci-4)alcoxicarbonila, tal co-mo, etoxicarbonila, halogênio ou NH2S03, com a condição de que compos-tos são excluídos quando Ri for fenila ou 2-metilfenila, se R for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que:R é hidrogênio, NHS03, halogênio, ou (Ci-4)alcóxi, em que aporção de alquila é não-substituída ou substituída, por exemplo, não-substituída ou substituída por (C6-i2)arila, Ri é (C6-22)alquila, (C6-i2)cicloalquila, (C6-i8)arila, fenila aneladaou fundida com um éter coroa, (d^alquilaíCe-isJarila, heterociclila compre-endendo de 6 a 12 membros de anéis e 1 a 4 heteroátomos selecionadosentre N, O, S,em que cicloalquila, arila ou heterociclila são não-substituídasou substituídas por um ou mais (Ci-4)alquila, em que alquila é opcionalmentesubstituída por (C6-i8)arila, (Ci.4)alcóxi, halo(Ci-4)alcóxi, (C6-i8)arila(Ci.4)alcóxi, tal como, benzilóxi, halogênio, hidróxi, tri(Ci-6)alquilasililóxi, (Ci.4)alcoxicarbonila ou NhfeSOs,com a condição de que os compostos são excluídos quando Rifor fenila ou 2-metilfenila, quando R for hidrogênio ou um ou dois átomos decloro ou bromo.
3. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou2, o qual é um composto de fórmula:em queRP é conforme definido para R, eRip é conforme definido para Ri,com a condição de que os compostos são excluídos quando Rtpfor fenila ou 2-metilfenila, e quando RP for hidrogênio, cloro ou bromo.
4. Composto, selecionado do grupo que consiste em:- 7-hidróxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,- 7-(Ci-6)alcóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,- 7-halo-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,- 3-[(C6-i8)arila(Ci.4)alcóxi-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,- 3-[(Ci2-i8)arila-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,- 3-[(Ci.4)alcóxi-fenil)]-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, e- 3-heterociclila-3,4-diidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a4, na forma de um sal.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a·5, ou um composto de fórmula (I), em que Ri é fenila ou 2-metilfenila, se Rfor hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente, naforma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto de fórmulaIp, onde Rip é metila ou 2-metilfenila, se Rip for hidrogênio, cloro ou bromo,opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para usocomo um produto farmacêutico.
7. Composição farmacêutica compreendendo:- um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 5, ou- um composto de fórmula (I), em que Ri é fenila ou 2-metilfenila, se R for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo,opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou- um composto de fórmula lP, onde RiP é metila ou 2-metilfenila, se R-ip for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável, em associação com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
8. Método de tratamento de distúrbios que são mediados pelaatividade de MIF, cujo tratamento compreende a administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de:- um composto como definido em quaisquer das reivindicações1 a 5, ou- um composto de fórmula (I), em que Ri é fenila ou 2-metilfenila, se R for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou- um composto de fórmula lP, onde RiP é metila ou 2-metilfenila,se RiP for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a5, ou- um composto de fórmula (I), em que Ri é fenila ou 2-metilfenila, se R for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo,opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou- um composto de fórmula lP, onde RiP é metila ou 2-metilfenila, se RiP for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamentode distúrbios que são mediados pela atividade de MIF.
10. Combinação de:- um composto como definido em quaisquer das reivindicações1 a 5, ou - um composto de fórmula (I), em que Ri é fenila ou 2-metilfenila, se R for hidrogênio ou um ou dois átomos de cloro ou bromo,opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou- um composto de fórmula Ip, onde Rip é metila ou 2-metilfenila,se Rip for hidrogênio, cloro ou bromo, opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,com pelo menos uma segunda substância do fármaco.
11. Combinação, de acordo com a reivindicação 10, para usocomo definido em quaisquer das reivindicações 6, 8 ou 9.
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