BRPI0608970A2 - processos para produção de 4-bifenililazetidin-2-onas fenólicas - Google Patents

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Abstract

PROCESSOS PARA PRODUçãO DE 4-BIFENIL-ILAZETIDIN-2-ONAS FENóLICAS. A presente invenção refere-se a processos para a produção de derivados de 4-bifenililazetidin-2-onas fenólicas de fórmula

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DE 4-BIFENILILAZETIDIN-2-ONAS FENÓLICAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a processos para a produção de derivados de 4-bifenililazetidinonas fenólicas. Antecedentes da Invenção
(3/?,4S)-4-(3,3'-diidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hi-droxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona (DFPA)
<formula>formula see original document page 2</formula>
tem mostrado ser um potente inibidor de absorção de colesterol. (Ver pedido co-pendente Estados Unidos 10/986.570, que é incorporado aqui como referência.)
DFPA é um membro da família de inibidores de absorção de colesterol de azetidinona. 1,4-Difenilazetidin-2-onas e sua utilidade para tratar distúrbios do metabolism lipídico são descritos em Patente Estados Unidos 6.498.156 e pedido PCT WO02/50027, cujas descrições são incorporadas aqui como referência. Talvez, o membro mais bem conhecido da classe de 1,4-difenilazetidin-2-onas hipocolesterolêmicas seja ezetimibe, que é vendida como ZETIA™ . As Patentes Estados Unidos NQS 5.631.365; 6.093.812;
5.306.817 e 6.627.757, por exemplo, descrevem e reivindicam processos para a preparação de derivados de azetidinona relacionados com ezetimibe.
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de DFPA e 4-(bifenilil)azetidin-2-onas fenólicas similares. Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a processos para preparação decompostos de fórmula Ia relacionados com DFPA
<formula>formula see original document page 3</formula>
R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi; 5 ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um éter silílico; e ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido de um éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, éter metoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster. 10 Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um processo
que compreende reagir um composto de fórmula lia
<formula>formula see original document page 3</formula>em que X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila e trifluormetanossulfonila, com um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6)alquila, ou R10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros.
Inversamente, poder-se-á reagir um composto de fórmula llb <formula>formula see original document page 4</formula>com um composto de fórmula Mia
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um processo
para preparação de um composto de estrutura II <formula>formula see original document page 4</formula>em que ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico, um éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico. O processo compreende ciclizar um composto de fórmula IVa
<formula>formula see original document page 4</formula>em que R6 é fenila ou benzila e ProtB'-0- é um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido de um éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, éter metoxicicloexílico, um éter metoxibenzilico, um éter silílico e um éster.
Em um terceiro aspecto de processo, a invenção refere-se a um processo para preparação de um composto de estrutura IV
<formula>formula see original document page 5</formula>
IV
em que Q é um auxiliar quiral. O auxiliar quiral é escolhido de enantiomeros simples de trifenil glicol e porções cíclicas e ramificadas que contêm nitrogênio possuindo pelo menos um centro quiral. O processo compreende reagir um composto de fórmula V
V
<formula>formula see original document page 5</formula>
com um composto de fórmula VI
<formula>formula see original document page 5</formula>VI.
Em um quarto aspecto de processo, a invenção refere-se a um
processo para preparação de uma imina de fórmula VI<formula>formula see original document page 6</formula>
O processo compreende (1) reagir um fenol de fórmula
com uma fonte de formaldeído, seguido de (2) formação de base de Schiff
r!
mediante reação com uma anilina de fórmula " NH2, seguido de 5 (3) proteção com ProtA.
Em combinação, os processos da invenção proporcionam um
processo geral para preparação de DFPA:
<formula>formula see original document page 6</formula>(em que R1 é H e R2 é F)
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
Em um aspecto de produto, a invenção refere-se a compostos de fórmula VI
<formula>formula see original document page 7</formula>
Quando R1 é H, X é Br e ProtA é benzila, o composto tem de , estar sob forma sólida e ser mais de 95% puro. Descrição Detalhada da Invenção
Através deste pedido, várias referências são citadas. As , descrições de cada uma dessas publicações em sua totalidade são incorporadas aqui como referência como se escritas aqui. Definições
Neste relatório descritivo, os termos e substituintes são definidos quando introduzidos e retêm suas definições em todo o relatório. As representações estruturais de espécies e gêneros da invenção são numeradas para auxiliar o leitor. Em geral, compostos que compartilham um núcleo comum compartilham uma designação numérica romana comum. O numerai romano sem extensão adicional geralmente representa o gênero "mãe" em sua largura total; uma extensão com letra indica um subgênero em que pelo menos um substituinte apresenta uma faixa mais limitada.
Pretende-se que alquila inclua estruturas de hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico e combinações das mesmas. Quando não restringido de outra maneira, o termo refere-se a alquila de 20 ou menos carbonos. Alquila inferior refere-se a grupos alquila de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 átomosde carbono. Exemplos de grupos alquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila e similares. Grupos alquila e alquileno preferidos são aqueles de C20 ou abaixo deste (por exemplo, Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, Cg, C10, C11, Ci2> C13, Cu, Ci5> C16, C17> C18, C19, C20). Cicloalquila é um subconjunto de alquila e inclui grupos hidrocarboneto cíclico de 3, 4, 5, 6, 7, e 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, norbornila, adamantila e similares.
Hidrocarboneto de Ci a C2o(por exemplo, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Cio, Cu, Ci2, C13, Cu, C15, Cie, C17, Cie, Ci9> C20) inclui alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e combinações destas. Exemplos incluem benzila, fenetila, cicloexilmetila, canforila e naftiletila. O termo "fenileno" refere-se a resíduos orto, meta ou para de fórmulas:
Alcóxi ou alcoxila refere-se a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de uma configuração normal, ramificada ou cíclica e combinações destas ligados à estrutura-mãe por meio de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi,' cycloexilóxi e similares. Alcóxi inferior refere-se a grupos que contêm um a quatro carbonos.
Oxalquila refere-se a resíduos alquila em que um ou mais carbonos (e seus hidrogênios associados) foram substituídos por oxigênio.
Exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e similares. Pretende-se que o termo oxalquila seja como é entendido na técnica [ver Namina e Indexina of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado pela Sociedade Americana de Química, H196, mas sem a restrição de 1J127(a)], isto é, refere-se a compostos em que o oxigênio liga-se via uma ligação
simples a seus átomos adjacentes (formando ligações éter). Similarmente, tialquila e azalquila referem-se a resíduos alquila em que um ou mais carbonos foram substituídos por enxofre ou nitrogênio, respectivamente.Exemplos incluem etilaminoetila e metiltiopropila.
Acila refere-se a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono de uma configuração normal, ramificada ou cíclica, saturada, insaturada e aromática, e combinações destas, ligados à estrutura-mãe por meio de uma funcionalidade carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo acila poderão ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre, contanto que o ponto de ligação à estrutura-mãe permaneça na carbonila. Exemplos incluem formila, acetila, propionila, isobutirila, f-butoxicarbonila, benzoíla, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior refere-se a grupos que contêmum a quatro carbonos.
Arila e heteroarila referem-se a anéis aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente, como substituintes. Heteroarila contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de O, N, ou S. Ambos referem-se a anéis aromáticos ou heteroarormáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros, anéis aromáticos ou heteroarormáticos bicíclicos de 9 ou 10 membros e anéis aromáticos ou heteroarormáticos tricíclicos de 13 ou 14 membros. Anéis aromáticos carbocíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 membros incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, indano, tetralina e fluoreno, e os anéis aromáticos heterocíclicos de 5, 6, 7, 8, 9 e 10 membros incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, . furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila significa um resíduo alquila ligado a um anel arila. Exemplos são benzila, fenetila e similares.
Alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, etc. substituídas referem-
se a alquila, arila, cicloalquila ou heterociclila em que até três átomos de H em cada resíduo são substituídos por halogênio, haloalquila, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carboalcóxi (também referido como alcoxicarbonila), carboxamido (também referido como alquilaminocarbonila), ciano, carbonila, nitro, amina, alquilamina, dialquilamina, mercapto, alqultio, sulfóxido, sulfona, acilamina, amidino, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi ou heteroarilóxi.O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Terminologia relacionada com funcionalidades "proteger", "desproteger" e "protegido" ocorre através de todo este pedido. Tal terminologia é bem entendida por aqueles versados na técnica e é usada no contexto de processos que envolvem tratamento seqüencial com uma série de reagentes. Nesse contexto, um grupo protetor refere-se a um grupo que é usado para mascarar uma funcionalidade durante uma etapa de processo em que ela também reagiria, mas em que reação é indesejável. O grupo protetor impede reação nessa etapa, mas poderá ser subseqüentemente removido para expor a funcionalidade original. A remoção ou "desproteção" ocorre após a conclusão da reação ou reações em que a funcionalidade interferiria. Assim, quando uma seqüência de reagentes é especificada, como o é nos processos da invenção, aquele versado na técnica pode imediatamente prefigurar aqueles grupos que seriam adequados como "grupos protetores". Grupos adequados para esse fim são discutidos em livros-textos padrões na campo da química [ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protetores em Síntese Orgânica) de T. W. Greene e P.G.M. Wuts, 2- Edição; John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991)].
As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Ts e Ms representam metila, etila, fenila, trifluormetanossulfonila, toluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista completa de abreviações utilizadas por químicos orgânicos (isto é, aqueles versados na técnica) aparece na primeira edição de cada volume de Journal of Organic Chemistry (Revista de Química Orgânica). A lista, que é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada
"Lista Padrão de Abreviações" é incorporada aqui como referência. Como entendido por aquele versado na técnica, os termos "isopropanol", "álcool isopropílico" e "2-propanol" são equivalentes e representados por Registro CAS No: 67-63-0.
As representações gráficas de compostos racêmicos, ambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente puros usados nesta invenção são tomadas de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): cunhas sólidas e cunhas interrompidas são usadas para denotar a configuraçãoabsoluta de um elemento quiral; linhas onduladas e linhas finas simples indicam rejeição de qualquer implicação estereoquímica que a ligação que elas representam pudesse gerar; linhas sólidas e interrompidas são descritores geométricos que indicam a configuração relativa mostrada, mas denotando caráter racêmico; e planos em forma de cunha e linhas pontilhadas ou interrompidas denotam compostos enantiomericamente puros de configuração absoluta indeterminada.
Assim, pretende-se que a fórmula XI abranja ambos os enantiômeros puros desse par:<formula>formula see original document page 11</formula>
isto é, 3R.4S puro:<formula>formula see original document page 11</formula>
ou 3S,4R puro:<formula>formula see original document page 11</formula>considerando que
<formula>formula see original document page 12</formula>
refere-se a uma mistura racêmica de R,S e S,R, isto é, que apresenta uma configuração relativa trans no anel lactama beta.
antigo "pureza óptica" pelo fato de que ambos são medidas do mesmo fenômeno. O valor de ee será um número de 0 a 100, zero sendo um enantiomero racêmico e 100 sendo enantiomero simples puro. Um composto 10 que no passado podia ser chamado 98% opticamente puro é agora mais precisamente descrito como 96% ee; em outras palavras, 90% ee reflete a presença de 95% de um enantiomero e 5% do outro no material em questão.
O termo "excesso enantiomérico" é bem conhecido na técnica e
é definido em relação a uma separação de ab em a + b como
<formula>formula see original document page 12</formula>
O termo "excesso enantiomérico" relaciona-se com o termo mais
Compostos relacionados com DFPA de fórmula Ia
<formula>formula see original document page 12</formula>
são preparados reagindo um composto de fórmula liacom um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (Ci-C6)
alquila, ou R10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros.
Alternativamente, pode-se reagir um composto de fórmula Mb R1 <formula>formula see original document page 13</formula>
com um composto de fórmula llla
<formula>formula see original document page 13</formula>
Os componentes III e llla são mostrados como fenóis livres, e a reação corre perfeitamente bem quando os fenóis não são protegidos. Entretanto, como será evidente ao artesão, poderá haver ocasiões em que seria vantajoso proteger o fenol. Exemplos de grupos protetores são aqueles descritos para ProtA. Processos que empregam fenóis protegidos III e lllaincluiriam, naturalmente, uma etapa de desproteção, que poderia ser simultânea a ou separada de desproteção do outro fenol e álcool benzílico. Esses processos estão dentro do escopo da invenção.<formula>formula see original document page 14</formula>Nesses processos e compostos, R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi. R10 e R11 são ambos H ou juntamente poderão formar um anel de 5-6 membros, por exemplo:
Em certas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é flúor e R10 e R11 são H. O processo para DFPA é um exemplo dessa modalidade.
ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de grupos protetores in Greene e Wuts, Capítulo 3, que não exige remoção com ácido forte. Exemplos de tais grupos incluem éteres oximetílicos [por exemplo, MOM e 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM)], éteres alílicos [por exemplo, éter alílico e éter 2-metilalílico], éteres de alquila terciária [por exemplo, éter t-butílico], éteres benzílicos [por exemplo, éter benzílico e vários derivados de
éter benzílico que apresentam substituição no anel fenila] e éteres silílicos [por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila e t-butildifenilsilila].
ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico. Para muitas reações, incluindo algumas ilustradas abaixo, é desnecessário proteger a hidroxila e, nesses casos, ProtB-O- é HO-. Quando um grupo
protetor é desejado, ele é escolhido de grupos protetores in Greene e Wuts, Capítulo 1, páginas 17-86, cuja remoção não exige ácido forte. Exemplos incluem um éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, éter metoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster [por exemplo, acetila ou benzoíla].
X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila,
metanossulfonila e trifluormetanossulfonila.
Em certas modalidades, ProtA-O- e ProtA'-0- são escolhidos de éter metoximetílico, éter í-butílico e éter benzílico; ProtB-O- é escolhido deHO-, éter t-butildimetilsilílico e éter tetraidropiranílico; e III é
A reação é realizada na presença de uma fosfina, um sal de paládio e uma base, por exemplo trifenilfosfina, PdCI2 e uma solução aquosa de um hidróxido ou carbonato de metal alcalino. Em uma modalidade, R1 é hidrogênio; R2 é flúor; X é bromo; ProtA-O- é éter benzílico; e ProtB-O- é HO-.
Após o composto de fórmula I ser sintetizado, os grupos protetores são clivados sob condições apropriadas para produzir os compostos correspondentes que apresentam fenol livre e/ou álcool livre. Quando o grupo protetor é, por exemplo, benzila, hidrogenólise poderá ser ' empregada para desproteção; quando o grupo protetor é, por exemplo, t-butildimetilsilila, fluoreto de tetrabutilamônio poderá ser empregado para desproteção; quando o grupo protetor é, por exemplo, acetato, hidrólise com base aquosa poderá ser empregado para desproteção.
, Assim, por exemplo, pode-se preparar
<formula>formula see original document page 15</formula>
reagindo uma azetidinona de fórmulacom um ácido borônico de fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>e desprotegendo. Em uma modalidade particular, pode-se reagir umaazetidinona de fórmula
com um ácido borônico de fórmula<formula>formula see original document page 16</formula> e desproteger. Desproteção de ProtA' (benzila) é realizada por hidrogenolisecatalítica.
O composto de estrutura II poderá ser sintetizado II<formula>formula see original document page 16</formula>
ciclizando um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 17</formula>em que Q é um auxiliar quiral. O auxiliar quiral é escolhido de enantiômerossimples de trifenil glicol e porções cíclicas e ramificadas que contêmnitrogênio possuindo pelo menos um centro quiral. O auxiliar quiral poderáser escolhido de enantiômeros simples de porções cíclicas e ramificadas quecontêm nitrogênio ligadas a nitrogênio. Exemplos de tais auxiliares quiraisincluem trifenil glicol:<formula>formula see original document page 17</formula>[ver Braun e Galle, Svnthesis 1996, 819-820], bem como aclasse de heterociclos de nitrogênio quiral:<formula>formula see original document page 18</formula>
Nesses compostos, R é fenila, benzila, isopropila, isobutila out-butila; R11 é hidrogênio, metila ou etila; ou R10 e R11 juntamente podemformar um ciclo; R12 é hidrogênio, metila ou etila; R13 é hidrogênio ou metila;R14 é metila, benzila, isopropila, isobutila ou t-butila; ProtC é metoxioximetila(MOM), 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM), alila ou silila [por exemplo,trimetilsilila, t-butildimetilsilila, fenildimetilsilila]; e a linha ondulada indica aligação pela qual o auxiliar liga-se à carbonila da estrutura-mãe. Em uma
v>
modalidade, o auxiliar quiral é <formula>formula see original document page 18</formula> e R6 é fenila ou benzila.<formula>formula see original document page 19</formula>em que R6 é fenila ou benzila.
Em uma modalidade, em que ProtA-O- é éter meroximetílico,éter alílico, éter f-butílico, éter silílico ou éter benzílico e ProtB-O- é um éter5 silílico ou éter tetraidropiranílico, a ciclização é realizada com N,0-bistrimetilsililacetamida e uma fonte de íons fluoreto, tal como fluoreto detetrabutilamônio. A ciclização poderá também ser realizada usando umabase forte, tal como um hidreto de metal (por exemplo, hidreto de sódio,hidreto de potássio, hidreto de lítio).10 O composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 19</formula>
com um composto de fórmula VI<formula>formula see original document page 20</formula>VI.
Em uma modalidade, composto de estrutura IVa<formula>formula see original document page 20</formula>IVa
é produzido pelas etapas seqüenciais de
a. reagir um composto de fórmula Va Va
com um trialquil-halossilano na presença de uma base, tal como uma aminaorgânica terciária, seguido de
b. um ácido Lewis, particularmente um haleto de um metal doGrupo 3, 4, 13 ou 14, tal como tetracloreto de titânio;
seguido dec. um composto de fórmula VI Vl . Se o componente (5-
aminoaciloxazolinona é protegido (isto é, um composto de fórmula V em queProtB-0 é diferente de OH), a "etapa a" pode ser omitida.
Em uma outra modalidade, um composto de fórmula
X>
ho' *—y é reagido com trimetilclorossilano na presença deuma amina terciária para proporcionar um álcool benzilico protegido porsilila, e o álcool benzilico protegido por silila é reagido com tetracloreto de
titânio e uma imina de fórmula Br
<formula>formula see original document page 21</formula>de
fórmula
. Após a reação do álcool
benzilico protegido por silila com tetracloreto de titânio e uma imina, oproduto é isolado como uma mistura em que o álcool benzilico permaneceparcialmente protegido como éter trimetilsilílico e parcialmente desprotegidona hidroxila. A mistura pode ser convertida inteiramente no álcool benzílicomostrado na estrutura acima mediante hidrólise ácida do grupo trimetilsilila eusada na etapa seguinte, ou alternativamente a mistura pode ser usadadepois na ciclização porque a primeira parte da etapa seguinte envolvesililação do álcool benzílico com N,0-bistrimetilsililamida. Hidrólise ácida épreferida quando a p-aminoaciloxazolinona será purificada porcromatografia.
Os compostos de fórmula V poderão ser preparados pelo
processo descrito in Patente Estados Unidos 6.627.757, em que Q é<formula>formula see original document page 22</formula>A.
R10 R11 R11 em que R10 é fenila e R11
é hidrogênio. Outros auxiliares quirais poderão ser empregados do mesmo
<formula>formula see original document page 22</formula>R11
modo substituindo o componente N-H R10 R11 por qualquer dos outrosgrupos Q apropriados descritos acima.
Os compostos de fórmula VI poderão ser obtidos reagindo um'
fenol meta-substituído por uma fonte de formaldeído seguido de formação de
<formula>formula see original document page 22</formula>
base de Schiff com uma anilina de fórmula NH2 para produzir um
precursor de imina fenólica em VI. O fenol é então protegido sob condiçõespadrão apropriadas para o ProtA escolhido. Por exemplo, no caso em queProtA é benzila, as condições são brometo de benzila e base. Fontes deformaldeído incluem paraformaldeído, formaldeído, trioxano e similares,todos bem conhecidos na técnica. Na primeira etapa, o fenol reage comformaldeído na presença de um sal de magnésio, tal como cloreto demagnésio, brometo de magnésio ou iodeto de magnésio, e a base. Nasegunda etapa, o fenol formilado reage com a anilina para proporcionar abase de Schiff VI.
Outras vias para salicaldeídos poderão também serempregadas. Reação de um fenol apropriadamente substituído em meiobásico com formaldeído (ou equivalente químico) fornecerá o salicilaldeídocorrespondente. O intermediário, orto-hidroximetilfenol, sera oxidado aosalicilaldeído in situ. A reação comumente emprega brometo de etilmagnésio ou metóxido de magnésio (um equivalente) como base, toluenocomo solvente, paraformaldeído (dois ou mais equivalentes) como fonte deformaldeído, e emprega hexametilforamida (HMPA) ou N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA). [Ver Casiraghi, G. e outros, J.C.S. PerkinI, 1978, 318-321.] Alternativamente, o fenol apropriadamente substituídopoderá reagir com formaldeído sob condições básicas aquosas para formaro álcool orto-hidroxibenzílico substituído [ver: a) J. Leroy e C. Wakselman, J.Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988); b) A. A. Moshfegh e outros, Helv. Chim.Acta., 65, 1229-1232 (1982)], e o álcool orto-hidroxibenzílico resultante podeser convertido no salicilaldeído por meio de um agente oxidante tal comodióxido de manganês (IV) em um solvente tal como cloreto de metileno,clorofórmio ou dicloroetano [ver R-G. Xie e outros, Synthetic Commun. 24,53-58 (1994)].
Um fenol apropriadamente substituído pode ser tratado sobcondições ácidas com hexametilenotetramina (HMTA) para preparar osalicilaldeído. Isso é bem conhecido como Reação de Duff. [Ver Y. Suzuki eH. Takahashi, Chem. Pharm. Buli., 31, 1751-1753 (1983)]. A reação de Duffcomumente emprega ácidos tais como ácido acético, ácido bórico, ácidometanossulfônico ou ácido trifluormetanossulfônico. A fonte de formaldeídocomumente usada é hexametilenotetramina.
Pode-se também empregar a reação de Reimer-Tiemann, emque um fenol apropriadamente substituído reagirá sob condições básicascom clorofórmio para fornecer um salicilaldeído substituído. [Ver Cragoe, E.J., Schultz, E.M., Pat. Estados Unidos Ne 3.794.734 (1974)].
A formilação do sal de dilítio de um fenol com uma formamida[ver Talley e Evans, J.Org.Chem. 49, 5267-5269 (1984)] tambémproporciona salicaldeídos. As descrições de todas as sínteses desalicaldeídos precedentes são incorporadas aqui como referência.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os compostos de fórmula III
comercialmente disponíveis ou poderão ser preparados de acordo commétodos bem conhecidos na técnica.
Uma nova classe de compostos úteis como intermediários nosprocessos descritos aqui é a classe de iminas de fórmulaVI
Quando ProtA- é benzila, X é bromo e R1 é H, o composto é
sólido e mais de 95% puro.
Processos exemplares que se enquadram no escopo dainvenção são ilustrados nos esquemas abaixo. Esses esquemas tambémilustram a inter-relação dos processos e intermediários.Esquema 1
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>Esquema 4
<formula>formula see original document page 27</formula>
Ácido 3-hidroxifenilborônico (1,2 eq.)paládio(O) tetraquis(trifenilfosfina) (0,05 eq.)carbonato de potássio aq. 2,0 M (2,0 eq.)tolueno-etanol 4:1 (0,40 M), 5,5 h @ 90°C
Etapa 1. Preparação de (4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1)<formula>formula see original document page 27</formula>Ácido 5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanóico (372,0 g, 1,77 mol) e4-dimetilamino-piridina (286,9 g, 2,35 rnols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1770 ml_, 1,0 M) para fornecer um precipitado brancoabundante suspenso em solução. A reação foi resfriada a 6°C (banho degelo/água), cloreto de trimetilacetila (290 ml_, 2,35 rnols) foi adicionado gotaa gota rapidamente durante 17 min para fornecer uma mistura amarelo-pálido. A taxa de adição foi controlada a fim de manter a temperatura abaixode 8,5°C. A mistura foi agitada por uma hora a 9°C (banho de gelo/água),em seguida por duas horas a 20°C (solução incolor com precipitado branco espesso abundante). A mistura foi carregada com (S)-benzil-2-oxazolidinona(313,5 g, 1,77 mol) e 4-dimetilaminopiridina (216,4 g, 1,77 mol), ambos comosólidos, para fornecer uma suspensão de cor amarela brilhante. A reação foiagitada a 27°C por 3,3 h. A solução de cor oliva-pálido foi derramada emágua (4.300 ml_) enquanto sob agitação vigorosa (uma exoterma foi detectada a 39°C), transferida com água (1.000 ml_) e agitada a temperaturaambiente por 2 h para fornecer uma solução marrom-laranja pálido com umprecipitado esbranquiçado. O composto foi filtrado, transferido com água (2 x300 ml_), lavado com água (400 ml_) e seco ao ar por 1,5 h para fornecer umpó grumoso úmido esbranquiçado. O material foi cristalizado a partir deisopropanol (2.600 ml_, 4,0 mL/g, rendimento teórico) mediante aquecimentoaté próximo de refluxo para fornecer uma solução de cor amarelo-ouroescuro. A mistura foi resfriada lentamente de 81 °C a 74°C em 20 minutos,uma semente de cristal foi adicionada e cristais começaram a precipitar. Amistura foi resfriada lentamente a temperatura ambiente durante 11 horas, resfriada a 2°C em um banho de gelo/água e agitada por 3 horas. Os cristaisforam filtrados, transferidos com licor-mãe frio (350 mL), lavados comisopropanol frio (2 x 350 mL), seco ao ar e a vácuo até peso constante parafornecer (4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1) (510,6 g, 78% de rendimento) como um sólido cristalino branco; p.f. de 113,4 + 1,2°C; Rf de 0,37 (acetato de etil-hexano 1:2); pureza de 99,7 A%por HPLC (96,4 A% por RMN); RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 8,03-7,98 (m,2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,14 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,25-4,15(m, 2H), 3,32 (dd, J= 13,3; 3,4 Hz, 1H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,78 (dd, J =13,3; 9,6 Hz, 1H), 2,15 (quint., J= 7,2 Hz, 2H) ppm.
Na síntese de (4S)-4-benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1), formam-se dois produtos secundários:
O primeiro destes, AM, pode ser reduzido com hidrogênio na
presença de um catalisador quiral para produzir AI4
que pode ser utilizado na síntese de D2 usando o procedimento descrito inPCT WO2004 099132. Embora AI1 e AI2 sejam isolados por cromatografia apartir da reação descrita acima, se se deseja produzir AM diretamente, pode- se reagir ácido 5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanóico com cloreto de oxalila.., O segundo subproduto, AI2, se não removido, é subseqüentemente reduzidoa AI3<formula>formula see original document page 29</formula>na etapa seguinte. Ele, então, co-cristaliza-se com A2 a partir de solventestolueno/alcano e permanece como uma impureza em A2. Ele pode ser
removido de A2 por cristalização a partir de isopropanol/alcano. A avaliaçãoanalítica dos produtos é porTLC ou HPLC com os seguintes resultados:AO-Bf de 0,08 (acetato de etil-hexano 1:2); Tr3,7 min por HPLC;A1 - Hf de 0,37 (acetato de etil-hexano 1:2); Tfí7,4 min por HPLC;A2 - R, de 0,14 (acetato de etil-hexano 1:2); TR 6,5 min por HPLC;
AM - Rf de 0,50 (acetato de etil-hexano 1:2); TR 5,5 min por HPLC;AI2 - Rf de 0,38 (acetato de etil-hexano 1:2); Jfí 7,6 min por HPLC;AI3 - Rf de 0,43 (acetato de etil-hexano 2:1); TR 5,4 min por HPLC.HPLC em Waters Xterra® MS C18 (3,0 x 150 mm), 5 fim a 35°CFase Móvel (A): Ácido Fórmico a 0,1 % em Água (grau HPLC) Fase Móvel (B): Acetonitrila (grau HPLC)
Programa de Gradiente: 25% de B - condições iniciais
100% a 25% de B - 0,4 min25% de B - 3,6 min (aumento de fluxo para 1,75 mL/min) Detecção: 254 nmVazão: 1,0 mL/minTempo de Corrida: 15 min
AI1 6-(4-fluorofenil)-3,4-diidro-2H-piran-2-ona. RMN de 1H(CDCI3/3OO MHz) 7,54 (dd, 2H, J = 5,1; 9,0 Hz), 7,01 (dd, 2H, J = 9,0; 9,0 Hz), 5,72 (t, 1H, J= 4,8 Hz), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 2H). Espectrode massa, M+H = 193.
AI2 1,9-bis(4-fluorofenil)nonano-1,5,9-triona, pf de 97,1 ± 0,7 °C.RMN de 1H (CDCI3/3OO MHz) 7,92 (dd, 4H, J= 5,4; 9,0 Hz), 7,06 (dd, 4H, J= 9,0; 9,0 Hz), 2,92 (t, 4H, J= 6,9 Hz), 2,49 (t, 4H, J= 6,9 Hz), 1,95 (set., 4H, J = 6,9 Hz). Espectro de masjsa, M+H = 359.
AI3 (1S,9S)-1,9-bis(4-fluorofenil)nonano-1,5,9-triol. RMN de 1H(CDCI3/3OO MHz) 7,24 (dd, 4H, J = 5,4; 8,4 Hz), 6,98 (dd, 4H, J = 8,4; 8,4Hz), 4,60 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,20-2,60 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 10H).Espectro de massa, M+H = 365. Etapa 2. Preparação de (4S)-4-benzil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2)
2-ona (A1) (500,0 g, 1,35 mol) foi dissolvida em diclorometano (2.700 mL,
25% a 100% de B-11 min<formula>formula see original document page 30</formula>(4S)-4-Benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-0,5 M). A mistura foi resfriada a-4°C (banho de gelo/salmoura), agitada por40 min e carregada com 1,0 M (fl)-1-metil-3,3-difeniltetraidro-3H-pirrol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol em tolueno (68 ml_, 0,068 mol). Após 10 min, complexoborano-sulfeto de metila (132 ml_, 1,39 mol) foi adicionado gota a gota via funil de adição durante 25 min (uma exoterma foi detectada a -2,7°C).A reação foi mantida entre 0 e -6°C com agitação por 3,0 h. A reação foiresfriada bruscamente mediante adição lenta de metanol (275 ml_, 6,79rnols) por 15 minutos (uma exoterma foi detectada a 10°C), peróxido dehidrogênio aquoso a 6% (1.150 ml_, 2,02 rnols) por 5 minutos e ácido
sulfúrico aquoso 1,0 M (810 mL, 0,81 mol) por 15 min (uma exoterma foidetectada a 17°C), respectivamente, via funil de adição. A reação foi agitadaa temperatura ambiente por 60 minutos, derramada em um funil deseparação, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraídacom diclorometano (2.000 mL). A primeira camada orgânica foi lavada com
água (1.500 mL) e salmoura (1.500 mL). Essas camadas aquosas foramreextraída com a segunda camada orgânica. As fases orgânicas combinadasforam parcialmente concentradas, secas sobre sulfato de sódio, filtradasatravés de Celite®, concentradas e cristalizadas a partir de isopropanol-heptano (2.000 mL, isopropanol-heptano 1:1; 4,0 ml_/g, rendimento teórico).
O resíduo viscoso transparente foi aquecido a 42°C (para produzir uma. solução homogênea), resfriado lentamente a 35°C, mantido nessatemperatura por 12 horas, resfriado lentamente a temperatura ambientedurante 3 horas, resfriado a 0 a -5°C (banho de gelo/salmoura) e agitado porduas horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com solução água mãe
fria (250 mL), lavados com isopropanol-heptano frio 1:2 (2 x 400 mL), secosao ar e a vácuo até peso constante para fornecer (4S)-4-benzil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2) (445,8 g, 89% derendimento) como um sólido cristalino branco; p.f. de 75,4 + 0,6°C; Rf de0,12 (acetato de etil-hexano 1:2); pureza de 98,9 A% por HPLC; RMN de 1H
(300 MHz, CDCI3) ô 7,37-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,02 (t, J =8,9 Hz, 2H), 4,72-4,61 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,27 (dd, J= 13,2; 3,0 Hz,1H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 13,2; 9,6 Hz, 1H), 2,27 (br s, 1H), 1,88-1,66 (m, 4H) ppm; [ocy3 +72,9° (c 7,0, metanol).
Etapa 3. Preparação de 5-bromo-2-[(£)-(fenilimino)metil]fenol (B2)
3-Bromofenol (498,5 g, 2,88 rnols) foi dissolvido em uma misturade tolueno-acetonitrila 2:1 (3.000 ml_, 0,96 M). A essa solução foi adicionado trietilamina (1.200 ml_, 8,61 rnols) via funil. Cloreto de magnésio (412,7 g,4,33 rnols) foi adicionado sob uma porção como um sólido (uma exoterma foidetectada a 55°C) para fornecer uma solução amarela brilhante comprecipitado branco abundante. Paraformaldeído (345 g, 11,5 rnols) foiadicionado como uma suspensão em acetonitrila (300 ml_) enquanto a
temperatura da solução era de 45°C (uma exoterma foi detectada a 78,6°C).A temperatura da lama amarelo-laranja foi mantida a 80 + 3°C por 1,5 henquanto o subproduto (metanol) era destilado (precipitado branco foiobservado depositando-se no aparelho de destilação e condensadores derefluxo). Uma segunda porção de paraformaldeído (100 g, 3,33 rnols) foi adicionada como uma suspensão em acetonitrila (200 ml_). A mistura foiaquecida por duas horas e uma outra porção de paraformaldeído (107 g,3,56 rnols) foi adicionada como uma suspensão em acetonitrila (200 mL). _A mistura foi agitada por 2,5 h a 80 + 4°C. Após um total de 6 horas e umtotal de 6,4 equivalentes de paraformaldeído ter sido adicionado, a mistura
20 foi resfriada bruscamente com ácido clorídrico aquoso 2,5 N frio (6.000 mL, rnols) adicionado durante 5 minutos. A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 60 minutos para fornecer uma solução bifásica com umacamada superior amarelo fosco e uma camada inferior laranja-escuro.A solução foi diluída com heptano-acetato de etila 4:1 (1.000 mL), agitada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com heptano-acetatode etila 4:1 (2x 1.500 mL). Cada camada orgânica foi lavada com a mesmaporção de água (1.800 mL) e salmoura (1.800 mL). Todas as camadasorgânicas foram combinadas, parcialmente concentradas, secas sobresulfato de sódio, filtradas através de Celite® e concentradas para fornecer2-hidróxi-4-bromobenzaldeído como um óleo viscoso laranja-ouro escuro; Rfde 0,54 (1:4 acetato de etil-hexano 1:4); pureza de 60 A% por HPLC.
2-Hidróxi-4-bromobenzaldeído bruto foi dissolvido em isopropa-nol (1.000 ml_, 1,26 ml_/g, rendimento teórico, 2,5 M) e a mistura foi aquecida a 75°C. Anilina (157 ml_, 1,72 mol) foi adicionada para fornecer uma soluçãolaranja brilhante e a mistura foi deixada resfriar lentamente a temperaturaambiente (uma exoterma foi detectada a 83°C à medida que iminacristalizava da solução). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com isopropanol (500 mL),
lavados com isopropanol (500 mL), secos ao ar sob uma corrente intensa degás nitrogênio seco e a vácuo até peso constante para fornecer 5-bromo-2-[(£)-(fenilimino)metil]fenol (B2) (347,4 g, rendimento de 44% por duasetapas) como um sólido cristalino amarelo brilhante; p.f. de 129,1 + 0,1°C; Rfde 0,65 (acetato de etil-hexano 1:4); pureza > 99 A% por RMN; RMN de 1H
; (300 MHz, CDCI3) S 8,59 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,08(dd, J = 8,2; 1,8 Hz, 1H), 1,57 (s largo, 1H) ppm.
Etapa 4. Preparação de /V-{(1£)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-/V-fenilamina (B3)
5-Bromo-2-[(£)-(fenilimino)metil]fenol (B2) (310,9 g, 1,13 mol) foi dissolvido em A/,A/-dimetilformamida anidra (1.100 mL, 1,0 M). Carbonato depotássio sólido (186,7 g, 1,35 mol) foi adicionado seguido de brometo debenzila (147,1 mL, 211,5 g, 1.24 mol) via seringa. A reação foi agitada sobnitrogênio por 4 horas a temperatura ambiente e resfriada bruscamente comágua (2.000 mL) (uma exoterma foi detectada a 40°C). Um precipitado amarelo formou-se e a mistura foi agitada por uma hora a temperaturaambiente. A solução foi filtrada e transferida com água (500 mL) e secos aoar sob uma corrente intensa de gás nitrogênio seco por 15 minutos. Sólidobruto foi dissolvido em isopropanol (1.250 ml_, 3,0 mL/g, rendimento teórico,0,9 M) e a mistura foi aquecida a 83°C para fornecer uma soluçãotransparente amarelo-escuro que foi resfriada lentamente a temperaturaambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. Oscristais foram filtrados, transferidos com isopropanol frio (250 ml_), lavadoscom isopropanol frio (250 mL), secos ao ar sob uma corrente intensa de gásnitrogênio seco e a vácuo até peso constante para fornecer A/-{(1 E)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-A/-fenilamina (B3) (375,2g , rendimento de91%) como um sólido cristalino amarelo-pálido; p.f. de 100,2 + 0,2°C; Rf de0,59 (acetato de etil-hexano 1:4); pureza > 99 A% por RMN; RMN de 1H (300MHz, CDCI3) ô 8,87 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 7H), 7,28-7,17 (m, 5H), 5,14 (s, 2H) ppm.
Etapa 5. Preparação de (4S)-3-[(2/?,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-
bromofenil]metil}-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-4-benzil-1,3-oxazolidin-
2-ona(D1).<formula>formula see original document page 34</formula>Um balão de fundo chato com três juntas de 5 L foi carregadocom (4S)-4-benzil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (203,2 g, 0,547 mol) seguido de adição de diclorometano anidro (550mL, 1,0 M) e /V-etildiisopropilamina (200 mL, 148,4 g, 1,148 mol) via funil. Areação foi resfriada a -15°C e trimetilclorossilano (73,0 mL, 62,5 g, 0,575mol) foi adicionado via cânula por 10 min (uma exoterma foi detectada a -8°C). A reação foi agitada por 1 h entre -25°C e -15°C. Tetracloreto de titânio(63,0 mL, 109,0 g, 0,575 mol) foi adicionado gota a gota via funil de adiçãodurante 35 min para fornecer uma solução púrpura avermelhada escura(uma exoterma foi detectada a -10°C). A mistura foi agitada a -20 + 4°C por40 min, resfriada a -40°C e A/-{(1 £)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-/V-fenilamina (375,2 g, 1,024 mol) foi adicionado em diclorometano (510 mL,2,0 M) gota a gota lentamente via funil de adição por 2,5 h. A temperatura dereação foi mantida entre -45°C e -31 °C. A mistura foi agitada por 3,5 hadicionais, resfriada bruscamente por adição lenta de ácido acético glacial(125 mL, 2,19 rnols) durante 15 min (a temperatura de reação foi mantidaentre -33°C e -31 °C) e diluída com solução aquosa a 15% de ácido dl-tartárico fria (10°C) (2.200 mL) (uma exoterma foi detectada a 0°C). Essamistura foi agitada a 17°C por duas horas, diluída com diclorometano (1000mL), derramada em um funil de separação e as camadas separadas. Acamada-orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada a 10%(2.000 mL) e salmoura (1.000 mL), As camadas aquosas foram reextraídas seqüencialmente com acetato de etil-heptano 1:1 (2 x 1.500 mL) e ascamadas orgânicas combinadas concentradas para fornecer um resíduoviscoso avermelhado e precipitado amarelo abundante. A mistura foi diluídacom diclorometano-heptano 1:4 (1.000 mL), filtrada e o sólido lavado comdiclorometano-heptano 1:4 (3 x 500 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo diluído com diclorometano (600 mL) e carregado sobre sílica-gel(700 mL). A mistura foi purificada por filtração em almofada (300 mL desílica-gel, diclorometano (300 mL) e acetato de etila 15%-diclorometano(4.000 mL)) para fornecer (4S)-3-[(2/?,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metil}-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-4-benzil-1,3-oxazolidin- 2-ona (D1) como um óleo viscoso amarelo-escuro, que foi usado como tal na. Etapa 4. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) ô 7,50 (dd, J= 8,2; 1,5 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,26-6,98 (m, 12H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz,1H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,73 (dd,J= 13,8; 6,7 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,49 (dd, J=7,3; 5,2 Hz, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,01 (dd, J= 13,4; 3,0 Hz, 1H), 2,39 (dd, J= 13,4; 9,5 Hz, 1H),. 1,84-1,51 (m, 6H) ppm.Etapa 6. Preparação de (3fí,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona (D2).<formula>formula see original document page 36</formula>
Um balão de fundo chato de três juntas de 3 L foi carregado com
(4S)-3-[(2f?,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metil}-5-(4-fluorofe- nil)-5-hidroxipentanoil]-4-benzil-1,3-oxazolidin-2-ona semipura (0,547 mol)éter terc-butil metílico anidro (1.100 mL, 0,5 M) e A/.O-bistrimetilsililacetamida(250 mL, 1,012 mol, livre de clorotrimetilsilano) foi adicionada. A mistura foiagitada a 55°C por 15 horas e, em seguida, A/.O-bistrimetilsililacetamida (320mL, 1,294 mol) foi adicionada seguida de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio triidratado (4,62 g, 0,0177 mol) para proporcionaruma mudança de cor de amarelo brilhante para amarelo-ouro pálido.A reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas e resfriadabruscamente com ácido acético glacial (1,0 mL, 0,018 mol). Hidrólise dosprotetores de grupos silila é realizada com ácido clorídrico aquoso 1,0 N (1.100 mL) que foi adicionado gota a gota para impedir uma exoterma(decomposição da A/,0-bistrimetilsililacetamida com ácido aquoso pode serreativa). A mistura bifásica amarela brilhante foi agitada por 1,5 h,derramada em um funil de separação, diluída com acetato de etil-heptano1:1 (1.000 mL) e água (1.000 mL), agitada e as camadas separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e salmoura (500 mL).A camada orgânica pode alternativamente ser lavada com bissulfito de sódioa 5-25%, água (500 mL) e salmoura (500 mL). As camadas aquosas foramreextraídas seqüencialmente com uma porção de acetato de etil-heptano 1:1(1.000 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi diluído com heptano-diclorometano 1:1 (1.000 mL), convertidoem uma lama com sílica-gel (1.000 mL) e purificado por filtração emalmofada (2.000 mL de sílica-gel, 10% (8.000 mL), 20% (8.000 mL), 30%(6.000 ml_) e 40% (4.000 mL) de acetato de etil-hexano) para fornecer(3f?,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipro-pil]-1-fenilazetidin-2-ona (D2) (251,2 g, 82%) como uma espuma amarelo-pálido fosco; pureza de 89 A% por HPLC; pureza de 85 A% por RMN. Uma porção do resíduo (124,2 g) foi purificada por cristalização a partir de 8% deágua-metanol quente (500 mL, 4,0 mL/g, rendimento teórico). Os cristaisforam filtrados, lavados com 10% de água-metanol frio (200 mL), secos a are a vácuo-até peso-constante para fornecer (3/?,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromo-fenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(D2) (85,9 g, 77% de recuperação com base na quantidade de compostodesejado no material de partida bruto) como agulhas cristalinas brancas; p.f.de 113 + 0,5°C; Rf de 0,32 (acetato de etil-hexano 1:2); pureza > 99% porHPLC; pureza > 99% por RMN; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,41 (slargo, 5H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,96 (t, J
=8,7 Hz, 2H), 5,10 (dd, J= 15,2; 11,2 Hz, 2H), 5,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,57-
4,52 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,25 (d, J = 3,8, 1H), 1,97-1,74 (m, 4H) ppm;[a] 23 -12,3° (c 6,5, acetato de etila).
Etapa 1A. Preparação de (4S)-4-fenil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1 R6 = fenila)
Ácido 5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanóico (21,02 g, 100,0 mmols) e4-dimetilamino-piridina (16,25 g, 133,0 mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (100 mL, 1,0 M) para fornecer um precipitado branco
D
Via alternativa para (3fl,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (D2).abundante suspenso em solução. A reação foi resfriada a 2°C (banho degelo/água) e cloreto de trimetilacetila (16,40 ml_, 16,04 g, 133,0 mmols) foiadicionado gota a gota para fornecer uma mistura amarelo-pálido. A taxa deadição foi controlada a fim de manter a temperatura em ou abaixo de 5°C.Um precipitado branco denso formou-se e a mistura foi deixada aquecer atemperatura ambiente e agitada por 1,5 h. A mistura foi carregada com (S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona (16,32 g, 100,0 mmols) e 4-dimetilaminopiridina(12,22 g, 100,0 mmols), ambos sólidos; para fornecer uma suspensão de coramarela. A reação foi agitada a 30°C - 35°C por duas horas. Uma alíquotafoi removida para análise por TLC e HPLC. A suspensão de cor oliva-pálidofoi derramada em água (400 ml_) enquanto sob agitação vigorosa eresfriamento da mistura em um banho de gelo-salmoura, transferida comágua (150 ml_) e agitada sob resfriamento com gelo por 1,5 h para forneceruma solução com um precipitado esbranquiçado. O composto foi filtrado,transferido com água (2 x 25 mL), lavado com água (50 ml_) e seco ao ar por15 minutos para fornecer um pó grumoso úmido esbranquiçado. O materialfoi cristalizado a partir de isopropanol (58,0 mL; 1,6mL/g, rendimentoteórico) aquecendo até próximo de refluxo para fornecer uma solução de coramarelo-ouro. A solução foi resfriada lentamente a temperatura ambiente por12 horas, uma semente de cristal foi adicionada e cristais começaram aprecipitar. A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água e agitada poruma hora. Os cristais foram filtrados, transferidos com isopropanol frio (2 x10 mL), lavados com isopropanol frio (25 mL), secos ao ar e a vácuo atépeso constante para fornecer (4S)-4-fenii-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (30,46 g, rendimento de 85,7%) como um sólidocristalino branco; p.f. de 91,0°C; Pvde 0,40 (acetato de etil-hexano 1:2); TRde 7,02 min por HPLC; pureza de 94% por HPLC. RMN de 1H (300 MHz,CDCI3) ô 7,93 (dd, J= 5,4; 9,0 Hz, 2H), 7,28-7,42 (m, 5H), 7,10 (dd, J= 8,5;9,0 Hz, 2H), 5,43 (dd, J= 3,7; 8,7 Hz, 1H), 4,70 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 3,7; 8,7 Hz, 1H), 3,05 (dt, J= 1,2; 7,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 7,3, 2H), 2,05(p, J=7,3 Hz, 2H), ppm.Etapa 2A. Preparação de (4S)-4-fenil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2 R6 = fenila)
ona (A1 R = fenila) (28,43 g, 80,0 mmols) foi dissolvida em diclorometano (160,0 ml_; 0,5 M). A mistura foi resfriada a -10°C (banho de gelo/salmoura),agitada por 10 minutos e carregada com (fí)-1-metil-3,3-difeniltetraidro-3H-pirrol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol 1,0 M em tolueno (4,0 mL, 4,0 mmols), seguidode adição gota a gota de complexo borano-sulfeto de metila (7,80 mL,6,26 g, 82,4 mmols). A taxa de adição foi ajustada a fim de manter a temperatura a -8°C. A temperatura de reação foi mantida entre -5 e -8°Ccom agitação por 3,0 horas. A reação foi resfriada bruscamente mediante' adição lenta de metanol (16,3 mL, 402,4 mmols), peróxido de hidrogênioaquoso a 6% (68,2 mL, 120,0 mmols) e ácido sulfúrico aquoso 1,0 M (48,0mL, 48 mmols), respectivamente, sob resfriamento com banho de gelo. Obanho de resfriamento foi então removido e a reação agitada a temperaturaambiente. Após agitação a temperatura ambiente por 45 min, a mistura foiderramada em um funil de separação, a camada orgânica foi separada e acamada aquosa extraída com diclorometano (200 mL). A primeira camadaorgânica foi lavada com água (125 mL) e salmoura (125 mL). As camadas aquosas foram reextraídas com a segunda camada orgânica. As camadas■ orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas atravésde Celite® e concentradas para fornecer 31,9 g de um filme viscosotransparente como produto bruto. Esse filme foi dissolvido em 60 ml detolueno a 50°C, resfriado a temperatura ambiente e cristalizado por 12 horas a -15°C. O sólido cristalino branco foi filtrado, transferido e lavado comtolueno frio (100 mL), seco ao ar e a vácuo para fornecer 24,45 g de umsólido branco. Análise de RMN indicou conter o produto 6% de tolueno.O sólido foi novamente dissolvido em tolueno (50 mL) a 50°C e hexano(50 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada a temperatura ambiente com(4S)-4-Fenil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-agitação e em seguida agitada em um banho de gelo por uma hora. O sólidobranco foi filtrado, transferido e lavado com hexano (200 mL), seco ao ar e avácuo até peso constante para fornecer (4S)-4-fenil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (22,56 g, rendimento de 79%) como um sólido cristalino branco; p.f. de 39,7°C; de 0,21 (acetato de etil-hexano2:3); TR de 6,09 min por HPLC; pureza de 96,5% por HPLC; RMN de 1H (300MHz, CDCI3) 8 7,15-7,42 (m, 7H), 7,00 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 5,40 (dd, J= 3,7;8,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,27 (dd, J= 3,7; 9,1Hz, 1H), 2,93 (dt, J= 1,1; 6,2 Hz, 2H), 1,58-1,80 (m, 4H) ppm. Etapa 5A. Preparação de 3-[2-[(2-benzilóxi-4-bromo-fenil)-fenilamino-metil]-5-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona (D1 fenila).
zolidin-2-ona (A2 fenila) (21,4 g, 58,6 mmols) foi dissolvida em diclorometanoanidro (100 mL, 0,6 M) e resfriada a -45°C. /V-etildiisopropilamina (21,9 mL, 16,3 g, 125,8 mmols) foi adicionada lentamente, seguida de clorotrimetil-silano (8,0 mL, 6,83 g, 62,9 mmols). A reação foi agitada por uma hora e atemperatura mantida entre -20 e -30°C. Tetracloreto de titânio (6,90 mL,11,9 g, 62,9 mmols) foi adicionado gota a gota por 20 minutos para forneceruma solução púrpura avermelhada intensa. A temperatura foi mantida entre -30 e -35°C e agitação continuada por 45 minutos. A mistura foi porconseguinte resfriada a -45°C e a solução de A/-{(1 £)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]metileno}-/V-fenilamina (B3) (37,3 g, 101,8 mmols) emdiclorometano (100 mL, 1,0 M) foi adicionada gota a gota por 30 min. Atemperatura de reação foi mantida entre -40 °C e -45°C durante adição. A mistura foi agitada por 1,5 h entre -40°C e -45°C. Uma alíquota foi removidapara análise por TLC e HPLC. A reação foi resfriada bruscamente mediante
(4S)-4-Fenil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxa-adição lenta de ácido acético glacial (13,7 ml_, 14,4 g, 240,0 mmols) por 10min, seguido de adição de solução aquosa a 15% de ácido d/-tartárico fria(10°C) (240,0 ml_, 36,0 g, 240,0 mmols). A reação misturada foi aquecida a-5°C e deixada adicionalmente aquecer a temperatura ambiente após a adição de ácido tartárico ser completada. A mistura foi agitada a temperaturaambiente pela seguinte 1,5 h, diluída com diclorometano (200 mL),derramada em um funil de separação e as camadas separadas. A camadaorgânica foi lavada com solução diluída de salmoura (água/salmoura 9:1,250 mL), em seguida com salmoura (100 mL). A camada aquosa foi
reextraída seqüencialmente com acetato de etil-hexano 1:1 (200 mL,150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 econcentradas para fornecer 59,4 g de um óleo viscoso laranja-vermelho.O produto bruto foi dissolvido em metanol (250 mL) e armazenado a -15°Cpor 12 horas. A lama resultante foi filtrada para fornecer um sólido branco
(27,7g), suspensa em metanol (150 mL) a 55°C, resfriada em um banho degelo com agitação por 30 minutos para fornecer um sólido branco, filtrada,transferida e lavada com metanol frio (150 mL), seca ao ar e a alto vácuo. para fornecer 3-[2-[(2-benzilóxi-4-bromo-fenil)-fenilaminometil]-5-(4-fluorofe-nil)-5-hidróxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona D1 fenila (22,1 g, rendimento
de 51%) como um pó branco; Rf de 0,32 (acetato de etil-hexano 1:1); TR de, 10,24 min por HPLC; pureza > 99% por HPLC; RMN de 1H (300 MHz,CDCI3) ô 7,51 (dd, J=1,6; 8,3 Hz, 2H), 6,67-7,40 (m, 17H), 6,59 (tt, J= 1,0;7,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J= 1,1; 8,6 Hz, 2H), 5,31-5,42 (m, 2H), 5,04-5,25 (m,2H), 4,92 (dd, J= 6,0; 9,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J= 6,9; 13,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J
= 8,6 Hz, 1H), 4,45-4,54 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 3,5; 8,8 Hz, 1H), 1,89 (d, J =. 3,4 Hz, 2H), 1,58-1,84 (m, 3H) ppm.
Etapa 6A. Preparação de (3f?,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 41</formula>Um balão de 100 mL foi carregado com 3-[2-[(2-benzilóxi-4-
bromo-fenil)-fenilamino-metil]-5-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-pentanoil]-4-fenil-oxa-
zolidin-2-ona (D1 fenila) (1,45g, 2,00 mmols) em éter terc-butil metílico
anidro (10 mL, 0,2 M) e A/.O-bistrimetilsililacetamida (1,0 mL, 4,00 mmols) foi
adicionada. A solução límpida foi aquecido sob refluxo por duas horas com
agitação. O banho de aquecimento foi removido e uma quantidade catalítica
de fluoreto de tetrabutilamônio hidratado (0,050 g, 0,20 mmol) foi adicionada
para fornecer uma mudança de cor de incolor para amarelo pálido. N,0-
bistrimetilsililacetamida adicional (0,5 mL, 2,00 mmols) foi adicionada e a
solução agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi então
resfriada sobre gelo e ácido acético glacial (0,01 mL, 0,20 mmol) foi
adicionado, seguido de ácido clorídrico aquoso 1,0 N (3,5 mL), que foi
adicionado gota a gota para impedir uma exoterma (decomposição da N,0-
bistrimetilsililacetamida com ácido aquoso pode ser reativa). A mistura
bifásica amarela brilhante foi agitada por 0,5 h, derramada em um funil de
separação, diluída com acetato de etil-hexano 1:1 (50 mL) e água (50 mL),
agitada e as camadas separadas, e a camada orgânica foi lavada com água
(50 mL) e salmoura (50 mL). As duas camadas aquosas foram reextraídas
seqüencialmente com duas porções de acetato de etil-hexano 1:1 (2 x
30 mL) e as camadas orgânicas combinadas secas sobre sulfato de sódio e
concentradas para fornecer 1,60 g de óleo amarelo. O produto foi purificado
por cromatografia de coluna (gradiente acetato de etila/hexano 1:9 a 1:1)
para fornecer (3/?,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-
3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona D2 (0,687 g, 61%) como um sólido
branco (pureza > 99% por LC-MS, Rf = 0,30 [hexano/acetato de etila 2:1],
M(-OH"): 542.4 m/z); RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) ô 7,41 (br s, 5H), 7,28-
7,22 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,96 (t, J= 8,7 Hz, 2H),
5,10 (dd, J= 15,2; 11,2 Hz, 2H), 5,01 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H),3,06-3,00 (m, 1H), 2,25 (d, J = 3,8, 1H), 1,97-1,74 (m, 4H) ppm; [a]^3 -12,3°
(c 6,5, acetato de etila).
Um procedimento alternativo usado para cristalizar D2 foi como
segue:A razão de material de partida D1 para diastereoisômero foi de79:21 [frans(total):c/s(total)]. O D2 bruto após processamento da reação deciclização, que totalizou 135 g (toeria: 117 g de diastereoisômero D2 mais até37 g de benziloxazolidinona clivada) foi aquecido em metanol (700 mL) a 65°C. Água (90 mL) foi adicionada gota a gota à solução agitada por 10minutos. Sementes de D2 diastereoisomericamente puro foram ocasional-mente adicionadas à solução à medida que ela era resfriada lentamente a47°C, mantidas a 47°C da noite para o dia, em seguida finalmente resfriadas atemperatura ambiente por 5 horas. O sólido foi coletado por filtração, em
seguida lavado com metanol/água gelada (89:11) e seco sob vácuo parafornecer um sólido esbranquiçado (D2, 54,0 g). Nenhum diastereoisômero eispôde ser detectado por RMN de 1H. O sólido foi aquecido a 50°C em umamistura de metanol e álcool isopropílico e carvão vegetal foi adicionado.A solução foi filtrada e concentrada até secura para fornecer 43,9 g de sólido
branco. Esse material foi aquecido a 73°C em álcool isopropílico (228 mL) euma mistura álcool isopropílico/água (27:73, 104 mL) foi adicionada por 45minutos. A solução foi resfriada a 65°C, cristais de sementes de D2. diastereoisomericamente puro foram adicionadas e a solução foi deixadaresfriar lentamente a temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração,
lavados com álcool isopropílico/água (75:25, 80 mL) e seco sob vácuo para. fornecer (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidro-xipropil]-1-fenilazetidin-2-ona pura (D2, 40,7 g, rendimento de 44% a partir deD1) como agulhas brancas, pf de 113,9°C. A pureza diastereoisomérica foideterminada como sendo de 99,9% por análise de HPLC quiral.
Etapa 7. (3f?,4S)-4-[3-(benzilóxi)-3'-hidroxibifenil-4-il]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona (F1)
<formula>formula see original document page 43</formula>Um balão de fundo redondo de três gargalos de 500 ml_ foicarregado com (3fl,4S)-4-[2-(benzHóxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-(4-fluorofe-nil)-3-hidroxi-propil]-1-fenilazetidin-2-ona (21,7 g, 38,7 mmols) e ácido 3-hidroxifenilborônico (6,4 g, 46,4 mmols) seguidos de adição de tolueno-5 etanol 4:1 desgaseificado (97,5 ml_, 0,4 M). A mistura foi agitada usando umagitador mecânico a temperatura ambiente enquanto nitrogênio eraborbulhado diretamente na solução por 25 minutos para deslocar oxigênio.Os materiais de partida dissolveram-se completamente após 17 minutos e àsolução castanha foi adicionado carbonato de potássio aquoso
desgaseificado 2,0 M (39,0 mL, 78,0 mmols) seguido de adição de paládio(0) tetraquis(trifenil-fosfina) sólida (2,23 g, 1,93 mmol). Gás nitrogênio foiborbulhado diretamente na solução por 10 minutos adicionais para deslocaroxigênio. A solução tornou-se de uma cor amarela e a mistura foi aquecida a90°C (durante aquecimento a reação permanece amarela). A reação foi
agitada por 5,5 h a 90°C, resfriada a temperatura ambiente, derramada emágua gelada (300 mL), extraída com acetato de etil-heptano 1:1 (250 mL) elavada com salmoura (100 mL). As camadas aquosas foram reextraídasseqüencialmente com acetato de etil-heptano 1:1 (250 mL). As camadasorgânicas combinadas foram carregadas com sílica-gel (2,25 g) e carbono
ativado (2,25 g) e. agitadas da noite para o dia. A solução foi filtrada atravésde Celite®, lavada com acetato de etil-heptano 1:1 (200 mL) e concentradapara fornecer um óleo laranja (26,8 g). O óleo foi dissolvido em dicloro-metano (65 mL), carregado com sílica-gel (25 g) e transferido para umaalmofada de sílica-gel (125 g) recheada com diclorometano. A almofada foi
primeiro eluída com diclorometano (200 mL), acetato de etila a 20%-hexano(1.000 mL) para remover impurezas e acetato de etila a 40%-hexano (1.500mL) para eluir o material desejado. O solvente foi concentrado a vácuo parafornecer (3fí,4S)-4-[3-(benzilóxi)-3'-hidroxibifenil-4-il]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (F1) (20,1 g, rendimento de 91%) como
uma espuma de cor castanho-clara; Rf de 0,31 (acetato de etil-hexano 1:1);pureza de 97,5 A% por HPLC; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) ô 7,45-7,26 (m,9H), 7,23-7,15 (m, 5H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,95 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,86-6,82(m, 1H), 5,20 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J=2,3Hz, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,98-1,80 (m, 4H) ppm.
Etapa 8. Preparação de (3fl,4S)-4-(3,3'-diidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-(4- fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenilazetidin-2-ona (DFPA)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Um balão de 400 ml_ sob pressão de hidrogenação foi carregadocom (3fí,4S)-4-[3-(benzilóxi)-3'-hidroxibifenil-4-il]-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (20,1 g, 35,0 mmols) como uma solução■ em etanol anidro desgaseificado (73 ml_) sob nitrogênio. Paládio 10% sobre carbono (9,84 g, 2,59 mmols) foi adicionado como sólido seguido de etanolanidro desgaseificado (20 ml_). O balão foi selado com um septo de borrachae a solução negra agitada vigorosamente. Gás hidrogênio foi entãoborbulhado diretamente na solução via uma seringa de agulha longa com oborbulhamento de exaustão em um balão grande de água. Após 4 horas de borbulhamento a temperatura ambiente, a reação estava completa e asolução foi purgada com gás nitrogênio por 20 minutos. A mistura foi filtradaatravés de Celite® sob uma manta de gás nitrogênio, lavada com etanolanidro desgaseificado (50 ml_) e metanol (210 mL), concentrada e purificadapor cromatografia instantânea (330 g de sílica-gel, acetato de etila a 40% a 70%-hexano) para fornecer (3fl,4S)-4-(3,3'-diidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona (DFPA) (12,7 g, rendimentode 75%); Rf de 0,13 (acetato de etil-hexanos 1:1, UV a 254 nm); pureza de98,1 A% por HPLC; RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) Ô 7,36-7,14 (m, 8H),7,07-6,97 (m, 7H), 6,75 (ddd, J= 8,1; 2,4; 0,9 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 3,18 (dt, J= 5,7; 2,1 Hz, 1H), 2,05-1,89 (m, 4H) ppm.Preparação de (3fl,4S)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-{[ferc-butil(dimethil)silil]óxi}-4-(4,4)5)5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 -fenilazetidin-2-ona
(3ff,4S)-4-(4-Bromo-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona (0,42 g, 0,60mmol) foi dissolvida em dioxano (15 ml_) em um tubo selado.Bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,66 mmol), acetato de potássio (0,18 g, 1,83mmol) e aducto dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)-diclorometano (14,6 mg, 0,018 mmol) foram adicionados e a reaçãodesgaseificada com argônio e aquecida a 85°C por 24 horas. A mistura foiresfriada a temperatura ambiente e diluída com 50 ml_ de acetato de etil-hexano 1:1, lavada com 100 ml_ de ácido clorídrico 0,1 N e 2 x 100 mL desalmoura. As camadas orgânicas foram coletadas, parcialmenteconcentradas até metade do volume, filtradas através de 10 g de sílica-gel,lavadas com 50 mL de acetato de etila e concentradas a vácuo pata fornecer' (3f?,4S)-3-[(3S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-{[ferc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-fenilazetidin-2-ona; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,35-7,18 (m, 9H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,6Hz, 1H), 3,06 (dt, J = 7,4; 2,3 Hz, 1H), 1,96-1,79 (m, 4H), 1,31 (s largo, 12H),1,05 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,35 (s, 3H), 0,32 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), -0,20 (s,3H) ppm.

Claims (40)

1. Processo para preparação de um composto de estruturaem queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi; X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido de um éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster; eQ é um auxiliar quiral, esse auxiliar quiral escolhido de enantiômeros simplesde trifenil glicol e porções cíclicas e ramificadas que contêm nitrogênio• possuindo pelo menos um centro quiral, esse processo compreendendo reagir um composto de fórmula
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para preparaçãode um composto de estrutura<formula>formula see original document page 48</formula>em queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster; e R6 é fenila ou benzila;esse processo compreendendo reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 48</formula>
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, o qualcompreendendo reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 48</formula>ProtB'-0- é um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido de um éteroximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, éter metoxiciclo-exílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster,com um ácido de Lewis e um composto de<formula>formula see original document page 49</formula>fórmula
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, o qual compreendendo as etapas seqüenciais de<formula>formula see original document page 49</formula>a. reagir um composto de fórmula H°~com um trialquilalossilano na presença de uma base, seguido de<formula>formula see original document page 49</formula>b. um ácido de Lewis, seguido de<formula>formula see original document page 49</formula>c. um composto de fórmula x'
5. Processo, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, no qual R1 e R2 são escolhidos de H e halogênio; eProtA-O- é escolhido de éter metoximetílico, éter alílico, éter f-butílico, éterbenzílico, éter trimetilsilílico, éter f-butildimetilsilílico e éter í-butildifenilsilílico;
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual o ácidode Lewis é um haleto de um metal do Grupo 3, 4, 13 ou 14.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que o ácidode Lewis é tetracloreto de titânio.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qualR1 é hidrogênio;R2 é flúor;X é bromo;ProtA-O- é éter benzílico; eProtB-O- é HO-.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 2, compreendendoa. reagir um composto de fórmula H0<formula>formula see original document page 50</formula>com trimetilclorossilano na presença de uma amina terciária paraproporcionar um álcool benzílico protegido com silila; eb. reagir esse álcool benzílico protegido com silila comtetracloreto de titânio e uma imina de fórmula Br<formula>formula see original document page 50</formula>para proporcionar um compostofórmula <formula>formula see original document page 50</formula>
10. Processo para preparação de um composto de estruturaem queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, éter alílico, um éter alquilico terciário, um éter benzilico e um étersilílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranilico, éter metoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;esse processo compreendendo ciclizar um composto de fórmulaem queR6 é fenila ou benzila; eProtB'-0- é um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido de um éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranilico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,compreendendo reagir um composto de fórmulacom N.O-bistrimetilsililacetamida e uma fonte de íons fluoreto.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, em que a fontede íons fluoreto é fluoreto de tetrabutilamônio.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que R1 é hidrogênio;R2 é flúor;X é bromo;ProtA é benzila; eProtB' é silila.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, em queProtB' é escolhido de t-butildimetilsilila e trimetilsilila.
15. Processo para preparação de uma 4-bifenililazetidinonafenólica de fórmulaem que R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um éter silílico; eProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;esse processo compreendendo reagir uma 4-fenilazetidin-2-onade fórmulaem queX é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila e trifluormetanossulfonila;com um componente fenila de fórmula<formula>formula see original document page 53</formula>em queR10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alquila, ou. . R10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros.
16. Processo para preparação de a 4-bifenililazetidinona de <formula>formula see original document page 53</formula>em queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um éter silílico; eProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;esse processo compreendendo reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 54</formula>R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alquila, ouR10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros;com um componente fenila de fórmula<formula>formula see original document page 54</formula>X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila e trifluormetanossulfonila.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que areação de uma 4-fenilazetidin-2-ona com um componente fenila é realizadacom uma fosfina, um sal de paládio e uma base.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 15, o qualcompreende reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 54</formula>ProtA'-0- é escolhido de éter metoximetílico, éter í-butílico, éter silílico e éterbenzílico; eProtB-O- é escolhido de HO- e éter silílico;comna presença de uma fosfina, um sal de paládio euma base.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 16, o qualcompreende reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula ProtA'-0- é escolhido de éter metoximetílico, éter í-butílico, éter silílico, eéter benzílico; eProtB-O- é escolhido de HO- e éter silílico;base.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 17, 18 ou 19, emque a fosfina é trifenilfosfina, o sal de paládio é PdCI2 e a base é uma solução aquosa de um hidróxido ou carbonato de metal alcalino.
21. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 15 a20, em que R1 é hidrogênio e R2 é flúor.
22. Processo para preparação de um composto de fórmulaem que,xcomna presença de uma fosfina, um sal de paládio e uma10 o qual compreende reagir uma azetidinona de fórmulacom um ácido borônico de fórmula<formula>formula see original document page 56</formula>e desproteção,em queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico; eProtB-O- é -OH ou éter silílico.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, parapreparação deOHo qual compreende reagir uma azetidinona de fórmulacom um ácido borônico de fórmulae desproteger.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 22, em que a azetidinona é reagida com o ácido borônico na presença de uma fosfina, um, sal de paládio e um carbonato de metal alcalino; ProtA' é benzila e adesproteção é realizada por hidrogenólise catalítica.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 22, em que aazetidinona é obtida ciclizando uma p-aminoaciloxazolinona de fórmula em queR6 é fenila ou benzila.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que a p-aminoaciloxazolinona é obtidareagindo um composto de fórmula ProtB-oR1ProtA'-0com umcomposto de fórmula
27. Processo para preparação de uma imina defórmula xem queR1 é escolhido de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; eProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um éter silílico,esse processo compreendendo reagir a fenol de fórmula x com uma fonte de formaldeído seguido de formação de base deSchiff mediante reação com uma anilina de fórmula Nhl2, seguidade proteção com ProtA.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, em que ProtA ébenzila, X é bromo e R1 é hidrogênio.
29. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 59</formula> R1 é escolhido de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; eProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico, com a condição de que quando ProtA- é benzila, R1 é H e X é Br, ocomposto é sólido e maior que 95% puro.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, no qual R1 é Hou flúor; X é bromo; eProtA-O- é um éter benzílico ou éter silílico.
31. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 59</formula>R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormeíanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster; eQ é um auxiliar quiral ligado em nitrogênio, esse auxiliar quiral escolhido deenantiômeros simples de porções cíclicas e ramificadas que contêmnitrogênio, possuindo pelo menos um centro quiral.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, de fórmulaem que R6 é fenila ou benzila.
33. Composto de fórmulaem queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, de fórmula<formula>formula see original document page 61</formula>
35. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 61</formula>em que , R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranilico ou tetraidrofuranílico, éter metoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster; e■ R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (Ci-C6) alquila, ouR10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, de fórmula<formula>formula see original document page 61</formula>
37. Composto de fórmulaem queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um étersilílico; eProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzilico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranilico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, de fórmula
39. Processo para preparaçao de a 4-bifenililazetidinona fenólica de fórmula<formula>formula see original document page 17</formula>em queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter alquílico terciário, um éter benzilico e um éter silílico; eProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter.metoxibenzílico, um étersilílico e um éster;esse processo compreendendo(a) reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula em queX é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;com um componente fenila de fórmula<formula>formula see original document page 63</formula>R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (Ci-C6) alquila, ouR10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros; eProtA é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter alquílico terciário, um éter benzílico e um éter silílico;e (b) clivar ProtA em um fenol.
40. Processo para preparação de uma 4-bifenililazetidinona defórmula<formula>formula see original document page 63</formula>em queR1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH e metóxi;ProtA'-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter alquilico terciário, um éter benzílico e um éter silílico; e ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetraidropiranílico ou tetraidrofuranílico, étermetoxicicloexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;esse processo compreendendo(a) reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula<formula>formula see original document page 64</formula> em queR10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alquila, ouR10 e R11 juntamente formam um anel de 5-6 membros;com um componente fenila de fórmula<formula>formula see original document page 64</formula>em que X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; e ProtA é um grupo protetor para um fenolescolhido de um éter oximetílico, um éter alilico, um éter alquilico terciário,um éter benzílico e um éter silílico; e(b) clivar ProtA em um fenol.
BRPI0608970-4A 2005-05-11 2006-05-11 processos para produção de 4-bifenililazetidin-2-onas fenólicas BRPI0608970A2 (pt)

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