BRPI0608978A2 - terapia ocular usando agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico possuindo taxas de depuração anterior realçadas - Google Patents

Abstract

TERAPIA OCULAR USANDO AGONISTAS DE RECEPTOR ALFA-2 ADRENéRGICO POSSUINDO TAXAS DE DEPURAçãO ANTERIOR REALçADAS. A presente invenção refere-se a materiais oftalmicamente terapêuticos, tais como composições contendo líquido e sistemas de liberação de fármaco poliméricos, incluem um componente terapêutico que inclui um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que são liberados do segmento anterior do olho de um indivíduo ao qual o material é administrado, O agonista de receptor alfa-2 adrenérgico pode ter uma meia-vida vítrea maior que cerca de três horas. Os materiais presentes são eficazes no tratamento de uma(s) condiçáo(óes) que afeta(m) o segmento anterior de um olho, ou o segmento anterior e posterior do olho. Os materiais são adequados para administração intravítrea ou periocular e podem fornecer liberação de fármaco prolongada e benefícios terapêuticos a pacientes aos quais os materiais foram administrados. Os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico podem ser fornecidos em formulações contendo líquido e/ou implantes poliméricos bioerosiveis e microparticulas. Métodos de preparar e empregar os materiais presentes são da mesma forma descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA OCULAR USANDO AGONISTAS DE RECEPTOR ALFA-2 ADRENÉRGICO POSSUINDO TAXAS DE DEPURAÇÃO ANTERIOR REALÇADAS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Opresente pedido reivindica o benefício do Pedido dos Estados

Unidos n9 60/679.771, depositado em 10 de maio de 2004, o teor do qual em sua totalidade é pelo presente incorporado por referência. ANTECEDENTES

A presente invenção geralmente refere-se ao uso de agentes de receptor alfa-2 adrenérgico os quais são removidos do anterior de um olho para tratar um olho de um paciente, e mais especificamente às composições oftálmicas e sistemas de liberação de fármaco que fornecem liberação estendida dos agentes de receptor alfa-2 adrenérgico a um olho ao qual os agentes são administrados, e aos métodos de fabricação e uso de tais com - posições e sistemas, por exemplo, para tratar ou reduzir um ou mais sintomas de uma condição ocular para melhorar ou manter a visão de um paciente.

Em terapias oculares, alfa-agonistas (por exemplo, agonistas de receptores alfa-adrenérgicos) são usados para reduzir produção de humor aquoso e aumentar fluxo de humor aquoso através da rede trabecular. O fluxo através da rede trabecular é responsável por cerca de 90% da capacidade de drenagem do fluido do olho, e o restante, aproximadamente 10%, é fornecido pelo fluxo uveoscleral onde o fluido flui dentro do músculo ciliar abaixo da rede trabecular. Dois exemplos de alfa agonista, tal como usado para terapia ocular incluem apraclonidina (IOPIDINA) e brimonidina-P (alfa-GAN-P).

Brimonidina, 5-bromo-6-(2-imidazolidinilidenoamino) quinoxalina, é um agonista de receptor alfa-2-seletivo adrenérgico que é eficaz no tratamento de glaucoma de ângulo aberto por diminuição da produção de humor aquoso e aumento do fluxo uveoscleral. Apraclonidina geralmente possui uma atividade estimuladora alfa-1 e alfa-2 mista. Brimonidina está disponível em duas formas químicas, tartarato de brimonidina e base livre de brimonidi-na. Tartarato de brimonidina (alfagan® P) é publicamente disponível por Al-lergan para tratamento de glaucoma. Formulação de brimonidina ocular tópica, alfagan® P a 0,15% (Allergan, Irvine, CA), é atualmente comercialmente disponível para tratamento de glaucoma de ângulo aberto. A solubilidade de 5 ' tartarato de brimonidina em água é, 34 mg/mL em água e 2,4 mg/mL em um tampão de fosfato de pH 7,0 enquanto a solubilidade da base livre de brimonidina é insignificante em água.

Estudos recentes sugeriram que brimonidina pode promover sobrevivência de células de nervo de gânglio retinal lesionado por ativação do

alfa-2-adrenoceptor na retina e/ou nervo óptico. Por exemplo, a brimonidina pode proteger neurônios lesionados de outro dano em diversos modelos de isquemia e glaucoma.

Degeneração de célula de gânglio induzida por glaucoma é uma das principais causas de cegueira. Isto indica que brimonidina pode ser utili-

zada em um novo método terapêutico para controle de glaucoma no qual neuroproteção e redução de pressão intra-ocular são resultados avaliados do regime terapêutico. Para brimonidina proteger o nervo óptico, no entanto, ela deve ter acesso ao segmento posterior do olho em níveis terapêuticos. Técnicas atualmente disponíveis para administração de brimonidina à câma-

ra posterior do olho não são suficientes para motivar este resultado.

Agentes que são administrados ao vítreo de um olho de um paciente podem ser eliminados do vítreo por difusão ao espaço retrozonular (depuração anterior) com depuração por meio do humor aquoso, tal como através do fluxo de rede trabecular e o fluxo uveoscleral, ou por eliminação

transretinal (depuração posterior). A maior parte dos compostos que são relativamente hidrofílicos a moderadamente lipofílicos utilizam a primeira (depuração anterior) trilha a não ser que um mecanismo de transporte facilitado ou ativo exista para estes enquanto compostos extremamente lipofílicos e aqueles com mecanismos de transporte transretinal utilizarão o segundo (is-

to é, sairão através da retina). Por exemplo, macromoléculas e peptídeos, incluindo antibióticos, são freqüentemente eliminados por meio da rotina anterior. Em comparação, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico existentessão eliminados por meio da rotina posterior. Isto é mais provavelmente o resultado de um mecanismo de transporte catiônico orgânico na barreira hematorretinal externa, o RPE. Infelizmente, os compostos que são eliminados através da retina possuem veias-vidas intravítreas extremamente curtas. 5 Adicionalmente, estes compostos tendem a possuir relações de concentração de humor aquoso/humor vítreo extremamente pequenas em estado estável. Isto dramaticamente impacta o tratamento de tecidos anteriores de administração posterior de tais compostos.

Liberação intravítrea de agentes terapêuticos pode ser obtida por injeção de uma composição contendo líquido dentro do vítreo, ou por emprego de sistemas de liberação de fármaco polimérico, tal como implantes e micropartículas, dentro do vítreo. Exemplos de implantes biocompatí-veis para aplicação no olho foram descritos em várias patentes, tal como Patente dos Estados Unidos Nos. 4.521.210; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188; 5.443.505; 5.501.856; 5.766.242; 5.824.072; 5.869.079; 6.074.661; 6.331.313; 6.369.116; e 6.699,493.

Outras terapias oculares podem incluir liberação periocular de fármacos a um paciente. A penetração de fármacos diretamente dentro do segmento posterior do olho é restringida pelas barreiras hematorretinais. A barreira hematorretinal é anatomicamente separada dentro de barreiras sangüíneas internas e externas. Movimento de solutos ou fármacos dentro das estruturas oculares internas do espaço periocular é restrito pelo epitélio do pigmento retinal (RPE), a barreira hematorretinal externa. As células desta estrutura são ligadas por junções intracelulares oclludentae zonulae. O RPE é uma barreira de transporte de íon estreita que restringe transporte parace-lular de solutos através do RPE. A permeabilidade da maior parte dos compostos através das barreiras hematorretinais é muito baixa. Compostos extremamente lipofílicos, no entanto, tais como cloranfenicol e penicilina de benzila, podem penetrar a barreira hematorretinal alcançando concentrações apreciáveis no humor vítreo depois de administração sistêmica.

A lipofilicidade do composto correlaciona com sua taxa de penetração e é consistente com difusão celular passiva. A barreira hematorretinal,no entanto, é impermeável para compostos polares ou carregados na ausência de um mecanismo de transporte. Fármacos hidrofílicos a moderadamente lipofílicos podem difundir dentro do corpo íris-ciliar alcançando concentrações de câmara posterior ou raiz de íris muito baixas. ' O fluxo de volume anterior de humor aquoso compete com a

eliminação posterior de fármacos. Para compostos que não podem passivamente penetrar o RPE, mas são eliminados através da retina, é extraordinariamente difícil alcançar concentrações terapêuticas de fármacos em doses razoáveis devido aos processos de taxa diferencial envolvidos. Desta forma, nesse sentido permanece uma necessidade por

novos agentes que possam ser usados para tratar condições oculares, e que possuem propriedades farmacocinéticas diferentes de agentes existentes. SUMÁRIO

Materiais oftalmicamente terapêuticos, tais como composições

contendo líquido e sistemas de liberação de fármaco polimérico, incluem um componente terapêutico o qual inclui um agonista de receptor alfa-2 adrenergico que é removido do segmento anterior de um olho do indivíduo para o qual o material é administrado. O agonista de receptor alfa-2 adrenergico pode possuir uma meia vida vítrea maior do que cerca de três horas. Os ma-

teriais presentes são eficazes no tratamento de uma(s) condição(ões) oculares) que afetam o segmento anterior de um olho, ou o segmento anterior e posterior do olho. Os materiais são adequados para administração intravítrea ou periocular e podem fornecer liberação de fármaco prolongada e benefícios terapêuticos para pacientes aos quais os materiais foram administrados.

Os agonistas de receptor alfa-2 adrenergico podem ser fornecidos em formulações contendo líquido e/ou implantes e micropartículas poliméricos biodegradáveis e/ou não biodegradáveis. Métodos de fabricação e uso dos materiais presentes são também descritos.

Materiais oftalmicamente terapêuticos de acordo com a descri-

ção aqui compreendem um componente terapêutico que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor alfa-2 adrenergico possuindo uma estrutura eficaz no fornecimento de eliminação doagonista da câmara anterior de um olho ao qual o agonista é administrado.

Os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente removidos dos materiais presentes podem ser um agonista ou agente que seletivamente ativa receptores alfa-2 adrenérgicos, por exemplo por ligação a um receptor alfa-2 adrenérgico, relativo a outros tipos de receptores adrenérgicos, tais como receptores alfa-1 adrenérgicos. A ativação seletiva pode ser obtida sob diferentes condições, mas de preferência, a ativação seletiva é determinada sob condições fisiológicas, tais como condições associadas com um olho de um paciente humano ou animal. Um método de produção dos materiais oftalmicamente terapêu-

ticos presentes pode compreender seleção de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que possui uma meia vida vítrea maior do que cerca de 3 horas; e combinação do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico selecionado com um componente de veículo líquido ou um componente polimérico para formar um material adequado para administração a um olho.

Métodos de tratamento de uma ou mais condições oculares compreendem uma etapa de administração dos materiais presentes a um olho de um paciente. Os materiais podem ser intravitrealmente administrados e/ou periocularmente administrados. Quando sistemas de liberação de fármaco são usados para liberar os agonistas anteriormente removidos de receptor alfa-2 adrenérgico, liberação sustentada e benefícios terapêuticos prolongados podem ser obtidos.

Kits de acordo com a presente invenção podem compreender um ou mais dos presentes materiais, e instruções para uso dos materiais.

Por exemplo, as instruções podem explicar como administrar os materiais a um paciente, e tipos de condições que podem ser tratadas com os materiais.

Cada e todo aspecto descrito aqui, e cada e toda combinação de dois ou mais de tais aspectos, é incluído dentro do escopo da presente invenção com a condição de que os aspectos incluídos em uma tal combina- ção não sejam mutuamente inconsistentes. Além disso, qualquer aspecto ou combinação de aspectos pode ser especificamente excluído de qualquer modalidade da presente invenção.Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção são a-presentados na seguinte descrição, exemplos, e reivindicações, particularmente quando considerados em conjunção com os desenhos acompanhantes.

' BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1 é um gráfico da concentração vítrea de brimonidina, tal como uma função de tempo depois de uma administração intravítrea única de 928 ng de brimonidina dentro do vítreo de olhos de coelho (n=4). DESCRIÇÃO

Materiais e métodos oftalmicamente terapêuticos foram inventa-

dos, os quais fornecem tratamento eficaz de condições oculares, tais como distúrbios ou doenças do segmento anterior e/ou posterior de um olho de um indivíduo, tal como um humano ou animal. Os materiais oftalmicamente terapêuticos presentes compreendem um componente terapêutico o qual

15 compreende um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico. Os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico dos presentes materiais possuem estruturas que são eficazes no fornecimento de depuração anterior ou eliminação do agonista do olho. Por exemplo, os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico dos materiais presentes possuem estruturas que são eficazes na permissão dos

agonistas serem removidos por meio da rotina anterior ou da câmara anterior, quando comparado à rotina posterior ou por meio da retina de um olho para a qual os materiais são administrados. Desta forma, os materiais presentes podem fornecer um ou mais efeitos terapêuticos para tratamento de condições oculares anteriores, condições oculares posteriores, e combina-

ções de condições oculares anteriores e posteriores. Por exemplo, os materiais presentes podem reduzir pressão intra-ocular elevada em um olho, podem fornecer neuroproteção, e tratar glaucoma, e/ou podem reduzir pressão intra-ocular e fornecer neuroproteção. DEFINIÇÕES

Para os propósitos desta descrição, foram os seguintes termos,

tal como definido nesta seção, a não ser que o contexto da palavra indique um significado diferente.Tal como usado aqui, um "sistema de liberação de fármaco intra-ocular" refere-se a um dispositivo ou dispositivo que é estruturado, feito sob medida, ou configurado de outra forma para ser colocado em um olho. Os presentes sistemas de liberação de fármaco são geralmente biocompatíveis 5 com condições fisiológicas de um olho e não causam efeitos colaterais adversos inaceitáveis ou indesejáveis. Os sistemas de liberação de fármaco presentes podem ser colocados em um olho sem interrupção da visão do olho. Os sistemas de liberação de fármaco presentes podem estar na forma de uma pluralidade de partículas, tais como micropartículas, ou podem estar

na forma de implantes, os quais são maiores no tamanho do que as presentes partículas. Sistemas de liberação de fármaco intra-ocular descritos aqui incluem um componente polimérico.

Tal como usado aqui, uma "composição" refere-se a um material adequado para administração a um olho de um indivíduo. Composições po-

dem incluir sistemas de liberação de fármaco polimérico se desejado. Composições podem compreender um veículo líquido, e composições refere-se a material, tal como soluções, suspensões, emulsões, e outros mais.

Tal como usado aqui, um "componente terapêutico" refere-se a uma porção de um sistema de liberação de fármaco ou composição compre-

endendo um ou mais agentes terapêuticos, ingredientes ativos, ou substâncias usadas para tratar uma condição médica do olho. O componente terapêutico pode ser uma região discreta de um implante intra-ocular, ou ele pode ser homogeneamente distribuído por todo o implante ou partículas ou composição. Os agentes terapêuticos do componente terapêutico são tipi-

camente oftalmicamente aceitáveis, e são fornecidos de uma forma que não causam reações adversas quando o material oftalmicamente terapêutico é colocado em um olho.

Tal como usado aqui, "associado com" quer dizer misturado com, disperso dentro de, acoplado a, covalentemente ligado, cobrindo, ou circundante.

Tal como usado aqui, uma "região ocular" ou "sítio ocular" refere-se geralmente a qualquer área do globo ocular, incluindo o segmento àn-terior e posterior do olho, e o qual geralmente inclui, mas é não limitado a, quaisquer tecidos funcionais (por exemplo, para visão) ou estruturais encontrados no globo ocular, ou tecidos ou camadas celulares que parcialmente ou completamente alinham o interior ou exterior do globo ocular. Exemplos ' específicos de áreas do globo ocular em uma região ocular incluem a câmara anterior, a câmara posterior, a cavidade vítrea, o coróide, o espaço supra-coróide, o espaço sub-retinal, a conjuntiva, o espaço subconjuntival, o espaço episcleral, o espaço intracorneal, o espaço epicorneal, o esclera, a parte plana, regiões avasculares cirurgicamente induzidas, a mácula, e a retina.

Tal como usado aqui, uma "condição ocular" é uma doença, enfermidade ou condição a qual afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou regiões do olho. Amplamente falando, o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos os quais constituem o globo ocular, os músculos perioculares (tais como, os músculos oblíquos e retos) e a porção do nervo óptico a qual está dentro de ou adjacente ao globo ocular.

Uma condição ocular anterior é uma doença, enfermidade ou condição a qual afeta ou a qual envolve uma (isto é, frente do olho) região ocular anterior ou sítio, tal como um músculo periocular, uma pálpebra de olho ou um tecido ou fluido de globo ocular o qual está localizado na parede anterior para a posterior da cápsula da lente ou músculos ciliares. Desta forma, uma condição ocular anterior primariamente afeta ou envolve a conjuntiva, a córnea, a câmara anterior, a íris, a câmara posterior (atrás da íris mas na frente da parede posterior da cápsula de lente), a lente ou a cápsula de lente e vasos sangüíneos e nervo os quais vascularizam ou enervam uma região ou sítio ocular anterior.

Desta forma, uma condição ocular anterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, tal como por exemplo, afacia; pseudo-afacia; astigmatismo; blefaroespasmo; catarata; doenças conjuntivais; con-juntivite; doenças corneais; úlcera corneal; síndromes de olho seco; doenças de pálpebra de olho; doenças do aparelho lacrimal; obstrução do duto lacri-mal; miopia; presbiopia; distúrbios da pupila; distúrbios refrativos e estrabis-mo. Glaucoma pode também ser considerado ser uma condição ocular ante-rior porque um objetivo clínico de tratamento de glaucoma pode ser reduzir uma hipertensão de fluido aquoso na câmara anterior do olho (isto é, reduzir pressão intra-ocular).

Uma condição ocular posterior é uma doença, enfermidade ou condição a qual primariamente afeta ou envolve uma região ou sítio ocular posterior, tal como coróide ou esclera (em uma posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula de lente), vítreo, câmara vítrea, refina, epitélio pigmentado retinal, membrana de Bruch, nervo óptico (isto é, o disco óptico), e vasos sangüíneos e nervos os quais vascularizam ou ener-

vam uma região ou sítio ocular posterior.

Desta forma, uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, tal como por exemplo, neuroretinopatia macular aguda;doença de Behcet; neovascularização de coróide; uveíte diabética; histoplasmose; infecções, tais como infecções causadas por fungos

ou vírus; degeneração macular, tal como degeneração macular aguda, de-generação macular relacionada à idade não exsudativa e degeneração macular relacionada à idade exsudativa; edema, tal como macular edema, e-dema macular cistóide e edema macular diabética; coroidite multifocal; trauma ocular a qual afeta um sítio ou localidade ocular posterior; tumores ocula-

res; distúrbios retinais, tais como oclusão de veia retina central, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa), vitreorretinopatia proli-ferativa (PV R), doença oclusiva arterial retinal, deslocamento da retina, doença retinal uveítica; oftalmia simpática; síndrome Vogt Koyanagi-Harada (VKH); difusão uveal; uma condição ocular posterior causada por ou influen-

ciada por um tratamento a laser ocular; condições oculares posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia de radiação, distúrbios de membrana epiretinal, oclusão ramificada de veia retinal, neuropatia óptica isquêmica anterior, disfunção retinal diabética de não retinopatia, retinite pigmentar, e glaucoma. Glaucoma pode

ser considerado uma condição ocular posterior porque o objetivo terapêutico é prevenir a perda de ou reduzir a ocorrência de perda de visão devido a dano a ou perda de células retinais ou células de nervo óptico (isto é, neuro-proteção).

O termo "polímero biodegradável" refere-se a um polímero ou polímeros os quais degradam-se in vivo, e em que erosão do polímero ou polímeros durante o tempo ocorre concorrente com ou subseqüente a libera-' ção do agente terapêutico. Os termos "biodegradável" e "biocorrosível" são equivalentes e são usados intercambiavelmente aqui. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, um copolímero, ou um polímero compreendendo mais do que duas unidades poliméricas diferentes.

O termo "tratar", "tratando", ou "tratamento", tal como usado a-qui, refere-se a redução ou resolução ou prevenção de uma condição ocular, lesão ou dano ocular, ou para promover cicatrização de tecido ocular lesio-nado ou danificado.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como usado aqui, refere-se ao nível ou quantidade de agente necessário para tratar uma condição ocular, ou reduzir ou prevenir lesão ou dano ocular sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significantes ao olho ou uma região do olho.

Os presentes materiais descritos aqui incluem, sem limitação, composições contendo líquido, tais como formulações, e sistemas poliméri-cos de liberação de fármaco. As presentes composições podem ser entendidas incluírem soluções, suspensões, emulsões, e outros mais, tais como outras composições contendo líquido usadas em terapias oftálmicas. Sistemas de liberação de fármaco polimérico compreendem um componente po-limérico, e podem ser entendidos incluírem implantes biodegradáveis, implantes não biodegradáveis, micropartículas biodegradáveis, tais como mi-croesferas biodegradáveis, e outros mais. Os sistemas de liberação de fármaco presentes podem também ser entendidos abranger dispositivos na forma de comprimidos, pastilha, bastões, folhas, e outros mais. Os sistemas de liberação de fármaco polimérico podem ser sólido, semisólido, ou viscoe-lástico.

Os agonistas dos materiais presentes referem-se a agentes que ligam-se ou interagem com um receptor alvo, tal como um receptor expressoem uma superfície celular, e ativam este receptor alvo. Tal como usado aqui, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é um agente que seletivamente interage com receptores alfa-2 adrenergicos. Por exemplo, um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico do presente material é tipicamente um agente 5 que seletivamente ativa receptores alfa-2 adrenergicos relativo a receptores alfa-1 adrenergicos. Em certo materiais, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico seletivamente ativa ou estimula uma subtipo do receptores alfa-2 adrenergicos. Por exemplo, o agonista pode seletivamente ativar um ou mais dos receptores alfa-2a, o alfa-2b, ou o alfa-2c, sob certas condições, tais

como condições fisiológicas. Os presentes agonistas podem parcialmente ativar ou completamente ativar receptores alfa-2 adrenergicos. Os agonistas presentes podem também ser entendidos abranger agonistas modificados ou planejados de receptor alfa-2 adrenérgico, tais como um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico convencional ou publicamente conhecido que foi

modificado ou planejado para possuir a depuração anterior desejada descrita aqui. Agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico modificado ou planejado interagem com receptores alfa-2 adrenergicos para ativar os receptores, mas diferem de outros agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico pelo menos pela depuração de tais agonistas do olho. Para propósitos de conveniência, os

agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico dos materiais presentes podem também ser referidos, tal como "agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente removidos".

Certas modalidades dos materiais presentes compreendem um componente terapêutico que compreende um agonista de receptor alfa-2

adrenérgico que é preferencialmente removido por meio do segmento anterior de um olho relativo ao segmento posterior do olho. Ou, estabelecido diferentemente, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é removido do olho por mistura com o humor aquoso presente nas câmaras anteriores e/ou posteriores de um olho ou através do corpo íris-ciliar, ao invés de ser removido

por meio da retina do olho. Em certas modalidades, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico possui uma taxa de depuração anterior que é pelo menos 30% maior do que uma taxa de depuração posterior. Por exemplo, o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico pode possuir uma taxa de depuração anterior que é pelo menos cerca de 40% maior, ou 50% maior, ou 60% maior, ou 70% maior, ou 90% maior do que a taxa de depuração posterior. Desta forma os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico possuem uma relação de ' taxa de depuração anterior/taxa de depuração posterior maior do que outros agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico que são removidos por meio da retina. Além disso, os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico podem possuir uma relação de concentração de humor aquoso/humor vítreo alta. A depuração anterior realçada pode ser observada quando o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é administrado intra-ocularmente, tal como dentro do segmento posterior de um olho, tal como dentro do vítreo de um olho, e pode ser observada quando o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é administrado periocularmente, tal como quando o agente é administrado dentro de uma ou mais das seguintes regiões: regiões retrobulbares, regiões subcon-juntivais, regiões subtenonianas, regiões supracoróides, e regiões intrascle-rais. Em muitas situações, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico será removido do olho por passagem da câmara anterior através da rede trabecu-lar no ângulo ou do ângulo de filtragem.

Em outras modalidades, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico possui uma taxa de depuração anterior e posterior substancialmente i-gual. Importantemente, os materiais presentes compreendem um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que possui uma depuração anterior mensurável. Por exemplo, quando administrada ao vítreo de um olho, uma amostra do humor aquoso obtido de um indivíduo conterá uma quantidade mensurável do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico depois de um certo período de tempo. Em comparação, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico existentes, tais como brimonidina, não são detectados ou não são calculaveis no humor aquoso quando administrados intravitrealmente ou periocularmente, tal como discutido aqui.

Tal como discutido acima, o componente terapêutico dos materiais presentes pode compreender um agonista alfa-2 adrenérgico modificado ou planejado. Por exemplo, o agonista alfa-2 adrenérgico modificado ou pia-nejado pode compreender uma estrutura de base eficaz na interação com ou ativação de um receptor alfa-2 adrenérgico, e um agente de volume ou componente modificador associado com a estrutura de base para fornecer uma realçada anterior depuração relativo para uma identical estrutura de base sem o agente de volume ou componente modificador. O agente de volume ou componente modificador podem ser acoplado para ou covalentemente ligado com a estrutura de base. Por exemplo, o agente de volume ou componente modificador podem ser diretamente covalentemente ligado à estrutura de base, ou ele pode ser indiretamente acoplado à estrutura de base por meio de um ou mais agentes de ligação. O agente de volume ou componente modificador pode alterar a hidrofilicidade ou lipofilicidade da estrutura de base para alcançar a depuração anterior desejada. De preferência, o a-gente de volume ou componente modificador não interfere substancialmente com a estrutura de interação de base com um receptor alfa-2 adrenérgico.

Alguns agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico modificados ouplanejados podem compreender um agente de volume ou componente modificador associado com a estrutura de base de uma maneira que permite o agente de volume ou componente modificador desassociar-se da estrutura de base sob certas condições. Por exemplo, um agente de volume pode ser temporariamente ligado com a estrutura de base, e depois de uma certa quantidade de tempo, a ligação degrada-se e a estrutura de base é liberada do agente de volume. A ligação podem ser sensível a passagem de luz através do olho, ou ela pode ser sensível a um ou mais agentes químicos que podem ser topicamente aplicados ao olho. Ou, a estrutura de base pode sercomplexada com o agente de volume ou componente modificador, e o complexo dissocia-se durante o tempo no vítreo de um olho.

Um exemplo não limitante de um agonista de receptor alfa-2 a-drenérgico modificado ou planejado que possui uma meia vida vítrea relativamente longa é um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico acoplado a um polietileno glicol (PEG). Por exemplo, um agente de PEG pode ser covalentemente ligado a um grupo de amino ou sulfidrila presente no agonista de receptor alfa-2 adrenérgico por meio de um grupo quimicamente reativo noagente de PEG. O agonista de receptor alfa-2 adrenérgico modificado ou planejado resultante pode ser linear ou ramificado na estrutura. Em certas modalidades, o agente de PEG possui um peso molecular de cerca de 30 kDa a cerca de 60 kDa, por exemplo cerca de 40 kDa ou cerca de 50 kDa. ' Um segundo exemplo não limitantq de um agonista receptor al-

fa-2 adrenérgico modificado ou planejado que possui uma meia vida vítrea relativamente longa é um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que inclui um ou mais componentes lipofílicos. Por exemplo, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico pode ser acoplado a um hidrocarboneto hidrofóbico inclu-

indo um ou mais grupos hidrofílicos. Um exemplo de um tal agente inclui hi-drocarbonetos contendo hidróxi. Tais agentes podem ser eficazes para fornecer tanto grupos hidrofóbicos quanto hidrofílicos e desse modo alterar a meia vida vítrea do agonista alfa-2 adrenérgico. Um exemplo específico de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico modificado ou planejado inclui

alquilpropanodiol acoplado a um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico. Exemplos adicionais incluem alquilpropanodióis exceto 1-0-hexadecilpropanodiol. 1-0-Hexadecilpropanodiol mostrou ser eficaz no retardamento da liberação de ganciclovir dentro do vítreo de olhos de coelho (Cheng e outros, "tratamento ou prevenção de retinite de vírus do herpes

simples com 1-0-Hexadecilpropanodiol-3-fosfoganciclovir cristalino intravitre-almente injetável, (2002) Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43(2):515521).

Exemplos adicionais de agentes de volume adequados ou componentes modificadores podem ser identificados e obtidos usando métodos

de rotina conhecidos a pessoas versadas na técnica. Desta forma, os ago-nistas de receptor alfa-2 adrenérgico dos componentes terapêuticos presentes podem ser identificados por análise dos agentes quanto às propriedades farmacocinéticas desejadas, tais como meia vida vítrea, relações de concentração de humor aquoso/humor vítreo, e outros mais, usando os métodos

descritos acima. Os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico analisados ou selecionados podem em seguida ser combinados com um ou mais componentes ou precursores de componente das composições presentes e siste-mas de liberação de fármaco.

O agente de volume ou componente modificador pode ser eficaz no aumento do peso molecular dos agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico. Com o peso molecular aumentado, os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico podem exibir uma taxa de depuração posterior reduzida de um olho, e/ou podem exibir uma depuração anterior realçada do olho. Um exemplo de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico modificado inclui uma estrutura de base de brimonidina acoplada ou associada com um polietileno glicol. O agonista alfa-2 adrenérgico do componente terapêutico pode possuir uma relação de concentração de humor aquoso/humor vítreo maior e meia vida vítrea maior relativo a outros agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico, tal como brimonidina.

Outro exemplo de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico modificado ou planejado que possui uma meia vida vítrea relativamente longa é um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que previne transporte de trans RPE pelos transportadores de cátion orgânico. Em pH fisiológico muitos dos agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico são positivamente carregados. Transporte de cátions orgânicos podem ser mediados por transportadores dependentes de sódio e específicos de substrato, e por transportadores independentes de sódio menos específicos. Duas famílias principais de transportadores de cátion orgânico foram identificadas: transportadores de cátion orgânico (OCT) e transportadores de cátion orgânico/carnitina (OCTN). Os transportadores de OCT foram identificados no epitélio pigmen-tado retinal (a barreira hematorretinal externa). Adicionalmente, um novo transportador de cátion orgânico, distinto da conhecida família de OCT, foi identificado no RPE.

Brimonidina é um substrato para o orgânico cátion transportador presente no conjuntiva. ele é possível que eliminação de brimonidina através da retina/RPE possa ser um resultado de um transportador de cátion orgânico. O pKa do nitrogênio de imidazol em brimonidina é 7,78.

Desta forma, os agonistas presentes de receptor alfa-2 adrenérgico podem ser agentes eficazes na ativação de receptores alfa-2 adrenérgi-cos sem ser um substrato para transportadores de cátion orgânico. Tais a-gonistas podem não necessariamente incluir um agente de volume, tal como descrito acima. Por exemplo, a geração de um pró-fármaco de base de N-Mannich pode criar um composto que não é um substrato para os transpor-' tadores de cátion orgânico. Outro exemplo dos presentes agonistas de receptor alfa-2 adrenergico que podem possuir um transporte de cátion orgânico diminuído é um pró-fármaco de sulfonila de brimonidina. Estes compostos seria esperados possuir uma eliminação transretinal diminuída e meia vida vítrea prolongada. A síntese destes compostos é direta por aqueles versados na técnica.

Desta forma, certas modalidades dos presentes agonistas de receptor alfa-2 adrenergico podem ser não catiônicas em um pH fisiológicos, tal como no pH do interior de um olho. Em outras palavras, os agonistas presentes podem estar presentes como moléculas neutralmente carregadas ou aniônicas no interior de um olho. Em certas modalidades, os agonistas presentes são não catiônicos em um pH de cerca de 6,0 a cerca de 7,8. Por exemplo, os agonistas presentes são não catiônicos em um pH de cerca de 7,0 a cerca de 7,4. Em certas modalidades, os agonistas são não catiônicos em um pH de cerca de 7,2, ou em um pH de cerca de 7,3, ou em um pH de cerca de 7,4. Em certas modalidades, uma porção principal dos presentes agonistas nas composições e/ou sistemas de liberação de fármaco é não catiônica nos pHs ou faixas de pH recitados. Por exemplo, cerca de 90%, ou cerca de 80%, ou cerca de 70%, ou cerca de 60%, ou cerca de 50% do agonistas podem ser não catiônicos nos pHs ou faixas de pH recitados.

Quando os agonistas presentes de receptor alfa-2 adrenergico são cátions orgânicos (por exemplo, moléculas orgânicas possuindo uma carga de rede positiva transitória ou permanente), os agonistas podem possuir uma funcionalidade básica com um pKa de menos do que cerca de 7. Certos agonistas podem possuir um pKa de cerca de 6,5, ou cerca de 6, ou cerca de 5,5, ou cerca de 5.

Agonistas de receptor alfa-2 adrenergico adicionais de acordo com a presente descrição incluem agonistas de receptor alfa-2 adrenergicoque não possuem nenhum grupo ionizavel. Outros agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico adicionais podem possuir apenas funcionalidades acídi-cas, quando comparado a funcionalidades básicas. Funcionalidades acídicas podem ser fornecidas por acoplamento ou associação de um ou mais porções acídicas com uma estrutura de base de agonista de receptor alfa-2 a-drenérgico.

Um exemplo de um pró-fármaco de base de N-Mannich é fornecido abaixo tal como o composto A:

Este pró-fármaco de base de N-Mannich possuirá um pKa de 6,9, desta forma possuindo uma fração muito elevada de espécie não carregada. Decomposição química de volta para brimonidina pode ocorrer. Otimização da taxa de nova decomposição em brimonidina pode resultar em uma meia vida vítrea apropriada.

Um exemplo de um pró-fármaco de sulfonila é fornecido abaixo como composto B:<formula>formula see original document page 18</formula>A taxa de hidrólise química dos pró-fármacos de sulfonila de volta para brimonidina pode ser otimizada por seleção criteriosa de porção de sulfonila. O pró-fármaco de sulfonila possuirá um pKa de 5 e será não carregado em pH fisiológico.

Outro exemplo dos presentes agonistas de receptor alfa-2 adre-nérgico incluem agentes que ativam receptores alfa-2 adrenérgicos e que são neutros em um pH fisiológico. Por exemplo, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico não é um cátion em um pH fisiológico, tal como no pH do interior de um olho de um humano. Um exemplo de um tal agonista é fornecido a-' baixo como composto C.

Outro exemplo de um tal agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é fornecido abaixo como composto D

<formula>formula see original document page 19</formula>

Outro exemplo de um tal agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é fornecido abaixo como composto E.

<formula>formula see original document page 19</formula>

Os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos anteriormente puri-<formula>formula see original document page 19</formula>

ficados, podem ser identificados e obtidos empregando experimentos farma-cocinéticos padrão e métodos convencionais que são rotineiros para as pessoas versadas na técnica. Por exemplo, os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos anteriormente purificados potenciais podem ser produzidos empre- gando técnicas de síntese química convencionais, tal como técnicas adequadas para produzir agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos convencio-nais, tal como brimonidina, xilazina, medetomidina, cetamina, clonidina, a-praclonidina, e outros. Se desejado, o agonista receptor alfa-2 adrenérgico pode ser modificado ou pode ser criado, como descrito acima. A atividade do agonista receptor alfa-2 adrenérgico pode ser examinada empregando ensaios de avaliação convencionais para testar os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos convencionais. Tais ensaios de avaliação são rotineiros para pessoas versadas na técnica.

Os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos potenciais anteriormente purificados podem ser avaliados por injeção do agonista potencial em um vítreo de coelho. O humor vítreo e humor aquoso podem ser amostrados como uma função de tempo, e a quantidade do agonista potencial no humor vítreo e aquoso pode ser medida. A concentração vítrea do agonista potencial pode ser plotada como uma função de tempo, e empregando técnicas farmacocinéticas padrão, a meia-vida vítrea para o agonista potencial e purificação do agonista potencial podem ser calculados. Similarmente, a concentração aquosa do agonista potencial pode ser plotada como uma função de tempo, e técnicas farmacocinéticas padrão podem ser empregadas para determinar a purificação anterior dos agonistas potenciais. Os agentes com meias-vidas vitrais desejadas e/ou que são mensuráveis no humor a-quoso podem ser empregados nos presentes materiais. Por exemplo, agentes que têm meias-vidas vítreas maiores do que cerca de três horas podem ser selecionados para os presentes materiais oftalmicamente terapêuticos.

Os compostos que têm uma meia-vida vítrea curta (por exemplo, menos do que cerca de três horas), são provavelmente eliminados dos olhos por uma rotina posterior pela retina (Cunha-Vaz e outros "The active trans-port of fluoroscein by the retinal vessels and the retina", J. Physiol., 191 :467-486 (1967); Barza e outros, "The effects of infection and probenecid on the transport of carbenicillin from the rabbit vitreous humor", Invest Ophthalmol Vis. ScL, 22:720-726 (1982); Miller e outros, "Fleroxacin pharmacokinetics in aqueous and vitreous humors determination by using complete concentrati-on-time data from individual rabbits", Antimicrob. Agents. Chemother., 36:32-38 (1992); Cunha-Vaz, "The blood-ocular barriers", Surv. Ophthalmol., 5:279-296 (1979); Maurice e outros, "Handbook of Experimental Pharmacology: Pharmacology of the Eye", Sears, Eds., Vol. 69, (Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg), 19-1 16 (1986); e Lesar e outros, "Antimicrobial drug delivery to the eye", Drug Intell Clin. Pharm., 19:642-654 (1985)). 5 ' Por que a superfície grande da retina está disponível para trocas

entre o vítreo e o plasma, a difusão anterior rígida de moléculas não ocorre para compostos capazes de cruzar a retina e o epitélio de pigmento retinal (RPE). Ao contrário, os compostos radialmente difundirão de uma distribuição de concentração inicial seguida por eliminação do vítreo pela retina (por

exemplo, a rotina de eliminação posterior ou transretinal). Adicionalmente, uma relação de concentração de humor aquoso /humor vítreo baixa para o composto é também uma evidência de um mecanismo transretinal de eliminação para tais compostos (Maurice, "The exchange of sodium between the vitreous body and the blood and aqueous humor", J. Physiol, 137:1 19-125

(1957); e Maurice, "Protein dynamics in the eye studied with labelled prote-ins", Am J Ophthalmol, 49:361 -367 (1959)).

Em comparação, os compostos eliminados pela rotina de câmara anterior desenvolverão uma relação de concentração humor aquoso /humor vítreo que se correlacione bem com seu peso molecular (Maurice e

outros, "Handbook of Experimental Pharmacology: Pharmacology of the E-ye", Sears, Eds., Vol. 69, (Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg), 19-1 16 (1986)). Os exemplos de compostos que são purificados pela rotina anterior incluem albumina, gentamicina, estreptomicina, tobramicina de sulfacetami-da, canamicina, bem como outras macromoléculas e peptídeos. É importan-

te notar que tais compostos não são os compostos de receptor alfa-2 adre-nérgico.

Como visto anteriormente, uma modalidade da presente invenção, refere-se a um material oftalmicamente terapêutico que compreende um componente terapêutico que compreende uma quantia terapeuticamente 30 efetiva de um agonista receptor alfa-2 adrenérgico que tem uma estrutura efetivo no fornecimento de eliminação do agonista da câmara anterior de um olho ao qual o agonista é administrado. Por exemplo, o material oftalmica-mente terapêutico compreende um agonista receptor alfa-2 adrenergico que é purificado pela rotina anterior (por exemplo, pelo fluxo de rede trabecular e/ou fluxo uveoscleral) comparado ser purificado somente pela rotina posterior (por exemplo, pela retina).

O agonista receptor alfa-2 adrenergico dos presentes materiais é fornecido em uma quantidade efetiva no fornecimento de um ou mais efeitos terapêuticos. Por exemplo, um material pode compreender uma quantidade de um agonista receptor alfa-2 adrenergico anteriormente purificado que fornece neuroproteção aos neurônios em um olho, uma redução na pressão intra-ocular elevada, e combinações destes. Como outro exemplo, os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos anteriormente purificados podem ser fornecidos em quantidades que são efetivas no tratamento de glaucoma. Em certos materiais, tal como os sistemas de liberação de fármaco polimérico descritos aqui, o agonista receptor alfa-2 adrenergico anteriormente purificado pode ser liberado do sistema de liberação de fármaco em tais quantidades terapeuticamente eficazes.

Alguns dos presentes materiais incluem um agonista receptor alfa-2 adrenergico que tem uma meia-vida intravítrea após a dosagem de solução maior do que cerca de três horas. Por exemplo, certos materiais compreendem um agonista receptor alfa-2 adrenergico anteriormente purificado que tem uma meia vida intravítrea de 4 horas, ou 5 horas, ou 10 horas, ou 15 horas, ou mais. A determinação da meia-vida de tais agonistas pode ser determinada como descrito aqui.

O agonista receptor alfa-2 adrenergico dos presentes materiais pode ser associado com um agente encorpante, como descrito aqui. Por e-xemplo, um agonista receptor alfa-2 adrenergico pode ser acoplado a um polietileno glicol (PEG). Em certas modalidades, o agonista receptor alfa-2 adrenergico tem um peso molecular maior do que o peso molecular de um agonista receptor alfa-2 adrenergico diferente que é eliminado do segmento posterior de um olho (por exemplo, pela rotina transretinal).

Como descrito aqui, os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos dos presentes materiais podem ter taxas de purificação anterior e posteriorsubstancialmente iguais, ou podem ter uma taxa de purificação anterior realçada relativo para a taxa de purificação posterior. Em alguns materiais, a taxa de purificação anterior é menor do que a taxa de purificação posterior, porém o agonista receptor alfa-2 adrenérgico tem uma taxa de purificação ' anterior que é efetiva ao permitir o agonista receptor alfa-2 adrenérgico ser medido acima de um limite de quantificação no humor aquoso de um olho ao qual tenha sido administrado.

Os presentes materiais são oftalmicamente aceitáveis. Desse modo, os presentes materiais podem ser administrados a um olho de um indivíduo sem efeitos colaterais adversos ou negativos substanciais. Em certos materiais, o agonista receptor alfa-2 adrenérgico é liberado pela câmara anterior, pela câmara posterior, ou uma combinação da câmara anterior e câmara posterior quando o material é administrado ao olho.

Como descrito aqui, os presentes materiais podem ser produzidos por uma variedade de métodos. Em uma modalidade, o material oftalmicamente terapêutico compreende um componente terapêutico produzido por um processo que compreende uma etapa de selecionar um agonista receptor alfa-2 adrenérgico que têm uma meia-vida vítrea maior do que cerca de três horas. Os métodos para determinar a meia-vida vítrea de tais agonistas são descritos aqui. Outras modalidades podem compreender selecionar um agonista que tem uma meia-vida vítrea de cerca de 4 horas, ou 5 horas, ou 10 horas, ou 15 horas, ou mais.

Em certas modalidades, os presentes materiais compreendem um componente terapêutico produzido por um processo compreendendo administrar um agonista receptor alfa-2 adrenérgico a um olho de um indivíduo; determinar a concentração do agonista receptor alfa-2 adrenérgico no corpo vítreo ou humor vítreo e/ou humor aquoso como uma função de tempo; determinar a meia-vida vítrea e/ou purificação do agonista receptor alfa-2 adrenérgico; e combinar o agonista receptor alfa-2 adrenérgico com pelo menos um outro componente útil nos presentes materiais se a meia-vida do agonista receptor alfa-2 adrenérgico for maior do que cerca de três horas. Em situações onde os métodos de modelagem podem ser empregados, al-gumas das etapas precedentes empregadas para produzir o componente terapêutico podem ser mudadas ou omitidas. Desse modo, o componente terapêutico pode ser produzido por um processo compreendendo determinar se a meia-vida do agonista receptor alfa-2 adrenérgico é maior do cerca de três horas, e nesse caso, combinar o agonista receptor alfa-2 adrenérgico com um ou mais componentes ou precursores de componente das composições ou sistemas de liberação de fármaco polimérico . A meia-vida pode especificamente ser entendida ser a meia-vida intravítrea após a dosagem da solução do agonista receptor alfa-2 adrenérgico.

Os presentes materiais também podem incluir sais do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado ou outros agentes terapêuticos quando apropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são aqueles formados de ácidos que formam sais de adição não tóxicos contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, tal como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato e sais de sulfonato de p-tolueno.

Como descrito aqui, os presentes materiais podem ser pretendidos serem composições contendo líquido. Desse modo, certos dos presentes materiais podem compreender um componente de veículo líquido associado com o componente terapêutico na forma de uma composição adequada para administração a um paciente por administração intravítrea e/ou administração periocular. Como empregado aqui, a administração periocular refere-se a liberação do componente terapêutico a uma região retrobulbar, uma região subconjuntival, uma região subtenoniana, uma região ou espaço supracoróide, e/ou uma região ou espaço intrascleral. Por exemplo, um agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado pode ser associados 2 com água, salina, tampão de fosfato, ou outro veículo líquido oftalmi-camente aceitável. As presentes composições contendo líquido estão prefe-rivelmente em uma forma injetável. Em outras palavras, as composições podem ser intra-ocularmente administradas, tal como por injeção intravítrea, empregando uma seringa e agulha ou outro dispositivo similar (por exemplo,veja a Publicação de Patente dos Estados Unidos Nõ 2003/0060763), ou as composições podem ser periocularmente administradas empregando um dispositivo de injeção.

O componente terapêutico das presentes composições pode ' estar presente em uma quantidade na faixa de perca de 1 % ou menos a cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 20% ou cerca de 30% ou mais (peso/volume ou peso/peso) da composição. Para intravitreamente administrar as composições, fornecer concentrações ou quantidades relativamente elevadas do componente terapêutico nas presentes composições pode ser benéfico pelo fato de que as quantidades reduzidas da composição podem ser requeridas serem colocadas ou injetadas no segmento posterior da do olho para fornecer a mesma quantidade ou mais do componente terapêutico no segmento posterior do olho relativo às outras composições.

Em certas modalidades, o material também compreende um componente excipiente. O componente excipiente pode ser pretendido incluir os agentes solubilizantes, agentes de indução de viscosidade, agentes de tamponamentos, agentes de tonicidade, agentes conservantes, e outros.

Em algumas modalidades das presentes composições, um a-gente solubilizante pode ser uma ciclodextrina. Em outras palavras, os presentes materiais podem compreender um componente de ciclodextrina fornecido em uma quantidade de cerca de 0,1% (peso/volume) a cerca de 5% (peso/volume) da composição. Em outras modalidades, a ciclodextrina compreende até cerca de 10% (peso/volume) de certas ciclodextrinas, como descrito aqui. Em outras modalidades, a ciclodextrina compreende até cerca de 60% (peso/volume) de certas ciclodextrinas, como descrito aqui. O componente excipiente das presentes composições pode compreender um ou mais tipos de ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina, tal como alfa-ciclodextrinas, beta-ciclodextrinas, gama-ciclodextrinas, e derivados destes. Como entendido por pessoas versadas na técnica, derivados de ciclodextrina referem-se a qualquer composto substituído ou de outro modo modificado que tenha a estrutura química característica de uma ciclodextrina suficientemente para funcionar como uma ciclodextrina, por exemplo, para realçar aestabilidade e/ou solubilidade de agentes terapêuticos e/ou reduzir os efeitos colaterais não desejados dos agentes terapêuticos e/ou para formar complexos inclusivos com os agentes terapêuticos.

Os agentes de indução de viscosidade dos presentes materiais, incluem sem limitação, polímeros que são efetivos na estabilização do componente terapêutico na composição. O componente de indução de viscosidade está presente em uma quantidade efetiva no aumento, substancialmente vantajosamente aumentando, a viscosidade da composição. As vis-cosidades aumentadas das presentes composições podem realçar a capacidade das presentes composições de manter o componente terapêutico, incluindo partículas de componente terapêutico, em suspensão substancialmente uniforme nas composições durante períodos prolongados de tempo, por exemplo, durante pelo menos cerca de uma semana, sem requerer processo de resuspensão. A viscosidade relativamente elevada das presentes composições também pode ter um benefício adicional de pelo menos ajudar as composições a ter a capacidade de ter uma quantidade ou concentração aumentada do componente terapêutico, como descrito em outro lugar aqui, por exemplo, ao mesmo tempo em que mantendo tal componente terapêutico em suspensão substancialmente uniforme durante períodos prolongados de tempo.

Qualquer componente de indução de viscosidade adequado, por exemplo, componente de indução de viscosidade oftalmicamente aceitável, pode ser empregado nas presentes composições. Muitos tais componentes de indução de viscosidade foram propostos e/ou empregados em composições oftálmicas empregadas sobre ou no olho. O componente de indução de viscosidade está presente em uma quantidade efetivo no fornecimento da viscosidade desejada à composição. Vantajosamente, o componente de indução de viscosidade está presente em uma quantidade em uma faixa de cerca de 0,5% ou cerca de 1,0% a cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 20% (peso/volume ou peso/peso) da composição. A quantidade específica do componente de indução de viscosidade empregado depende de vários fatores incluindo, por exemplo, e sem limitação, o componente de induçãode viscosidade específica que é empregado, o peso molecular da componente de indução de viscosidade que é empregado, a viscosidade desejada para a presente composição que é produzida e/ou empregada e outros fatores.

' O componente de indução de viscosidade preferivelmente com-

preende um componente polimérico. e/ou pelo menos um agente viscoelásti-co, tal como aqueles materiais que são úteis em procedimentos cirúrgicos oftálmicos. Os exemplos de componentes de indução de viscosidade úteis incluem, porém não estão limitados a, ácido hialurônico, carbômeros, ácido poliacrílico, derivado celulósico, policarbofil, polivinilpirrolidona, gelatina, dex-trjna, polissacarídeos, poliacrilamida, álcool polivinílico, acetato de polivinila, derivados destes e misturas destes.

O peso molecular dos componentes de indução de viscosidade presentemente úteis pode estar em uma faixa de cerca de 10.000 Daltons ou menos a cerca de 2 milhões de Daltons ou mais. Em uma modalidade particularmente útil, o peso molecular do componente de indução de viscosidade está em uma faixa de cerca de 100.000 Daltons ou cerca de 200.000 Daltons a cerca de 1 milhão de Daltons ou cerca de 1,5 milhões de Daltons. Novamente, o peso molecular do componente de indução de viscosidade útil de acordo com a presente invenção, pode variar sobre uma faixa substancial com base no tipo de componente de indução de viscosidade empregado, e a viscosidade final desejada da presente composição em questão, bem como, possivelmente um ou mais outros fatores.

Se desejado, os agentes de tamponamento podem ser forneci- dos em uma quantidade efetiva para controlar o pH da composição. Os a-gentes de tonicidade podem ser fornecidos em uma quantidade efetiva para controlar a tonicidade ou osmolaridade das composições. Certas das presentes composições incluem tanto um componente de tamponamento quanto um componente de tonicidade que pode incluir um ou mais álcoois de a- çúcar, tal como manitol, ou sais, tal como cloreto de sódio, como descrito aqui. O componente de tamponamento e componente de tonicidade pode ser escolhido daqueles que são convencionais e bem conhecidos na técnicaoftálmica. Os exemplos de tais componentes de tamponamento incluem, porém não é limitado, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato, tampões de borato e outros e misturas destes. Os tampões de fosfato são particularmente úteis. Os componentes de tonicidade úteis incluem, porém não é limitado, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, qualquer outro componente de tonicidade oftalmicamente aceitavel-mente adequado e misturas destes.

A quantidade de componente de tamponamento empregada pre-ferivelmente é suficiente para manter o pH da composição em uma faixa de cerca de 6 a cerca de 8, mais preferivelmente cerca de 7 a cerca de 7,5. A quantidade de componente de tonicidade empregada preferivelmente é suficiente para fornecer uma osmolaridade às presentes composições em uma faixa de cerca de 200 a cerca de 400, mais preferivelmente cerca de 250 a cerca de 350, mOsmol/kg respectivamente. Vantajosamente, as presentes composições são substancialmente isotônicas.

Os agentes conservantes que podem ser empregados nos presentes materiais incluem álcool de benzila, cloreto de benzalcônio, metil e etil parabenos, hexetidina, componentes de cloreto, tal como dióxido de cloro estabilizado, cloretos de metal e outros, outros conservantes oftalmicamente aceitáveis e outros e misturas destes. A concentração do componente con-servante, se alguma, nas presentes composições é uma concentração efetiva para preservar a composição, e está freqüentemente em uma faixa de cerca de 0,00001% a cerca de 0,05% ou cerca de 0,1% (peso/volume) da composição.

As presentes composições podem ser produzidas empregando técnicas convencionais geralmente conhecidas por pessoas de capacidade ordinária na técnica. Por exemplo, um componente terapêutico pode ser combinado com um veículo líquido. A composição pode ser esterilizada. Em certas modalidades, tal como modalidades livres de conservante, as composições podem ser esterilizadas e podem ser embaladas em quantidades de dose única. As composições podem ser pré-embaladas em distribuidores intra-oculares que podem ser dispostos após uma administração única dadose de unidade das composições.

As presentes composições podem ser preparadas empregando técnicas de mistura/processamento adequadas, por exemplo, uma ou mais técnicas de mistura convencionais. O processamento de preparação deveria 5 ' ser escolhido para fornecer as presentes comppsições em formas que sejam úteis para colocação ou injeção intravítrea ou periocular em olhos de humanos ou animais. Em uma modalidade útil uma dispersão de componente terapêutico concentrada é feita combinando-se o componente terapêutico com água, e os excipientes (exceto o componente de indução de viscosidade) a

serem incluídos na composição final. Os ingredientes são misturados para dispersar o componente terapêutico e em seguida autoclavados. O componente de indução de viscosidade pode ser comprado estéril ou pode ser esterilizada por processo convencional, por exemplo, por filtração de uma solução diluída seguido por liofilização para produzir um pó estéril. O componen-

te de indução de viscosidade estéril é combinado com água para fazer um concentrado aquoso. A dispersão de componente terapêutico concentrado é misturada e adicionada como uma lama ao componente de indução de viscosidade concentrado. A água é adicionada em uma quantidade suficiente (q.s.) para fornecer a composição desejada e a composição é misturada até

se tornar homogênea.

Em uma modalidade, um suspensão estéril, viscosa, adequada para administração é feita empregando um agonista receptor alfa-2 adrenér-gico anteriormente purificado. Um processo por produzir tal composição pode compreender composição volumosa de suspensão estéril e carga ascép-

tica.

Outras modalidades dos presentes materiais estão na forma de um sistema de liberação de fármaco polimérico que é capaz de fornecer liberação de fármaco contínua durante períodos prolongados de tempo após uma única administração. Por exemplo, os presentes sistemas de liberação 30 de fármaco podem liberar o agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado durante pelo menos cerca de 1 mês, ou cerca de 3 meses, ou cerca de 6 meses, ou cerca de 1 ano, ou cerca de 5 anos ou mais. Dessemodo, tais modalidades dos presentes materiais podem compreender um componente polimérico associado com o componente terapêutico na forma de um sistema de liberação de fármaco polimérico adequado para administração a um paciente em pelo menos um das administrações intravítrea e periocular.

O sistema de liberação de fármaco polimérico pode estar na forma de, implantes poliméricos biodegradáveis, implantes poliméricos não biodegradáveis, micropartículas poliméricas biodegradáveis, e combinações. Os implantes podem estar na forma de bastões, pastilhas, folhas, filamentos, esferas, e outros. As partículas são menores do que os implantes descritos aqui, e podem variar na forma. Por exemplo, certas modalidades da presente invenção utilizam partículas substancialmente esféricas. Estas partículas podem ser entendidas serem microesferas. Outras modalidades podem utilizar partículas fortuitamente configuradas, como partículas que têm um ou mais plano ou superfícies de planar. O sistema de liberação de fármaco pode incluir uma população de tais partículas com uma distribuição de tamanho predeterminada. Por exemplo, uma porção principal da população pode incluir partículas que têm uma medida de diâmetro desejada.

Como descrito aqui, o componente polimérico dos presentes sistemas de liberação de fármaco pode compreender um polímero selecionado do grupo que consiste em polímeros biodegradáveis, polímeros não biodegradáveis, copolímeros biodegradáveis, copolímeros não biodegradáveis, e combinações destes. Em certas modalidades, o componente polimérico compreende um polímero poli (lactídeo-co-glicolida) (PLGA). Em outras modalidades, o componente polimérico compreende um polímero selecionado do grupo que consiste em ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), polilactídeo-co-glicolida (PLGA), poliésteres, poli (orto éster), po-li(fosfazina), poli (éster de fosfato), policaprolactonas, gelatina, colágeno, derivados destes, e combinações destes. O componente polimérico pode ser associado com o componente terapêutico para formar um implante selecionado do grupo que consiste em implantes sólidos, implantes semi-sólidos, e implantes viscoelásticos.O agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado pode estar em um forma de pó ou em partícula e apanhado por uma matriz de polímero biodegradável. Normalmente, as partículas do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado em implantes intra-oculares terão ' um tamanho médio efetivo menor do que cercs de 3000 nanômetros. Entretanto, em outras modalidades, as partículas podem ter um tamanho máximo médio maior do que cerca de 3000 nanômetros. Em certos implantes, as partículas podem ter um tamanho de partícula médio efetivo acima de uma ordem de magnitude menor do que 3000 nanômetros. Por exemplo, as partículas podem ter um tamanho de partícula médio efetivo menor do que cerca de 500 nanômetros. Em implantes adicionais, as partículas podem ter um tamanho de partícula médio efetivo menor do que cerca de 400 nanômetros, e em ainda outras modalidades, um tamanho menor do que cerca de 200 nanômetros. Além disso, quando tais partículas são combinadas com um componente polimérico, as partículas intra-oculares poliméricas resultantes podem ser empregadas para fornecer um efeito terapêutico desejado.

O agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado dos presentes sistemas é preferivelmente de cerca de 1% a 90% em peso do sistema de liberação de fármaco. Mais preferivelmente, o agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado é de cerca de 20% a cerca de 80% em peso do sistema. Em uma modalidade preferida, o agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado compreende cerca de 40% em peso do sistema (por exemplo, 30%-50%). Em outra modalidade, o agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado compreende cerca de 60% em peso do sistema.

As composições ou materiais poliméricos adequados para uso nos sistemas de liberação de fármaco incluem aqueles materiais que são compatíveis, isto é biocompatível, com o olho para não causar nenhuma interferência significativa com o funcionamento ou fisiologia do olho. Tais materiais preferivelmente incluem os polímero que são pelo menos parcialmente e mais preferivelmente substancialmente completamente biodegradáveis ou bioerosível.Além dos precedentes, os exemplos de materiais poliméricos úteis incluem, sem limitação, tais materiais derivados de e/ou que inclui éste-res orgânicos e éteres orgânicos, que quando degradado resulta em produtos de degradação fisiologicamente aceitáveis, incluindo os monômeros. A-lém disso, os materiais poliméricos derivados de e/ou incluindo, anidridos, amidas, ortoésteres e outros, por eles mesmos ou em combinação com outros monômeros, também podem encontrar uso. Os materiais poliméricos podem ser os polímeros de adição e condensação, vantajosamente polímero de condensação. Os materiais poliméricos podem ser reticulados ou não reticulados, por exemplo, não mais do que ligeiramente reticulado, tal como menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1% do material poli-mérico sendo reticulado. Na maior parte, além de carbono e hidrogênio, os polímero incluirão pelo menos um dos, oxigênio e nitrogênio, vantajosamente oxigênio. O oxigênio pode estar presente como oxi, por exemplo, hidróxi ou éter, carbonila, por exemplo, não oxo-carbonila, tal como éster de ácido carboxílico, e outros. O nitrogênio pode estar presente como amida, ciano e amino. Os polímeros apresentados em Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Car-rier Systems, Vol. 1 , CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90, que descreve a encapsulação para liberação de fármaco controlada, pode encontrar uso nos presentes sistemas de liberação de fármaco.

De interesse adicional são os polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, homopolímeros ou copolímeros, e polissacarídeos. Os poli-ésteres de interesse incluem polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racêmico, ácido glicólico, policaprolactonas, e combinações destes. Geralmente, empregando-se o L-lactato ou D-lactato, um polímero ou material polimérico lentamente desgastado é obtido, ao mesmo tempo em que a erosão é aumentada substancialmente com o racemato de lactato.

Entre os polissacarídeos úteis está, sem limitação, o alginato de cálcio, e celuloses funcionalizadas, particularmente ésteres de carboximetil-celulose caracterizados por serem insolúveis em água, um peso molecular de cerca de 5 kD a 500 kD, por exemplo.Outros polímeros de interesse incluem, sem limitação, os poliés-teres, poliéteres e combinações destes que sejam biocompatíveis e possam ser bioerosíveis e/ou biodegradáveis.

Algumas características preferidas dos polímeros ou materiais ' poliméricos para uso nos presentes sistemas podem incluir biocompatibilida-de, compatibilidade com o componente terapêutico, facilidade de uso do polímero na preparação dos sistemas de liberação de fármaco da presente invenção, uma meia-vida no ambiente fisiológico de pelo menos cerca de 6 horas, preferivelmente maior do que cerca de um dia, não significantemente aumentando a viscosidade do vítreo, e insolubilidade em água.

Os materiais poliméricos biodegradáveis que são incluídos para formar a matriz são desejavelmente submetidos à instabilidade enzimática ou hidrolítica. Os polímeros solúveis em água podem ser reticulados com reticulações instáveis biodegradáveis ou hidrolíticas para fornecer polímeros insolúveis em água úteis. O grau de estabilidade pode ser variado amplamente, ao mesmo tempo em que dependendo da escolha do monômero, se um homopolímero ou copolímero é empregado, empregando misturas de polímero, e se o polímero inclui grupos de ácidos terminais.

Também importante a controlar o biodegradação do polímero e conseqüentemente o perfil de liberação prolongada dos sistemas de liberação de fármaco é o peso molecular médio relativo da composição polimérica empregada nos presentes sistemas. Os pesos moleculares diferentes das mesmas ou diferentes composições poliméricas podem ser incluídos nos sistemas para modular o perfil de liberação. Em certos sistemas, o peso molecular médio relativo do polímero variará de cerca de 9 a cerca de 64 kD, normalmente de cerca de 10 a cerca de 54 kD, e mais normalmente de cerca de 12 a cerca de 45 kD.

Em alguns sistemas de liberação de fármaco, os copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico são empregados, onde a taxa de biodegradação é controlada pela relação de ácido glicólico para ácido láctico. O copolímero mais rapidamente degradado tem quantidades aproximadamente i-guais de ácido glicólico e ácido láctico. Os homopolímeros, ou copolímerosque têm relações que não sejam iguais, são mais resistentes à degradação. A relação de ácido glicólico para ácido láctico também afetará a fragilidade do sistema onde um sistema ou implante mais flexível é desejável para ge-ometrias maiores. 0% de ácido de polilàctico no copolímero de ácido poligli-cólico de ácido polilàctico (PLGA) pode ser 0-100%, preferivelmente cerca de 15-85%, mais preferivelmente cerca de 35-65%. Em alguns sistemas, um copolímero de PLGA 50/50 é empregado.

A matriz de polímero biodegradável dos presentes sistemas pode incluir uma mistura de dois ou mais polímero biodegradáveis. Por exemplo, o sistema pode incluir uma mistura de um primeiro polímero biodegradável e um segundo polímero biodegradável diferente. Um ou mais dos polímeros biodegradáveis pode ter grupos de ácidos terminais.

A liberação de uma fármaco de um polímero erosível é a conseqüência de vários mecanismos ou combinações de mecanismos. Alguns destes mecanismos incluem a dessorção da superfície dos implantes, dissolução, difusão por canais porosos do polímero hidratado e erosão. A erosão pode ser de tamanho ou superfície ou uma combinação de ambos. Pode ser entendido que o componente polimérico dos presentes sistemas está associado com o componente terapêutico de forma que a liberação do componente terapêutico no olho seja por um ou mais de difusão, erosão, dissolução, e osmose. Como descrito aqui, a matriz de um sistema de liberação de fármaco intra-ocular pode libertar fármaco a uma taxa efetiva para manter a liberação de uma quantidade do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado durante mais do que uma semana após a implantação em um olho. Em certos sistemas, as quantidades terapêuticas do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado são liberadas durante mais do que cerca de um mês, e até mesmo durante cerca de doze meses ou mais. Por exemplo, o componente terapêutico pode ser liberado no olho durante um período de tempo de cerca de noventa dias a cerca de um ano após o sistema ter sido colocado no interior de um olho.

A liberação do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado dos sistemas de liberação de fármaco que compreende umamatriz de polímero biodegradável pode incluir um estouro inicial de liberação seguido por um aumento gradual na quantidade do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado liberado, ou a liberação pode incluir uma demora inicial na liberação do agonista receptor alfa-2 adrenérgico an-' teriormente purificado seguido por um aumentq na liberação. Quando o sistema é substancialmente completamente degradado, o percentual do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado que foi libertado é cerca de cem.

Pode ser desejável fornecer uma taxa relativamente constante de liberação do agente terapêutico do sistema de liberação de fármaco durante a vida do sistema. Por exemplo, pode ser desejável para o agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado ser liberado em quantidades de cerca de 0,01 jug a cerca de 2 \ig por dia durante a vida do sistema. Entretanto, a taxa de liberação pode mudar para ou aumentar ou diminuir dependendo da formulação da matriz de polímero biodegradável. Além disso, o perfil de liberação do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado pode incluir uma ou mais porções lineares e/ou uma ou mais porções não lineares. Preferivelmente, a taxa de liberação é maior do que zero uma vez que o sistema começou a degradar-se ou sofrer erosão.

Os sistemas de liberação de fármaco, tal como os implantes in-tra-oculares, podem ser monolíticos, isto é tendo o agente ou os agentes ativos homogeneamente distribuídos pela matriz polimérica, ou encapsula-dos, onde um reservatório de agente ativo é encapsulado pela matriz polimérica. Devido à facilidade dé fabricação, os implantes monolíticos normalmente são preferidos sobre as formas encapsuladas. Entretanto, o maior controle proporcionado pelo implante tipo reservatório encapsulado pode ser de benefício em algumas circunstâncias, onde o nível terapêutico do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado está incluído em uma janela estreita. Além disso, o componente terapêutico, incluindo o agente(s) terapêutico descrito aqui, pode ser distribuído em um padrão não homogêneo na matriz. Por exemplo, o sistema de liberação de fármaco pode incluir uma porção que tenha uma maior concentração do agonista receptor alfa-2adrenérgico anteriormente purificado relativo a uma segunda porção do sistema. Os implantes poliméricos descritos aqui podem ter um tamanho dentre cerca de 5 |j,m e cerca de 2 mm, ou entre cerca de 10 |im e cerca de 1 mm para administração com uma agulha, maior do que 1 mm, ou maior do que 2 mm, tal como 3 mm ou até 10 mm, para administração através de implantação cirúrgica. A câmara vítrea em humanos é capaz de acomodar implantes relativamente grande de geometrias variadas, tendo comprimentos de, por exemplo, 1 a 10 mm. O implante pode ser um pélete cilíndrico (por exemplo um bastão) com dimensões de cerca de 2 mm x 0,75 mm de diâmetro. Ou o implante pode ser um pélete cilíndrico com um comprimento de cerca de 7 mm a cerca de 10 mm, e um diâmetro de cerca de 0,75 mm a cerca de 1,5 mm. Os implantes também podem ser pelo menos um pouco flexíveis para facilitar tanto a inserção do implante no olho, como no vítreo, e acomodação do implante. O peso total do implante é normalmente cerca de 250-5000 u.g, mais preferivelmente cerca de 500-1000 fig. Por exemplo, um implante pode ser de cerca de 500 ug, ou cerca de 1000 ng. Entretanto, implantes maiores também podem ser formados e também processado antes da administração a um olho. Além disso, implantes maiores podem ser desejáveis onde quantidades relativamente maiores do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado são fornecidas no implante. Para os indivíduos não humanos, as dimensões e peso total do implante(s) podem ser maiores ou menores, dependendo do tipo de indivíduo. Por exemplo, os humanos têm um volume vítreo de cerca de 3,8 ml, comparado com cerca de 30 ml para cavalos, e cerca de 60-100 ml para elefantes. Um implante classificado segundo o tamanho para uso em um humano pode ser aumentado ou diminuído adequadamente para outros animais, por exemplo, cerca de 8 vezes maior para um implante para um cavalo, ou cerca de, por exemplo, 26 vezes maior para um implante para um elefante. Sistemas de liberação de fármaco podem ser preparados onde o centro pode ser de um material e a superfície pode ter uma ou mais cama-das da mesmo ou de uma composição diferente onde as camadas podem ser reticuladas, ou de um peso molecular diferente, densidade diferente ou porosidade, ou similares. Por exemplo, onde é desejável para liberar um bolo inicial de agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado, o ' centro pode ser um polilactato revestido com um copolímero de polilactato-poliglicolato, para realçar a taxa de degradação inicial. Alternativamente, o centro pode ser álcool polivinílico revestido com polilactato, de forma que na degradação do polilactato exterior o centro dissolva e seja rapidamente lavado fora do olho.

Os sistemas de liberação de fármaco podem ser de qualquer

geometria incluindo fibras, folhas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas e similares. O limite superior para o tamanho de sistema será determinado por fatores tais como tolerância para o sistema, limitações de tamanho sobre a inserção, facilidade de manuseio, etc. Onde as folhasou películas são empregadas, as folhas ou películas estarão na faixa de pelo menos cerca de 0.5 mm x 0.5 mm, normalmente cerca de 3-10 mm x 5-10 mm com uma espessura de cerca de 0,1 - 1,0 mm para facilidade de manuseio. Onde as fibras são empregadas, o diâmetro da fibra estará geralmente na faixa de cerca de 0,05 a 3 mm e o comprimento da fibra estará geralmen- te na faixa de cerca de 0,5-10 mm. Esferas podem estar na faixa de cerca de 0,5 um a 4 mm de diâmetro, com volumes comparáveis para outras partículas moldadas.

O tamanho e forma do sistema podem da mesma forma ser empregados para controlar a taxa de liberação, período de tratamento, e con-25 centração de fármaco no local do implante. Por exemplo, implantes maiores liberarão uma dose proporcionalmente maior, mas dependendo da relação de superfície para massa, podem ter uma taxa de liberação mais lenta. O tamanho e geometria particulares do sistema são escolhidos para adaptar o sítio de implante.

As proporções do agente terapêutico, polímero, e quaisquer ou-

tros modificadores podem ser determinadas empiricamente formulando-se vários implantes, por exemplo, com proporções variadas de tais ingredien-tes. Um método aprovado por USP para teste de dissolução ou liberação pode ser empregado para medir a taxa de liberação (USP 23; NF 18 (1995) págs. 1790-1798). Por exemplo, empregando-se o método de imersão infinito, uma amostra pesada do implante é adicionada em um volume medido de uma solução que contém 0,9% de NaCI em água onde o volume de solução será tal que a concentração de fármaco é depois que a liberação for menor que 5% de saturação. A mistura é mantida a 37°C e agitada lentamente para manter os implantes na suspensão. O aparecimento do fármaco dissolvido como uma função de tempo pode ser seguido por vários métodos conhecidos na técnica, tais como espectrofotometricamente, HPLC, espectroscopia de massa, etc. até que a absorvência torne-se constante, ou até mais do que 90% do fármaco sejam liberado.

Além do componente terapêutico, e similar às composições descritas aqui, os sistemas de liberação de fármaco poliméricos descritos aqui podem incluir um componente de excipiente. O componente de excipiente pode ser suposto incluir os agentes de solubilização, agentes indutores de viscosidade, agentes de tamponamento, agentes de tonicidade, agentes conservantes e similares.

Adicionalmente, moduladores de liberação tais como aqueles descritos na Patente U. S. NQ 5.869.079 podem ser incluídos nos sistemas de liberação de fármaco. A quantidade de modulador de liberação empregada será dependente do perfil de liberação desejado, da atividade do modulador, e do perfil de liberação do agente terapêutico na ausência de modulador. Eletrólitos tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem ser incluídos nos sistemas. Onde o agente de tamponamento ou real-çador é hidrofílico, ele pode da mesma forma agir como um acelerador de liberação. Aditivos hidrofílicos agem para aumentar as taxas de liberação através da dissolução mais rápida do material que cerca as partículas de fármaco que aumentam a área de superfície do fármaco exposto, desse modo aumentando a taxa de bioerosão do fármaco. Semelhantemente, um a-gente de tamponamento hidrofóbico ou realçador dissolve mais lentamente, reduzindo a exposição de partículas de fármaco, e desse modo reduzindo aa taxa de bioerosão do fármaco.

Várias técnicas podem ser empregadas para produzir os sistemas de liberação de fármaco descritos aqui. Técnicas úteis incluem, mas necessariamente não estão limitadas a, métodos de evaporação de solven-' te, métodos de separação de fase, métodos intprfaciais, métodos de molda-gem, métodos de moldagem por injeção, métodos de extrusao, métodos de co-extrusão, método de prensa carver, métodos de corte de matriz, compressão por calor, combinações destes e similares.

Métodos específicos são discutidos na Patente dos Estados U-nidos n° 4.997.652. Métodos de extrusao podem ser empregados para evitar a necessidade de solventes na fabricação. Quando empregando-se métodos de extrusao, o polímero e fármaco são escolhidos para ser estáveis nas temperaturas requeridas para fabricação, normalmente pelo menos cerca de 85 graus Celsius. Métodos de extrusao usam temperaturas de cerca de 25 graus C a cerca de 150 graus C, mais preferivelmente cerca de 65 graus C a cerca de 130 graus C. Um implante pode ser produzido trazendo-se a temperatura para cerca de 60 graus C a cerca de 150 graus C para mistura de fármaco/polímero, tal como cerca de 130 graus C, durante um período de tempo de cerca de 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, ou 5-15 minutos. Por exemplo, um período de tempo pode ser cerca de 10 minutos, preferivelmente cerca de 0 a 5 min. Os implantes são, em seguida, extrusados em uma temperatura de cerca de 60 graus C a cerca de 130 graus C, tal como cerca de 75 graus C.

Além disso, o implante pode ser co-extrusado de forma que um revestimento é formado sobre uma região de núcleo durante a fabricação do implante.

Métodos de compressão podem ser empregados para preparar os sistemas de liberação de fármaco, e tipicamente elementos de produção com taxas de liberação mais rápidas do que métodos de extrusao. Métodos de compressão podem empregar pressões de cerca de 3,51- 10,55 kg/cm2 (50-150 psi), mais preferivelmente cerca de 4,92 - 2,46 kg/cm3 (70-80 psi), ainda mais preferivelmente cerca de 5,34 kg/cm3 (76 psi), e temperaturas deuso de cerca de 0 grau C a cerca de 115 graus C, mais preferivelmente cerca de 25 graus C.

Em certas modalidades da presente invenção, um método de produzir um sistema de liberação de fármaco intra-ocular de liberação pro- longada, compreende combinar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado e um material polimérico para formar um sistema de liberação de fármaco adequado para colocação em um olho de um indivíduo. O sistema de liberação de fármaco resultante é eficaz na liberação do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado no olho durante períodos prolongados de tempo. O método pode compreender uma etapa de extrusar uma mistura de particulado do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado e o material polimérico para formar uma composição extrusada, tal como um filamento, folha e similares. Quando as partículas poliméricas são desejadas, o método pode compreender formar a com- posição extrusada em uma população de partículas poliméricas ou uma população de implantes, como descrito aqui. Tais métodos podem incluir uma ou mais etapas de cortar a composição extrusada, moer a composição extrusada, e similares.

Como discutido aqui, o material polimérico pode compreender um polímero biodegradável, um polímero não-biodegradável, ou uma combinação destes. Exemplos de polímeros incluem todos e cada um dos polímeros e agentes identificados acima.

Modalidades da presente invenção, da mesma forma, se referem às composições que compreendem os sistemas de liberação de fármaco presentes. Por exemplo, e em uma modalidade, uma composição pode compreender o sistema de liberação de fármaco presente e um componente de veículo oftalmicamente aceitável. Um tal componente de veículo pode ser uma composição aquosa, por exemplo, solução salina ou um líquido tampo-nado de fosfato. Outra modalidade da invenção se refere aos agonistas de recep-tor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberados. Tais agonistas têm estruturas químicas ou físicas que são eficazes no fornecimento de uma liberação ante-rior do agonista do olho ao qual eles são administrados. Tais agonistas podem ser administrados ao olho por administração intravítrea ou periocular. Tais agonistas podem ser empregados na fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais condições oculares, tal como glaucoma. Em certas ' modalidades, os agonistas podem ser empregados em um medicamento para tratar uma condição que afeta o segmento anterior do olho e o segmento posterior do olho.

Outra modalidade se refere a um método de produzir um material oftalmicamente terapêutico que compreende um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado. Em um amplo aspecto, o método compreende as etapas de selecionar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que têm uma meia-vida vítrea maior que cerca de 3 horas; e combinar o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico selecionado com um componente de veículo líquido ou um componente polimerico para formar um material adequado para administração a um olho. Ou declarado diferentemente, um método de produzir os materiais presentes pode compreender uma etapa de selecionar agonistas de receptor alfa-2 adrenérgicos que têm uma relação de concentração de humor aquoso/humor vítreo e meias-vidas intraví-treas longas.

O método pode também compreender uma ou mais das seguintes etapas, que serão tipicamente empregadas para selecionar o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado: administrar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico a um olho de um indivíduo e determinar a concentração do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico em pelo menos um dentre o humor vítreo e humor aquoso como uma função de tempo; e administrar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico a um olho de um indivíduo e determinar pelo menos um dentre a meia-vida vítrea e liberação do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico do olho.

O material formado no método pode ser uma composição contendo líquido, um implante polimerico biodegradável, um implante polimerico não-biodegradável, micropartículas poliméricas, ou combinações destes. Como discutido aqui, o material pode ser na forma de implantes sólidos, im-plantes semi-sólidos , e implantes viscoelásticos. Em certas modalidades, o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado é combinado com um componente polimérico para formar uma mistura, e o método também compreende extrusar a mistura.

Modalidades adicionais da presente invenção relacionadas aos métodos de melhorar ou manter a visão de um olho de um paciente. Em geral, os métodos compreendem uma etapa de administrar o material oftalmi-camente terapêutico presente a um olho de um indivíduo em necessidade destes. Administração, tal como administração intravitreal ou periocular dos materiais presentes pode ser eficaz no tratamento de condições oculares anteriores, condições oculares posteriores, ou combinações destas. Por e-xemplo, certos materiais presentes podem ser administrados a um paciente para fornecer neuroproteção em células neuronais oculares e reduzir pressão intra-ocular elevada. Os materiais presentes podem ser particularmente úteis no tratamento do glaucoma. Administração dos materiais presentes é eficaz na liberação do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico em uma ou mais estruturas posteriores do olho incluindo a área uveal, o vítreo, a retina, o coróide, o epitélio do pigmento retinal.

As composições presentes e sistemas de liberação de fármaco podem eficazmente tratar condições oculares anteriores, tais como condições ou doenças que afetam o segmento anterior de um olho (incluindo a câmara anterior e câmara posterior do olho) quando administradas intra-ocularmente no segmento posterior de um olho, ou periocularmente, como descrito acima. Além disso, as composições presentes e sistemas de liberação de fármaco podem da mesma forma eficazmente tratar condições oculares posteriores, tais como condições ou doenças que afetam o segmento posterior de um olho (incluindo a retina do olho).

Em modalidades adicionais, as composições presentes e sistemas de liberação de fármaco podem ser administrados a um paciente em combinação com uma ou mais composições oftálmicas tópicas. Por exemplo, as composições presentes e sistemas de liberação de fármaco podem ser administrados em combinação com uma composição eficaz na diminui-ção da pressão intra-ocular (IOP) de um olho de um paciente. As terapias de combinação presentes podem aumentar a liberação anterior dos agentes terapêuticos das composições presentes e sistemas de liberação de farmaco. Por exemplo, diminuindo-se a IOP de um paciente, por exemplo, por cer-' ca de 5 mmHg, movimento realçado do agente, terapêutico para o segmento anterior do olho pode ser obtido. Foi proposto que o movimento de FITC -dextrana do vítreo no aquoso fosse realçado quando a IOP fosse diminuída com uma solução de bunazosina tópica aplicada aos olhos de coelho (Sugiu-ra e outros, "Effects of intra-ocular pressure change on movement of FITC-dextran across vitreous- aqueous interface", (1989), Jpn J. Ophthalmol, 33(4) :441 -450).

Outras terapias de combinação podem incluir a administração das composições presentes e/ou sistemas de liberação de fármaco em combinação com procedimentos cirúrgicos que tentam diminuir a IOP. Por e-xemplo, as composições presentes e/ou sistemas de liberação de fármaco podem ser administrados em pacientes que receberam ou irão receber cirurgia de rede trabecular empregando-se um laser ou técnicas cirúrgicas mecânicas.

Cátions orgânicos podem ser supostos ser moléculas orgânicas que têm uma carga líquida positivo passageira ou permanente, por exemplo, em um pH fisiológico. Exemplos de cátions orgânicos incluem anticolinérgi-cos, adrenérgicos, antineoplásticos, simpatomiméticos, anti-histamínicos, xenobióticos, algumas vitaminas, e uma variedade de aminas endógenas, tais como colina, epinefrina, dopamina, e guanidina. Tais cátions orgânicos podem ser transportados através de barreiras ou membranas por transportadores de cátion orgânico. Inibição, incluindo inibição competitiva e inibição não-competitiva, pode reduzir o transporte de cátions orgânicos que empregam transportadores de cátion orgânico.

Desse modo, terapias de combinação adicionais podem incluir administração das composições presentes e/ou sistemas de liberação de fármaco em combinação com administração de um inibidor de transportador de cátion orgânico de RPE. Por exemplo, a administração de um inibidor detransportador de cátion orgânico de RPE pode diminuir a taxa de transporte posterior dos agonistas de receptor alfa-2 adrenérgicos presentes e desse modo pode causar um aumento na meia-vida intravítrea dos agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico e um aumento associado ou realce na taxa de liberação anterior. Exemplos de inibidores de transportador de cátion orgânico de RPE adequados incluem inibidores metabólicos e cátions orgânicos. Exemplos de inhibidores metabólicos incluem, sem limitação, carbonilciane-to-p-(trifluorometóxi)fenilidrazona, 2,4-dinitrofenol, NaN3, rotenona, e HgCI2. Inibição competitiva pode ocorrer com cátions orgânicos. Exemplos de cátions orgânicos incluem, sem limitação, quinacrina, pirilamina, quinidina, va-linomicina, diprivefrina, carbachol, difenilidramina, diltiazem, timolol, propa-nolol, e verapamil. Tais inibidores são úteis na inibição do transporte de ve-rapamil em linhagens celulares de RPE humanas (Han e outros, "Characte-rization of a Novel Cationic Drug Transporter in Human Retinal Pigment Epi-thelial Cells", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 296(2): 450-457, 2001). Outros inibidores incluem cimetidina que é um inibidor de alta afinidade de transportador de cátion orgânico 2 (OCT2), e tirosina que é um inibidor de alta afinidade de OCT1. Em certas modalidades, os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico presentes podem ser administrados a um olho de um paciente em combinação com um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que está presente como um cátion em pHs fisiológicos. Por exemplo, os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico presentes podem ser administrados junto com brimonidina. Tais agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico catiônicos podem competitivamente inibir o transporte de cátion orgânico dos agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico presentes.

Os inibidores de transportador de cátion orgânico de RPE podem ser administrados separadamente dos agonistas de receptor alfa-2 a-drenérgico presentes, ou podem ser administrados em combinação com os agonistas presentes. Desse modo, a terapia de combinação pode incluir administração de uma única composição ou sistema de liberação de fármaco polimérico que compreende os agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico presentes e um ou mais inibidores de transportador de cátion orgânico de RPE.Quando um mecanismo de seringa é empregado para administrar os materiais presentes, o mecanismo pode incluir uma agulha de tamanho apropriado, por exemplo, uma agulha de 27 gauges ou uma agulha de 30 gauges. Tal mecanismo pode ser eficazmente empregado para injetar os ' materiais no segmento posterior ou uma região,periocular de um olho de um humano ou animal. As agulhas podem ser suficientemente pequenas para fornecer uma abertura que se lacra depois da remoção da agulha.

Os métodos presentes podem compreender uma única injeção no segmento posterior de um olho ou podem envolver injeções repetidas, por exemplo, durante períodos de tempo que variam de cerca de uma semana ou cerca de 1 mês ou cerca de 3 meses a cerca de 6 meses ou cerca de 1 ano ou por mais tempo.

Os materiais presentes são administrados preferivelmente a pacientes em uma forma estéril. Por exemplo, os materiais presentes podem ser estéreis quando armazenados. Qualquer método adequado rotineiro de esterilização pode ser empregado para esterilizar os materiais. Por exemplo, os materiais presentes podem ser esterilizados empregando-se radiação. Preferivelmente, o método de esterilização não reduz a atividade ou atividade biológica ou terapêutica dos agentes terapêuticos dos sistemas presentes.

Os materiais podem ser esterilizados por gama irradiação. Como um exemplo, os sistemas de liberação de fármaco podem ser esterilizados por 2,5 a 4,0 mrad de gama irradiação. Os sistemas de liberação de fármaco podem ser terminalmente esterilizados em seu sistema de embalagem primária final incluindo dispositivo de administração, por exemplo, aplicador de seringa. Alternativamente, os sistemas de liberação de fármaco podem ser esterilizados sozinhos e em seguida assepticamente empacotados em um sistema aplicador. Neste caso, o sistema aplicador pode ser esterilizado por gama irradiação, oxido de etileno (ETO), calor ou outros meios. Os sistemas de liberação de fármaco podem ser esterilizados por gama irradiação em baixas temperaturas para melhorar a estabilidade ou cobertos com argônio, nitrogênio ou outros meios para remover o oxigênio. Beta irradiação ou feixede e pode da mesma forma ser empregado para esterilizar os implantes bem como irradiação de UV. A dose de irradiação de qualquer fonte pode ser diminuída dependendo da biocarga inicial dos sistemas de liberação de fárma-co tal que pode ser muito menor que 2,5 a 4,0 mrad. Os sistemas de liberação de fármaco podem ser fabricados sob condições assépticas de componentes de partida estéreis. Os componentes de partida podem ser esterilizados por calor, irradiação (gama, beta, UV), ETO ou filtração estéril. Polímeros semi-sólidos ou soluções de polímeros podem ser esterilizados antes da fabricação do sistema de liberação de fármaco e incorporação do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado por filtração estéril de calor. Os polímeros esterilizados podem, em seguida, ser empregados para assepticamente produzir sistemas de liberação de fármaco estéreis.

Além do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado incluído nos materiais oftalmicamente terapêuticos presente descritos aqui anteriormente, os materiais podem da mesma forma incluir um ou mais agentes oftalmicamente terapêuticos aceitáveis adicionais. Por exemplo, um material oftalmicamente terapêutico pode incluir um ou mais anti-histamínicos, um ou mais antibióticos, um ou beta bloqueadores, um ou mais esteróides, um ou mais agentes antineoplásticos, um ou mais agentes imu-nossupressores, um ou mais agentes antiviróticos, um ou mais agentes anti-oxidantes, e misturas destes.

Exemplos de agentes farmacológicos ou terapêuticos adicionais que podem encontrar uso nos materiais presentes, inclua, sem limitação, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nos 4.474.451, colunas 4-6 e 4.327.725, colunas 7-8.

Exemplos de anti-histamínicos incluem, e não estão limitados a, loradatina, hidroxizina, difenidramina, clorfeniramina, bronfeniramina, cipro-eptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina, dexbronfenirami-na, metdilazina, e trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina e derivados destes.

Exemplos de antibióticos incluem sem limitação, cefazolina, ce-fradina, çefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetan, cefutoxi-ma, cefotaxima, cefadroxila, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxila, cefradina, cefuro-xima, ciclosporina, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina ' G, penicilina V potássica, piperacilina, oxacilipa, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraci-clina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol, hidrocloreto de cipro-floxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprim, gatifloxacina, ofloxacina, e derivados destes.

Exemplos de beta bloqueadores incluem acebutolol, atenolol, labetalol, mètoprolol, propranolol, timolol, e derivados destes.

Exemplos de esteróides incluem corticosteróides, tais como cor-tisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metil-prednisolona, hexacatonida de riancinolona, acetato de parametasona, diflo-rasona, fluocinonida, fluocinolona, triancinolona, acetonide de triancinolona, derivados destes, e misturas destes.

Exemplos de agentes antineoplásticos incluem adriamicina, ci-clofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epir-rubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracil, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina, etoposídeo, interferons, camptotecina e derivados destes, fenesterina, taxol e derivados destes, taxotere e derivados destes, vimblastina, vincristina, tamoxifeno, etoposídeo, pipossulfano, ciclo-fosfamida, e flutamida, e derivados destes.

Os exemplos de agentes imunossupressivos incluem ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, e derivados destes.

Os exemplos de agentes antiviróticos incluem interferon gama, zidovudina, cloridrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, dideoxi-citidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir e derivados destes.

Os exemplos de agentes antioxidantes incluem ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutationa reduzida, vários carotenóides, cisteína, ácido úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutase, luteína, zeaxantina, criptoxan-tina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gama-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido diidrolipóico, citrato, extrato de Ginkgo Biloba, catequinas de chá, extrato de uva-do-monte, vitaminas E ou ésteres de vitamina E, palmitato de retinila, e derivados destes.

Outros agentes terapêuticos incluem esqualamina, inibidores de anidrase carbônica, alfa-agonistas, prostamidas, prostaglandinas, antiparasí-ticos, antifúngicos, e derivados destes.

Os presentes materiais são configurados para liberar uma quantidade do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado efetivo para tratar ou reduzir um sintoma de uma condição ocular, tal como uma condição ocular tal como glaucoma.

Os materiais descritos aqui também podem ser configurados para liberar os agentes terapêuticos adicionais, como descrito acima, os quais previnem doenças ou condições, tal como as seguintes:

MACULOPATIAS/DEGENERAÇÃO RETINAL: Degeneração de Macular Relacionada com a Idade Não Exudativa (ARMD), Degeneração de Macular Relacionada com a Idade Exudativa (ARMD), Neovascularização Coróide, Retinopatia Diabética, Neurorretinopatia Aguda Macular, Coriorreti-nopatia Serosa Central, Edema Macular Cistóide, Edema Macular Diabético.

UVEÍTE/RETINITE/COROIDITE: Epiteliopatia de Pigmento Pla-cóide Multifocal Agudo, Doença de Behcet, Retinocoroidopatia de Chumbo de Caça, Infecções (Sífilis, Lima, Tuberculose, Toxoplasmose), Uveíte Intermediária (Par Planitis), Coroidite Multifocal, Síndrome de Ponto Branco Evanescente Múltiplo (MEWDS), Sarcoidose Ocular, Esclerite Posterior, Coroidite Serpignosa, Fibrose Sub-retinal e Síndrome de Uveíte, Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

DOENÇAS VASCULARES/DOENÇAS EXUDATIVAS: Doença de Coats, Telangiectase Parafoveal, Papiloflebite, Angiite Branch Frosted, Retinopatia de Célula Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Estrias Angi-óide, Vitreorretinopatia Exudativa Familiar.TRAUMÁTICO/CIRÚRGICO: Oftalmia Simpatizante, Doença Retinal Uveítica, Desligamento Retinal, Trauma, Laser, PDT, Fotocoagula-ção, Hipoperfusão Durante a Cirurgia, Retinopatia de Radiação, Retinopatia de Transplante de Medula Óssea.

DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS: Retinopatia Vítrea Proliferati-va e Membranas Epiretinais, Retinopatia Diabética Proliferativa, Retinopatia de Prematuridade (fibroplástica retrolental).

DISTÚRBIOS INFECCIOSOS: Histoplasmose Ocular, Toxocarí-ase Ocular, Síndrome de Histoplasmose Ocular Presumida (POHS), Endof-talmite, Toxoplasmose, Doenças Retinais Associadas com Infecção de HIV, Doença Coróide Associada com Infecção de HIV, Doença Uveítica Associada com Infecção de HIV, Retinite Virótica, Necrose Retinal Aguda, Necrose Retinal Externa Progressiva, Doenças Retinais Fúngicas, Sífilis Ocular, Tuberculose Ocular, Néurorretinite Subaguda Unilateral Difusa, Miíase.

DISTÚRBIOS GENÉTICOS: Distúrbios Sistêmicos com Distrofia Retinal Accosiated, Cegueira Noturna Estacionaria Congênita, Distrofia de Cone, Fundus Flavimaculatus, Doença de Best, Distrofia Padrão do Epitélio Pigmentado Retinal, Retinosquise ligada ao X, Distrofia de Fundo de Sorsby, Maculopatia Concêntrica Benigna, o Distrofia Cristalina de Bietti, pseudoxan-toma elástico, síndrome de Osier Weber.

LÁGRIMAS/BURACO DA RETINA: Desligamento da Retina, Buraco Macular, Lágrima Retinal Gigantesca.

TUMORES: Doença Retinal Associada com Tumores, Tumores Sólidos, Tumor de Metástase, Tumores Benignos, por exemplo, hemangio-mas, neurofibromas, tracomas, e granulomas piogênico, Hipertrofia Congênita do RPE, Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coróide, Osteoma Coróide, Metástase Coróide, Hamartoma Combinado da Retina e Epitélio Pigmentado Retinal, Retinoblastoma, Tumores Vasoproliferativos do Fundo O-cular, Astrocitoma Retinal, Tumores Linfóide Intra-oculares.

DIVERSOS: Coroidopatia Interna Pontilhada, Epiteliopatia de Pigmento Placóide Multifocal Posterior Agudo, Degeneração Retinal Míope, Epitelite de Pigmento Retinal Aguda, distúrbios imunes e inflamatórios Ocu-lares, maus funcionamentos vasculares oculares, Rejeição de Enxerto da Córnea, Glaucoma Neovascular e outros.

Em outro aspecto da invenção, os kits para tratar uma condição ocular do olho são fornecidos, compreendendo: a) um recipiente, tal como uma seringa ou outro aplicador, compreendendo um agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado nele como descrito; e b) instruções para uso. As instruções podem incluir as etapas de como manipular o material, como inserir o material em uma região ocular, e o que esperar do uso do material. O recipiente pode conter uma dose única do agonista receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente purificado. EXEMPLOS

Os seguintes exemplos não limitantes fornecem para aqueles versados na técnica com sistemas de liberação de fármaco preferidos específicos, os métodos de fabricação de tais sistemas, e métodos para tratar as condições no escopo da presente invenção. Os seguintes exemplos não são pretendidos limitarem o escopo da invenção. Exemplo 1

Purificação Intravítrea de Brimonidina

A purificação intravítrea de brimonidina foi examinada em coelhos albinos. Os coelhos foram bilateralmente dosados por uma injeção intravítrea de 50 microlitro de uma solução contendo 928 nanogramas de brimonidina. As amostras de humor vítreo foram coletadas em pontos de tempo diferentes e a concentração de brimonidina no humor vítreo foi determinada.

Como mostrado na figura 1, a concentração vítrea de brimonidina caiu exponencialmente de 608 ±116 ng/mL em 0,5 hora pós-dose para 9,68 ± 6,48 ng/mL a 10 horas pós-dose. A meia-vida vítrea estimada (t1/2) de brimonidina foi determinada ser 1,45 horas. A taxa de purificação vítrea foi estimada ser 0,487 mL/hora.

Com base nestes resultados, foi concluído que a brimonidina é eliminada do vítreo por uma rotina transretinal. Estes resultados demonstram que os agonistas receptores alfa-2 adrenérgicos hidrofílicos a moderadamente lipofílicos tendo uma rotina transretinal de purificação do segmentoposterior do olho, não pode ser efetivamente liberado para as câmaras ante-riores e/ou posteriores do olho por administração intravítrea.Exemplo 2

Propriedades Farmacocinéticas de Implantes Intravitrais de Brimonidina ' Os implantes poliméricos biodegradáveis que contêm brimonidi-

na foram preparados de acordo com os métodos descritos aqui. Os implan-tes foram feitos de ácido polilático (PLA) e incluíram 200 microgramas debrimonidina. Estes implantes de brimonidina foram administrados ao vítreode olhos de coelho. As amostras de humor aquoso e humor vítreo foram ob- tidas em vários pontos de tempo, e a quantidade de brimonidina foi determi-nada nas amostras, como mostrado na Tabela 1 abaixo.Tabela 1

<table>table see original document page 51</column></row><table>Na Tabela 1, NC significa "não calculável" porque mais do que50% das concentrações que contribuem com a média foram BLQ (abaixo do limite de quantificação). Os dados são expressos como a média + SEM (N=4 olhos e N=4 plasmas por tempo de amostragem). Além disso, as letras a,b, c, e d são definidas como segue:

a N=4. Uma amostra foi BLQ (incluída no cálculo médio como 0).

b N=4, Duas amostras foram BLQ (incluídas no cálculo médiocomo 0).

c N=3. Uma amostra não foi detectável (ND).

d N=2. Duas amostras ficaram acima do limite de quantificação(valor médio estimado em parênteses).5 O EC5o para brimonidina para ativar o receptor alfa-2 adrenérgi-

co em sistemas de ensaio isolados é cerca de 2 nM. Com base na duplica-ção disto como uma concentração alvo (Css) e a purificação vítrea (Cl) umaliberação constante de 2,5 ug de brimonidina em 0,57 ng/hora (R0) é desejá-vel para dispositivos de implante intravítrea para manter o nível de fármaco10 de estado estacionário desejado durante uma duração de seis meses em-pregando a seguinte equação: R0 = Css* Cl.

Inesperadamente, como mostrado na Tabela 1, quando os im-plantes de brimonidina foram implantados dentro do vítreo, os implantes libe-raram brimonidina para fornecer concentrações vítreas e retinais elevadas15 de brimonidina que foram mantidas durante um longo período de tempo, po-rém somente forneceu quantidades baixas ou indetectáveis de brimonidinano humor aquoso. Desse modo, os implantes de brimonidina resultaram emníveis terapêuticos de brimonidina na retina para neuroproteção, porém nãona câmara anterior. Desse modo, foi concluído que a brimonidina quando20 administrada intravitreamente pode fornecer um efeito de neuroprotetor, po-rém pode não fornecer uma redução na pressão intra-ocular associada comos efeitos no segmento anterior do olho.Exemplo 3

Propriedades Farmacocinéticas de Brimonidina Subconjuntival Administrada25 a um Olho

A brimonidina foi administrada à subconjuntiva de coelhos Bran-cos da Nova Zelândia por implantação de uma pastilha de ácido de polilático(PLA) contendo 250 ug de brimonidina, um bastão de poli-orto-éster (POE)contendo 200 ug de brimonidina, ou uma única injeção de 100 uL contendo30 20 ug ou 200 jag de microesferas de PLA de brimonidina. Uma injeção de100 uL de 10 mg/mL de microesferas (20 ug de brimonidina) conteve 98%(peso/peso) de polímero de PLA tendo uma viscosidade inerente de 0,6 dl/g(isto é, 980 u.g de PLA) e 2% (peso/peso de base livre de brimonidina (isto é,20 u.g). Uma injeção menor ou igual a 100 \iL ou 200 |iL de 100 mg/mL ou200 microesferas de mg/mL, respectivamente (200 \ig de brimonidina) con-teve 98% (peso/peso) de polímero de PLA tendo uma viscosidade inerente' de 0,6 dl/g (isto é, 9,8 mg de PLA), e 2% (peso/peso) de base livre de brimo-nidina (isto é, 200 jig). Uma brimonidina de 250 |ig contendo 1 mg de águacontiveram 75% (peso/peso) de polímero PLA (R206) (750 jig), e 25% (pe-so/peso) de tartrato de brimonidina (250 p.g). Um bastão de 1 mg contendo250 (xg de brimonidina conteve 80% (peso/peso) de polímero APF 255 POE

(APF94) (800 )ig) e 20% (peso/peso) de brimonidina (200 ng). Um bastão de1 mg contendo 200 u,g de brimonidina conteve 80% (peso/peso) de polímeroAPF 260 POE (APF99) (800 jig) e 20% (peso/peso) de brimonidina (200 (xg).Um bastão de 1 mg contendo 200 u.g de brimonidina conteve 80% (pe-so/peso) de polímero APF 423 POE (APF162) (800 u.g) e 20% (peso/peso) de brimonidina (200 u.g).

Trinta grupos de coelhos (2 coelhos por grupo) foram emprega-dos. Os grupos foram divididos em 6 seções de 5 grupos. Uma seção rece-beu 10 mg/mL de microesferas contendo 20 jxg de brimonidina, uma seçãorecebeu 100 mg/mL de microesferas contendo 200 \ig de brimonidina, uma seção recebeu 1 mg de implantes POE-AP94 contendo 200 |xg de brimonidi-na, uma seção recebeu 1 mg de implantes POE-AP99 contendo 200 fig debrimonidina, uma seção recebeu 1 mg de implantes POE-AP162 contendo200 \xg de brimonidina, e uma seção recebeu 1 mg de pastilhas de PLA con-tendo 250 u.g de brimonidina. Em cada seção, um grupo passou por obser-

vação oftálmica em 5 dias após a dosagem (DAD) e foi eutanizado em 8DAD, um grupo passou por observação oftálmica em 5 e 29 DAD e foi euta-nizado em 31 DAD, um grupo passou por observação oftálmica em 5, 29, e54 DAD e foi eutanizado em 60 DAD, e dois grupos passaram por observa-ção oftálmica em 5, 29, 54, e 86 DAD e foram eutanizados em 93 DAD. Os

sistemas de liberação de fármaco foram formulados para fornecer uma con-centração alvo de brimonidina de 10-20 NM (3-6 ng/mL) uma vez que pelomenos 2 NM de brimonidina são requeridos para fornecer a neuroproteçãoótica.

A dose de brimonidina foi com base em uma taxa de liberaçãovítrea de 0,487 ml/dia e uma concentração terapêutica alvo para brimonidi-na. Com base na relação Css = Ro/CI, onde R0 = taxa de liberação, Css =concentração de estado estacionário, e Cl = liberação vítrea, a taxa de libe-ração durante um período de tempo de 3 meses foi calculada ser cerca de1,46 - 2,92 ng/dia. As microesferas de 10 mg/mL e 100 mg/mL forneceramtaxas de liberação de 1,4 e 14 |xg/dia durante 60 dias. O APF255, APF260, eAPF423 forneceram taxas de liberação de cerca de 2,2, 2,6, e 2,5 ng/dia,respectivamente. A pastilha de PLA forneceu uma taxa de liberação de cercade 5 ^g/dia durante 30 dias e 1,25 fig/dia os restantes 90 dias. Um únicoimplante foi suficiente, e os métodos convencionais foram empregados paradeterminar os farmacocinéticos intra-oculares e sistêmicos.

Os olhos foram preparados para cirurgia por aplicação tópica deduas gotas de tropicamida a 1% e duas gotas de cloridrato de fenilefina a2,5%. Betadina foi aplicada e lavada dos olhos, e 1 a 2 gotas de hidrocloretode proparacaína a 0,5% foram liberadas para cada olho. Depois que umaincisão conjuntiva de 3 mm foi feita prolongando-se do limbo e lateral aomúsculo reto dorsal, uma única injeção subconjuntival ou implante de umsistema de liberação de fármaco brimonidina foi feita. Bastões e hóstias fo-ram administrados empregando fórceps. Conjuntivas foram suturadas fecha-das e receberam um lubrificante ocular. Injeções subconjuntivais foram reali-zadas elevando-se a conjuntiva bulbar no quadrante dorsotemporal empre-gando fórceps. Uma injeção foi feita no espaço subconjuntival.

Exames oculares totais foram realizados uma vez por semana edurante a primeira semana, exames oftálmicos mais completos (lâmpada defenda e oftalmoscopia indireta) foram realizados no lugar. Os exames incluí-ram observações das pálpebras, conjuntiva, córnea, câmara anterior, íris,lente, vítreo e retina. Pressão intra-ocular (IOP) foi registrado às 8 horas,meio-dia e 16 horas empregando um pneumatonômetro clássico, Modelo Medtronic Solan em coelhos condicionados. Tecido de lágrima, tecido dehumor aquoso, e tecidos restantes foram coletados e armazenados.Com base em exames oculares totais, nenhuma congestão con-juntival, inchaço, ou descarga foi observado.

Com base em lâmpada de fenda e oftalmoscopia indireta, umnúmero insignificante de olhos exibiu congestão conjuntival. Um número' menor de olhos foi observado ter cataratas que foram concluídas não esta-rem relacionadas ao fármaco. Pigmentação conjuntival foi observada emalguns olhos, e não foi considerada ser de significação toxicológica. Seme-lhantemente, alguns olhos exibiram vascularização aumentado que não foiconsiderada ser toxicocologicamente significante.

No dia 14, IOP média para olhos tratados com implantes de APF423 POE (200 jig de brimonidina) foram significativamente mais alta que aIOP média de referência às 8:00 horas. IOP mais alta também foram obser-vadas nos dias 7, 14, 56, e 89/90 às 16:00 pm para olhos tratados com APF423.

No dia 30, IOP média para olhos tratados com implantes de APF255 POE (200 ng de brimonidina) foi significativamente mais baixa que aIOP média de referência para olhos tratados com placebo às 8:00 horas emeio-dia. No dia 56, IOP média para olhos tratados com APF 255 foi signifi-cativamente mais baixa que a IOP média de base às 8:00 horas e meio-dia.

No dia 30, IOP média para olhos tratados com implantes de APF260 POE (200 |u,g de brimonidina) foi significativamente mais baixa que aIOP média de referência às 8:00 horas e mais baixa que a IOP média dereferência e olhos tratados com placebo ao meio-dia.

No dia 56, a IOP média às 8:00 horas, meio-dia, e 16:00 horaspara olhos tratados com microesferas de PLGA1206_01 (20 jag de brimoni-dina) foi significativamente mais baixa que a IOP média de referência.

Seguindo um único implante subconjuntival bilateral de bastãode APF 255 POE, APF 260 POE ou APF 423 POE, brimonidina foi detectadoabaixo do limite dos níveis de quantificação em todos os tecidos oculares emcada ponto de tempo até o dia 91 pós-implante, com exceção do tecido delente no dia 8 com o implante de APF 255 POE. Seguindo um único implantesubconjuntivo de BF9 waver, brimonidina foi detectada em níveis de BLQ emtodos os tecidos oculares. Seguindo uma única injeção subconjuntival de100 u.l de microesferas, brimonidina foi detectada em níveis de BLQ em to-dos os tecidos em todos os pontos de tempo até o dia 91 pós-implante, comexceção do corpo íris-ciliar no dia 8 e dia 33, e a lente no dia 8 e dia 33.

Concentrações de brimonidina de plasma estavam abaixo dolimite mais baixo de quantificação em todas as amostras. As concentraçõesde brimonidina observadas são descritas nas Tabelas 2 a 7 abaixo :

Tabela 2 - concentração de brimonidina seguindo injeção subconjuntiva de100 uL de microesferas contendo 20 u,g de brimonidina

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Na Tabela 2, NC = não calculável, a significa N = 4 e uma

amostra é BLQ, b significa N=4 e duas amostras são BLQ, e c significa N =2, e uma amostra é BLQ .

Tabela 3 - concentrações de brimonidina seguindo injeção subconjuntiva de100 uL de microesferas contendo 200 ng de brimonidina

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Na Tabela 3, NC = não calculável, a significa N = 4 e umaamostra é BLQ, b significa N = 4 e duas amostras são BLQ .

Tabela 4 - concentrações de brimonidina seguindo implante subconjuntivo

de APF 255 POE contendo 20 ng de brimonidina<table>table see original document page 57</column></row><table>Na Tabela 4, NC = não calculável e a significa N = 4 e duas

amostras são BLQ.

Tabela 5 - concentrações de brimonidina seguindo implante subconjuntivode APF 260 POE contendo 200 |a,g de brimonidina

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Na Tabela 5, NC = não calculável e a significa N = 2 e umaamostra é BLQ.Tabela 6 - concentrações de brimonidina seguindo implante subconjuntivode APF 423 POE contendo 200 |ug de brimonidina

<table>table see original document page 58</column></row><table>Na Tabela 6, NC = não calculável e a significa N = 2 e umaamostra é BLQ.

Tabela 7 - concentrações de brimonidina seguindo implante subconjuntivode uma hóstia contendo 250 ja,g de brimonidina

<table>table see original document page 58</column></row><table>Na Tabela 7, NC = não calculável e a significa N = 2 e uma

amostra é BLQ.

No anterior, as amostras foram quantificadas empregando-se métodos de LC-MS/MS com limites de quantificação de 10 ng/mL para a-mostras de humor aquoso e vítreo, 0,05 ng/mL para amostras de plasma,0,5 ng para amostras de corpo íris-ciliar, amostras de lente e amostras deretina.Em resumo, a administração subconjuntiva de sistemas de libe-ração de fármaco poliméricos contendo 20 a 250 \ig de brimonidina não pô-de liberar quantidades suficientes de brimonidina ao humor aquoso para re-duzir a IOP. Empregando-se estes sistemas de liberação de fármaco e mé-' todos de liberação, concentrações intra-oculares terapêuticas de brimonidinanão foram observadas.Exemplo 4

Fabricação e teste de sistemas de liberação de fármaco que contêm um a-qonista de receptor alfa-2 adrenérqico anteriormente liberado e uma matrizde polímero biodegradável.

Sistemas de liberação de fármaco biodegradáveis são feitoscombinando-se um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormenteliberado com uma composição de polímero biodegradável em um almofarizde aço inoxidável. A combinação é misturada por meio de um agitador fixadoa 96 RPM durante 15 minutos. A mistura em pó é raspada da parede do al-mofariz e, em seguida, remisturada durante mais 15 minutos. A mistura empó misturada é aquecida a em um estado semifundido em temperatura es-pecificada para um total de 30 minutos, formando uma fusão de políme-ro/fármaco.

Bastões são fabricados por peletização da fusão de políme-ro/fármaco empregando-se uma tubulação de politetrafluoroetileno (PTFE)de 9 gauges, carregando a pélete no barril e extrusando-se o material natemperatura de extrusão de núcleo especificada em filamentos. Os filamen-tos são, em seguida, cortados em implantes com medida de aproximada-mente 1 mg ou sistemas de liberação de fármaco. Os bastões têm dimen-sões de cerca de 2 mm de comprimento x 0,72 mm de diâmetro. Os implan-tes de bastão pesam entre cerca de 900 jig e 1100 ng.

Hóstias são formadas nivelando-se a fusão de polímero comuma prensa Carver em uma temperatura especificada e cortando-se o mate-rial nivelado em hóstias, cada qual pesando cerca de 1 mg. As hóstias têmum diâmetro de cerca de 2,5 mm e uma espessura de cerca de 0,13 mm. Osimplantes de hóstia pesam entre cerca de 900 jxg e 1100 |ng.Teste de liberação in vitro pode ser realizado em cada lote deimplante (bastão ou hóstia). Cada implante pode ser colocado em um fras-conete com tampa de atarraxar de 24 ml_ com 10 mL de solução SalinaTamponada por Fosfato a 37°C e alíquotas de 1 mL são removidas e substi-tuídas com volume igual de meio fresco no dia 1, 4, 7, 14, 28, e cada duassemanas mais tarde.

Ensaios de fármaco podem ser realizados por HPLC, que con-siste em um Módulo de Separação Waters 2690 (ou 2696), e um Detector deDisposição de Fotodíodo Waters 2996. Uma coluna de 4,6 x 150 mm; de 5fim, Ultrasphere, C-18 (2), aquecida a 30°C pode ser empregada para sepa-ração e o detector pode ser fixado em 264 nm. A fase móvel pode ser(10:90) MeOH - fase móvel tamponada com uma taxa de fluxo de 1 mL/mine um tempo de funcionamento total de 12 min por amostra. A fase móveltamponada pode compreender (68:0,75:0,25:31) 13 mM de Ácido 1-HeptanoSulfônico, sal sódico - ácido acético glacial - trietilamina - Metanol. As taxasde liberação podem ser determinadas calculando-se a quantidade de fárma-co a ser liberada em um determinado volume de meio com o passar do tem-po em jig/dia.

Os polímeros escolhidos para os implantes podem ser obtidosde Boehringer Ingelheim ou Purac America, por exemplo. Exemplos de polí-meros incluem: RG502, RG752, R202H, R203 e R206, e Purac PDLG(50/50). RG502 é (50:50) de poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo), RG752 é(75:25) de poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo), R202H é 100% de poli(D, L-lactídeo) com grupo final ácido ou grupos ácidos terminais, R203 e R206 sãoambos 100% de poli(D, L-lactídeo). Purac PDLG (50/50) é (50:50) de po-li(D,L-lactídeo-co-glicolídeo). A viscosidade inerente de RG502, RG752,R202H, R203, R206, e Purac PDLG são 0,2, 0,2, 0,2, 0,3, 1,0, e 0,2 dUg,respectivamente. O peso molecular médio de RG502, RG752, R202H, R203,R206, e Purac PDLG são, 11700, 11200, 6500, 14000, 63300, e 9700 dal-tons, respectivamente.Exemplo 5

Tratamento de glaucoma com um implante de aqonista de receptor alfa-2adrenérgico anteriormente liberado .

Um homem de 58 anos de idade diagnosticado com glaucoma é ' tratado por administração de um sistema de l^ração de fármaco biodegra-dável administrado em cada olho do paciente. Um implante intravítreo de 1mg contendo cerca de 500 jig de PLGA e cerca de 500 jig de um agonistade receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado é colocado em seuolho esquerdo em uma localização que não interfere com a visão do homem.

Um implante similar é administrado subconjuntivamente ao olho direito dopaciente. Uma redução mais rápida na pressão intra-ocular no olho direitoparece ser devido à localização do implante. Depois de cerca de 3 meses dacirurgia, a pressão intra-ocular do homem permanece estável em níveis acei-táveis, e a degeneração do nervo ótico parece ser reduzida.

Exemplo 6

Tratamento de glaucoma com uma composição de aqonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado

Uma mulher de 62 anos de idade com glaucoma é tratada comuma injeção intravítrea de uma solução que contém cerca de 20 jxg de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico anteriormente liberado. O pacienteexibe uma redução aceitável na pressão intra-ocular elevada e uma diminui-ção na degeneração do nervo. O paciente informa uma melhoria total naqualidade de vida.

Todas as referências, artigos, publicações e patentes e pedidos de patente citados aqui são incorporados por referência em suas totalidades.

Enquanto esta invenção foi descrita com respeito a vários exem-plos específicos e modalidades, deve ser entendido que a invenção não sejalimitada a estes e que pode ser variadamente praticada dentro do escopodas seguintes reivindicações.

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES

1. Material oftalmicamente terapêutico, compreendendo,:um componente terapêutico que compreendendo uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgicoque têm uma estrutura eficaz no fornecimento da eliminação do agonista dacâmara anterior de um olho ao qual o agonista é administrado.

2. Material, de acordo com a reivindicação 1, também compre-endendo um componente de veículo líquido associado com o componenteterapêutico na forma de uma composição adequada para administração aum paciente por pelo menos uma dentre a administração intravítrea e admi-nistração periocular.

3. Material, de acordo com a reivindicação 1, também compre-endendo um componente polimérico associado com o componente terapêu-tico na forma de um sistema de liberação de fármaco polimérico adequadopara administração a um paciente por pelo menos uma dentre a administra-ção intravítrea e administração periocular.

4. Material, de acordo com a reivindicação 3, em que o sistemade liberação de fármaco polimérico é selecionado a partir do grupo que con-siste em implantes poliméricos biodegradáveis, implantes poliméricos nãobiodegradáveis, micropartículas poliméricas biodegradáveis, e combinaçõesdestes.

5. Material, de acordo com a reivindicação 3, em que o compo-nente polimérico compreende um polímero de poli (lactídeo-co-glicolídeo).

6. Material, de acordo com a reivindicação 3, em que o compo-nente polimérico compreende um polimérico selecionado a partir do grupoque consiste em ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), polilactí-deo-co-glicolídeo (PLGA), poliésteres, poli (orto éster), poli(fosfazina), poli(éster de fosfato), policaprolactonas, gelatina, colágeno, derivados destes, ecombinações destes.

7. Sistema, como definido na reivindicação 3, em que ocomponente terapêutico e o componente polimérico estão associados naforma de um implante selecionado a partir do grupo que consiste èmimplantes sólidos, implantes semi-sólidos, e implantes viscoelásticos.

8. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonistade receptor alfa-2 adrenérgico é fornecido em uma quantidade para fornecerum efeito terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em neuro- ' proteção, redução na pressão intra-ocular, e combinações destes.

9. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonistade receptor alfa-2 adrenérgico tem uma meia vida intravítrea depois da do-sagem da solução maior que cerca de três horas.

10. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis- ta de receptor alfa-2 adrenérgico está associado com um agente de volume.

11. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico é acoplado a um polietileno glicol.

12. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico tem um peso molecular maior que o peso molecular de um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico diferente que é eli-minado do segmento posterior de um olho de um indivíduo.

13. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico tem uma estrutura eficaz no fornecimentode taxas de eliminação substancialmente iguais da câmara anterior do olho e do segmento posterior do olho.

14. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico tem uma estrutura eficaz no fornecimentode uma taxa de eliminação anterior realçada maior relativa a uma taxa deeliminação posterior.

15. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o materialé adequado para administração a um olho e libera o agonista de receptoralfa-2 adrenérgico a uma região do olho selecionada a partir do grupo queconsiste na câmara anterior do olho, na câmara posterior do olho, ou combi-nações destas.

16. Material, de acordo com a reivindicação 1, também compre-endendo um componente de excipiente.

17. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente terapêutico é produzido por um processo que compreende selecionarum agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que têm uma meia-vida vítreamaior que cerca de 3 horas.

18. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis- ta de receptor alfa-2 adrenérgico é um cation orgânico que tem um pKa me-nor que cerca de 7.

19. Material, de acordo com a reivindicação 1, em que o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico é um agente não catiônico no interior deum olho.

20. Método de produzir um material oftalmicamente terapêutico,compreendendo:selecionar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico que têmuma meia-vida vítrea maior que cerca de 3 horas; ecombinar o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico selecionado com um componente de veículo líquido ou um componente polimerico formarum material adequado para administração a um olho.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que tambémcompreende pelo menos uma etapa selecionada a partir do grupo que con-siste em: administrar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico a um o-Iho de um indivíduo e determinar a concentração do agonista de receptoralfa-2 adrenérgico em pelo menos um dentre o humor vítreo e humor aquosocomo uma função de tempo; eadministrar um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico a um o- lho de um indivíduo e determinar um pelo menos um dentre a meia-vida ví-trea e liberação do agonista de receptor alfa-2 adrenérgico do olho.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o materi-al é selecionado a partir do grupo que consiste em uma composição conten-do líquido, implantes polimericos biodegradáveis, implantes polimericos não biodegradáveis, e micropartículas poliméricas.

23. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o materi-al é selecionado a partir do grupo que consiste em implantes sólidos, implàn-tes semi-sólidos, e implantes viscoelásticos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o agonis-ta de receptor alfa-2 adrenérgico é combinado com um componente polimé-rico para formar uma mistura, e o método também compreende extrusar a mistura.

25. Método para melhorar ou manter a visão de um olho de umpaciente, compreendendo a etapa de administrar o material de acordo com areivindicação 1 a um olho de um indivíduo.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o método é eficaz para tratar uma condição ocular selecionada a partir do grupo queconsiste em condições oculares anteriores, condições oculares posteriores,e combinações destas.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o métodoé eficaz para fornecer neuroproteção às células neuronais oculares e reduzir a pressão intra-ocular elevada.

28. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o métodoé eficaz no tratamento do glaucoma.

29. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o materi-al é administrado por uma etapa selecionada a partir do grupo que consiste na administração intra-ocular, administração periocular, e combinações des-tas.

30. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o materi-al é administrado por injeção intravítrea do material no olho.

31. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que a administração compreende administração subconjuntiva ou administraçãoperiocular para liberar o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico a umaestrutura posterior do olho selecionada a partir do grupo que consiste: notrato uveal, no vítreo, na retina, no coróide, no epitélio do pigmento retinal, ecombinações destes.

32. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que a admi-nistração compreende administrar o material a uma localização no olho sele-cionado a partir do grupo que consiste na câmara anterior, na câmara poste-rior, e combinações destas.

33. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que a admi-nistração compreende empregar uma seringa ou um trocarte para adminis-trar o material ao olho.