BRPI0609062A2 - composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos - Google Patents

composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0609062A2
BRPI0609062A2 BRPI0609062-1A BRPI0609062A BRPI0609062A2 BR PI0609062 A2 BRPI0609062 A2 BR PI0609062A2 BR PI0609062 A BRPI0609062 A BR PI0609062A BR PI0609062 A2 BRPI0609062 A2 BR PI0609062A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
piperidine
carboxylic acid
benzenesulfonyl
chloro
amide
Prior art date
Application number
BRPI0609062-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Goodnow Robert Jr.
Kowalczyk Agnieszka
Zhang Qiang
Gillespie Paul
So Sung-Sau
Original Assignee
F. Hofmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hofmann-La Roche Ag filed Critical F. Hofmann-La Roche Ag
Publication of BRPI0609062A2 publication Critical patent/BRPI0609062A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPOSTOS, MéTODO PARA O TRATAMENTO TERAPêUTICO E/OU PROFILáTICO DE ENFERMIDADES QUE SãO MODULADAS POR INIBIDORES DE DEIDROGENASE DE HIDROXIESTERóIDE-11<225> E UTILIZAçãO DOS COMPOSTOS. Proporcionam-se compostos da fórmula (1) bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são tais como aqueles expostos no relatório. Estes compostos, e as composições farmacêuticas que os contêm, são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como, por exemplo, diabetes mellitus do tipo II e síndrome metabólica.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSTOS, MÉTODO PARA O
TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILATICO DE ENFERMIDADES
QUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE DEIDROGENASE DE HI-DROXIESTERÓIDE-llp E UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a inibidores
de deidrogenase de hidroxiesteróide-llp da fórmula (I)tal como descrita adiante. Os inibidores incluem, porexemplo, piperidinas de aril sulfonil e são de utilida-de para o tratamento de enfermidades tais como diabetes mellitus do tipo II e sindrome metabólica. Portanto, ainvenção refere-se ainda a composições farmacêuticasque compreendem deidrogenase de hidroxiesteróide-lip dafórmula (I) tal como descrita adiante. Todos os docu-mentos citados ou usados para informação ficam expres- samente incorporados neste contexto por referência.
A diabetes mellitus é uma séria enfermida-de que afeta um crescente número de pessoa pelo mundo.A sua incidência está aumentando numa escala equivalen-te à tendência ascendente da obesidade em muitos pai- ses. As conseqüências sérias da diabetes inclui o ris-co aumentando de colapso, doença do coração, danos re-nais, cegueira e amputação.
A diabetes é caracterizada pela secreçãode insulina diminuída e/ou capacidade prejudicada de os tecidos periféricos reagirem à insulina, resultando emniveis de glicose de plasma aumentados. Existem duasformas de diabetes: dependentes de insulina e não de-pendentes de insulina, com a grande maioria dos diabé-ticos sofrendo da forma de enfermidade não dependentede insulina, conhecida como diabetes do tipo 2 ou dia-betes mellitus não dependente de insulina (NIDDM). Porcausa das sérias conseqüências, existe uma necessidadeurgente de controlar a diabetes.
0 tratamento da NIDDM de uma maneira geralcomeça com perda de peso, uma dieta saudável e um pro-grama de exercícios. Estes fatores são especialmenteimportantes quando se visam os riscos cardiovascularesaumentados associados com a diabetes, mas eles são ine-ficazes no controle da enfermidade propriamente dita.Existe um número de tratamentos com drogas disponíveis,incluindo insulina, metformina, sulfoniluréias, acarbo-se, e tiazolidinodionas. Entretanto, cada um destestratamentos tem desvantagens e existe uma necessidadecrescente quanto a novas drogas para tratar diabetes
A metformina é um agente efetivo que reduzos níveis de glicose de plasma de jejum e aumenta asensibilidade a insulina do tecido periférico. A met-formina tem um número de efeitos in vivo, incluindo umaumento na síntese de glicogênio, a forma polimérica emque é armazenado [R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl.1, 29] . A metformina também tem efeitos benéficos noperfil de lípides, com resultados favoráveis no trata-mento na saúde cardiovascular - o tratamento com met-formina conduz a reduções nos níveis de colesterol LDLe triglicerides [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360].Entretanto, durante um período de anos, a metforminaperde a sua eficiência [R. C. Turner et al. JAMA 1999,281, 2005] e existe conseqüentemente uma necessidadequanto a novos tratamentos para diabetes.
As tiazolidinodionas são estimulantes do receptor gama ativado de proliferador de peroxisome dereceptor nuclear. Eles são efetivos na redução dos ní-veis de glicose do sangue, e a sua eficácia tem sidoatribuída principalmente à diminuição da resistência àinsulina no músculo esqueletal [M. Tadayyon and S. A. Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Umadesvantagem associada com o uso de tiazolidinodionas éo aumento de peso.
As sulfoniluréias ligam-se ao receptor desulfoniluréia nas células beta pancreáticas, estimulam a secreção de insulina, e conseqüentemente reduzem osníveis de glicose no sangue. Ganho de peso também estáassociado com o uso de sulf oniluréias [S. E. InzucchiJAMA 2002, 287, 360] e, da mesma forma que a metformi-na, elas perdem a sua eficiência com o tempo [R. C. Turner et al. JAMA 1999, 282, 2005]. Um outro problemafreqüentemente encontrado em pacientes tratados comsulfoniluréias é hipoglicemia [M. Salas J. J. and CaroAdv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217].
A acarbose é uma inibidora da enzima alfa- glicosidase, que decompõe os dissacarideos e carboidra-tos complexos no intestino. Ela tem eficácia mais bai-xa do que a metformina ou as sulfoniluréias, e provocadfesconforto intestinal e diaréia que freqüentementeconduz à interrupção do seu uso [S. E. Inzucchi JAMA2002, 287, 360]
Pelo fato de que nenhum destes tratamentosé efetuivo a longo prazo sem sérios efeitos colaterais,5 existe uma necessidade quanto a novas drogas para otratamento de diabetes do tipo 2.
A sindrome metabólica é uma condição naqual os pacientes exibem mais do que dois dos seguintessintomas: obesidade, hipertrigliceridemia, baixos ni-
10 veis de colesterol-HDL, alta pressão sangüínea, e ní-veis de glicose de jejum elevados. Esta sindrome éfreqüentemente um precursor da diabete do tipo 2, e temum alto predomínio avaliado nos Estados Unidos de 24%(E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356). Um agente te-
15 rapêutico que melhorasse a sindrome metabólica seria deutilidade em potencialmente retardar ou parar a pro-gressão da diabete do tipo 2.
No figado, a glicose é produzida por doisprocessos diferentes: gliconeogênese, onde nova glicose
20 é gerada em uma série de reações enzimáticas a partirde piruvato, e glicólise, em que glicose é generatedpela decomposição do glicogen de polímero.
Duas das enzimas chave no processo de gli-coneogênese são fosfoenolpiruvato carboxiquinase
25 (PEPCK) que catalisa a conversão de oxalacetato parafosfoenolpiruvato, e glicose-6-fosfatase (G6Pase) quecatalisa a hidrólise de glicose-6-fosfato para propor-cionar glicose livre. A conversão de oxalacetato parafosfoenolpiruvato, catalisada por PEPCK, é a etapa delimtação de taxa na gliconeogênese. No jejum, tanto oPEPCK quanto a G6Pase são regulados, permitindo que ataxa de gliconeogênese aumente. Os niveis destas enzi- mas são controlados em parte pelos hormônios corticos-teróides (cortisol no ser humano e corticosterona nocamundongo). Quando o corticosteróide se aglutina aoreceptor de corticosteróide, é disparada uma cascata desinalização que resulta na regulagem destas enzimas.
Os hormônios corticosteróides são encon-
trados no corpo junto com suas contra-partes 11-deidrooxidadas (cortisona e 11-deidrocorticosterona no serhumano e camundongo, respectivamente), que não tem ati-vidade no receptor glicocorticóide. As ações do hormô-nio dependem da concentração local no tecido onde osreceptores corticosteróides são manifestados. Estaconcentração local pode diferir dos niveis circulató-rios do hormônio no plasma, por causa das ações das en-zimas redox nos tecidos. As enzimas que modificam oestado de oxidação dos hormônios são as formas de dei-drogenases llbeta-hidroxisteróides I e II. A forma I(lip-HSDl) é responsável pela redução de cortisona paracortisol in vivo, enquanto que a forma II (llp-HSD2) éresponsável pela oxidação de cortisol em cortisona. As enzimas têm baixa homologia e são manifestadas em dife-rentes tecidos. O 11J3-HSD1 é altamente manifestado emum número de tecidos incluindo o figado, tecido adiposoe cérebro, enquanto que o lip-HSD2 is altamente mani-festado em tecidos de alvo mineralocorticóide, tais co-mo rim e cólon. 0 lip-HSD2 impede a vinculação do cor-tisol ao receptor mineralocorticóide, e defeitos nestaenzima mostraram estar associados com a sindrome do ex-cesso de mineralocorticóides aparente (AME).
Uma vez que a vinculação dos 11(5—hidroxisteróides ao receptor de corticosteróides conduza uma regulagem superior de PEPCK e, conseqüentemente,a niveis de glicose no sangue aumentados, a inibição delip-HSDl constitui uma abordagem promissora para o tra-tamento de diabetes. Adicionalmente à discussão bio-química anterior, existe uma evidência a partir de ca-mundongos transgênicos e também a partir de estudosclinicos em seres humanos, que confirmam o potencialterapêutico da inibição de 11J3-HSD1.
Experências realizadas com camundongostransgênicos indicam que a modulação da atividade delip-HSDl poderá ter efeitos terapêuticos benéficos nadiabete e na sindrome metabólica. Por exemplo, quandoo gene de 11 (3-HSD1 é derrubado em camundongos, o j ej umnão conduz ao aumento normal em niveis de G6Pase ePEPCK, e os animais não são suscetíveis a hiperglicemiarelacionada com ou obesidade. Além disso, animais aba-tidos que são tornados obesos quando em uma dieta dealto teor de gordura têm niveis de glicose de jejum -significativamente mais baixos do que os controles depeso coincidente (Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. A-cad. Sei. USA 1997, 94, 14924). Também foi constatadoque os camundongos de lip-HSDl derrubado tinham um per-fil de lipidios, sensibilidade a insulina è tolerânciaa glicose aperfeiçoados (N. M. Morton et al. J. Biol.Chem. 2001, 276, 41293). Estudou-se igualmente o efei- to de sobre-manifestação do gene de lip-HSDl em camun-dongos . Estes camundongos transgênicos mostraram ati-vidade de lip-HSDl aumentada em tecido adiposo, e elestambém exibiram uma obesidade visceral que se encontraassociada com a sindrome metabólica. Os niveis de cor-
ticosterona foram aumentados no tecido adiposo, mas nãono soro, e os camundongos tiveram niveis de obesidadeaumentados, especialmente em dieta de alto teor de gor-dura. Os camundongos alimentados com dietas de baixoteor de gordura foram hiperglicêmicos e hiperinsulinê-
micos, e também mostraram intolerância a glicose e re-sistência a insulina (H. Masuzaki et al. Science, 2001,294, 2166).
Os efeitos da carbenoxolona inibidora dedeidrogenase de ll(3-hidroxisteróide não-seletiva foram
estudados em um número de experiências em seres huma-nos. Em um estudo, constatou-se que a carbenoxolonaconduziu a um aumento na sensibilidade a insulina emtodo o corpo, e este aumento foi atribuído a uma dimi-nuição na produção de glicose hepática (B. R. Walker et
al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155). Em umoutro estudo, observou-se a produção de glicose e gli-cogêse diminuída na resposta a provocação de glicagonem diabéticos, mas não em indivíduos saudáveis (R. C.Andrews et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2003, 88,285) . Finalmente, constatou-se que a carbenoxolona a-perfeiçoou a função cognitiva em homens mais idosossaudáveis, da mesma forma que em diabéticos do tipo 2 (T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sei USA 2004,101, 6734).
Foi identificado um número de inibidoresde 11(3-HSD1 e lip-HSD2 não específicos, os quais inclu-em o ácido glicirretinico, o ácido abiético e a carbe- noxolona. Adicionalmente, encontrou-se um número deinibidores seletivos de lip-HSDl, os quais incluem oácido quenodeoxicólico, flavanona e 2'-hidroxiflavanona(S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200and R. A. S. Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41).
WO 2004089470, WO 2004089416 e WO2004089415 (Novo Nordisk A/S) expõem compostos com umnúmero de diferentes tipos estruturais como inibidoresde llbHSDl de utilidade para o tratamento de sindrome metabólica e enfermidades e distúrbios relacionados.
WO 0190090, WO 0190091, WO 0190092, WO0190093, WO 03043999 (Biovitrum AB) expõem compostoscomo inibidores de lip-HSDl. Estes compostos são dife-rentes na estrutura em relação aos compostos da presen- te invenção. WO 2004112781 e WO 2004112782 expõem ométodo de uso de alquuns destes compostos para o esti-mulo da cura de ferimentos.WO 0190094, WO 03044000, WO 03044009, e WO2004103980 (Biovitrum AB) expõem compostos como inibi-dores de 11(3-HSD1. Estes compostos são diferentes naestrutura em relação aos cosmpostos da presente inven- ção. WO 2004112785 expõe o método de uso que é adequa-do para alguns destes compostos, para o estimulo da cu-ra de ferimentos.
WO 03065983, WO 03075660, WO 03104208, WO03104207, US20040133011, WO 2004058741, e WO 2004106294 (Merck & Co., Inc.) expõem compostos como inibidores delip-HSDl. Estes compostos são diferentes na estruturacom os compostos da presente invenção. US2004122033 ex-põe a combinação de um supressor de apetite com inibi-dores de 11(3-HSD1 para o tratamento de obesidade, e distúrbios relacionados com obesidade.
WO 2004065351 (Novartis); WO 2004056744 eWO 2004056745 (Janssen Pharmaceutica N. V.); e WO2004089367 e WO 2004089380 (Novo Nordisk A/S) expõemcompostos como inibidores de 11[B-HSD1. Estes compostos são de estrutura diferente com relação aos compostos dapresente invenção.
WO 2004089415 (Novo Nordisk A/S) expõe ouso de um inibidor de 11(3-HSD1 em combinação com um a-gonista do receptor de glicocorticóide para o tratamen- to de enfermidades que incluem câncer e enfermidadesque envolvem inflamação. Estão expostas diferentesclasses de inibidores de lip-HSDl incluindo amino-cetonas, benzimidazóis, carboxamidas, 2,3-diidrobenzofuran-7-carboxamidas, indóis, metilenodioxi-fenil-carboxamidas, oxazol~4-carboxamidas, oxazol-5-carboxamidas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, pirazol-4-carboxamidas, tiazol-4-carboxamidas, tiazol-5-
carboxamidas, e 1,2,4-triazóis. WO 2004089416 (NovoNordisk A/S) expõe o uso de um inibidor de llp-HSDl emcombinação com um agente anti-hipertensivo para o tra-tamento de enfermidades incluindo resistência a insuli-na, dislipidemia e obesidade. WO 2004089470 (Novo Nor- disk A/S) expõe amidas substituídas como inibidoras dellp-HSDl.
WO 200408 94 71 (Novo Nordisk A/S) expõediscloses pirazolo[1,5-a]pirimidinas como inibidores delip-HSDl; WO 2004089896 (Novo Nordisk A/S) expõe com-
postos como inibidores de lip-HSDl; WO 2004 037251A1(Sterix Limited) expõe sulfonamidas como inibidores delip-HSDl; WO 2004027047A2 (Hartmut Hanauske-Abel) expõecompostos como inibidores de llp-HSDl; e WO 2004011410,WO 2004033427, e WO 2004041264 (AstraZeneca UK Limited)
expõem compostos como inibidores de llp-HSDl. Estescompostos são diferentes na estrutura em relação aoscompostos da presente invenção.
WO 02076435A2 (The University of Edinbur-gh) reivindica o uso de um agente que abaixa os niveis
de llp-HSDl na manufatura de uma composição para o de-senvolvimento de um perfil de lipidios ateroprotetores.Os agentes mencionados como inibidores de lip-HSDl in-cluem carbenoxolona, 11-oxoprogesterona, 3a,17,21-triidroxi-5p-pregnan-3-ona, 21-hidroxi-pregn-4-ene-3,11,20-triona, androst-4-ene-3,11,20-triona e 3(3-hidroxiandrost-5-en-17-ona. Nenhum destes compostos ésemelhante na estrutura aos compostos da presente in- venção.
WO 03059267 (Rhode Island Hospital) rei-vindica um método para tratar um estado associado aglicocorticóide pela administração de um inibidor delip-HSDl, tal como 11-cetotestosterona, 11-ceto-
androsterona, 11-ceto-pregnenolona, 11-ceto-deidro-epiandrostenodiona, 3a,5a-reduzido-ll-cetoprogesterona,3a, 5a-reduzido-ll-cetotestosterona, 3a,5a-reduzido-ll-ceto-androstenediona, ou 3a,5a-tetraidro-ll(3-deidro-corticosterona. Nenhum destes compostos é semelhante
em estrutura aos compostos da presente invenção.
WO 9610022 (Zeneca Limited) expõe 1-[[1-(2-naftalenilsulfonil)-3-piperidinil]carbonil]-4-(4-piridinil)-piperazina como um agente antitrombótico ouanticoagulante.
WO 2004018428 (Pharmacia & Upjohn) expõe
ácido 5-ciano-2-[[[4-[[3-[(dietilamino)carbonil]-1-
piperidinil]sulfonil]-5-metil-2-tienil]carbonil]amino]-benzóico como um agente antibacteriano.
WO 2004018414 (Pharmacia & Upjohn) expõe
ácido 5-ciano-2-[[3-[[3-[(dietilamino)carbonil]-1-pipe-ridinil]sulfonil]benzoil]amino]-benzóico e ácido 5-ciano-2-[[4-[[3-[(dietilamino)carbonil]-1-piperidinil]sulfonil]benzoil]amino]-benzóico como agentes antibac-terianos.
WO 2002020015 (Merck & Co., Inc.) expõe N-[(IR)-1-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(1-metil-lH-imidazol- 5-il)etil]-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]-3-piperidinocar-boxamida e N- [ (IR)-1-(4-ciano-3-fluorofenil) -1- (1-metil-lH-imidazol-5-il)etil]-1-[(3-hidroxifenil)sul-fonil]-3-piperidinocarboxamida na forma de intermediá-rios na preparação de inibidores macrociclicos de transferase de prenil-proteína.
US 2004029883 (Bayer, A. G., Germany) ex-põe compostos na forma de inibidores de enfermidadesinflamatórias, de autoimunização e imunização. Estescompostos são diferentes na esterutura em relação aos compostos da presente invenção.
GB 2351733 e C. Zhou et al. Bioorg. Med.Chem. Lett. 2001, 11, 415 expõem (pS)-N-[[1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piperidinil]carbonil]-p-metil-D-triptofil-L-Lysine, 1,1-dimetiletil éster, monoaceta- to, (PS)-N-[[1-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-
piperidinil] carbonil] - (3-metil-D-triptof il-L-Lysine,1,1-dimetiletil éster, e (ps)-p-metil-N-[[1-(2-tienilsulfonil)-3-piperidinil]carbonil]-D-triptofil-L-Lysine, 1,1-dimetiletil éster na forma de agonistas 2 receptores de somatostatin para o tratamento e preven-ção de diabetes, câncer, acromegalia, depressão, gas-trite atrófica crônica, doença de Crohn, colite ulcera-tiva, retinopatia, artrites, dor tanto visceral quantoneuropática e para prevenir restenose. Estes compostossão diferentes na estrutura em relação aos compostos dapresente invenção.
WO 2001012186 (Biogen, Inc.) expõe ácido(2S)-4-[[(2S)-4-metil-2- [metil[[4-[[[(2-metilfenil)ami-no]carbonil]amino]fenil]acetil]amino]-1-oxopentil]ami-no]-2-[[[(3S)-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinil]carbonil]amino]-butanóico como um inibidor de adesão de células.Este composto é diferente na estrutura em relação aos compostos da presente invenção.
WO 2001007440 (Boehringer Ingelheim Phar-maceuticlas, Inc.) expõe 1- [ [ (3R)-3-[(4-bromofenil) me-til] -1-(3,5-diclorofenil)-2,3-diidro-3-metil-2-oxo-lH-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il]sulfonil]-N,N-dietil-3- piperidinocarboxamida na forma de um agente anti-inflamatório.
WO 2000048623 (Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd) expõe N-[(IR)-2-[(3-aminopropil)amino]-1-(2-nafta-lenilmetil)-2-oxoetil]-1- (fenilsulfonil)-3-piperidino- carboxamida, monocloridrato (9CI) na forma de um hormô-nio de crescimento.
US 5,817,678 (Merck & Co., Inc.) expõe(3S)-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-lH-imidazol-5-il]etil]-1-(fenilsulfonil)-3-piperidinocarboxamida,(3S)-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-lH-imidazol-5-
il]etil]-1-(naftalenosulfonil)-3-piperidinocarboxamida,(3S)-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-[2-[1-[(4-cianofenil) metil]-lH-imidazol-5-il]etil]-3-piperidinocarboxamida, e (3S)-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-lH-imidazol-5-il]etil]-1-[(3,5-diclorofenil)sul-fonil]-3-piperidinocarboxamida na forma de inibidoresde transferase de farnesil-proteina.WO 9910523, WO 9910524, WO 9910525 e WO2000016626 (Merck & Co., Inc.) também expõem (3S)-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-lH-imidazol-5-il]etil]-1-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-3-piperidinocarboxamida naforma de um inibidor de transferases de prenil proteína para o tratamento de câncer.
Scozzafava et al. Eur. J. Med. Chem. 2000,35, 31 expõem N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-piperidinocarboxamida na formade um estimulador de isoenzimas de anidrase carbônica I, II e IV.
DE 19827640 (Bayer A.-G.) expõe l-[[3-(7-ciclopentil-1,4-diidro-5-metil-4-oxoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-N,N-dietil-3-piperidinocarboxamida, 1- [ [3-(7-cicloeptil-1, 4-diidro-5-metil-4-oxoimidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-N,N-dietil-3-piperidinocar-boxamida, e, 1-[[4-etoxi-3-(7-hexil-l,4-diidro-5-metil-4-oxoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil]sulfonil]-N,N-dietil-3-piperidinocarboxamida na forma de inibido- res de fosfodiesterase.
WO 9964004 (Bristol-Myers Squibb Company)expõe 1- [ [1- [ [3-(5,8-diidro-8-oxo-lH-imidazo[4, 5-g]qui-nazolin-6-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-3-piperidinil]carbonil]-4-metil-piperazina na forma de uminibidro de cGMP fosfodiesterase.
Entretanto, existe uma necessidade parainibidores de lip-HSDl adicionais que tenham eficácia para o tratamento de enfermidades tais como diabetesmellitus do tipo II e sindrome metabólica. Além disso,existe uma necessidade na técnica para inibidores delip-HSDl que sejam dotados de valores de IC50 menoresdo que cerca de 1 pM.
Deverá ser compreendido que a terminologiaempregada neste contexto é para o propósito de descre-ver concretizações particulares, e não pretende ser li-mitativa. Além disso, muito embora quaisquer métodos,dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentesàqueles descritos neste contexto possam ser usados na'prática ou no teste da invenção, serão descritos em se-guida os métodos, dispositivos e materiais preferidos.
Neste relatório, o termo "arilo" é usadopara significar um sistema de anel aromático mono- oupoliciclico, em que os anéis podem ser carbocilicos oupodem conter um ou mais átomos selecionados a partir de0, S, e N. Exemplos de grupos de arilo são fenil, pi-ridil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiazolil,benzotiofenil, cinnolinil, furil, imidazo[4,5-c]piridinil, imidazolil, indolil, isoquinolinil, isoxa-zolil, naftil, [1,7]naftiridinil, oxadiazolil, oxazo-lil, ftalazinil, purinil, piidazinil, pirazolil, piri-do[2,3-d]pirimidinil, pirimidinil, pirimido[3,2-c]pirimidinil, pirrolo[2,3-d]pirimidinil, pirrolil,quinazolinil, quinolinil, quinoxalinil, tetrazolil, ti-adiazolil, tiazolil, tiofenil, triazolil, e outros as-semelhados .
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alquila" significa, por exemplo, um radical dehidrocarbil saturado ou não-saturado, ciclico ou aci-clico, ramificado ou não-ramifiçado, (por exemplo, al-quenila ou alquinila), que pode ser substituído ou não-substituido. Onde for ciclico, o grupo de alquila épreferentemente C3 a Ci2, com maior preferência C5 a Cio,com maior preferência C5 a C7. Onde for aciclico, ogrupo de alquila é pref erentemente Ci a Cio, com maiorpreferência Ci a C6, com maior preferência metil, etil,propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobu-til ou butil terciário) ou pentil (incluindo n-pentil eisopentil), com maior preferência metil. Será aprecia-do, portanto, que o termo "alquila" quando usado nestecontexto inclui alquila (ramificado ou não-ramifiçado),alquila substituído (ramificado ou não-ramifiçado), al-quenila (ramificado ou não-ramifiçado), alquenila subs-tituído (ramificado ou não-ramifiçado) , alquinila (ra-mificado ou não-ramifiçado), alquinila substituído (ra-mificado ou não-ramifiçado), cicloalquila, cicloalquilasubstituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituí-do, cicloalquinila e cicloalquinila substituído.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, umradical de hidrocarbila ramificado ou não-ramifiçado,ciclico ou aciclico, saturado ou insaturado, (por exem-plo, alquenila ou alquinila) , em que o dito grupo dealquila inferior ciclico é Cs, C6 ou C7, e em que o ditogrupo de alquila inferior aciclico é Ci, C2, C3 ou C4, eé selecionado preferentemente a partir de metil, etil,propil (n-propil ou isopropil) ou butil (n-butil, iso-butil ou butil terciário). Será apreciado portanto,que o termo "alquila inferior" da forma que é usadoneste contexto inclui alquila inferior (ramificado ounão-ramifiçado), alquenila inferior (ramificado ou não-ramifiçado), alquinila inferior (ramificado ou não-ramif içado) , ciclo alquila inferior, ciclo alquenilainferior e ciclo alquinila inferior.
Os grupos de alquila e arilo podem sersubstituídos ou não-substituidos. Onde forem substitu-ídos, existirão de uma maneira geral, por exemplo, de 1a 3 substituintes presentes, preferentemente 1 substi-tuinte. Os substituintes podem incluir, por exemplo:grupos que contêm carbono, tais como alquila, arilo,arilalquila (por exemplo, fenilo substituído e não-substituido, benzilo substituído e não-substituido);grupos que contêm halogênio e átomos de halogêneo, taiscomo haloalquila (por exemplo, trifluorometil) ; gruposque contêm oxigênio, tais como álcoois (por exemplo,hidroxila, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila), éte-res (por exemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila,ariloxialquila), aldeidos (por exemplo, carboxaldeido),cetonas (por exemplo, alquilcarbonil, alquilcarbonila-quila, arilcarbonil, arilalquilacarbonil, aricarboni-lalquila), ácidos (por exemplo, carboxi, carboxialqui-la) , derivados de ácidos, tais como ésteres (por exem-plo, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquila, alquilcar-boniloxi, alquilcarboniloxialquila), amidas (por exem-plo, aminocarbonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil,aminocarbonilalquil, mono-ou di-alquilaminocarbonil-alquila, arilaminocarbonil), carbamatos (por exemplo,alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarbo-niloxi, mono- ou di-alquilaminocarboniloxi, arilmino-carbonloxi) e uréias (por exemplo, mono- ou di- alqui-laminocarbonilamino ou arilaminocarbonilamino); gruposque contêm nitrogênio, tais como aminas (por exemplo,amino, mono- ou di-alquilamino, aminoalquila, mono- oudi-alquilaminoalquila), azidas, nitrilos (por exemplo,ciano, cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofretais como tióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (porexemplo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, al-quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni-lalquila, ariltio, arilsulfinil, arilsulfonil, aritio-alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila); egrupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferen-temente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furanil,pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil,oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti-dinil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imida-zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi-ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he-xaidroazepinil, peperazinil, morfolinil, tianaftil,benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i-soindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi-ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli-nil, naftiridinil, cinolinil, quinazolinil, piridopiri-dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil,isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
A não ser que especificamente exposto deoutro modo, os anéis são carbociclicos.
Os grupos de alquila inferior podem sersubstituidos ou não-substituidos, preferentemente não-substituidos. Onde forem substituídos, existirá de umamaneira geral de 1 a 3 substituintes presentes, prefe-rentemente 1 substituinte•
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alcoxila" significa alquila-O- e "alcoxila"significa alquila-CO-. Grupos substituintes de alcoxi-lo ou grupos substituintes que contêm alcoxilo podemser substituidos por um ou mais grupos de alquila.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "halogênio" significa um radical de flúor, clo-ro, bromo ou iodo, preferentemente um radical de flúor,cloro ou bromo, e com maior preferência um radical deflúor ou cloro.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significaqualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto dafórmula (I). Os sais podem ser preparados a partir deácidos e bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitá-veis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Essesácidos incluem acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, citricô, etenossulfônico, dicloroacé-tico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúri-co, bromidrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléi-co, málico, mandeiico, metanossulfônico, múcico, nitri-co, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succini-
co, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfônicoe assemelhados. Particularmente preferidos são os áci-dos fumárico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, succi-nico, sulf úrico e metanossulf ônico. Os sais de basesaceitáveis incluem sais de metal alcalino (por exemplo,
sódio, potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo,cálcio, magnésio) e de alumínio.
venção refere-se a uma composição farmacêutica que com-preende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I):
De maneira mais detalhada, a
presente in-
<formula>formula see original document page 21</formula>em que
Q é fenil não-substituído,fenil substituído que é fenil mono-, di-, ou tri-substituido com um grupo selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, -COOA, -CF3, -0A, -NC(=0)A, e fenil, heterociclil não-substituido que é um anel heteroaromá-tico de 5- ou 6-elementos que é conectado por um átomode carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero átomos deanel selecionados a partir do grupo que consiste de en-xofre, nitrogênio e oxigênio, heterociclil substituído que é heterociclil que é subs-tituído com -COOA ou halogênio,naftil,heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturado,biciclico de 9- e 10-elementos, que é conectado por um carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero átomos de a-nel selecionados a partir do grupo que consiste de en-xofre, nitrogênio e oxigênio,
heterociclil biciclico substituído que é o heterociclilbiciclico de 9- ou 10-elementos mono-, bi- ou tri- substituído com substituintes selecionados a partir dehalogênio ou alquila inferior;
um de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir dogrupo que consiste dealquila inferior, um anel carbociclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- outri-ciclicos, saturados mono-substituídos ou não-substituídos, em que o anel carbocíclico mono-
substituído é substituído com alquila inferior,
um anel 9- ou 10-elementos bicíclico, parcialmente não
saturado,
-CH2B,
-D-fenil ou fenil D-substituído, em que fenil D-
substituído é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-
substituído com -0A, halogênio, ou alquila inferior
substituído ou não-substituído,
-D-naftil,
-DE,
-DN(CH3)n-fenil,-DNC(=0)A,-DN (A) A,-DOA; ou
Ri e R2, em conjunto com o átomo N ao qual eles estãovinculados, formam um anel z substituído ou não-substituído, em que Z é um anel monocíclico de 6- ou 7elementos, ou saturado bicíclico de 7- a 10-elementos,não-saturado ou parcialmente não-saturado, heterocíclico substituído ou não-substituído, que contém o átomoao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro hetero-átomo que é selecionado a partir de N, 0S, em que o anel heterocíclico substituído é mono- oudi- substituído com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxi-alquila;
A é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbo-no,B é um anel saturado carbociclico substituído ou não-substituído de 3- a 7-elementos,D é a forma bivalente de A,
E é um anel heterocíclico saturado, não-saturado ou parcialmente não-saturado de 5- ou 6-elementos dotadode 1 a 3 hetero-átomos selecionados a partir do grupoque consiste de S, N, e 0,n é zero ou 1,
a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outro
é alquila inferior, e em que Q é mono-substituído naposição para com halogênio, então o halogênio é cloro,a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outroé alquila inferior, e onde Q é mono-substituído na po-sição para com alquila inferior, então o alquila infe-
rior tem de 1 a 3 átomos de carbono,
a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outroé CH2B, e onde Q é fenil substituído em que o anel defenil é mono-substituído na posição meta com halogênio,o halogênio não é Cl,
a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outroé fenil D-substituído em que D é -CH2CH2- e o fenil émono-substituído na posição orto com F, e onde Q é fe-nil substituído em que fenil é mono-substituído com ha-logênio, o halogênio não é Cl na posição meta,
a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outroé fenil -D-substituído em que D é -CH2- e o fenil é mo-no-substituído com alquila inferior que é - CH3 na po-sição orto e onde Q é fenil substituído que é fenilsubstituído com halogênio, o halogênio não é Cl na po-sição orto,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra concretizaçãoda presente inven-
ção, proporciona-se um método para o tratamento de dia-betes do tipo II em um paciente com necessidade do mes-mo, que compreende administrar ao referido paciente umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) .
Preferida é uma composição farmacêuticatal como descrita anteriormente, em queQ é fenil não-substituído,
fenil substituído que é fenil mono-, di-, ou tri- substituído com um grupo selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, -COOA, -CF3, -OA, -NC(=0)A, e fenil, e em queum de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir dogrupo que consiste de alquila inferior,
um anel carbocíclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- outri-cíclico saturado, mono-substituído ou não-substituído saturated, em que o anel carbocíclico mono-substituído é substituído com alquila inferior,um anel de 9- ou 10-elementos parcialmente não-saturado, bicíclicoa,-CH2B,-D-fenil ou fenil D-substituído, em que fenil D-substituido é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-substituido com -0A, halogênio, ou alquila inferiorsubstituído ou não-substituído-D-naftilio,-DE,
-DN(CH3) n-fenil,-DNC(=0)A,-DN(A)A, e-DOA.
Igualmente preferida é uma composição far-macêutica tal como descrita anteriormente, em queQ é heterociclil não-substituido que é um anel heteroa-romático de 5- ou 6-elementos que é conectado por umátomo de carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero ato-mos de anel selecionados a partir do grupo que consistede enxofre, nitrogênio e oxigênio,
heterociclil substituído que é heterociclil que é subs-tituído com -C00A ou halogênio,naftilio, e em que
um de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir dogrupo que consiste dealquila inferior,
um anel carbociclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- outri-ciclicos saturado mono-substituído ou não-subs-tituido, em que o anel carbociclico mono-substituido ésubstituído com alquila inferior,um anel biciclico de 9- ou 10- elementos parcialmente
não-saturado,
-CH2B,
-D-fenil ou fenil D-substituido, em que fenil D-substituido é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-substituido com -OA, halogênio, ou alquila inferiorsubstituído ou não-substituido-D-naftilio,-DE,
-DN(CH3) n-fenil,-DNC(=0)A,-DN(A)A e-DOA.
Outra composição farmacêutica preferidatal como definida anteriormente é uma em queQ é heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturado biciclico de 9- e 10-elementos que é conectadopor um anel de carbono e que tem de 1 a 3 hetero-átomosde anel selecionados a partir do grupo que consiste deenxofre, nitrogênio e oxigênio,
heterociclil biciclico substituído que é o heterociclil
biciclico de 9- ou 10-elementos mono-, bi- ou tri-
substituido com substituintes selecionados a partir de
halogênio ou alquila inferior; e em que
um de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir do
grupo que consiste de:
alquila inferior,um anel carbociclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- outri-ciclico saturado mono-substituído ou não-substituído, em que o anel carbociclico mono-substituído é substituído com alquila inferior,um anel de 9- ou 10- elementos parcialmente não-saturado bicíclico,-CH2B,
-D-fenil ou fenil D-substituído, em que o fenil D-substituído é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-substituído com -OA, halogenio, ou alquila inferiorsubstituído ou não-substituído-D-naftílio,-DE,
-DN(CH3)n-fenil,-DNC(=0)A,-DN(A)A e-DOA.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma em queQ é fenil não-substituído,
fenil substituído que é fenil mono-, di-, ou tri-substituído com um grupo selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogenio, alquilainferior, -COOA, -CF3, -0A, -NC(=0)A, e fenil; e em queRi e R2, em conjunto com o átomo de N atom ao qual elesestão vinculados, formam um anel de Z substituído ounão-substituído, em que Z é um anel heterocíclico subs-tituído ou não-substituído saturado, parcialmente não-saturado ou não-saturado biciclico de 6- ou 7-elementosmonocíclicos ou 7- a 10-elementos que contém o átomo deN ao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro hetero-átomo que é selecionado a partir de N, 0 e5 S, em que o anel heterociclico substituído é mono- oudi- substituído com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxila-alquila.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma em que
Q é heterociclil não-substituído que é um anel heteroa-romático de 5- ou 6-elementos que é conectado por uma'tomo de carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero-átomos de anel selecionados a partir do grupo que con-siste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,
heterociclil substituído que é heterociclil que é subs-tituído com -COOA ou halogênio,naftilio; e em que
Ri e R2/ em conjunto com o átomo de N ao qual eles es-tão vinculados, formam um anel de Z substituído ou não-
substituído, em que Z é um anel heterociclico substitu-ído ou não-substituído saturado, parcialmente não-saturado ou não-saturado biciclico de 6- ou 7-elementosmonociclicos ou 7- a 10-elementos que contém o átomo deN ao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente um
outro hetero-átomo o qual é selecionado a partir de N,O e S, em que o anel heterociclico substituído é mono-ou di- substituído com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxila-alquila.Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma em queQ é heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturado biciclico de 9- e 10-elementos, que é conecta-do por um átomo de anel e que tem de 1 a 3 hetero-átomos de anel selecionados a partir do grupo que con-siste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,heterociclil biciclico substituido, que é o heteroci-clil biciclico de 9- ou 10-elementos mono-, bi- ou tri-substituido com substituintes selecionados a partir dehalogênio ou alquila inferior; e em que,Ri e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual estãovinculados, formam um anel Z substituido ou não-substituido, em que Z é um anel heterociclico substitu-ido ou não-substituido saturado, parcialmente não-saturado ou não-saturado biciclico de 6- ou 7-elementosmonociclicos ou 7- a 10-elementos que contém o átomo deN ao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro hetero-átomo o qual é selecionado a partir de N,0 e S, em que o anel heterociclico substituido é mono-ou di- substituido com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxila-alquila.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da, tal como definida anteriormente, é uma na qual areferida quantidade terapeuticamente efetiva do referi-do composto varia entre cerca de lOmg até cerca de 1000mg por dia.Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma, wherein halo-gen is Cl or F.
Uma outra composição farmacêutica preferi- da tal como definida anteriormente é uma em que Q é ti-ofeno não-substituido, ou heterociclil mono-substituidoem um carbono de anel com -C00CH3 ou Cl.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma, em que Q é heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturadobiciclico de 9- ou 10-elementos que é conectado por umcarbono de anel e que tem 1 ou 2 hetero-átomos de anelselecionados a partir do grupo que consiste de enxofre,nitrogênio e oxigênio, ou heterociclil biciclico substitutede whiche is é hetero-ciclil biciclico de 9- ou 10-elementos com um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio ou al-quila inferior.
Uma outra composição farmacêutica preferi- da tal como definida anteriormente é uma, em que Q éselecionado a partir do grupo que consiste de
<formula>formula see original document page 31</formula>
Uma outra composição farmacêutica preferida tal comodefinida anteriormente é uma, em quequando um de Ri ou R2 é H e o outro é
a anel carbociclico saturado de 5 a 10 elementos mono-,bi- ou tri-ciclico, mono-substituído ou não-substituido, o referido anel carbociclico saturado é um anel monociclico de cinco ou seis elementos ou um aneltriciclico de 10 elementos, e em que o anel carbocicli-co mono-substituído é o referido anel carbociclico sa-turado mono-substituido com alquila inferior.
Uma outra composição farmacêutica preferi- da tal como definida anteriormente, é uma em que, quan-do um de Ri ou R2 é H e o outro é um anel 9- ou 10-elementos biciclico parcialmente não-saturado, o refe-rido anel é
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma na qualquando um de Ri ou R2 é H e o outro é -CH2B, B é um anelcarboxilico saturado de 3- ou 6-elementos.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma na qual um deRi ou R2 é H e o outro é -D-fenil ou fenil D-substituido, -D-fenil é -CH2CH (CH3) -fenil, -CH (CH3) -fenil, ou - (CH2)n-fenil, e fenil D-substituted éCH(CH3) -(fluoro-fenil), -CH2CH2-(fluoro-fenil), -CH2-(trifluorometil-fenil), -CH2-(metil-fenil), - (CH2) p-(cloro-fenil) , - (CH2) p- (metóxi-f enil) , ou - (CH2) p- (di-metóxi-fenil),em que n é 1, 2, ou 3, epé 1 ou 2.
Uma outra composição farmacêutica preferi-
da tal como definida anteriormente é uma na qual A com-preende metil.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma na qual um de Ri ou R2 é H e o outro é DE, em que D é -CH2- ou -CH2CH2-.
Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma em que Z é se-lecionado a partir do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferencialmente, Q é fenil substituídocom cloro ou metil. Com maior preferência, Q é fenilsubstituído na posição orto com cloro ou metil. Prefe-rencialmente, Q é mono-substituído, com maior preferen-cia Q é 2-metil-fenil. É igualmente preferido que Qseja 2-cloro-fenil. Em uma outra concretização preferida, Q é
fenil com dois ou três substituintes selecionados apartir de cloro ou metil. Preferencialmente, Q é 2-cloro-6-metil fenil ou 3-cloro-2-metil-fenil. Prefere-se igualmente que Q seja fenil não-substituído.
De acordo com uma outra concretização pre-
ferida, Q é tiofenil substituído ou não-substituído, ouquinolinil substituído ou não-substituído. Preferenci-almente, Q é tiofen-2-il não-substituído ou quinolin-8-il não-substituído.
Em uma outra concretização preferida, Q é
fenil substituído na posição-4 com halogênio. Prefe-rencialmente, Q é 4-cloro-fenil ou 4-fluoro-fenil.
Além disso, prefere-se que Ri seja hidro-gênio e R2 seja adamantan-l-il. Prefere-se igualmente
que Ri seja hidrogênio e R2 seja cicloalquila.
Em uma outra rconcretização preferida, Ri,R2 e o nitrogênio ao qual eles estão vinculados é peri-droisoquinolin-2-il. Prefere-se igualmente que Ri, R2e o nitrogênio ao qual eles estão vinculados sej a peri-
droquinolin-l-il. Prefere-se igualmente que Ri sejahidrogênio e R2 seja 2-(tiofen-2-il)-etil.Uma outra composição farmacêutica preferi-da tal como definida anteriormente é uma na qual o ditocomposto é:
(R3)m
em que R3 é alquila inferior, e m é 1, 2, ou 3.
Além disso, prefere-se que Ri seja hidro-gênio e R2 seja D-naftilio. Além disso, dá-se prefe-rência a que um de Ri ou R2 seja H e o outro seja DE, Eé selecionado a partir do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 35</formula>
B pode ser substituído tal como descrito anteriormente-no contexto com o termo aril. Preferencialmente, B éum anel saturado carbociclico não-substituido de 3- a7-elementos.
Uma outra concretização da presente inven-
ção relaciona-se com os compostos da fórmula (I) talcomo definida anteriormente. Os compostos preferidoscompreendem aqueles selecionados a partir do grupo queconsiste de:(2-Metil-ciclopentil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxílico,
(3S)-([1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-[(eis)-1,3,3a,4,7,7a-hexaidro-isoindol-2-il]-metanona,
(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-morfolin-4-il-metanona,
(3S)-(4aR,8aS)-rei-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-2-il)-metanona,
(3S)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]- (octaidro-quinolin-2-il)-metanona,
(3S)-(7-Aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona,
Adamantan-l-ilamida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona,
(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4- metil-piperidin-l-il)-metanona,
(rac)-Azepan-l-il-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona,
(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido (3R)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido (3R)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4- idróxi-piperidin-l-il)-metanona,
(3-Metil-butil)-amida de ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Metal éster de ácido 2-[3-(2-fenil-propilcarbamoil)-piperidina-1-sulfonil]-benzóico,
Metal ester de ácido 2-[3-(cicloexilmetil-carbamoil)-piperidina-l-sulfonil]-benzóico,
[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido l-(2,4- dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-5-metil- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1- (2,4-dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1- (2,4-dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1- (4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(4-cloro-2,5-dimetilbenzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1- (4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-4-trifluorornetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(2-cloro-5-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-5-trifluorornetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-{2, 3-Dimetóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3- carboxilico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com- posto com ácido trifluoro-acético,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
1-(2-Cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico de ácido ciclopropilmetil-amida,
[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido l-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Indan-l-ilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico de ácido (naftalen-l-ilmetil)-amida,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico,
[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulf onil ) -piperidina-3-carboxilico,2-Trifluorometil-benzilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Cloro-benzilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido l-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metil-benzilamida de ácido 1- (2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Benzilamida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil) -piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)piperidina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(1-Fenil-etil)-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil) -piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxílico,
Isobutil-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Fenetil-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-benze-nossulf onil) -piperidina-3-carboxilico,
Metil éster de ácido 2-[3-(2-tiofen-2-il-etilcarba- moil)-piperidina-l-sulfonil]-benzóico,
Metil éster de ácido 3-[3-(2-metóxi-benzilcarbamoil)-piperidina-l-sulfonil]-tiofeno-2-carboxílico,
Metil éster de ácido 3-[3-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-piperidina-l-sulfonil]-tiofeno-2-carboxilico, [2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácidol-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Acetilamino-etil)-amida de ácido 1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(tolueno-2-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,- 41 -
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido l-(naftaleno2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metil-benzilamida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfonil)piperidina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfo- nil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (3-cloro-2metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (3-cloro-2metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (3-cloro-2meti1-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1- (3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,
2-Metil-benzilamida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenos sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina~3-carboxilico,
[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxi-lico; composto com ácido trifluoro-acético,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Pirrolidin-l-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com-posto com ácido trifluoro-acético,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-benzenos sul f onil) -piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-benzenos sul f onil) -piperidina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-benzenos sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxi-lico; composto com ácido trifluoro-acético,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1- (3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Diisopropilamino-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com-posto com ácido trifluoro-acético,
(Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metil- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; compostocom ácido trifluoro-acético,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenos- sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metil-benzilamida de ácido 1- (3-cloro-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfo- nil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2,3-Dimetóxi-fenil)-etil]-amida de ácido,1-(3-fluoro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3- carboxilicoCiclopentilamida de ácido 1-(3-fluoro-4-metil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (5-fluoro-2-meti1-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(5-fluoro-2-metil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(4-acetilamino- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (4-acetilamino-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilicO/
Cicloexilamida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(1, 2,3, 4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido l-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina^3-carboxilico,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil amida de ácido 1- (4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1- (4-cloro-benzenossülfonil)piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (4-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxílico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1- (4-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico ,[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-fluoro-benzenossulf onil )-piperidina-3-carboxilico,
2-Metil-benzilamida de ácido 1- (4-fluoro-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (4-fluoro-benzenos-sulf onil) -piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (4-fluoro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metil-benzilamida de ácido 1- (4-isopropil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (4-isopropil-benzenos-sulf onil) ~piperidina-3~carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (4-isopropil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benze-nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(4-Metóxi-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(4-metóxi-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzenossul-fonil) -piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico;composto com ácido trifluoro-acético,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-sulfonil)-piperidina-3- carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(4-metil-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico;composto com ácido trifluoro-acético,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-butil- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metil-benzilamida de ácido 1- (4-butil-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(4-butil-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,
Isopropilamida de ácido 1- (4-butil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Metilamida de ácido 1-(4-butil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(5-cloro-3-metil-benzo[b] tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilartiida de ácido 1- (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1- (5-cloro-tiofeno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1- (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Indan-l-ilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,
(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido,1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico
[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Cloro-benzilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfo- nil)-piperidina-3-carboxilico,
(4-tert-Butil-cicloexil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Isobutyl-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-pipe-ridina-3-carboxilico,
Fenetil-amida de ácido 1- (quinolina-8-sulfonil)-piperi- dina-3-carboxilico,
[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácidol-benzenossul-fonil-piperidina-3-carboxilico,
(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico, Indan-l-ilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,
(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-benzenossul- fonil-piperidina-3-carboxilico,
2-Trifluorometil-benzilamida de ácido 1-benzenossulfo-nil-piperidina-3-carboxilico,
(1-Metóximetil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfo-nil-piperidina-3-carboxilico,2-Cloro-benzilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperi-dina-3-carboxilico,
2- Metil-benzilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperi-dina-3-carboxilico, (2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piper idina-3-carboxilico,
(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piper idina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piper idina- 3 -carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-
3- carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidi-na- 3 -carboxilico,
(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-pipe-ridina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,
[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido l-(quino-lina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto comácido trifluoro-acético,
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(quinolina-8- sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxílico,
(1, 2, 3,4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Indan-l-ilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-pipe-ridina-3-carboxilico,
(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(tiofeno-2- sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Cloro-benzilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxílico,
(4-tert-Butil-cicloexil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(1-Fenil-etil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, (3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Fenetil-amida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidi-na-3-carboxilico,
(3, 5, 7-Trimetil-adamantan-l-il)-amida de ácido, (rac)- 1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico;e
(3-Idróxi-adamantan-l-il)-amida de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos particularmente preferidos
compreendem aqueles que são selecionados a partir dogrupo que consiste de:
Cicloexilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico, Cicloexilmetil-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,
(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(naftaleno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Cicloexilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
Ciclopentilamida de ácido (3S)-1- (2,4-dicloro-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,
(rac)-Azepan-l-il- [1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperi-din-3-il]-metanona,
(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,
(3-Metil-butil)-amida de ácido (3R)-1-(2-cloro-benze-nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, e
(3-Metil-butil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benze-nossulf onil)-piperidina-3-carboxilico,
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Os compostos da fórmula (I) são indivi-dualmente preferidos e os seus sais farmaceuticamenteaceitáveis são individualmente preferidos, com os com-postos da fórmula (I) sendo particularmente preferidos.Os compostos da fórmula (I) podem ter umou mais átomos C assimétricos e podem, conseqüentemen-te, existir como uma mistura enantiomérica, mistura di-astereomérica ou como compostos opticamente puros..
Será apreciado que os compostos da fórmulageral (I) nesta invenção podem ser derivados como gru-pos funcionais para proporcionarem derivados que sãocapazes de conversão de volta ao composto de origem invivo.
Tal como descrito anteriormente, consta-tou-se que os novos compostos da presente invenção ini-bem a deidrogenase lip-hidroxiesteróide. Eles podem,portanto, ser usados no tratamento e profilaxia de en-fermidades que são moduladas por inibidores de deidro-genase de llp-hidroxiesteróide. Essas enfermidades in-cluem diabetes do tipo II e sindrome metabólica.
Portanto, a invenção também se refere acomposições farmacêuticas que compreendem um compostotal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad-juvante farmaceuticamente aceitável.
De uma forma assemelhada, a invenção a-brange compostos tais como descritos anteriormente parao uso como substâncias terapeuticamente ativas,especialmente como substâncias terapeuticamente ativaspara o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades quesão moduladas por inibidores de deidrogenase de 110-hidroxiesteróide, com particularidade como substânciasterapeuticamente ativas próprias para o tratamento e/ouprofilaxia de diabetes do tipo II e sindrome metabóli-ca.
De acordo com uma outra concretizaçãopreferida, a invenção refere-se a um método para otratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por inibidores de deidrogenase delip-hidroxiesteróide, com particularidade para otratamento terapêutico e/ou profilático de diabetes do tipo II ou sindrome metabólica, método esse quecompreende administrar um composto tal como definidoanteriormente a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso decompostos tais como definidos anteriormente para otratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por inibidores de deidrogenase delip-hidroxiesteróide, com particularidade para otratamento terapêutico e/ou profilático de diabetes dotipo II ou sindrome metabólica.
A invenção também se refere ao uso decompostos tais como descritos anteriormente para apreparação de medicamentos para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de deidrogenase de lip- hidroxiesteróide, com particularidade para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de diabetes do tipo II ousíndrome metabólica. Esses medicamentos compreendem umcomposto tal como descrito anteriormente.
A prevenção e/ou tratamento de diabetes dotipo II é a indicação preferida. Síntese Geral dos Compostos De Acordo Com a Invenção
Os compostos da presente invenção podemser preparados por quaisquer meios convencionais. Pro-cessos que são adequados para a sintetização destescompostos estão proporcionados nos exemplos. De umamaneira geral, os compostos da fórmula I podem ser pre-parados de acordo com o Esquema 1, Esquema 2 ou Esquema3 (vide adiante). Também estão descritas as fonts paraos materiais de partida para estas reações.
Preparação de Compostos da Invenção De acordo Com o Es-quema 1<formula>formula see original document page 57</formula>Esquema 1
Os compostos de fórmula 1 podem ser prepa- rados a partir de ácido nipecótico (2) de acordo com oEsquema 1 por sulfonilação para proporcionar uma sulfo-namide da fórmula 4 seguida por uma reação de acopla-mento de amida para proporcionar o composto da fórmula1. A primeira reação pode ser realizada mediante rea-ção do composto da fórmula 2 com um cloreto de sulfonilda fórmula 3 em um solvente inerte, tal como uma hidro-carboneto halogenado (tal como cloreto de metileno) ouum éter (tais como tetraidrofurano ou dioxana) ou umsolvente de és ter, tal como etil acetato. A reação érelaizada convenientemente na presença de uma base or-gânica (tais como trietilamina ou diisopropiletilamina)ou uma base inorgânica (tais como hidróxido de sódio oucarbonato de sódio). Quando se utilize uma base inor-gânica, a reação é convenientemente realizada na pre-sença adicional de água, e o co-solvente deverá ser es-tável para a base adequada. A reação pode ser realiza-da a uma temperatura entre cerca de 0 graus e a tempe-ratura ambiente, preferentemente sob cerca da tempera-tura ambiente.
Adicionalmente, um número de derivados deácido aril-sulfonil-nipecótico da fórmula 4 encontra-sedisponível comercialmente, e alguns deles estão expos-tos na tabela:
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
0 acoplamento de ácidos carboxilicos da
fórmula 4 com aminas da fórmula 5, de acordo com o Es-quema 1, pode ser alcançado utilizando-se métodos am-plamente conhecidos daqueles normalmente vresados na5 técnica. Por exemplo, a transformação pode ser reali-zada por reação dos ácidos carboxilicos da fórmula 4 oude seus derivados apropriados, tais como ésteres ativa-dos, com aminas da fórmula 5 ou seus correspondentssais de adição ácida (por exemplo, os sais de cloridra-to) na presença, se necessário, de um agente de acopla-mento, muitos exemplos dos quais são amplamente conhe-cidos por si na quimica de peptidios. A reação é rea-lizada convenientemente por tratamento do ácido carbo-5 xilico da fórmula 4 com o cloridrato da amina da fórmu-la 5 na presença de uma base apropriada, tal como dii-sopropiletilamina, um agente de acoplamento tal comohexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametilurônio, e na presence adicional, opcional, de uma substânciaque aumente a velocidade de reação, talcomo 1-hidroxibenzotriazol ou l-hidróxi-7-
azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal como um hi-drocarboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ouN,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e cerca da tempera-tura ambiente, preferentemente cerca da temperatura am-biente. Alternativamente, a reação pode ser realizadapor conversão do ácido carboxilico da fórmula 4 para umderivado de éster ativado, tal como o éster de N- hidroxissuccinimida, e subseqüentemente fazendo reagireste com a amina da fórmula 5 ou um sal de adição ácidacorrespondente- Esta seqüência de reações pode ser re-alizada mediante reação do ácido carboxilico da fórmula4 com N-hidroxissuccinimida na presença de um agente de acoplamento, tal como N,N1-dicicloexilcarbodiimida emum solvente inerte, tal como tetraidrofurano sob umatemperatura entre cerca de 0 graus e cerca da tempera-tura ambiente. 0 éster de N-hidroxissuccinimida resul-tante é então tratado com a amina da fórmula 5 ou umsal de adição ácida correspondente, na presença de umabase, tal como base orgânica (por exemplo, trietilaminaou diisopropiletilamina ou assemelhada) em um solventeinerte adequado, tal como N,N-dimetilformamida aproxi-madamente à temperatura ambiente.
Preparação de Compostos da Invenção de Acordo Com o Es-quema
<formula>formula see original document page 61</formula>
Esquema 2
Os compostos da invenção da fórmula 1 tam-bém podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, quedifere do Esquema 1 na ordem da incorporação dos gruposde aril-sulfonil e amina na molécula. Neste processo,o nitrogênio do composto da fórmula 2 é protegido paraproporcionar um composto da fórmula 6 onde PG represen-ta um grupo de proteção, do qual muitos exemplos apro-priados são conhecidos daquele versado na técnica, talcomo discutido adiante. 0 composto da fórmula 6 é en-tão convertido para uma amide da fórmula 7, o grupo deproteção é então clivado para proporcionar uma amina defórmula 8 e este composto é então levado a reagir comum cloreto de sulfonil de fórmula 3 para proporcionar ocomposto da fórmula 1. Será facilmente evidente paraaquele versado na técnica que o Esquema 2 propicia apossibilidade de se prepararem os compostos da invençãoem que um de R1 ou R2 representa hidrogênio em uma base sólida pela utilização de uma amina 5 de ligação de re-sina .
Muitos grupos de proteção PG são conheci-dos daqueles versados na técnica de sintese orgânica.Por exemplo, diversos grupos de proteção adequados es-tão enumerados em "Grupos de proteção em Sintese Orgâ-nica" [Greene, T. W. and Wuts, P- G. M. , 2nd Edition,John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Grupos de proteção pre-feridos são aqueles compatíveis com as condições de re-ação usadas para se preparar os compostos da invenção.
Exemplos desses grupos de proteção são tert-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), e 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc).
Alguns exemplos de intermediaries da fór-mula 6 encontram-se disponíveis comercialmente, tais como ilustrados na tabela exposta em seguida. Outrosexemplos de intermediaries da fórmula 6 podem ser pre-parados como descritos no parágrafo subsequente.Nome do Composto Fornecedor
<table>table see original document page 63</column></row><table>Os intermediaries da fórmula 6 podem serpreparados por reação do composto da fórmula 2 com umreagente de alcoxicarbonilação, tal como di-tert-butil dicarbonato, 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-
fenilacetonitrilo, benzil cloroformato, 9-
fluorenilmetil pentafluorofenil carbonato, N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida, ou assemelha-dos, na presença de uma base que pode ser orgânica (porexemplo, trietilamina) ou inorgânica (por exemplo, hi-dróxido de sódio, carbonato de sódio ou potássio, ou carbonato de sódio hidrogênio) em um solvente inerte,tal como água ou dioxana ou tetraidrofurano, ou em umamistura de solvents inertes tais como água e acetona,água e dioxana, ou água e tetraidrof urano. A reação érealizada convenientemente a uma temperatura entre cer- ca de 0 graus e cerca de temperatura ambiente, de pre-ferência aproximadamente sob temperatura ambiente. On-de o intermediário da fórmula 6 não é estável para con-dições básicas, como no caso de um composto de fórmula6 em que PG representa Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonil), deve ser tomado cuidado paraque este intermediário não sej a exposto a condiçõesfortemente básicas durante as tentativas de preparer omesmo. Será facilmente evidente para aquele versado natécnica que a seleção do grupo de proteção depende da natureza do composto visado 1, de forma que, por exem-plo, as funcionalidades presentes na metade NR1R2 sejamcompatíveis com as condições usadas para conseguir aremoção do grupo de proteção na conversão do compostoda fórmula 7 para o composto da fórmula 8. Uma vez queexiste um número de diferentes escolhas para o grupo deproteção PG, com métodos de desproteção complementares,não há dificuldade em se selecionar um grupo de prote-ção para a síntese de qualquer um dos compostos da in-venção de acordo com o Esquema 2.
0 acoplamento de um ácido carboxílico dafórmula 6 com uma amina de fórmula 5, de acordo com o Esquema 2, pode ser conseguido utiklizando-se métodosamplamente conhecidos daqueles normalmente versados natécnica. Por exemplo, a transformação pode ser reali-zada por reação de um ácido carboxílico da fórmula 6 oude um derivado apropriado do mesmo, tal como um éster ativado, com uma amina de fórmula 5 ou seu correspon-dente sal de adição ácida (por exemplo, o sal de clori-drato) na presença, se necessário, de um agente de aco-plamento, muitos exemplos dos quais são amplamente co-nhecido por sin a química de peptídios. A reação é con- venientemente realizada por tratamento do ácido carbo-xílico da fórmula 6 com o cloridrato da amina de fórmu-la 5 na presença de uma base apropriada, tal como dii-sopropiletilamina, o agente de acoplamento tal como he-xafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio, e na presence adicional opcional deuma substância que aumente a velocidade de uma reação,tal como 1-hidroxibenzotriazol ou l-hidroxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal como o hi-drocarboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ou N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, sob umatemperatura entre cerca de 0 graus e aproximadamente atemperatura ambiente, de preferência aproximadamentesob temperatura ambiente. Alternativamente, a reaçãopode ser realizada por conversão do ácido carboxilicode fórmula 6 para um derivado de ester ativado, tal co-mo o ester de N-hidroxissuccinimida, e subseqüentementefazendo-se reagir este com a amina de fórmula 5 ou um sal de adição ácida correspondente - Esta seqüência dereações pode ser realizada por reação do ácido carboxi-lico de fórmula 6 com N-hidroxissuccinimida na presençade um agente de acoplamento, tal como N,Nf-dicicloexilcarbodiimida em um solvente inerte, tal comotetraidrofurano sob uma temperatura entre cerca de 0graus e cerca da temperatura ambiente. O éster de N-hidroxissuccinimida resultante é então tratado com aamina de fórmula 5 ou um sal de adição ácida correspon-dente, na presença de uma base, tal como base orgânica(por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina ouassemelhada) em um solvente inerte adequado, tal comoN,N-dimetilformamide aproximadamente sob temperaturaambiente.
A remoção do grupo de proteção na conver- são do composto da fórmula 7 para a amina de fórmula 8é realizada de acordo com procedimentos que são ampla-mente conhecidos nas técnicas de quimica sintética equimica de peptidios e que dependerão da natureza dogrupo de proteção PG. Muitos exemplos de procedimentosadequados encontram-se listados em "Grupos de Proteçãoem Sintese Orgânica" [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.,2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991], Por exem-plo, no caso onde o grupo de proteção é Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonil), o grupo pode ser conveniente-mente removido por tratamento do composto da fórmula 7com uma base orgânica (tal como piperidina, morfolina,ou etanolamina) em um solvente inerte, tal como N,N- dimetilformamide ou diclorornetano aproximadamente sobtemperatura ambiente. No caso onde o grupo de proteçãoé benziloxicarbonil (Cbz), o grupo pode ser removidosob condições hidrogenoliticas, por exemplo, por hidro-genação na presença de um catalisador de metal nobre,
tal como paládio-em-carbono, ou negro de paládio, napresença de um solvente inerte (por exemplo, um álcool,tal como etanol) aproximadamente sob temperatura ambi-ente e sob pressão atmosférica, ou sob pressão elevada(tal como 344,7 kPa (50 PSI) de hidrogênio) se requeri-
do. Como um outro exemplo, no caso onde o grupo deproteção é tert-butoxicarbonil (Boc), o grupo pode serremovido mediante tratamento do composto da fórmula 7com ácido (seja ele orgânico ou inorgânico) em um sol-vente inerte. Por exemplo, o grupo Boc pode ser remo-
vido por tratamento do composto da fórmula 7 com ácidotrifluoroacético em diclorometano aproximadamente sobtemperatura ambiente, ou el epode ser removido por tra-tamento do composto da fórmula 7 com ácido clorídricoem um solvente alcoólico (por exemplo, metanol ou eta-
nol) ou um éter (por exemplo, dioxana) ou etil acetato,também aproximadamente sob temperatura ambiente.
composto da fórmula 8 é convenientementeconvertido para o composto da invenção de fórmula 1 porsulfonilação com um reagente de sulfonilação de fórmula3. A reação pode ser realizada por reação do compostoda fórmula 8 com um cloreto de sulfonil de fórmula 3 emum solvente inerte, tal como a hidrocarboneto halogena-do (tal como cloreto de metileno) ou um ether (tal comotetrahydrofuran or dioxane) or an solvente de ester,tal como etil acetato. A reação é convenientemente re-alizada na presença de uma base orgânica, (tal comotrietilamina ou diisopropiletilamina) ou uma base inor-gânica (tal como hidróxido de sódio ou carbonato de só-dio) . Quando se utiliza uma base inorgânica, a reaçãoé convenientemente realizada na presence de água adi-cional, e o co-solvente deverá ser estável para a baseaquosa. A reação pode ser realizada sob uma temperatu-ra entre cerca de 0 graus e cerca da temperatura ambi-ente, de preferência cerca da temperatura ambiente.Muitos cloretos de sulfonilo de fórmula 3 encontram-sedisponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizadosde acordo com os muitos processos diferentes tais comodiscutidos anteriormente.
No caso onde foi utilizada uma amina liga-da por resina de fórmula 5, é requerida uma etapa adi-cional para a conversão do composto de ligação de resi-na fórmula 1 no composto da invenção; ou seja, o com-posto da invenção deve ser separado da resina. Istopode ser feito utilizando-se quaisquer condições con-vencionais, muitas das quais são conhecidas daquelesversados na técnica de síntese orgânica de fase sólida,e cujas condições dependerão da natureza do ligante quevincula o produto ao suporte sólido. Por exemplo, nocaso onde foi usada a resina de FMBP, a separação éconvenientemente realizada mediante o tratamento do composto ligado por resina de fórmula 1 com um ácidoorgânico, de preferência ácido trifluoroacético, em umsolvente inerte, tal como diclorometano sob temperaturaambiente.
Preparação de Compostos da Invenção de Acordo
<formula>formula see original document page 69</formula>
Esquema 3
Os compostos da invenção de fórmula 1 tam-
bém podem ser preparados de acordo com o Esquema 3, oqual difere do Esquema 1 pelo fato de que existem duasetapas adicionais na seqüência — uma etapa de proteçãoe uma etapa de desproteção. Neste processo, o grupocarboxila do composto da fórmula 2 é protegido paraproporcionar um composto de fórmula 9 onde R3 represen- ta um grupo de proteção, dos quais muitos exemplos a-propriados são conhecidas daqueles versados na técnica,como discutidos adiante. 0 composto da fórmula 9 é en-tão convertido para a sulfonamida de fórmula 10, o gru-po de proteção é então dividido para proporcionar um
ácido carboxilico de fórmula 4 e este composto é entãoacoplado com uma amina de fórmula 5 para proporcionar ocomposto da fórmula 1- Será apreciado por aquele ver-sado na técnica que o Esquema 3 propicia a possibilida-de de realizar a reação de sulfonilação (a conversão de
um composto de fórmula 9 para um composto de fórmula10) na fase sólida, pela utilização de um grupo R3 su-portado por polímero.
Muitos grupos de proteção R3 são conheci-dos daqueles versados na técnica da sintese orgânica.
Por exemplo, diversos grupos de proteção adequados en-contram-se enumerados em "Grupos de Proteção em SinteseOrgânica" [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Editi-on, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Grupos de proteçãopreferidos são aqueles compatíveis com as condições de
reação usadas para se prepararem os compostos da inven-ção. Exemplos desses grupos de proteção são ésteres decadeia normal ou ramificada de alquila inferior (porexemplo, metoxila (R3 = 0CH3) , etoxila (R3 = OCH2CH3) ,ou tert-butoxila (R3 = OC(CH3)3) ésteres), ou o benzil éster (R3 = OCH2C6H5) , ou uma resina comumente usada na sintese de fase sólida (por exemplo, resina de Wang ou resina de Rink), e estas podem ser preparadas por meio 5 de quaisquer métodos convencionais. Por exemplo, eles podem ser convenientemente preparados a partir do correspondente ácido carboxilico de fórmula 2 por meio de qualquer reação de esterificação, muitos dos quais são amplamente conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula 9 em que R3 representa metoxila pode ser preparado a partir de um composto de fórmula 2 por tratamento com uma solução eté-rea de diazornetano. A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte, tal como um éter (por exem- pio, dietil éter ou tetraidrofurano) ou um álcool (por exemplo, metanol), sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e cerca da temperatura ambiente, de preferência a cerca de 0 graus. No caso onde R3 representa a resina de Wang, o composto da fórmula 9 é convenientemente preparado por tratamento da resina com o composto da fórmula 2 na presença de um agente de acoplamento (tal como diisopropilcarbodiimida) e na presença de uma quantidade cataiitica de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) em um solvente inerte tal como N,N- dimetilformamida, aproximadamente sob temperatura ambiente .
A reação de sulfonilação pode ser realizada por reação do composto da fórmula 9 com um cloretode sulfonil de fórmula 3 em um solvente inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado (tal como cloreto de metileno) ou um éter (tal como tetraidrofurano ou dio-xana) ou um solvente de éster, tal como etil acetato, A reação é convenientemente realizada na presença de uma base orgânica (tal como trietilamina ou diisopropi-letilamina) ou uma base inorgânica (tal como hidróxido de sódio ou carbonato de sódio). Quando se utilize uma base inorgânica, a reação é convenientemente realizada na presence de água adicional, e o co-solvente e grupo de proteção deverão ser estáveis para a base asquosa. A reação pode ser realizada sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e aproximadamente a temperatura ambiente , de preferência aproximadamente sob temperatura ambiente. Muitos cloreto de sulfonil de fórmula 3 encontram-se disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados de acordo com muitos diferentes processos tais como discutidos anteriormente.Para a remoção do grupo de proteção em relação a um composto de fórmula 10 para proporcionar o ácido carboxilico de fórmula 4, poderá utilizar-se qualquer meio convencional- Por exemplo, no caso onde R3 representa um grupo de alcoxila inferior não ramify-cado (por exemplo, metoxila) , a reação pode ser realizada por tratamento do composto da fórmula 10 com um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de po-tassium, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio, de preferência hidróxido de litio, em um solvente apropri-ado, tal como uma mistura de tetraidrofurano, metanol e água, A reação é convenientemente realizada sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e aproximadamente a temperatura ambiente, de preferência aproximadamente 5 sob temperatura ambiente. No caso onde R3 representa a resina de Wang ou a resina de Rink, a clivagem pode ser reaizada utilizando-se ácido trifluoroacático em diclo-rometano aproximadamente sob temperatura ambiente.
0 acoplamento de um ácido carboxilico de fórmula 4 com uma amina de fórmula 5 para proporcionar o composto da invenção de fórmula 1 de acordo com o Esquema 3, pode ser conseguido como mencionado anteriorr-mente, utilizando-se métodos amplamente conhecidos daqueles normalmente versados na técnica. Por exemplo, atransformação pode ser realizada por reação de ácidos carboxilicos de fórmula 4 ou de seus derivados apropriados , tais como ésteres ativados, com aminas de fórmula 5 ou seus correspondents sais de adição ácida (por e-xemplo, os sais de cloridrato) na presença, se necessá-rio, de um agente de acoplamento, muitos exemplos dos quais são amplamente conhecidos por si na química de peptidios. A reação é convenientemente realizada por tratamento do ácido carboxilico de fórmula 4 com o cloridrato da amina de fórmula 5 na presença de uma base apropriada, tal como diisopropiletilamina, um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, e na presença adicional opcional de uma substância que aumentaa velocidade de reação, tal como 1-hidroxisbenzotriazol ou l-hidroxis-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal como a hidrocarboneto clorado (por exemplo, diclo-rometano) ou N,N-dimetilformamida ou N-metil-pirrolidinona, sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e cerca da temperatura ambiente, de preferência aproximadamente sob temperatura ambiente. Alternativamente, a reação pode ser realizada por conversão do á-cido carboxilico de fórmula 4 para um derivado de éster ativado, tal como o éster de N-hidroxissuccinimida, e subseqüentemente reação deste com a amina de fórmula 5 ou um sal de adição ácida correspondente- Esta seqüência de reações pode ser realizada por reação do ácido carboxilico de fórmula 4 com N-hidroxissuccinimida na presença de um agente de acoplamento, tal como N,N'-dicicloexilcarbodiimida em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e cerca da temperatura ambiente. 0 éster de N-hidroxissuccinimida resultante é então tratado com a amina de fórmula 5 ou um sal de adição ácida correspondente, na presença de uma base, tal como base orgânica (por exemplo, trietilamina or diisopropiletilamina ou assemelhada) em um solvente inerte adequado, tal como N,N-dimetilformamida em torno da temperatura ambiente.
Fontes de Ácido Nipecótico Racêmico ou Opticamente Ati-vo da Fórmula 2O ácido nipecótico racêmico é encontrado comercialmente a partir de fornecedores tais como Al-drich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; TCI America, Portland, OR; e Lancaster Synthesis Ltd., Lancashi-5 re, UK. Os ácidos nipecóticos opticamente ativos também são encontrados disponíveis comercialmente. Por exemplo, tanto o ácido (R)-(-)-nipecótico quanto o ácido (S)-(+)-nipecótico encontram-se disponíveis a partir dos seguintes fornecedores:
■ Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
■ Digital Specialty Chemicals, Dublin, NH
■ TCI Japan, Tokyo, Japan
■ Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd., Tokyo, Japan .
Além disso, os enantiômeros individuais de
ácido nipecótico podem ser preparados por meio de cor-matografia quiral (vide J. S. Valsborg and C. Foged, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 401) ou por decomposição. As publicações expostas em seguida descre-
vem métodos para a preparação por decomposição de ácido (R)-(-)-nipecótico e ácido (S)-(+)-nipecótico ouseus sais de adição ácida:
■ M. Akkerman et al. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 25 1951, 70, 899P. Magnus and L. S. Thurston J. Org. Chem. 1991,56, 1166
X. Zheng et al. Chirality 1995, 7, 90
S. Schleich and G. Helmchen, Eur. J. Org. Chem.1999, 2515
Chung, Y. J. et al. J. Am. Chem. Soe. 2000, 122,3995
S. H. Gellman and B. R. Huck, US 6,710,186
E. D. Moher et al, WO 2002068391
K. A. Ismail and S. C. Bergmaier, Eur. J. Med.Chem. 2002, 37, 4 69
Fontes de Cloretos de Sulfonil da Fórmula 3
Cloretos de sulfonil da fórmula 3 podemser comprados ou eles podem ser preparados utilizando- se um de uma grande variedade de diferentes procedimen-tos sintéticos amplamente conhecidos no campo da sínte-se orgânica, tais como salientados adiante. As aborda-gens sintéticas aos cloretos de sulfonil são freqüente-mente complementares e proporcionam acesso aos cloretos de sulfonil com muitos padrões de substituição diferen-tes no sistema de anel de arilo.
Mais de 100 cloretos de sulfonil da fórmu-la 3 encontram-se disponíveis comercialmente a partirde fornecedores tais como Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis Ltd. (Lanca-shire, UK) , TCI America (Portland, OR), e Maybridge plc(Tintagel, Cornwall, UK) . Para os propósitos de ilus-tração expõe-se na tabela seguinte um número de clore-tos de sulfonil disponíveis comercialmente. Muitos ou-tros exemplos podem ser encontrados pela consulta do5 Available Chemicals Directory (MDL Information Systems,San Leandro, CA) ou SciFinder (Chemical Abstracts Ser-
vice, Columbus, OH).
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Cloretos de sulfonil da fórmula 3 tambémpodem ser preparados por reações que são amplamente co-nhecidas no campo de sintese orgânica, tais como aque-les salientados adiante.
<formula>formula see original document page 78</formula>Esquema 4
Por exemplo, cloretos de sulfonil de fór-mula 3 podem ser preparados a partir de um ácido sulfô-nico da fórmula 11 tal como ilustrada no Esquema 4. Acloração de um ácido arilsulfônico, ou de um sal domesmo, da fórmula 11 pode ser realizada convenientemen-te por tratamento do mesmo com um agente de cloração,tal como cloreto de tionil ou oxicloreto fosforoso oupentacloreto fosforoso, na presença adicional opcional de uma quantidade catalitica de N,N-dimetilformamide,sob uma temperatura entre cerca de 0 graus e cerca de80 graus, na dependência da reatividade do agente decloração. Muitos exemplos destana literature, tais como aquelesposta em seguida.
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Esquema 5
O cloreto de sulfonil da fórmula 3 podeser preparado por substituição aromática eletrófila deum composto aromático de fórmula 12 tal como ilustradono Esquema 5. Como é conhecido daquele versdado natécnica, este processo é adequado para a preparação dearilcloreto de sulfonil com padrões de substituiçãoparticulares, tais como, por exemplo onde existe umsubstituinte de direção orto/para em um anel de benzenoorto ou para, para o local de introdução do grupo de sulfonil. A reação é convenientemente realizada portratamento do composto aromático de fórmula 12 com áci-do clorossulfônico na ausência de solvent e então aque-cendo-se a mistura a uma temperatura entre cerca de 70graus e cerca de 100 graus. Muitos exemplos desta rea- ção são conhecidos na literatura, tais como aqueleslistados na tabela seguinte.
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>Esquema 6
Cloreto de sulfonil de fórmula 3 também
pode ser preparado a partir de anilinas da fórmula 13por uma seqüência de reações de diazotiza-ção/sulfonilação tais como ilustradas no Esquema 6. Areação de diazotização é convenientemente realizada por tratamento da anilina de fórmula 13 ou um sal de adiçãoácida da mesma (tal como o sal de cloridrato) em solu-ção aquosa na presença de um ácido mineral tal como á-cido clorídrico ou ácido sulfúrico com um sal de nitre-to de metal alcalino, tal como nitreto de sódio a uma temperatura menor do que 10 graus, de preferência emtorno de 0 graus. 0 sal de diazônio obtido desta ma-neira pode ser convertido diretamente para o cloreto desulfonil utilizando-se uma variedade de reagentes econdições que são conhecidas no campo da síntese orgâ- nica. Exemplos de reagents que são adequados incluembióxido de enxofre e cloreto de cobre (I) ou cloreto decobre (II) em ácido acético/água, ou cloreto de tionil ecloreto de cobre(I) ou cloreto de cobre(II) em água, deacordo com o procedimento de P. J. Hogan (US 6.531.605). Por exemplo, a reação de sulfoniação podeser realizada por adição da solução de sal de diazônio,preparada tal como descrita anteriormente, a uma mistu-re de bióxido de enxofre e cloreto de cobre (II) em umsolvente inerte adequado, tal como ácido acético glaci- al, sob uma temperatura em torno de 0 graus. Muitosexemplos desta reação são conhecidos na literatura,tais como aqueles listados na tabela seguinte.<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>Esquema 7
Cloreto de sulfonil da fórmula 3 também pode ser preparado a partir de um sulfureto de arilbenzil de fórmula 14 por meio de uma reação de cloraçãooxidante tal como ilustrada no Esquema 7. A reação éconvenientemente realizada por borbulhamento de gás decloroem uma solução ou suspensão do sulfureto de aril benzil da fórmula 14 em um solvente adequado, tal comouma mistura de ácido acético e água a uma temperaturaem torno da temperatura ambiente.
<table>table see original document page 84</column></row><table>
<formula>formula see original document page 84</formula>
Esquema 8Cloreto de sulfonil de fórmula 3 tambémpode ser preparado tal como ilustrado no Esquema 8 apartir de um brometo de aril de fórmula 15 por permutade metal-halogênio, seguida por reação do intermediário organometalico com bióxido de enxofre para proporcionarum sal de arilsulfonato, seguida por reação com cloretode sulfuril para proporcionar o arilcloreto de sulfo-nil. A reação pode ser realizada por tratamento do a-ril bromito com um reagente organometalico, tal como n- butil litio ou, de preferência, sec-butil litio, napresença adicional opcional de tetrametiletilenodiamina(TMEDA) em um solvente inerte adequado, tal como tetra-hidrofurano (THF) ou dietil éter sob baixa temperatura(por exemplo, em torno de -78 graus) para proporcionar o intermediário de aril-litio. Este pode ser então le-vado a reagir, sem isolamento, com uma mistura de bió-xido de enxofre e um solvente, tal como dietil éter,novamente sob baixa temperatura, tal como por exemploentre cerca de -78 graus e cerca de -60 graus. O sal de arilsulfonato resultante pode ser então convertidopara o arilcloreto de sulfonil, novamente sem isolamen-to do intermediário, por tratamento com cloreto de sul-furil sob uma temperatura em torno de 0 graus. Muitosexemplos desta reação são conhecidos na literatura, tais como aqueles listados na tabela seguinte<table>table see original document page 86</column></row><table><formula>formula see original document page 86</formula>
Esquema 9
Cloreto de sulfonil da fórmula 3 pode ser
preparado a partir de um aril tiol de fórmula 16 poroxidação utilizando-se cloro colo ilustrado no Esquema9. Por exemplo, a reação pode ser realizada por trata-mento do aril tiol da fórmula 16 com uma solução decloro em um solvente inerte, tal como ácido acéticoglacial sob uma temperatura em torno de 0 graus. Porexemplo, 4-(lH-tetrazol-l-il)fenil]cloreto de sulfonilpoderá ser preparado utilizando-se este procedimento a partir de tiofenol 4-(lH-tetrazol-l-il)-benzenotiol queé known (W. V. Curran et al. US 3, 932, 440) . Diversosexemplos desta reação são conhecidos na literatura,tais como aqueles listados na tabela seguinte
<table>table see original document page 87</column></row><table>17 18 19 3
Esquema 10
Cloreto de sulf onil de fórmula 3 pode serpreparado a partir de um fenol da fórmula 17 através de uma seqüência de reações salientadas no Esquema 10. Ofenol da fórmula 17 pode ser convertido para o O-aril-N,N1-dialquiltiocarbamato da fórmula 18 por reação comum cloreto de N, N'-dialquiltiocarbamoil em um solventeinerte na presença de uma base. 0 O-aril-N,N!- dialquiltiocarbamato resultante da fórmula 18 pode serreordenado para o S-aril-N,N1-dialquiltiocarbamato dafórmula 19 por aquecimento limite a alta temperatura,tal como em torno de 250 graus. O S-aril-N,N'-dialquiltiocarbamato da fórmula 19 pode ser então con- vertido para o cloreto de sulfonil de fórmula 3 por o-xidação utilizando-se cloro em um solvente inerte ade-quado, tal como a mistura de ácido fórmico e água sobuma temperatura em torno de 0 graus. Um exemplo do usodeste processo para a preparação de cloreto de sulfonil pode ser consultado em V. Percec et al. J. Org. Chem.2001, 66, 2104.
Fontes de Aminas da Fórmula 5
As aminas da fórmula 5 podem ser compradasou podem ser preparadas utilizando-se um de uma grande variedade de diferentes procedimentos sintéticos ampla-mente conhecidos no campo da sintese orgânica, tais co-mo salientados adiante.
Várias centenas de aminas de fórmula 5 sãoencontradas disponíveis comercialmente a partir de for- necedores tais como Aldrich Chemical Company, Inc.(Milwaukee, WI), Lançaster Synthesis Ltd. (Lancashire,UK) , TCI America (Portland, OR) , e Maybridge plc (Tin-tagel, Cornwall, UK) . Outros exemplos de aminas sãoencontrados no Available Chemicals Directory (MDL In-formation Systems, San Leandro, CA) ou SciFinder(Chemical Abstracts Service, Columbus, OH).
preparadas por meio de reações que são amplamente co-nhecidas no campo da síntese orgânica, tais como aque-las salientadas em "Comprehensive Organic Transformati-ons: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, pages 385-438]e em "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Editi-on, Wiley Interscience, NY, 1985]. que R2 representa uma resina à qual uma amina pode ser vinculada, podem ser preparadas por reações que são fa-miliares para aquele versado na técnica de sintese or-gânica de fase sólida. Por exemplo, uma amina de fór-mula 5 onde R2 representa a resina FMPB podem ser pre-parada de acordo com o Esquema 11 por tratamento de re- sina FMPB (20) com uma amina primária de fórmula 21 napresença de um agente de redução, tal como triacetoxi-boroidreto de sódio em um solvente inerte, tal como umhidrocarboneto halogenado (tal como 1,2-dicloroetano)sob temperatura ambiente.
As aminas de fórmula 5 também podem ser
Aminas ligadas por resina da fórmula 5 em
<formula>formula see original document page 89</formula>Esquema 11
Alguns exemplos de aminas que podem serpreparadas por métodos conhecidos estão ilustrados natabela seguinte:<table>table see original document page 90</column></row><table>Adicionalmente, uma série de aminometilpi-razóis podem ser preparados utilizando-se o procedimen-to de aminação redutora descrito por Borch et al (R. F.Borch et al. J. Am. Chem. Soe. 1971, 93, 2897), partin- do-se de pirazol-carboxaldeidos que são encontradosdisponíveis, tais como ilustrados na tabela seguinte:
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>Amina Aldeido Fornecedor do aldeido<table>table see original document page 93</column></row><table>Síntese Geral de Adamantanaminas
As aminas da fórmula 5 em que Ri represen-ta hidrogênio e R2 representa adamantano substituído ou não-substituido podem ser encontradas seja disponíveiscomercialmente ou podem ser preparadas por meio de mé-todos que são amplamente conhecidos daqueles normalmen-te versados na técnica. Exemplos de adamantan-l-il-aminas disponíveis comercialmente estão expostos na ta- bela seguinte.
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Aminas de fórmula 5 em que Ri representa
hidrogênio e R2 representa adamantano substituído ornão-substituido que não são encontradas disponíveis co-nercialmente podem ser preparadas utilizando-se um nu-5 mero de diferentes reações conhecidas na literatura.Por exemplo, derivados de 2-adamantanamina podem serpreparados a partir dos correspondentes adamantan-2-onas por conversão da cetona para a oxima seguida porredução para a amina. Essas reações podem ser realiza-das utilizando-se os procedimentos descritos em K. Ba-nert et al. Chem. Ber. 1986, 119, 3826-3841. 2-Adamantanaminas também podem ser preparadas a partir de 4-alquila-4-protoadamantanóis por uma reação de Rittercom acetonitrilo na presença de ácido sulfúrico paraproporcionar a acetamida que é então hidrolisada paraproporcionar a 2-adamantanamina, tal como descrita emD. Lenoir et al- J. Org. Chem. 1971, 36, 1821-1826.
Aa adamantanaminas podem ser preparadas a
partir das correspondentes 1-adamantano-carboxamidasutilizando-se uma reordenação de Hoffmann ou de uma re-ação assemelhada. Uma variedade de condições para efe-tuar esta reação s—ao conhecidas na técnica, e existe
um número de publicações que expõem a aplicação destareação para a preparação de 1-adamantanaminas. Entreestas encontram-se a reordenação de Hoffmann hiperva-lente mediada por iodo, descrita em R. M. Moriarty etal. Synth. Commun. 1988, 18, 1179 and G. Loudon et al.
J. Org. Chem. 1984, 49, 4272-4276, e a reação mediadapor hipoclorito reportada em G. L. Anderson et al. Syn-th . Commun. 1988, 18, 1967. As 1-adamantanaminas tam-bém podem ser preparadas utilizando-se a reação de Rit-ter partindo-se do correspondente 1-adamantanol e tra-
tamento com cloro-acetonitrilo sob condições ácidas,seguido por hidrólise da amida. A preparação de 1-adamantanamina utilizando-se esse processo foi descritapor A. Jirgensons et al. in Synthesis 2000, 1709-1712.Alternativamente, 1-adamantanaminas podem ser prepara-das a partir dos correspondentes 1-bromo-adamantanosutilizando-se seja condições semelhantes a Ritter se-guidas por hidrólise (vide K. Gerzon et al. J. Med.Chem. 1963, 6, 760-763 ou O. Cervinka et al. Collect.Czech Chem. Commun. 1974, 39, 1592-1588), ou por reaçãodos 1-bromo-adamantanos com acetamida seguida por hi-drólise (vide K. Gerzon et al. J. Med. Chem. 1967, 10,603-606). Os 1-bromo-adamantanos são facilmente dispo-niveis por bromação dos hidroxi-adamantanos utilizando-se bromino/trifenilfosfina ou a partir do adamantanoutilizando-se bromo (vide J. G. Henkel et al. J. Med.Chem. 1982, 25, 51-56). As 1-adamantanaminas também po-dem ser preparadas a partir dos correspondentes 1-adamantanóis por deslocamento do grupo hidroxila porazidas sob condições ácidas, seguido por redução da a-zida (vide T. Sasaki et al. J. Org. Chem. 1977, 42,3741-3743).
Na prática do método da presente invenção,uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostosdesta invenção ou uma combinação de qualquer um doscompostos desta invenção ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, é administrada por meio de qual-quer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos natécnica, seja isoladamente ou em combinação. Os com-postos ou composições podem deste modo ser administra-das oralmente (por exemplo, cavidade bucal), sublin-gualmente, de forma parenteral (por exemplo, intramus-cularmente, intravenosamente, ou subcutaneamente), rec-talmente (por exemplo, por supositórios ou lavagens),transdermicamente (por exemplo, eletroporação da pele)ou por inalação (por exemplo, por aerossol), e na formade dsoagens ou sólidas, liquidas ou gasosas, incluindocomprimidos e suspensões. A administração pode serconduzida na forma de uma dosagem de unidade única comterapia continua ou em terapia à vontade. A composiçãoterapêutica também pode estar na forma de uma emulsãooleosa ou dispersão em conjunto com um sal lipófilo,tal como ácido pamóico, ou na forma de uma composiçãode desprendimento sustentado biodegradável, para admi-nistração sub-cutânea ou intramuscular.
Carreadores farmacêuticos que são de uti-lidade para a preparação das composições neste contextopodem ser sólidos, liquidos ou gases; assim, as compo-sições podem assumir a forma de comprimidos, pilulas,cápsulas, supositórios, pós, formulações revestidas en-tericamente ou outras protegidas (por exemplo, agluti-nação em resinas permutadoras de ions ou acondiciona-mento em vesiculas de lipidios-proteinas) , formulaçõesde liberação sustentada, soluções, suspensões, elixi-res, aerossóis, e assemelhados. 0 carreador pode serselecionado a partir de vários óleos, incluindo aquelesde origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética,por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mine- ral, óleo de gergelim, e assemelhados. Água, soluçãosalina, dextrose aquosa, e glicóis são carreadores li-quidos preferidos, particularmente (quando isotônicoscom o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo,formulações para administração intravenosa compreendemsoluções aquosas estéreis de ingredientes ativos que são preparados por dissolvimento de ingredientes ativossólidos em água para produzir uma solução aquosa, e asolução estéril. Os excipientes farmacêuticos adequa-dos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose,gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica, estearato
de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de gli-cerol, cloreto de sódio, espuma de leite seca, glice-rol, propileno glicol, água, etanol, e assemelhados.As composições podem ser submetidas a aditivos farma-cêuticos convencionais, tais como preservativos, agen-
tes de estabilização, agentes de umedecimento ou emul-sionamento, sais para ajustarem pressão osmótica, amor-tecedores e assemelhados. Carreadores farmacêuticosadequados encontram-se descritos em Remingtonfs Pharma-ceutical Sciences by E. W. Martin. Essas composições
conterão, em qualquer eventualidade, uma quantidade e-fetiva do composto ativo em conjunto com um carreadoradequado, de maneira a preparar a forma de dosagem a-propriada para administração adequada ao receptor.
A dose de um composto da presente invenção depende de um número de fatores, tais como, por exem-plo, a forma de administração, a idade e o peso corpó-reo do paciente, e a condição do paciente a ser trata-do, e por último será determinada pelo médico ou vete-rinário atendente. Essa quantidade do composto ativoconforme determinada pelo médico ou veterinário aten-dente é referida neste contexto, e nas reivindicações,como uma "quantidade efetiva". Por exemplo, a dose deum composto de acordo com a presente invenção encontra-se tipicamente na faixa de 10 até cerca de 1000 mg pordia.
A invenção será agora mais bem descritanos Exemplos adiante, os quais se destinam a ser mera- mente ilustrativos e não limitativos do escopo da pre-sente invenção.
EXEMPLOS
PARTE I: INTERMEDIÁRIOS PREFERIDOS
Os reagentes expostos em seguida foram ob- tidos a partir dos fornecedores listados na tabela, anão ser que de outro modo indicado nas descrições expe-rimentais .
<table>table see original document page 100</column></row><table>Material de partida Fornecedor
Benzilamina Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
Cloreto de 4-bibenzenossulfonil Fluka Chemical Corp., Milwaukee, WI
Cloreto dé 4-n-butil-benzenossulfonil Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK
4-tert-Butilcicloexilamina TCI America, Portland, OR
Cloreto de 2-clorobenzenossulfonil Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
Cloreto de 2-cloro-benzenossulfonil Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
Cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK
Cloreto de 4-cloro-benzenossulfonil Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
2-Cloro-benzilamina Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
Cloreto de 3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil Alfa Aesar, Ward Hill, MA
Cloreto de 3-cloro-2-metil-benzenossulfonil Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
2-(3-Clorofenil)etilamina Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
Cicloexillamina Eastman Kodak, Rochester, NY
Ciclopentilamina Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>Intermediário Al: Ácido (3R) -1-(2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxílico
C8H15N02 157.214
<formula>formula see original document page 105</formula>
C14H,8CIN04S 331.821
LiOH, H20, THF
<formula>formula see original document page 105</formula>C,2H14CIN04S 303.767
Etapa 1: Etil éster de ácido(3R)-1-(2-cloro-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico
Adicionou-se cloreto de clorobenzenossul-fonil (0,25 ml, 1,8 mmol) a uma solução de etil ésterde ácido(R)-( + )-nipecótico (disponivel a partir da Al-drich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; 250 mg, 1,6 mmol) e trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) em dicloro-metano (5 ml) sob argônio. Uma parte adicional de di-5 clorometano (10 ml) foi acrescentada e a solução foi submetida a agitação durante cinco dias sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água e a camada de água foi extraida com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura
saturada a 80%, secadas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para proporcionarem etil éster de ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (561 mg) na forma de um óleo viscoso inco-lor, que foi usado diretamente na etapa seguinte. NMR
indicou a presença do produto desejado juntamente com uma pequena quantidade de diclorometano.
Etapa 2: Ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
Adicionou-se uma solução de hidróxido de 20 litio aquoso 1 M (3,5 ml) a uma solução de etil éster de ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (proveniente da Etapa 1; 560 mg) em te-traidrofurano (10 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambien-25 te, o solvente foi evaporado, o residuo foi diluido com água e a solução foi acidulada para pH 1 - A solução foi extraida três vezes com etil acetato, e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com 80% salmoura saturada, secadas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para proporcionarem ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (4 50 mg, 92%) na forma de um semi-sólido incolor.
Intermediário A2: Ácido (3S)-1-(2-Cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico
C8H15N02 C6H4CI02S C14H18CIN04S Ct2H14CIN04S
<formula>formula see original document page 107</formula>
Preparou-se ácido (3S)-1- (2-cloro-
benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de cloreto de 2-clorobenzenossulfonil e etil éster de ácido (S)- ( + )-nipecótico (disponível a partir da Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; 166 mg, 1,1
mmol) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Intermediário Al.
Intermediário A3: Ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilicoPreparou-se ácido (rac)-1-(2-cloro-benze-nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de clo-5 reto de 2-clorobenzenossulfonil e de etil éster de ácido (rac)-nipecótico utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Intermediário Al.
Intermediário A4 : Ácido (3R) -1- (4-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico<formula>formula see original document page 108</formula>
C8H15N02 C6H4CI02S C14H18CIN04S C12H14CIN04S
157.214 211.068 331.821 303.767
Preparou-se ácido (3R)-1-(4-cloro-benze-nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de cloreto de 4-clorobenzenossulfonil e de etil éster de áci-15 do (R)-( + )-nipecótico (disponível a partir da Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Intermediário Al.Intermediário A5: Ácido (3S) -1- (2,4-dicloro-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparou-se ácido (3S)-1- (2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfonil e de etil és ter de ácido (S)- (-)-nipecótico (disponível a partir da Al-drich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Intermediário Al.
Intermediário A6: Ácido (3S)-1- (4-cloro-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparou-se ácido (3S)-1-(4-cloro-
benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico a partir de cloreto de 4-clorobenzenossulfonil e de etil éster de ácido (S)-(-)-nipecótico (disponível a partir da Aldri-ch Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI) utilizando-seo procedimento descrito para a ário Al.
Intermediário A7: Ácido (3R)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 110</formula>
preparação do Intermedi-
1-(tiofeno-2-sulfonil)-
C12H17N04S2 C10Hl3NO4S2 303.402 275.347
Preparou-se ácido (3R)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de cloreto
de tiofeno-2-sulfonil e de etil éster de ácido (R)-( + )-nipecótico (disponível a partir da Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; 166 mg, 1,1 mmol) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Intermediário Al, com a seguinte modificação. Adicio-
nou-se um segundo equivalente de cloreto de tiofeno-2-sulfonil a partir de um frasco diferente e um Segundo equivalente de trietilamina a uma mistura de reação porque foi determinado por NMR que o cloreto de sulfonil tinha hidrolisado. Intermediário A8: Ácido (3S)- 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparou-se ácido (3S)-1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de cloreto 5 de tiofeno-2-sulfonil e de etil éster de ácido (S)-(+)-nipecótico (disponível a partir da Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; 166 mg, 1,1 mmol) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Intermediário Al, com a seguinte modificação. Um se-10 gundo equivalente de cloreto de tiofeno-2-sulfonil a
partir de um frasco diferente e um segundo equivalente de trietilamina foram adicionados à mistura de reação porque foi determinado por NMR que o cloreto de sulfo-nil tinha hidrolisado.
Intermediário BI: Cloridrato de 2-metil-ciclopentil-amina
C6H10O CeH^NO C6H13N.HCI
98.146 113.161 135.638
Etapa 1. 2-Metilciclopentanona oximaUma solução de 2-metilciclopentanona (11 ml, 100 mmol), cloreto de hidroxilamina (17,76 g, 250 mmol), e trietilamina (42,5 ml, 300 mmol) em etanol (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado e o residuo foi diluído com água e acidulado para pH 1. A mistura foi extraida três vezes com etil acetato, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas para proporcionarem 2-metilciclopentanona oxima (10 g, 88%) na forma de um óleo amarelo claro.
Etapa 2. Cloridrato de 2-metil-ciclopentilamina
Preparou-se uma solução de HC1 etanólico pela adição de cloreto de acetil (2 ml) a etanol (100 ml) a 5 graus, então removendo-se o banho de refrigeração e deixando-se a solução sob agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. Adicionou-se 2-
metilciclopentanona oxima (proveniente da Etapa 1, 550 mg) a esta solução juntamente com paládio-em-carbono a 10% (duas espátulas plenas). A mistura foi hidrogenada durante a noite sob pressão atmosférica, e então filtrada através de Celite. A Celite foi bem lavada com etanol, e os solventes foram removidos sob vácuo. Re- cristalização a partir de etil acetato proporcionou cloridrato de 2-metil-ciclopentilamina na forma de um sólido castanho (330 mg, 50%).PARTE II: PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PREFERIDOS
Exemplo 1: (3-Metil-butil)-amida de ácido (3S)-l-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
EDCI DMAP CH2CI2
H2N
C12H14CIN04S C5H13N C17H25CIN203S
303.767 87.166 372.917
Adicionou-se isoamilamina (0,12 ml, 1,0 mmol) a uma solução de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Interme-
diário Al; 248 mg, 0,8 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (146 mg, ,1 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (202 mg, 1,7 mmol), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (205 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (10 ml). A solução foi sub-
metida a agitação sob temperatura ambiente durante 5 dias, e então diluida com diclorometano, lavada com 1 M HC1 (20 ml) e então salmoura (30 ml) , secada (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. 0 produto bruto foi purificado utilizando-se uma coluna Isco SglOOc RS-
40, eluição com 15-50% etil acetato/hexanos para proporcionar (3-metil-butil)-amida de ácido (3S)-l-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (192mg, 64%) na forma de um sólido branco. Espetro de massa (ES) MH+ = 373.
Exemplo 2: (3-Metil-butil)-amida de ácido (3R)-l-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 114</formula>
303.767 87.166 372.917
Preparou-se (3-metil-butil)-amida de ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de ácido (3R)-1-(2-cloro-10 benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A2) e isoamilamina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 74%. Espectro de massa (ES) MH+ = 373.
Exemplo 3: (rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-15 piperidin-3-il]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 114</formula>Preparou-se (3-metil-butil)-amida de ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de ácido (rac)-1-(2-cloro-5 benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A3) e 4-hidroxipiperidina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 67%. Espectro de massa (ES) MH+ = 387 .
Exemplo 4: Ciclopentilamida de ácido (3R)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico
C10H13NO4S2 CsH^N C15H22N203S2
275.347 85.150 342.482
Preparou-se ciclopentilamida de ácido
(3R)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de ácido (3R)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A7) e ciclopentilamina, utilizando-se o procedimento descrito para a preparação
do Exemplo 1. Sólido não-branco. Rendimento: 73%. Espectro de massa (ES) MH+ = 343.Exemplo 5: Ciclopentilamida de ácido (3S)- l-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Preparou-se ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de ácido (3S)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A8) e ciclopentilamina, utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido não-branco. Rendimento: 73%. Espectro de massa (ES) MH+ = 343.
Exemplo 6: Ciclopentilamida de ácido (3R)- l-(4-cloro-benzenos sulfonil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>303.767 85.150 370.901Preparou-se ciclopentilamida de ácido (3R)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de ácido (3R)-1-(4-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico (do Interme-5 diário A4) e ciclopentilamina, utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 80%. Espectro de massa (ES) MH+ = 371.
Exemplo 7: Ciclopentilamida de ácido (3S)- l-(4-cloro-10 benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Preparou-se ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-
carboxilico a partir de ácido (3S)-1-(4-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A4) e ciclopentilamina/ utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido 20 branco. Rendimento: 69%. Espectro de massa (ES) MH+ = 371.Exemplo 8: (rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona
C12H„CIN04S CgH17N C21H29CIN203S<formula>formula see original document page 118</formula>
Preparou-se (rac)-[1-(2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona a partir de ácido (rac)-1-(2-cloro-benze-nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A3) e decaidroquinolina, utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 87%. Espectro de massa (ES) MH+ = 425.
Exemplo 9: (rac)-Azepan-l-il-[1-(2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidin-3-il]-metanona
<formula>formula see original document page 118</formula>Preparou-se (rac)-azepan-l-il-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona a partir de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A3) e hexametilenoimina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 65%. Espectro de massa (ES) MH+ = 385.
Exemplo 10: (rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 119</formula>
Preparou-se (rac)-[1-(2-cloro-
benzenossulf onil) -piperidin-3-il]-(4-metil-piperidin-l-
il)-metanona a partir de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A3) e 4-metilpiperidina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 77%. Espectro de massa (ES) MH+ =
385.
Exemplo 11: (rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 120</formula>C12Hl4CIN04S C7H15N C19H27CIN203S
303.767 113.204 398.956
Preparou-se (rac)-[1-(2-cloro-benzenossul- fonil)-piperidin-3-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona a partir de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A3) e 4,4-dimetilpiperidina (preparado pela redução de 3,3-dimetil-glutarimida utilizando-se hidreto de litio alumínio; vide D. Hoch and P. Karrer Helv. Chim. Acta 1954, 37, 397) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 82%. Espectro de massa (ES) MH+ = 399.
Exemplo 12: Ciclopentilamida de ácido (3S)-1- (2,4- dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico<formula>formula see original document page 120</formula>Preparou-se ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico a partir de ácido (3S)-1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil) -piperidina-3-carboxilico (do Interme-5 diário A5) e ciclopentilamina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 60%. Espectro de massa (ES) MH+ = 405.
Exemplo 13: Adamantan-l-ilamida de ácido (3S)-l-(2-10 cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
C12H14CIN04S C10H17N 303.767 151.254
C22H29CIN203S 437.005
Preparou-se adamantan-l-ilamida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-
carboxilico a partir de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A2) e 1-adamantanamina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 86%. Espectro de massa (ES) MH+ =Exemplo 14: (3S)-(7-Aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparou-se (3S)-(7-aza-biciclo[2.2.1]
hept-7-il)-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona a partir de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico (do Interme-10 diário A2) e cloridrato de 7-aza-biciclo[2.2.1] heptano (Tyger Scientific Inc., Ewing, NJ) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 7 6%. Espectro de massa (ES) MH+ = 383.
15 Exemplo 15: (3S)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-
piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-2-il)-metanona<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparou-se (3S)-[1-(2-Cloro-benzenossul-fonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-2-il)- metanona a partir de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A2) e decaidroisoquinolina, utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 84%. Espectro de massa (ES) MH+ = 425.
Exemplo 16: (3S)- (4aR,8aS)-rei-[1-(2-Cloro-benzenos-sulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-2-il)-metanona
<formula>formula see original document page 123</formula>Preparou-se (3S)-(4aR,8aS)-rei-[1-(2-cloro -benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-2-il)-metanona a partir de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Interme- diário A2) e racemic-trans-decaidroisoquinolina (TCI America, Portland, OR) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco. Rendimento: 90%. Espectro de massa (ES) MH+ = 425.
Exemplo 17: (rac)-[1- (2-Cloro-benzenossulfonil)- piperidin-3-il]-morfolin-4-il-metanona
<formula>formula see original document page 124</formula>
Preparou-se (rac)-[1-(2-Cloro-
benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-morpholin-4-il-
metanona a partir de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A2) e morfolina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Espuma branca. Rendimento: 56%. Espectro de massa (ES) MH+ = 373.Exemplo 18: (3S)-([1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-[(eis)-1,3,3a,4,7,7a-hexaidro-isoindol-2-il]-metanona
C12H14CIN04S C8H13N 5 303.767 123.200
Preparou-se (3S)- ( [1-(2-cloro-
benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-[(eis)-1, 3, 3a, 4,7, 7a-hexaidro-isoindol-2-il]-metanona a partir de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-
carboxilico (do Intermediário A2) e cis-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol (preparado pelo procedimento descrito em R. D. Otzenberger et al. J.Org. Chem. 1974, 39, 319) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Semi-sólido amarelo claro. Rendimento: 41%. Espectro de massa (ES) MH+ = 409.
Exemplo 19: (2-Metil-ciclopentil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
C20H25CIN2O3S 408.951<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparou-se (2-metil-ciclopentyl)-amida de
ácido (3S)-1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-5 carboxilico a partir de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico (do Intermediário A2) e cloridrato de 2-metil-ciclopentilamina (do Intermediário BI) utilizando-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1. Sólido branco pálido.
Rendimento: 35%. Espectro de massa (ES) MH+ = 385.
Exemplos até 201: Preparação de Compostos da Invenção utilizando-se Síntese de Fase Sólida
Procedimento GeralEtapa 1: Carregamento de amina na resina de FMPB
Resina de FMPB (Calbiochem-NovaBiochem 5 Corp., San Diego, CA; resina AM 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butiril, 50-100 malhas, carga 0,98 mmol/g) foi carregada em IRORI MiniKans (Discovery Parteners International, San Diego, CA; 85 mg de resina por lata) . MiniKans para reagir com a mesma amina foram com- binadas entre si em um vaso de reação e colocadas em suspensão em uma mistura de 1,2-dicloroetano, triaceto-xiboroidreto de sódio (7 eq.), e a amina apropriada (7 eq. ) e deixada reagir durante a noite sob temperatura ambiente. Depois que a solução de reação foi drenada a partir de cada vaso de reação, MiniKans foram lavadas duas vezes com metanol e uma vez com 10% (v/v) trieti-lamina/diclorometano. Neste estágio todas as MiniKans provenientes de diferentes vasos de reação (isto é, reagiram com diferentes aminas) foram combinadas entre si e lavadas sucessivamente com DMF (uma vez), metanol (u-ma vez) , e diclorometano (uma vez) , e então com DMF(duas vezes), metanol (duas vezes), e diclorometano (duas vezes). As MiniKans foram secadas sob vácuo durante a noite.
Etapa 2: Acoplamento da Amina Ligada por Resina com á-5 cido EYnoc-nipecótico
As MiniKans provenientes da etapa anterior foram colocadas em suspensão em uma mistura 50/50 de diclorometano e DMF, e então foram adicionados ácido N-Fmoc nipecótico (Chem-Impex International, Inc., Wood
Dale, IL; 7 eq.), bromotris(pirrolidino)fosfônio hexa-fluoro-fosfato (PyBroP; Calbiochem-NovaBiochem Corp., San Diego, CA; 7 eq. ) ou O-Benzotriazol-N,N, N1,N! -tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; 7 eq. ) , e diisopropiletilamina (7 eq.).
A reação foi executada sob temperatura ambiente durante a noite. Depois da reação a solução foi drenada do vaso de reação, as MiniKans foram lavadas e secadas tal como se descreveu anteriormente.
Etapa 3: Procedimento de Capeamento
As MiniKans foram colocadas em suspensão
em solução de DMF de anidrido acético (3 eq. ) e diisopropiletilamina (6 eq.) e deixadas reagir durante 2 horas sob temperatura ambiente. Depois de 2 horas a solução de capeamento foi drenada e as MiniKans foram la-
vadas e secadas tal como descrito anteriormente.
Etapa 4: Remoção do grupo de proteção de FmocAs MiniKans foram colocadas em suspensão em solução a 20% (v/v) de piperidina / DMF e deixadas reagir durante 2 horas sob temperatura ambiente. Depois de 2 horas a solução de reação foi drenada e as Mini- Kans foram lavadas e secadas conforme descrito anteriormente •
Etapa 5: Sulfonilação
As MiniKans foram separadas no classifica-dor IRORI para a reação de sulfonilação. As MiniKans
para reagir com o mesmo cloreto de sulfonil foram combinadas entre si em um vaso de reação e colocadas em suspensão em diclorometano. Então, o cloreto de sulfonil apropriado (7 eq. ) e diisopropiletilamina (7 eq. ) foram adicionados e a reação foi deixada prosseguir du-
rante a noite sob temperatura ambiente. Depois que a solução de reação foi drenada de cada vaso de reação, as MiniKans foram lavada com diclorometano em cada vaso de reação individual. Neste estágio todas as MiniKans provenientes de diferentes vasos de reação (isto é, le-
vadas a reagir com diferentes cloretos de sulfonil) foram combinadas entre si e lavadas tal como descrito anteriormente. As MiniKans foram então secadas sob vácuo durante a noite.
Etapa 6: Clivagem do produto em relação ao suporte só- lido
As MiniKans foram separadas no classifica-dor IRORI para clivagem. Os produtos finais foram cli-vados a partir do suporte sólido na estação de clivagem IRORI da forma exposta em seguida:
TFA/diclorometano (50/50, v/v; 3 ml) foi adicionado a cada cavidade. Depois de 3 horas a solução foi drenada e coletada, e cada cavidade que continha uma MiniKan foi enxaguada com diclorometano (3 ml) durante 20 minutos. O enxaguamento foi combinado com a solução proveniente da etapa de clivagem e as soluções combinadas foram evaporadas para secagem no Genevac. Os produtos foram analisados por LC-MS. Os compostos com pureza inferior a 85% foram purificados como se segue:
Descrição da purificação de HT
As amostras foram dissolvidas em misturas de Metanol, ACN e DMSO e purificadas utilizando-se os seguintes instrumentos: Sciex 150 EX Mass Spec, Gilson 215 collector, Shimadzu prep HPLC system, Leap autoin-jector. Todos os compostos foram purificados utilizando-se amortecedores TFA LC/MS na detecção de ions positivos: Solvente (A) 0,05% TFA/H20 (B) 0,035% TFA/ACN,utilizando-se a modalidade de gradiente linear apropriado em 10 minutos, com uma coluna C-18, 2,0 X 10 cm e-luição a 20 ml/min e coleta de massa dirigida.<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>Exemplo 202: (3,5,7-Trimetil-adamantan-l-il)-amida de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
5 3,5,7-Trimetil-l-adamantanamina (que pode
ser preparada pelo procedimento descrito em J. G. Hen-kel and J. T. Hane J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56) (a-proximadamente 1,0 equiv) é adicionadado a uma solução de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-
3-carboxilico (do Intermediário Al; aprox. 0, equiv), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,1 equiv.), N,N-dimetilaminopiridina (aprox. 1,7 equiv.), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (aprox. 1,1 equiv.) em diclorometano (aprox. 10 ml por equiva-
lente). A solução é submetida a agitação durante 24 h, e então diluída com diclorometano, lavada com 1 M HC1 e então salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. 0 produto bruto é purificado por cromato-grafia de coluna, eluição com etil acetato/hexanos para
proporcionar (3,5,7-trimetil-adamantan-l-il)-amida de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico.
Exemplo 203: (3-Hidróxi-adamantan-l-il)-amida de ácido(rac)- 1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 171</formula>
Amino-l-adamantanol (Aldrich Chemical Com- pany, Inc., Milwaukee, WI) (aprox. 1,0 equiv) é adicionado a uma solução de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico (do Intermediário Al; aprox. 0,8 equiv.), hidrato de 1-hidroxibenzo-triazol (1,1 equiv), N,N-dimetilaminopiridina (aprox. 1,7 equiv), e cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (aprox. 1,1 equiv) em diclorometano (aprox. 10 ml por equivalente) . A solução é submetida a agitação durante 24 h, e então diluida com diclorometano, lavada com 1 M HC1 e então salmoura, secada (sul- fato de magnésio), filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna, eluição com etil acetato/hexanos para proporcionar (3-hidróxi-adamantan-l-il)-amida de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico.
Exemplo 204: Teste dos Compostos da Invenção In vltro
A inibição in vitro de lip-HSDl pelos compostos da presente invenção foi demonstrada por meio do teste seguinte:Diluiu-se HSD1 humano purificado em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA, 0,02% Lubrol, 20 mM MgC12, 10 mM glicose 6-fosfato, 0,4 mM NADPH, 60 U/ml glicose 6-fosfato deidrogenase para uma concentra-5 ção de 1,5 ug/ml (Solução de Enzimas). Cortisona (100 uM) em DMSO foi diluida para 1 uM com 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl (Solução de Substrato). Compostos de teste (40 uM) em DMSO foram diluidos 3 vezes em série em DMSO e ainda diluidos 20 vezes em solução de subs-
trato. Solução de Enzimas (10 ul/cavidade) foi addi-cionada em placas de microtitulação de 384 cavidades seguida por soluções de compostos diluidas (10 ul/cavidade) e bem misturadas. As amostras foram incubadas a 37 °C durante 30 minutos. Solução de ED-
TA/biotin-cortisol (10 ul/cavidade) em 28 mM EDTA, 100 nM biotin-cortisol, 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, foi então adicionada seguida por 5 ul/cavidade de anticorpo de anti-cortisol (3,2 ug/ml) em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA e a solução foi incubada a 37°C
durante 30 minutos. Cinco ul por cavidade de anti-camundongo Eu-conjugado IgG (16 nM) e streptavidin APC-conjugado (160 nM) em 50 mM de Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0.1 mg/ml BSA foram adicionados e a solução foi incubada sob temperatura ambiente durante 2 horas. Sinais
foram quantificados por leitura de fluorescência decomposto em tempo em uma leitora Victor 5 (Wallac).
A percentagem de inibição de atividade de HSD1 por um agente sob várias concentrações foi calcu-lada pela fórmula
% Inibição = 100* [1-(Fs-Fb)/(Ft-Fb)], onde:
Fs é o sinal de fluorescência da amostra que incluía o agente, 5 Fb é o sinal de fluorescência na ausência de
HSD1 e agente,
Ft é o sinal de fluorescência na presença de HSD1, mas não agente.
As atividades inibidoras dos compostos de 10 teste foram determinadas pelo ic50s, ou pela concentração de composto que proporcionou 50% de inibição. Os compostos da presente invenção preferentemente exibem valores de IC50 abaixo de 15|j.M, com maior preferência entre 10 fiM e 1 nM, com maior preferência entre 1 jj,M e 15 1 nM.
Os resultados da inibição in vitro de 11(3-HSD1 por compostos representativos da presente invenção estão ilustrados na tabela seguinte:<table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>Exemplo 205: Teste dos Compostos da Invenção In vivo
A inibição in vivo de 11(5-HSD1 pelos compostos da presente invenção pode ser demonstrada por meio do seguinte teste:
O composto da invenção é formulado em Gelatina Modificada a 7,5% em água e é administrado IP a 100 mg/kg a camundongos (machos C57B1/6J, idade -97 dias) . Depois de 30 minutos, cortisona formulada em ge- latina é administrada por injeção s.c. a 1 mg/kg. Depois de outros 40 minutos, recolhem-se amostras de sangue a partir dos camundongos e são analisadas utilizando-se LC-MS para as concentrações de cortisona, corti-sol, e droga. A inibição percentual de atividade de HSD1
por meio do inibidor é calculada por meio da seguinte fórmula:
% Inibição = 100* [1-((WCveh)]
onde: CVeh é a conversão de cortisona para cortisol
quando o animal é dosado com veículo, e Cinh é a conversão de cortisona para cortisol quando o animal é dosado com inibidor, onde aconversão C é dada pela fórmula C = [Cortisol] / ([Cortisol] + [Cortisona]).
Deve ser compreendido que a invenção não fica limitada às concretizações particulares da inven-5 ção descritas anteriormente retro, uma vez que variações das concretizações particulares podem ser realizadas e ficarem ainda situadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Exemplo A Comprimidos revestidos de pelicula conten-
do os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional: Ingredientes Por Compri-
mido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10,0 mg 200, 0 mg
Celulose microcristalina 23,5 mg 43, 5 mg
Lactose hidrica 60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30 12,5 mg 15, 0 mg
Glicolato de amido de sódio 12,5 mg 17, 0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg
(Peso do Núcleo) 120,0 mg 350,0 mg
Revestimento de pelicula:
Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg
Polyethylene glycol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1/3 mg 2,6 mg
Oxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Bióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mgO ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granula-da com uma solução de polivinil-pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-
tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150, 0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em umamistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de Ácido Acético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adição da quantidade residual de água. A solução é fil- trada, vazada em frascos utilizando uma cobertura apropriada e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parcialm. hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Oxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos tipicamente usados na técnica.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes
podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polyvinylpirrolidone K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil-10 pirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (49)

1.- Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamen-te efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I):em que Q é fenil não-substituido,fenil substituído que é fenil mono-, di-, ou tri-substituido com um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, -COOA, -CF3/ -0A, -NC(=0)A, e fenil, heterociclil não-substituido que é um anel heteroaromá-tico de 5- ou 6-elementos que é conectado por um átomo de carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,heterociclil substituído que é heterociclil que é substituído com -COOA ou halogênio, naftil,heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturado, biciclico de 9- e 10-elementos, que é conectado por um carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero átomos de a-nel selecionados a partir do grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,heterociclil bicíclico substituído que é o heterociclil bicíclico de 9- ou 10-elementos mono-, bi- ou tri-substituído com substituintes selecionados a partir de halogênio ou alquila inferior; um de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior,um anel carbocíclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- ou tri-cíclicos, saturados mono-substituídos ou não- substituídos, em que o anel carbocíclico mono-substituído é substituído com alquila inferior, um anel 9- ou 10-elementos bicíclico, parcialmente não-saturado, -CH2B, -D-fenil ou fenil D-substituído, em que fenil D-substituído é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-substituído com -OA, halogênio, ou alquila inferiorsubstituído ou não-substituído,-D-naftil, -DE,-DN (CH3) n-fenil,-DNC(=0)A,-DN (A) A,-DOA; ouRi e R2, em conjunto com o átomo N ao qual eles estão vinculados, formam um anel 2 substituído ou não-substituído, em que Z é um anel monocíclico de 6- ou 7-elementos, ou saturado bicíclico de 7- a 10-elementos,não-saturado ou parcialmente não-saturado, heterocicli-co substituído ou não-substituido, que contém o átomo N ao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente um outro hetero-átomo que é selecionado a partir de N, 0 e 5 S, em que o anel heterociclico substituído é mono- ou di- substituído com alquila inferior ou hidroxila ou hidroxi-alquila;A é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono, B é um anel saturado carbociclico substituído ou não-substituido de 3- a 7-elementos, D é a forma bivalente de A,E é um anel heterociclico saturado, não-saturado ou parcialmente não-saturado de 5- ou 6-elementos dotado 15 de 1 a 3 hetero-átomos selecionados a partir do grupo que consiste de S, N, e O, n é zero ou 1,a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outro é alquila inferior, e em que Q é mono-substituido na posição para com halogênio, então o halogênio é cloro, a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outro é alquila inferior, e onde Q é mono-substituido na posição para com alquila inferior, então o alquila inferior tem de 1 a 3 átomos de carbono, a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outro é CH2B, e onde Q é fenil substituído em que o anel de fenil é mono-substituido na posição meta com halogênio, o halogênio não é Cl,a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outro é fenil D-substituido em que D é -CH2CH2- e o fenil é mono-substituido na posição orto com F, e onde Q é fenil substituído em que fenil é mono-substituido com ha- logênio, o halogênio não é Cl na posição meta,a partir do momento em que onde Ri ou R2 é H e o outro é fenil -D-substituido em que D é -CH2- e o fenil é mono-substituido com alquila inferior que é - CH3 na posição orto e onde Q é fenil substituído que é fenil substituído com halogênio, o halogênio não é Cl na posição orto,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q é fenil não-substituido,fenil substituído que é fenil mono-, di-, ou tri-substituido com um grupo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, -COOA, -CF3, -OA, -NC(=0)A, e fenil, e em que um de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, um anel carbociclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- ou tri-ciclico, saturado, mono-substituido ou não- substituído, em que o anel carbociclico mono-substituido é substituído com alquila inferior, um anel de 9- ou 10-elementos parcialmente não-saturado, biciclico,-CH2B,-D-fenil ou fenil D-substituido, em que fenil D-substituído é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-substituido com -0A, halogênio, ou alquila inferior substituído ou não-substituído -D-naftilio, -DE,-DN (CH3) n-fenil, -DNC(=0)A, -DN(A)A, e -DOA.
3 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de queQ é heterociclil não-substituido que é um anel heteroa- romático de 5- ou 6-elementos que é conectado por um átomo de carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,heterociclil substituído que é heterociclil que é subs- tituido com -C00A ou halogênio, naftilio, e em queum de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, um anel carbociclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- ou tri-ciclicos saturado mono-substituido ou não-substituido, em que o anel carbociclico mono-substituido é substituído com alquila inferior,um anel biciclico de 9- ou 10- elementos parcialmentenão-saturado,-CH2B,-D-fenil ou fenil D-substituido, em que fenil D-substituído é D-fenil em que o fenil é mono- ou di-substituído com -OA, halogênio, ou alquila inferior substituído ou não-substituido -D-naftilio, -DE,-DN(CH3)n-fenil, -DNC(=0)A, -DN(A)A e -DOA.
4.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de queQ é heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturado biciclico de 9- e 10-elementos que é conectado por um anel de carbono e que tem de 1 a 3 hetero-átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,heterociclil biciclico substituído que é o heterociclil biciclico de 9- ou 10-elementos mono-, bi- ou tri-substituido com substituintes selecionados a partir de halogênio ou alquila inferior; e em que um de Ri ou R2 é H e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila inferior,um anel carbociclico de 5 a 10 elementos mono-, bi- outri-ciclico saturado mono-substituído ou não-substituido, em que o anel carbociclico mono-substituido é substituído com alquila inferior, um anel de 9- ou 10- elementos parcialmente não-saturado biciclico,-CH2B,-D-fenil ou fenil D-substituido, em que o fenil D-substituido é D-fenil em que o fenil é mono- ou di- substituído com -OA, halogênio, ou alquila inferiorsubstituído ou não-substituído-D-naftilio,-DE,-DN(CH3)n-fenil, -DNC(=0)A,-DN(A)A e-DOA.
5 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q é fenil não-substituidoffenil substituído que é fenil mono-, di-, ou tri-substituido com um grupo selecionado independentementea partir do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, -COOA, -CF3, -OA, -NC(=0)A, e fenil; e em que Ri e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual eles es-tão vinculados, formam um anel de Z substituído ou não-substituido, em que Z é um anel heterociclico substitu-ído ou não-substituído saturado, parcialmente não-saturado ou não-saturado biciclico de 6- ou 7-elementosmonociclicos ou 7- a 10-elementos que contém o átomo deN ao qual Rx e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro hetero-átomo que é selecionado a partir de N, 0 e S, em que o anel heterociclico substituído é mono- oudi- substituído com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxila-alquila.
6.Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de queQ é heterociclil não-substituido que é um anel heteroa-romático de 5- ou 6-elementos que é conectado por uma'tomo de carbono de anel e que tem de 1 a 3 hetero-átomo s de anel selecionados a partir do grupo que con-siste de enxofre, nitrogênio e oxigênio, heterociclil substituído que é heterociclil que é subs-tituído com -COOA ou halogênio,naftilio; e em queRi e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual eles es-tão vinculados, formam um anel de Z substituído ou não- substituído, em que Z é um anel heterociclico substitu-ído ou não-substituido saturado, parcialmente não-saturado ou não-saturado biciclico de 6- ou 7-elementosmonociclicos ou 7- a 10-elementos que contém o átomo deN ao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente um outro hetero-átomo o qual é selecionado a partir de N,O e S, em que o anel heterociclico substituído é mono-ou di- substituído com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxila-alquila.
7 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de queQ é heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturado biciclico de 9- e 10-elementos, que é conecta- do por um átomo de anel e que tem de 1 a 3 hetero-átomos de anel selecionados a partir do grupo que con-siste de enxofre, nitrogênio e oxigênio,heterociclil biciclico substituído, que é o heteroci-clil biciclico de 9- ou 10-elementos mono-, bi- ou tri- substituído com substituintes selecionados a partir dehalogênio ou alquila inferior; e em que,Ri e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual estãovinculados, formam um anel Z substituído ou não-substituido, em que Z é um anel heterociclico substitu- ido ou não-substituido saturado, parcialmente não-saturado ou não-saturado biciclico de 6- ou 7-elementosmonociclicos ou 7- a 10-elementos que contém o átomo deN ao qual Ri e R2 estão vinculados, e opcionalmente umoutro hetero-átomo o qual é selecionado a partir de N, O e S, em que o anel heterociclico substituído é mono-ou di- substituído com alquila inferior ou hidroxila ouhidroxila-alquila.
8 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a re- ferida quantidade terapeuticamente efetiva do referidocomposto varia entre cerca de lOmg até cerca de 1000 mgpor dia.
9. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que halo-gênio é Cl ou F.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q étiofeno não-substituido, ou heterociclil mono-substi-tuido em um carbono de anel com -C00CH3 ou Cl.
11. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q é heterociclil não-saturado ou parcialmente não-saturadobiciclico de 9- ou 10-elementos que é conectado por umcarbono de anel e que tem 1 ou 2 hetero-átomos de anelselecionados a partir do grupo que consiste de enxofre,nitrogênio e oxigênio, ou heterociclil biciclico substituído que é o heterociclilbiciclico de 9- ou 10-elementos com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir de halogênio ou alquilainferior.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que Q éselecionado a partir do grupo que consiste de<formula>formula see original document page 188</formula>
13. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que quan-do um de Ri ou R2 é H e o outro éa anel carbociclico saturado de 5 a 10 elementos mono-, bi- ou tri-ciclico, mono-substituido ou não-substituido, o referido anel carbociclico saturado é umanel monociclico de cinco ou seis elementos ou um aneltriciclico de 10 elementos, e em que o anel carbocicli-co mono-substituido é o referido anel carbociclico sa-turado mono-substituido com alquila inferior.
14. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que,quando um de Ri ou R2 é H e o outro éum anel de 9- ou 10-elementos biciclico parcialmente não-saturado, o referido anel é<formula>formula see original document page 189</formula>
15.Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de quequando um de Ri ou R2 é H e o outro é -CH2B, B é um anelcarboxilico saturado de 3- ou 6-elementos.
16. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ondeum de Ri ou R2 é H e o outro é -D-fenil ou fenil D-substituido, -D-fenil é -CH2CH (CH3) -fenil, -CH (CH3) - fenil, ou -(CH2) n-fenil, e fenil D-substituido é -CH(CH3) -(fluoro-fenil), -CH2CH2-(fluoro-fenil), -CH2-(trifluorometil-fenil), -CH2-(metil-fenil), -(CH2)p-(cloro-f enil) , - (CH2) p-(metóxi-fenil) , ou -(CH2)p-(di-metóxi-fenil), em que n é 1, 2, ou 3, ep é 1 ou 2.
17.Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que A émetil.
18. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um deRi ou R2 é H e o outro é DE, em que D é -CH2- ou -CH2CH2-.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Z éselecionado a partir do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 190</formula>
20. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q éfenil substituido com cloro ou metil.
21. - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de queQ é fenil substituido na posição orto com cloro ou me-til.
22. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que Q é mono-substituido.
23. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que Q é2-metil-fenil.
24. - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que Q é2-cloro-fenil.
25. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que Q éfenil com dois ou três substituintes selecionados a partir de cloro ou metil.
26. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que Q é2-cloro-6-metil fenil ou 3-cloro-2-metil-fenil.
27. - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q éfenil não-substituido.
28. - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação de acordo com a reivindicação 1, carac-terizada pelo fato de que Q é tiofenil substituído ounão-substituído, ou quinolinil substituído ou não-substituído.
29 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação de acordo com a reivindicação 28, ca-racterizada pelo fato de que Q é tiofen-2-il não-substituído ou quinolin-8-il não-substituído.
30 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Q é fenil substituído na posição-4 com halogênio.
31 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que Q é4-cloro-fenil ou 4-flúoro-fenil-
32 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que Ri éhidrogênio e R2 é adamantan-l-il.
33 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que Ri éhidrogênio e R2 é cicloalquila.
34 - Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Ri,R2 e o nitrogênio ao qual eles estão vinculados é peri-droisoquinolin-2-il.
35 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Ri,R2 e o nitrogênio ao qual eles estão vinculados sejaperidroquinolin-l-il.
36.Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que Ri éhidrogênio e R2 é 2-(tiofen-2-il)-etil.
37.Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação de acordo com a reivindicação 1, carac-terizada pelo fato de que o dito composto é:<formula>formula see original document page 193</formula>em que R3 é alquila inferior, e m é 1, 2, ou 3.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Ri éhidrogênio e R2 é D-naftilio.
39.Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um deRi ou R2 é H e o outro é DE, E é selecionado a partir do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 193</formula>
40. Compostos caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de(2-Metil-ciclopentil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3S)-([1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-[(eis)-1,3,3a,4,7,7a-hexaidro-isoindol-2-il]-metanona, (rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il] -morfolin-4-il-metanona,(3S)-(4aR,8aS)-rei-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-2-il)-metanona,(3S)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]- (octaidro-quinolin-2-il)-metanona,(3S)-(7-Aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona,Adamantan-l-ilamida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4, 4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona,(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4- metil-piperidin-l-il)-metanona,(rac)-Azepan-l-il-[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-metanona,(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido (3R)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido (3R)-1-(tiofeno-2-sulfonil) -piperidina-3-carboxilico,(rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(4- idróxi-piperidin-l-il)-metanona,(3-Metil-butil)-amida de ácido (3R)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Metil éster de ácido 2-[3-(2-fenil-propilcarbamoil)-piperidina-1-sulfonil]-benzóico,Metil ester de ácido 2-[3-(cicloexilmetil-carbamoil)-piperidina-1-sulfonil]-benzóico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido l-(2,4- dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-5-metil- ben zenos sul f onil ),-piperidina-3-carboxilico,[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido l-(2,4-dicloro-5-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-5- metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1- (4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1- (2-cloro-4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(2-cloro-5-trifluorome-til-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-5- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2,3-Dimetóxi-fenil)-etil]-amida de ácido l-(2-cloro-6-meti1-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com- posto com ácido trifluoro-acético,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(2-cloro-6~metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,1-(2-Cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico de ácido ciclopropilmetil-amida, [3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-6-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, [1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Indan-l-ilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico de ácido (naftalen-l-ilmetil)-amida,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico,[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico,2-Trifluorometil-benzilamida de ácido l-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Cloro-benzilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, 2-Metóxi-benzilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metil-benzilamida de ácido l-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (2-cloro- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Benzilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilicofCicloexilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)- piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,(1-Fenil-etil)-amida de ácido 1-(2-cloro-benzenossulf onil) -piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,Isobutil-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Fenetil-amida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1- (2-cloro-benze-nossulf onil) -piperidina-3-carboxilico,Metil éster de ácido 2- [3- (2-tiofen-2-il-etilcarba- moil)-piperidina-l-sulfonil]-benzóico,Metil éster de ácido 3- [3- (2-metóxi-benzilcarbamoil)-piperidina-l-sulfonil]-tiofeno-2-carboxilico,Metil éster de ácido 3- [3- (2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-piperidina-l-sulfonil]-tiofeno-2-carboxilico, [2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácidol-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Acetilamino-etil)-amida de ácido 1- (tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1- (tolueno-2-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(tolueno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxílico,2-Metil-benzilamida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, (3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(naftaleno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (naftaleno-2-sulfo- nil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (3-cloro-2-meti1-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com-posto com ácido trifluoro-acético, 2-Metil-benzilamida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenos- sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxi-lico; composto com ácido trifluoro-acético,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Pirrolidin-l-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com-posto com ácido trifluoro-acético,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-benzenos sul f onil) -piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-benzenos sul f onil) -piperidina-3-carboxilico,[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1-(3- cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxi-lico; composto com ácido trifluoro-acético,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Diisopropilamino-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; com-posto com ácido trifluoro-acético,(Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico; compostocom ácido trifluoro-acético,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4-metilbenzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, [2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metil-benzilamida de ácido 1- (3-cloro-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1- (3-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2,3-Dimetóxi-fenil)-etil]-amida de ácido,1-(3-fluoro-4-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilicoCiclopentilamida de ácido 1-(3-fluoro-4-metil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, 2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-(5-fluoro-2-metil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (4-acetilamino- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(4-acetilamino-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Cicloexilamida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilicOzCiclopentilamida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,(1,2,3, 4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxílico,2-Trifluorometil-benzilamida de ácido 1- (4-cloro-benze-nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, (2-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (4-cloro-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil amida de ácido 1- (4-cloro-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1- (4-cloro-benzenossulfonil)- piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (4-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (4-cloro-benzenossul-fonil) -piperidina-3-carboxilico, 2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metil-benzilamida de ácido 1- (4-fluoro-benzenossulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico, (3-Fenil-propil)-amida de ácido 1- (4-fluoro-benzenos-sulf onil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1- (4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (4-fluoro-benzenossul- fonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metil-benzilamida de ácido 1- (4-isopropil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Cicloexilmetil-amida de ácido 1- (4-isopropil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1- (4-isopropil-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benze- nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(4-Metóxi-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(4-metóxi-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(4-metóxi-benzenossul-fonil) -piperidina-3-carboxilico, 2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico;composto com ácido trifluoro-acético,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-sulfonil)-piperidina-3- carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(4-metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazine-7-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico;composto com ácido trifluoro-acético,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1- (4-butil- benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metil-benzilamida de ácido 1- (4-butil-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(4-butil-benzenossul-fonil)-piperidina-3-carboxilico, Isopropilamida de ácido 1- (4-butil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Metilamida de ácido 1-(4-butil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-(5-cloro-3-metil-benzo[b] tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,- 29 -[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido l-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Ciclopentilamida de ácido 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Indan-l-ilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)- piperidina-3-carboxilico,(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido,1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Cloro-benzilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfo- nil)-piperidina-3-carboxilico,(4-tert-Butil-cicloexil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3~carboxilico, (3-Metil-butil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Isobutyl-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-pipe-ridina-3-carboxilico,Fenetil-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperi-dina-3-carboxilico,[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácidol-benzenossul-fonil-piperidina-3-carboxilico,(1,2,3,4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico, Indan-l-ilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-benzenossul- fonil-piperidina-3-carboxilico,2-Triflúorometil-benzilamida de ácido 1-benzenossulfo-nil-piperidina-3-carboxilico,(1-Metóximetil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfo-nil-piperidina-3-carboxilico,2-Cloro-benzilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperi-dina-3-carboxilico,2- Metil-benzilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperi-dina-3-carboxilico,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,(3-Metóxi-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,(3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piper idina- 3 -carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-benzenossulfoni1-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3- carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidi-na-3-carboxilico,(3-Metil-butil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-pipe-ridina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(bifenil-4-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-amida de ácido 1-(quino-lina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico; composto comácido trifluoro-acético,(2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico ,[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxílico,(1, 2,3,4-Tetraidro-naftalen-l-il)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, Indan-l-ilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-pipe-ridina-3-carboxilico,(Naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(tiofeno-2- sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,2-Cloro-benzilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, 2-Metóxi-benzilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(4-tert-Butil-cicloexil)-amida de ácido 1-(tiofeno-2- sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(1-Fenil-etil)-amida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico, (3-Metil-butil)-amida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Fenetil-amida de ácido 1- (tiofeno-2-sulfonil)-piperidi-na-3-carboxilico,(3,5, 7-Trimetil-adamantan-l-il)-amida de ácido, (rac) - 1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico;e(3-Idróxi-adamantan-l-il)-amida de ácido (rac)-1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
41. Compostos, caracterizados por seremselecionados a partir do grupo que consiste de:Cicloexilamida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-benzenossulfonil- piperidina-3-carboxilico,(2-Fenil-propil)-amida de ácido 1-benzenossulfonil-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilmetil-amida de ácido 1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico, (3-Fenil-propil)-amida de ácido 1-(naftaleno-2-sulfo-nil)-piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,Cicloexilamida de ácido 1- (2-cloro-benzenossulfonil)- piperidina-3-carboxilico,Ciclopentilamida de ácido (3S)-1-(2,4-dicloro-benzenos-sulfonil)-piperidina-3-carboxilico,(rac)-Azepan-l-il- [1- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperi-din-3-il]-metanona, (rac)-[1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona,(3-Metil-butil)-amida de ácido (3R)-1-(2-cloro-benze-nossulfonil) -piperidina-3-carboxilico, e(3-Metil-butil)-amida de ácido (3S)-1-(2-cloro-benze- nossulfonil)-piperidina-3-carboxilico,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
42 - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto de acordocom a reivindicação 40 ou 41 e um carreador e/ou adju- vante farmaceuticamente aceitável.
43.Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuti-cas .
44.Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 41, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuti-cas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidadesque são moduladas por inibidores de deidrogenase de hi- droxiesteróide-lip.
45.Método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-lip,particularmente para o tratamento terapêutico e/ou pro- filático de diabetes do tipo II ou sindrome metabólica,caracterizado pelo fato de que o método compreende ad-ministrar um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 41 a um ser humano ou animal.
46. Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizada pelo fato de se destinar ao tratamento terapêutico e/ouprofilático de enfermidades que são moduladas por ini-bidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-lip.
47.Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizada pelo fato de se destinar ao tratamento terapêutico e/ouprofilático de diabetes do tipo II ou sindrome metabó-lica .
48. Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizadapelo fato de se destinar à preparação de medicamentospara o tratamento terapêutico e/ou profilático de en-fermidades que são moduladas por inibidores de deidro-genase de hidroxiesteróide-ll|3.
49.Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizadapelo fato de se destinar à preparação de medicamentospara o tratamento terapêutico e/ou profilático de dia-betes do tipo II ou sindrome metabólica.
BRPI0609062-1A 2005-03-03 2006-02-22 composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos BRPI0609062A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65827605P 2005-03-03 2005-03-03
US60/658,276 2005-03-03
PCT/EP2006/001603 WO2006094633A1 (en) 2005-03-03 2006-02-22 1- sulfonyl-pi perdine- 3 -carboxyl i c acid amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase for the treatment of type ii diabetes mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0609062A2 true BRPI0609062A2 (pt) 2010-02-17

Family

ID=36378808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0609062-1A BRPI0609062A2 (pt) 2005-03-03 2006-02-22 composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20060199816A1 (pt)
EP (1) EP1866285A1 (pt)
JP (1) JP2008531616A (pt)
KR (1) KR100979577B1 (pt)
CN (1) CN101133026B (pt)
AU (1) AU2006222372B8 (pt)
BR (1) BRPI0609062A2 (pt)
CA (1) CA2598610C (pt)
IL (1) IL185244A0 (pt)
MX (1) MX2007010532A (pt)
WO (1) WO2006094633A1 (pt)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758882A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-23 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2584502A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
CN101080226A (zh) * 2004-08-10 2007-11-28 因塞特公司 酰氨基化合物及它们作为药物的用途
AU2005304560C1 (en) * 2004-11-10 2013-05-09 Incyte Holdings Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0518281A2 (pt) * 2004-11-18 2008-11-18 Incyte Corp inibidores de 11-beta hidroxilesteràide desidrogenase do tipo i e mÉtodos uso dos mesmos
WO2007038138A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200804382A (en) * 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
KR20080091503A (ko) * 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007130898A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation TETRASUBSTITUTED UREAS AS MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008087654A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cadila Healthcare Limited PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
WO2009099086A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ３位置換スルホニルピペリジン誘導体
ATE517090T1 (de) * 2008-02-12 2011-08-15 Hoffmann La Roche Piperidinsulfonamidderivate
MX2011005037A (es) 2008-11-21 2011-06-16 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos de adamantilo benzamida.
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8258158B2 (en) * 2009-09-11 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
WO2013020440A1 (zh) * 2011-08-09 2013-02-14 上海医药集团股份有限公司 酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
KR102779909B1 (ko) * 2018-12-18 2025-03-12 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 이소퀴놀린술포닐클로라이드 산부가염 및 그 제조 방법
CN114025758A (zh) * 2019-07-01 2022-02-08 钱立刚 P2x7r拮抗剂
EP3999504A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604311D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
DE19962936A1 (de) * 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
BR0315166A (pt) * 2002-10-11 2005-08-16 Astrazeneca Ab Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, que necessita de tratamento
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
JO2397B1 (en) * 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004089416A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
EP1758884A2 (en) * 2004-05-20 2007-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
EP1758882A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-23 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
CA2570637A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
KR100979577B1 (ko) 2010-09-01
MX2007010532A (es) 2007-10-12
CN101133026A (zh) 2008-02-27
CN101133026B (zh) 2011-07-06
AU2006222372B2 (en) 2009-11-19
CA2598610A1 (en) 2006-09-14
JP2008531616A (ja) 2008-08-14
CA2598610C (en) 2011-05-31
AU2006222372B8 (en) 2010-04-08
US20060199816A1 (en) 2006-09-07
AU2006222372A1 (en) 2006-09-14
IL185244A0 (en) 2008-02-09
KR20070099680A (ko) 2007-10-09
WO2006094633A1 (en) 2006-09-14
EP1866285A1 (en) 2007-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0609062A2 (pt) composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos
JP3014367B2 (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
US7320989B2 (en) Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
CN102369186B (zh) 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
TW200808788A (en) Azolecarboxamide derivative
JP5220858B2 (ja) 新規ピペラジンアミド誘導体
SK16152002A3 (sk) Farmacueticky účinné piperidínové deriváty, najmä ako modulátory aktivity chemokínového receptora
ES2728199T3 (es) Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)
BR112015027114B1 (pt) Compostos inibidores seletivos de histona desacetilase e seu uso
JP2016166182A (ja) 非ペプチドｇｌｐ−１受容体調節因子としてのフェニルアラニン誘導体およびその使用
TW200302088A (en) Cannabinoid receptor ligands
TW415940B (en) Condensed cyclic carboxylic acid compound or salt thereof, and medical composition containing which
PT1828172E (pt) Derivados de pirrol com a actividade antagonista de receptor crth2
CN101384549B (zh) 吡咯衍生物或其盐
CN101412692B (zh) 1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP2008063256A (ja) β‐アミノ酸誘導体
HUP0402567A2 (hu) Piperidinszármazékok és alkalmazásuk kemokin receptor (különösen CCR5) aktivitás modulátoraiként
US20100179118A1 (en) Cyclic aminoalkylcarboxamide derivative
JP2009503048A (ja) 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CN101384260A (zh) 哌嗪衍生物
TW200800913A (en) Azinyl-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2021088758A1 (zh) 一类阿片受体激动剂及其制备方法和药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUI DADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2212 DE 28/05/2013.