BRPI0609089A2 - uso de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, formulação de dosagem unitária - Google Patents

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Abstract

USO DE áCIDO 3-[5-(2-FLUOROFENIL).-[1,2,4] OXADIAZOL-3 -IL] -BENZóICO OU UM SAL, SOL VATO OU HIDRATO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, FORMULAçãO DE DOSAGEM UNITARIA. A presente invenção diz respeito a doses especificas de e regimes de dosagem para usar um composto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico no tratamento ou prevenção de doenças associadas com mutações de não sentido. Em particular, a invenção diz respeito a doses específicas e regimes de dosagem para o uso de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico em mamíferos tendo doenças associadas com mutações de não sentido.

Description

"USO DE ÁCIDO 3-[5-(2-FLUOROFENIL)-[ 1,2,4]OXADIAZOL-3-IL]-BENZÓICO OU UM SAL, SOLVATO OU HIDRATOFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E,FORMULAÇÃO DE DOSAGEM UNITÁRIA"
1. Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a doses específicas de, eregimes de dosagem para, usar um composto de ácido 1,2,4-oxadiazolbenzóico no tratamento ou prevenção de doenças associadas com mutações denão sentido, em particular, a invenção diz respeito a doses específicas eregimes de dosagem para o uso de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3 -il]-benzóico em mamíferos tendo doenças associadas commutações de não sentido.
2. Fundamentos da Invenção
Uma nova classe de compostos de 1,2,4-oxadiazol e seu usopara tratar, prevenir ou controlar doenças melhoradas pela modulação daterminação de tradução prematura ou decaimento de mRNA mediado por nãosentido está descrita na Patente U.S. 6.992.096 BI, concedida em 31 dejaneiro de 2006, intitulada "1,2,4-Oxadiazole Benzoic Acid Compounds andTheir Use For Nonsense Suppression and the Treatment of Disease," que éaqui incorporada por referência na sua totalidade. Um tal composto é o ácido3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico. Como com todos osmedicamentos, as doses e regimes de dosagem apropriados para tratarpacientes tendo doenças tais como fibrose cística e Distrofia Muscular deDuchenne são essenciais para se obter um efeito terapêutico desejados ouótimo sem efeitos adversos ou indesejados.
Portanto, uma necessidade existe quanto a doses e regimes dedosagem seguros, eficazes, e não tóxicos que previnam ou reduzam quaisquerefeitos adversos ou não desejados ou forneçam um efeito terapêutico ótimo ouambos, isto é, forneçam um perfil terapêutico desejável.
3. Sumário da Invenção
A invenção abrange regimes de dosagem em que dosesespecíficas do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo sãoadministradas em intervalos de tempo específicos para modular a terminaçãode tradução prematura ou decaimento de mRNA mediado por não sentido oumelhorar um ou mais sintomas associados com isso, enquanto reduz ou evitaefeitos adversos ou efeitos indesejados. A invenção abrange ainda dosesespecíficas e formas de dosagem unitárias de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito amétodos para administrar a um paciente em necessidade disso uma quantidadeeficaz de 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- benzóico ácido ou umsal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo uma, duas outrês vezes no curso de um período de 24 horas. A invenção também dizrespeito a métodos para administrar a um paciente em necessidade disso umacomposição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ouhidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo uma, duas ou três vezes nocurso de um período de 24 horas. A dose a cada administração durante umperíodo de 24 horas pode ser a mesma ou diferente. Em uma forma derealização, quando administrada três vezes em um período de 24 horas, a dosenas duas primeiras administrações é a mesma e a terceira dose é duas vezes aprimeira dose. Em uma outra forma de realização, todas as três doses são asmesmas.Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito amétodos para tratar, prevenir ou controlar uma doença melhorada pelamodulação da terminação de tradução prematura ou decaimento de mRNAmediado por não sentido que compreende administrar a um paciente emnecessidade disso uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo uma, duas ou três vezes no curso deum período de 24 horas. Preferivelmente, a administração é feita três vezes aodia continuamente ou com um período de repouso, por vários dias, semanas,meses ou anos.
A invenção também diz respeito a métodos para tratar,prevenir ou controlar uma doença melhorada pela modulação da terminaçãode tradução prematura ou decaimento de mRNA mediado por não sentido quecompreende administrar a um paciente em necessidade disso uma composiçãofarmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo uma, duas ou três vezes no curso deum período de 24 horas. Preferivelmente, a administração é feita três vezes aodia continuamente ou com um período de repouso, por vários dias, semanas,meses ou anos.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a ummétodo de administrar o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo em que o agente ativo é administrado a um paciente em necessidadedeste uma, duas ou três vezes em um período de 24 horas, em que cadaadministração é preferivelmente separada por cerca de 4 a 14 horas. Em umaforma de realização particular, a dose de agente ativo é incrementadagradativamente da primeira para a terceira doses.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito àterapia contínua em que o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo é administrado a um paciente em necessidade deste por um certoperíodo de tempo (por exemplo, 5,1, 10, 14, 20, 24, 28, 60 ou 120 dias ou mais).
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito àadministração de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo emdoses únicas ou divididas (por exemplo, três vezes ao dia) entre 0,1 mg/kg e500 mg/kg, 1 mg/kg e 250 mg/kg, 1 mg/kg e 150 mg/kg, 1 mg/kg e 100mg/kg, 1 mg/kg e 50 mg/kg, 1 mg/kg e 25 mg/kg, 1 mg/kg e 10 mg/kg ou 2mg/kg e 10 mg/kg a um paciente em necessidade deste. Em uma forma derealização particular, o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo é administrado em uma dose de cerca de 4 mg/kg, cerca de 7 mg/kg,cerca de 8 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 14 mg/kg ou cerca de 20mg/kg. Em uma outra forma de realização, qualquer dose do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitáveis descritos na forma de realização precedente éadministrada uma, duas ou três vezes em um período de 24 horas.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aformulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 35 mg ecerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg ecerca de 1000 mg ou cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aformulações de dosagem unitária que compreendem 35 mg, 50 mg, 70 mg,100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realizaçãopreferida, a invenção diz respeito a formulações de dosagem unitária quecompreendem 125 mg, 250 mg ou 1000 mg do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aum método de manter uma concentração plasmática do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo de mais do que cerca de 0,1 μg/ml,0,5 μ^ιηΐ, 1 μ^πιΐ, 2 μ^πύ, cerca de 5 μ^ιηΐ, cerca de 10 μ^ιηΐ, cerca de 20μ^ιπί, cerca de 25 μ§/ιη1, cerca de 40 μ^πιΐ, cerca de 50 μ§/πι1, 100 μ^πιΐ,200 μ^/πύ, 300 μ^πιΐ, 400 μ^πιΐ ou 500 μ^πιΐ em um paciente por pelomenos cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais,compreendendo administrar uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade deste.
4. Descrição Detalhada
4.1 Definições
Como aqui usado, "terminação de tradução prematura" refere-se ao resultado de uma mutação que muda um códon correspondente a umaminoácido para um códon de parada.
Como aqui usado, "decaimento de mRNA mediado por nãosentido" refere-se a qualquer mecanismo que medeie o decaimento demRNAs contendo um códon de terminação de tradução prematura. Em umaforma de realização particular, o decaimento de mRNA mediado por nãosentido resulta de uma mutação de não sentido do DNA.
Como aqui usado, um "códon de terminação prematura" ou"códon de parada prematura" refere-se à ocorrência de um códon de paradaonde um códon correspondente a um aminoácido deve estar.
Como aqui usado, uma "mutação de não sentido" é umamutação pontual que muda um códon correspondente a um aminoácido paraum códon de parada. Em uma forma de realização particular, a mutação denão sentido é uma mutação que ocorre no DNA e é depois transcrita emmRNA.
Como aqui usado, "supressão não sentido" refere-se à inibiçãoou supressão da terminação de tradução prematura e/ou decaimento de mRNAmediado por não sentido. Em uma forma de realização particular, odecaimento do mRNA resulta de uma mutação de não sentido do DNA.
Como aqui usado, "modulação de terminação de traduçãoprematura e/ou decaimento de mRNA mediado por não sentido" refere-se àregulagem da expressão de gene pela alteração do nível de supressão nãosentido. Por exemplo, se é desejável aumentar a produção de uma proteínadefeituosa codificada por um gene com um códon de parada prematura, isto é,permitir a leitura do códon de parada prematura do gene da doença de modoque a tradução do gene possa ocorrer, então a modulação da terminação detradução prematura e/ou decaimento de mRNA mediado por não sentidoacarreta necessariamente a supra-regulagem da supressão não sentido.
Como aqui usado, os termos "efeito(s) adverso(s)" ou"efeito(s) colateral(is)" incluem, mas não são limitados a, náusea, vômito,diarréia, dor de cabeça, alanina aminotransferase (ALT) sérica elevada,aspartato aminotransferase (AST) sérica elevada, tontura, creatina quinase(CK) sérica elevada, dor abdominal, gás abdominal, dor ocular, inchaçoocular, queimadura ocular, sensibilidade dos mamilos, sensibilidade da mama,dor no peito musculoesqueletal, brotoeja, coceira, linfonodo submaxilardolorido, lactato desidrogenase (LDH) sérica elevada, aldolase sérica elevadae triglicerídeos séricos elevados.Como aqui usado, os termos "agente ativo," "medicamento," e"substância medicamentosa" referem-se ao ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como aqui usado, o termo "dose(s)" significa uma quantidadede agente ativo a ser administrada de uma vez.
Como aqui usado, o termo "forma(s) de dosagem unitária"inclui tabletes; pílulas; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica mole;sachês; comprimidos; trociscos; pastilhas; dispersões; pós; soluções; géis;formas de dosagem líquidas adequadas para a administração oral ou mucósicaa um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidasaquosas ou não aquosas), emulsões (por exemplo, emulsões de óleo em águaou uma emulsões líquida de água em óleo), soluções, e elixires; e sólidosestéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem serreconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidas adequadas para aadministração oral ou parenteral a um paciente. A forma de dosagem unitárianão tem que ser necessariamente administrada como uma dose única.
Como aqui usados, os termos "regime de dosagem" e"dosagem(ns)" significam a quantidade de agente ativo dada por unidade detempo e a duração da administração.
Como aqui usado, o termo "paciente" significa um animal (porexemplo, vaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cachorro,camundongo, rato, coelho, porquinho da índia, etc.), preferivelmente ummamífero tal como um não primata e um primata (por exemplo, macaco e serhumano), mais preferivelmente um ser humano. Em certas formas derealização, o paciente é um feto, embrião, bebê, criança, adolescente ouadulto. Em uma forma de realização, foi determinado através da pré triagemque o paciente possui uma mutação de não sentido. Em uma outra forma derealização, foi determinado através da pré triagem qual mutação de nãosentido o paciente tem (isto é, UAA, UGA ou UAG).
Como aqui usado, uma "quantidade eficaz" refere-se àquelaquantidade de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo suficientepara fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doençaou para retardar ou minimizar sintomas associadas com a doença. Em umaforma de realização, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade deácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo suficiente para se obter umnível de plasma desejado por uma certa duração de tempo. As quantidadeseficazes preferidas são especificamente aqui descritas.
Como aqui usado, os termos "controlar", "controlando" e"controle" referem-se aos efeitos benéficos que um paciente obtém daadministração do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que nãoresulta em uma cura da doença.
Como aqui usado, os termos "prevenir", "prevenindo" e"prevenção" referem-se à prevenção do início, recorrência, disseminação oupiora da doença ou de um sintoma desta em um paciente que resulta daadministração do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Vistoque as doenças associadas com uma mutação de não sentido podem sergenéticas, um paciente pode ser triado quanto a presença de uma mutação denão sentido. No caso onde é determinado através da triagem que um pacientetem uma mutação de não sentido, uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada ao pacientepara prevenir o início, recorrência, disseminação ou piora da doença ou umsintoma deste.Como aqui usado, os termos "tratar", "tratando" e"tratamento" referem-se à erradicação ou melhora da doença ou sintomasassociados com a doença. Em certas formas de realização, tais termosreferem-se à minimização da disseminação ou piora da doença que resulta daadministração do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo a umpaciente com uma tal doença.
Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases incluindo ácidos ebases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Os sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis adequados para o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico incluem, mas não são limitados a, saismetálicos fabricados a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio,sódio e zinco ou sais orgânicos fabricados a partir de lisina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina,meglumina (N-metilglicamina) e procaína. Os ácidos não tóxicos adequadosincluem, mas não são limitados a, ácidos inorgânicos e orgânicos tais comoácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico,canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico,galacturônico, glicônico, glicurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico,clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico,mucíco, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico,salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfurico, tartárico, e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidosclorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfurico e metanossulfônico. Os exemplosde sais específicos incluem assim sais de cloridreto e messilato. Outrosexemplos de sais são bem conhecidos na técnica, ver, por exemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA(1990).Como aqui usado, o termo "hidrato" significa o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, que ainda inclui uma quantidadeestequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forçasintermoleculares não covalentes.
Como aqui usado, o termo "solvato" significa ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, que ainda inclui uma quantidadeestequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado pelas forçasintermoleculares não covalentes.
4.2 Doenças Associadas com a Terminação de Tradução Prematura
A invenção abrange métodos de tratar, prevenir ou controlardoenças ou distúrbios melhorados pela supressão da terminação de traduçãoprematura e/ou decaimento de mRNA mediado por não sentido em umpaciente que compreendem administrar a um paciente em necessidade dissouma quantidade eficaz de um composto oralmente biodisponível (isto é, oácido 3 - [5 -(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo) de acordo com asdosagens e/ou regimes de dosagem aqui descritos.
Em uma forma de realização, a presente invenção abrange otratamento, prevenção ou controle de qualquer doença que esteja associadacom um gene que exiba a terminação de tradução prematura e/ou decaimentode mRNA mediado por não sentido. Em uma forma de realização, a doença édevida, em parte, à falta de expressão do gene que resulta de um códon deparada prematura. Os exemplos específicos de genes que podem exibir aterminação de tradução prematura e/ou decaimento de mRNA mediado pornão sentido e doenças associadas com a terminação de tradução prematurae/ou o decaimento de mRNA mediado por não sentido são encontrados noPedido de Patente U.S. 60/390.747, de título: Methods For Identifying SmallMolecules That Modulate Premature Translation Termination And NonsenseMediated mRNA Decay, depositado em 21 de junho de 2002, que é aquiincorporado por referência em sua totalidade.
Em uma forma de realização específica, os métodos,composições, doses, formas de dosagem unitárias e regimes de dosagem aquifornecidos são úteis para o tratamento, prevenção ou controle de uma doençaassociada com uma mutação de não sentido em um gene em um embrião oufeto que tenha ou seja predisposto ou susceptível a uma doença associada comuma mutação de não sentido em um gene, tal como aqueles aqui descritos. Deacordo com esta forma de realização, uma fêmea grávida é administrada comuma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo que passa através da placenta até o embrião ou feto. Em uma forma derealização particular, uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada oralmente à fêmeagrávida.
Doenças ou distúrbios associados com ou melhorados pelasupressão da terminação de tradução prematura e/ou decaimento de mRNAmediado por não sentido incluem, mas não são limitados a: uma doençagenética, câncer, uma doença autoimune, uma doença sangüínea, uma doençade colágeno, diabete, uma doença neurodegenerativa, uma doençaproliferativa, uma doença cardiovascular, uma doença pulmonar, uma doençainflamatória ou doença do sistema nervoso central.
As doenças genéticas específicas dentro do escopo dosmétodos da invenção incluem, mas não são limitados a, neoplasia endócrinamúltipla (tipos 1, 2 e 3), amiloidose, mucopolissacaridose (tipos I e III),hipoplasia adrenal congênita, polipose familial adenomatosa, Doença de VonHippel Landau, Síndrome de Menkes, hemofilia A, hemofilia B, colágenoVII, Síndrome de Alagille, Síndrome de Townes-Brocks, tumor rabdóide,epidermólise bolhosa, Síndrome de Hurler, Síndrome de Coffin-Lowry,aniridia, Doença de Charcot-Maria-Tooth, miopatia miotubular, miopatiamiotubular ligada ao X, condrodisplasia ligada ao X, agamaglobulinemialigada ao X, doença renal policística, atrofia muscular espinal, poliposeadenomatosa familial, deficiência da piruvato desidrogenase, fenilcetonúria,neurofibromatose 1, neurofibromatose 2, doença de Alzheimer, doença deTay Sachs, Síndrome de Rett, Síndrome de Hermansky-Pudlak, síndrome dadisplasia ectodérmica/fragilidade da pele, discondrosteose de Leri-Weill,raqitismo, hipofosfatêmia, adrenoleucodistrofia, atrofia girada, aterosclerose,surdez sensorineural, distonia, Doença de Dent, porfiria intermitente aguda,Doença de Cowden, epidermólise bolhosa de Herlitz, Doença de Wilson,Síndrome de Treacher-Collins, deficiência da piruvato quinase, gigantismo,nanismo, hipotireoidismo, hipertireoidismo, envelhecimento, obesidade,doença de Parkinson, doença de Niemann Pick C, fibrose cística, distrofiamuscular, doença cardíaca, cálculos renais, ataxia-telangiectasia,hipercholesterolemia familial, retinite pigmentosa, doença da armazenagemlisossômica, esclerose tuberosa, Distrofia Muscular de Duchenne, e Síndromede Marfan.
Em uma outra forma de realização, a doença genética é umadoença autoimune. Em uma forma de realização preferida, a doençaautoimune é a artrite reumatóide ou doença do enxerto versus hospedeiro.
Em uma outra forma de realização, a doença genética é umadoença sangüínea. Em uma forma de realização preferida, a doença sangüíneaé a hemofilia A, doença de Von Willebrand (tipo 3), ataxia telangiectasia, b-talassemia ou cálculos renais.
Em uma outra forma de realização, a doença genética é umadoença de colágeno. Em uma forma de realização, a doença de colágeno é aosteogênese imperfeita ou cirrose.Em uma outra forma de realização, a doença genética é adiabete.
Em uma outra forma de realização, a doença genética é umainflamatória doença. Em uma forma de realização preferida, a doençainflamatória é a artrite.
Em uma outra forma de realização, a doença genética é umadoença do sistema nervoso central. Em uma forma de realização a doença dosistema nervoso central é uma doença neurodegenerativa. Em uma forma derealização preferida, a doença do sistema nervoso central é a esclerosemúltipla, distrofia muscular, Distrofia Muscular de Duchenne, doença deAlzheimer, doença de Tay Sachs, lipofuscinose ceróide neuronal infantiltardia (LINCL) ou doença de Parkinson.
Em uma outra forma de realização, a doença genética é ocâncer. Em uma forma de realização preferida, o câncer é da cabeça epescoço, olho, pele, boca, garganta, esôfago, tórax, osso, pulmão, cólon,sigmóide, reto, estômago, próstata, mama, ovários, rim, fígado, pâncreas,cérebro, intestino, coração ou glândulas supra-renais. O câncer pode serprimário ou metastático. Os cânceres incluem tumores sólidos, câncereshematológicos e outras neoplasias.
Em uma outra forma de realização preferida, o câncer estáassociado com genes supressores de tumor (ver por exemplo Garinis et al2002, Hum Gen 111: 115-117; Meyers et al, 1998, Proc. Natl. Acad. Sei.USA, 95: 15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340.Tais genes supressores de tumor incluem, mas não são limitados a, APC,ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NFl, NF2, WTl, e p53.
Em uma forma de realização particularmente preferida, o genesupressor de tumor é o gene p53. As mutações de não sentido foramidentificadas no gene p53 e foram implicadas no câncer. Diversas mutaçõesde não sentido no gene p53 foram identificadas (ver, por exemplo, Masuda etal, 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2): 69-77; Oh et al, 2000, Mol Cells10(3): 275-80; Li et al, 2000, Lab Invest. 80(4): 493-9; Yang et al, 1999,Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114-8; Finkelstein et al, 1998, MolDiagn. 3(1): 37-41; Kajiyama et al, 1998, Dis Esophagus. 11(4): 279-83;Kawamura et al, 1999, Leuk Res. 23(2): 115-26; Radig et al, 1998, HumPathol. 29(11): 1310-6; Schuyer et al, 1998, Int J Câncer 76(3): 299-303;WangGohrke et al, 1998, Oncol Rep. 5(1): 65-8; Fulop et al, 1998, J ReprodMed. 43(2): 119-27; Ninomiya et al, 1997, J Dermatol Sei. 14(3): 173-8;Hsieh et al, 1996, Câncer Lett. 100(12): 107-13; Rall et al, 1996, Pancreas.12(1): 10-7; Fukutomi et al, 1995, Nippon Rinsho. 53(11): 2764-8; Frebourget al, 1995, Am J Hum Genet. 56(3): 608-15; Dove et al, 1995, Câncer Surv.25: 335-55; Adamson et al, 1995, Br J Haematol. 89(1): 61-6; Grayson et al,1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4): 341-7; Lepelley et al, 1994,Leukemia. 8(8): 1342-9; McIntyre et al, 1994, J Clin Oncol. 12(5): 925-30;
Horio et al, 1994, Oncogene. 9(4): 1231-5; Nakamura et al, 1992, Jpn JCancerRes. 83(12): 1293-8; Davidoff et al, 1992, Oncogene. 7(1): 127-33; eIshioka et al, 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3): 901-6; asdivulgações das quais são por meio deste incorporadas por referência em suastotalidades).
Em outras formas de realização, as doenças a serem tratadas,prevenidas ou controladas pela administração a um paciente em necessidadedisso de uma quantidade eficaz de um ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo incluindo, mas não sendo limitadas a,tumor sólido, sarcoma, carcinomas, fibrossarcoma, mixossarcoma,lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma,angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangio-endoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing,leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático,câncer da mama, câncer ovariano, câncer da próstata, carcinoma de célulaescamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de célulasudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar,adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular,carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma doduto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor deWilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinomapulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial,glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma,sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico,oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retino-blastoma,um tumor transportado pelo sangue, leucemia linfoblástica aguda, leucemiade célula B linfoblástica aguda, leucemia de célula T linfoblástica aguda,leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemiamonoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemiamegacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia nãolinfocíctica aguda, leucemia não diferenciada aguda, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa ou mielomamúltiplo. Ver por exemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine,Eugene Braunwald et al., eds., pp. 491-762 (15a ed. 2001).4.3 Doses e Regimes de Dosagem
Sem estar limitado pela teoria, a presente invenção abrange,em parte, doses específicas e regimes de dosagem para o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo que otimizam a supressão daterminação de tradução prematura e/ou decaimento de mRNA mediado pornão sentido. Em uma forma de realização preferida, o decaimento de mRNAmediado por não sentido resulta de uma mutação de não sentido do DNA.
Os novos métodos da invenção abrangem o tratamento,prevenção e controle de doenças tratáveis ou preveníveis pela supressão daterminação de tradução prematura e/ou decaimento de mRNA mediado pornão sentido ou sintomas destas enquanto reduz ou evita os efeitos adversos ounão desejados, por exemplo, toxicidade ou efeitos colaterais. A via preferidade administração para as doses e regimes de dosagem aqui descritos é a oral(isto é, a ingestão de uma solução, uma solução coloidal ou uma solução comagente ativo adicional, acima da concentração de saturação do agente ativo).
As doses e regimes de dosagem aqui descritos sãoconsideradas como sendo úteis devido à sua capacidade para se obter e manteruma concentração plasmática desejável do agente ativo. Sem estar limitadopela teoria, é considerado que a obtenção e manutenção de uma concentraçãoplasmática relativamente constante de agente ativo (tal como aquela descritana seção 4.4), por exemplo, em um período de 24 horas ou mais, fornece umefeito terapêutico benéfico para o paciente. As doses e regimes de dosagemaqui descritas são úteis para se obter e manter tais concentrações plasmáticasterapêuticas de agente ativo.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a ummétodo de administrar o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo em que o agente ativo é administrado a um paciente em necessidadedeste uma vez em um período de 12 ou 24 horas.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aum método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo em que o agente ativo é administrado a um paciente em necessidadedeste duas vezes em um período de 12 ou 24 horas, em que cadaadministração é preferivelmente separada em cerca de 4 a 14 horas, em umaforma de realização 12 horas. Nestas formas de realização, o agente ativopode ser administrado, por exemplo, no momento da refeição, tal como caféda manhã e jantar.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aum método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo em que o agente ativo é administrado a um paciente em necessidadedeste três vezes em um período de 12 ou 24 horas, em que cada administraçãoé preferivelmente separada em cerca de 4 a 14 horas. Em uma forma derealização particular, o agente ativo é administrado uma vez pela manhã, umavez à tarde e uma vez à noite. Os intervalos preferidos entre as doses incluem4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 horas.
Em uma forma de realização, a dose de agente ativo éincrementada gradativamente por todo um período de 24 horas. Em uma outraforma de realização, a segunda dose administrada é incrementadagradativamente (por exemplo, dobrada). Em uma outra forma de realização, aprimeira e segunda doses administradas são mantidas constantes e a terceiradose administrada é incrementada gradativamente (por exemplo, dobrada).
Em uma forma de realização particular, as três doses em um período de 24horas são administradas de acordo com a fórmula: IX, IX, 2X, onde X é umadose inicial particular (por exemplo, 4 mg/kg, 7 mg/kg ou 10 mg/kg). Em umaoutra forma de realização, o agente ativo é administrado dentro (isto é, antesou depois) de cerca de 10, 15, 30, 45 ou 60 minutos do paciente ter sealimentado. Em uma forma de realização, uma quantidade eficaz do agenteativo é salpicado sobre ou misturado no alimento. Em uma outra forma derealização, o agente ativo é administrado sem alimento.
Um regime de dosagem particularmente preferido é aqueleonde um paciente é administrado com o agente ativo dentro de 30 minutosdepois de uma refeição em intervalos de aproximadamente 6, 6, e 12 horas(por exemplo, -7:00 da manhã depois do café da manhã, -1:00 da tardedepois do almoço, e -7:00 da noite depois da janta).Já em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito àadministração de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo emdoses únicas ou divididas (por exemplo, três vezes em um período de 24horas) entre 0,1 mg/kg e 500 mg/kg, 1 mg/kg e 250 mg/kg, 1 mg/kg e 150mg/kg, 1 mg/kg e 100 mg/kg, 1 mg/kg e 50 mg/kg, 1 mg/kg e 25 mg/kg, 1mg/kg e 10 mg/kg ou 2 mg/kg e 10 mg/kg a um paciente em necessidadedeste. Em uma forma de realização particular, o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cercade 2 a 6 mg/kg, cerca de 5 a 9 mg/kg, cerca de 6 a 10 mg/kg, cerca de 8-12mg/kg, cerca de 12-16 mg/kg ou cerca de 18 a 22 mg/kg. Em uma forma derealização particular, o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo é administrado em uma dose de cerca de 4 mg/kg, cerca de 7 mg/kg,cerca de 8 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 14 mg/kg ou cerca de 20mg/kg. Em uma outra forma de realização, qualquer dose do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ácido ou um sal, solvato ouhidrato farmaceuticamente aceitáveis descritos na forma de realizaçãoprecedente é administrada três vezes em um período de 24 horas.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito àterapia contínua em que o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo são administrados diariamente a um paciente em necessidade destepor um certo período de tempo (por exemplo, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 ou120 dias ou mais). Em uma forma de realização, o agente ativo écontinuamente administrado três vezes por período de 24 horas. Em umaoutra forma de realização, o agente ativo é administrado de modo contínuodiariamente, semanalmente, mensalmente ou anualmente. Em um forma derealização específica, o agente ativo é continuamente administrado três vezespor período de 24 horas em doses de cerca de 4 mg/kg, cerca de 4 mg/kg ecerca de 8 mg/kg por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma derealização específica, o agente ativo é continuamente administrado três vezesper período de 24 horas em doses de cerca de 7 mg/kg, cerca de 7 mg/kg ecerca de 14 mg/kg por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma derealização específica, o agente ativo é continuamente administrado três vezespor período de 24 horas em doses de cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 mg/kg ecerca de 20 mg/kg por dias, semanas, meses ou anos. Em cada período de 24horas que o agente ativo é administrado, o mesmo é preferivelmenteadministrado três vezes em intervalos de aproximadamente 6, 6, e 12 horas(por exemplo, -7:00 da manhã depois do café da manhã, -1:00 da tardedepois do almoço, e -7:00 da noite depois da janta). A terapia contínua épreferivelmente usada para o tratamento, prevenção ou controle da fibrosecística e Distrofia Muscular de Duchenne.
Períodos de tratamento para um curso da terapia podemtranspor uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cincosemanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dezsemanas, onze semanas, doze semanas, treze semanas, catorze semanas,quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses,dez meses, onze meses, um ano, dois anos, três anos, quatro anos, cinco anosou mais. Os períodos de tratamento podem ser interrompidos por períodos derepouso que podem transpor um dia, uma semana, duas semanas, trêssemanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oitosemanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas, doze semanas, trezesemanas, catorze semanas, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses,oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, um ano, dois anos, três anos,quatro anos, cinco anos ou mais. Tais determinações podem ser feitas por umapessoa habilitada na técnica (por exemplo, um médico).Em uma forma de realização particular, o tratamento écontínuo por 14 dias, seguido por nenhum tratamento por 14 dias, seguidopelo tratamento contínuo por mais 14 dias. Em uma forma de realização, adose dada durante o segundo período de 14 dias de tratamento é maior do quea dada durante os primeiros 14 dias de tratamento. Como um exemplo nãolimitante, um paciente em necessidade deste é administrado com três doses deácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, 4 mg/kg, 4mg/kg e 8 mg/kg) em um período de 24 horas por 14 dias contínuos, seguidospor 14 dias sem tratamento, seguidos pela administração de três doses deácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, 10 mg/kg,10 mg/kg e 20 mg/kg) em um período de 24 horas por mais 14 dias contínuos.
Em uma outra forma de realização, o tratamento é contínuopor 28 dias.
Em certas formas de realização, o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado de acordo com asdoses e programas de dosagem aqui descritos em combinação com umsegundo agente ativo (por exemplo, simultânea ou seqüencialmente). Emformas de realização particulares, o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado de acordo com asdoses e programas de dosagem aqui descritos em combinação com umaminoglicosídeo, um corticosteróide, uma enzima pancreática, um antibiótico,insulina, um agente hipoglicêmico, um ácido graxo omega-3, um agentequimioterapêutico ou uma terapia de reposição de enzima. A administraçãodo segundo agente ativo pode ser tópica, enteral (por exemplo oral, duodenal,retal), parenteral (por exemplo, intravenoso, intraarterial, intramuscular,subcutânea, intradérmica ou interaperitoneal) ou intratecal. Em certas formasde realização, o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo éadministrado de acordo com as doses e programas de dosagem aqui descritosem combinação com terapia de radiação.
Será entendido que as quantidades de agente ativoadministradas a um paciente em necessidade deste são ou podem sercalculadas com base no peso real do paciente em questão ou o peso médio dapopulação de paciente em questão (por exemplo, homens brancos, mulheresbrancas, homens afro americanos, mulheres afro americanas, Homensasiáticos ou mulheres asiáticas, incluindo adultos e crianças).4.4 Concentrações Plasmáticas
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a ummétodo de manter uma concentração plasmática do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo de mais do que: cerca de 0,1 μg/ml,cerca de 0,5 μ§/πι1, cerca de 2 μ^πιΐ, cerca de 5 Mg/ml, cerca de 10 μ^ιηΐ,cerca de 20 μ^πύ, cerca de 25 μ^ιηΐ, cerca de 40 μ^ιηΐ, cerca de 50 μ^ιηΐ,cerca de 100 μ^ιιιΐ, cerca de 150 μ^/πύ, cerca de 200 μ^πιΐ, cerca de 250μ§/πι1 ou cerca de 500 μ§/ιη1 em um paciente por pelo menos cerca de 2, 2,5,3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, que compreende administraruma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo a um paciente em necessidade deste. Em uma forma de realizaçãoparticular, a administração é oral. Os níveis de ácido 3-[5-(2-fluorofenil) [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo em plasma podem ser medidos, porexemplo, pela cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aum método de manter uma concentração plasmática do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo de cerca de 0,1 μ^ηι! a cerca de 500μg/ml ou de cerca de 2 \x.qjm\ a cerca de 10 μ^ιπί em um paciente por pelomenos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, quecompreende administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade desteuma, duas ou três vezes ao dia nas mesmas doses ou escalonadas (porexemplo, IX, IX, 2X como aqui descrito). Em uma forma de realizaçãoparticular, a administração é oral.
Em uma forma de realização particular, um nível plasmáticodo paciente de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é mantidoacima de cerca de 2 μ§/ιη1 por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6,8, 12 ou 24 horas ou mais pela administração do agente ativo uma, duas outrês vezes ao dia a um paciente em necessidade deste. Em uma outra forma derealização, um nível plasmático do paciente de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo é mantido entre cerca de 2 μg/ml acerca de 10 μ^ηιΐ por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou24 horas ou mais horas pela administração do agente ativo uma, duas ou trêsvezes ao dia a um paciente em necessidade deste. Em uma forma derealização particular, um nível plasmático do paciente de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3 -il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo é mantido acima de cerca de 10 μ§/ηι1por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou maispela administração do agente ativo uma, duas ou três vezes ao dia a umpaciente em necessidade deste. Em uma forma de realização particular, aadministração é oral.
4.5 Populações de Paciente
As populações de paciente particulares que os métodos ecomposições da presente invenção são úteis incluem adultos e crianças quetêm ou são suscetíveis a ter (por exemplo, devido a fatores ambientais ougenéticos) uma doença associada com uma mutação de não sentido, tal comoaquelas aqui descritas.
Em uma forma de realização, foi determinado através da prétriagem que o paciente ou um parente do paciente tem uma mutação de nãosentido (isto é, UAA, UGA ou UAG).
4.6 Composições Farmacêuticas e Formulações de Dosagem Unitária
As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitáriasisoladas que compreendem o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo também são abrangidos pela invenção. As formas de dosagemindividuais da invenção podem ser adequadas para a administração oral,mucósica (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal) ou parenteral(incluindo subcutânea, intramuscular, injeção de bolo, intraarterial ouintravenosa). As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitáriasindividuais preferidas são adequadas para a administração oral.
Em uma forma de realização, a composição farmacêutica éuma forma de dosagem oral sólida. Em uma forma de realização, acomposição farmacêutica é uma forma de dosagem oral líquida. Em umaforma de realização particular, a presente invenção fornece doses,formulações de dosagem unitária e composições farmacêuticas em que oácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é oralmente biodisponível.
As vantagens da administração oral podem incluir a facilidade deadministração, complacência do paciente mais alta com o regime de dosagem,eficácia clínica, menos complicações, permanências em hospital mais curtas,e economias de custo globais.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aformulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 35 mg ecerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg ecerca de 1000 mg ou cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização, aformulação de dosagem unitária compreende o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carregadores ouexcipientes adequados para a suspensão em um solvente farmaceuticamenteaceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, compotade maçã, alimento para bebê ou fórmula para bebê) em um frasco.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aformulações de dosagem unitária que compreendem 35 mg, 50 mg, 70 mg,100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo. As formulações de dosagem unitáriapreferidas compreendem cerca de 125 mg, cerca de 250 ou cerca de 1000 mgde ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal,solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma derealização, a formulação de dosagem unitária compreende o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carregadores ouexcipientes adequados para a suspensão em um solvente farmaceuticamenteaceitável (por exemplo, água, leite, um bebida carbonatada, suco, compota demaçã, alimento para bebê ou fórmula para bebê) em um frasco. Asformulações de dosagem unitária preferidas são pós e sachês.
Embora seja recomendado que as formulações de dosagemunitária aqui descritas sejam armazenadas entre cerca de 2o C a cerca de 8o C,as formulações de dosagem unitária podem ser armazenadas na temperaturaambiente por cerca de 48 horas antes da reconstituição. Em uma forma derealização, a reconstituição de uma formulação de dosagem unitária de 250mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal,solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é realizada pelaadição de cerca de 10 ml de água diretamente em um frasco contendo ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ouhidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para se obter umaconcentração de cerca de 25 mg/ml no volume total de suspensão. Para umaformulação de 1000 mg de dosagem unitária de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 20 ml de água sãoadicionados diretamente no Jfrasco contendo o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo para se obter uma concentração decerca de 50 mg/ml no volume total de suspensão. Imediatamente depois águaé adicionada, o frasco é tampado e agitado manualmente de modo suave porpelo menos cerca de 30 segundos para se obter uma suspensão homogênea.
Embora a suspensão reconstituída possa permanecer no frasco plásticooriginal por até 24 horas antes da ingestão, é recomendado que omedicamento seja tomado logo depois da reconstituição. Se existir umademora de mais do que cerca de 15 minutos entre a reconstituição e adosagem, é recomendado que o frasco deva ser de novo agitado manualmentede modo suave por pelo menos cerca de 30 segundos. É recomendado que asuspensão seja administrada diretamente do frasco. Se a forma de dosagemunitária inteira deva ser administrada, é ainda recomendado que o frasco sejaenxaguado uma vez com água e esta água de enxágüe seja ingerida paragarantir que nenhum pó seja deixado no frasco. Se uma quantidade parcial daforma de dosagem unitária deva ser administrada, uma colher ou seringapodem ser usadas para se obter a dose apropriada.
As formas de dosagem unitárias individuais da invençãoadequadas para a administração oral a um paciente incluem, mas não sãolimitadas a: sachês; comprimidos; tabletes; pílulas; cápsulas, tais comocápsulas de gelatina elástica moles; trociscos; pastilhas; dispersões; pós;soluções; formas de dosagem líquidas, incluindo suspensões (por exemplo,suspensões líquidas aquosas ou não aquosas); emulsões (por exemplo,emulsões de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo); eelixires. Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a uma soluçãocoloidal ou uma solução com agente ativo adicional, acima da concentraçãode saturação. Estes e outros modos em que as formas de dosagem específicasabrangidas por esta invenção variarão entre si estarão facilmente evidentesàqueles habilitados na técnica. Ver, por exemplo, Remington'sPharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Esta invenção abrange ainda composições farmacêuticasanidras e formas de dosagem que compreendem o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticasanidras e as formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usandoingredientes anidros ou com teor de umidade baixa e condições de umidadebaixa ou grau de umidade baixo.
As formas de dosagem orais típicas da invenção sãopreparadas combinando-se o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntimacom pelo menos um carregador ou excipiente de acordo com as técnicas decombinação farmacêuticas convencionais. Os excipientes podem tomar umaampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada paraa administração. Por exemplo, os excipientes adequados para o uso nasformas de dosagem líquidas ou de aerossol orais incluem, mas não sãolimitadas a, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes (por exemplo,extrato de baunilha), conservantes, e agentes corantes. Os exemplos deexcipientes adequados para o uso nas formas de dosagem oral sólidas (porexemplo, pós, tabletes, sachês, cápsulas, e pílulas) incluem, mas não sãolimitados a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes degranulação, lubrificantes, aglutinantes, e agentes desintegrantes.
Particularmente as formulações de dosagem unitária preferidassão formulações em pó que compreendem uma quantidade eficaz do agenteativo que são adequadas para a reconstituição em um solventefarmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebidacarbonatada, suco, compota de maçã, alimento para bebê ou fórmula parabebê) e administração oral subseqüente. Em uma forma de realizaçãoparticular, o pó pode opcionalmente conter um ou mais carregadores ouexcipientes em combinação com o agente ativo. Em uma outra forma derealização, o pó pode ser armazenado em um recipiente selado antes daadministração ou reconstituição. Já em uma outra forma de realização, o pópode ser encapsulado (por exemplo, em uma cápsula de gelatina).
As preparações líquidas para a administração oral pode tomara forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões ou elas podem serapresentadas como um produto seco (por exemplo, pó ou grânulo) para aconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Taispreparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais comaditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (porexemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveishidrogenadas); agentes emulsificadores (por exemplo, lecitina ou acácia);veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcooletílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil oupropil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podemconter sais de tampão, agentes flavorizantes, corantes e adoçantes comoapropriado.
Os exemplos de excipientes que podem ser usados na forma dedosagem oral sólidas da invenção incluem, mas não são limitados a,aglutinantes, cargas, desintegrantes, e lubrificantes. Os aglutinantesadequados para o uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagemincluem, mas não são limitados a, amido de milho, amido de batata ou outrosamidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato desódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulosee seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetil celulose sódica), polivinil pirrolidona, metilcelulose, amido pré gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo,N- 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina, e misturas deste.
Os excipientes preferidos incluem Litesse® Ultra (polidextroserefinada) manitol, agentes tensoativos (polietileno glicol 3350 e Lutrol®micro F127 (poloxamer 407 pó)), um desintegrante (crospovidona), cab-o-sil,Carbopol®, ácido poliacrílico e outros excipientes (hidroxietil celulose, saborde baunilha, estearato de magnésio (não bovino), e sílica coloidal).
Os exemplos de cargas adequadas para o uso nas composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem sólidas aqui divulgadas incluem, mas nãosão limitados a, lactose, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos oupó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol,ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré gelatinizado, e misturas destes. Oaglutinante ou carga nas composições farmacêuticas da invenção estãotipicamente presentes de cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso dacomposição farmacêutica ou forma de dosagem.
As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, masnão são limitados aos materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponível da FMCCorporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), emisturas destes. Um aglutinante específico é uma mistura de celulosemicrocristalina e carboximetil celulose sódica vendida como AVICEL RC-581. Os excipientes anidros adequados ou excipientes ou aditivos de umidadebaixa incluem AVICEL-PH-103® e Amido 1500 LM.
5. Exemplos
Os seguintes exemplos são oferecidos por via de ilustração enão de limitação.
5.1 Exemplo 1: Preparação do ácido 3-r3-C2-Fluoro-fenilVr 1.2.41 oxadiazol-3-il]-benzóico
A uma solução de ácido 3-cianobenzóico (44,14 g, 300mmoles) em DMF (0,6 L) foi adicionado K2CO3 (62,19 g, 450 mmoles) edepois agitada por 30 min na temperatura ambiente. À suspensão foiadicionado iodeto de metila (28 ml, 450 mmoles) em 20 min, e a mistura dereação foi agitada mais 4 horas na temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi vertida em 1,2 L de água gelada e agitada por 30 min, e o precipitado foiseparado por filtração. A torta branca foi dissolvida em metanol (70 ml), edepois re-precipitado em água fria. O produto desejado foi obtido como umpó branco com 79 % de rendimento (38 g, 99 % de pureza pela LC/UV). 1HRMN (CDCl3) δ 8,85 (2H), 8,28 (1H), 8,02 (1H), 4,17 (3H).
A uma solução de éster metiIico do ácido 3-cianobenzóico (50g, 310 mmoles) em etanol (500 ml) foi adicionado 50 % de hidroxilaminaaquosa (41 ml, 620 mmoles) na temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi agitada por lha 100° C e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em 20/80 de etanol/tolueno (50 ml χ2) e depois mais uma vez concentrado. O éster desejado (61 g, rendimentoquant.) foi obtido como um pó branco com 98 % de pureza (LC/UV). 1H-RMN (CDCl3) δ 9,76 (1H), 8,24 (IH)5 7,82 (2H), 7,51 (1H), 5,92 (2H), 3,82 (3H).
A uma solução de éster meti Iico do ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)-benzóico (60 g, 310 mmoles) em THF anidro (200 ml)foi adicionada diisopropiletilamina (75 ml, 434 mmol) a 5o C, e depois àmistura foi adicionado cloreto de 2-fluorobenzoíla (48,1 ml, 403 mmoles) em20 min. A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente.
O precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (400 ml) edepois lavado com água (200 ml χ 2). O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o produto desejado foi cristalizado em 60 % de acetato de etila emhexano para produzir o produto desejado (81 g, 83 % de rendimento) comoum sólido branco. 1H RMN (CDCl3) δ 8,18 (1H), 8,03 (3H), 7,48 (2H), 7,18(2H), 5,61 (2H), 3,82 (3H).
44 g de éster metílico do ácido 3-(N-2-Fluorobenzoil-carbamimidoil)-benzóico em tolueno (500 ml) foi submetido por 4 horas a130° C usando aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foi agitada a 5o Cpor 18 h. o precipitado branco foi separado por filtração e o filtrado foiconcentrado, cristalizado mais uma vez em tolueno. O oxadiazol desejado (38g, 92 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco com 99 % depureza (LC/UV). 1H RMN (CDCl3) δ 8,91 (1H), 8,38 (1H), 8,15 (2H), 7,62(2H), 7,35 (2H), 3,95 (3H).
A uma solução de éster metílico ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico (3,3g, 11 mmoles) em THF (40 ml) foiadicionado NaOH 1,5 M aquoso (10 ml, 14 mmoles). A mistura de reação foisubmetida a refluxo por 2 h a 100° C. O solvente orgânico foi removido e asolução aquosa foi diluída com água (50 ml), e depois acidificados com HClaquoso. O precipitado branco foi separado por filtração e a torta branca foilavada com água fria e depois secada usando liofilizador. O ácido desejado(3,0 g, 96 % de rendimento) foi obtido como um pó branco com 98 % depureza (LC/UV). ponto de fusão 242° C; IR □ 3000 (aromático C-H), 1710(C=O); 1H RMN (D6-DMSO) δ 8,31 (1H), 8,18 (2H), 8,08 (1H), 7,88 (2H),7,51 (2H); 13C RMN (D6-DMSO) δ 172,71, 167,38, 166,48, 161,25, 135,80,132,24, 131,79, 131,79, 131,08, 130,91, 129,81, 127,76, 125,48, 117,38,111,70; 19F-RMN (D6-DMSO) δ 109,7.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico podem ser preparados usando métodosconhecido por aqueles habilitados na técnica. O sal de sódio pode serpreparado como segue. A uma solução de éster metílico do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico (33 g, 111 moles) em THF (400ml) foi adicionado NaOH 1,5 M aquoso (100 ml, 144 mmoles). A mistura dereação foi submetida a refluxo por 2 h a 100° C. O solvente orgânico foiremovido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi agitada 2 h a 5o C. Oprecipitado branco foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado eprecipitado mais uma vez em água. A torta branca foi lavada com água fria edepois secada usando liofilizador. O sal desejado (33 g, 96 % de rendimento)foi obtido como um pó branco com 98,6 % de pureza (LC/UV).
5.2 Exemplo 2: Tratamento Oral de fíbrose cística Mediada pela Mutação denão sentido
O presente exemplo apresenta um regime de dosagemilustrativo útil para o tratamento de fíbrose cística mediada pela mutação denão sentido.
O ácido 3 - [5 -(2-fluoro-fenil)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo éfornecido como um pó de sabor de baunilha para suspensão. O medicamentoé fabricado sob condições de Boa Prática de Fabricação corrente (cGMP). Aformulação pode incluir agentes de ligação e suspensão, tensoativos, e váriosexcipientes menores que ajudam no processo de fabricação. A mistura podeser embalada em frascos plásticos de 40 ml (polietileno de alta densidade[HDPE]) selados com um selo de folha metálica e uma tampa de plásticobranco, à prova de criança. Cada frasco pode conter 125, 250 ou 1000 mg dasubstância medicamentosa, que é 25,0 % do peso da formulação total.
Alternativamente, a mistura pode ser fornecida em uma formulação de sachê,tal como apresentado no Exemplo 6. Os excipientes (e suas proporções dopeso da formulação total) incluindo um agente de suspensão (Litesse®Ultra[polidextrose refinada] - 25,7 %), um agente de ligação que tambémpode fornecer mascaramento de sabor (manitol - 25,0 %), agentes tensoativos(polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127[poloxâmero 407 pó]- 3,7 %), um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), e outros excipientes, cadaum menor do que 2 % (hidroxietil celulose, sabor de baunilha, estearato demagnésio [não bovino], e sílica coloidal) podem estar presente. Os rótulos dosfrascos indicam a identidade da substância medicamentosa, o número do lote,a quantidade da substância medicamentosa, e as condições de armazenagem(por exemplo, temperatura ambiente ou refrigeração de 5o a 8o C).
A dosagem da substância medicamentosa é com base emmiligramas de medicamento por quilograma de peso corporal do paciente. Adose da substância medicamentosa pode ser arredondada para ser compatívelcom os tamanhos de frasco disponíveis. O esquema de dosagem garante que adose real total dada nunca seja < 50 mg abaixo ou > 250 mg acima da doseintencionada (isto é, está sempre dentro de 5 mg/kg do nível de dosedesignado). Por exemplo, um paciente pesando 40 kg que é tratado com adose de 4 mg/kg teria uma dose calculada de 160 mg. Este paciente receberiaum frasco de 250 mg (250 mg totais) ou 6,25 mg/kg/dose. O mesmo pacientequando tratado com a dose de 8 mg/kg à noite teria uma dose calculada de320 mg e receberia dois frascos de 250 mg (500 mg totais) ou 12,5 mg/kg. Omesmo paciente tratado com a dose de 10 mg/kg teria uma dose calculada de400 mg e receberia dois frascos de 250 mg (500 mg totais) ou 12,5 mg/kg. Omesmo paciente quando tratado com a dose de 20 mg/kg à noite teria umadose calculada de 800 mg e receberia um frasco de 1000 mg (1000 mg totais)ou 25 mg/kg.
A reconstituição e dosagem do produto medicamentoso é feitona temperatura ambiente. Nenhum aquecimento específico do produtomedicamentoso é necessário antes da reconstituição. O produtomedicamentoso pode ser reconstituído com qualquer solventefarmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebidacarbonatada, suco, compota de maçã, alimento para bebê ou fórmula parabebê). Para cada frasco de 250 mg fornecido, -10 ml de água ou outrosolvente farmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter umaconcentração de cerca de 25 mg/ml no volume total da suspensão. Para cadafrasco de 1000 mg fornecido, -20 ml de água ou outro solventefarmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter uma concentraçãode cerca de 50 mg/ml no volume total de suspensão. Imediatamente depoiságua ou outro solvente farmaceuticamente aceitável é adicionado à medicaçãode estudo seca, o(s) frasco(s) é/são tampados e agitados vigorosamente namão por cerca de 60 segundos para se obter homogeneidade de suspensão.
Embora a suspensão possa permanecer no frasco plástico original por até 24horas antes da ingestão, é recomendado que o medicamento seja tomado logodepois da reconstituição. Se existir uma demora de mais do que 15 minutosentre a reconstituição e a dosagem, o frasco deve ser novamente agitado demodo vigoroso na mão por cerca de 60 segundos.
O tratamento é administrado continuamente por quanto tempofor necessário a um paciente tendo ou suscetível de ter fibrose cística. ATabela 1 apresenta os regimes de dosagem diária ilustrativos para o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ouhidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que a administraçãoocorre três vezes ao dia em intervalos de 6, 6, e 12 horas (por exemplo, -7:00da manhã, -1:00 da tarde e -7:00 da noite) com alimento. Em uma forma derealização particular, o paciente é administrado com o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo como apresentado na Tabela 1continuamente por 14 dias, seguidos por 14 dias sem tratamento, seguidos pormais 14 dias de administração, seguidos por mais 14 dias sem tratamento. Emuma outra forma de realização particular, o paciente é administrado com oácido 3 - [5 -(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo como apresentado naTabela 1 continuamente por 14 dias em três doses diárias de 4 mg/kg, 4mg/kg e 8 mg/kg, seguidos por 14 dias sem tratamento, seguidos por mais 14dias de administração a três doses diárias de 10 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg,seguidos por mais 14 dias sem tratamento. Em certas formas de realização,um único regime de dosagem diário apresentado na Tabela 1 é seguido a cadadia. Em outras formas de realização, regimes de dosagem diferentesapresentados na Tabela 1 podem ser seguidos em dias diferentes.
Tabela 1. Esquema de Dosagem
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Abreviações: TID = três vezes ao dia
Pacientes preferivelmente tomam o medicamento dentro de 30minutos depois de uma refeição; idealmente o medicamento será tomado emaproximadamente intervalos de 6, 6, e 12 horas (por exemplo, -7:00 damanhã depois do café da manhã, ~1:00 da tarde depois do almoço, e -7:00 danoite depois da janta). Os pacientes ingerem o medicamento enchendo cadafrasco com a quantidade requerida de água ou outro solventefarmaceuticamente aceitável, tampando e agitando cada frasco por cerca de60 segundos, e depois ingerindo os conteúdos de quantidade e tamanho defrascos por dose. A dose inteira de medicamento reconstituído deve sertomado de uma vez. Depois da ingestão, cada frasco de dosagem é enchidopela metade com água ou um outra solvente farmaceuticamente aceitável,tampado e agitado, e esta água ou outro solvente farmaceuticamente aceitáveldo frasco é ingerida pelo paciente. Este procedimento de enxágüe é realizadouma vez. Em certas formas de realização, o medicamento é fornecido comoum sachê. Nestas formas de realização, a quantidade apropriada domedicamento pode ser pesada ou medida e combinada com um solventefarmaceuticamente aceitável apropriado antes da administração.
5.3 Exemplo 3: Tratamento Oral de Distrofia Muscular de Duchenne Mediadapela Mutação de não sentido
O presente exemplo apresenta um regime de dosagemilustrativo útil para o tratamento de Distrofia Muscular de Duchenne mediadapela mutação de não sentido.
O ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo sãofornecidos como um pó de sabor de baunilha para suspensão. O medicamentoé fabricado sob condições de Boa Prática de Fabricação corrente (cGMP). Aformulação pode incluir agentes de ligação e suspensão, tensoativos, e váriosexcipientes menores que ajudam no processo de fabricação. A mistura podeser embalada em 40 ml de frascos plásticos (polietileno de alta densidade[HDPE]) selados com um selo de folha metálica e uma tampa plástica branca,à prova de criança. Cada frasco pode conter 125, 250 ou 1000 mg dasubstância medicamentosa, que é 25,0 % do peso da formulação total.Alternativamente, a mistura pode ser fornecida em uma formulação de sachê,tal como apresentado no Exemplo 6. Os excipientes (e suas proporções dopeso da formulação total) incluindo um agente de suspensão (Litesse®Ultra[polidextrose refinada] - 25,7 %), um agente de ligação que tambémpode fornecer mascaramento de sabor (manitol - 25,0 %), agentes tensoativos(polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127 [poloxâmero 407 pó]- 3,7 %), um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), e outros excipientes, cadaum menor do que 2 % (hidroxietil celulose, sabor de baunilha, estearato demagnésio [não bovino], e sílica coloidal) podem estar presentes. Os rótulosdos frascos indicam a identidade da substância medicamentosa, o número dolote, a quantidade da substância medicamentosa, e as condições dearmazenagem (por exemplo, temperatura ambiente ou refrigeração de 5o a 8o C).
A dosagem do medicamento está fundamentado emmiligramas de medicamento por quilograma de peso corporal do paciente. Ovolume total correspondente à quantidade em miligrama total demedicamento a ser administrado a um paciente deve ser calculado. Porexemplo, se um paciente de 30 kg deve tomar 4 mg/kg, então a dose a serliberado será de 30 X 4 = 120 mg. Este paciente deve ser dosado usando ofrasco de dose de 250 mg. Visto que cada ml da suspensão no frasco de dosede 250 mg contém 250/10 = 25 mg do medicamento, este paciente deve tomar120/25 = ~5 ml da suspensão para cada 4 mg/kg de dose). O mesmo pacientequando tratado com a dose de 8 mg/kg à noite deve ter uma dose calculada de240 mg e receberia um frasco de 250 mg (10 ml de suspensão). Estes volumesdas suspensões para as respectivas doses devem ser retirados do frasco demedicamento usando uma seringa de dosagem oral plástica. Para atransferência de volumes fracionários de < 10 (por frasco de 250 mg) ou < 20ml (por frasco de 1000 mg), a quantidade desejada deve ser retirada do frascode medicação de estudo em uma seringa de dosagem de um tipo e tamanhoapropriados (por exemplo, uma seringa de dosagem oral Baxa, Exacta-Med,calibrada, isenta de látex, plástica) e dosada usando a mesma seringa. Duranteas mesmas 24 horas depois da reconstituição, dose >1 pode ser tirada domesmo frasco de suspensão; entretanto, o medicamento reconstituído nãodeve ser armazenado além de 24 horas com a intenção de usar este materialmais uma vez para doses múltiplas no mesmo paciente. Se a quantidade totalde medicamento a ser tomada em 1 dia excede 10 ml (para frasco de 250 mg)ou 20 ml (para frasco de 1000 mg) do medicamento reconstituído, então umnovo frasco de medicamento deve ser usado para cada dosagem.
A reconstituição e dosagem do produto medicamentoso é feitana temperatura ambiente. Nenhum aquecimento específico do produtomedicamentoso é necessário antes da reconstituição. O medicamento pode serreconstituído com qualquer solvente farmaceuticamente aceitável (porexemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, compota de maçã,alimento para bebê ou fórmula para bebê). Para cada 250 mg de frascofornecido, -10 ml de água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável sãoadicionados para se obter uma concentração de cerca de 25 mg/ml no volumetotal de suspensão. Para cada frasco de 1000 mg fornecido, -20 ml de água ououtro solvente farmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter umaconcentração de cerca de 50 mg/ml no volume total de suspensão.
Imediatamente depois que água ou outro solvente farmaceuticamenteaceitável é adicionada à medicação de estudo seca, o(s) frasco(s) é/sãotampado(s) e vigorosamente agitados pela mão por cerca de 60 segundos parase obter homogeneidade de suspensão. Embora a suspensão possa permanecerno frasco plástico original por até 24 horas antes da ingestão, é recomendadoque o medicamento seja tomado logo depois da reconstituição. Se existir umademora de mais do que 15 minutos entre a reconstituição e a dosagem, ofrasco deve ser de novo vigorosamente agitado pela mão por cerca de 60segundos.O tratamento é administrado continuamente por quanto tempofor necessário a um paciente tendo ou suscetível de ter Distrofia Muscular deDuchenne. A Tabela 2 apresenta regimes de dosagem diária ilustrativos para oácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que administraçãoocorre três vezes ao dia em intervalos de 6, 6 e 12 horas (por exemplo, -7:00da manhã, -1:00 da tarde e -7:00 da noite) com alimento. Em uma forma derealização particular, o paciente é administrado com o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo em um dos regimes de dosagemapresentados na Tabela 2 continuamente por 28 dias. Em certas formas derealização, um regime de dosagem de um único dia apresentado na Tabela 2 éseguido a cada dia. Em outras formas de realização, os regimes de dosagemdiferentes apresentados na Tabela 2 podem ser seguidos em dias diferentes.
Em certas formas de realização, o medicamento é fornecido como um sachê.
Nestas formas de realização, a quantidade apropriada do medicamento podeser pesado ou medido e combinado com um solvente farmaceuticamenteaceitável apropriado antes da administração.
Tabela 2. Esquema de Dosagem
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Os pacientes são administrados com o medicamento dentro de30 minutos depois de uma refeição; idealmente o medicamento será tomadoem intervalos de aproximadamente 6, 6 e 12 horas (por exemplo, -7:00 damanhã depois do café da manhã, -1:00 da tarde depois do almoço, e -7:00 danoite depois da janta). Os pacientes ingerem o medicamento enchendo-secada frasco com a quantidade requerida de água ou outro solventefarmaceuticamente aceitável, tampando e agitando cada frasco por cerca de60 segundos, retirando a quantidade apropriada de volume do frasco usandouma seringa de dosagem oral e ingerindo os conteúdos diretamente da seringade dosagem. O volume inteiro calculado de medicamento reconstituídocorrespondente à dose deve ser tomado de uma vez. Depois da ingestão domedicamento, a seringa de dosagem deve ser enchida com o mesmo volumede água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável como o volume dedose, e deve ser ingerido pelo paciente. Este procedimento de enxágüe deveser realizado uma vez.
A eficácia de tratamento pode ser determinada medindo-se amudança de uma medição de referência dos níveis de distrofina em umabiópsia do extensor do músculo do pé digitorum brevis (EDB).
5.4 Exemplo 4: Preparação de Dosaeens Não Aromatizadas de Ácido 3-Γ5-Γ2-Fluoro-fenilVn.2.,41oxadiazol-3-il1-benzóico ou um Sal solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo
O ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo sãofornecidos como um pó para a suspensão. O medicamento é fabricado sobcondições de Prática de Fabricação Boas correntes (cGMP). O medicamentopode ser intimamente misturado com agentes de ligação e suspensão,tensoativos, e vários excipientes menores que ajudam no processo defabricação. A mistura é embalada em um frasco plástico (polietileno de altadensidade [HDPE]) de 40 ml selado com um selo de folha metálica e umatampa plástica branca, à prova de criança. Cada frasco pode conter cerca de35 mg, cerca de 70 mg, cerca de 125 mg, cerca de 140 mg, cerca de 175 mg,cerca de 250 mg, cerca de 280 mg, cerca de 350 mg, cerca de 560 mg, cercade 700 mg, cerca de 1000 mg ou cerca de 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo. Os excipientes (e suas proporções dopeso de formulação total) opcionalmente incluindo um agente de suspensão(Litesse® Ultra[polidextrose refinada] - 25,7 %), um agente de ligação quepossa fornecer também mascaramento de sabor (manitol - 25,0 %), agentestensoativos (polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127[poloxâmero 407 pó] - 3,7 %), um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), eoutros excipientes, cada um menor do que 2 % (cab-o-sil, hidroxietil celulose,estearato de magnésio [não bovino], e sílica coloidal) podem estar presentes.
O frasco é depois rotulado para indicar a identidade da substânciamedicamentosa, o número do lote, a quantidade da substânciamedicamentosa, e as condições de armazenagem (por exemplo, refrigeraçãode 5o a 8o C). Antes da administração, o produto medicamentoso éreconstituído em um volume apropriado de um solvente farmaceuticamenteaceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, compotade maçã, alimento para bebê ou fórmula para bebê).
5.5 Exemplo 5: Preparação de Dosasens Aromatizadas do ácido 3-Γ5-(2-Fluoro-fenil) - Γ1 .,2.41 oxadiazol-3 -ill -benzóico ou um Sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo
O ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo sãofornecidos como um pó aromatizado com baunilha (por exemplo, pela adiçãode extrato de baunilha) para a suspensão. O medicamento é fabricado sobcondições de Prática de Fabricação Boas correntes (cGMP). O medicamentopode ser intimamente misturado com agentes de ligação e suspensão,tensoativos, e vários excipientes menores que ajudam no processo defabricação. A mistura é embalada em um frasco plástico (polietileno de altadensidade [HDPE]) de 40 ml selado com um selo de folha metálica e umatampa plástica branca, à prova de criança. Cada frasco podem conter cerca de35 mg, cerca de 70 mg, cerca de 125 mg, cerca de 140 mg, cerca de 175 mg,cerca de 250 mg, cerca de 280 mg, cerca de 350 mg, cerca de 560 mg, cercade 700 mg, cerca de 1000 mg ou cerca de 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo. Os excipientes (e suas proporções dopeso de formulação total) opcionalmente incluindo um agente de suspensão(Litesse® Ultra[polidextrose refinada] - 25,7 %), um agente de ligação quepossa fornecer também mascaramento de sabor (manitol - 25,0 %), agentestensoativos (polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127[poloxâmero 407 pó] - 3,7 %), um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), eoutros excipientes, cada um menor do que 2 % (cab-o-sil, hidroxietil celulose,sabor de baunilha, estearato de magnésio [não bovino], e sílica coloidal)podem estar presentes. O frasco é depois rotulado para indicar a identidade dasubstância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substânciamedicamentosa, e as condições de armazenagem (por exemplo, refrigeraçãode 2o a 8o C). Antes da administração, o produto medicamentoso éreconstituído em um volume apropriado de um solvente farmaceuticamenteaceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, compotade maçã, alimento para bebê ou fórmula para bebê).
O produto medicamentoso pode ser armazenado natemperatura ambiente por até 48 horas antes da reconstituição.
Várias referências foram citadas, a divulgação total da qual sãoaqui incorporadas por referência em sua totalidade.
5.6 Exemplo 6: Formulação de Sachê do ácido 3-r5-(2-Fluoro-fenil)-I" 1.2.41 oxadiazol-3 -ill -benzóico ou um Sal. solvato ou_hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo
A mistura é embalada usando uma bolsa ou sachê que écompreendido de camadas laminadas múltiplas que podem incluir umacamada de papel, uma camada de folha de alumínio e uma camada surlyn.Cada sachê pode conter cerca de 125 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mgou cerca de 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo. Os excipientes (e suas proporções do peso de formulação total)opcionalmente incluindo cada um dos seguintes como apresentados na Tabela 3 e Tabela 4.
Tabela 3. Formulação
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O sachê é depois rotulado para indicar a identidade dasubstância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substânciamedicamentosa, e as condições de armazenagem (por exemplo, refrigeraçãode 2o a 8o C). Antes da administração, uma quantidade apropriada do produtomedicamentoso é reconstituída em um volume apropriado de um solventefarmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebidacarbonatada, suco, compota de maçã, alimento para bebê ou fórmula parabebê). O produto medicamentoso pode ser armazenado na temperaturaambiente por até 48 horas antes da reconstituição.
5.7 Exemplo 7: Ensaio de Diferença Potencial Transepitelial (TEPD)
A medição da diferença potencial transepitelial (TEPD),também conhecida como diferença potencial nasal, fornece uma avaliaçãosensível do transporte de sódio e cloreto diretamente nas células epiteliaissecretoras por intermédio da avaliação das propriedades bioelétricastransepiteliais (Knowles et al, 1981, N. Engl. J Med. 305(25): 1489-95;Knowles et al., 1995, Hum. Gene Ther. 6: 445). TEPD é realizado em cadanarina usando técnicas padronizadas (Standaert et al, 2004, Ped. Pultn. 37:385-92). No procedimento, um cateter plástico pequeno é usado para avaliaras diferenças elétricas através da membrana celular externa das células damucosa nasal na narina. Os valores de TEPD são expressados em milivolts oumV. Uma condutância de cloreto igual a ou mais eletricamente negativa doque -5,0 mV é no geral considerada estar na faixa normal. As avaliações deTEPD são feitas nas células do epitélio nasal que revestem o turbinadoinferior porque estas células são mais fáceis de acessar do que as células doepitélio respiratório que revestem as vias aéreas inferiores, e mostraram ter asmesmas características de transporte de íon (Knowles et al., 1981, Am. Rev.Respir. Dis. 124(4): 484-90). As avaliações de TEPD também podem serfeitas nas células do epitélio retal e células epiteliais respiratórias inferiores.
Por causa do papel da proteína CFTR no transporte dos íons cloreto atravésdas membranas celulares, e por causa da ausência desta proteína, os pacientesde fibrose cística têm uma condutância de cloreto no TEPD anormal. Comoum ponto final, o TEPD tem a vantagem de que ele pode detectar asmudanças do transporte de cloreto que são uma integração quantitativa dapresença, atividade funcional, e localização apical de CFTR nas células dasvias aéreas. Além disso, é uma medida direta da atividade de CFTR que não éprovável de ser afetada pelos tratamentos sustentadores ou paliativos para CF(com a exceção possível de antibióticos aminoglicosídicos sistemicamenteadministrados). De importância é a evidência de que os valores de TEPDpodem se correlacionar com o grau de disfunção pulmonar e a anormalidaderadiográfica (Ho et al., 1997, Eur. Respir. 10(9): 2018-22; Fajac et al., 1998,Eur. Respir. J 12(6): 1295-300; Sermet-Gaudelus et al., 2005, Am. Respit.Crit. Care Med. 171(9): 1026-1031). em particular, a avaliação de TEPD daatividade do cloreto CFTR induzido pelo isoproterenol tem demonstradomelhor valor preditivo do que o genótipo na determinação de FEVl econtagens radiológicas (Ho et al., 1997, Eur Respir J 10(9): 2018-22). Sob ascondições de referência, a atividade do canal de cloreto avaliada pelo TEPD émuito improvável de normalizar espontaneamente em pacientes com CF;qualquer melhora observada na atividade do canal de cloreto avaliada peloTEPD é esperada denotar especificamente a atividade farmacológica dasterapias corretoras de CFTR. Conseqüentemente, o mesmo tem se tornado oponto final primário nos estudos farmacológicos e de reposição de gene deFase 1-2 intencionado a corrigir a disfunção de CFTR (Peckham et al., 1995,Al Clin Sci (Londres). 89(3): 277-84; Wilschanski et al., 2003, N Engl. Med.349(15): 1433-41).
5.8 Exemplo 8: Imunofluorescência de CFTR
A coleta e processamento da curetagem mucósica nasal decada narina de um paciente para a medição da proteína CFTR pelaimunofluorescência e pela quantificação de mRNA de CFTR é realizadausando técnicas padronizadas (Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. CareMed. 163(7): 1683-92; Amaral et al., 2004, Cyst. Fibros. 3 Supl 2: 1723). Otingimento por imunofluorescência de células epiteliais normais (porexemplo, das raspagens da mucosa nasal) revela a presença da maioria dasproteínas CFTR na superfície apical. Em modelos de animal de CF mediadapela mutação de não sentido ou em pacientes com CF mediada pela mutaçãode não sentido, o tingimento de CFTR é ausente (por exemplo, em pacienteshomozigotos quanto a uma mutação de parada prematura) ou é primariamenteobservada na região perinuclear (por exemplo, em pacientes com umamutação AF508 que impede o tráfico intracelular de CFTR normal). Aprodução bem sucedida da proteína CFTR do tipo selvagem ou não selvagemfuncional tanto em modelos de animal quanto em pacientes foi associada como reaparecimento da proteína CFTR epitelial apical como avaliado pelaimunofluorescência (Clancy et ai, 2001, Am. J Respir. Crit. Care Med.163(7): 1683-92; Wilschanski et ai, 2003, N. Engl. J. Med. 349(15): 1433- 41).
5.9 Exemplo 9: Testes da Função Pulmonar
Os testes de função pulmonar, incluindo FEV1, FVC, e MEF25.75, são medidos usando procedimentos de espirometria padrão. As avaliaçõesda função pulmonar (incluindo MEF25-75, FVC, e, particularmente, FEV1)foram reconhecidas como pontos finais clínicos definitivos em pacientes comCF (Food and Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs AdvisoryCommittee. Discussion of NDA for tobramycin solution for inhalation(Tobi®) for the control of cystic fibrosis patients. Novembro de 1997;Tiddens, 2002, Pediatr. Pulmonol. 34(3): 228-31). FEV1 e outras medidas deteste da função pulmonar foram mostrados estar correlacionados com aseveridade de doença, morbidez prognosticada em termos de utilização decuidado de saúde e uso de antibiótico IV, e indicam o risco de mortalidaderelacionada com o CF (Food and Drug Administration, 62nd Anti-InfectiveDrugs Advisory Committee. Discussion of NDA for tobramycin solution forinhalation (Tobi®) for the control of cystic fibrosis patients. Novembro de1997). O teste de função pulmonar é simples de administrar (mesmo empacientes tão jovens quanto 7 anos de idade), e usa equipamento padronizadoe técnicas que são amplamente disponíveis. A interpretação é realizadausando equações normativas bem estabelecidas que levam em conta a idade,altura, e gênero do paciente. A melhora no FEVi foi reconhecida comodemonstrando quantitativamente benefício de significância clínica em CF, etem servido como a base para a aprovação regulatória de dornase alfa etobramicina inalados (Food and Drug Administration, 62nd Anti-InfectiveDrug Advisory Committee. Discussion of NDA for tobramycin solution forinhalation (Tobi®) for the control of cystic fibrosis patients. Novembro de 1997).
5.10 Exemplo 10: Estudo de Fase 2 do ácido 3-r5-f2-fluoro-fenilV[1.2.41oxadiazol-3-il1-benzóico como um Tratamento Oral para a fíbrosecística Mediada Pela Mutação de não sentido
Os pacientes devem ter atingido todas as seguintes condiçõespara serem qualificados para o alistamento no estudo:
1. Diagnóstico de CF com base em evidência documentada deum teste de suor conclusivamente anormal (cloreto no suor >60 mEq/litropela iontoforese em pilocarpina (LeGrys, Sweat testing: Sample collectionand quantitative analysis: Approved guidelines - Segunda edição. NationalCommittee for Clinicai Laboratory Standards 2000; Vol 20: 14));
2. Secreção de cloreto anormal como medida pelo TEPD (umaavaliação pelo TEPD mais positiva do que -5 mV de secreção de cloreto comamilorida e isoproterenol isentos de cloreto);
3. Presença de uma mutação de não sentido em um dos alelosdo gene cftr\
4. Documentação de que o seqüenciamento do gene cftr foirealizado;
5. Idade > 18 anos;
6. Peso corporal de 40 kg;
7. FEVi ^ 40 % de prognosticado quanto a idade, gênero, ealtura (padrões de Knudson) (Knudson, 1983, Am. Rev. Respir. Dis. 127:725-734);8. Saturação de oxigênio (como medida pela oximetria depulso) > 92 % em ar ambiente;
9. Disposição de pacientes homens e mulheres, se nãocirurgicamente estéreis, para se abster de relação sexual ou utilizar umabarreira ou método médico de contracepção durante a administração demedicamento de estudo e períodos acompanhamento;
10. Teste de gravidez negativo (para as mulheres compotencial para gravidez);
11. Disposição e capacidade para condescender com visitasprogramadas, plano de administração de medicamento, procedimentos deestudo (incluindo medições de TEPD, testes de laboratório clínico, eamostragem de PK), e restrições de estudo;
12. Capacidade para fornecer consentimento informado porescrito; e
13. Evidência de documento de consentimento informadopessoalmente assinado e datado indicando que o paciente foi informado detodos os aspectos pertinentes do teste.
A presença de qualquer uma das condições á seguir excluíramum paciente do alistamento no estudo:
1. Condição médica anterior ou em andamento (por exemplo,enfermidade, condição psiquiátrica, alcoolismo, abuso de medicamento),história médica, averiguações físicas, averiguações de ECG ou anormalidadeslaboratoriais que na opinião do investigador, afetaria adversamente asegurança do paciente, torna improvável que o curso de tratamento ouacompanhamento seria completado ou prejudicaria a avaliação dos resultadosdo estudo;
2. Enfermidade aguda em andamento incluindo infecçõesrespiratórias superiores ou inferiores agudas dentro de 2 semanas antes doinício do tratamento de estudo;3. História de complicações maiores de doença pulmonar(incluindo hemoptisia maciça ou pneumotórax recentes) dentro de 2 mesesantes do início do tratamento de estudo;
4. Anormalidades na triagem de raio χ do tórax sugerindodoença pulmonar ativa clinicamente significante outra que não CF ou nova,anormalidades significantes tais como atelectasia ou efusão pleural quepodem ser indicativas de envolvimento pulmonar ativo clinicamentesignificante secundário ao CF;
5. Antígeno de superfície da hepatite B positivo, teste deanticorpo da hepatite C ou teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV);
6. Hemoglobina <10 g/dL;
7. Albumina sérica < 2,5 g/dL;
8. Função hepática anormal (bilirrubina sérica total > o limitesuperior de normal ou ALT, AST ou GGT séricos > 2,0 vezes o limitesuperior de normal);
9. Função renal anormal (creatinina sérica >1,5 vezes o limitesuperior de normal);
10. Gravidez ou amamentação;
11. História de transplante de órgão sólido ou hematológico;
12. Exposição a um outro medicamento investigacional dentrode 14 dias antes do início do tratamento de estudo;
13. Participação em andamento em qualquer outro teste clínicoterapêutico;
14. Uso em andamento de agonistas gama do receptor ativadopelo proliferador de tiazolidinodiona peroxissoma (PPARy), por exemplo,rosiglitazona (Avandia® ou equivalente) ou pioglitazona (Actos® ouequivalente);
15. Mudança nas medicações intranasais (incluindo o uso decorticosteróides, cromolina, brometo de ipratrópio, fenilefrina ouoximetazolina) dentro de 14 dias antes do início do tratamento de estudo;
16. Mudança no tratamento com corticosteróides sistêmicos ouinalados dentro de 14 dias antes do início do tratamento de estudo;
17. Uso de ou requerimento quanto a gentamicina ouamicacina inaladas dentro de 14 dias antes do início do tratamento de estudoou durante o tratamento de estudo; ou
18. Exigência quanto a antibióticos aminoglicosídicossistêmicos dentro de 14 dias antes do início do tratamento de estudo.
O ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicofoi fornecido em uma formulação aqui descrita. 15 pacientes (12 de um testede Fase 2 que é conduzido em Israel e 3 de um teste de Fase 2 que éconduzido nos Estados Unidos; sete pacientes foram homens e 8 forammulheres; os pacientes tiveram uma idade média de 22 anos; e todos ospacientes tiveram sinais múltiplos e sintomas de fibrose cística, incluindoalgum grau de disfunção pulmonar) foram oralmente administrados com oácido 3 - [5 -(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico de acordo com oseguinte programa de 56 dias: administração do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico três vezes ao dia (TID) a 4 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg por 14 dias, seguida por nenhum tratamento por 14 dias (Ciclo 1, queconsiste de 28 dias), seguidos pela administração do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico três vezes ao dia (TID) a 10 mg/kg, 10mg/kg e 20 mg/kg por 14 dias, seguidos por nenhum tratamento por 14 dias(Ciclo 2, que consiste de 28 dias).
Os pontos finais clínicos foram avaliados usando osprocedimentos apresentados acima. As medições de TEPD foram feitas antesdo tratamento e nos dias 14 e 28 do Ciclo 1 e Ciclo 2. A curetagem mucósicanasal foi coletada de cada narina de cada paciente ante do tratamento e nosdias 14 e 28 do Ciclo 1 e Ciclo 2. Os testes pulmonares, incluindo FEVi5FVCe MEF25-T5, foram medidos antes do tratamento, no dia 1 do Ciclo 2, nos dias13 ou 14 do Ciclo 1 e dias 13 ou 14 do Ciclo 2 no estudo que é conduzido emIsrael e os mesmos parâmetros foram medidos antes do tratamento e no dia 13ou 14 do Ciclo 2 no estudo que é conduzido nos Estados Unidos.
Mudança média na condutância do cloreto de TEPD. Esta é amédia das mudanças do começo até o final do período de tratamento nacondutância do cloreto de TEPD dentro de cada participante do estudo. Porexemplo, se as mudanças na condutância do cloreto TEPD dentro de cada umdos três participantes foram -7,0 mV, -2,0 mV e -9,0 mV, a mudança médiana condutância do cloreto TEPD entre estes participantes seria -6,0 mV.
A porcentagem de pacientes com uma resposta de condutânciade cloreto. Isto é a porcentagem de pacientes que demonstraram uma respostade condutância de cloreto de TEPD no final do tratamento com o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico. Para os propósitos dos testes,uma resposta de condutância de cloreto é definida como uma melhora nacondutância de cloreto de TEPD de pelo menos -5 mV. Por exemplo, em umpaciente com um valor de condutância de cloreto de TEPD de +1,0 mV nareferência e um valor de condutância de cloreto de TEPD de -6,0 mV no finaldo tratamento, a melhora na condutância de cloreto de TEPD seria de -7,0mV, representando uma resposta de condutância de cloreto.
A porcentagem de pacientes com melhoras dos valores decondutância de cloreto de TEPD no tecido normal. Como mencionado acima,uma condutância de cloreto igual a ou mais eletricamente negativa do que -5,0 mV é no geral considerada estar na faixa normal. Como tal, um pacientecom um valor de condutância de cloreto de TEPD de +1,0 mV na referênciaseria considerado ter um valor anormal porque o valor é mais eletricamentepositivo do que -5,0 mV. Se, no final do tratamento, aquele valor decondutância de cloreto de TEPD do paciente melhorou para -6,0 mV, istorepresentaria uma melhora na faixa normal por que o valor melhorado é maiseletricamente negativo do que -5,0 mV.Com base no gênero, idade e altura do paciente, o valor FEVimédio na entrada no estudo foi 66 % do normal e o valor de FVC médio naentrada no estudo foi 80 % do normal. Catorze dos 15 pacientes incluídos naanálise tiveram colonização das vias aéreas com Pseudomonas aeruginosa,uma infecção bacteriana comum em pacientes com fibrose cística que podelevar à pneumonia séria. Catorze dos 15 pacientes também tiveraminsuficiência pancreática e requereram terapia de reposição de enzimapancreática crônica. Os pacientes tiveram pesos corporais baixos, com umpeso médio de 58,3 kg na entrada no estudo.
A Tabela 5 apresenta os resultados de TEPD para os 5pacientes, para cada medição, os resultados são apresentados em uma base damelhor das narinas e média de ambas as narinas. Historicamente, osresultados de testes TEPD foram tipicamente apresentados em uma base damelhor das narina. Entretanto, diretrizes recentes estabelecidas pela CysticFibrosis Therapeutics Development Network recomendaram que os resultadosde TEPD fossem apresentados em ambas as bases. As melhoras nacondutância do cloreto TEPD em pacientes com diferentes tipos de mutaçõesde não sentido dentro do gene CFTR foram mencionadas.
Tabela 5
Nível de Dose Mais Nível de Dose Mais
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Os efeitos do tratamento nos níveis de dose do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico mais baixo e nos mais altos nãoforam estatisticamente significantes, sugerindo que escalação de doseadicional pode não ser necessária e que doses ainda mais baixas do ácido 3-[5 -(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico podem ser eficazes namelhora da condutância de cloreto em TEPD. Os resultados estatisticamentesignificantes e as tendências positivas quanto aos pontos finais secundáriostambém foram observados. Em particular, embora os testes não tenham sidoprovido de energia para detectar as mudanças estatisticamente significantesnos pontos finais secundários, as melhoras estatisticamente significantes daentrada no estudo até o fina do ciclo de tratamento de dose mais alta no FEVi,FVC e peso médios dos pacientes foram observadas. A Tabela 6 apresenta osresultados. Quanto as mudanças na função pulmonar, um paciente não foiincluído porque este paciente não teve a função pulmonar medida no final dociclo de tratamento de dose mais alta.
Tabela 6
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Além disso, embora mudanças nos sintomas do paciente nãotenham sido formalmente medidos através do uso de um questionário dequalidade de vida, os investigadores do teste foram requisitados a perguntar acerca das mudanças nos sintomas de fibrose cística do paciente. Nos 15pacientes incluídos na análise interina, 6 relataram melhoras gerais no bemestar, 6 relataram diminuição na tosse e 10 relataram diminuição na densidadedo muco e limpeza mais fácil do muco.
5.11 Exemplo 11: Expressão de Distrofma. Sarcoglicano e Distroglicano pelaImunofluorescência e Western Blotting
A biopsia do músculo EDB e da pele que está por cima de umpé é realizada sob anestesia local e sedação consciente (em alguns casos, aanestesia geral pode ser requerida) antes do tratamento, e do outra pé noúltimo dia de tratamento. O procedimento de biópsia é realizado usandotécnicas padronizadas (Stedman, 2000, Human Gene Therapy 11: 777-90). Omúsculo do ventre inteiro (sempre que possível) é removido no procedimento.
No momento da coleta da biópsia antes do tratamento, o espécime de músculoé dividido em pelo menos 3 fragmentos e o espécime de biópsia coletado noúltimo dia de tratamento é dividido em pelo menos 2 fragmentos. O espécimede biópsia é colocado em uma esponja de gaze telfa umedecida com soluçãosalina de Ringer. O espécime de biópsia é visualizada em potência baixa sobum microscópio de dissecação estéreo para estabelecer a orientação da fibra.
O músculo é depois transeccionado usando um bisturi afiado em uma maneiratransversal (perpendicular à orientação das fibras) sempre que possível edeixado repousar por 2 minutos para possibilitar a cessação de espasmo. Aamostra é depois congelada em isopentano esfriado em nitrogênio líquido,transferido a um reservatório de nitrogênio líquido e mantido 1 polegada (2,54cm) acima da interface de líquido/vapor por 2 minutos de esfriamento lento eevaporação de isopentano antes da imersão no nitrogênio líquido, e enroladoem folha metálica pré esfriada (em nitrogênio líquido e armazenado em geloseco) rotulado com o número do estudo, número do sítio, número do paciente,data, iniciais do paciente, e lado do pé (pé direito ou pé esquerdo).
Todos os recipientes de amostra são claramente rotulados emuma maneira que identifique o paciente e a data de coleta. Os rótulos sãofixados aos recipientes de amostra em uma maneira que impeça o rótulo de setornar descolado. As amostras são enviadas para análise/cultura/revisãocentral imediatamente depois que o procedimento é realizado. Para a detecçãode distrofma, 3 anticorpos comercialmente disponíveis que reconhecem otérmino C, o término N, e o domínio de bastão da proteína são utilizados. Paraa detecção do complexo de sarcoglicano e distroglicano, anticorposcomercialmente disponíveis contra α-, β-, γ-, e δ-sarcoglicano, e β-distroglicano são usados quando possível. A microscopia de epifluorescênciaé usada na análise; as imagens são capturadas pela câmara CCD, depois danormalização da intensidade de fluorescência contra um espécime de músculonormal. As imagens são armazenadas digitalmente e preservadas para revisãofutura, e avaliação final na conclusão do estudo. Os tecidos também sãoprocessados para a detecção de distrofina, os sarcoglicanos, e β-distroglicanopelo Western blotting usando os mesmos anticorpos. As imagensmicroscópicas são capturadas e preservadas para revisão futura, e para aavaliação final na conclusão do estudo. As amostras de tecido muscularremanescentes são preservadas para ensaios confirmatórios de mRNA eproteínas envolvidas na DMD. O imunotingimento e Western blotting sãoutilizados para a detecção de proteína.
As biópsias de músculo são habitualmente realizadas empacientes DMD como um componente de diagnóstico e como medidas deefeito terapêutico no contexto de estudos de pesquisa. O EDB foi escolhidoporque ele não é um músculo essencial para as atividades diárias e portanto aamostragem deste músculo não tem conseqüências funcionais adversas para opaciente. Porque ele é pouco usado, o músculo EDB é improvável dedemonstrar reposição fibrótica substancial de músculo e assim fornece umtecido apropriado para a detecção da produção de distrofina. A amostragemdo músculo EDB oferece vantagens práticas adicionais porque o mesmo éfácil para identificar, pode ser dissecado sob anestesia local, e fornecequantidades suficientes de tecido para realizar as análises requeridas. Aimunofluorescência e Western blotting são testes de rotina realizados nosespécimes de biópsia muscular para confirmar a presença ou ausência dedistrofina de tamanho natural. Uma ausência de distrofina é visualizada comoconfirmação do diagnóstico de DMD. A restauração da distrofina, comlocalização para a membrana muscular, tem sido considerada uma medidadireta de atividade farmacodinâmica pré clínica e clínica (Barton-Davis, 1999,J. Clin. Invest. 104(4): 375-81; Politano, 2003, ActaMyol. 22(1): 15-21).5.12 Exemplo 12: Miometria de Extremidade Superior e Inferior
A miometria de extremidade superior e inferior são realizadasusando um miômetro manual a seguir dos procedimentos padronizados(Beenaldcer, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(5): 441-6; Hyde, 2001,Neuromuscul. Disord. 11(2): 165-70). É recomendado (dependendo dasituação funcional de referência do paciente) que grupos de músculosavaliados incluindo abdutores do quadril, extensores do joelho, flexores eextensores do cotovelo, e aperto de mão. As avaliações bilaterais podem serfeitas, e três medições podem ser registradas de cada grupo muscular em cadalado. Estes parâmetros são monitorados antes do tratamento, do segundo aoúltimo dia de tratamento, e durante um período de acompanhamento depoisdo tratamento. Durante os períodos de pré tratamento e tratamento, osprocedimentos de miometria são realizados antes da biópsia muscular.
As avaliações de miometria usando um dinamômetro manualsão uma medida sensível e reprodutíveis da força muscular em pacientes deambulatório e que não de ambulatório (Beenakker, 2001, Neuromuscul.Disord. 11(5): 441-6; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord 11(2): 165-70). Aconfiabilidade inter-avaliadores em pacientes com distrofia muscular é alta(Stuberg, 1988, Phys. Ther.. 1988 68(6): 977-82; Hyde, 2001, Neuromuscul.Disord. 11(2): 165-70). Quando comparado com o teste de força muscularmanual, a miometria é uma medida mais sensível e menos complexa dafunção muscular (McDonald, 1995, Am. J. Phys. Med. Rehabil. (5 Supl):S70-92). O teste pode ser facilmente administrado pelo avaliador (porexemplo, médico ou fisioterapeuta).
5.13 Exemplo 13: Testes de Função com Tempo Controlado
Os testes de função com tempo controlado incluindo o tempotomado para se levantar a partir de uma posição de supino, o tempo levadopara andar 10 metros, e o tempo levado para subir 4 degraus de tamanhopadronizado (Mendell, 1989, N. Engl. J Med. 320(24): 1592-7; Griggs, 1991,Arch. Neurol. 48(4): 383-8). Estes parâmetros são monitorados antes dotratamento, do segundo ao último dias de tratamento, e durante um período deacompanhamento depois do tratamento. Durante os períodos de prétratamento e tratamento, testes de função com tempo controlado sãorealizados antes da biopsia muscular.
Estes testes (tempo levado para se levantar de uma posiçãosupino, tempo levado para andar 10 metros, e o tempo levado para subir 4degraus de tamanho padronizado) fornecem uma medida adicional dacapacidade funcional em pacientes de ambulatório. Os testes sãoreprodutíveis, habitualmente utilizados, simples de administrar, e têmrespostas documentadas para intervenção terapêutica com esteróides(Mendell, 1989, N Engl. Med. 320(24): 1592- 7; Griggs, 1991, Arch. Neurol.48(4): 383-8).
5.14 Exemplo 14: Níveis de CK Séricos
A atividade de CK sérica é avaliada usando um ensaio cinéticoligado a NADH comercialmente disponível (Diagnostic Chemicals Ltd.,Oxford, CT). Os níveis de CK séricos são medidos antes do tratamento, no dia1 (antes da primeira dose), dia 7, dia 14, dia 21, e dia 27 durante o período detratamento, e no dia 42 e dia 56 depois do tratamento. A CK sérica éaumentada na Distrofia Muscular de Duchenne e portanto é um marcador dediagnóstico facilmente mensurável para a doença e pode servir como umbiomarcador potencial para a atividade farmacológica do medicamento(Mendell et al., 1989, New Eng. J Med. 320(24): 1592-1597).
A CK sérica fornece uma medida da integridade muscular decorpo inteiro. As concentrações desta enzima no soro são aumentadas 50 a100 vezes em pacientes com DMD e as medições de seus níveis são usadas naobtenção de um diagnóstico precoce da doença (Worton, The musculardystrophies, Em: Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D, eds. Themetabolic and molecular basis of inherited disease. 8a ed. Vol. 4. NovaIorque: McGraw-Hill, 2001: 5493-523). Os níveis de CK sérico são medidospara monitorar a progressão da doença e servem como um marcador para odano muscular. Embora as mudanças induzidas pelo exercício introduzamvariabilidade (Politano, 2003, Acta. Myol. 22(1): 15-21), o marcador temvantagens porque ele pode ser fácil, repetida, e freqüentemente avaliado comum ensaio amplamente disponível e confiável. Estudos clínicos anteriores têmmostrado diminuições na CK sérica coincidentes com as melhoras na forçamuscular durante o tratamento com esteróides (Reitter, 1995, Brain Dev. 17Supl: 39-43).
5.15 Exemplo 15: Fibroblasto Dérmico e Cultura de Célula Muscular
Estudos são realizados nos tecidos musculares e pele depacientes para determinar se a produção de distrofina em culturas muscularesprimárias dos pacientes corresponde com a produção de distrofina in vivo.
Estes experimentos avaliam se os fibroblastos dérmicos de pacientes, quandodiferenciados em células musculares in vitro pela transfecção com umaconstrução de expressão que produz Myo-D (Wang, 2001, Development 128:4623-33), demonstram a produção de distrofina em resposta ao tratamento.Correlações de resposta de célula epitelial com atividade clínica pode oferecerum teste preditivo fácil de se obter na seleção de pacientes futuros para aterapia ou para a triagem de novos agentes para o tratamento de DMD. Ascélulas são cultivadas como segue. O material de biópsia é armazenadodurante o transporte em meio de proliferação humano (ou PB S), e em gelo porperíodos de tempo maiores se necessário. Se o tecido não é preparado dentrode 24 horas, o material pode ser congelado em meio de proliferação humanocontendo 10 % de DMSO e armazenado em nitrogênio líquido (ou gelo seco).
No momento em que o tecido deva ser preparado para a montagem da culturade mioblasto, o material de biópsia é lavado em PBS. PBS suficiente paramanter o tecido úmido é adicionado em uma placa de cultura. O material debiópsia é completamente picado com lâminas de barbear, contra umasuspensão quase homogênea. Aproximadamente 2 ml de solução decolegenase/ dispase/CaCl2 por grama de tecido são adicionados e a picação écontinuada por vários minutos (por exemplo para uma biopsia muscular de 5χ 5 χ 5 mm usar 1 ml de solução de enzima). A suspensão é transferida paradentro de um tubo estéril e incubada a 37° C em um banho de água até que amistura seja uma pasta fluida fina (por exemplo, de cerca de 20 a 30 minutos).
A suspensão é ainda homogeneizada virando-se o tubo para cima e para baixovárias vezes durante a incubação. Os ciclos de re-suspensão adicionaisvirando-se o tubo para cima e para baixo com uma seringa podem serrealizados se necessário. Oito ml de meio de proliferação humano éadicionado à suspensão e misturados. A mistura é centrifugada por 10minutos a 1200 rpm. A pelota de célula é recolocada em suspensão em 3 mlde meio de proliferação humano. As células são plaqueadas em umreservatório de uma placa de 6 reservatórios revestidos de colágeno, ou,dependendo da quantidade de material, em um frasco T25 revestido comcolágeno. As células são cultivadas por 48 horas, a 37° C e 5 % de CO2. Ascélulas não ligadas são removidas e transferidas a um outro reservatóriorevestido com colágeno (como cópia reserva). Meio de proliferação fresco éadicionado ao primeiro reservatório (3 ml). As células são cultivadas doprimeira reservatório até a confluência e até que dois frascos T75 confluentesfossem obtidos. Para a armazenagem, as células podem ser congeladas a partirde um frasco T75 em 4 criotubos com 1 ml de meio de congelamento. O teorde célula miogênica da cultura é determinado realizando um tingimento dedesmin. O pré plaqueamento das culturas é requerido se a porcentagem decélulas positivas ao desmin for muito baixa.
5.16 Exemplo 16: Estudo de Fase 2 do ácido 3-r5-í2-fluoro-fenil)-n.2.41oxadiazol3-il1-benzóico como um Tratamento Oral para a DistrofiaMuscular de Duchenne
Os pacientes devem atingir todas as condições que seguempara serem elegiveis para o alistamento no estudo:
1. Diagnóstico de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)com base em um fenótipo clínico apresentado na idade de 5 anos, comaumento de CK sérico e ausência de distrofma em uma biopsia muscular(tingimento sarcolemal negativo com um anticorpo para a porção terminal Cda proteína de distrofma);
2. Presença de uma mutação de não sentido no gene dadistrofina;
3. Documentação de que o seqüenciamento do gene dadistrofma foi realizado ou, se o seqüenciamento não foi ainda realizado, queuma amostra sangüínea foi enviada para o seqüenciamento de gene dadistrofina confirmatório;
4. Exame físico ou evidência de formação de imagemradiográfica de músculos EDB em ambos os pés;
5. Capacidade para preambular;
6. Sexo masculino;
7. Idade > a 5 anos;
8. Disposição para se abster de relação sexual ou utilizar umabarreira ou método médico de contracepção durante a administração demedicamento de estudo e períodos de acompanhamento em pacientesconhecidos como sendo sexualmente ativos;
9. Disposição e capacidade para cumprir com visitasprogramadas, plano de administração de medicamento, testes de laboratório,restrições de estudo, e procedimentos de estudo (incluindo biópsiasmusculares, miometria, e amostragem PK);
10. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito se> 18 anos de idade ou consentimento informado escrito (com consentimentodos pais/guardião) se > 7 anos de idade. Se o paciente tem < 7 anos de idade,apenas o consentimento dos pais/ guardião legal será obtido; e11. Evidência de documento de consentimento informadopessoalmente assinado e datado (consentimento também requerido paracrianças > 7 anos de idade) indicando que o paciente/parente/guardião legalforam informados de todos os aspectos pertinentes ao teste que devem serseguidos.
A presença de qualquer uma das seguintes condições excluirãoum paciente do alistamento no estudo:
1. Condição médica anterior ou em andamento (por exemplo,enfermidade, condição psiquiátrica, alcoolismo, abuso de medicamento),história médica, averiguações físicas, averiguações de ECG ou anormalidadeslaboratoriais que na opinião do investigador, afetaria adversamente asegurança do paciente, torna improvável que o curso de tratamento ouacompanhamento seria completado ou prejudicaria a avaliação dos resultadosdo estudo;
2. Sintomas e sinais clínicos de insuficiência cardíacacongestiva (Estágio C ou Estágio D do American College of Cardiology/American Heart Association) (Hunt, 2001, J Am. Coll. Cardiol. 38:2101-13);
3. Antígeno de superfície da hepatite B positivo, teste deanticorpo da hepatite C ou teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV);
4. Hemoglobina < 10 g/dL;
5. Albumina sérica < 2,5 g/dL;
6. GGT anormal ou bilirrubina total (>o limite superior dolaboratório de normal);
7. Função renal anormal (creatinina sérica >1,5 vezes o limitesuperior de normal);
8. História de transplante de órgão sólido ou hematológico;
9. Terapia imunossupressiva em andamento (outra que nãocorticosteróides);
10. Exposição a um outro medicamento investigacional dentrode 28 dias antes do início do tratamento de estudo;
11. Participação em andamento em qualquer outro teste clínicoterapêutico;
12. 14. Uso em andamento de agonistas gama do receptorativado pelo proliferador de tiazolidinodiona peroxissoma (PPARy), porexemplo, rosiglitazona (Avandia® ou equivalente) ou pioglitazona (Actos®ou equivalente);
13. Mudança na terapia de corticosteróide sistêmica (porexemplo, início de tratamento; cessação de tratamento; mudança na dose,programa ou tipo de esteróide) dentro de 3 meses antes do início dotratamento de estudo; ou
14. Tratamento com antibióticos aminoglicosídicos sistêmicosdentro de 3 meses antes do início do tratamento de estudo.
O ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico éfornecido em uma formulação aqui descrita. O tratamento é administrado em28 dias para cada grupo de tratamento. Um grupo inicial de pacientes étratado ao dia por 28 dias com ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico em um nível de dose dado (por exemplo, 4, 4 e 8 mg/kg) TID. Seos pacientes iniciais toleram o medicamento, depois um segundo grupo depacientes recebe o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóicoem um nível de dose mais alto (por exemplo, 10, 10, e 20 mg/kg) TID. Assim,cada paciente recebe um total de 84 doses de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-benzóico. Depois do final de 28 dias de tratamento,cada paciente é seguida por mais 28 dias sem tratamento.
Em cada nível de dose, é recomendado que o ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -benzóico seja tomado TID em intervalosde 6, 6 e 12 horas (± -30 minutos). Idealmente cada dose é tomada dentro de~30 minutos depois de uma refeição (por exemplo, -7:00 da manhã depois docafé da manhã, -1:00 da tarde depois do almoço, e -7:00 da noite depois dojantar). Embora seja entendido que variações no programa de dosagem possaocorrer no cenário de paciente externo, é recomendado que o regime prescrito(incluindo os intervalos de dosagem e as relações de dosagem para refeições)seja seguido rigorosamente nos dias de coleta de amostra PK. Os pontos finaisclínicos são avaliados usando os procedimentos apresentados acima.
Será avaliado que, embora as formas de realização específicasda invenção tenham sido aqui descritas com propósitos de ilustração, ainvenção aqui descrita não deve ser limitada no escopo pelas formas derealização específicas aqui divulgadas. Estas formas de realização sãointencionadas como ilustrações de diversos aspectos da invenção. Quaisquerformas de realização equivalentes são intencionadas a estarem dentro doescopo desta invenção. De fato, várias modificações da invenção alémdaquelas mostradas e aqui descritas tornar-se-ão evidentes àqueles habilitadosna técnica a partir da descrição precedente.

Claims (17)

1. Uso de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento parao tratamento de uma doença ou distúrbio associada(o) com um códon deparada prematura em um paciente em necessidade do mesmo, em que omedicamento é administrado ao paciente em três doses diárias.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que as três doses diárias compreendem uma primeira dose, umasegunda dose e uma terceira dose, em que as quantidades das primeira esegunda doses são as mesmas e a quantidade da terceira dose é duas vezes aquantidade da primeira dose, ou em que a quantidade de cada uma das trêsdoses diárias são as mesmas.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a primeira, segunda e terceira doses, respectivamente, sãoselecionadas dentre 4 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg, respectivamente; ou 7mg/kg, 7 mg/kg, e 14 mg/kg, respectivamente; ou 10 mg/kg, 10 mg/kg, e 20mg/kg, respectivamente.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a segunda dose é administrada em cerca de 6 horas depois que aprimeira dose é administrada, a terceira dose é administrada em cerca de 6horas depois que a segunda dose é administrada, e em que a primeira dose éadministrada em cerca de 12 horas depois que a terceira dose foi administradano dia anterior.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que as três doses diárias são oralmenteadministradas continuamente por um período selecionado dentre 14 dias ou-28 dias.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que as três doses diárias são oralmente administradas continuamentepor um período de 14 dias, seguido por um segundo período de 14 dias semadministração, seguido por um terceiro período de administração contínua por 14 dias.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio associada(o) com um códon de paradaprematura é um câncer, uma distrofia muscular, uma doença da armazenagemlisossômica, uma doença autoimune, uma doença sangüínea, uma doença decolágeno, diabetes, uma doença neurodegenerativa, uma doença proliferativa,uma doença cardiovascular, uma doença pulmonar, uma doença cardíaca, umadoença inflamatória ou uma doença do sistema nervoso central.8. Uso deacordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a doença daarmazenagem lisossômica é selecionada dentre esclerose tuberosa,mucopolissacaridose tipo III A, mucopolissacaridose tipo VI,mucopolissacaridose tipo VII, leucodistrofia metacromática ou doença deSandhoff; a doença autoimune é selecionada dentre artrite reumatóide oudoença do enxerto versus hospedeiro; a doença sangüínea é selecionada entrehemofilia A, hemofilia B, doença de Von Willebrand, ataxia telangiectasia, b-talassemia ou cálculos renais; a doença de colágeno é selecionada dentreosteogênese imperfeita ou cirrose; a doença inflamatória é a artrite; a doençado sistema nervoso central é selecionada dentre esclerose múltipla,lipofuscinose ceróide neuronal infantil tardia, doença de Alzheimer, doençade Tay Sachs, uma doença neurodegenerativa ou doença de Parkinson; adoença pulmonar é fibrose cística; a distrofia muscular é distrofia muscular deDuchenne; e o câncer é da cabeça e pescoço, olho, pele, boca, garganta,esôfago, tórax, osso, pulmão, cólon, sigmóide, reto, estômago, próstata,mama, ovários, rim, fígado, pâncreas, cérebro, intestino, coração ou glândulassupra-renais; ou o câncer é um tumor sólido selecionado dentre sarcoma,carcinoma, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma,sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma,linfangiossarcoma, linfangio-endoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma,tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de célulaescamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de célulasudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar,adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular,carcinoma broricogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma doduto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor deWilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinomapulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial,glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma,sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico,oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma,um tumor transportado pelo sangue, leucemia linfoblástica aguda, leucemiade célula B linfoblástica aguda, leucemia de célula T linfoblástica aguda,leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemiamonoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemiamegacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia nãolinfocíctica aguda, leucemia não diferenciada aguda, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa, mielomamúltiplo ou associado a p53.
8.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o câncer é associado a um gene supressor de tumor que codificaum códon de parada prematura, e em que o gene supressor de tumor éselecionado dentre APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSHl, pTEN, Rb,CDKN2, NF1, NF2, WTl ou p53.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio associada(o) com um códon de paradaprematura é a fibrose cística ou distrofia muscular de Duchenne.
11. Formulação de dosagem unitária, caracterizada pelo fatode ser para o tratamento de uma doença ou distúrbio associada(o) com umcódon de parada prematura em um paciente em necessidade do mesmocompreendendo ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ouum sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmoadministrado ao paciente em três doses diárias.
12. Formulação de dosagem unitária de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato de que cada dose da formulação estána faixa de cerca de 35mg a cerca de 1400 mg e é adequada paraadministração oral em uma forma de comprimido, líquido ou cápsula.
13. Formulação de dosagem unitária de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a formulação mantém umaconcentração plasmática de ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável domesmo em um paciente em uma quantidade de mais do que cerca de 2 μg/mlpor pelo menos cerca de 12 horas.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio associada(o) com um códon de paradaprematura é uma neoplasia endócrina múltipla (tipos 1, 2 e 3), amiloidose,mucopolissacaridose (tipos I e III), hipoplasia adrenal congênita, poliposefamilial adenomatosa, Doença de Von Hippel Landau, Síndrome de Menkes,hemofilia A, hemofilia B, colágeno VII, Síndrome de Alagille, Síndrome deTownes-Brocks, tumor rabdóide, epidermólise bolhosa, Síndrome de Hurler,Síndrome de Coffm-Lowry, aniridia, Doença de Charcot-Maria-Tooth,miopatia miotubular, miopatia miotubular ligada ao X, condrodisplasia ligadaao X, agamaglobulinemia ligada ao X, doença renal policística, atrofiamuscular espinal, polipose adenomatosa familial, deficiência da piruvatodesidrogenase, fenilcetonúria, neurofibromatose 1, neurofibromatose 2,doença de Alzheimer, doença de Tay Sachs, Síndrome de Rett, Síndrome deHermansky-Pudlak, síndrome da displasia ectodérmica/fragilidade da pele,discondrosteose de Leri-Weill, raqitismo, hipofosfatêmia,adrenoleucodistrofia, atrofia girada, aterosclerose, surdez sensorineural,distonia, Doença de Dent, porfiria intermitente aguda, Doença de Cowden,epidermólise bolhosa de Herlitz, Doença de Wilson, Síndrome de Treacher-Collins, deficiência da piruvato quinase, gigantismo, nanismo,hipotireoidismo, hipertireoidismo, envelhecimento, obesidade, doença deParkinson, doença de Niemann Pick C, fibrose cística, distrofia muscular,doença cardíaca, cálculos renais, ataxia-telangiectasia, hipercholesterolemiafamilial, retinite pigmentosa, doença da armazenagem lisossômica, esclerosetuberosa, Distrofia Muscular de Duchenne, e Síndrome de Marfan.
15. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que o tratamento de fibrose cística associada com um códon de paradaprematura em um paciente em necessidade do mesmo trata, previne oumonitora a tosse associada com fibrose cística, melhora a condutância decloreto de diferença potencial transepitelial (TEPD) em um paciente, aumentaa produção de proteína reguladora de condutância de transmembrana defibrose cística (CFTR) no paciente, ou melhora a função pulmonar dopaciente.
16. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que o tratamento de distrofia muscular de Duchenne associada comum códon de parada prematura em um paciente em necessidade do mesmoaumenta a expressão de distrofina, sarcoglicano ou distroglicano no paciente,melhora a miometria de extremidade superior e inferior no paciente oudiminui os níveis de creatina quinase (CK) sérica no paciente.
17. Formulação de dosagem unitária de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a formulação é umacomposição farmacêutica que compreende cerca de 35 mg a 1400 mg deácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um sal, solvatoou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ainda compreendendo umexcipiente farmaceuticamente aceitável, em que o excipiente é selecionadodentre um agente de suspensão, um agente tensoativo, um aglutinante e umdesintegrante, em que o agente de suspensão é uma polidextrose, o agentetensoativo é polietileno glicol, o aglutinante é manitol e o desintegrante écrospovidona.
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