BRPI0609121A2 - 1h-benzimidazol-4-carboxamidas substituìdas com um carbono quaternário na posição 2 - Google Patents

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benzimidazole
methylpyrrolidin
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Jianchun Gong
Virajkumar B Gandhi
Thomas D Pennig
Vincent Giranda
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Abstract

1H-BENZIMIDAZOL-4-CARBOXAMIDAS SUBSTITUìDAS COM UM CARBONO QUATERNARIO NA POSIçãO 2. A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) que inibem a enzima PARP e são úteis para o tratamento de uma doença ou de uma desordem associada à PARP. Também são descritas as composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmula (I), métodos de tratamento compreendendo os compostos de fórmula (I), e os métodos de inibição da enzima PARP compreendendo os compostos de fórmula (I).

Description

"1H-BENZIMIDAZ0LA-4-CARB0XAMIDAS SUBSTITUÍDAS COMUM CARBONO QUATERNÁRIO NA POSIÇÃO 2 SÃO POTENTES INIBIDORESDE PARP"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a lH-benzimidazola-
4-carboxamida substituída na posição 2 com um carbonoquaternário, à preparação da mesma, e ao uso da mesma comoinibidores da enzima poli(ADP-ribose)polimerase para apreparação de drogas.
ANTECEDENTES
A poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) ou a poli(ADP-ribose) sintetase (PARS) desempenha um papel essencial nafacilitação do reparo de DNA, controle na transcrição deRNA, mediação da morte celular, e regulação da resposta
imune. As referidas ações tornam os inibidores de PARP alvospara um amplo espectro de desordens. Os inibidores PARPdemonstraram eficácia em numerosos modelos de doenças emparticular em modelos de danos de reperfusão por isquemia,doença inflamatória, doenças degenerativas, proteção contra
efeitos adversos dos compostos citóxicos, e a potenciação daterapia citotóxica do câncer. A PARP foi também indicada nasinfecções retrovirais e assim os inibidores foram usados naterapia antiretroviral. Os inibidores de PARP foram eficazesna prevenção de danos de reperfusão por isquemia em modelos
de infarto do miocárdio, derrame, outros traumas neurais,transplante de órgãos, assim como reperfusão nos olhos,rins, gota e músculo esquelético. Os inibidores foram efica-zes nas doenças inflamatórias tais como artrite, gota, doençade intestino inflamatório, inflamação do SNC tal como MS eencefalite alérgica, septicemia, choque séptico, choquehemorrágico, fibrose pulmonar, e uveite. Os inibidores dePARP mostraram também benefícios em diversos modelos de doença degenerativa incluindo a diabetes (assim como ascomplicações) e doença de Parkinson. Os inibidores de PARPpodem melhorar a toxicidade do figado em seguida desuperdosagem de acetaminofeno, toxicidade cardiaca ou renalem função de agentes antineoplásicos com base em doxoru- bicina ou platina, assim como danos secundários à pelerelativos a mostardas de enxofre. Em diversos modelos decâncer, os inibidores de PARP foram mostrados potenciar aradiação e em quimioterapia ao aumentar a apoptose dascélulas cancerosas, limitar o crescimento do tumor, redução das metástases, e prolongamento da sobrevivência dos animaisportadores de tumor.
A presente invenção descreve o achado de que 1H-benzimidazola-4-carboxamida substituída com um carbonoquaternário na posição 2 aumenta a afinidade para a enzima PARP. A presente invenção descreve derivados de benzimi-dazola de fórmula (I) os quais apresentam maior afinidade econstituem potentes inibidores de PARP
SUMÁRIO DA INVENÇÃOEm uma modalidade, a presente invenção proporciona
compostos de fórmula (I)ou um sal terapeuticamente aceitável da mesma, ondeRi, R2 e r3 são independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila,alcóxi, alcóxicarbonila, alquila, alquinila, ciano, halo- alcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidróxialquila,nitro, NRaRb, e (NRARB) carbonila;
A é um anel não aromático de 4, 5, 6, 7 ou 8membros que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio e, opcional-mente, um átomo de enxofre ou oxigênio, onde o anel não aromático é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substi-tuintes selecionados a partir do grupo que consiste emalquenila, alcóxi, alcóxialquila, alcóxicarbonila, alcóxi-carbonilalquila, alquila, alquinila, arila, arilalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, ciano, haloalcóxi, halo- alquila, halogênio, heterociclo, heterocicloalquila, hetero-arila, heteroarilalquila, hidróxi, hidróxialquila, nitro,oxo, NRcRd, (NRCRD) alquila, (NRCRD) carbonila, (NRCRD) carbo-nilalquila, e (NRCRD) sulf onila; e
RA, RB, Rc e RD são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e alquil-carbonila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOEm uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de fórmula (I)
Ou um sal terapeuticamente aceitável da mesma, ondeRi, R2 e R3 são independentemente selecionados a
partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcóxicarbonila, alquila, alquinila, ciano, halo-
alcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidróxialquila,
nitro, NRaRb, e (NRaRb) carbonila;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
R5 é
independentemente selecionado a partir do grupo que consisteem alquenila, alcóxi, alcóxicarbonila, alquila, alquinila,haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidróxialquila,NRcRd, e (NRcRD)carbonila; n é 0, 1, 2, ou 3; R6 é selecionadoa partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila,alcóxialquila, alcóxicarbonila, alcóxicarbonilalquila,
alquila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, heteroarila,heteroarilalquila, hidróxialquila, oxo, (NRCRD)alquila,(NRCRD) carbonila, (NRCRD) carbonilalquila, e (NRcRd) sulfonila;Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio, alquila, e alquilcarbonila; e Rce RD são independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em hidrogênio e alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável do mesmo onde Ri, R2 e R3 são; A é selecionado apartir do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 6</formula>0, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquenila, alcóxialquila, alcóxicarbonila, alcó-xicarbonilalquila, alquila, alquinila, arila, arilalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclo, heterociclo-
alquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxialquila,(NRcRd) alquila, (NRcRd) carbonila, (NRCRD) carbonilalquila, e(NRcRd)sulfonila; e Rc e RD são independentemente selecionados
a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção
proporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado a
partir do grupo que consiste em
^ e ; e n, Ri, R2, R3, R5 e R6 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que. consiste em
<formula>formula see original document page 7</formula>
hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, alquila, (NRcRd) sulfonila, e arilalquila; e Rce RD são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio e alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro- porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 7</formula>
hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo que consisteem cicloalquila e cicloalquilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
R
5 6 e 1 ; n é 0; Ri, R2 e R3 são
hidrogênio; R6 é heterociclo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
^ e ^ ; n é 0; Ri, R2 e R3 são
hidrogênio; R6 é heteroarilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
«6 e R6; e n, Ri, R2, R3, R5, e R6 são
como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
2 0 ^6 e n é 0; Ri, R2 e R3 são
hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, alquila, (NRcRd) sulfonila, e arilalquila; e Rce RD são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em hidrogênio e alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro- porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 9</formula> R3 são
hidrogênio; Re é selecionado a partir do grupo que consisteem cicloalquila e cicloalquilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção
proporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 9</formula> R3 são
hidrogênio; e R6 é heterociclo. Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-
porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 9</formula>
hidrogênio; e é heteroarilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 10</formula>
R5 e R6 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 10</formula>
R3 são hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila, (NRcRd)sulfonila, earilalquila; e Rc e RD são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 10</formula>
R3 são hidrogênio; R$ é selecionado a partir do grupo queconsiste em cicloalquila e cicloalquilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em.. Sr
R8 • «6 , e - 7 - ; n é 0; Ri, R2 e
r3 são hidrogênio; e Re é heterociclo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (II) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
R6 • ' Rs , e "\ ; n é 0; Ri, R2 e
r3 são hidrogênio; e Re é heteroarilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
Râ 1 >" , e
1 n, Ri, R2, r3í
R5 e Ré são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
Re , R6, e ^ , n _ _
; n e 0; Ri, R2
e r3 são hidrogênio; Re é selecionado a partir do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila, (NRCRD) sulfonila, e arilal-quila; e Rc e RD são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R3 são hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo queconsiste em cicloalquila e cicloalquilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado apartir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R3 são hidrogênio; e Re é heterociclo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona compostos de fórmula (I) onde A é selecionado a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R3 são hidrogênio; e R6 é heteroarilalquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona uma composição farmacêutica que compreende um com-posto de fórmula (I) , ou um sal terapeuticamente aceitáveldo mesmo, em combinação com um veiculo terapeuticamenteaceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método de inibição de PARP em um mamifero emnecessidade reconhecida do referido tratamento compreendendoadministrar ao mamifero uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de fórmula (I) ou um sal terapeu-ticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de câncer em um mamifero emnecessidade reconhecida do referido tratamento compreendendoadministrar ao mamifero uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de fórmula (I) ou um sal terapeu-ticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de leucemia, câncer decólon, glioblastornas, linfornas, melanomas, carcinomas demama, ou carcinomas cervicais em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento compreendendo administrarao mamifero uma quantidade terapeuticamente aceitável de umcomposto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitáveldo mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método de potenciação de terapia de câncercitotóxica em um mamifero em necessidade reconhecida doreferido tratamento compreendendo administrar ao mamiferouma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto defórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de danos de reperfusão porisquemia associados com, mas não são limitados a, infarto domiocárdio, derrame, outro trauma neural, e transplante deórgão em um mamífero em necessidade reconhecida do referido tratamento compreendendo administrar ao mamífero uma quan-tidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula(I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de reperfusão incluindo, mas não são
limitados a, reperfusão dos olhos, rins, intestinos emúsculo esquelético, em um mamífero em necessidade reconhe-cida do referido tratamento compreendendo administrar aomamífero uma quantidade terapeuticamente aceitável de umcomposto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável
do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de doença inflamatória,incluindo mas não são limitados a, artrite, gota, doença deintestino inflamatório, inflamação do SNC, esclerose múlti-
pia, encefalite alérgica, septicemia, choque séptico, choquehemorrágico, fibrose pulmonar, e uveite em um mamífero emnecessidade reconhecida do referido tratamento; compreen-dendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuti-camente aceitável de um composto de fórmula (I) ou um sal
terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de doenças ou desordensimunológicas tais como artrite reumatóide e choque sépticoem um mamífero em necessidade reconhecida do referidotratamento compreendendo administrar ao mamífero uma quan-tidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula(I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de doença degenerativaincluindo mas não são limitados a, diabetes e doença deParkinson em um mamífero em necessidade reconhecida do refe-rido tratamento compreendendo administrar ao mamífero umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto defórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método de tratamento da hipoglicernia em ummamífero em necessidade reconhecida do referido tratamentocompreendendo administrar ao mamífero uma quantidade tera-peuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou umsal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de infecção retroviralem um mamífero em necessidade reconhecida do referidotratamento compreendendo administrar ao mamífero uma quan-tidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula(I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de toxicidade do fígado emseguida de superdose de acetaminofeno em um mamífero emnecessidade reconhecida do referido tratamento compreendendoadministrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente`aceitável de um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuti-camente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de toxicidades cardiaca e dos rins a partir de agentes antineoplásicos com base emdoxorubicina e platina em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento compreendendo administrarao mamífero uma quantidade terapeuticamente aceitável de umcomposto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona um método de tratamento de danos à pele secundáriosa mostardas de enxofre em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente aceitável de umcomposto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitáveldo mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para a inibição da enzima PARP em um mamífero emnecessidade reconhecida do referido tratamento.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para a inibição de crescimento de tumor em ummamífero em necessidade reconhecida do referido tratamento.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar um medi-camento para o tratamento de câncer em um mamífero emnecessidade reconhecida do referido tratamento.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para o tratamento de leucemia, câncer de cólon,glioblastoma, linfornas, melanomas, carcinomas de mama, oucarcinomas cervicais em um mamífero em necessidade reconhe-cida do referido tratamento.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para a potenciação de terapia de câncer cito-tóxica em um mamífero em necessidade reconhecida do referidotratamento, compreendendo administrar ao mamífero uma quan-tidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula(I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para o tratamento de danos de reperfusão porisquemia associados a mas não são limitados a, infarto domiocárdio, derrame, outro trauma neural, e transplante deórgão; em um mamífero em necessidade reconhecida do referidotratamento, compreendendo administrar ao mamífero uma quan-tidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula(I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar um medi-camento para o tratamento de reperfusão, incluindo mas nãosão limitados a, reperfusão dos olhos, dos rins, dosintestinos e da musculatura esquelética, em um mamifero emnecessidade reconhecida do referido tratamento, compreen-dendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeutica-mente aceitável de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar um medi-camento para tratar doença inflamatória incluindo, mas nãosão limitados a, artrite, gota, doença de intestino infla-matória, infamação do SNC, esclerose múltipla, encefalitealérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico,fibrose pulmonar, e uveite, em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento, compreendendo adminis-trar ao mamifero uma quantidade terapeuticamente aceitávelde um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para tratar doenças imunológicas ou desordenstais como artrite e choque séptico, em um mamifero emnecessidade reconhecida do referido tratamento, compreen-dendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeutica-mente aceitável de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para tratar doença degenerativa incluindo masnão são limitados a, diabetes e doença de' Parkinson, em ummamifero em necessidade reconhecida do referido tratamento,compreendendo administrar ao mamifero uma quantidade tera-peuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou umsal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para tratar a hipoglicemia em um mamifero emnecessidade reconhecida do referido tratamento, compreen-dendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeutica-mente aceitável de um composto de fórmula (1) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar ummedicamento para tratar infecção retroviral em um mamiferoem necessidade reconhecida do referido tratamento,compreendendo administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ouum sal terapeuticamente aceitável-do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, para preparar um medi-camento para tratar a toxicidade do figado em um mamífero emnecessidade reconhecida do referido tratamento, compreen-dendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeu-ticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal tera-peuticamente aceitável do mesmo, para preparar um medica-mento para o tratamento de toxicidades cardíacas e dos rinsa partir de agentes antineoplásicos com base em doxorubicinae platina, em um mamifero em necessidade reconhecida doreferido tratamento, compreendendo administrar ao mamiferouma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto defórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-porciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal tera-peuticamente aceitável do mesmo, para preparar um medica-mento para tratar danos à pele secundários à mostardas deenxofre, em um mamifero em necessidade reconhecida do refe-rido tratamento, compreendendo administrar ao mamífero umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto defórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
Definições
Como usados através da presente especificação enas reivindicações anexas, os termos a seguir apresentam ossignificados a seguir:
O termo "alquenila" como usado aqui, significa umhidrocarboneto de cadeia retilinea ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligaçãodupla carbono-carbono formada pela remoção de dois hidro-gênios. Exemplos representativos de alquenila incluem, masnão são limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-pro-penila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-
metil-1-heptenila, e 3-decenila.
O termo "alcóxi" como usado aqui significa umgrupo alquila, como aqui definido, anexado a uma fraçãomolecular parente através de um átomo de oxigênio. Exemplosrepresentativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a,
metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi,pentilóxi, e hexilóxi.
O termo "alcóxialquila" como usado aqui significapelo menos um grupo alcóxi, como aqui definido, anexado auma fração molecular parente através de um grupo alquila,
como aqui definido. Exemplos representativos de alcóxi-alquila incluem, mas não são limitados a, terc-butóximetil,2-etóxietil, 2-metóxietil, e metóximetil.
O termo "alcóxicarbonila" como usado aqui signi-fica um grupo alcóxi, como aqui definido, anexado a uma
fração molecular parente através de um grupo carbonila,como aqui definido. Exemplos representativos de alcóxicar-bonila incluem, mas não são limitados a, metóxicarbonila,etóxicarbonila, e terc-butóxicarbonila.O termo "alcóxicarbonilalquila" como usado aquisignifica um grupo alcóxicarbonila, como aqui definido,anexado a uma fração molecular parente através de um grupoalquila, como aqui definido. O termo "alquila" como usado aqui significa um
hidrocarboneto de cadeia retilinea ou ramificada contendo de
1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem,mas não são limitados a, metila, etila, n-propila; iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-
pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila,
2 , 2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila,n-nonila, e n-decila.
O termo "alquilcarbonila" como usado aqui, signi-fica um grupo alquila, como aqui definido, anexado a uma
fração molecular parente através de um grupo carbonila, comoaqui definido.
Exemplos representativos de alquilcarbonila incluem,mas não são limitados a, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila, e 1-oxopentila.
O termo "alquilcarbonilóxi" como usado aqui, sig-
nifica um grupo alquilcarbonila, como aqui definido, ane-xado a uma fração molecular parente através de um átomo deoxigênio. Exemplos representativos de alquilcarbonilóxiincluem mas não são limitados a, acetilóxi, etilcarboni-
lóxi, e terc-butilcarbonilóxi.
O termo "alquiltio" como usado aqui, significa umgrupo alquila, como aqui definido, anexado a uma fraçãomolecular parente através de um átomo de enxofre. Exemplosrepresentativos de alquiltio incluem mas não são limitadosa, metiltio, etiltio, terc-butiltio, e hexiltio.
0 termo "alquiltioalquila" como usado aqui signi-fica um grupo alquiltio, como aqui definido, anexado a uma fração molecular parente através de um grupo alquila.Exemplos representativos de alquiltioalquila incluem mas nãosão limitados a, metiltiometila e 2-(etiltio)etila.
0 termo "alquinila" como usado aqui significa umgrupo hidrocarboneto de cadeia retilinea ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos represen-tativos de alquinila incluem, mas não são limitados a,acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentenila, e 1-butinila.
O termo "arila" como usado aqui, significa um grupo fenila ou um grupo naftila.
Os grupos arila da presente invenção podem seropcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro oucinco substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em alquenila, alcóxi, alcóxialquila, alcóxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarboni-lóxi, alquiltio, alquiltioalquila, alquinila, carbóxi, ciano,fórmula, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidró-xialquila, mercapto, nitro-, -NRERF e (NRERF) carbonila.
O termo "arilalquila" como usado aqui significa um grupo arila, como aqui definido, anexado a uma fração mole-cular parente através de um grupo alquila como aquidefinido. Exemplos representativos de arilalquila incluemmas não são limitados a, benzila, 2-feniletila, 3-fenil-propila, l-metil-3-fenilpropila, e 2-naft-2-iletila.
0 termo "carbonila" como usado aqui, significa umgrupo -C(0)-.
0 termo "carbóxi" como usado aqui, significa um
grupo -CO2H-.
0 termo "ciano" como usado aqui, significa um
grupo -CN.
0 termo "cicloalquila" como usado aqui significaum grupo hidrocarboneto ciclico saturado contendo de 3 a 8átomos de carbono, exemplos de cicloalquila incluem ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptilae ciclooctila.
Os grupos cicloalquila da presente invenção sãoopcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4, substituintesselecionados a partir de alquenila, alcóxi, alcóxialquila,alcóxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi,alquiltio, alquiltioalquila, alquinila, carbóxi, ciano,fórmula, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidró- xialquila, mercapto, oxo, -NRERF e (NRERF) carbonila.
0 termo "cicloalquilalquila" como usado aqui, sig-nifica um grupo cicloalquila, como definido aqui, anexado àuma fração molecular parente através de um grupo alquila,como aqui definido. Exemplos representativos de cicloal- quilalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropil-metila, 2-ciclobutiletila, ciclopentilmetila, cicloexilmetilae 4-cicloeptilbutila.O termo "fórmula" como usado aqui, significa umgrupo -C(0)H.
0 termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui,significa -Cl, -Br, -I ou -F.0 termo "haloalcóxi" como usado aqui, significa
pelo menos um halogênio, como aqui definido, anexado a umafração molecular parente através de um grupo alcóxi, comoaqui definido. Exemplos representativos de haloalcóxiincluem, mas não são limitados a, clorometóxi, 2-fluoro-etóxi, trifluorometóxi, e pentafluoroetóxi.
O termo "haloalquila" como usado aqui, significapelo menos um halogênio, como aqui definido, anexado a umafração molecular parente através de um grupo alquila, comoaqui definido. Exemplos representativos de haloalquilaincluem mas não são limitados a, clorometila, 2-fluoroetila,trifluorometila, pentafluoroetila, e 2-cloro-3-fluoropen-tila.
O termo "heteroarila" como usado aqui, significaum anel heteroarila monociclico ou um anel heteroarilabiciclico. O anel heteroarila monociclico é um anel de 5 ou6 membros. O anel de 5 membros apresenta duas ligaçõesduplas e contém um, dois, três ou quatro heteroátomos inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste emN, 0 e S. O anel de 6 membros apresenta três ligações duplase contém um, dois, três ou quatro heteroátomos independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em N, Oe S. O anel heteroarila biciclico consiste de um anelheteroarila de 5- ou 6 membros fundidos a um grupo fenila ouum anel heteroarila de 5 ou 6 membros é fundido a outro anelheteroarila de 5 ou 6 membros. Heteroátomos de nitrogêniocontidos dentro do heteroarila podem ser opcionalmenteoxidados ao N-óxido. A heteroarila é conectada à fração molecular parente através de qualquer átomo de carbonocontido dentro da heteroarila embora mantendo valênciaprópria. Exemplos representativos de heteroarila incluem,mas não são limitados a, benzotienila, benzoxadiazolila,cinolinila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila,
indolila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila,naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, piridinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, N-óxido de piridina, quinolinila, tetrazolila, tiadiazolila,tiazolila, tienopiridinila, tienila, triazolila, e
triazinila.
Os grupos heteroarila da presente invenção sãosubstituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen-temente . selecionados a partir de alquenila, alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquil-
carbonilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, alquinila, carbóxi,ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi,hidróxialquila, mercapto, nitro-, -NRERF e (NRERF) carbonila.
O termo "heteroarilalquila" como usado aqui, sig-nifica uma heteroarila, como aqui definida, anexada a uma
fração molecular parente através de um grupo alquila, comoaqui definido. Exemplos representativos de heteroarilalquilaincluem mas não são limitados a, piridinimetila.
O termo "heterociclo" ou "heterociclico" comousado aqui, significa um anel heterociclico monociclico oubiciclico. 0 anel heterociclico monociclico consiste de umanel de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 membros contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado a partir de 0, Ne S. 0 anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionadoa partir do grupo que consiste de 0, N e S. 0 anel de 6 ou 7membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e contémum, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupoque consiste em N, O e S. 0 anel heterociclico biciclico
10 consiste de um anel heterociclico monociclico fundido a umgrupo cicloalquila ou o anel heterociclico monociclico éfundido a um grupo fenila ou o anel heterociclicomonociclico é fundido a outro anel heterociclico mono-ciclico. 0 heterociclo é conectado à fração molecular
parente através de qualquer átomo de carbono ou nitrogêniocontido dentro da heterociclo embora mantendo valênciaprópria. Exemplos representativos de heterociclo incluem,mas não são limitados a, azetidinila, azepanila, aziri-dinila, diazepanila, 1, 3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-
ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila,isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazoli-dinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila,oxazolinila, ■ oxazolidinila, piperazinila, piperidinila,pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila,
tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotienila, tia-diazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila,tiomorfolinila, 1, 1-dioxidotiomorfolinila (tiomorfolinasulfona), tiopiranila, e tritianila.Os heterociclos da presente invenção são substi-tuídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados a partir de alquenila, alcóxi, alcóxialquila,alcóxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarboni- lóxi, alquiltio, alquiltioalquila, alquinila, carbóxi,ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi,hidróxialquila, mercapto, nitro-, -NRERF e (NReRf)carbonila.
O termo "heterocicloalquila" como usado aqui, sig-nifica um heterociclo, como aqui definido, anexado a uma fração molecular parente através de um grupo alquila, comoaqui definido.
O termo "hidróxi" como usado aqui significa um
grupo -OH.
O termo "hidróxialquila" como usado aqui, sig- nifica pelo menos um grupo hidróxi, como aqui definido, éanexado a uma fração molecular parente através de um grupoalquila, como aqui definido. Exemplos representativos dehidróxialquila incluem mas não são limitados a, hidróxi-metila, 2-hidróxietila, 3-hidróxipropila, 2,3-diidróxipen- tila, e 2-etil-4-hidróxieptila.
O termo "mercapto" como usado aqui, significa um
grupo -SH.
O termo "não aromático" como usado aqui, significaum anel não aromático de 4 membros que contém zero duplas ligações, um anel não aromático de 5 membros contém zero ouuma ligação dupla, um anel não aromático de 6, 7 ou 8membros contém zero, uma ou duas ligações duplas.
O termo "NRARB" como usado aqui, significa doisgrupos RA e RB, que são anexados a uma fração molecularparente através de um átomo de nitrogênio. RA e RB são cadaum dos quais independentemente hidrogênio, alquila, ealquilcarbonila. Exemplos representativos de NRARB incluem, mas não são limitados a, amino, metilamino, acetilamino eacetilmetilamino.
0 termo " (NRARB) carbonila" como usado aqui,significa um grupo NRARB como aqui definido, anexado a umafração molecular parente através de um grupo carbonila, como aqui definido. Exemplos representativos de (NRARB)carbonilaincluem, mas não são limitados a, aminocarbonila, (metila-mino) carbonila, (dimetilamino)carbonila, e (etilmetilamino)carbonila.
0 termo "NRCRD" como usado aqui, significa dois grupos Rc e RD, que são anexados a uma fração molecularparente através de um átomo de nitrogênio. Rc e RD são cadaum dos quais independentemente hidrogênio, alquila, ealquilcarbonila. Exemplos representativos de NRCRD incluem,mas não são limitados a, amino, metilamino, acetilamino eacetilmetilamino.
O termo " (NRCRD) carbonila" como usado aqui, sig-nifica um grupo NRcRd como aqui definido, anexado a uma. fração molecular parente através de um grupo carbonila, comoaqui definido. Exemplos representativos de (NRcRd)carbonila incluem, mas não são limitados a, aminocarbonila, (metila-mino) carbonila, (dimetilamino)carbonila, e (etilmetilamino)carbonila.
O termo " (NRcRd) carbonilalquila" como usado aqui,significa um grupo (NRcRd) carbonila como aqui definido,anexado a uma fração molecular parente através de um grupoalquila, como aqui definido.
0 termo " (NRcRd) sulfonila" como usado aqui, significa um grupo NRCRD como aqui definido, anexado a umafração molecular parente através de um grupo sulfonila, comoaqui definido. Exemplos representativos de (NRCRD) sulfonilaincluem, mas não são limitados a, aminosulfonila, (metilami-no)sulfonila, (dimetilamino)sulfonila, e (etilmetilamino) sulfonila.
O termo "NRERF" como usado aqui, significa doisgrupos RE e RF, que são anexados a uma fração molecularparente através de um átomo de nitrogênio. RE e RF são cadaum dos quais independentemente hidrogênio, alquila, e alquilcarbonila. Exemplos representativos de NRERF incluem,mas não são limitados a, amino, metilamino, acetilamino eacetilmetilamino.
O termo " (NRERF) carbonila" como usado aqui, si-gnifica um grupo NRERF como aqui definido, anexado a uma fração molecular parente através de um grupo carbonila, comoaqui definido. Exemplos representativos de (NRERF)carbonilaincluem, mas não são limitados a, aminocarbonila, (metila-mino) carbonila, (dimetilamino)carbonila, e (etilmetilamino)carbonila.
O termo "oxo" como usado aqui, significa umafração =0.
Os compostos da presente invenção existem comoestereoisômeros, onde os centros assimétricos ou quiraisestão presentes. Os estereoisômeros são designados (R) ou (S) dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos (R) e (S) usados aqui são configurações como definidas em IUPAC 1974 Recommendations 5 for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, a qual se encontra aqui incorporada por referência. A presente invenção contempla diversos estereoisômeros e misturas dos mesmos e são especificamente incluídos no âmbito da presente invenção. Os estereoisômeros
incluem enantiômeros, diastereômeros, e misturas de enan-tiômeros e diastereômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir dos materiais de partida comercialmente oferecidos que contêm centros assimétricos ou
quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguido de resolução bem conhecida daqueles versados na técnica. Os referidos métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um quiral auxiliar, separação da mistura resultante de diastereômeros por
recristalização ou cromatografia e liberação do produto oticamente puro a partir de separação auxiliar ou (2) direta da mistura dos enantiômeros óticos em colunas cromatográ-ficas quirais.
Os compostos da presente invenção foram nomeados
por ACD/ChemSketch versão 5.06 (desenvolvida pela Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) ou foram nomeados com nomes que parecem ser consistentes com a nomenclatura ACD.Determinação da Atividade Biológica Inibição da PARP 0 dinucleotideo nicotinamida [2,5',8-3H]adenina e contas de strepavidina SPA foram adquiridas da Amersham 5 Biosiences (UK) . Polimerase Poli(ADP-Ribose) (PARP) Recombi-nante Humana purificada a partir de E. coli e 6-Biotina-17-NAD+, foram adquiridas da Trevigen, Gaithersburg, MD. NAD+, Histona, aminobenzamida, 3-amino benzamida e DNA de timo de bezerro (dcDNA) foram adquiridos da Sigma, St. Louis, MO.
Oligonucleotideos de alça de tronco contendo seqüências MCAT foram obtidos da Qiagen. Os oligos foram dissolvidos a 1 mM em tampão de recozimento contendo 10 mM de Tris HC1 pH 7,5, 1 mM de EDTA, e 50 mM de NaCl, incubados por 5 min a 95°C, e seguido de recozimento a 45°C por 45 minutes.
Histona Hl (95% eletroforeticamente pura) foi comprada da Roche, Indianapolis, IN. Histona biotinilada Hl foi preparada ao se tratar a proteína com Sulfo-NHS-LC-Biotina da Pierce Rockford, IL. A reação de biotinilação foi conduzida ao lenta e intermitentemente adicionar 3
equivalentes de 10 mM de Sulf o-NHS-LC-Biotina à 100 uM de Histona Hl em salina tamponada a fosfato, pH 7,5 a 4°C com centrifugação suave por 1 minuto seguido por incubação subseqüente a 4°C por 1 hora. Microplacas de streptavidina revestida (FlashPlate Plus) foram adquirida da Perkin
Elmer, Boston, MA.
Testes de PARP1 foram conduzidos em tampão de teste de PARP contendo 50 mM de Tris a pH 8,0, 1 mM de DTT, 4 mg de MgCl2. As reações de PARP continham 1,5 uM [3H]-NAD+(1,6 uCi/mmol) , 200 nM de histona Hl biotinilada, 200 nM de sDNA, e 1 mM de enzima PARP. As autoreações utilizando detecção com base em contas SPA foram realizadas em volumes de 100 uL em placas brancas de 96 cavidades. As reações foram iniciadas ao se adicionar 50 uL de 2X da mistura de substrato NAD+ a 50 uL de 2x da mistura de enzima contendo PARP e DNA. As referidas reações foram terminadas pela adição de 150 uL de 1,5 mM de benzamida (~ 1000 vezes sobre sua IC50) . 170 uL das misturas de reação interrompidas foram transferidas para a Placas Flash de streptavidina, incubadas por 1 hora e contadas usando um contador de cintilação de microplaca TopCount. Os dados Ki foram determinados a partir das curvas de inibição em diversas concentrações do substrato e são mostrados na Tabela 1 para os compostos representativos da presente invenção e para os compostos não quaternários. Os dados da Tabela 1 indicam que os compostos quaternários da presente invenção apresentam maior afinidade para a enzima PARP em comparação aos compostos não quaternários. A Tabela 2 mostra os dados de Ki para os compostos da presente invenção, entretanto, o composto não quaternário correspondente não foi produzido e assim há apenas os dados na referida tabela para os compostos da presente invenção (os valores Ki na Tabela 2 correspondem aos Exemplos 45-73).<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Teste de PARP celular: Células C41 foram tratadas com um composto da 5 presente invenção por 30 minutos em uma placa de 96 cavidades. A PARP foi então ativada ao se danificar o DNA com 1 mM de H2O2 por 10 minutos. As células foram então lavadas com PBS esfriado a gelo por uma vez e fixadas com metanol:acetona pré resfriada (7:3) a -20°C por 10 minutos.
Após a secagem a ar, as placas foram reidratadas com PBS e bloqueadas com 5% de leito seco desnatado em PBS-tween (0,05%) (solução de bloqueio) por 30 minutos a temperatura ambiente. As células foram incubadas com um anticorpo anti-PAR 10H (1:50) em uma solução de bloqueio a 37°C por 60
minutos seguido de lavagem com PBS-tween 20 por 5 vezes, e a incubação com anticorpo acoplado com anti-fluoresceina 5(6)-isotiocianato de camundongo de cabra (1:50) e 1 ug/mL de 4',6-diamidino-2-fenilindola (DAPI) em uma solução de bloqueio a 37 °C por 60 minutos. Após lavagem com PBS-Tween
20 por 5 vezes, a análise foi realizada usando fmax Leitorade Microplaca de Fluoresceina (Molecular Devices, Sunnuvalle, CA), ajustada a um comprimento de onda de excitação de 4 90 nm e um comprimento de onda de emissão de 52 8 nm de fluoresceina 5(6) isotiocianato (FITC) ou o comprimento de onde da excitação de 355 nm e um comprimento de onda de emissão de 460 nm (CAPI) . A atividade de PARP (sinal FITC) foi normalizado com números celulares DAPI).
O teste celular mede a formação de poli ADP-ribose por PARP dentro das células e demonstra que os compostos da presente invenção penetram nas membranas celulares e inibem a PARP em celular intactas. A EC50S para os compostos representativos da presente invenção são proporcionados na tabela 3.
<table>table see original document page 40</column></row><table>Mortes após desafio com lipopolissacarídeo (LPS)
Camundongos fêmeas BALC/c foram dosados por via oral, fuás vezes ao dia com um veiculo (0,2% de HPMC) , ou droga a 30 mg/kg/dia ou 100 mg/kg/dia. Os camundongos foram 5 injetados por via intravenosa com 20 mg/kg de LPS em 30 minutos após a primeira dose de tratamento. Os mesmos foram monitorados quanto a sobrevivência por 72 horas ou até que 80%-90% de letalidade foi observada. A tabela 4 proporciona os dados de letalidade para um composto representativo da 10 presente invenção e um composto não quaternário, 2-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida.
Tabela 4<table>table see original document page 41</column></row><table>0
* Indica significância estatística, p < 0,05.
Percentual de Redução no influxo celular inflamatório ou nos niveis de IL-1 no peritônio em seguida de desafio por
Zimosan
Os compostos foram administrados por via oral antes uma injeção intraperitonial de zimosan (2 mg/animal). Quatro horas após a injeção de zimosan, a cavidade perito-neal foi lavada e o fluido de lavagem foi medido quanto ao
influxo celular e aos niveis de IL-1. A tabela 4 proporciona o percentual de redução no influxo celular e nos niveis de 11-1 com relação ao controle para os compostos representa-tivos da presente invenção e um composto não quaternário, 2-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida. Os dados indicam que os compostos representativos da presente invenção reduzem ou evitam a inflamação.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
* Indica a significância estatística, p < 0,05.
Como inibidores de PARP, os compostos da presente invenção apresentam numerosas aplicações terapêuticas relacionadas a danos de reperfusão por isquemia, doenças infla-matórias, doenças degenerativas, proteção contra efeitos adversos dos compostos citotóxicos e potenciação de terapia de câncer citotóxica. Em particular, os compostos da presente invenção potencializam radiação e quimioterapia ao aumentar o apoptose das células cancerosas, limitar o crescimento do tumor, reduzir as metástases, e prolongar a sobrevivência dos mamíferos que têm tumor. Os compostos de fórmula (I) podem tratar leucemia, câncer de cólon, glioblastomas,linfornas, melanomas, carcinomas de mama, e carcinomas cervi-cais .
Outras aplicações terapêuticas incluem mas não são limitados a, infecção retroviral, artrite, gota, doenças do intestino inflamatórias, inflamação do SNC, esclerose múltipla, encefalite alérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar, uveite, diabetes, doença de Parkinson, infarto do miocárdio, derrame, outro trauma neural, transplante de órgão, reperfusão dos olhos, reper- fusão dos rins, reperfusão dos intestinos, reperfusão da musculatura esquelética, toxicidade do figado em seguida de superdosagem de acetaminofeno, toxicidades cardíacas e renais em função de agentes antineoplásicos com base em doxorubicina e platina, e danos secundários à pele por mostardas de enxofre. (G. Chen et al. Câncer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. hit.. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kroger et al., Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al. , Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-9).
Quando usada nos tratamentos acima ou em outros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da presente invenção pode ser empregada como um zwitterion ou como um sal f armaceuticamente aceitável. Por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da presenteinvenção se quer dizer uma quantidade suficiente do compostopara tratar ou prevenir a doença ou desordem que pode sermelhorada pelo inibidor de PARP em uma proporção razoável derisco/beneficio aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido entretanto, que a dose diária total dos compostose composições da presente invenção será decidida pelo médicodentro do âmbito de julgamento médico. 0 nivel de doseterapeuticamente eficaz especifica para qualquer pacienteparticular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a
desordem em tratamento e a gravidade da desordem; a ativi-dade do composto especifico empregado; a composição especi-fica empregada, da idade, peso corporal, saúde geral sexo edieta do paciente; o tempo de administração, a via deadministração, e o coeficiente de excreção do composto espe-
cifico empregado; a duração do tratamento; as drogas usadasem combinação ou coincidentes com o composto especificoempregado; e fatores similares bem conhecidos daquelesversados na técnica. Por exemplo, está dentro da técnica seiniciar doses do composto em niveis mais baixos dos que os
necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado eaumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejadoseja alcançado.
Por "sal farmacologicamente aceitável" se querdizer os referidos sais que são, dentro do âmbito do julga-
mento médico, adequados para uso em contato com os tecidosde seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irri-tação, resposta alérgica indevidos e semelhante e são comen-surados com uma proporção razoável de risco/beneficio. Saisfarmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.Os referidos sais podem ser preparados em loco durante oisolamento final e a purificação dos compostos da presenteinvenção ou em separado ao se reagir uma base livre de um composto da presente invenção com um ácido adequado. Osácidos representativos incluem mas não são limitados a,acético, citrico, aspártico, benzóico, benzenosulfônico,butirico, fumárico, hidrocloridrico, hidrobrômico, hidroió-dico, láctico, malêico, metanosulfônico, pamóico, pectinico,
piválico, propiônico, succinico, tartárico, fósfico, glutâ-mico, e p-toluenosulfônico. Ainda, os grupos que contêmnitrogênio básico podem ser quaternizados com os referidosagentes como os haletos de alquila inferiores tais comometila, etila, propila, e cloretos de butila, brometos e
iodetos; sulfatos dialquila similares a sulfatos de dimetila,dietila, dibutila, e diamila; haletos de cadeia longa taiscomo cloretos de decila, laurila, miristila e estearila;haletos de arilalquila como brometos de benzila e de fene-tila e outros. Produtos dispersiveis em água ou solúveis em
óleo são desta forma obtidos.
Um composto da presente invenção pode ser adminis-trado como uma composição farmacêutica contendo um compostoda presente invenção em combinação com um ou mais exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis. Um veiculo ou exci-
piente farmaceuticamente aceitável se refere a uma carga,diluente, material encapsulante ou formulação auxiliar nãotóxica sólida, semi-sólida ou liquida de qualquer tipo. Ascomposições podem ser administradas por via parenteral,intracisternal, intravaginal, intraperitonial, tópica (comopor pós, ungüentos, gotas ou adesivos transdérmicos) por viaretal, ou bucal. 0 termo "parenteral" como usado aqui serefere a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitonial, intra-esternal, subcutânea e intraarticular.
As composições farmacêuticas para a injeção paren-teral compreendem soluções aquosas ou não aquosas farmaceu-ticamente aceitáveis estéreis, dispersões, suspensões ou
emulsões, assim como pós estéreis para a reconstituição emsoluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes douso. Exemplos de veiculos, diluentes, solventes aquosos ounão aquosos ou veiculos em água, etanol, polióis (tais comoglicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e seme-
lhante), carboximetilcelulose e misturas adequadas dosmesmos, óleos vegetais (tais com óleo de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis tais como oleato de etila. A fluidi-ficação adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso demateriais de revestimento tais com olecitina, pela manu-
tenção do tamanho de partícula necessário no caso dedispersões, e pelo uso de tensoativos.
As referidas composições podem também conter adju-vantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentesemulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação
de microorganismos pode ser garantida pela inclusão dediversos agentes antibacterianos e antifúngicos, porexemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol, esemelhante. Pode também ser desejável a inclusão de agentesisotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e seme-lhante. A absorção prolongada da forma farmacêutica inje-tável pode ser realizada pela inclusão dos agentes queretardam a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Os compostos da presente invenção podem também seradministrados na forma de lipossomas. Como é conhecido natécnica, os lipossomas são em geral derivados de fosfoli-pideos ou de outras substâncias lipidicas. Os lipossomas são
formados por cristais líquidos mono- ou multi-lamelareshidratados que são dispersados em um meio aquoso. Qualquerlipideo metabolizável e fisiologicamente aceitável nãotóxico de formação de lipossomas é aceitável. As presentescomposições na forma de lipossomas podem conter, além do
composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes,excipientes e semelhante. Os lipideos preferidos são osfosfolipideos e as colinas fosfatidila (lecitinas) tantonaturais como sintéticas, os métodos para formar lipossomassão conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, NewYork, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
A dose diária total das composições da invenção aserem administradas a um ser humano ou outro mamifero hospe-deiro em doses únicas ou divididas podem ser em quantidades,
por exemplo, de 0, 0001 mg/kg a 300 mg/kg em peso diário emais geralmente de 1 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal. Adose de 0,0001 mg/kg a 300 mg/kg de peso, pode ser dada duasvezes ao dia.As abreviações que foram usadas nas descrições dosexemplos que seguem são: DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO paradimetilsulfoxido; Et2Ü para éter dietilico, EtOAc paraacetato de etila, EtOH para etanol; HPLC para cromatografialiquida de alta pressão; LDA para diisopropilamida litio;MeOH para metanol; psi para libras por polegada quadrada;TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetraidrofurano eTMS para trimetilsilano. Os exemplos a seguir pretendem seruma ilustração e não uma limitação sobre o âmbito dapresente invenção como definida nas reivindicações anexas.Os compostos da presente invenção podem ser preparados poruma variedade de vias sintéticas.
Exemplo 1
2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Exemplo IA
1-benzil 2-metil 2-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato
Uma solução de 1-benzil 2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato (15,0 g, 57 mmol) e iodometano (7,11 mL, 114mmol) em THF (100 mL) foi tratada com NaN(TMS)2 (solução de1,0 M em THF, 114 mL, 114 mmol) a -75°C sob nitrogênio. Atemperatura do banho de resfriamento foi então lentamenteelevada a -20°C dentro de 1 hora e a mistura foi agitada namesma temperatura por outras 3 horas. Após resfriamento comágua, a mistura foi acidificada com 2 N HC1 (-100 mL) e foidividida entre água (400 mL) e EtOAc (400 mL) . A faseorgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O residuofoi purificado por cromatografia de coluna flash (silicagel, EtOAc/hexano) para proporcionar o exemplo IA (15,15 g,Rendimento: 96%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 1B
Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]-2-metilpirrolidina-2-carboxilico Uma solução de Exemplo IA (15,15 g, 54,63 mmol) em
uma mistura de THF (100 mL) e água (50 mL) foi tratada comLiOH-H20 (4,58 g, 109,26 mmol) em água (50 mL). Metanol foiadicionado até que uma solução transparente se formou (60mL) . A referida solução foi aquecida a 60°C durante a noite
e os solventes orgânicos foram removidos a vácuo. A soluçãoaquosa residual foi acidificada com 2 N HC1 a um pH 2 e foidividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foilavada com água, seca com (MgS04) , filtrada e concentradapara proporcionar o exemplo 1B como um sólido branco (13,72
g, 95,4% de rendimento). MS m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 1C
2-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-2-metilpirrolidina-l-carboxilato de benzilaUma solução de Exemplo 1B (13,7 g, 52 mmol) em uma mistura de piridina (60 mL) e DMF (60 mL) foi tratada com1,1'-carbonildiimidazola (9,27 g, 57,2 mmol) a 45°C por 2horas. Diidrocloreto de 2,3-Diamino-benzamida (11,66 g, 52mmol), que foi sintetizado como descrito no pedido depatente anterior NO. WO0026192, foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Apósconcentração a vácuo, o residuo foi dividido entre acetatode etila e uma solução aquosa de bicarbonato de sódiodiluído. O material sólido relativamente amarelo foi coletadopor filtragem, lavado com água e acetato de etila, e secopara proporcionar o Exemplo 1C (16,26 g). A Extração da faseaquosa com acetato de etila seguido de concentração,filtragem e lavagem com água-EtOAc, proporcionou 1,03 g adicionais do Exemplo 1C. Rendimento combinado: 84%. MS(APCI) m/z 397 (M+H)+.
Exemplo 1D
2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il] -2-metilpirrolidina-l-carboxilato de benzila
Uma suspensão do Exemplo 1C (17,28 g, 43,6 mmol)em ácido acético (180 mL) foi aquecida sob refluxo por 2horas. Após resfriamento, a solução foi concentrada e o óleoresidual foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O residuo foi purificado porcromatografia de coluna flash (silica gel, 3%-15 % CH3OH em2:1 EtOAc/hexano) para proporcionar o exemplo 1D (16,42 g,Rendimento: 99%).
MS (APCI) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 1E
2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Uma solução de Exemplo 1D (15,0 g, 40 mmol) emmetanol (250 mL) foi tratada com 10% Pd/C (2,8 g) sob 4,21kg/cm2 (60 psi) de hidrogênio durante a noite. O material sólido foi retirado por filtragem e o filtrado foiconcentrado. O sólido residual foi recristalizado em metanolpara proporcionar 7,768 g do exemplo 1E como uma base livre.O sal bis-HCl foi preparado por dissolução da base livre emmetanol morno e tratamento com 2 equivalentes de HC1 em éter(10,09 g) . MS (APCI) m/z 245 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, D20) : ô1,92 (s, 3 H) , 2, 00-2, 09 (m, 1H) , 2,21-2,29 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 7,31 (t,5 J = 7,93 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J =8,24, 0,91Hz, 1H), 7,72 (dd,J = 7,63, 0,91Hz, 1H) ; Anal. Cale. para C13Hi6N40iHCl: C, 49,22;H, 5,72; N, 17,66. Encontrada: C, 49,30; H, 5,60; N, 17,39.
Exemplo 3
2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4- carboxamida
Exemplo 3A
(2R)-2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-2-metilpirrolidina-l-carboxilato de benzilaExemplo 1D (1,05 g, 2,8 mmol) foi resolvido em HPLC quiral (Chiralcel OD, 80/10/10 hexano/EtOH/MeOH). Opico de elução mais veloz foi coletado e concentrado paraproporcionar o Exemplo 3A (99,4% e.e., 500 mg). MS (APCI)m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 3B
2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamidaUma solução do Exemplo 3A (500 mg, 1,32 mmol) emmetanol (10 mL) foi tratada com 10% Pd/C (150 mg) sob hidro-gênio durante a noite (balão). O material sólido foi retiradopor filtragem e o filtrado foi concentrado. O sólido residual
foi adicionalmente purificado por HPLC (Zorbax C-18,CH3CN/H2O/0, 1% TFA) e foi convertido em sal bis-HCl paraproporcionar o Exemplo 4 como um sólido branco (254 mg) . Aco-cristalização da base livre com 1 equivalente de ácido L-tartárico em metanol proporcionou um cristal simples que foiadequado para estudo de raio-X. A estrutura de raio-X comácido L-tartárico foi denominada a configuração R. MS (APCI)m/z 245 (M+H)+; 1ti RMN (500 MHz, D20): ô 2,00 (s, 3 H), 2,10- 2,19 (m, 1H) , 2, 30-2, 39 (m, 1H) , 2,45-2,51 (m, 1H) , 2,61-2,66 (m, 1H) , 3, 64-3, 73 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,95 Hz, 1H) ,7,77 (d, J = 8,11Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,49 Hz, 1H) ;Anal .Cale.para Ci3Hi6N40.2 HC1: C, 49, 22; H, 5,72; N, 17,66.Encontrada: C, 49,10; H, 5,52; N, 17,61.
Exemplo 4 (A-861696)
2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamidaO Exemplo 4 foi preparado como no Exemplo 3 porseparação quiral do exemplo 1D seguido por hidrogenação. MS(APCI) m/z 245 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, D20) : 5 1, 99 (s, 3 H) , 2,09-2,19 (m, 1H), 2, 30-2, 38 (m, 1H), 2,44-2, 50 (m, 1H),2,61-2,66 (m, 1H) , 3, 63-3, 73 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,95 Hz,1H) , 7,77 (dd, J = 8,11, 0,94 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 7,80,0,94 Hz, 1H) ; Anal. Cale. para Ci3Hi6N40. 2HC1: C, 49, 22; H,5,72; N, 17,66. Encontrada: C, 49,27; H, 5,60; N, 17,61.
Exemplo 5
2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamidaUma solução da base livre do exemplo 1E (300 mg,1,22 mmol) em metanol (20 mL) foi tratada com formaldeido(37% em peso em água, 228 uL, 3,07 mmol) a temperatura ambiente durante a noite. Cianoboroidreto de sódio (193 mg,3,07 mmol) foi então adicionado e a solução foi agitada atemperatura ambiente por 3 horas. Após concentração sobpressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em uma mistura deácido trif luoracético e água e foi purificado por HPLC(Zorbax C-8, 0,1% TFA/CH3CN/H20) . O composto de titulo comoo sal TFA foi convertido em seu sal HC1 ao se dissolver emmetanol e tratar com HC1 em éter (317 mg, 91%) . MS (APCI) m/z 259 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, D20): ô 1,94 (s, 3 H), 2,25-2,43 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,91 (brs, 3 H) , 3,49-3,61 (m, 1H) , 3,79-3, 99 (m, 1H), 7,40 (t, J =7,98 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,29 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,67Hz, 1H) ; Anál.Cale.para C14H18N40-U HC1: C, 52, 50; H, 6,20; N, 17,49. Encontrada: C, 52,37; H, 6,10; N, 17,42.
Exemplo 6
2-(l-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 5, substituindo acetaldeido porformaldeido. MS (APCI) m/z 273 (M+H)+; 1ti RMN (400 MHz, D20) :ô 1, 26-1,36 (m, 3H) , 1,93 (br s, 3H) , 2, 32-2, 44 (m, 1H) ,2, 45-2, 56 (m, 1H) , 3,19-3,27 (m, 1H) , 3,41-3,52 (m, 1H) ,3,64-3,72 (m, 1H), 3,98-4,09 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,36 Hz, 1H) ;Anál.Cale.para Ci5H20N40.2 HC1: C, 52,18; H, 6,42; N, 16,23.Encontrada: C, 52,47; H, 6,44; N, 16,69.
Exemplo 7
2-(2-metil-l-propilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4- carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 5, substituindo propionaldeidopor formaldeido. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; lti RMN (400 MHz,D20) : ô 0,94 (t, J = 7,36 Hz, 3 H) , 1,64-1,81 (m, 3 H) 5 1,94(s, 3 H), 2, 29-2, 45 (m, 1H) , 2, 48-2, 57 (m, 1H) , 3,10-3,19(m, 1H), 3, 47-3, 62 (m, 1H) , 3,91-4,06 (m, 1H) , 7,42 (t, J =7,98 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,67 Hz, 1H) ; Anal .Cale.para C16H22N40.2, 5 HC1: C, 50, 90; H, 6,54;N, 14,84. Encontrada: C, 50,86; H, 6,80; N, 14,67.
Exemplo 8
2-(l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com o
procedimento para o Exemplo 5, substituindo acetona porformaldeido. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, D20) :ô 0,89 (d, J = 4,91Hz, 3 H), 1,42 (br s, 3 H), 2,01 (br s, 3H) , 2,34 (m, 1H) , 2,43-2, 53 (m, 1H) , 2, 55-2,65 (m, 1H) ,
3,54-3,63 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 1H), 7,43 (t,J = 7,67 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 7,87 (d, J =7,67 Hz, 1H) ; Anal. Cale . para Ci6H22N40. 2, 7 HC1: C, 49, 94; H,6,47; N, 14,56. Encontrada: C, 50,00; H, 6,30; N, 13,69.
Exemplo 9
2-(l-ciclobutil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 5, substituindo ciclobutanonapor formaldeido. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, D20) : ô 1, 60-1, 70 (m, 3 H) , 1, 78-1, 84 (m, 1H) , 1,97 (br s, 3H) , 2,08-2,16 (m, 1H) , 2,24-2, 38 (m, 3 H) , 2,45 (ddd, J =13,50, 6,75, 6,75 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 8,90 Hz, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,69-3,85 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,98 Hz, 1H),7,79 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,67 Hz, 1H) ;Anál.Cale.para Ci7H22N40.2,8 HC1: C, 50, 99; H, 6,24; N,13,99. Encontrada: C, 51,00; H, 6,40; N, 13,52.
Exemplo 10
2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Exemplo 10A
1-benzil 3-metil 3-metilpirrolidina-l,3-dicarboxilato
Uma solução de 1-benzil 3-metil pirrolidina-1,3-dicarboxilato (4,0 g, 15,2 mmol) e iodometano (2,0 mL) em THF (50 mL) foi tratada com NaN(TMS)2 em THF (1,0 M, 32 mL,32 mmol) a -70°C sob nitrogênio. A temperatura do banho deresfriamento foi lentamente elevada a -20°C em 1 hora e amistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horasadicionais. Após resfriamento com água, a mistura foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada comágua e concentrada. O residuo foi purificado por cromatogra-fia de coluna flash para proporcionar o Exemplo 10A (4,1 g,97%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 10B
Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]-3-metilpirrolidina-3-carboxílicoUma solução do Exemplo 10A (4,1 g, 14,8 mmol) emuma mistura de THF (20 mL) e água (30 mL) foi tratada comLiOH.H20 (0, 93 g, 22,2 mmol) em água (10 mL) . Metanol foiadicionado até que uma solução transparente se formou (20
mL) . A referida solução foi aquecida a 60°C durante a noitee os solventes orgânicos foram removidos a vácuo. A soluçãoaquosa residual foi acidificada com 2N HC1 a um pH 2 e foidividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foilavada com água, seca com (MgS04) , filtrada e concentradapara proporcionar o exemplo 10B como um sólido branco (3,8g, 97% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 10C
3-({[2-amino-3-(aminocarbonilfenil]amino}carbonil)-3-
metilpirrolidina-l-carboxilato de benzilaUma solução de Exemplo 10B (1,0 g, 3,8 mmol) emuma mistura de piridina (10 mL) e DMF (10 mL) foi tratadacom 1,1'-carbonildiimidazola (0,74 g, 4,6 mmol) a 45°C por 2 horas. Diidrocloreto de 2,3-diamino-benzamida (0,9 g, 3,8mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. Após concentração a vácuo, oresiduo foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio diluido. O material sólido relativamente amarelo formado foi coletado por filtragem,lavado com água e acetato de etila, e seco para proporcionaro exemplo 10C (1,2 g) . Rendimento: 80%. MS (APCI) m/z 397(M+H)+.
Exemplo 10D
0 3-[4-(aminocarbonil-lH-benzimidazol-2-il]-3-
metilpirrolidina-l-carboxilato de benzilaUma suspensão do Exemplo 10C (1,2 g, 3,0 mmol) emácido acético (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 horas.Após resfriamento, a solução foi concentrada e o óleo residual foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavadacom água e concentrada. O residuo foi purificado porcromatografia de coluna flash para proporcionar o exemplo10D (1,1 g, Rendimento: 99%). MS (APCI) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 10E
2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamidaUma solução de Exemplo 10D (1,1 g, 2,9 mmol) em
metanol (50 mL) foi tratada com 10% Pd/C (100 mg) sobhidrogênio durante a noite. O material sólido foi retiradopor filtragem e o filtrado foi concentrado. O sólido residualfoi recristalizado em metanol para proporcionar 0,5 g doexemplo 10E. Rendimento: 71%. MS (APCI) m/z 245 (M+H)+; XHRMN (500 MHz, CD3OD) : 5 1,73 (s, 3 H), 2,29-2, 36 (m, 1H) ,2, 69-2, 76 (m, 1H) , 3, 40-3,48 (m, 1H) , 3, 55-3, 62 (m, 1H) ,4,21 (d, J = I 1,90 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73(d, J = 7,93 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 6,71Hz, 1H) ;15 Anal .Cale. para d3Hi6N40. 2 , 0 TFA: C, 45,29; H, 4,04; N,13,20. Encontrada: C, 45,14; H, 3,99; N, 12,55.
Exemplo 11
2-(3-metil-l-propilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
Uma solução da base livre do exemplo 10E (70 mg,0,3 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com propionaldeido(25 mg, 0,4 mmol) a temperatura ambiente durante a noite.Triacetoxiboroidreto de sódio (254 mg, 1,2 mmol) foi entãoadicionado e a solução foi agitada a temperatura ambientepor 3 horas. Após concentração a vácuo, o residuo foiseparado por HPLC (Zorbax C-8, 0,1% TFA/CH3CN/H20) paraproporcionar 55 mg do produto desejado. Rendimento: 35%. MS(APCI) m/z 287 (M+H)+; 1R RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 0,89 (t, J= 7,33 Hz, 1H) , 1,60 (s, 3 H), 1,63-1,77 (m, 1H), 2,12-2,40(m, 1H) , 2, 59-2, 73 (m, 1H) , 3,03-3, 40 (m, 5 H) , 3,69 (s,1H), 3,96-4,50 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (s,1H) ; Anál.Cale.para Ci6H22N40. 2 , 0 TFA: C, 46, 70; H, 4,70; N, 10,89. Encontrada: C, 46,89; H, 4,68; N, 10,98.
Exemplo 12
2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo ciclopropilacetaldeido por propionaldeido. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; 1HRMN (500 MHz, CD3OD) : 5 0, 43-0, 52 (m, 1H) , 0,77 (d, J = 7,18Hz, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H), 1,76 (s, 3 H), 2,30-2,56 (m, J =21,53 Hz, 1H) , 2, 77-2, 89 (m, 1H) , 3,23 (s, 1H) , 3,30-3,59 (m, 1H) , 3, 79-3, 97 (m, 1H) , 4,15-4,73 (m, J = 218,06 Hz,1H) , 7,37 (t, J = 7,96 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,11Hz, 1H) ,7,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H) ; Anál. Cale. para C17H22N4O.2 TFA: C,47,91; H, 4,60; N, 10,64. Encontrada: C, 47,88; H, 6,40; N,10,23.Exemplo 13
2-(l-isobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de. titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11, substituindo 2-metilpropanalpor propionaldeido. MS (APCI) m/z 301 (M+H)+; lti RMN (500MHz, CD3OD) : ô 1,08 (d, J = 6,55 Hz, 6 H) , 1,08-1,17 (m,1H) , 1,78 (s, 3 H) , 2, 09-2, 23 (m, 1H) , 2, 27-2, 54 (m, 1H) ,2, 68-2, 85 Mm, 1H) , 3,12-3,24 (m, 1H) , 3,28-3,57 (m, 1H) ,3, 72-3, 95 (m, 1H) , 4, 20-4, 70 (m, 1H) , 7, 34-7, 40 (m, 1H) ,7,72 (d, J = 8,11Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 7,18 Hz, 1H) ;Anál.Cale.para C17H24N40. 2, 5 TFA: C, 45, 92; H, 4,55; N, 9,74.Encontrada: C, 46,39; H, 4,67; N, 10,03.
Exemplo 14
2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo acetona por propionaldeido. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,CD3OD) : ô 1,43 (d, J = 5,93 Hz, 6 H) , l,78(s, 3 H) , 2,29-2,48 (m, J = 34,94 Hz, 1H), 2,72-2,91 (m, 1H), 3,33-3,66 (m,3 H), 3,69-3,92 (m, 1H), 4,17-4,57 (m, J = 121,98 Hz, 1H),7,37 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,18 Hz, 1H) ; Anál. Cale. para Ci6H22N40.2, 4 TFA: C,45,03; H, 4,53; N, 10,50. Encontrada: C, 45,49; H, 4,50; N,10,41.
Exemplo 15
2-(l-ciclobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo ciclobutanonapor propionaldeido. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; XH RMN (500MHz, CD3OD) : ô 1,73 (s, 3 H) , 1,82-2,01 (m, 1H) , 2,18-2,33(m, 1H), 2,38 (s, 3 H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,14-3,26 (m, J =1,53 Hz, 1H) , 3, 33-3, 69 (m, 1H) , 3, 69-3, 84 (m, 1H) , 3,92-4,01 (m, 1H), 4,04-4,54 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,78 Hz, 1H),7,72 (d, J = 7,93 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 7,31Hz, 1H) ;Anal .Cale.para Ci7H22N40.1,7 TFA: C, 50,21; H, 4,85; N,11,71. Encontrada: C, 51,16; H, 4,97; N5 11,62
Exemplo 16
2-(l-ciclopentil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-5 carboxamida
O composto de título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11, substituindo ciclopentanonapor propionaldeído. MS (APCI) m/z 313 (M+H)+; XH RMN (500MHz, CD3OD) : ô 1,73 (s, 3 H) , 1,61-1,94 (m, 7 H) , 2,20 (s,10 1H) , 2, 29-2, 54 (m, J = 58, 59 Hz, 1H) , 2, 74-2, 96 (m, 1H) ,3, 28-3, 63 (m, 3 H) , 3, 67-3, 95 (m, 3 H) , 4,16-4,63 (m, J =160,20 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,93Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 6,71Hz, 1H) ; Anal. Cale. paraCi8H24N40.1, 7 TFA: C, 50, 22; H, 5,12; N, 11,38. Encontrada:15 C, 51,48; H, 5,12; N3 11,01.
Exemplo 17
2-(l-cicloexil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de título foi preparado de acordo com o20 procedimento para o Exemplo 11, substituindo cicloexanonapor propionaldeído. MS (APCI) m/z 327 (M+H)+; XH RMN (500MHz, CD3OD) : ô 1,73 (s, 3 H) , 1,25 (t, J = 12,36 Hz, 1H) ,1, 30-1, 57 (m, 4 H) , 1,68-1,81 (m, 4 H) , 1, 84-2, 02 (m, 1H) ,2,11-2,52 (m, 3 H) , 2,80 (s, 1H) , 3,21-3,48 (m, 1H), 3,49-25 3,78 (m, J = 8,24 Hz, 1H), 3,72-3,89 (m, 1H), 4,24-4,59 (m,J = I 13,36, 11,14 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73(d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H); Anal.Cale.paraC19H25N40.1,7: C, 52, 28; H, 5,18; N, 11,08. Encontrada: C,52,08; H, 5,32; N, 11,59.
Exemplo 18
2-(3-metil-l-tetraidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il)-1H- benzimidazola-4-carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo tetraidro-4H-piran-4-ona por propionaldeido. MS (APCI) m/z 329 (M+H)+; *HRMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,75 (s, 3 H) , 1, 74-1, 89 (m, 1H) , 2,04-2,21 (m, J = I 1,54 Hz, 1H), 2,31-2,48 (m, 1H), 2,75-2,93 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 3 H), 3,49-3,60 (m, 1H), 3,61-3,90 (m, 1H) , 4,06 (d, 1H), 4, 26-4, 59 (m, 1H) , 7,37 (t, J =7,80 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,49Hz, 1H) ; Anál.Cale.para Ci8H24N402. 1, 7 TFA: C, 41,13; H, 5,28; N, 11,29. Encontrada: C, 41,58; H, 5,30; N, 11,55.
Exemplo 19
2-[3-metil-l-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo isonicotinal-deido por propionaldeido. MS (APCI) m/z 336 (M+H)+; 1ti RMN(500 MHz, CD3OD) : ô 1,78 (s, 3 H), 2, 34-2, 48 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 1H), 3,34-3,49 (m, 1H), 3,49-3,60 (m, 1H), 4,16 (d,1H), 4,60 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,80 (d, J = 7,31Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 8,86(d, J = 6,41Hz, 1H) ; Anál. Cale.para Ci9H2iN50.2 TFA: C,49,03; H, 4,11; N, 12,43. Encontrada: C, 49,54; H, 4,08; N,11,97 .Exemplo 20
2-[3-meti1-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-lH-benzimidazola-
4-carboxamida0 composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11 substituindo fenilacetaldeidopor propionaldeido. MS (APCI) m/z 349 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, CD3OD) : ô 1,75 (s, 3 H) , 2,44 (s, 1H) , 2,75-2, 89 (m,1H) , 3,02-3,17 (m, 1H) , 3, 50-3, 64 (m, 3 H) , 3,78 (s, 1H) ,4,37-4,80 (m, 1H), 7,23-7,42 (m, 6 H), 7,72 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,93 (d, J-7,67 Hz, 1H).
Exemplo 21
2-[3-metil-l-(l-metil-3-fenilpropil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11 substituindo 4-fenilbutan-2-ona por propionaldeido. MS (APCI) m/z 377 (M+H)+; 1H RMN(400 MHz, CD3OD): 8 1,50 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,72 (d, J =2,76 Hz, 3 H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,27-2,45 (m, 1H) , 2,60-2,71 (m, 1H) , 2,73-2,91 (m, 1H) , 3,35- 3, 48 (m, 1H) , 3, 49-3, 86 (m, 1H) , 4,16-4,56 (m, 1H) , 7,15-7,33 (m, 5 H), 7,36 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 7,98Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,06 Hz, 1H) .
Exemplo 22
2-(2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazola-carboxamida Exemplo 22A
Dibenzil azetidina-1,2-dicarboxilatoUma suspensão do benzil azetidina-2-carboxilato(4,0 g, 21 mmol) e carbonato de potássio (5 g, 36 mmol) emuma mistura de 1,4-dioxano (25 ml) e água (30 mL) foitratada com cloroformato de benzila (3 mL, 21 mmol) atemperatura ambiente por 6 horas. Piperazina (5 gotas) foiadicionada e a mistura foi agitada por meia hora adicional. Os voláteis orgânicos foram removidos a vácuo e o residuofoi dividido entre acetato de etila e uma solução de 2 NHC1. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobreMgS04. A remoção dos solventes proporcionou o Exemplo 22A(6,8 g, Rendimento: 96%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H) + .
Exemplo 22B
2-metilazetidina-l,2-dicarboxilato de dibenzila
Uma solução de Exemplo 22A (325 mg, 1 mmol) eiodometano (0,12 ml, 2,0 mmol) em THF (5 mL) foi tratada comNaN(TMS)2 em THF (1,0 M, 2 mL, 2,0 mmol) a -70°C sob
nitrogênio. A temperatura do banho de resfriamento foilentamente elevada a -20°C dentro de 1 hora e a mistura foiagitada na mesma temperatura por 2 horas adicionais. Apósresfriamento com água, a mistura foi dividida entre água eEtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O
residuo foi purificado em cromatografia de coluna flash paraproporcionar o exemplo 22B. (250 mg, 77% de rendimento). MS(DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
Exemplo 22C
Ácido l-[(benzilóxi)carbonil-2-metilazetidina-2-carboxilico Uma solução do Exemplo 22B (339 mg, 1,0 mmol) em
uma mistura de THF (5 mL) e água (3 mL) foi tratada comLiOH.H20 (84 mg, 2,0 mmol) em água (3 mL) . Metanol foiadicionado até que uma solução transparente se formou (1mL) . A referida solução foi aquecida a 60°C durante a noitee os solventes orgânicos foram removidos a vácuo. A soluçãoaquosa residual foi acidificada com 2 N HC1 a um pH 2 e foidividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foilavada com água, seca com (MgS04) , filtrada e concentradapara proporcionar o exemplo 22C (310 mg, 88% de rendimento).MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+.
Exemplo 22D
2-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-2-metilazetidina-l-carboxilato de benzila
Uma solução de Exemplo 22C (1,67 g, 6,55 mmol) emuma mistura de piridina (15 mL) e DMF (15 mL) foi tratadacom 1, 1'-carbonildiimidazola (1,27 g, 7,86 mmol) a 45°C por'2 horas. Diidrocloreto de 2,3-diamino-benzamida (1,47 g,15 6,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada atemperatura ambiente durante a noite. Após concentração avácuo, o residuo foi dividido entre acetato de etila e umasolução aquosa de bicarbonato de sódio diluido. O materialsólido foi coletado por filtragem, lavado com água e acetatode etila, e seco para proporcionar o exemplo 22D (1,88 g) .Rendimento: 75%. MS (APCI) m/z 383 (M+H)+.
Exemplo 22E
2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-2-metilazetidina-
1-carboxilato de benzilaUma suspensão do Exemplo 22D (1,88 g, 4,9 mmol) em
ácido acético (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 horas.Após resfriamento, a solução foi concentrada e o óleoresidual foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavadacom água e concentrada. 0 residuo foi purificado porcromatografia de coluna flash para proporcionar o exemplo22E (350 mg, Rendimento: 22%). MS (APCI) m/z 365 Exemplo 22F
2-(2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Uma solução de Exemplo 22E (0,35 g, 1,0 mmol) emmetanol (5 mL) foi tratada com 10% Pd/C (8 mg) sob hidro-gênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar um sólido que foirecristalizado a partir de metanol para proporcionar 0,21 gdo exemplo 22F. Rendimento: 93%. MS (APCI) m/z 231 (M+H)+;1H RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 1,81 (s, 3 H) , 2, 36-2, 44 (m, 1H) ,2,88-2,99 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,67 Hz, 1H).
Exemplo 2 3
2-(l-isopropil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 22F peloExemplo 10E e acetona por propionaldeido. MS (APCI) m/z 305(M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 5 1,30 (d, J = 6,55, 6 H) ,1,81 (s, 3 H), 2,30-2,56 (m, 1H), 2,92-3,06 (m, 1H), 3,08-3,23 (m, 1H), 3,33-3,50 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7, 77 (d, J = 8,11Hz, 1H), 7,94 (d, 1H) .
Exemplo 24
2-(l-ciclobutil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamidaO composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 22F peloExemplo 10E e ciclobutanona por propionaldeido. MS (APCI)m/z 317 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,79 (s, 3 H) , 1,84-1,95 (m, 1H) , 2,09-2,21 (m, 1H) , 2,24-2, 34 (m, 1H) ,
2, 35-2, 46 (m, 1H) , 2, 82-2, 92 (m, 1H) , 2, 99-3,08 (m, 1H) ,
3, 70-3, 80 (m, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,76 (d, J-6,86 Hz, 1H) ,7, 94 (d, J = 7,49 Hz, 1H) .
Exemplo 25
2-(l-ciclopentil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 22F peloExemplo 10E e ciclopentanona por propionaldeido. MS (DCI)m/z 299 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1, 57-1, 69 (m, 3H) , 1, 75-1, 82 (m, 1H) , 1,81 (s, 3 H) , 2,03-2,12 (m, 1H) ,2,41-2,49 (m, 1H) ,. 2,95-3,01 (m, 1H) , 3,13-3,19 (m, 1H) ,3,30-3,32 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,96 Hz,1H), 7,78 (d, J = 8,11Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H).
Exemplo 2 6
2-(l-cicloexil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 22F pelo25 Exemplo 10E e cicloexanona por propionaldeido. MS (APCI) m/z345 (M+H)+; 1li RMN (500 MHz, CD3OD) : 5 1,14-1,25 (m, 1H) ,1, 26-1, 39 (m, 4 H) , 1,69 (d, J = 12,79 Hz, 1H) , 1,81 (s, 3H), 1, 82-1, 90 (m, 1H) , 2,05 (s, 1H) , 2, 34-2, 50 (m, 1H) ,2, 94-3,09 (m, 1H) , 3,11-3,23 (m, 1H) , 7,41 (t, J = 7,80 Hz,1H) , 7,78 (d, J = 8,11Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H);Anál.Cale.para Ci8H24N40.2, 8 TFA: C, 45, 55; H, 4,32; N, 9,24.Encontrada: C, 45,15; H, 4,82; N, 8,87. Exemplo 27
2-(3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Exemplo 27A
Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]azetidina-3-carboxílico
Uma suspensão do ácido azetidina-3-carboxilico (2,5 g, 24,75 mmol) e carbonato de potássio (4,0 g) em umamistura de 1,4 dioxano (25 mL) e água (50 mL) foi tratadacom cloroformato de benzila (4,0 ml, 27,23 mmol) atemperatura ambiente por 6 horas. Piperazina (5 gotas) foiadicionada e a mistura foi agitada por meia hora adicional. Os voláteis orgânicos foram removidos e o residuo foidividido entre acetato de etila e uma solução de 2 N HC1. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 econcentrada para proporcionar o exemplo 27A (4,8g,Rendimento: 83%). MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+. Exemplo 27B
1-benzil 3-metil azetidina-1,3-dicarboxilato
Uma solução de Exemplo 27A (4,8 g, 20,3 mmol) eméter (100 mL) foi tratada com diazometano (100 mL em éter,60 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. A remoção dos voláteis proporcionou o Exemplo 27B (4,8 g Rendimento: 98%).MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H) + .
Exemplo 27C
1-benzil 3-metil 3-metilazetidina-l,3-dicarboxilatoUma solução de Exemplo 27B (250 mg, 1 mmol) eiodometano (0,12 ml, 2,0 mmol) em THF (5 mL) foi tratada comNaN(TMS)2 em THF (1,0 M, 2 mL, 2,0 mmol) a -70°C sobnitrogênio. A temperatura do banho de resfriamento foi lentamente elevada a -20°C dentro de 1 hora e a mistura foiagitada na mesma temperatura por 2 horas adicionais. Apósresfriamento com água, a mistura foi dividida entre água eEtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o exemplo 27C (220 mg, 85% de rendimento) . MS(DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 27D
Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]azetidina-3-carboxilico
Uma solução de Exemplo 27C (2,6 g, 10,0 mmol) em uma mistura de THF (20 mL) e água (10 mL) foi tratada comLiOH.H20 (830 mg, 20,0 mmol) em água (5 mL) . Metanol foiadicionado até que uma solução transparente se formou (1mL) . A referida solução foi aquecida a 60°C durante a noitee os solventes orgânicos foram removidos a vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com 2 N HC1 a um pH 2 e foidividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foilavada com água, seca com (MgS04) , filtrada e concentradapara proporcionar o exemplo 27D (2,3 g, 90% de rendimento).MS (DCI/NH3) m/z 235 (M+H)+. 5Exemplo 27E
3-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-3-
metilazetidina-l-carboxilato de benzilaUma solução de Exemplo 27D (250 mg, 1,0 mmol) emuma mistura de piridina (5 mL) e DMF (5 mL) foi tratada com1, 1'-carbonildiimidazola (194 mg, 1,2 mmol) a 45°C por 2horas. Diidrocloreto de 2,3-diamino-benzamida (224 mg, 1.0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. Após concentração a vácuo, oresiduo foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio diluido. O material sólidorelativamente amarelo formado foi coletado por filtragem, lavado com água e acetato de etila, e seco para proporcionaro exemplo 27E (270 mg). Rendimento: 71%. MS (APCI) m/z 383(M+H)+.
Exemplo 27F
3-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-3-metilazetidina-1-carboxilato de benzila
Uma suspensão do Exemplo 27E (280 mg, 0,73 mmol)em ácido acético (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 2horas. Após resfriamento, a solução foi concentrada e o óleoresidual foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavadacom água e concentrada. O residuo foi purificado porcromatografia de coluna flash para proporcionar o exemplo27F (250 mg, Rendimento: 96%). MS (APCI) m/z 365
Exemplo 27G
2-(3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Uma solução de Exemplo 27F (0,25 g, 0,7 mmol) emmetanol (5 mL) foi tratada com 10% Pd/C (8 mg) sobhidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e ofiltrado foi concentrado para proporcionar um sólido que foirecristalizado a partir de metanol para proporcionar 0,110 gdo exemplo 27G. Rendimento: 69%. MS (APCI) m/z 231 (M+H)+;lR RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,91 (br s, 3 H) , 4,22 (d, J = I1,54 Hz, 1H) , 4,69 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,80Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,49 Hz,1H) .
Exemplo 2 8
2-(3-metil-l-propilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E. MS (APCI) m/z 273 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) : 5 1,02 (t, J = 7,51 Hz, 3 H) , 1, 59-1,73 (m, 1H) ,1,92 (s, 3 H), 3,25-3,31 (m, 1H), 4,28-4,46 (m, 1H), 4,63-4,80 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,75 (d, J-7,06 Hz,1H), 7,95 (d, J = 7,67 Hz, 1H).
Exemplo 2 9
2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1H- benzimidazola-4-carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E e cicolopropanocarbaldeido por propionaldeido.MS (APCI) m/z 285 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 0,40- 0,48 (m, 1H), 0,67-0,76 (m, 1H), 1,02-1,14 (m, J = 7,49 Hz,1H), 1,81-2,05 (m, 4 H) , 3,24 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 4,31-4,49 (m, 1H) , 4, 68-4, 94 (m, 1H), 7,39 (t, 1H) , 7,75 (d, J =8,llHz5 1H) , 7,95 (d, J = 7,49 Hz, 1H) ; Anal. Cale. paraCi6H2oN40.1, 8 TFA: C, 49,14; H, 4,56; N, 12,06. Encontrada:C, 48,80; H, 4,75; N, 11,83.
Exemplo 30
2-(l-isobutil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-5 carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E e 2-metilpropionaldeido por propionaldeido. MS(APCI) m/z 287 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 8 1,03 (d, J10 = 6,75 Hz, 6 H) , 1,92 (br s, 3 H) , 1,96-2,10 (m, 1H) , 3,23(d, J = 7,36 Hz, 1H), 4,34-4,52 (m, 1H), 4,68-4,82 (m, 1H),7,39 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,95(d, J ='7,06 Hz, 1H) ; Anal.Cale.para C16H22N40. 2, 4 TFA: C,45,03; H, 4,53; N, 10,50. Encontrada: C, 45,52; H, 4,72; N,15 10,40.
Exemplo 31
2-(l-ciclobutil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com o20 procedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E e ciclobutanona por propionaldeido. MS (APCI)m/z 285 (M+H)+; 1R RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,83-2,01 (m, 4H),2,14-2,26 (m, 1H) , 2, 28-2, 42 (m, 1H) , 4,07-4,14 (m, 1H) ,4,30 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 4, 59-4,83 (m, 1H) , 7,38 (t, 1H) ,25 7, 74 (d, 1H), 7,95 (d, J = 7,49 Hz, 1H) .
Exemplo 32
2-(l-ciclopentil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamidaO composto de título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E e ciclopentanona por propionaldeído. MS (APCI)m/z 299 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 8 1,57-1, 66 (m, 1H) , 1,67-1, 76 (m, 1H) , 1, 76-1, 85 (m, 1H) , 1, 86-2, 00 (m, 3 H) ,2,05-2,17 (m, 1H) , 3, 90-3, 97 (m, 1H) , 4,31-4,44 (m, 1H) ,4, 63-4, 79 (m, 1H) , 7,39 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,75 (d, J =7,80 Hz, 1H), 7,95 (d, J-7,80 Hz, 1H).
Exemplo 33
2-(l-cicloexil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E e cicloexanona por propionaldeído. MS (APCI) m/z
313 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 1,22 (t, J = 12,43 Hz,3 H) , 1, 29-1, 44 (m, 1H) , 1,73 (d, J = 12,89 Hz, 1H) , 1,88(br s, 3H) , 1, 79-2,02 (m, 1H) , 2,09 (d, J = 10,74 Hz, 1H) ,3,23-3,34 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,71-4,84 (m, 1H), 7,39 (t,J = 7,81Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 7,95 (d, J =
7, 67 Hz, 1H) ; Anal. Cale. para Ci8H24N40.2, 3 TFA: C, 44, 04; H,4,16; N, 8,56. Encontrada: C, 44,96; H, 4,30; N, 8,56.
Exemplo 34
2-(3-metil-l-tetraidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazola-4-carboxamida O composto de título foi preparado de acordo com o
procedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 27G peloExemplo 10E e tetraidro-4H-piran-4-ona por propionaldeído.MS (APCI) m/z 315 (M+H)+; *H RMN (500 MHz, CD3OD) : S 1,46-1,61 (m, 1H) , 1,90 (br s, 3 H), 2,02 (dd, J-11, 39, 2, 96 Hz,1H) , 3,42 (t, 1H), 3, 52-3, 63 (m, 1H) , 4,06 (dd, J = 11,70,4,51Hz, 1H) , 4,39 (d, J = 10,61Hz, 1H), 4, 79-4, 83 (m, 1H) ,7,39 (t, 1H) , 7,75 (d, J = 8,11Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 6,55 Hz, 1H); Anál.Cale.para C17H22N4O2.2,7 TFA: C, 43, 43; H, 3,98;N, 9,21. Encontrada: C, 43,05; H, 4,26; N, 8,98.
Exemplo 35
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il|-1H-benzimidazola-4-carboxamida
A uma suspensão do Exemplo 27G (50 mg, 0,23 mmol)
em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado cloreto dedimetilsulfamoila (50 uL, 0,46 mmol) e trietilamina (80 uL,0,4 6 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foiagitada durante a noite e a solução homogênea foi
concentrada. A cromatografia de coluna flash do residuo (2-15% CH3OH em CH2C12) proporcionou o Exemplo 35 (42 mg, 54% derendimento) . MS (APCI) m/z 338 (M+H)+; XH RMN (500 MHz,CD3OD) : ô 1,89 (s, 3 H) , 2,84 (s, 6 H) , 4,01 (d, J = 7,98Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,83 Hz,
1H) , 7,83 (d, J = 7,36 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 7,67 Hz, 1H) ;Anál. Cale.para Ci4Hi9N503S. 1,7 TFA: C, 39, 46; H, 3,90; N,13,53. Encontrada: C, 39,79; H, 3,43; N, 14,02.
Exemplo 36
2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida2 5 Exemplo 36A
1-benzil 2-metil piperidina-1,2-dicarboxilato
Uma solução de ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]piperidina-2-carboxilico (5 g) e iodometano (2,5 mL) em DMF(40 mL) foi tratada com bicarbonato de potássio (3,8 g) eagitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura dereação foi concentrada e o óleo residual foi dividido entreacetato de etila e água. A fase orgânica foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia flash (silica gel,acetato de etila/hexanos) para proporcionar o exemplo 36A(4,88 g, Rendimento: 93%). MS (DCI/NH3) m/z 278
Exemplo 3 6B
1-benzil 2-metil 2-metilpiperidina-l,2-dicarboxilatoO composto de titulo foi preparado de acordo com o
procedimento para o Exemplo IA substituindo Exemplo 36A por1-benzil 2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato. MS (DCI/NH3)m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 36C Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]-2-metilpiperidina-2-carboxilicoO composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 1B substituindo o Exemplo 36Bpelo Exemplo IA. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+
Exemplo 36D 2-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil-2-
metilpiperidina-l-carboxilato de benzilaO composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento do Exemplo 1C substituindo Exemplo 36C peloExemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 3 6E
2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-2-metilpiperidina-l-carboxilato de benzilaO composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 1D substituindo Exemplo 36D peloExemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+
Exemplo 36F
2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
0 composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 1E substituindo Exemplo 36E peloExemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+; XH RMN (400 MHz,CD3OD) ô 1, 53-1, 63 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1, 84-1, 90 (m, 2H) ,10 1,91-1,99 (m, 1H) , 2,14-2,26 (m, 1H) , 2,45 (dd, J = 14,88,7,21Hz, 1H) , 3,37-3,51 (m, 2H) , 7,44 (t, J = 7,81Hz, 1H) ,7,77 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,75 Hz, 1H).
Exemplo 37
2-(2-metil-l-propilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazola-4- carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 36F peloExemplo 10E. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) ô 0,91 (t, J = 7,36 Hz, 3H) , 1, 79-1,93 (m, 4H) , 2,0120 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,83-2,98 (m,1H) , 3,02-3,18 (m, 1H) , 3, 33-3, 49 (m, 1H) , 3,73-3,84 (m,1H) , 7,45 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,29 Hz, 1H) ,8, 03 (d, J = 7, 67 Hz, 1H) .
Exemplo 38
5 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-1H-
benzimidazola-4-carboxamida
Exemplo 38A
1-benzil 4-etil piperidina-1,4-dicarboxilatoUma solução de etil piperidina-4-carboxilato (30g) em 1:1 THF/água (300 mL) foi tratada com carbonato decésio (74,5 g) e cloroformato de benzila (32,2 mL) e agitadaa temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água e os orgânicosconcentrada. O residuo foi purificado por cromatografiaflash (silica gel, acetato de etila/hexanos) paraproporcionar o exemplo 38A (50,87 g, Rendimento: 92%). MS(DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+. Exemplo 38B
1-benzil 4-etil 4-metilpiperidina-l,4-dicarboxilato
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo IA substituindo Exemplo 38A por1-benzil 2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato (1,5 g, Rendimento: 41%). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Exemplo 38C
Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]-4-metilpiperidina-4-carboxilicoO composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 1B substituindo Exemplo 38B pelo Exemplo IA (1,37 g, Rendimento: 99%). MS (DCI/NH3) m/z 278
Exemplo 38D
4-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino} carbonil)-4-metilpiperidina-l-carboxilato de benzilaO composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1C substituindo Exemplo 38C peloExemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.Exemplo 38E
4-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il] -4-metilpiperidina-l-carboxilato de benzila0 composto de título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 1D, substituindo Exemplo 38Dpelo Exemplo 1C (0,9 g, Rendimento: 88%). MS (DCI/NH3) m/z393 .
Exemplo 38F
2-(4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
O composto de título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 1E substituindo Exemplo 38E peloExemplo 1D (0,6 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H) +
Exemplo 38G
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-1H-benzimidazola-4-carboxamidaA uma solução de Exemplo 38F (75 mg) em cloreto demetileno (5 mL) foi adicionada trietilamina (81 uL) ecloreto de dimetillsulfamoíla (38 uL) a temperaturaambiente. Metanol (1 mL) foi adicionado até que uma soluçãotransparente se formou. A solução foi então agitada atemperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foiconcentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax C-8, 0,1% TFA/CH3CN/H2O) para proporcionar o composto detítulo como um sal TFA (52 mg, 49%) . MS (DCI/NH3) m/z 366(M+H)+; 1Ü RMN (400 MHz, piridina-d5) 8 1,44 (s, 3H) , 1,84-1,95 (m, 2H) , 2, 54-2, 64 (m, 2H) , 2 , 70-2, 78 . (m, 6H) , 3,33-3,45 (m, 2H), 3,56-3,69 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,67 Hz, 1H),7,64 (d, J = 7,67 Hz, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 7,67Hz, 1H) , 10,08 (s, 1H) ; Anal.Cale.para C16H23N5O3S 1,3 TFA: C,43,49; H, 4,77; N, 13,63. Encontrada: C, 43,31; H, 4,95; N,13,42.
Exemplo 3 9
2-(l-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11, substituindo Exemplo 38Fpelo Exemplo 10E e ciclobutanona por propionaldeido (30 mg, Rendimento: 33%). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; XH RMN (400MHz, piridina-ds) ô 1,47 (s, 3H) , 1, 49-1, 55 (m, 1H) , 1,59-1,73 (m, 1H), 1,99 (q, J = 8,18 Hz, 2H), 2,38-2,65 (m, 4H),2, 73-2, 98 (m, 4H) , 3,18-3,41 (m, 3H) , 7,41 (t, J = 7,81Hz,1H) , 7,69 (d, J = 7,98 Hz, 1H) 3 8, 47 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 7, 67 Hz, 1H) , 9,89 (s, 1H) ; Anal. Cale. para Ci8H24N40.2, 8 TFA:C, 44,87; H, 4,28; N, 8,87. Encontrada: C, 45,04; H, 4,50;N, 9,01.
Exemplo 4 0
2-(l-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazola-4- carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11 substituindo Exemplo 38F peloExemplo 10E e acetona por propionaldeido (43 mg, Rendimento:49%). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, piridina- d5) ô 1,20 (d, J = 6,44 Hz, 6H), 1,51 (s, 3H), 2,48-2,70 (m,2H), 2,73-2,91 (m, 2H) , 3,15-3,32 (m, 2H) , 3, 33-3, 52 (m,3H), 7,39 (t, J = 7,81Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,98 Hz, 1H),8,48 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H).Exemplo 41
2-(4-metil-l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
0 composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11 substituindo o Exemplo 38Fpelo Exemplo 10E (46 mg, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+;1H RMN (400 MHz, piridina-d5) ô 0,74 (t, J = 7,36 Hz, 3H) ,1,47 (s, 3H), 1, 66-1, 84 (m, 2H) , 2,39-2, 63 (m, 2H) , 2,76-2,93 (m, 4H), 3,04-3,26 (m, 2H), 3,41-3,62 (m, 2H), 7,40 (t,10 J = 7,67 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 7,67 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) ,8,60 (d, J = 7,06 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
Exemplo 42
2-(4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Exemplo 42A1-terc-butil 4-etil 5-oxoazepano-l,4-dicarboxilato
Terc-butil-4-oxo-l-piperidinacarboxilato (10 g,50,19 mmol) foi dissolvido em Et20 (100 ml) e resfriado a-78°C. Diazoacetato de etila (7,3 ml, 70,26 mmol) e BF3.EtOforam seqüencialmente adicionado por 30 min. Após agitação àmesma temperatura por 2 horas, a reação foi resfriada pelaadição cuidadosa de bicarbonato de potássio aquoso, durantea qual o banho frio foi removido. Após aquecimento chegandoaté temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada comágua, seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação com cromatografia flash proporcionou o composto de titulo (13 g,Rendimento: 91%). MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
Exemplo 42B
1-terc-butil 4-etil 5-hidroxiazepano-l,4-dicarboxilatoUma solução de Exemplo 42A (7,0 g, 24, 56 mmol) emMeOH (60 mL) foi tratada com NaBH4 (933 mg, 24,56 mmol) emdiversas porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada por2 horas adicionais e foi concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (60% EtOAc emHexano) para proporcionar o produto desejado (3,2 g,Rendimento: 46%). MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+.
Exemplo 42C
1-terc-butil 4-etil 5-[ (metilsulfonil)oxi]azepano-1, 4- dicarboxilato
A uma solução de Exemplo 42B (250 mg, 1 mmol) eiodometano (0,12 mL, 2,0 mmol) em THF (5 mL) foi tratada comNaN (TMS) 2 em THF (1,0 M, 2 mL, 2,0 mmol) a -78°C sob nitro-gênio. A temperatura do banho de resfriamento foi lentamente elevada a -20°C dentro de 1 hora e a mistura foi agitada namesma temperatura por 2 horas adicionais. Após resfriamentocom água, a mistura foi dividida entre água e EtOAc. A faseorgânica foi lavada com água e concentrada. O residuo foipurificado por cromatografia de coluna flash para propor- cionar o exemplo 42C (220 mg, 85% de rendimento). MS(DCI/NH3) m/z 264 (M+H) + .
Exemplo 42D
1-terc-butil 4-etil 2,3,6,7-tetraidro-lH-azepina-l,4-
dicarboxilato
A uma solução de exemplo 42C (0,77 g, 2,1 mmol) em
mL de benzeno foi tratada com DBU (0,9 ml) a 60°C por 1hora. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentradae o residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash(30 % EtOAc em hexano) para proporcionar o produto de titulo(540 mg, 95% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H) + .
Exemplo 42E
1-terc-butil 4-etil azepano-1,4-dicarboxilatoUma solução de exemplo 42D (0,54 g, 2,0 mmol) em mL de MeOH foi tratada com 10% Pd/C (50 mg) sobhidrogênio durante a noite. O material sólido foi retiradopor filtragem e o filtrado foi concentrado. O residuo foipurificado por cromatografia de coluna flash (20% EtOAc emhexano) para proporcionar o produto de titulo (310 mg, 55%de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+.
Exemplo 42F
1-terc-butil 4-etil 4-metilazepano-l,4-dicarboxilato
Uma solução de Exemplo 42E (1,7 g, 6,27 mmol) eiodometano (0,8 mL, 12,55 mmol) em THF (15 mL) foi tratadacom LDA (2,0 M solução em THF, 6,3 mL, 12,55 mmol) a -78°Csob nitrogênio. A temperatura do banho de resfriamento foilentamente elevada a -20°C dentro de 1 hora e a mistura foiagitada na mesma temperatura por 2 horas adicionais. Apósresfriamento com água, a mistura foi dividida entre água eEtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. Oresiduo foi purificado por cromatografia flash (20%-40%EtOAc em hexano) para proporcionar o produto de titulo (1,2g, 67% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 286 Exemplo 42G
4-metilazepano-4-carboxilato de etilaUma solução de Exemplo 42F (1,4 g, 5,6 mmol) emTHF (50 mL) foi tratada com TFA (2,0 mL) a temperaturaambiente durante a noite. A remoção dos voláteis propor-cionou o Exemplo 42G como o sal TFA que foi usado na próximaetapa sem purificação adicional. MS (DCI/NH3) m/z 186(M+H)+.
Exemplo 42H
1-benzil 4-etil 4-metilazepano-l,4-dicarboxilato
Uma suspensão do Exemplo 42G (1,0 g, 5,6 mmol) ecarbonato de potássio (3,0 g) em uma mistura de dioxano (25mL) e água (50 mL) foi tratada com cloroformato de benzila (0,82 ml, 5,6 mmol) a temperatura ambiente por 6 horas.Piperazina (5 gotas) foi adicionada e a mistura foi agitadapor meia hora adicional. O solvente orgânico foi removido emvácuo e o residuo foi dividido entre acetato de etila e umasolução de 2 N de HC1. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para proporcionar o composto desejado(1,48 g, Rendimento: 85%). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Exemplo 421
Ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]-4-metilazepano-4-carboxilicoUma solução de Exemplo 42H (1,6 g, 5,0 mmol) em uma mistura de THF (20 mL) e água (10 mL) foi tratada comLiOH.H20 (530 mg, 12,2 mmol) em água (5 mL) . Metanol foiadicionado até que uma solução transparente se formou (5mL). A referida solução foi aquecida a 60°C durante a noitee os solventes orgânicos foram removidos a vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com 2 N HC1 a um pH 2 e foidividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foilavada com água, seca com (MgS04) , filtrada e concentradapara proporcionar o exemplo 421 (0,9 g, 62% de rendimento).MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 42J
4-{([2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino} carbonil)-4- metilazepano-l-carboxilato de benzila
Uma solução de Exemplo 421 (291 mg, 1,0 mmol) emuma mistura de piridina (5 mL) e DMF (5 mL) foi tratada com1, 1'-carbonildiimidazola (194 mg, 1,2 mmol) a 45°C por 2horas. Diidrocloreto de 2,3-diamino-benzamida (224 mg, 1,0mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. Após concentração a vácuo, oresiduo foi dividido entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio diluido. O material sólidorelativamente amarelo formado foi coletado por filtragem, lavado com água e acetato de etila, e seco para proporcionaro exemplo 42J (288 mg). Rendimento: 68%. MS (APCI) m/z 425(M+H)+.
Exemplo 42K
4-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-metilazepano-l-
carboxilato de benzila
Uma suspensão do Exemplo 42J (288 mg, 0,68 mmol)em ácido acético (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 2horas. Após resfriamento, a solução foi concentrada e oresiduo dividido entre acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada comágua e concentrada. O residuo foi purificado por cromato-grafia de coluna flash para proporcionar o exemplo 42K (233mg, Rendimento: 80%). MS (APCI) m/z 407Exemplo 42L
2-(4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida
Uma solução de Exemplo 42K (70 mg, 0,17 mmol) emmetanol (5 mL) foi tratada com 10% Pd/C (8 mg) sob hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e ofiltrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por HPLC(Zorbax C-18, 0,1 TFA/CH3CN/H20) para proporcionar o produtodesejado (55 mg, 57% de rendimento) . MS (APCI) m/z 273(M+H) + . XH RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,56 (s, 3 H) , 1,88-1,97 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,16-2,26 (m,1H), 2,57 (dd, J = 14,97, 8,11Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 16,22,6,86 Hz, 1H) , 3, 22-3, 29 (m, 1H) , 3, 29-3, 33 (m, 1H) , 3,34-3,49 (m, 1H) , 7,43 (t, J = 7,80 Hz, 1H) 5 7, 78 (d, J =8,11Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 6,86 Hz, 1H) ; Anal. Cale. para C15H20N4O.2, 8 TFA: C, 42,41; H, 3,91; N, 9,89. Encontrada: C,41,90; H, 4,09; N, 9,41.
Exemplo 43
2-(l-ciclopentil-4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 11, substituindo Exemplo 42Lpelo Exemplo 10E e ciclopantanona por propionaldeido. MS(APCI) m/z 341(M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 8 1,50-1,53(m, 3 H) , 1, 54-1, 60 (m, 1H) , 1, 62-1, 78 (m, 4 H) , 1,85 (s, 1H) , 1, 90-2, 07 (m, 3 H) , 2, 07-2,28 (m, 3 H) , 2, 30-2,67 (m,1H) , 2, 69-3,02 (m, 1H) , 3,11-3,28 (m, 1H) , 3,35-3, 49 (m,1H), 3,50-3,79 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,94 (d,J = 6,86 Hz, 1H).Exemplo 4 4
Amida de ácido 2-(l-Cicloexil-4-metil-azepano-4-il)-H-benzoimidazola-4-carboxilicoO composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo Exemplo 42Lpelo Exemplo 10E e cicloexanona por propionaldeido. MS(APCI) m/z 355 (M+H)+; 1ti RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,15-1,77(m, 8 H) , 1,55 (s, 3H) , 1, 87-2, 22 (m, 8H) , 2, 30-2, 82 (m,1H) , 2, 46-2, 96 (m, 1H) , 3, 22-3, 50 (m, 2H) , 3,38-3, 60 (m, 1H), 7,39 (t, 1H) , 7,75 (d, J = 8,11Hz, 1H) , 7,94 (d, J =7,49 Hz, 1H).
Exemplo 4 5
2-[1-(2-fluorbenzil)-3-metilpirrolidin-3-il] -1H-benzimidazola-4-carboxamida
Uma solução de Exemplo 10 (50 mg, 0,18 mmol) em
metanol (10 mL) foi tratada com 2-fluorbenzaldeido (45 mg,0,36 mmol) a temperatura ambiente durante a noite. Triace-toxiboroidreto de sódio (84 mg, 0,40 mmol) foi entãoadicionado e a solução foi agitada a temperatura ambiente
por 3 horas. Após concentração, o residuo foi separado porHPLC (Zorbax C-18, 0,1% TFA/CH3CN/H20) para proporcionar ocomposto de titulo como o sal TFA (26 mg) . MS (DCI) m/z 353(M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,74 (s, 3 H) ; 2,43 (m,1H) , 2,82 (m, 1H) ; 3,62 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,44 (d, J =
12,21Hz, 1H) ; 4,62 (s, 1H) ; 7,36 (m, 3 H) ; 7,52 (m, 1H) ;7,63 (m, 1H) ; 7,71 (d, J = 7,31Hz, 1H) ; 7,92 (d, J = 7,63Hz, 1H).Exemplo 4 6
6-cloro-2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamidaExemplo 46A
2-Amino-5-cloro-3-nitro-benzamida
Uma solução de 2-amino-3-nitro-benzamida (4,0 g,22,08 mmol), a qual foi sintetizada como descrito no pedidode patente anterior WO0026192, em acetonitrila anidrica(1250 mL) foi tratada com N-clorosuccinimida (3,1 g, 23,18
mmol) a 60°C durante a noite. Após resfriamento atemperatura ambiente, o material laranja cristalino formadofoi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila e secacom para proporcionar 2,95 g do exemplo 46A. O licor matrizfoi concentrado e o residuo foi recristalizado em
acetonitrila (300 mL). O material cristalino laranja formadofoi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila, e secopara pro-porcionar o exemplo 46A (800 mg, total derendimento: 79%). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
Exemplo 4 6B
Diidrocloreto de 2,3-diamino-5-cloro-benzamida
Uma solução de Exemplo 4 6A (650 mg, 3,0 mmol) emuma mistura de THF (100 mL) e etanol (100 mL) foi tratadacom niquel Raney (50% em água, 300 mg) sob hidrogênio atemperatura ambiente por 3 horas. O material sólido foi retirado por filtragem. Te filtrado foi tratado com HC1 eméter (1,0 M, 6 mL) e concentrado para proporcionar o exemplo46B (780 mg, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 186 (M+H)+.Exemplo 4 6C
6-cloro-2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
Uma solução de Exemplo 10B (500 mg, 1,9 mmol) em5 cloreto de metileno (10 mL) foi tratada com cloreto deoxalila (0,17 mL, 1,9 mmol) e 2 gotas de DMF a temperaturaambiente por 1 hora. Os voláteis foram removidos e o residuofoi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL) . A referidasolução de cloreto de acila foi então adicionada em uma10 solução de Exemplo 46B (353 mg, 1,9 mmol) e trietilamina (1mL) em THF (10 mL) . A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente durante a noite e concentrada. 0residuo foi tratado com 10 mL de ácido acético a 80°Cdurante a noite. Após concentração, o residuo foi separado15 por cromatografia flash (silica gel, EtOAc) para proporcio-nar o exemplo 46C (690 mg, 88%).
Exemplo 4 6D
6-cloro-2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
20 Uma solução de Exemplo 46C (690 mg) em 20 mL de
TFA foi aquecida sob refluxo por 6 horas. Após resfriamento,os voláteis foram removidos e o residuo foi purificado porHPLC (Zorbax C-18, 0,1% TFA/CH3CN/H20) para proporcionar oexemplo 46D como o sal TFA (340 mg). O sal HC1 foi preparado
25 ao se dissolver o sal TFA em uma mistura de cloreto demetileno e metanol e tratar com uma solução de 1M HC1 eméter. A remoção dos voláteis proporcionou o composto detitulo como o sal HC1. MS (DCI) m/z 279 (M+H)+; lti RMN (400MHz, CD3OD) : 8 1,72 (s, 3 H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,73 (m, 1H) ;3,35 (d, J = 11,66 Hz, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 4,21(d, J = I 1,66 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 2,15 Hz, 1H); 7,80 (d,J = 1,84 Hz, 1H) ; Anal. Cale.para Ci3H15ClN40.2, 0 TFA: C,5 40,29; H, 3,38; N, 11,06. Encontrada: C, 40,72; H, 3,28; N,11,10.
Exemplo 47
6-cloro-2-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
10 Uma solução de Exemplo 46D como o sal HC1 (80 mg,
0,22 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com trietilamina(92 uL, 0,66 mmol) e formaldeido (37% em peso em água, 80uL, 1,08 mmol) a temperatura ambiente por 1 hora. Ciano-boroidreto de sódio (67 mg, 1,08 mmol) foi então adicionado
15 e a solução foi aquecida a 50°C por 5 horas. Após resfria-mento, a mistura de reação foi concentrada e o residuo foiseparado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna de 250 x 2,54, fasemóvel A: 0,1% TFA em H20; B: 0,1% TFA em CH3CN; 0%-100% degradiente) para proporcionar o exemplo 47 como o sal TFA. O
20 referido material foi dissolvido em 3 mL de uma mistura a1:1 de cloreto de metileno e metanol e tratado com HC1 eméter (1,0 M, 10 mL) . A remoção dos voláteis proporcionou oExemplo 47 como o sal HC1 (70 mg, 83%).. MS (APCI) m/z 293(M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,82 (s, 3 H) , 2,50 (m,
25 0,5 H), 2,60 (m, 0,5 H), 2,83-2,98 (m, 1,5 H), 3,07 (s, 1,5H) , 3,31 (s, 1,5 H), 3, 40-3, 52 (m, 1H) , 3,85-4,10 (m, 1H),4,51 (d, J = 12,21Hz, 0,5 H), 7,88 (s, 0,5 H) , 7,92 (s, 0,5H), 7,99 (s, 0,5 H), 8,03 (s, 0,5 H); Anal.Cale.paraCi4Hi7ClN40.2,5 HC1: C5 43, 80; H, 5,12; N5 14,59. Encontrada:C, 43,73; H, 5,44; N, 14,27.
Exemplo 4 8
6-cloro-2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-1H-5 benzimidazola-4-carboxamida
O composto de título como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoacetona por formaldeído. Rendimento: 50%. MS (APCI) m/z 321(M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 5 1, 38-1,47 (m, 6 H) , 1,7310 (s, 3 H), 2,26-2,33 (m, 0,5 H), 2,38-2,43 (m, 0,5 H), 2,73-2,84 (m, 1H) , 3, 34-3, 40 (m, 1H) , 3, 52-3, 62 (m, 1H) , 3,71-3,82 (m, 1H) , 4,25 (d, J = 12,21Hz, 0,5 H) , 4,47 (d, J =11,60 Hz, 0,5 H) , 7,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 0,5 H) , 7,88 (s,0,5 H) ; Anal .Cale.para C16H21C1N402, 15 TFA: C, 43, 08; H,15 4,12; N, 9,90. Encontrada: C, 43,04; H, 4,13; N, 9,82.
Exemplo 4 9
2-(2-metilpirrolidin-2-il)-6-(trifluormetil)-1H-benzimidazola-4-carboxamidaExemplo 4 9A
2 0 Ester benzílico de ácido 2-(4-Bromo-6-trifluormetil-lH-
benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxílico
Uma solução de Exemplo 1B (1,0 g, 3,8 mmol) em umamistura de piridina (15 mL) e DMF (15 mL) foi tratada com1,1'-carbonildiimidazola (739 mg, 4,6 mmol) a 40°C por 3025 minutos. 2,3-Diamino-l-bromo-5-trifluormetilbenzeno (969 mg,3,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a tempe-ratura ambiente durante a noite. Após concentração a vácuo,o resíduo foi suspenso em 20 mL de ácido acético. A referidamistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfria-mento, o ácido acético foi removido por rotavapor e oresiduo foi separado por cromatografia flash (silica gel,EtOAc) para proporcionar o exemplo 49A (500 mg, 30%) . MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+.
Exemplo 4 9B
Ester benzilico de ácido 2-(4-Ciano-6-trifluormetil-lH-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxilico
Uma suspensão do Exemplo 49A (482 mg, 1,0 mmol), cianeto de zinco (293 mg, 1,2 mmol) e tetraquis(tri-fenilfosfina)paládio (0) (231 mg, 0,2 mmol) em DMF anidrico(15 inL) foi aquecida sob nitrogênio a 90°C durante a noite.Após resfriamento, a mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura, água e concentrada. O residuo foi separado porcromatografia flash (silica gel, Acetato de etila) paraproporcionar o exemplo 49B (320 mg, 75%) . MS (DCI/NH3) m/z429 (M+H)+.
Exemplo 4 9C
2-(2-metilpirrolidin-2-il)-6-(trifluormetil)-1H-
benzimidazola-4-carboxamidaUma solução de Exemplo 49B (50 mg, 0,12 mmol) em38% HBr em ácido acético (10. mL) foi envelhecida a tempera-tura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos e o residuo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna de 250x 2,54, Fase móvel A: 0,1% TFA em H20; B: 0,1% TFA em CH3CN;0%-100% de gradiente) para proporcionar o exemplo 49C como osal TFA (24 mg). MS (DCI): m/z 313 (M+H)+; xh RMN (400 MHz,CD3OD) : ô 1,97 (s, 3 H) ; 2,12 (m, 1H) ; 2,33 (m, 1H) ; 2,43(m, 1H) ; 2,63 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,24 (s,1H) ; Anál.Cale.para C14H15F3N40.1, 8 TFA: C, 40, 85; H, 3,27; N,10,83. Encontrada: C, 40,76; H, 3,33; N, 10,99.5 Exemplo 50
2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-6-(trifluormetil)-1H-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo10 Exemplo 49C pelo Exemplo 46D. MS (DCI) m/z 327 (M+H)+; 1tiRMN (500 MHz, CD3OD) 8 l,97(s, 3 H) ; 2,36 (m, 1H) ; 2,58 (m,1H) 2,99 (s, 3 H); 3,58 (m, 1H); 3,90(m, 1H); 8,08 (s, 1H) ;8,25 (s, 1H) ; Anál. Cale . para Ci5H17F3N40.1, 8 TFA: C, 42, 03; H,3,56; N, 10,54. Encontrada: C, 41,87; H, 3,44; N, 10,54.15 Exemplo 51
6-flúor-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamidaExemplo 51A2-Bromo-4-flúor-6-nitro-fenilamina20 A uma solução de 4-flúor-2-nitroanilina (40,0 g,
0,256 mol) em uma mistura de diclorometano (900 mL) e ácidoacético (300 mL) foi adicionado bromina (39,4 mL, 0,768 mol)a 0°C. A mistura de reação foi agitada na referida tempe-ratura por 1 hora e a temperatura ambiente por 18 horas.25 Após concentração, o residuo foi dividido entre acetato deetila e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso. A faseorgânica foi lavada com uma solução de bissulfeto de sódio(300 mL) , água e concentrada. O sólido residual foi recris-talizado a partir de hexanos/diclorometano (10:1) paraproporcionar o exemplo 51A (48 g, 79%). MS (DCI/NH3) m/z 236(M+H) +.
Exemplo 51B
2-Amino-5-flúor-3-nitro-benzonitrila
Uma suspensão do Exemplo 51A (35,0 g, 0,15 mol),cianeto de zinco (34,98 g, 0,3 mol) e tetraquis(tri-fenifosfina)paládio (0) (12,05 g, 10 mmol) em DMF anidrico(420 mL) foi aquecida sob nitrogênio a 95°C por 22 horas.
Após resfriamento, o material insolúvel foi retirado porfiltragem e o filtrado foi dividido entre acetato de etila esalmoura. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada.O sólido residual foi recristalizado a partir de metanolpara proporcionar o exemplo 51B (24 g, 89%) . MS (DCI/NH3)
m/z 182 (M+H)+.
Exemplo 51C2,3-Diamino-5-flúor-benzonitrilaUma solução de Exemplo 51B (1,4 g, 7,72 mmol) emuma mistura de tetraidrofurano (60 mL) e etanol (60 mL) foi tratada com Niquel Raney (50% em água, 0,8 g) sob hidrogêniopor 4 horas. O material sólido foi retirado por filtragem eo filtrado foi concentrado para proporcionar o exemplo 51C(1,17 g, 100%) . MS (DCI/NH3) m/z 152 (M+H) + .
Exemplo 51D
Ester benzilico de ácido 2-(4-Ciano-6-flúor-lH-
benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxilico
Uma solução de Exemplo 1B (574 mg, 2,18 mmol) emcloreto de metileno (8 mL) foi tratada com cloreto deoxalila (285 uL, 3,27 mmol) e uma gota de DMF a temperaturaambiente por 1 hora. Após concentração, o resíduo foidissolvido em cloreto de metileno (8 mL) e a solução foiadicionada a uma solução de Exemplo 51C (329 mg, 2,18 mmol) e trietilamina (364 uL, 2,62 mmol) em THF (8 mL). A referidamistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durantea noite antes de ser concentrada. 0 resíduo foi dissolvidoem 15 mL de ácido acético e a referida solução foi aquecidaa 100°C por 1 hora. Após resfriamento, o ácido acético foi removido por rotavapor e o resíduo foi dividido entreacetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódioaquoso. A camada orgânica foi lavada com uma solução debicarbonato de sódio, água e concentrada. 0 resíduo foipurificado por cromatografia flash (sílica gel, 20%-70% degradiente EtOAc em hexano) para proporcionar o exemplo 51D(679 mg, 82%). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 51E
6-flúor-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida Uma solução de Exemplo 51D (460 mg, 1,21 mmol) em
ácido acético (3 mL) foi tratada com 30% HBr/ácido acético(6 mL) a temperatura ambiente por 2 horas. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com hexanos (2 x 50 mL).A solução aquosa clara foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna de 250 x 2, 54,Fase móvel A: 0,1% TFA em água; B: 0,1% TFA em Acetonitrila,0%-100% gradiente) para proporcionar o Exemplo 51 como o salTFA. 0 referido produto foi dissolvido em uma mistura decloreto de metileno e metanol e tratado com uma solução de1M HC1 em éter. A remoção dos voláteis proporcionou oExemplo 51E como o sal HC1 (327 mg, 75%) . MS (DCI/NH3) m/z263 (M+H)+; 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) : 5 1,98 (s, 3 H) , 2,09-2,19 (m, 1H) , 2, 29-2,38 (m, 1H) , 2, 42-2, 48 (m, 1H) , 2,55-2,64 (m, 1H) , 3,61-3,74 (m, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,24, 2,44Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8, 24, 2, 45 Hz, 1H) ; Anal. Cale. paraC13H15FN4O.2, 6 HC1: C, 43, 73; H, 4,97; N, 15,69. Encontrada:C, 43,68; H, 5,30; N, 15,81.Exemplo 52
6-cloro-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo como o sal HC1 foi preparadode acordo com os procedimentos para os Exemplos 46C e 46D,
substituindo o Exemplo 1B pelo Exemplo 10B usado no Exemplo46C. MS (APCI/NH3) m/z 277 (M+H) ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : ô1,94 (s, 3H) , 2,05-2,13 (m, 1H) , 2, 26-2, 34 (m, 1H) , 2,36-2,43 (m, 1H) , 2, 54-2,60 (m, 1H) , 3,55-3, 62 (m, 1H) , 3,62-3,69 (m, 1H) , 7,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 2,14
Hz, 1H) , Anal .Cale.para C13H15CIN40.2, 55 HC1: C, 42,21; H,4,77; N, 15,15. Encontrada: C, 42,65; H, 5,48; N5 14,51.
Exemplo 53
6-cloro-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo como o sal TFA foi preparado
de acordo com os procedimentos para os Exemplos 46C e 46D,substituindo o éster 1-benzilico de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxilico (preparado de acordo com oprocedimento como descrito em Overberger, C. G.; Jon, I. S.J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421) pelo Exemplo 10Busado no Exemplo 46C. MS (DCI) m/z 279 (M+H)+; 2H RMN (400MHz, CD3OD) : ô 1,95 (s, 3H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,28 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,88(s, 1H) ; Anál.Cale.para C13H15CIN40.1,5 TFA: C, 42, 73; H,3,59; N, 12,45. Encontrada: C, 42,94; H, 3,69; N, 12,60.
Exemplo 54
6-cloro-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4- carboxamida
O composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com os procedimentos para os Exemplos 46C e 46D,substituindo éster 1-benzilico de ácido (S)-2-metil-pirro-lidina-1,2-dicarboxilico (preparado de acordo com o procedi- mento como descrito em Overberger, C. G. ; Jon, I. S. J.Polymer Science 1977,15, 1413-1421) pelo Exemplo 10B usadono Exemplo 46C. MS (DCI) m/z 279 (M+H)+; 1ti RMN (500 MHz,CD3OD) : 5 1,94 (s, 3 H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,30 (m, 1H) ; 2,42(m, 1H) ; 2,58 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) ; Anál .Cale.para Ci3H15ClN40.1.6 TFA: C, 43,70; H, 3,67;N, 12,78. Encontrada: C, 43,82; H, 3,78; N, 12,98.
Exemplo 55
6-flúor-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo como o sal TFA foi preparado
de acordo com os procedimentos para os Exemplos 51D e 51E,substituindo o éster 1-benzilico de ácido (S)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxilico (preparado de acordo com oprocedimento como descrito em Overberger, C. G.; Jon, I. S.J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421) pelo Exemplo 1Busado no Exemplo 51D. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; XH RMN(400 MHz, CD3OD): 5 1,93 (s, 3 H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,25- 2,32 (m, 1H) , 2,35-2,42 (m, 1H) , 2,53-2,62 (m, 1H) , 3,54-3,60 (m, 1H) , 3, 62-3, 69 (m, 1H) , 7,49 (dd, J = 8,29, 2,46Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 10,59, 2,30 Hz, 1H); Anal.Cale.paraCi3Hi5FN40. 1,5 TFA: C, 44, 35; H, 3,72; N, 12,92. Encontrada:C, 44,93; H, 3,78; N, 13,21. Exemplo 56
6-flúor-2-[ (2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamidaExemplo 56A
Ester 1-benzilico de ácido (R)-2-Metil-pirrolidina-l, 2-
dicarboxilico
Uma solução de Exemplo 74D (20 g) em diclorometano(150 mL) foi tratada com TFA (80 mL) a 0°C. O banho de gelofoi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambientepor 3 horas. Acetonitrila foi adicionada e a mistura de
reação foi concentrada. O residuo foi dissolvido em umamistura de tetraidrofurano (150 mL) e água (150 mL) . CS2CO3(170,5 g) . e cloroformato de benzila (14,7 mL) foram entãoadicionados. A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente por 16 horas e foi concentrada. O residuo foi
diluido com uma solução de 0,5 N de NaOH, e foi extraído com20% de éter em hexanos. A camada aquosa foi acidifiçada comuma solução de 2N de HC1 solução a pH 3 e a mistura foiextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam concentradas e o resíduo purificado por cromatografiaflash (silica gel, 5%-90% de gradiente EtOAc em hexanos)para proporcionar o composto de titulo (22,7 g, 99%). MS(DCI/NH3) m/z 264 (M+H) + . Exemplo 56B
6-flúor-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
0 composto de titulo como o sal HC1 foi preparadode acordo com os procedimentos para os Exemplos 51D e 51E,
substituindo o Exemplo 56A pelo Exemplo 1B usado no Exemplo51D. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 51,96 (s, 3H) , 2,05-2,14 (m, 1H) , 2, 26-2,36 (m, 1H) , 2,38-2,47 (m, 1H) , 2, 56-2, 65 (m, 1H) , 3, 57-3,63 (m, 1H) , 3,64-3,70 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,24, 2,44 Hz, 1H), 7,72 (dd, J
=■ 10, 37, 2, 44 Hz, 1H) ; Anal. Cale. para C13H15FN40. 2, 5 HCl.0,25H20: C, 43,62; H, 5,07; N, 15,65. Encontrada: C, 43,85; H,5,47; N, 15,43.
Exemplo 57
6-cloro-2-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-1H-
benzimidazola-4-carboxamida
0 composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 53 pelo Exemplo 46D. MS (DCI) m/z 293 (M+H)+; XH RMN(500 MHz, CD3OD) : Ô 1,93 (s, 3 H) ; 2,23 (m, 1H) ; 2,33 (m,
1H) ; 2,54 (m, 1H) ; 3,00 (s, 3 H) ; 3,54 (m, 1H) ; 3,98 (m,1H); 7,77 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); Anal.Cale.paraCi4H17ClN40. 1, 4 TFA: C, 44, 56; H, 4,10; N5 12,38. Encontrada:C, 44,46; H, 4,20; N, 12,59Exemplo 58
6-cloro-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamida0 composto de titulo como o sal TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 53 pelo Exemplo 46D e acetona por formaldeido. MS(DCI) m/z 321 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD): 5 1,09 (br s,3 H) ; 1,45 (br s, 3 H) ; 2,02 (s, 3 H) ; 2,36 (m, 1H) ; 2,54(m, 1H) ; 3,62 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 7,77 (s, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; Anal. Cale.para Ci6H2iClN40.1, 7 TFA: C,45,23; H, 4,41; N, 10,88. Encontrada: C, 45,55; H, 4,32; N,11,00
Exemplo 59
6-cloro-2-[(2R)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il3-1H-benzimidazola-4-carboxamida
O composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 53 pelo Exemplo 4 6D e ciclopentanona porformaldeido. MS (DCI) m/z 347 (M+H)+; 1ti RMN (500 MHz,
CD3OD): ô 1,12 (m, 1H); 1,59 (m, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,77 (m,1H) ; 2,03 (s, 3 H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,36 (m5 1H) ; 2,49 (m,1H); 2,70 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,98 (m, 1H);7,78 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; Anal. Cale . para Ci8H23ClN40.1> 8TFA: C, 42,76; H, 3,50; N, 11,87. Encontrada: C5 42,65; H,
3,33; N, 11,78.
Exemplo 60
6-cloro-2-[(2S)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il] -1H-
benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 54 pelo Exemplo 46D. MS (DCI) m/z 293 (M+H)+; XH RMN(400 MHz, CD3OD) : ô 1,95 (s, 3 H) ; 2,27 (m, 1H) ; 2,54 (m, 1H); 2,99 (s, 3 H); 3,57 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 7,75 (d, J =1,84 Hz5 1H)5 7, 90 (d, J = 1,84 Hz, 1H) ; Anal.Cale.paraC14H17CIN40.1, 4 TFA: C5 44, 56; H5 4, 07; N5 12,38. Encontrada:CS 44,66; H, 4,10; N5 12,66.
Exemplo 61
6-cloro-2-[(2S)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-
benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 54 pelo Exemplo 46D e acetona por formaldeido. MS
(DCI) m/z 321 (M+H)+; *H RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 1,08 (br s,3 H) ; 1,44 (br s, 3 H) ; 2,02 (s, 3 H) ; 2,34 (m, 1H) ; 2,54(m, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 7,78 (s,1H) ; 7,94 (s, 1H) ; Anal. Cale . para Ci6H2iClN40.1, 7 TFA: C,45,23; H, 4,41; N, 10,88. Encontrada: C, 45,51; H, 4,30; N,
11,01.
Exemplo 62
6-cloro-2-[(2S)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 54 pelo Exemplo 46D e ciclopentanona por formal-deido. MS (DCI) m/z 347 (M+H)+; rH RMN (400 MHz, CD3OD) : 51,14 (m, 1H) ; 1,59 (m, 3 H) ; 1,74 (m5 1H) ; 1,88 (m, 1H) ;2,03 (s, 3 H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,50 (m, 1H) ;2,68 (m, 1H) ; 3,64(m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,98 (m, 1H) ; 7,78(s, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; Anal. Cale . para Ci8H23ClN40.1, 9 TFA: C,46,43; H, 4,42; N, 9,94. Encontrada: C, 46,19; H, 4,39; N,10,33.
Exemplo 63
2-[(2S)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-flúor-lH-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 55 pelo Exemplo 46D. MS (APCI) m/z 277 (M+H)+; 1HRMN (400 MHz, CD3OD) : ô 1,93 (s, 3 H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,53(m, 1H); 2,98 (s, 3 H); 3,55 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 7,49 (d,J = 8,00 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 8,00 Hz, 1H).Exemplo 64
6-flúor-2-[(2S)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo
Exemplo 55 pelo Exemplo 46D e acetona por formaldeido. MS(DCI) m/z 305 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 5 1,09 (br s,3 H) ; 1,44 (br s, 3 H) ; 2,01 (s, 3 H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,48(m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 7,51 (dd,J-7,98, 2,45 Hz, 1H); 7,75 (dd, J = 10,43, 2,46 Hz, 1H).
Exemplo 65
2-[(2S)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-6-flúor-1H-
benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 55 pelo Exemplo 4 6D e ciclopentanona por formal-deido. MS (DCI) m/z 331 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) ô 1,13 (m, 1H) ; 1,60 (m, 3 H) ; 1,80 (m, 1H) ; 2,01 (s, 3 H) ;2,15 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 3,62(m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 7,51 (dd, J = 7,98,2,45 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 10,43, 2,45 Hz, 1H).
Exemplo 662-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-flúor-lH-
benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoo Exemplo 56B pelo Exemplo 46D. MS (DCI) m/z 277 (M+H)+; 1HRMN (400 MHz, CD3OD) : ô 1,96 (s, 3 H) ; 2,33 (m, 1H) ; 2,53(m, 1H) ; 3,00 (s, 3 H) ; 3,59 (m, 1H) ; 3,90 (m, 1H) ; 7,51(dd, J = 7,98, 2,45 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 10,43, 2,45 Hz,1H) .
Exemplo 67
6-flúor-2-[(21)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il] -1H-
benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoExemplo 56B pelo Exemplo 4 6D e acetona por formaldeido. MS (DCI) m/z 305 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 5 1,07 (br s,3 H) ; 1,43 (br s, 3 H) ; 2,00 (s, 3 H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,49(m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 7,50 (dd,J = 7,98, 2,15 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 10,43, 2,45 Hz, 1H).Exemplo 68
2-[(2R)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-6-flúor-lH-benzimidazola-4-carboxamidaO composto de titulo como o sal TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindoo Exemplo 56B pelo Exemplo 46D e ciclopentanona por formal-deido. MS (DCI) m/z 331 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) ô
1.14 (m, 1H) ; 1,58 (m, 3 H) ; 1,83 (m, 1H) ; 2,03 (s, 3 H) ;
2.15 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 3,64 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 7,51 (dd, J = 7,98,
2,45 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 10,43, 2,45 Hz, 1H).
Exemplo 69
2-[(2R)-l-etil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
Uma solução de Exemplo 3B como o sal bis-HCl (50
mg, 0,15 mmol) em metanol (3 mL) foi tratada com trie-tilamina (63 uL, 0,45 mmol) e acetaldeido (32% em peso emágua, 80 uL, 0,75 mmol) a temperatura ambiente por 1 hora.Cianoboroidreto de sódio (47 mg, 0,75 mmol) foi então adicionado e a solução foi agitada a temperatura ambientedurante a noite e a 50°C por 5 horas. Após resfriamento, amistura de reação foi concentrada e o residuo foi separadopor HPLC (Zorbax, C-18, coluna de 250 x 2, 54, Fase móvel A:0,1% TFA em H20; B: 0,1% TFA em CH3CN; 0%-100% de gradiente) para proporcionar o exemplo 69 como o sal TFA. O referidomaterial foi dissolvido em 3 mL de uma mistura a 1:1 decloreto de metileno e metanol e tratado com HC1 em éter (1,0M, 10 mL) . A remoção dos voláteis proporcionou Exemplo 69como o sal HC1 (57 mg, 96%). MS (APCI/NH3) m/z 273 (M+H)+; XHRMN (400 MHz, CD3OD): ô 1,42 (t, J = 6,90 Hz, 3 H), 1,97 (s,3 H) , 2,39 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 3, 22-3, 33 (m, 1H) , 3,55(m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,98 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 7,67 Hz, 1H) ; Anal. Cale. paraC15H20N40.2, 9 HC1: C, 47, 65; H, 6,10; N, 14,82. Encontrada:C, 47,72; H, 6,58; N, 14,42.
Exemplo 7 0
2-[(2S)-l-etil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4- carboxamida
O composto de título como o sal HC1 foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 69, substituindoExemplo 4 pelo Exemplo 3B. Rendimento: 85%. MS (DCI/NH3) m/z273 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD): ô 1,42 (t, J-6,90 Hz, 315 H) , 1,94 (s, 3 H), 2,40 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H), 3,23 (m, 1H),3,52 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,82(d, J = 7,98 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,67 Hz, 1H);Anal .Cale.para C15H20N40.2,75 HC1: C, 48, 35; H, 6,15; N,15,04. Encontrada: C, 48,45; H, 6,76; N, 14,58.20 Exemplo 71
6-cloro-2-(l-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-
4-carboxamidaO composto de título como o sal HC1 foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 69, substituindo25 Exemplo 46D pelo Exemplo 3B. Rendimento: 95%. MS (DCI/NH3)m/z 307 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1, 38-1, 45 (m, 3H) , 1,82 (s, 3 H), 2, 44-2, 53 (m, 0,5 H) , 2, 54-2, 62 (m, 0,5H), 2,86-2,95 (m, 1H), 3,37-3,54 (m, 3 H), 3,85-4,10 (m, 2,5H), 4,51 (d, J = 12,21Hz, 0,5 H) , 7,91 (d, J = 10,37 Hz,1H), 8,01 (d, J = 8,85 Hz, 1H); Anal.Cale.paraCi5Hi9ClN40.2, 5 HC1: C, 45,27; H, 5,45; N, 14,08. Encontrada:C, 45,45; H, 5,67; N, 13,78. Exemplo 72
2-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
O composto de titulo como o sal HC1 foi preparadode acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo
Exemplo 3B pelo Exemplo 46D. Rendimento: 69%. MS (DCI/NH3)m/z 259 (M+H)+; 1R RMN (500 MHz, CD3OD) : ô 1,97 (s, 3 H) ,2,24 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,51-2,66 (m, 1H), 2,99 (s,3H) , 3,57 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,78 Hz, 1H),7,83 (d, J = 7,93 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 7,63 Hz, 1H) ;
Anál.Cale.para Ci4Hi8N40.3 HC1: C, 45, 73; H, 5,76; N, 15,24.Encontrada: C, 45,49; H,6,37; N, 14,86.
Exemplo 73
2-[(2R)-2-metil-5-oxopirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
Exemplo 7 3A
Ester 1-terc-butilico de ácido (R)-2-Metil-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxilicoA uma solução do Exemplo 74D (348 mg, 1,52 mmol)em uma mistura de acetonitrila (3 mL), tetracloreto de carbono (3 mL) e água (4,6 mL) foi adicionado periodato desódio (1,3 g, 6,08 mmol) e hidrato de cloreto de rutênio(III) (64 mg, 0,30 mmol). A referida mistura foi agitadavigorosamente a temperatura ambiente por 4 dias. O materialsólido foi retirado por filtragem e o filtrado foi divididoentre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foiconcentrada e o residuo foi separado por cromatografia flash(silica gel, 0%-15% de gradiente metanol em 2:1 EtOAc/ hexano) para proporcionar o composto de titulo (122 mg,32%). MS (DCI/NH3) m/z 244
Exemplo 7 3B
2-[(2R)-2-metil-5-oxopirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-
carboxamida
Uma solução de Exemplo 73A (120 mg, 0,49 mmol) em
uma mistura de piridina (3 mL) e DMF (3 mL) foi tratada com1,1'-carbonildiimidazola (88 mg, 0,54 mmol) a 45°C por 2horas. Diidrocloreto de 2,3-diamino-benzamida (110 mg, 0,49mmol, sintetizado como descrito no pedido de patente
anterior WO0026192), foi adicionado e a mistura foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite. Após concentração avácuo, o residuo foi dissolvido em ácido acético (6 mL) eaquecido a 80°C por 3 horas. Após resfriamento, a mistura dereação foi concentrada. O residuo foi separado por cromato-
grafia flash (silica gel, 0%-15% gradiente MeOH em CH2C12)para proporcionar o produto bruto. O referido material foiadicionalmente purificado por HPLC (Zorbax, C-l 8, coluna de250 x 2, 54, Fase móvel A: 0,1% TFA em H20; B: 0,1% TFA emCH3CN; 0%-100% gradiente) para proporcionar o exemplo 73B
como o sal TFA (80 mg, 36%). MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+;
Exemplo 7 4
Ester 1-terc-butílico de ácido (R)-metil-pirrolidina-1,2-
dicarboxilicoExemplo 74A
Hidrocloreto de éster benzílico de L-Alanina (24,0g) , acetonitrila (96 mL) , l-bromo-3-cloropropano (70,6 g) eN,N-diisopropiletilamina (43,2 g) foram carregados a um reator. A mistura de reação foi aquecida a 30°C por 74horas. A mistura de reação foi resfriada a 20°C e temperadacom 2N de ácido citrico (112 g) . A fase aquosa foi extraída2 vezes com heptano (72 g cada) . O pH da fase aquosa foiajustado a um pH 5,8-6,0 com uma solução de 4N de NaOH. O produto foi extraído da fase aquosa com éter terc-butilmetilico (duas vezes com 122 mL e então uma vez com 100 mL).As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma soluçãode bicarbonato de sódio saturada (76 mL) e 25% de salmoura(48 mL) . A fase orgânica foi seca ao passar a mesma em um leito de sulfato de sódio e destilar a mesma em aproxima-damente metade do volume original, e foi usada sem purifi-cação adicional (rendimento de teste foi de 20,9 g, 73%).
Exemplo 74B
Exemplo 74A (10,2 g, como solução em 81 mL metil terc-butil éter) foi carregada a um reator contendo di-terc-butildicarbonato (10,0 g). A referida mistura foi agitada a25°C durante a noite. N,N-dimetiletilenodiamina (1,15 g) foientão carregado para reagir com o excesso de di-terc-butildicarbonato. Após a mistura a 25°C durante a noite uma amostra foi obtida para a análise de RMN. A mistura dereação foi então lavada duas vezes com uma solução de IN deH3PO4 (27 g cada), e então com 5% NaHC03 (28 g) , água (27 g),e salmoura (36 g). O produto em solução foi seco com Na2S04,e então concentrado. Em seguida de destilação com tolueno oproduto de solução para 13,9 g (proporcionou 96% derendimento). A solução foi usada sem purificação adicional.
Exemplo 74C
5 Exemplo 74B (60% em peso solução em tolueno, 50,0
g, 30,0 g teste) foi diluído com DMF (240 mL) foi adicionadoe a solução foi resfriada a <-20°C. Lit.io bis (trimetilsi-lil)amida (25% em peso em THF, 70 g) foi adicionadocontinuamente por aproximadamente 3 horas, de modo que a
temperatura interna foi mantida. A reação foi resfriada em10% em peso aq. De NH4C1(250 g) . A mistura resultante foiextraída duas vezes com heptano (225 mL cada). As camadas deheptano combinadas foram lavadas com uma solução de 10% deNaCl (206 g) e então com uma solução.de 20% de NaCl (201 g).
A camada de heptano foi destilada, e então acetato deisopropila foi adicionado (175 mL) e destilado. Mais acetatode isopropila (175 mL) foi adicionado e a solução foifiltrada, e então mais acetato de isopropila (0,7 kg/kg SM)foi usado como o enxágüe. Finalmente, o acetato de isopro-
pila foi destilado a ~40 g, e usado sem purificação adicio-nal para um teste de 27,4 g (102%). XH RMN (400 MHz, CDC13) ,como uma mistura de rotâmeros de 2:1 a 5 ppm. 1H RMN (400MHz, CDCI3) , como uma mistura de rotâmeros a ~2,1 8 ppm 1,35(s, 6 H) 1,41 (s, 3 H) 1,54 (s, 1H) 1,60 (s, 1H) 1,77-1,97
(m, 3 H) 2,08-2,22 (m, 1H) 3,39-3,64 (m, 1H) 5,02-5,24 (m,1H) 7,26-7,38 (m, 5H) 'Exemplo 74D
Ester 1-terc-butílico de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-l, 2-
dicarboxílicoUm reator de pressão foi carregado com 5% de paládio em carbono (2,56 g) e purgado com nitrogênio. 0Exemplo 74C (~60% em peso de solução em acetato deisopropila, 83,1 g teste) foi adicionado, junto com EtOHdesnaturado (335 g) . 0 reator foi pressurizado com hidrogê-nios (40 psig). A hidrogenólise foi continuada enquanto mantendo a temperatura e reação inferior a 40°C. O catali-sador foi retirado por filtragem para proporcionar 97% derendimento de teste, 93,9% produto ee. Os solventes foramdestilados a vácuo e desafiados com acetato de isopropila(240 g) . A solução resultante foi adicionalmente desafiada com heptanos (200 g) , e então heptanos adicionais (500 g)foram adicionados e aquecidos ao refluxo até que todos ossólidos dissolveram. Após resfriamento a 20°C, os sólidosforam coletados por filtragem e lavados com heptano (80 g) esecos a um rendimento de 54,8 g (88% de rendimento) do exemplo 74D. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mistura de rotâmeros) ôppm 1,42 (s) e 1,47 (s), (9 H) ; 1,52 (s) e 1,61 (s) (1H);1,73-2,05 (m, 3 H) 2,19-2,38 (m) e 2,46-2,67 (m) (1H); 3,26-3,71 (m, 1H).

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 109</formula>ou um sal terapeuticamente aceitável da mesma,CARACTERIZADO pelo fato de queRi, R2 e R3 são independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila,alcóxi, alcóxicarbonila, alquila, alquinila, ciano, halo-alcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidróxialquila,nitro, NRaRb, e (NRARB) carbonila; A é um anel não aromático de 4, 5, 6, 7 ou 8membros que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio e, opcional-mente, um átomo de enxofre ou oxigênio, onde o anel nãoaromático é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3substituintes selecionados a partir do grupo que consiste emalquenila, alcóxi, alcóxialquila, alcóxicarbonila, alcóxi-carbonilalquila, alquila, alquinila, arila, arilalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, ciano, haloalcóxi, halo-alquila, halogênio, heterociclo, heterocicloalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, oxo, NRcRd, (NRcRd) alquila, (NRCRD) carbonila, (NRCRD) carbo-nilalquila, e (NRCRD) sulfonila; eRa, Rbí Rc e RD são independentemente selecionadosa partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de queRi, R2 e R3 são independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila,alcóxi, alcóxicarbonila, alquila, alquinila, ciano, halo-alcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidróxialquila,nitro, NRaRb, e (NRaRb) carbonila;A é selecionado a partir do grupo que consiste em:R5 é independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em alquenila, alcóxi, alcóxicarbonila,alquila, alquinila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio,hidróxi, hidróxialquila, NRcRd, e (NRcRD) carbonila;n é 0, 1, 2, ou 3;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alcóxicarbonila, alco-xicarbonilalquila, alquila, alquinila, arila, arilalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclo, heteroci-cloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxialquila,oxo, (NRCRD) alquila, (NRCRD) carbonila, (NRCRD) carbonilalquila,e (NRcRd) sulfonila; Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila, e alquil-carbonila; eRc e RD são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 111</formula>
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri, R2 e R3 e R5 são hidrogênio;n é 0 ;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, heterociclo, heteroarilalquila, e (NRcRd)sul- fonila, e;Rc e RD são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 112</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de queRi, R2 e R3 e R5 são hidrogênio;n é 0 ;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, heterociclo, heteroarilalquila, e (NRcRp.) sul-fonila, e;Rc e RD são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado a partir dogrupo que consiste em
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de queRi, R2 e R3 e R5 são hidrogênio;n é 0 ;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, heterociclo, heteroarilalquila, e (NRcRd) sul-fonila, e;Rc e RD são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado a partir dogrupo que consiste eme
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de queRi, R2 e R3 e R5 são hidrogênio;n é 0 ;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclo, heteroarilalquila, e (NRcRd) sul-fonila, e;Rc e RD são independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio e alquila.
11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-car-boxamida2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida; 2-(l-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-(2-metil-l-propilpirrolidin-2-il)-1H-benzimidazola-4-carboxamida;2-(l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimi- dazola-4-carboxamida;2-(l-ciclobutil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzi-midazola-4-carboxamida;2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-car-boxamida; 2-(3-metil-l-propilpirrolidin-3-il)-lH-benzimida-zola-4-carboxamida;2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamida;2-(l-isobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimi- dazola-4-carboxamida;2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida;2-(l-ciclobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzi-midazola-4-carboxamida; 2-(l-ciclopentil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzi-midazola-4-carboxamida;2-(l-cicloexil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzi-midazola-4-carboxamida;<table>table see original document page 0</column></row><table>2-(l-ciclopentil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida;2-(l-cicloexil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimida-zola-4-carboxamida; 2-(3-metil-l-tetraidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il}-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazola-4-car- boxamida;2-(2-metil-l-propilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazo-la-4-carboxamida;2-{1-[(dimetlHlamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-lH-benzimidazola-4-carboxamida; 2-(l-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida;2-(l-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida;2-(4-metil-l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazo- la-4-carboxamida;2-(4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazola-4-carboxa-mida;2-(l-ciclopentil-4-metilazepan-4-il)-lH-benzimida-zola-4-carboxamida; e Amida de ácido 2-(l-cicloexil-4-metil-azepano-4-il)-H-benzoimidazola-4-carboxilico.
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto de fórmula (I), ou um salterapeuticamente aceitável do mesmo, em combinação com umveiculo terapeuticamente aceitável.
13. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para ainibição de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) em um mamiferocom necessidade reconhecida do referido tratamento,compreendendo a administração ao referido mamifero de umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto defórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
14. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de uma inflamação em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento compreendendo a adminis-tração ao mamifero uma quantidade terapeuticamente aceitávelde um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável do mesmo.
15. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de septicemia em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento compreendendo a adminis-tração ao mamifero uma quantidade terapeuticamente aceitávelde um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
16. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de choque séptico em um mamifero em necessidadereconhecida do referido tratamento compreendendo a adminis-tração ao mamifero uma quantidade terapeuticamente aceitávelde um composto de fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável do mesmo.
17. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de serselecionado a partir do grupo que consiste em-(2-[1-(2-fluorbenzil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamida;(6-cloro-2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazo-la-4-carboxamida;(5 6-cloro-2-(l,3-dimetilpirrolidin-3-il)-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida;(6-cloro-2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzimidazola-4-carboxamida;(2-(2-metilpirrolidin-2-il)-6-(trifluormetil)-1H-(10 benzimidazola-4-carboxamida;(2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-6-(trifluormetil)-lH-benzimidazola-4-carboxamida;(6-flúor-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazo-la-4-carboxamida;（15 6-flúor-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazo-la-4-carboxamida;（6-cloro-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazo-la-4-carboxamida;（6-cloro-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzi-（20 midazola-4-carboxamida;（6-cloro-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzi-midazola-4-carboxamida;（6-flúor-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzi-midazola-4-carboxamida;（25 6-flúor-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzi-midazola-4-carboxamida;（6-cloro-2-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazola-4-carboxamida;6-cloro-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida;6-cloro-2-[(2R)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida; 6-cloro-2-[(2S)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-lH-ben-zimidazola-4-carboxamida;6-cloro-2-[(2S)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida ;6-cloro-2-[(2S)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2- il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-[(2S)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-flúor-lH-ben-zimidazola-4-carboxamida;6-flúor-2-[(2S)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida; 2-[(2S)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il] -6-flúor-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-flúor-lH-ben-zimidazola-4-carboxamida;6-flúor-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2- il]-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-[(2R)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-6-flúor-lH-benzimidazola-4-carboxamida;2-[(2R)-l-etil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida; 2-[(2S)-l-etil-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida;6-cloro-2-(l-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-ben-zimidazola-4-carboxamida;2-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-lH-benzimida-zola-4-carboxamida; e2-[(2R)-2-metil-5-oxopirrolidin-2-il]-lH-benzimi-dazola-4-carboxamida.
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