BRPI0609295A2 - formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas - Google Patents

formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas Download PDF

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Mihaela Maria Pop
Stephanie Mulder Houdayer
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Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE BROMETO DE TIOTRàPIO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO E MÉTODO PARA PREPARAR AS MESMAS. A presente invenção refere-se a formas cristalinas de brometo de tiotrópio, o processo para prepará-las e seu uso para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias, particularmente para o tratamento de COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) e asma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASCRISTALINAS DE BROMETO DE TIOTRÓPIO".
A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina debrometo de tiotrópio, o processo para prepará-la e seu uso para prepararuma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respirató-rias, particularmente para o tratamento de COPD (doença pulmonar obstruti-va crônica) e asma.
Antecedentes a invenção
Brometo de tiotrópio é conhecido de Pedido de Patente Européia
EP 418 716 A1 e tem a seguinte estrutura química :
<formula>formula see original document page 2</formula>
Brometo de tiotrópio é um anticolinérgico altamente eficaz comum efeito de longa duração, que pode ser usado para tratar enfermidadesrespiratórias, particularmente COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) easma. Por tiotrópio entende-se o cátio de amônio livre.
Brometo de tiotrópio é preferivelmente administrado por inala-ção. Pós inaláveis adequados embalados em cápsulas apropriadas (inale-tos) podem ser usados. Alternativamente, ele pode ser administrado pelouso de aerossóis. Estes também incluem aerossóis inaláveis em pó que con-têm, por exemplo, HFA134a, HFA227 ou misturas destes como gás propelente.
A fabricação correta das composições acima mencionadas quesão adequadas para uso pela administração de uma substância farmaceuti-camente ativa por inalação é baseada em vários parâmetros que são conec-tados com a natureza da substância ativa propriamente dita. Em composi-ções farmacêuticas que são usadas como brometo de tiotrópio na forma depós inaláveis ou aerossóis inaláveis, a substância ativa cristalina é usada emforma moída (micronizada) para preparar a formulação. Uma vez que a qualidade farmacêutica de uma formulação farmacêutica requer que a substância ativa tenha sempre, a mesma modificação cristalina, a estabilidade epropriedades de uma substância ativa cristalina são objetos de rigorosasexigências deste ponto de vista também.
O objetivo da invenção é, portanto, fornecer uma nova forma decristal do composto de brometo de tiotropio que atende às altas demandasacima mencionadas, que são feitas de qualquer substância farmaceuticamente ativa.
Descrição Detalhada da Invenção
Foi descoberto que, dependendo da escolha das condições quepodem ser usadas durante a purificação do produto bruto obtido após a produção industrial, o brometo de tiotropio pode ser obtido em diferentes modificações cristalinas. Foi descoberto que estas diferentes modificações podemser decisivamente obtidas pela escolha de solventes usados para a cristalização e pela escolha das condições operacionais selecionadas durante o processo de cristalização.
Foi surpreendentemente descorbeto que, partindo do monoidratode brometo de tiotropio, que pode ser obtido em forma cristalina escolhendose as condições de reação específicas e que foi descrito na técnica anteriorpela primeira vez no WO 02/30928, uma modificação de cristal anidroso debrometo de tiotropio pode ser obtida que atende às altas exigências acimamencionadas e desse modo soluciona o problema subjacente à presenteinvenção.
Conseqüentemente, em uma modalidade a presente invençãorefere-se a este brometo de tiotropio anidroso cristalino. Qualquer referênciafeita no escopo da presente invenção ao termo anidrato de brometo de tiotropio deve ser considerada como uma referência ao brometo de tiotropioanidroso cristalino de acordo com a invenção.
A invenção refere-se a este anidrato de brometo de tiotropio cristalino que é caracterizado por uma célula elementar ortorrombica com osparâmetros a = 11,7420(4)Á, b = 17,7960(7)Â, c = 19,6280(11) Á, e volumecelular = 4101,5(3) Á3 determinado por análise estrutural de raio X.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um novosolvato cristalino de brometo de tiotropio. Um outro aspecto da invenção estádirecionado a um solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropio.Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para prepararo novo solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotropio que é expli-cado por meio de exemplo na seção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de 1,4-dioxano cristalino debrometo de tiotropio que é caracterizado por uma célula elementar monoclí-nica com os parâmetros a = 13,6650(3)Á, b = 12,0420(3)Á, c = 13,7090(3) Á,p = 103,8150(13)°, e volume celular = 2190,61(9) Á3 determinado por análiseestrutural de raio X.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de etanol cristalino de brometo de tiotropio . Em outro aspecto a presenteinvenção refere-se a um método para preparar o novo solvato de etanol cris-talino de brometo de tiotropio que é explicado por meio de exemplo na seçãoexperimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de etanol cristalino de bro-meto de tiotropio que é caracterizado por uma célula elementar monoclínicocom os parâmetros a = 13,5380(2)Á, b = 11,9830 (2) Á, c = 26,9410(5) Á, p= 105,1990(6)°, e volume celular = 4217,65(12) Â3 determinado por análiseestrutural de raio X.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de metanol cristalino de brometo de tiotropio . Em outro aspecto a presen-te invenção refere-se a um método para preparar o novo solvato de metanolcristalino de brometo de tiotropio que é explicado por meio de exemplo naseção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de metanol cristalino debrometo de tiotropio que é caracterizado por uma célula elementar monoclí-nico com os parâmetros a = 13,4420(2)Á, b = 37,0890(5)Á, c = 13,6290 (2)Á, p = 104,7050(10)°, e volume celular = 6572,18(16) Á3 determinado poranálise estrutural de raio X.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de anisol cristalino de brometo de tiotropio. Em outro aspecto a presenteinvenção refere-se a um método para preparar o novo solvato de anisol cris-talino de brometo de tiotropio que é explicado por meio de exemplo na seçãoexperimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de anisol cristalino de bro-meto de tiotropio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio X comos valores característicos d = 12,99 À; 8,84 À; 7,96 Á; 6,84 Á; 6,55 À; 5,76 Á;5,40 Á; 4.88Á; 4,43 Á; 4,21 Á; 4,14 Á; 3,73 Á; 3,58 Á; 3,41 Á; 3,27 Â; 3,18 Á;3,00 Á; e 2,95 Á; entre outras coisas.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de n-butanol cristalino de brometo de tiotropio. Em outro aspecto a pre-sente invenção refere-se a um método para preparar o novo solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotropio que é explicado por meio de exem-plo na seção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de n-butanol cristalino debrometo de tiotropio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom os valores característicos d = 9,83 Á; 10,93 Á; 13,38 Á; 13,54 À; 15,34Á; 17,95 Á; 19,77 Á; 20,83 Á; 21,41 Â; 24,15 Á; 24,56 À; 25,03 Á; 25,66 Á;26,03 Á; 26,95 Á; e 29.87Á; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um sol-vato de N,N-dimetilacetamida (= DMA) cristalina de brometo de tiotropio. Emoutro aspecto a presente invenção refere-se a um método para preparar onovo solvato de DMA cristalino de brometo de tiotropio que é explicado pormeio de exemplo na seção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de DMA cristalino de brome-to de tiotropio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio X com osvalores característicos d = 8,86 À; 7,89 Á; 6,50 Á; 5,73 Á; 5,37 Á; 4,89 Á;4,42 À; 4,18 Á; 4,10 Á; 3,83 Á; 3,72 Â; 3,55 À; 3,39 Á; 3,25 Á; 3,16 Á; e2,95À; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solve-to de N,N-dimetilformamida ( =DMF) cristalino de brometo de tiotrópio. Emoutro aspecto a presente invenção refere-se a um método para preparar onovo solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado pormeio de exemplo na seção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio X com osvalores característicos d = 8,86 À; 7,95 Á; 6,51 Á; 5,73 À; 5,36 Á; 4,89 Á;4,43 Á; 4,19 Á; 4,12 Á; 3,82 Á; 3,68 Á; 3,57 Á; 3,40 Á; 3,25 Á; 3,16 Á; e2,96Á; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solvato de isopropanol de brometo de tiotrópio. Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para preparar o novo solvato de isopropanolcristalino de brometo de tiotrópio que é explicado por meio de exemplo naseção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de isopropanol cristalino debrometo de tiotrópio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom os valores característicos d = 9,87 À; 11,00 À; 13,31 Á; 13,47 Á; 15,15Á; 15,35 Á; 16,30 Á; 18,06 Â; 19,80 Á; 19,93 Á; 20,26 Á; 20,77 Á; 21,33 Á;23,54 Á; 24,02 Á; 24,64 À; 25,08 À; 25,85 À; 27,02 Á; 27,68 À; 27,93 Â; 29,50 Á; e 29.86À; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solvato de 1,2-propanodiol de brometo de tiotrópio. Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para preparar o novo solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado por meio deexemplo na seção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de 1,2-propanodiol cristalinode brometo de tiotrópio que é caracterizado por um diagrama em pó de raioX com os valores característicos d = 8,89 À; 7,97 Á; 6,59 Á; 5,77 Á; 5,43 À;4,90 Á; 4,44 À; 4,17 Á; 3,85 Á; 3,73 Á; 3,60 À; 3,55 Á; 3,42 À; 3,30 À; 3,20 Á; e 2,96À; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a a piridinasolvato de brometo de tiotrópio. Em outro aspecto a presente invenção refe-re-se a um método para preparar o novo solvato de piridina cristalino de bro-meto de tiotrópio que é explicado por meio de exemplo na seção experimen-tal que segue.
A invenção refere-se a este solvato de piridina cristalino de bro-meto de tiotrópio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio X comos valores característicos d = 13,06 Á; 8,89 Á; 7,88 À; 6,57 Á; 5,76 Á; 5,40 Á;4,89 Á; 4,45 Á; 4,16 Á; 3,72 Á; 3,55 Á; 3,43 Á; 3,29 Á; 3,19 Á; e 2.95À; entreoutros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de terc-butanol de brometo de tiotrópio. Em outro aspecto a presente in-venção refere-se a um método para preparar o novo solvato de terc-butanolcristalino de brometo de tiotrópio que é explicado por meio de exemplo naseção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de terc-butanol cristalino debrometo de tiotrópio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom os valores característicos d = 13,13 Á; 8,81 Á; 7,98 Á; 6,57 À; 5,76 Á;5,41 À; 4,89 À; 4,44 À; 4,23 À; 4,14 Á; 3,73 À; 3,56 Á; 3,42 Á; 3,29 Â; 3,19 Á;e 2.95À; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de tetraidrofurano ( = THF) de brometo de tiotrópio. Em outro aspecto apresente invenção refere-se a um método para preparar o novo solvato deTHF cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado por meio de exemplona seção experimental que segue.
A invenção refere-se a este solvato de THF cristalino de brometode tiotrópio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio X com osvalores característicos d = 8,69 À; 7,84 Á; 6,47 À; 5,92 Á; 5,70 Â; 5,37 Á;4,85 Á; 4,41 Á; 4,34 Á; 4,19 Á; 4,09 Á; 3,81 Á; 3,69 Á; 3,58 À; 3,52 Â; 3,40 Á;3,27 Á; 3,18 Â; e 2,94À; entre outros.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um solva-to de tetraidropirano (=THP) de brometo de tiotrópio. Em outro aspecto apresente invenção refere-se a um método para preparar o novo solvato deTHP cristalino de brometo de tiotrópio que é explicado por meio de exemplona seção experimental que segue .
A invenção refere-se a este solvato de THP cristalino de brometode tiotropio que é caracterizado por um diagrama em pó de raio X com osvalores característicos d = 8,94 Á; 7,97 Á; 6,54 Á; 5,75 Á; 5,35 Á; 4,89 À;4,44 Á; 4,23 Á; 4,13 Á; 3,89 Á; 3,79 Á; 3,65 Á; 3,60 À; 3,53 Á; 3,43 Â; 3,24 Á;3,17 Á; e 2.98À; entre outros.
A presente invenção também refere-se ao uso das formas debrometo de tiotropio cristalino de acordo com a invenção para preparar umacomposição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias,particularmente para o tratamento de COPD e/ou asma.
A presente invenção também refere-se a métodos para a prepa-ração das formas de brometo de tiotropio cristalino de acordo com as invenções.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar a nova forma cristalina de brometo de tiotropio anidroso carac-terizada pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é dissolvido em um solvente adequado,preferivelmente uma mistura de solvente compreendendo N,N-dimetilacetamida, mais preferivelmente uma mistura de solvente compreen-dendo dimetilacetamida e água, aquecida durante 10-60 minutos até umatemperatura na faixa de cerca de 30 - 70°C, preferivelmente 40 - 60°C, que,após resfriar até uma temperatura abaixo de 15 °C, preferivelmente abaixode 10°C, induz ao anidrato cristalino. Outro aspecto da invenção está dire-cionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotropio como um material departida para a preparação do anidrato de brometo de tiotropio cristalino deacordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropiocaracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotropio cristali-no (como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60- 90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em ummetanol contendo solvente, preferivelmente em uma mistura de solventecompreendendo metanol e acetona e subseqüentemente resfriado até umatemperatura abaixo de 0°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de-30 a - 10°C durante pelo menos 10 horas, preferivelmente durante 12-20horas, os cristais do solvato de metanol desse modo obtidos sendo isoladose secados. Outro aspecto da invenção está direcionado ao uso de monoidra-to de brometo de tiotrópio como um material de partida para a preparação dosolvato de metanol cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60 -90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60 minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em umetanol contendo solvente, preferivelmente em uma mistura de solvente compreendendo etanol e acetona e subseqüentemente resfriado até uma temperatura abaixo de 0°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de -30 a-10°C durante pelo menos 10 horas, preferivelmente durante 12-20 horas, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto dainvenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópiocomo um material de partida para a preparação do solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método"25 para preparar o novo solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino (como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de60 - 90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a60 minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em ummetanol contendo solvente, preferivelmente em metanol puro, a solução desse modo obtida sendo adicionada a um isopropanol contendo solvente, preferivelmente um isopropanol puro, e subseqüentemente resfriada até umatemperatura abaixo de 15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixade 0 a 5°C durante pelo menos 8 horas, preferivelmente durante 10 - 16 ho-ras, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspectoda invenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópiocomo um material de partida para a preparação do solvato de isopropanolcristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotrópiocaracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristali-no (como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60- 90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em ummetanol contendo solvente, preferivelmente em metanol puro, a solução des-se modo obtida sendo adicionada a um n-butanol contendo solvente, preferi-velmente ao n-butanol puro e subseqüentemente resfriada até uma tempera-tura abaixo de 15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 0 a5°C durante pelo menos 8 horas, preferivelmente durante 10-16 horas, oscristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto dainvenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópiocomo um material de partida para a preparação do solvato de n-butanol cris-talino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio carac-terizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60 -90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em ummetanol contendo solvente, preferivelmente em metanol puro, a solução des-se modo obtida sendo adicionada a um THF contendo solvente, preferivel-mente ao THF puro e subseqüentemente resfriada atè uma temperatura a-baixo de 15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 0 a 5°C du-rante pelo menos 8 horas, preferivelmente durante 10-16 horas, os cristaisdesse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto da invençãoestá direcionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópio como ummaterial de partida para a preparação do solvato de THF cristalino de brome-to de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de dioxanol cristalino de brometo de tiotrópiocaracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristali-no (como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60- 90°C, preferivelmente 70 - 85°G durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em ummetanol contendo solvente, preferivelmente em metanol puro, a solução des-se modo obtida sendo adicionada a um dioxano contendo solvente, preferi-velmente ao dioxano puro e subseqüentemente resfriada até uma tempera-tura abaixo de 15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 0 a5°C durante pelo menos 8 horas, preferivelmente durante 10-16 horas, oscristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto dainvenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópiocomo um material de partida para a preparação do solvato de dioxano crista-lino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de 1,2-propandiol cristalino de brometo de tio-trópio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópiocristalino (como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperaturade 60 - 90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10a 60 minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido emum 1,2-propandiol contendo solvente, preferivelmente em 1,2-propandiolpuro, a solução desse modo obtida sendo mantida em uma temperatura nafaixa de 30 - 70°C, preferivelmente 40 - 60°C durante um período de cercade 20 - 90 minutos, preferivelmente 30 - 70 minutos, opcionalmente filtrada esubseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de 15°C, preferi-velmente até uma temperatura na faixa de 0 a 10°C durante pelo menos 12horas, preferivelmente durante 18-30 horas, os cristais desse modo obtidossendo isolados e secados. Outro aspecto da invenção está direcionado aouso de monoidrato de brometo de tiotrópio como um material de partida paraa preparação do solvato de 1,2-propandiol cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio ca-racterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60 -90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em umanisol contendo solvente, preferivelmente em anisol puro, a solução dessemodo obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C, pre-ferivelmente 40 - 60°C durante um período de cerca de 20 - 90 minutos, pre-ferivelmente 30 - 70 minutos, opcionalmente filtrada e subseqüentementeresfriada até uma temperatura abaixo de 15°C, preferivelmente até umatemperatura na faixa de 0 a 10°C durante pelo menos 12 horas, preferivel-mente durante 18 - 30 horas, os cristais desse modo obtidos sendo isoladose secados. Outro aspecto da invenção está direcionado ao uso de monoidra-to de brometo de tiotrópio como um material de partida para a preparação dosolvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de THP cristalino de brometo de tiotrópio ca-racterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60 -90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso dissolvido em umTHP contendo solvente, preferivelmente THP em puro, a solução desse mo-do obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C, preferi-velmente 40 - 60°C durante um período de cerca de 20 - 90 minutos, preferi-velmente 30 - 70 minutos, opcionalmente filtrada e subseqüentemente resfri-ada até uma temperatura abaixo de 15°C, preferivelmente até uma tempera-tura na faixa de O a 10°C durante pelo menos 12 horas, preferivelmente durante 18-30 horas, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto da invenção está direcionado ao uso de monoidrato debrometo de tiotrópio como um material de partida para a preparação do solvato de THP cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60 -90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso suspenso em umDMF contendo solvente, preferivelmente em DMF puro, a uma solução desse modo obtida sendo adicionado um anti-solvente, preferivelmente cloretde metileno, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outroaspecto da invenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo detiotrópio como um material de partida para a preparação do solvato de DMFcristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de DMA cristalino de brometo de tiotrópio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é secado em uma temperatura de 60 -90°C, preferivelmente 70 - 85°C durante um período de cerca de 10 a 60minutos, preferivelmente 20 - 40 minutos, depois disso suspendo em umDMA contendo solvente, preferivelmente em DMA puro, a uma solução desse modo obtida sendo adicionado um anti-solvente, preferivelmente cloretode metileno, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outroaspecto da invenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo detiotrópio como um material de partida para a preparação do solvato de DMAcristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino(como conhecido de WO 02/30928) é dissolvido em uma acetona contendosolvente, preferivelmente em uma mistura de solvente compreendendo ace-tona e água, o solvente sendo lentamente evaporado e o sólido restantesendo tratado com um THF contendo solvente, preferivelmente com um sol-vente compreendendo THF e água, a solução desse modo obtida sendomantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C, preferivelmente 40 -60°C durante um período de cerca de 10-60 minutos, preferivelmente 20 -40 minutos e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 0 a 10°C durantepelo menos 12 horas, preferivelmente durante 18-30 horas, os cristais des-se modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto da invenção estádirecionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópio como um materialde partida para a preparação do solvato de THF cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotró-pio caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cris-talino (como conhecido de WO 02/30928) é dissolvido em uma acetona con-tendo solvente, preferivelmente em uma mistura de solvente compreenden-do acetona e água, o solvente sendo lentamente evaporado e o sólido res-tante sendo tratado com um terc-butanol contendo solvente, preferivelmentecom um solvente compreendendo terc-butanol e água, a solução desse mo-do obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C, preferi-velmente 40 - 60°C durante um período de cerca de 10-60 minutos, preferi-velmente 20 - 40 minutos e subseqüentemente resfriada até uma temperatu-ra abaixo de 15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 0 a10°C durante pelo menos 12 horas, preferivelmente durante 18 - 30 horas,os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto dainvenção está direcionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópiocomo um material de partida para a preparação do solvato de terc-butanolcristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um métodopara preparar o novo solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópiocaracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristali-no (como conhecido de WO 02/30928) é dissolvido em uma acetona conten-do solvente, preferivelmente em uma mistura de solvente compreendendoacetona e água, o solvente sendo lentamente evaporado e o sólido restantesendo tratado com uma piridina contendo solvente, preferivelmente com umsolvente compreendendo piridina e água, a solução desse modo obtida sen-do mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C, preferivelmente 40 -60°C durante um período de cerca de 10 - 60 minutos, preferivelmente 20 -40 minutos e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de15°C, preferivelmente até uma temperatura na faixa de 0 a 10°C durantepelo menos 12 horas, preferivelmente durante 18-30 horas, os cristais des-se modo obtidos sendo isolados e secados. Outro aspecto da invenção estádirecionado ao uso de monoidrato de brometo de tiotrópio como um materialde partida para a preparação do solvato de piridina cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a invenção.
Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a presente in-venção ainda também, sem restringir o escopo da invenção às modalidadespor meio de exemplos que se seguem.
Exemplos de síntese de acordo com a invenção
Exemplo 1: anidrato de brometo de tiotrópio cristalino
600 mg do monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino (de a-cordo com o WO 02/30928) são dissolvidos em 10 ml de uma mistura deN,N-dimetilacetamida:água = 1:1. A solução é agitada a 50 °C durante 30minutos. Posteriormente o solvente é lentamente evaporado em temperaturaambiente sob vácuo (aprox. 1 kPa). Após aproximadamente 24 horas primei-ro os cristais de brometo de tiotrópio anidroso cristalino são formados quesão obtidos por filtragem e secados em condições ambientes.
Exemplo 2: solvato de metanol cristalino de brometo de tiotrópio
1,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) é secado a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A forma a-nidrosa obtida por este procedimento é dissolvida posteriormente em 10 mlde uma mistura de metanol/acetona = 2:1 sob agitação. A solução é arma-zenada em um refrigerador a - 20 °C durante 16 horas. Aquecendo lenta-mente a solução para temperatura ambiente sob agitação solvato de meta-nol de brometo de tiotrópio cristaliza-se. Os cristais são filtrados e secadosem condições ambientes.
Exemplo 3: solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio
1,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida por este procedimento é dissolvida posteriormente em 10 mlde uma mistura de etanol/acetona = 2:1 sob agitação. A solução é armaze-nada em um refrigerador a - 20 °C durante 16 horas. Aquecendo lentamentea solução para temperatura ambiente sob agitação solvato de etanol debrometo de tiotrópio cristaliza-se. Os cristais são filtrados e secados emcondições ambientes.
Exemplo 4: solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio
2,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida por este procedimento é dissolvida posteriormente em 50 mlde metanol sob agitação. Esta solução metanólica de brometo de tiotrópio élentamente adicionada em temperatura ambiente a 50 ml de isopropanol sobagitação. A mistura é agitada durante mais 30 minutos em temperatura am-biente e em seguida armazenada durante a noite no refrigerador a 4 °C. Oscristais obtidos são filtrados e secados sob condições ambientes.
Exemplo 5: solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotrópio
2,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida por este procedimento é dissolvida posteriormente em 50 mlde metanol sob agitação. Esta solução metanólica de brometo de tiotrópio élentamente adicionada em temperatura ambiente a 50 ml de n-butanol sobagitação. A mistura é agitada durante mais 30 minutos em temperatura am-biente e em seguida armazenada durante a noite no refrigerador a 4 °C. Oscristais obtidos são filtrados e secados sob condições ambientes.
15Exemplo 6: solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio
2,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida por este procedimento é dissolvida posteriormente em 50 mlde metanol sob agitação. Esta solução metanólica de brometo de tiotrópio élentamente adicionada em temperatura ambiente a 50 ml de tetraidrofuranosob agitação. A mistura é agitada durante mais 30 minutos em temperaturaambiente e em seguida armazenada durante a noite no refrigerador a 4 °C.Os cristais obtidos são filtrados e secados sob condições ambientes.
Exemplo 7: solvato de 1.4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio2,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida por este procedimento é dissolvida posteriormente em 50 mlde metanol sob agitação. Esta solução metanólica de brometo de tiotrópio é lentamente adicionada em temperatura ambiente a 50 ml de dioxano sobagitação. A mistura é agitada durante mais 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida armazenada durante a noite no refrigerador a 4 °C. Oscristais obtidos são filtrados e secados sob condições ambientes.
Exemplo 8: solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópio 2,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida pelo procedimento é suspensa em 10 ml de 1,2-propanodiola 50 °C durante 20 minutos e posteriormente filtrada para obter uma soluçãosaturada de brometo de tiotrópio em 1,2-propanodiol. A concentração foi avaliada por HPLC e determinada a ser aproximadamente de 100 mg/ml debrometo de tiotrópio em 1,2-propandiol. Após filtragem das suspensões a50°C, uma pequena porção foi transferida a um frasconete de vidro de 1,8 mle colocada em um aparato para controlar a temperatura. A solução foi mantida durante mais 30 minutos a 50 °C e posteriormente resfriada com uma taxa de resfriamento de 30QC/hora até uma temperatura final de 5 eC. Nestatemperatura o sólido permaneceu na solução durante um tempo de retençãode 24 horas. Após a etapa de cristalização por resfriamento os sólidos secosforam obtidos por filtragem e secados sob condições ambientes.
Exemplo 9: solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio
1,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são suspensos em 5 ml de uma mistura de anisol ( = benze-no de metóxi)/água com uma relação de 60:40 a 50 °C durante 20 minutos eposteriormente filtrada para obter uma solução saturada de brometo de tio-trópio nesta mistura de solvente. A concentração foi avaliada por HPLC edeterminada ser aproximadamente de 90 mg/ml de brometo de tiotrópio emanisol/água = 60:40. Após filtragem das suspensões a 50°C, uma pequenaporção foi transferida a um frasconete de vidro de 1,8 ml e colocada em umaparato para controlar a temperatura. A solução foi mantida durante mais 30minutos a 50 °C e posteriormente resfriada com uma taxa de resfriamento de30-C/hora até uma temperatura final de 5 9C. Nesta temperatura o sólidopermaneceu na solução durante um tempo de retenção de 24 horas. Após aetapa de cristalização por resfriamento os sólidos secos foram obtidos porfiltragem e secados sob condições ambientes.
Exemplo 10: solvato de THP cristalino de brometo de tiotrópio
1,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são suspensos em 5 ml de Mistura de THP/água com umarelação de 60:40 a 50 °C durante 20 minutos e posteriormente filtrada paraobter uma solução saturada de brometo de tiotrópio nesta mistura de solven-te. A concentração foi avaliada por HPLC e determinada ser aproximada-mente de 35 mg/ml de brometo de tiotrópio em THP/água = 60:40. Após fil-tragem das suspensões a 50°C, uma pequena porção foi transferida a umfrasconete de vidro de 1,8 ml e colocada em um aparato para controlar atemperatura. A solução foi mantida durante mais 30 minutos a 50 °C e poste-riormente resfriada com uma taxa de resfriamento de 30sC/hora até umatemperatura final de 5 9C. Nesta temperatura o sólido permaneceu na solu-ção durante um tempo de retenção de 24 horas. Após a etapa de cristaliza-ção por resfriamento os sólidos secos foram obtidos por filtragem e secadossob condições ambientes.Exemplo 11: solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio1,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com oWO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida pelo procedimento é suspensa em 10 ml de DMf em temperatura ambiente durante 2 horas e posteriormente filtrada para obter umasolução saturada de brometo de tiotrópio em DMA. A concentração foi avaliada por HPLC e determinada ser aproximadamente de 75 mg/ml de brometode tiotrópio em DMF. Após filtragem das suspensões em temperatura ambiente, uma pequena porção foi transferida para um frasconete de vidro de 1,8ml. Diclometano foi adicionado como anti-solvente em uma relação de solvente : antisolvente = 1:2. O sólido precipitado foi obtido por filtragem e secado sob condições ambientes.
Exemplo 12: solvato de DMA cristalino de brometo de tiotrópio1,0 g de monoidrato de brometo de tiotrópio (de acordo com o WO 02/30928) são secados a 80 °C durante 30 minutos sob vácuo. A formaanidrosa obtida pelo procedimento é suspensa em 10 ml de DMA em temperatura ambiente durante 2 horas e posteriormente filtrada para obter umasolução saturada de brometo de tiotrópio em DMA. A concentração foi avaliada por HPLC e determinada ser aproximadamente de 40 mg/ml de brometo de tiotrópio em DMA. Após filtragem das suspensões em temperatura ambiente, uma pequena porção foi transferida para um frasconete de vidro de 1,8ml. Diclometano foi adicionado como anti-solvente em uma relação de solvente : anti-solvente = 1:2.0 sólido precipitado foi obtido por filtragem e secado sob condições ambientes.
Exemplo 13: solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio600 mg de brometo de tiotrópio cristalino (de acordo com o WO02/30928) são dissolvidos em 10 ml de uma mistura de acetona/água =80:20. 40 ul desta solução de matéria-prima são transferidos em um dos pequenos frasconetes de uma placa de 96 cavidades. A placa contendo a solução de matéria-prima foi colocada em uma câmara de vácuo (1,3 kPa) emtemperatura ambiente durante 40 horas. Após o solvente de matéria-primaser evaporado 40 pi de uma mistura de THF/água = 60:40 foram adicionadosa este frasconete. A placa de 96 cavidades inteira é selada posteriormente eaquecida com uma taxa de aquecimento de 5 °C/minutos a 50 °C em que aplaca permanece durante um adicional de 30 minutos. Posteriormente a pla-ca é resfriada com uma taxa de resfriamento de 5QC/hora até uma tempera-tura final de 5 9C. Nesta temperatura a placa permaneceu durante um tempode retenção de 24 horas. As placas são abertas posteriormente o sólido éobtido por evaporação do solvente em temperatura ambiente em uma câma-ra de vácuo (13 kPa).
Exemplo 14: solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotrópio
600 mg de brometo de tiotrópio cristalino (de acordo com o WO02/30928) são dissolvidos em 10 ml de uma mistura de terc-acetona/água =80:20. 40 ul desta solução de matéria-prima são transferidos em um dos pe-quenos frasconetes de uma placa de 96 cavidades. A placa contendo a so-lução de matéria-prima foi colocada em uma câmara de vácuo (1,3 kPa) emtemperatura ambiente durante 40 horas. Após o solvente de matéria-primaser evaporado 40 ul de uma mistura de terc-butanol/água = 20:80 foram adi-cionados a este frasconete. A placa de 96 cavidades inteira é selada poste-riormente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5 °C/min a 50 °C emque a placa permanece durante um adicional de 30 minutos. Posteriormentea placa é resfriada com uma taxa de resfriamento de 5QC/h até uma tempe-ratura final de 5 9C. Nesta temperatura a placa permaneceu durante umtempo de retenção de 24 horas. As placas são abertas posteriormente o só-lido é obtido por evaporação do solvente em temperatura ambiente em umacâmara de vácuo (13 kPa).
Exemplo 15: solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio
600 mg de brometo de tiotrópio cristalino (de acordo com o WO02/30928) são dissolvidos em 10 ml de uma mistura de acetona/água =80:20. 40 ul desta solução de matéria-prima são transferidos em um dos pe-quenos frasconetes de uma placa de 96 cavidades. A placa contendo a so-lução de matéria-prima foi colocada em uma câmara de vácuo (1,3 kPa) emtemperatura ambiente durante 40 horas. Após o solvente de matéria-primaser evaporado 40 ul de uma mistura de piridina/água = 50:50 foram adicio-nados a este frasconete. A placa de 96 cavidades inteira é selada posterior-mente e aquecida com uma taxa de aquecimento de 5 °C/min a 50 °C emque a placa permanece durante um adicional de 30 minutos. Posteriormentea placa é resfriada com uma taxa de resfriamento de 55C/h até uma tempe-ratura final de 5 eC. Nesta temperatura a placa permaneceu durante umtempo de retenção de 24 horas. As placas são abertas posteriormente o só-lido é obtido por evaporação do solvente em temperatura ambiente em umacâmara de vácuo (13 kPa).
Caracterização das formas de brometo de tiotrópio de acordo com a invencão
Métodos:
Difração de raio X de Cristal Simples
O cristal simples adequado selecionado após os experimentosde cristalização, foi colado a uma fibra de vidro, que foi montada em um go-niômetro de difração de raio X. Os dados de difração de raio X foram coleta-dos para estes cristais em uma temperatura de 233 K usando-se um sitemaKappaCCD e radiação MoKar gerada por um gerador de raio X FR590 (Bru-ker Nonius, Delft, The Netherlands).
Os parâmetros de unidade celular e as estruturas de cristal fo-ram determinados e refinados usando-se o pacote de software maXus (Mac-kay e outros, 1997). Da estrutura de cristal os padrões teóricos de difraçãode pó de raio X foram calculados usando-se PowderCell para Windows ver-são 2.3 (Kraus e outros, 1999).
Difração de pó de raio X
Os padrões de difração de pó de raio X foram obtidos usando-seaparelho de XRPD de alta produtividade AvantiunYs T2. As placas forammontadas em um difracômetro Bruker GADDS que é equipado com um de-tectar de área Hi-Star. A plataforma XRPD é calibrada usando-se Beenatode Prata durante espaçamentos-d longos e Corundum para espaçamentos-dcurtos.
A coleção de dados foi realizada em temperatura ambiente u-sando-se radiação monocromática CuK« na região de 26 entre 1,5 e 41,5 °.O padrão de difração de cada cavidade foi coletado em duas faixas de 2 teta(1,5 < 2G < 19,5 ° para a 1§ estrutura, e 21,5 < 20 < 41,5 0 para a segundaestrutura) com um tempo de exposição entre 90 e 180 segundos para cadaestrutura. Nenhuma subtração antecedente ou suavizamento de curva foiaplicado aos padrões XRPD.
Caracterização de anidrato de brometo de tiotrópio cristalino
O anidrato de brometo de tiotrópio cristalino cristaliza-se em umsistema cristalográfico otorrômbico (veja Tabela 1).
Tabela 1. Refinamento de cristal e estrutura de dados para forma C.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
O anidrato de brometo de tiotrópio obtido pelo método acima éaltamente cristalino. Foi investigado também a difração de pó de raio X. Odiagrama em pó de raio X obtido do anidrato de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção é mostrado na Figura 1.
A seguinte Tabela 2 lista os picos característicos e intensidadespadronizadas.
Tabela 2: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de uma forma anidrosa de brometo de tiotrópio.
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Na Tabela acima o valor "2 0 [°]" representa o ângulo de difra-ção em graus e o valor" dhki [À]" representa os intervalos de plano látice es-pecificados em Á.
Caracterização de solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio
O solvato de 1,4-dioxano cristalino brometo de tiotrópio cristali-za-se em um sistema cristalográfico monoclínico (veja Tabela 3).
Tabela 3.
Fórmula EmpíricaFwT[K]X[A]
Sistema de CristalGrupo de espaçoDimensões de unidade celulara [A]b[Á]c[Áj
PHV [Á3]Z
Dm [g/cm3]
F(000)e faixa [°]
2 (C19H22N04S2+« Br") • C4 H8 02516,47293(2)0,71073MonoclínicoP 2i/c
13,6650(3)12,0420(3)13,7090(3)103,8150(13)2190,61(9)4
1,56610641,5-* 29<table>table see original document page 25</column></row><table>
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de 1-4-dioxanocristalino de brometo de tiotropio é mostrado na Figura 2. A seguinte Tabela4 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 4: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de forma de solvato de brometo de tiotropio contendo dioxano com umaestequiometria de brometo de tiotropio : dioxano próximo a 2 :1
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
Caracterização de solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio
O solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio cristaliza-se em um sistema cristalográfico monoclínico (veja Tabela 5).
Tabela 5.
<table>table see original document page 26</column></row><table>O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 3.
A seguinte Tabela 6 listaos picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 6: Reflexões de pó de raio X (até 30 0 29) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo etanol comuma estequiometria de brometo de tiotrópio : etanol próximo a 2 : 1
<table>table see original document page 27</column></row><table>Caracterização de solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio
O solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio cristalizase em um sistema cristalográfico monoclínico (veja Tabela 7).
Tabela 7.
<table>table see original document page 28</column></row><table>
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio é mostrado na Figura 4. A seguinte Tabela 8 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 8: Reflexões de pó de raio X (até 30 0 20) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotropio contendo metanol comuma estequiometria de brometo de tiotropio : metanol próximo a 1 :1
R [l>2a(l)]índices R (todos os dados)Continuação
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Caracterização de solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de anisol cristalinode brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 5. A seguinte Tabela 9 lista ospicos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 9: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 26) e intensidades (normalizadas) de forma solvatada de brometo de tiotropio contendo anisol
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Caracterização de solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotropio O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotropio é mostrado na Figura 6. A seguinte Tabela 10 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 10: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 28) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotropio contendo n-butanolcom uma estequiometria de brometo de tiotropio : n-butanol próximo a 2 : 1
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
Caracterização de solvato de DMA cristalino de brometo de tiotrópio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de DMA cristalinode brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 7. A seguinte Tabela 11 listaos picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 7: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 29) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo N,N- dimetilacetamida (= DMA)
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Caracterização de solvato de DMF cristalino de brometo de tiotropio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de DMF cristalinode brometo de tiotropio é mostrado na Figura 8. A seguinte Tabela 12 listaos picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 12: Reflexões de pó de raio X (até 30 0 20) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotropio contendo N,N-dimetilformamida (= DMF)
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
Caracterização de solvato de isooroDanol cristalino de brometo de tiotrópio O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de isopropanolcristalino de brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 9. A seguinte Tabela13 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 13: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 26) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo isopropanol com uma estequiometria de brometo de tiotrópio : isopropanol próximo a
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Caracterização de solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 10. A seguinte Tabela 14 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 14: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 29) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo 1,2- propanodiol
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Caracterização de solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 11. A seguinte Tabela 15 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 15: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo piridina
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Caracterização de solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotrópio O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de terc-butanolcristalino de brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 12. A seguinte Tabela 16 lista os picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 16: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 29) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo terc-butanol
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Caracterização de solvato de THF cristalino de brometo de tiotrópio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de THF cristalinode brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 13. A seguinte Tabela 17 listaos picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 17: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 20) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo tetraidrofurano (= THF) com uma estequiometria de brometo de tiotrópio : THF próximoa 2 : 1
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Caracterização de solvato de THP cristalino de brometo de tiotrópio
O diagrama em pó de raio X obtido do solvato de THP cristalinode brometo de tiotrópio é mostrado na Figura 14. A seguinte Tabela 18 listaos picos característicos e intensidades padronizadas.
Tabela 18: Reflexões de pó de raio X (até 30 ° 29) e intensidades (normalizadas) de uma forma solvatada de brometo de tiotrópio contendo tetraidropirano (= THP) com uma estequiometria de brometo de tiotrópio : THP próxi-mo a 2 : 1
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Formulações contendo as formas de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção
As formas de brometo de tiotrópio cristalinas de acordo com ainvenção são particularmente bem adaptadas à preparação de, por exemplo,formulações farmacêuticas para administração por inalação tal como pósinaláveis ou, por exemplo, formulações de aerossol contendo propelente,particularmente pós inaláveis e formulações de aerossol contendo propelente. Estas composições ou formulações farmacêuticas podem conter além daforma de triotrópio cristalino de acordo com a invenção um ou mais ingredientes ativos selecionados entre betamiméticos, inibidores de EGFR, inibidores de PDEIV, esteróides, e antagonistas de LTD4, opcionalmente juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Pós Inaláveis
A presente invenção também refere-se a pó inalável contendo 0,001 a 3 % tiotrópio na forma das formas de brometo de tiotrópio cristalinode acordo com a invenção combinado com um excipiente fisiologicamenteadequado. Por tiotrópio entende-se o cátion de amônio.
Pós inaláveis que contém 0,01 a 2 % de tiotrópio são preferidosde acordo com a invenção. Particularmente os pós inaláveis preferidos contêm em uma quantidade de cerca de 0,03 a 1 %, preferivelmente 0,05 a 0,6%, particularmente preferivelmente 0,06 a 0,3 %. De particular importânciade acordo com a invenção, finalmente, são pós inaláveis que contêm cercade 0,08 a 0,22 % tiotrópio.
As quantidades de tiotrópio acima são baseadas na quantidadecátion de tiotrópio contida.
Os excipientes que são usados pelo propósito da presente invenção são preparados por moagem e/ou peneiração adequada usando-semoagem apropriada e/ou uso de lamização métodos atuais conhecidos natécnica. Os excipientes usados de acordo com a invenção podem ser misturas de excipientes que são oobtidas misturando-se frações de excipientes dediferentes tamanhos de partículas médios.
Exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis podem serusados para preparar os pós inaláveis para uso nos inaletos de acordo coma invenção include monossacarídeos (por exemplo, glicose, frutose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose, trealose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos, dextrinas, maltodextrina,amido, celulose), poliálcoois (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), ciclodex-trinas (por exemplo, oc-ciclodextrina, p-ciclodextrina, x-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina), aminoácidos (por exemplo, clori-drato de arginina) ou sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio), ou misturas destes. Preferivelmente, mono- ou dissacarídeos são usados, enquanto o uso de lactose ou glicose é preferido, particularmente, porém não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Para os propósitos dainvenção, lactose é o excipiente particularmente preferido.
No escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250 um, preferido velmente entre 10 e 150 um, mais preferivelmente entre 15 e 80 um. Podealgumas vezes parecer apropriado adicionar frações de excipientes maisfinos com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 pm aos excipientes acima mencionados. Estes excipientes mais finos são também selecionados do grupo de possíveis excipientes listados anteriormente. O tamanho de partícuia médio pode ser determinado usando-se métodos conhecidos na técnica(conforme por exemplo, WO 02/30389, parágrafos A e C). Finalmente, a fimpara preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, anidrato microni-zado de brometo de tiotrópio cristalino, que é prèferivelmente caracterizadopor um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 um, particularmente prèferivelmente de 1 a 5 um, é adicionada à mistura de excipiente (conforme, por exemplo, WO 02/30389, parágrafo B). Processos para moagem e micronização de substâncias ativas são conhecidos da técnica anterior.
Se nenhuma mistura de excipiente especificamente preparadafor usada como o excipiente, é particularmente preferível usar excipientesque tenha um tamanho de partícula médio de 50 um e um conteúdo finoa 10 % de 0,5 a 6 um
Por tamanho de particular médio entende-se aqui o valor de 50% da distribuição de volume avaliada com um difratômetro de laser usandose o método de dispersão seco. O tamanho de partícula médio pode ser determinado usando métodos conhecidos na técnica (conforme por exemplo,WO 02/30389, parágrafos A e C). Analogamente, os 10% do conteúdo finoneste caso, referem-se ao valor de 10% da distribuição de volume avaliadausando-se um difratômetro de laser. Em outras palavras, para os propósitosda presente invenção, o conteúdo fino de 10% significa o tamanho de partícula abaixo do qual 10% da quantidade de partículas são encontrados (combase no volume de distribuição).
As percentagens fornecidas no escopo da presente invençãosão sempre por cento por peso, a menos que especificamente estabelecidoao contrário.
Em pós inaláveis particularmente preferidos o excipiente é caracterizado por um tamanho de partícula médio de 12 a 35 um, particularmente prèferivelmente de 13 a 30 um.
Também particularmente preferido são aqueles pós inaláveis emque o conteúdo fino 10 % é de cerca de 1 a 4 um, prèferivelmente de cercade 1,5 a 3 um.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção são caracterizados,de acordo com o problema no qual a invenção é baseada, por um grau elevado de homogeneidade no sentido da precisão de doses únicas. Isto estána região de < 8 % , prèferivelmente < 6 % , mais prèferivelmente < 4 %.Após os materiais de partida terem sido pesados os pós inaláveis são preparados a partir do excipiente e da substância ativa usando-se métodos conhecidos na técnica. Referência pode ser feita à descrição doWO 02/30390, por exemplo. Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem conseqüentemente ser obtidos pelo método descrito abaixo, por exemplo. Nos métodos de preparação descritos anteriormente, os componentessão usados nas proporções por peso descritas na composições acima mencionadas dos pó inaláveis.
Primeiro, o excipiente e a substância ativa são colocadas em umrecipiente de mistura adequado. A substância ativa usada tem tamanho departícula médio de 0,5 a 10 um, preferivelmente 1 a 6 um, mais preferivelmente 2 a 5 um. O excipiente e a substância ativa são preferivelmente adicionados usando-se uma peneira ou uma peneira de granulação com umtamanho de malha de 0,1 a 2 mm, preferivelmente 0,3 a 1 mm, mais preferivelmente 0,3 a 0,6 mm. Preferivelmente, o excipiente é colocado primeiro eem seguida a substância ativa é adicionda ao recipiente de mistura adequado. Durante este processo os dois componenets são preferivelmente adicionados em bateladas. É particularmente preferido peneirar nos dois componentes preferidos camadas alternadas. A mistura do excipiente com a substância ativa pode tomar lugar enquanto os dois componentes estão ainda sendo adicionados. Preferivelmente, entretanto, a mistura é apenas feitauma vez que os dois componentes foram peneirados camada a camada.
A presente invenção também refere-se ao uso dos pós inaláveisde acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias, particularmente para o tratamento de COPD e/ou asma.
Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser administrados usando-se inaladores que medem uma dose única deum reservatório por meios de uma câmara de medição (por exemplo, de acordo com o US 4570630A) ou por outros meios (por exemplo, de acordocom o DE 36 25 685 A). Preferivelmente, entretanto, os pós inaláveis de acordo com a invenção são embalados em cápsulas (para preparar os assimchamados inaletos), que são usados como inaladores tais como aquelesdescritos no WO 94/28958, por exemplo.
Mais preferivelmente, as cápsulas contendo os pó inalável deacordo com a invenção são administrados usando-se um inalador comomostrado na Figura 15. Este inalador é caracterizado por um alojamento 1contendo duas janelas 2, um assoalho 3 em que existem portas de entradade ar e que é fornecido com uma peneira 5 presa por meio de um alojamento de peneira 4, uma câmara de inalação 6 conectada ao assoalho 3 em queexiste um botão de empurrar 9 fornecido com dois pinos pontiagudos 7 eregistradora removível por uma mola 8, e um bocal 12 que é conectado aoalojamento 1, o assoalho 3 e uma cobertura 11 por meio de um fuso 10 parapossibilitá-lo ser sacudido aberto ou fechado e respiradouros 13 para ajustara resistência de fluxo.
A presente invenção também refere-se ao uso dos pós inaláveis contendo uma ou diversas, preferivelmente uma das formas de brometo detiotrópio cristalino de acordo com a invenção para preparar uma composiçãofarmacêutica para tratar enfermidades respiratórias, particularmente para otratamento de COPD e/ou asma, caracterizado pelo fato de que o inaladordescrito acima é mostrado na Figura 15 é usado.
Para administrar os pós inaláveis contendo as formas de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção usando-se cápsulas carregadas de pó é particularmente preferido usar cápsulas do material que éselecionado dentre os plásticos sintéticos, mais preferivelmente selecionados dentre polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e tereftalato polietileno. Particularmente preferidos os materiais plásticos sintéticos são poli-etileno, policarbonato ou tereftalato de polietileno. Se polietileno for usadocomo um dos materiais de cápsula que é particularmente preferido de acordo com a invenção, é preferível usar polietileno com uma densidade dentre 900 e 1000 kg/m3, preferivelmente 940 - 980 kg/m3, mais preferivelmente decerca de 960 - 970 kg/m3 (polietileno de alta densidade). Os plásticos sintéticos de acordo com a invenção podem ser processados de várias maneirasusando-se métodos fabricação conhecidos na técnica. Moldagem por injeçãodos plásticos é preferido de acordo com a invenção. Moldagem por injeçãosem o uso de agentes de liberação de molde é particularmente preferido.Este método de produção é bem definido e é caracterizado por ser particularmente reproduzível.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se à cápsulas acima mencionadas, cápsulas que contêm o pó inalável acima mencionado deacordo com a invenção. Estas cápsulas podem conter cerca de 1 a 20 mg,preferivelmente de cerca de 3 a 15 mg, mais preferivelmente de cerca de 4 a12 mg de pó inalável. Formulações preferidas de acordo com a invenção contêm 4 a 6 mg de pó inalável. De importância equivalente de acordo coma invenção são as cápusulas para inalação que contêm as formulações deacordo com a invenção em uma quantidade a partir de 8 a 12 mg.
A presente invenção também refere-se um kit de inalação consistindo em uma ou mais das cápsulas acima caracterizadas por um conteúdo de pó inalável de acordo com a invenção em conjunção com o inaladorde acordo com a Figura 15.
A presente invenção também refere-se ao uso de cápsulas acima mencionadas caracterizada por um conteúdo de pó inalável de acordo com a invenção, para preparar uma composição farmacêutica para tratarenfermidades respiratórias, especialmente para tratar COPD e/ou asma.
Cápsulas carregadas que contêm os pós inaláveis de acordocom a invenção são produzidas por métodos conhecidos na técnica, carregando-se as cápsulas vazias com os pós inaláveis de acordo com a invenção.
Exemplos de pós inaláveis de acordo com a invenção
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invençãoem com mais maiores detalhes sem restringir o escopo da invenção às modalidades exemplificantes que seguem.
Substância ativa
As formas de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção são usadas para produzir os pós inaláveis de acordo com a invenção.
A micronização destas formas pode ser realizada analogamente aos métodosconhecidos na técnica (conforme, por exemplo WO 03/078429 A1). Onde referência é feita no escopo da presente presente invenção ao tamanho de partícula médio das formas de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção, isto é determinado usando-se métodos de avaliação conhecidos natécnica (conforme, por exemplo, WO 03/078429 A1, para. D.2).
Excipiente:
Nos Exemplos que seguem monoidrato de lactose é usado comoexcipiente. Ele pode ser obtido, por exemplo, de ingredientes Borculo Domo,Borculo/NL sob o nome de produto Lactochem Extra Fine Powder. As especificações de acordo com a invenção para o tamanho de partícula e área desuperfície específica são atendidas por este grau de lactose. Por exemplo,nos Exemplos que seguem, bateladas de lactose foram usadas tendo asseguintes especificações:
Preparação das formulações de pó:
Aparato
Os seguintes equipamentos e máquinas, por exemplo, podemser usados preparar os pós inaláveis:
Recipiente de mistura ou misturador de pó: Turbulamischer 2 L,Tipo 2C; feito por Willy A. Bachofen AG, CH-4500 BaselPeneira portátil: 0.135 mm tamanho de malha
As cápsulas de inalação vazias podem ser carregadas com pósinaláveis contendo tiotrópio manualmente ou mecanicamente. O seguinteequipamento foi usado.
Máquina de carregar de cápsula:
MG2, Tipo G100, fabricante: MG2 S.r.1, I-40065 Pian di Macinadi Pianoro (BO), ItáliaExemplos de Formulação:Exemplo de formulação 1 - Mistura em pó :
Para preparar a mistura em pó, 299,39 g de excipiente e 0,61 gde anidrato micronizado de brometo de tiotrópio cristalino são usados.
Cerca de 40-45 g do excipiente são colocados em um recipientede mistura adequado através de uma peneira manual com um tamanho demalha de 0,315 mm. Em seguida os anidrato de brometo de tiotrópio cristalino em bateladas de cerca de 90-110 mg e excipiente em bateladas de cercade 40-45 g são peneirados em camadas alternadas. O excipente e substância ativa são adiocionados em 7 e 6 camadas, respectivamente.
Tendo sido peneirados, os ingredientes são então misturados(velocidade de mistura 900 rpm). A mistura final é passada mais duas vezesatravés de uma peneira manual e em seguida misturada novamente a 900rpm.
Usando-se o método descrito no exemplo de formulação 1, é possível obter pós inaláveis que quando embalados em cápsulas de plásticoadequadas podem ser usados para produzir as seguintes cápsulas para inalação, por exemplo:
Exemplo de formulação 2:anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0113 mgmonoidrato de lactose: 5,4887 mg
cápsula:_100.0 mg
Total: 105,5 mg
Exemplo de formulação 3:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg
monoidrato de lactose: 5,4775 mg
cápsulas de polietileno:_100,0 mg
Total: 105,5 mg
Exemplo de formulação 4:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0056 mg
monoidrato de lactose: 5,944 mg
cápsulas de polietileno:_100.0 mg
Total: 105,5 mg
Exemplo de formulação 5:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0113 mg
monoidrato de lactose:* 5,4887 mg
cápsula:_100,0 mg
Total: 105,5 mg*) a lactose contém 5% especificamente adicionados de conteúdo fino demonoidrato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio decerca de 4um.
Exemplo de formulação 6:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg
monoidrato de lactose:* 5,4775 mg
cápsulas de polietileno:_100.0 mg
Total: 105,5 mg
*) a lactose contém 5% especificamente adicionados de conteúdo fino demonoidrato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio decerca de 4um.
Exemplo de formulação 7:
anidrato de brometo de tiotrópio: 0,0056 mg
monoidrato de lactose:* 5,4944 mg
cápsulas de polietileno: _100,0 mg
Total: 105,5 mg
*) a lactose contém 5% especificamente adicionados de conteúdo fino demonoidrato de lactose micronizado com um tamanho de partícula médio decerca de 4um.
É evidente para a pessoa versada na técnica, que os seguintesexemplos podem ser aplicados em analogia uma das outras formas critalinasde brometo de tiotrópio anteriormente especificadas. A fim de obter produtoscompreendendo um dos outros solvatos de acordo com a invenção a misturade pó de acordo com o exemplo de formulação 1 e também exemplos deformulação 2 a 7 podem facilmente ser obtidos usando-se os outro solvatoscristalinos de acordo com a invenção em vez do anidrato de brometo de tio-trópio.
Suspensões de aerossol contendo propelente
As formas brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção podem opcionalmente também ser administrados na forma de inaláveisde aerossóis contendo propelente. Suspensões de aerossol são particularmente adequadas para isto.A presente invenção, portanto, também refere-se à suspensõesdas formas de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção nosgases propelentes HFA 227 e/ou HFA 134a, opcionalmente combinadoscom um ou mais outros gases propelentes, preferivelmente selecionados dogrupo consistindo em propano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2, CH2F2,CF3CH3, isobutano, isopentano e neopentano.
De acordo com a invenção aquelas suspensões que contêmcomo gás propelente apenas HFA 227, uma mistura de HFA 227 e HFA134a ou apenas HFA 134a são preferidas.
Se uma mistura dos gases propelentes HFA 227 e HFA 134a forusada nas formulações de suspensão de acordo com a invenção, as rela-ções de peso em que estes dois componentes de gases propelentes sãousados, são livremente variados.
Se um ou mais gases propelentes, selecionados do grupo con-sistindo em propano, butano, pentano, dimetiléter, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3,isobutano, isopentano e neopentano são usados em adição aos gases propelentes HFA 227 e/ou HFA 134a nas formulações de suspensão de acordocom a invenção, A quantidade deste adicional de componente de gás propelente é preferivelmente menor do que 50 %, preferivelmente menor do que40%, particularmente preferivelmente menor do que 30%.
As suspensões de acordo com a invenção preferivelmente con-têm uma quantidade de forma de brometo de tiotrópio tal que a quantidadede cátion de tiotrópio é entre 0,001 e 0,8%, preferivelmente entre 0,08 e0,5%, e particularmente preferivelmente entre 0,2 e 0,4% de acordo com ainvenção.
A menos que estabelecido ao contrário, as percentagens fornecidas no escopo da presente invenção são sempre por cento em peso.
Em alguns casos, o termo formulação de suspensão é usado noescopo da presente invenção em vez do termo suspensão. Os dois termosdevem ser considerados como equivalentes dentro do escopo da presenteinvenção.
As formulações de suspensão ou aerossóis inaláveis contendopropelente de acordo com a invenção podem também conter outros constituintes tais tensoativos, adjuvantes, antioxidantes ou aromatizantes.
Os tensoativos (surfactantes) opcionalmente presentes nas suspensões de acordo com a invenção são preferivelmente selecionados dogrupo consistindo em Polissorbato 20, Polissorbato 80, Mivacet 9-45, Mivacet 9-08, miristato de isopropila, ácido oléico, propilenoglicol, polietilenoglicol, Brij, oleato de etila, trioleato de glicerila, monolaurato de glicerila, monooleato de glicerila, monostearato de glicerila, monoricinoleato de glicerila,cetilálcool, esterilálcool, cloreto de cetilpiridinío, polímeros de bloco, óleo natural, etanol e isopropanol. Dos adjuvantes de suspensão acima mencionados Polissorbato 20, Polissorbato 80, Mivacet 9-45, Mivacet 9-08 ou miristatode isopropila são preferivelmente usados. Mivacet 9-45 ou miristato de isopropila são mais preferivelmente usados.
Se as suspensões de acordo com a invenção contém surfactantes estas são preferivelmente usadas em uma quantidade de 0,0005 - 1 %, particularmente preferivelmente 0,005 - 0,5 %,
Os adjuvantes opcionalmente contidos nas suspensões de acordo com a invenção são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em alanina, albumina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácidofosfórico, ácido nitríco, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido cítrico. Ácidoascórbico, ácido fosfórico, ácido clorídrico ou ácido cítrico são preferivelmente usados, enquanto ácido clorídrico ou ácido cítrico é mais preferivelmente usado.
Se os adjuvantes estiverem presentes nas suspensões de acordo com a invenção, estão são preferivelmente usados em uma quantidade de 0,0001-1,0 %, preferivelmente 0,0005-0,1 %, particularmente preferivelmente 0,001-0,01 %, enquanto uma quantidade de 0,001-0,005 % é particularmente importante de acordo com a invenção.
Os antioxidantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sódio, ácido ácido edítico,tocoferois, butilidroxitolueno, butilidroxianisol e ascorbilpalmitato, enquantotocoferóis, butilidroxitolueno, butilidroxianisol ou ascorbilpalmitato são preferivelmente usados.
Os aromatizantes opcionalmente contidos nas suspensões deacordo com a invenção são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em hortelã-pimenta, sacarina, Dentomint, aspartame e óleos etéreo(por exemplo, canela, erva-doce, mentol, cânfora), cujos hortelã-pimenta ouDentomint® são particularmente preferidos.
Com vistas à administração por inalação é essencial fornecer assubstâncias ativas em forma finamente dividida. Para este propósito, as formas de brometo de tiotrópio cristalino de acordo com a invenção são obtidasem forma finamente dividida usando métodos conhecimentos na técnica anterior. Os métodos de micronização de substâncias ativas são conhecidos natécnica. Preferivelmente após a micronização, as substâncias ativas têm umtamanho de partícula médio de 0,5 a 10um, preferivelmente 1 a 6um, particularmente preferivelmente 1,5 a 5um. Preferivelmente pelo menos 50%,preferivelmente pelo menos 60%, particularmente preferivelmente pelo menos 70% das partículas da substância ativa têm um tamanho de partículaque está dentro das faixas de tamanho acima mencionadas. Particularmentepreferivelmente pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90% daspatículas de substância ativa têm um tamanho de partícula que está dentrodas faixas de tamanho acima mencionadas.
Em outro aspecto a presente invenção refere-se à suspensõesque contêm apenas uma das duas substâncias ativas de acordo com a invenção sem quaisquer outros aditivos.
As suspensões de acordo com a invenção podem ser prepara-das usando-se métodos conhecidos na técnica. Para isto, os constituintes daformulação são misturados com os gases ou gás propelente (opcionalmenteem baixas temperaturas) e carregados em recipientes adequados.
As suspensões contendo propelente acima mencionadas de acordo com a invenção podem ser administradas usando-se inaladores conhecidos na técnica (pMDIs = inaladores de dose controladas pressurizadas). Conseqüentemente, em outro aspecto, a presente invenção refere-se acomposições farmacêuticas na forma de suspensãoes como anteriormenteaqui descrito combinadas com um ou mais inaladores adequados para aadministração destas suspensões. Além disso, a presente invenção referese a inaladores, caracterizados pelo fato de que eles contêm suspensõescontendo propelente de acordo com a invenção descritas anteriormente.
A presente invenção também refere-se a recipientes (cartuchos)que quando ajustados com uma válvula adequada podem ser usados em uminalador adequado e que contém uma das suspensões contendo propelenteacima mencionadas de acordo com a invenção. Os recipientes adequadoscartuchos) e processos para carregar estes cartuchos com suspensões contendo propelente de acordo com a invenção são conhecidos na técnica.
Em vista da atividade farmacêutica de tiotrópio a presente invenção também refere-se ao uso das suspensões de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica para administração por inalação ou nasal, preferivelmente para preparar uma composição farmacêuticapara tratamento inalativo ou nasal de doenças em que os anticolinergicospodem desenvolver um benefício terapêutico.
Particularmente preferivelmente a presente invenção tambémrefere-se ao uso das suspensões de acordo com a invenção para prepararuma composição farmacêutica para o tratamento inalativo de enfermidadesrespiratórias, preferivelmente asma ou COPD.
Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhes, por meio de exemplo, sem restringi-la a seu conteúdo.
Exemplos de formulações de suspensão de aerossol
Suspensões contendo outros ingredientes em adição à substância ativa e gás propelento:
Exemplo de formulação 8:
<table>table see original document page 50</column></row><table>Exemplo de formulação 9:
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo de formulação 10:
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo de formulação 11:
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo de formulação 12:
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo de formulação 13:
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo de formulação 14:
<table>table see original document page 51</column></row><table>Exemplo de formulação 15:
<table>table see original document page 52</column></row><table>Exemplo de formulação 22:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo de formulação 23: <table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo de formulação 24:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
É evidente para a pessoa versada na técnica, que os exemplosanteriores podem ser aplicados em analogia com uma das outras formas debrometo de tiotrópio acima especificado. A fim de obter produtos compreendendo um dos outros solvatos de acordo com a invenção os exemplos deformulação 8 a 24 podem facilmente ser obtidos usando-se um dos outrossolvatos cristalinos de acordo com a invenção em vez do anidrato de brometo de tiotrópio.

Claims (53)

1. Formas cristalinas de brometo de tiotrópio selecionadas dogrupo consistindo em- anidrato de brometo de tiotrópio cristalino que é caracterizadopor uma célula elementar ortorrômbica com os parâmetros a = 11,7420(4)Á,b = 17,7960(7)Á, c = 19,6280(11) À, e volume celular = 4101,5(3) Á3 determinado por análise estrutural de raio X;- solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de metanol cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de n-butanol cristalino dé brometo de tiotrópio;- solvato de N,N-dimetilacetamida cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de N,N-dimetilformamida cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotrópio;- solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópio, e- solvato de tetraidropirano cristalino de brometo de tiotrópio.
2. Solvato de 1,4-dioxano cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma célula elementar monoclínico com os parâmetros a = 13.6650(3)Á, b = -12.0420(3)Á, c =-13.7090(3) Á, p = 103.8150(13)°, e volume celular = 2190.61(9) Á3 determinado por análise estrutural de raio X.
3. Solvato de etanol cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por uma célula elementar monoclínicocom os parâmetros a = 13,5380(2)Á, b = 11,9830(2)Â, c = 26,9410(5) Á, p =-105,1990(6)°, e volume celular = 4217.65(12) Á3 determinado por análiseestrutural de raio X.
4. Solvato de metanol cristalino de brometo de tiotrópio de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado por uma célula elementar monoclíni-co com os parâmetros a = 13,4420(2)Á, b = 37,0890(5)Á, c = 13,6290(2) Â, p= 104,7050(10)°, e volume celular = 6572.18(16) Á3 determinado por análiseestrutural de raio X.
5. Solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó de raio X como valor característico d = 4,14 Á.
6. Solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a reivindicação 5, caracterizado por um diagrama em pó de raio X comos valores característicos d = 4,88 Á e 4,14 Á.
7. Solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio de acordocom a reivindicação 5, caracterizado por um diagrama em pó de raio X comos valores característicos d = 6,55 Á, 4,88 Â e 4,14 Á.
8. Solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotrópio de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom o valor característico d = 21,41 Á.
9. Solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom os valores característicos d = 17,95 Á e 21,41 Â.
10. Solvato de n-butanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 8, caracterizado por um diagrama em pó de raioX com os valores característicos d = 13,38 Á, 17,95 Á e 21,41 Â.
11. Solvato de N,N-dimetilacetamida cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagramaem pó de raio X com o valor característico d = 4,10 Á.
12. Solvato de N,N-dimetilacetamida cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por um diagramaem pó de raio X com os valores característicos d = 4,42 Á e 4,10 Á.
13. Solvato de N,N-dimetilacetamida cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por um diagramaem pó de raio X com os valores característicos d = 4,89 Á, 4,42 Â e 4,10 À.
14. Solvato de N,N-dimetilformamida cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagramaem pó de raio X com o valor característico d = 4,12 Â.
15. Solvato de N,N-dimetilformamida cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por um diagramaem pó de raio X com os valores característicos d = 4,43 Â e 4,12 Á.
16. Solvato de N,N-dimetilformamida cristalino de brometo detiotrópio de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por um diagramaem pó de raio X com os valores característicos d = 4,89 Á, 4,43 À e 4,12 Â.
17. Solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó de raioX com o valor característico d = 18,06 Á.
18. Solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 17, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 18,06 Á e 21,33 Á.
19. Solvato de isopropanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 17, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 18,06 Á, 19,80 Á e 21,33 Á.
20. Solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com o valor característico d = 4,17 Á.
21. Solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 20, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 4,90 Á e 4,17 Á.
22. Solvato de 1,2-propanodiol cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 20, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 4,90 Á, 4,44 Á e 4,17 Á.
23. Solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom o valor característico d = 4,89 Á.
24. Solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom os valores característicos d = 4,89 Â e 4,16 Á.
25. Solvato de piridina cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por um diagrama em pó de raio Xcom os valores característicos d = 5.76 Á, 4.89 Á e 4.16 Â.
26. Solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó de raioX com o valor característico d = 4,14 Á.
27. Solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 26, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 4,89 Á e 4,14 Á.
28. Solvato de terc-butanol cristalino de brometo de tiotrópio deacordo com a reivindicação 26, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 5,76 Â, 4,89 Á e 4,14 Á.
29. Solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com o valor característico d = 4,09 Á.
30. Solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 29, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 4,85 Á e 4,09 Â.
31. Solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 29, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com os valores característicos d = 4,85 Á, 4,09 Á e 3,69 Á.
32. Solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com o valor característico d = 4,13 Â.
33. Solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 32, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com o valor característico d = 4,44 Á e 4,13 Á.
34. Solvato de tetraidrofurano cristalino de brometo de tiotrópiode acordo com a reivindicação 32, caracterizado por um diagrama em pó deraio X com o valor característico d = 4,89 Á, 4,44 Á e 4,13 Â.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato dela con-ter uma forma de tiotropio de acordo com uma das reivindicações 1-34.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato dela conter uma forma de tiotropio de acordo comuma das reivindicações 1-34 em combinação com um ou mais ingredientesativos selecionados entre betamiméticos, inibidores de EGFR, inibidores dePDEIV, esteróides, e antagonistas de LTD4, opcionalmente juntamente comum excipiente farmaceuticamente aceitável.
37. Uso de uma forma de tiotropio de acordo com uma das reivindicações 1 -34 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de enfermidades respiratórias, preferivelmente asma ou COPD.
38. Método para preparar o brometo de tiotropio anidroso cristalino de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino é dissolvido em um solvente adequado, preferivelmente uma mistura de solvente compreendendo N,N-dimetilacetamida, aquecida até uma temperatura na faixa de cerca de 30 -70°C, que, após resfriar até uma temperatura abaixo de 15°C, induz ao anidrato cristalino, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
39. Método para preparar o solvato de metanol cristalino de brometo de tiotropio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino é secado em uma temperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um metanol contendo solvente, e subseqüentemente resfriado até uma temperatura abaixo de 0°C, oscristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
40. Método para preparar o solvato de etanol cristalino de brometo de tiotropio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino é secado em uma temperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um etanol contendo solvente, e subseqüentemente resfriado até uma temperatura abaixo de 0°C, oscristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
41. Método para preparar o solvato de isopropanol cristalino debrometo de tiotropio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino é secado em umatemperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um metanol contendosolvente, a solução desse modo obtida sendo adicionada a um isopropanolcontendo solvente, e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
42. Método para preparar o solvato de n-butanol cristalino debrometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em umatemperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um metanol contendosolvente, ã solução desse modo obtida sendo adicionada a um n-butanolcontendo solvente e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
43. Método para preparar o solvato de THF cristalino de brometode tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em uma temperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um metanol contendo solvente, a solução desse modo obtida sendo adicionada a um THF contendo solvente esubseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
44. Método para preparar o solvato de dioxanol cristalino debrometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em umatemperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um metanol contendosolvente, a solução desse modo obtida sendo adicionada a um dioxano contendo solvente e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixode 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
45. Método para preparar o solvato de 1,2-propandiol cristalinode brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em umatemperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em a 1,2-propandiol contendo solvente, a solução desse modo obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C, e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e se-cados.
46. Método para preparar o solvato de anisol cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em uma tempera-tura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um anisol contendo solvente, asolução desse modo obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de30 - 70°C e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
47. Método para preparar o solvato de THP cristalino de brometode tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em uma temperatura de 60 - 90°C, depois disso dissolvido em um THP contendo solvente, asolução desse modo obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de30 - 70°C e subseqüentemente resfriada até uma temperatura abaixo de15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
48. Método para preparar o solvato de DMF cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em uma temperatura de 60 - 90°C, depois disso suspenso em um DMF contendo solvente,a uma solução desse modo obtida sendo adicionado um anti-solvente, oscristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
49. Método para preparar o solvato de DMA cristalino de brometo de tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é secado em uma temperatura de 60 - 90°C, depois disso suspenso em um DMA contendo solvente,a uma solução desse modo obtida sendo adicionado um anti-solvente, oscristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
50. Método para preparar o solvato de THF cristalino de brometode tiotrópio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino é dissolvido em uma acetonacontendo solvente, o solvente sendo lentamente evaporado e o sólido restante sendo tratado com um THF contendo solvente, a solução desse modoobtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C e subseqüentemente resfriado até uma temperatura abaixo de 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
51. Método para preparar o solvato de terc-butanol cristalino debrometo de tiotropio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino é dissolvido em umaacetona contendo solvente, o solvente sendo lentamente evaporado e o sólido restante sendo tratado com um terc-butanol contendo solvente, a solução desse modo obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 -70°C e subseqüentemente resfriado até uma temperatura abaixo de 15°C,os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
52. Método para preparar o solvato de piridina cristalino de brometo de tiotropio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o monoidrato de brometo de tiotropio cristalino é dissolvido em uma acetona contendo solvente, o solvente sendo lentamente evaporado e o sólidorestante sendo tratado com uma piridina contendo solvente, a solução dessemodo obtida sendo mantida em uma temperatura na faixa de 30 - 70°C esubseqüentemente resfriado até uma temperatura abaixo de 15°C, os cristais desse modo obtidos sendo isolados e secados.
53. Uso do monoidrato de brometo de tiotropio cristalino como omaterial de partida para a fabricação de uma forma de tiotropio cristalina deacordo com a reivindicação 1.
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