BRPI0609352A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para tratar uma ou mais doenças, distúrbios ou condições, e para tratar diabetes melito não dependentes da insulina (tipo 2) em um paciente - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para tratar uma ou mais doenças, distúrbios ou condições, e para tratar diabetes melito não dependentes da insulina (tipo 2) em um paciente Download PDF

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Yong Zhang
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, MéTODOS PARA TRATAR UMA OU MAIS DOENçAS, DISTúRBIOS OU CONDIçõES, E PARA TRATAR DIABETES MELITO NãO DEPENDENTES DA INSULINA (TIPO 2) EM UM PACIENTE. Os compostos aromáticos de Fórmula (I), são agonistas PPAR gama ou agonistas parciais e são úteis no tratamento ou controle da diabetes tipo II, incluindo hiperglicemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e obesidade, que são com freqüência associadas com a diabetes tipo 2.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, MÉTODOS PARA TRATAR UMA OU MAIS DOENÇAS, DISTÚRBIOS OU CONDIÇÕES, E PARA TRATAR DIABETES MELITO NÃO DEPENDENTES DA INSULINA (TIPO 2) EM UM PACIENTE"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é relacionada com aromáticos fundidos, tendo um ou mais grupos funcionais ácidos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e suas pró-drogas, que são úteis como compostos terapêuticos, particularmente no tratamento da diabetes melito Tipo 2 e de condições que são com freqüência associadas com esta doença, incluindo obesidade e distúrbios lipídicos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O diabetes é uma doença derivada de múltiplos fatores causativos e caracterizada por elevados níveis de glicose no plasma (hiperglicemia) no estado de jejum ou após administração de glicose durante um teste de tolerância à glicose. Há duas formas genericamente reconhecidas da diabetes. Na diabetes tipo 1, ou diabetes melito dependente da insulina (IDDM), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hormônio que regula a utilização da glicose. No diabetes tipo 2, ou diabetes melito não dependente da insulina (NIDDM), a insulina é ainda produzida no corpo. Os pacientes tendo a diabetes tipo 2 com freqüência têm hiperinsulinemia (elevados níveis de insulina do plasma); entretanto, estes pacientes são resistente à insulina, o que significa que eles têm uma resistência ao efeito da insulina na estimulação da glicose e metabolismo lipídico nos principais tecidos sensíveis à insulina, que são músculo, tecidos do fígado e adiposo. Os pacientes que são resistentes à insulina mas não diabéticos, compensam a resistência à insulina secretando mais insulina, de modo que os níveis de glicose no soro não são bastante elevados para satisfazer os critérios do diabetes Tipo 2. Em pacientes com diabetes Tipo 2, mesmo níveis de insulina no plasma elevados são insuficientes para superar a pronunciada resistência à insulina.
A hiperglicemia persistente ou descontrolada, que ocorre com o diabetes, é associada com aumentadas e prematuras morbidez e mortalidade.
Com freqüência, a homeostase da glicose anormal é associada tanto direta como indiretamente com a obesidade, hipertensão e alterações do metabolismo do lipídeo, lipoproteína e apolipoproteína, bem como outras doenças metabólicas e hemodinâmicas. Os pacientes com diabetes melito tipo 2 têm um risco significativamente aumentado de complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo aterosclerose, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo lipídico, obesidade e hipertensão é criticamente importante no controle e tratamento clínicos do diabetes melito.
Muitos pacientes que têm resistência à insulina ou diabetes Tipo 2, com freqüência têm diversos sintomas que, juntos, são referidos como síndrome X, ou a síndrome metabólica. Um paciente tendo esta síndrome é caracterizado como tendo três ou mais sintomas selecionados do seguinte grupo de cinco sintomas: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) baixo colesterol de lipoproteína de elevada densidade (HDL); (4) elevada pressão sangüínea; e (5) elevada glicose em jejum, que pode ser na faixa característica do diabetes Tipo 2, se o paciente for também diabético. Cada um destes sintomas é definido no recentemente liberado Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panei on Detection, Evaluation e Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panei III, ou ATP III), National Institutes of Health, 2001, Publicação NIH No. 01-3670. Os pacientes com síndrome metabólica, quer ou não tenham ou desenvolvam diabetes melito aberta, têm um risco aumentado de desenvolver as complicações macrovasculares e microvasculares que são listadas acima, que ocorrem com o diabetes tipo 2, tais como aterosclerose e doença cardíaca coronária.
A resistência à insulina não é principalmente causada por um número diminuído de receptores da insulina, mas por um defeito de ligação do receptor pós-insulina, que não é ainda completamente entendido. Esta falta de responsividade à insulina resulta em insuficiente ativação, mediada pela insulina, da absorção, oxidação e armazenagem da glicose no músculo e inadequada repressão, mediada pela insulina, da lipólise em tecido adiposo e da produção e secreção de glicose no fígado.
Há diversos tratamentos disponíveis para o diabetes tipo 2, cada um dos quais tem suas próprias limitações e riscos potenciais. Exercício físico e uma redução de ingestão dietética de calorias com freqüência melhoram dramaticamente a condição diabética e são o melhor tratamento de primeira linha do diabetes tipo 2. Complacência com este tratamento é muito pouca por causa dos estilos de vida sedentários bem entrincheirados e excesso de consumo de alimentos. Um tratamento por medicamento largamente usado envolve a administração de uma sulfoniluréia (por exemplo, tolbutamida ou glipizida) ou uma meglitinida (por exemplo, repaglinida ou nateglinida), que são secretagogos da insulina. Estes medicamentos aumentam o nível de insulina do plasma, pela estimulação das células pancreáticas-β para secretar mais insulina. Os secretagogos da insulina, especialmente as sulfoniluréias, devem ser administrados cuidadosamente, visto que eles podem causar secreção de insulina, independente de se a insulina é necessária para reduzir a glicose do soro, de modo que o paciente pode desenvolver hipoglicemia.
As biguanidas são outra classe de medicamentos que são largamente usados para tratar o diabetes tipo 2. As duas melhores biguanidas conhecidas, fenformina e metformina, provocam mais correção da hiperglicemia, sem risco de causar hipoglicemia. As biguanidas podem ser usadas com insulina ou com um secretagogo da insulina, sem aumentar o risco de hiperglicemia. Entretanto, a fenformina e metformina podem induzir acidose lática e náusea/diarréia. A metformina tem um menor risco de efeitos colaterais do que a fenformina e é largamente prescrita para o tratamento do diabetes Tipo 2.
As glitazonas (isto é, 5-benziltiazolidin0-2,4-dionas) são uma mais nova classe de compostos que podem melhorar a hiperglicemia e outros sintomas do diabetes tipo 2. Estes agentes substancialmente aumentam a sensibilidade da insulina no músculo, fígado e tecido adiposo em diversos modelos animais do diabetes tipo 2, resultando em correção parcial ou completa de elevados níveis de glicose do plasma, sem a ocorrência de hipoglicemia. As glitazonas que são atualmente comercializadas (rosiglitazona e pioglitazona) são agonistas do receptor ativado pelo proliferador da peroxissoma (PPAR) subtipo gama. Acredita-se genericamente que o agonismo de PPAR-gama seja responsável pela melhorada sensibilização da insulina, que é observada com as glitazonas. Os novos agonistas PPAR estão sendo desenvolvidos para o tratamento do diabetes Tipo 2 e/ou dislipidemia. Muitos dos mais novos compostos PPAR são agonistas de um ou mais dos subtipos alfa,gama e delta de PPAR. Os compostos que são agonistas tanto dos subtipos gama alfa de PPAR como gama de PPAR (duplos agonistas alfa/gama de PPAR), tais como muraglitazar e tesaglitazar, são promissores porque eles reduzem a hiperglicemia e também melhoram o metabolismo dos lipídeos.
As terapias de medicamento descritas acima com freqüência tornam-se menos eficazes ou ineficazes durante períodos prolongados de tempo (anos). A insulina é com freqüência administrada após as outras terapias terem-se tornado ineficazes.
Os agonistas de PPAR e, particularmente, glitazonas, têm tido deficiências que têm até agora depreciado sua atratividade. Alguns dos compostos, especialmente troglitazona, têm exibido toxicidade de fígado. A troglitazona foi eventualmente retirada do mercado por causa da hepatotoxicidade. Outra fraqueza dos agonistas PPAR atualmente comercializados é que a monoterapia para diabetes tipo 2 produz somente modesta eficácia. Os compostos atuais também não melhoram grandemente o metabolismo lipídico e podem realmente ter um efeito negativo sobre o perfil lipídico. Estas deficiências têm fornecido um incentivo para desenvolverem- se melhores sensibilizadores da insulina pra o diabetes Tipo 2, que funcionem via mecanismo(s) de ação similar(es).
Recentemente, tem havido relatórios de compostos que são antagonistas ou agonistas parciais de PPAR gama. O WO 01/30343 descreve um composto específico que é um agonista/antagonista parcial PPAR, que é útil para o tratamento da obesidade e diabetes Tipo 2. O WO 02/08188, WO2004/020408, WO2004/020409 e W02004/019869 descreve classes de agonistas e agonistas parciais de PPAR, que são derivados de indol e que são úteis no tratamento do diabetes Tipo 2, com reduzidos efeitos colaterais relativos ao ganho de peso corporal e do coração. Os aromáticos fundidos, como descritos aqui, não foram descritos como tendo atividade anti-diabética.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A classe de compostos descritos aqui é uma nova classe de agonistas PPAR-gama e agonistas parciais. Os compostos são ligandos potentes do receptor nuclear PPAR gama. A classe de compostos inclui muitos compostos que são agonistas parciais de PPARy, mas também podem incluir agonistas totais de PPARy e/ou antagonistas de PPARy. Alguns compostos podem também ter atividade PPARa, além da atividade PPARy. Espera-se que os compostos sejam eficaz no tratamento do diabetes melito não dependente da insulina (NIDDM) em humano e outros pacientes mamíferos, particularmente no tratamento de hiperglicemia, e no tratamento de condições associadas com NIDDM, incluindo hiperlipidemia, dislipidemia, obesidade, hiecolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, condições inflamatórias e outras doenças, distúrbios e condições mediados por PPAR.
Os compostos podem também ser úteis no tratamento de um ou mais distúrbios lipídicos, incluindo dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia isolada, que podem ser manifestadas por elevações de LDL-C e/ou não-HDL-C, hiperapobliproteinemia, hipertrigliceridemia, um aumento de lipoproteínas ricas em triglicerídeos e baixas concentrações do colesterol HDL. Eles podem também ser úteis no tratamento ou melhoria da aterosclerose, obesidade, restenose vascular, condições inflamatórias, psoríase, síndrome do ovário policístico e outras doenças, distúrbios e condições mediados por PPAR.
A presente invenção é dirigida a compostos tendo a formula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Na Fórmula I, o Anel A é um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que o Anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, forma um anel naftaleno ou benzoeteroaromático;
Ar1 e Ar2 são cada um grupos aromáticos carbocíclicos ou heterocíclicos, que são independentemente selecionados do grupo consistindo de Ar1 e Ar2 são cada um grupos aromáticos carbocíclicos ou heterocíclicos que são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, piridinila, pirazinila, e pirimidinila, ditos grupos aromáticos sendo opcionalmente substituídos por grupos de 1 - 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -C(=0)CrC6 alquila, -S(O)nC1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -OC3-C7 cicloalquila, -NO2, e -CN, em que -C2-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, -OCrC6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -C(O)C1-C6 alquila, -S(O)nCrC6 alquila, C3-C7 cicloalquila, e -OC3-C7 cicloalquila são cada um opcionalmente substituído por 1-5 halogênios;
B é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S(O)n-, -N(R3)-, -C(=0)-, -C(R4)2-, e -C3-6 cicloalquilideno-;
-WZ é selecionado do grupo consistindo de -O-C(R5)(R6)-Z, - S(O)n-C(R5)(R6)-Z, e -CH2-C(R5)(R6)-Z;
Z é selecionado do grupo consistindo de -CO2R e tetrazol;
R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de halogênio, -CN, -NO2, -OH, -C1-C5 alquila, -OC1-C5 alquila, -C(^O)CrC5 alquila, -S(0)nCrC5alquila, e C3-6 cicloalquila, em que CrC5 alquila, -OCrC5 alquila, -C(O)CrC5 alquila, -S(O)nC1-C5 alquila, e C3.6 cicloalquila são opcionalmente substituídos por 1-5 halogênios;
R é selecionado do grupo consistindo de H e C1-C5 alquila;
Cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, halogênio, e -CrC5 alquila, em que -C1-C5 alquila é opcionalmente substituída por 1 -5 halogênios;
R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, -CrC5 alquila, -OC1-C5 alquila, -C2-C5 alquenila, -OC2-C5 alquenila, C3-6 cicloalquila, -(CH2)mfenila, e - O(CH2)mfenila, em que -CrC5 alquila, -OCrC5 alquila, -C2-C5 alquenila, e - OC2-C5 alquenila são opcionalmente substituídos por 1-5 halogênios, e em que C3-6 cicloalquila e a fenila de -(CH2)mfenila e - (CH2)mfenila são opcionalmente substituídos por 1-5 grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila, ditas C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila sendo opcionalmente substituídas por 1-3 halogênios; ou, alternativamente, R3 e R'6 podem ser unidos para formar um grupo C3-C6 cicloalquila, dito grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente sendo substituído por 1-3 halogênios;
R7 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios; m em cada exemplo é um inteiro de 0-2;
n em cada exemplo é um inteiro de 0-2;
p é um inteiro de 0 a 3; e
q é um inteiro de 0-3.
Observe-se que "C" no anel A de fórmula I representa um átomo de carbono.
Nas definições e subseqüente definições acima, os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados, a menos que de outro modo especificado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção tem numerosas formas de realização, como exposto abaixo.
Em um subconjunto de compostos de Fórmula I, o Anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, forma um anel naftaleno ou um anel benzoeteroaromático, selecionado do grupo consistindo de quinolina, isoquinolina, benzisoxazolila, indolila, indazolila, benzofurila e benzotienila.
Em outros subconjuntos de Fórmula I:
O anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, forma um anel naftaleno ou um anel benzoeteroaromático, selecionado do grupo consistindo de quinolila, benzisoxazolila, indolila, indazolila, benzofurila e benzotienila; Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, e Ar2 é selecionado do grupo consistindo de fenila e piridinila, em que Ar1 e Ar2 são cada um opcionalmente substituído por grupos de 1-4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-C4 alquila, - OC1-C4 alquila, -S(O)nC1-C4 alquila, -NO2, e -CN, em que -C1-C4 alquila, - OC1-C4 alquila, e -S(O)nC1-C4 alquila são, cada um opcionalmente, substituídos por 1-3 halogênios;
B é selecionado de -O- e -C(-O)-;
-WZ é -O-C(R5)(R6)-CO2R7; R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OH, - CN, -NO2, -C1-C3 alquila, -OC1-C3 alquila, -S(O)2CH3, e -S(O)2CF3, em que - C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios;
R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, e -C1-C4 alquila, em que -C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios;
R7 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-C6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios;
n é um inteiro de 0-2;
n é um inteiro de O to 2; e
q é um inteiro de 0-2.
Nos subconjuntos dos compostos desta invenção, o Anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, forma um anel naftaleno ou um anel benzoeteroaromático, selecionado do grupo consistindo de benzisoxazolila, indolila, indazolila, benzofurila, e benzotienila.
Nos subconjuntos dos compostos de Fórmula I, Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila e piridinila, e é opcionalmente substituído por 1-2 grupos que são independentemente selecionados de C1-C4 alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios. Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, Ar é fenila, que é opcionalmente substituída por 1-2 grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -C1-C3 alquila, e -OC1- C3 alquila, em que -C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios.
Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, B é -O-. Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, B é -C(=O)-. Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, B é -C(=O)- ou -O-.
Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, -WZ é -O- C(R5)(R6)-CO2H.
Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -C1-C3 alquila, e -OH, em que -C1-C3 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios.
Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de -C1-C3 alquila, - S(O)2CH3, e -S(O)2CF3, em que -C1-C3 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios.
Nos subconjuntos dos compostos de fórmula I, R5 e R6 sao cada um H ou -C1-C3 alquila.
Nos subconjuntos dos compostos da invenção, qep são cada um independentemente inteiros de 0-2. Nos subconjuntos dos compostos da invenção, q é um inteiro que é 0 ou 1. Nos subconjuntos dos compostos da invenção, p é um inteiro que é 0 ou 1.
Um subconjunto preferido dos compostos como descritos acima tem a Fórmula II, em que <formula>formula see original document page 12</formula>
X-Y é -O-N=, -N(R2)-N=, -0-C(R2)= -S-C(R2)= ou -N(R2)- (CR2)= e os outros grupos substituintes são como definidos anteriormente.
Em muitos compostos preferidos tendo a Fórmula II,
Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, e é opcionalmente substituído por 1-2 grupos que são independentemente selecionados de C1-C4 alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1 -3 halogênios;
Ar é fenila, que é opcionalmente substituída por 1-2 grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -C1-C3 alquila, e -OC1-C3 alquila, em que -Ci-C3 alquila e -OCi-C3 alquila são opcionalmente substituídas por 1-3 halogênios;
B é selecionado de -O- e -C(=0)-; -WZ é -O-C(R5)(R6)-CO2R7;
Cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -C1i-C3 alquila, -OC1i-C3 alquila, e -OH5 em que -C1- C3 alquila e -OC1-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios;
Cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, -C1-C3 alquila, -S(O)2CH3, e -S(O)2CF3, em que -C1-C3 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios;
R5 e R6
são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H e C1-C3 alquila, em que -C1-rC3 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios;
R7 é H ou -C1-rC5 alquila; e pé um inteiro de 0-2. Nos subconjuntos dos compostos da invenção, Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila e piridinila, e é opcionalmente substituído por 1-2 grupos que são independentemente selecionados de C1-C4 alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios.
Muitos compostos preferidos, definidos pela Fórmula I e II acima, têm a Fórmula III abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Nestes compostos, X-Y é selecionado do grupo consistindo de -O-N=, -N(R2)-N=, e -0-C(R2)=;
Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, em que Ar1 é opcionalmente substituído por um grupo -C2-C4 alquila, que é opcionalmente substituído por 1-3 F;
Cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, CH3, -CF3, -OH, -OCH3, e -OCF3;
R2 é selecionado do grupo consistindo de H, -C1-C3 alquila, - CF3,-S(O)2CH3, e-S(O)2CF3;
R5 é H ou -C1-C3 alquila; e
R6 é -C1-C3 alquila.
Nos subconjuntos dos compostos, Ar1 é fenila ou piridinila, em que Ar1 é opcionalmente substituído por um grupo -C2-C4 alquila, que é opcionalmente substituído por 1-3 F; ou é substituído como definido em outra parte.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou III, Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, em que piridinila é conectada através da posição-3 ao átomo-C do anel A a que Ar1 é conectado, pirimidinila é conectada através da posição-5 a que o átomo-C do anel A a que Ar1 é conectado, e Ar1 é substituído por um substituinte -C2-C4 alquila.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou III, Ar é fenila, que é opcionalmente substituída por 1-2 grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -C1- C2 alquila, -CF3, -OCH3, e -OCF3.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou III, B é -O-.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou III, cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CH3, -CF3, e -OH.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou III, R é selecionado do grupo consistindo de H, -CH3, -CF3, - S(O)2CH3, e -S(O)2CF3.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou m,
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula I, II ou III, R6 é -C1-C3 alquila.
Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, Ar1 é selecionado do grupo consistindo de fenila e piridinila, em que piridinila é conectada na posição-3 ao átomo-C do anel A a que Ar1 é conectado, e Ar1 é substituído por um substituinte -C2-C4 alquila que é opcionalmente substituído por 1-3 F; ou nos outros subconjuntos Ar1 é substituído por um substituinte -C2-C4 alquila que não é mais substituído; ou nos outros subconjuntos Ar1 é substituído por um grupo n-propila.
Outros subconjuntos compreendem compostos tendo a Fórmula IV, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis: <formula>formula see original document page 15</formula>
em que D e E são cada um independentemente selecionados de -CH= e -N=; e
<formula>formula see original document page 15</formula>
R8 é -C2-C4 alquila, que é opcionalmente substituída por 1-3 F.
Outros substituintes podem ter qualquer uma das definições descritas anteriormente. Nos outros subconjuntos R é -C2-C4 alquila, que não é mais substituída. Nos outros subconjuntos R8 é n-propila.
Outros subconjuntos compreendem compostos tendo a Fórmula V, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que D é -CH= ou -N=; e
R8 é -C2-C4 alquila, que é opcionalmente substituída por 1-3 F. Outros subconjuntos compreendem compostos tendo a Fórmula VI abaixo, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis: <formula>formula see original document page 16</formula>
Neste composto, as definições são como anteriormente definidas e como seguem:
D é -CH= ou -N-;
R2 é H, -CH3, ou -S(O)2CH3; e
R6 é C1-C2 alquila.
Os subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula IV, V ou VI compreendem compostos em que X-Y é -ON= e D é - CH=.
Os subconjuntos dos compostos descritos acima tendo a fórmula IV, V ou VI compreendem compostos em que X-Y é -O-N= , e D é - N=.
A invenção inclui compostos de fórmula I, II, III, IV, V e VI, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, pró-drogas destes compostos e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e um veículo farmaceuticamente aceitável. A descrição aqui relativa aos compostos de Fórmula I ou ao composto de Fórmula II pretende incluir todos os subconjuntos de Fórmula I, incluindo Fórmula II, III, IV, V e VI, bem como os compostos específicos aqui descritos.
As estruturas dos compostos específicos e procedimentos sintéticos são descritos nos exemplos e na Tabela 1. Os compostos específicos da invenção incluem os compostos fornecidos nos Exemplos e na Tabela 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tabela 1
<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table>
A Tabela 2 fornece compostos específicos adicionais, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser prontamente produzidos por um prático do campo da química orgânica sintética, utilizando os procedimentos deste pedido.
Tabela 2
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Os compostos desta invenção podem ser usados em
composições farmacêuticas compreendendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente com um ou mais de outros ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.
Os compostos da invenção podem ser usados em composições farmacêuticas em que um compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o único ingrediente ativo.
Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para uso na manufatura de medicamentos para o tratamento do diabetes melito tipo 2 em um humano ou outro paciente mamífero e na manufatura de medicamentos para outras doenças descritas abaixo, que são tratadas pelos compostos. O paciente preferido é humano.
Os compostos como definidos acima podem ser usados em qualquer um dos seguintes métodos para tratar ou controlar doenças, bem como métodos para tratar outras doenças não listadas abaixo, em um paciente mamífero, especialmente um humano, pela administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz para a doença específica de um compostos de Fórmula I:
(1) diabetes melito não dependente da insulina (diabetes tipo 2);
(2) hiperglicemia;
(3) síndrome metabólica;
(4) obesidade;
(5) hipercolesterolemia;
(6) hipertrigliceridemia; e/ou
(7) um ou mais distúrbios lipídicos, incluindo dislipidemia mista ou diabética, colesterol de baixo HDL, colesterol de elevado LDL, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.
Os compostos podem também ser usados em um método para reduzir os riscos de seqüelas adversas associadas com a síndrome metabólica em um humano ou outro paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, que compreende administra ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos podem também ser usados em um método para tratar aterosclerose, para reduzir o risco de desenvolver aterosclerose, para retardar o início da aterosclerose e/ou reduzir o risco de seqüelas de aterosclerose em um humano ou outro paciente mamífero em necessidade de tal tratamento ou sob risco de desenvolver aterosclerose ou seqüelas de aterosclerose, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I. As seqüelas da aterosclerose incluem, por exemplo, angina, claudicação, ataque do coração, acidente vascular cerebral etc.
Os compostos são especialmente úteis no tratamento das seguintes doenças, administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz (para a doença específica) do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade de tratamento:
(1) diabetes tipo 2 e especialmente hiperglicemia resultante de diabetes tipo 2;
(2) síndrome metabólica;
(3) obesidade: e
(4) hipercolesterolemia.
Definições
"Ac" é acetila, que é CH3C(O)-
"Alquila" significa cadeias de carbono saturadas, que podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outro modo. Outros grupos tendo o prefixo "ale" ou "alq", tais como alcóxi e alcanoíla, podem também ser lineares ou ramificados ou suas combinações, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outro modo. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e similares.
"Alquenila" significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e que podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2- metil-2-butenila, e similares.
"Alquinila" significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-l-pentinila, 2-heptinila e similares.
"Cicloalquila" significa um sistema de anéis carbocíclicos saturados, tendo um número especificado de anéis e um tamanho especificado de anel (por exemplo, anel monocíclico de 3 - 7 membros). A cicloalquila pode ser fundida a um grupo arila. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e similares. Uma cicloalquila fundida a um anel aromático pode ser, por exemplo, um anel indano ou um anel tetraidronaftaleno.
Um grupo cicloalquilideno é um radical cicloalcano divalente, em que ambas as ligações são no mesmo carbono. Por exemplo, o grupo ciclopropila de 1,1-dimetilciclopropano é um grupo ciclopropilideno.
"Arila" (e "arileno"), quando usada para descrever um substituinte ou grupo em uma estrutura, significa um sistema de anéis carbocíclicos aromáticos, tendo um número especificado de anéis e um tamanho especificado de anéis, como, por exemplo, um sistema aromático monocíclico ou bicíclico, tendo anéis de 5 - 7 membros. Grupos arila típicos incluem fenila e naftila. Fenila é geralmente o grupo aromático mais preferido. Um grupo arila pode ser fundido a uma cicloalquila ou heterociclo.
"Heterocíclico e "heterociclo" significam um sistema de anéis total ou parcialmente saturado, contendo um número especificado de heteroátomos, um número de anéis e um tamanho de anel especificado (por exemplo, anéis monocíclicos heterocíclicos, tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, cada um of ditos anéis tendo 5 - 7 átomos). Exemplos de um anel arila fundido a grupos heterocíclicos incluem 2,3-diidrobenzofuranila, diidrobenzopiranila, e similares. Exemplos de heterociclos monocíclicos incluem tetraidrofurano, piperazina e morfolina.
"Fundido" tem o significado comumente usado em química orgânica. Dois anéis carbocíclicos e/ou heterocíclicos são fundidos se eles compartilharem um lado comum, como exemplificado nas definições de benzoeteroarila e arila.
"Heteroarila" ou "aromático heterocíclico" significa um sistema de anéis aromáticos mono ou policíclicos contendo um número especificado de heteroátomos, um número especificado de anéis e um tamanho de anéis especificado (por exemplo, um anel monocíclico, tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, incluindo -S(0)-e -S(O)2-, com cada anel contendo 5 a 6 átomos). Exemplos de heteroarilas monocíclicas incluem pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridinila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidinila, piridazinila, e pirazinila.
"Benzoeteroarila" ou "benzoeteroaromático" refere-se a anéis bicíclicos compreendendo um anel fenila fundido a um anel heteroaromático monocíclico. Exemplos de benzoeteroarila incluem benzisoxazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila (incluindo S-óxido e bióxido), quinolila, isoquinolila, indazolila, indolila, e similares.
"Halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"Me" representa metila.
O termo "composição," como em composição farmacêutica, é destinado a englobar um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõem o portador, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição produzida por mistura de um composto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável.
O substituinte "tetrazol" significa um grupo substituinte 2H- tetrazol-5-ila e seus tautômeros.
Isômeros Ópticos - Diastereômeros - Isômeros Geométricos - Tautômeros
Os compostos de Fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enanciômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção destina-se a compreender todas tais formas isoméricas dos compostos de Fórmula I.
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter duplas ligações olefínicas e, a menos que de outro modo especificado, se destinam a incluir isômeros geométricos tanto E e Z.
Alguns dos compostos aqui descritos podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Um exemplo é uma cetona e sua forma enol, conhecida como tautômeros de ceto- enol. Os tautômeros individuais, bem como suas misturas são abrangidos por compostos de Fórmula I.
Os compostos de Fórmula I, tendo um ou mais centros assimétricos, podem ser separados em diastereoisômeros, enanciômeros e similares por métodos bem conhecidos na arte.
Alternativamente, os enanciômeros e outros compostos com centros quirais podem ser sintetizados por síntese estereoespecífica, empregando-se materiais de partida e/ou reagentes que são opticamente puros e/ou têm uma configuração conhecida. Sais
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais na forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura de cristal e podem também ser na forma de hidratos. Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina dietilamina 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina etilenodiamina N-etil-morfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico ou tem um grupo básico na estrutura, os sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácidos acético, benzenosulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Ácidos preferidos incluem ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico, tartárico, e benzenossulfônico. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem estar presentes em formas zwitteriônicas.
Deve ser entendido que, como aqui usado, referências aos compostos de Fórmula I devem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Metabólitos - Pró-drogas Os metabólitos dos compostos reivindicados, que se situam dentro do escopo da invenção reivindicada, são também compostos da atual invenção. As pró-drogas, que são compostos que são convertidos nos compostos reivindicados quando eles estão sendo administrados a um paciente ou após terem sido administrados a um paciente, podem também ser consideradas compostos desta invenção. Utilidades
Os compostos da presente invenção são ligandos potentes, tendo atividade agonista, agonista parcial ou antagonista em um ou mais dos vários subtipos de receptor ativados de proliferador de peroxissoma, particularmente PPARy. Os compostos podem também ser ligandos ou agonistas, agonistas parciais ou antagonistas do subtipo de PPARa, bem como o subtipo PPARy, resultando em agonismo PPARa/γ. Alguns compostos (geralmente menos preferidos) podem também ser ligandos PPARô e ter atividade PPARÔ além de sua outra atividade PPAR. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou controle de doenças, distúrbios ou condições que são mediados por um ou mais ligandos dos subtipos PPAR individuais (por exemplo, γ ou a) ou uma combinação de subtipos PPAR (por exemplo, α/γ). Um aspecto da presente invenção fornece um método para o tratamento e controle de doenças que podem ser mediadas pela administração de um agonista PPAR ou agonista parcial, particularmente um agonista de PPARy ou agonista parcial, tal como diabetes tipo 2. Um aspecto da presente invenção fornece um método para o tratamento e controle de doenças, distúrbios ou condições que são mediados por um ou mais subtipos de PPAR em um mamífero, que compreende administrar a tal mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento ou controle de muitas doenças e condições mediadas por PPAR, incluindo mas não limitado a (1) diabetes melito e especialmente diabetes melito não dependente da insulina (NIDDM), (2) hiperglicemia, (3) baixa tolerância a glicose, (4) resistência à insulina, (5) obesidade, (6) distúrbios lipídicos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) baixos níveis de HDL, (12) altos níveis de LDL, (13) aterosclerose e suas seqüelas, (14) restenose vascular, (15) síndrome do intestino irritável, (16) doença do intestino irritável, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, (17) outras condições inflamatórias, (18) pancreatite, (19) obesidade abdominal, (20) doença neurodegenerativa, (21) retinopatia, (22) psoríase, (23) síndrome metabólica, (24) hiperandrogenismo ovariano (síndrome ovariana policística) e outros distúrbios em que a resistência à insulina é um componente. Eles podem ter utilidade no tratamento de alta pressão sangüínea, condições neoplásticas, tumores de célula adiposa, carcinomas de célula adiposa, tais como lipossarcoma, câncer de próstata e outros cânceres, incluindo cânceres gástrico, da mama, da bexiga e cólon, angiogênese e mal de Alzheimer.
Os presentes compostos podem ser usados para diminuir a glicose, lipídeos e insulina em pacientes não-diabéticos, que têm tolerância à glicose deteriorada e/ou estão em uma condição pré-diabética pela administração a um paciente em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os presentes compostos podem ser usados para tratar obesidade em um paciente em necessidade de tal tratamento, pela administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os presentes compostos podem ser usados para tratar ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente em necessidade de tal tratamento pela administração ao paciente uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os presentes compostos podem ser usados para tratar ou reduzir a hiperglicemia em um paciente em necessidade de tal tratamento, pela administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos podem ter utilidade no tratamento da osteoporose. Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar osteoporose ou para reduzir o risco de desenvolver osteoporose, pela diminuição ou parada da perda de densidade óssea em um paciente que tenha osteoporose ou está sob risco de desenvolver osteoporose. Os compostos desta invenção podem também reverter a perda de massa óssea em pacientes que já começaram a perder massa óssea.
Um aspecto da invenção fornece um método para o tratamento e controle de dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia e/ou hipertrigliceridemia, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula I. O composto pode ser usado sozinho ou vantajosamente pode ser administrado com um inibidor da biossíntese do colesterol, particularmente um inibidor da HMG-CoA redutase, tal como lovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina ou ZD-4522. O composto pode também ser usado vantajosamente em combinação com outros medicamentos diminuidores de lipídeos, tais como inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, ésteres de estanol, glicosídeos de esterol tais como tiquesida e azetidinonas, tais como ezetimibe), inibidores de ACAT (tais como avasimibe), inibidores de CETP (tais como torcetrapib), niacina, agonistas receptores de niacina, seqüestrantes do ácido biliar, inibidores do transporte de triglicerídeos microssomais e inibidores da reabsorção do ácido biliar. Estes tratamentos de combinação podem também ser eficazes para o tratamento ou controle de uma ou mais condições relacionadas, selecionadas do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, hiperlipidemia, hipetrigliceridemia, dislipidemia, elevado LDL e baixo HDL.
Outro aspecto da invenção fornece um método para tratar condições inflamatórias, incluindo doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn e colite ulcerativa, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um paciente em necessidade de tratamento. Doenças inflamatórias adicionais que podem ser tratadas com a presente invenção incluem gota, artrite reumatóide, osteoartrite, esclerose múltipla, asma, ARDS, psoríase, vasculite, isquemia/lesão por reperfusão, geladura e doenças relacionadas.
Administração e Faixas de Dose
Qualquer via adequada de administração pode ser empregada para prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem tabletes, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e similares. Preferivelmente, os compostos de Fórmula I são administrados oralmente.
A dose eficaz do ingrediente ativo empregado pode variar, dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, da condição sendo tratada e da severidade da condição sendo tratada. Tal dosagem pode ser verificada prontamente por uma pessoa hábil na arte.
Quanto tratando ou controlando diabetes melito e/ou hiperglicemia ou hipertrigliceridemia ou outras doenças para as quais os compostos de Fórmula I são indicados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal animal, preferivelmente dada como uma única dose diária ou em doses divididas duas a seis vezes por dia ou em forma de liberação sustentada. Para a maioria dos mamíferos grandes, incluindo humanos (por exemplo, um adulto de 70 kg), a dose diária total é de cerca de 0,1 miligramas a cerca de 1000 miligramas, é provavelmente de cerca de 0,5 miligramas a cerca de 350 miligramas e é com freqüência de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. Para um composto particularmente potente, a dosagem para um humano adulto pode ser tão baixa quanto 0,1 mg. Exemplos de dosagens diárias para um humano adulto são de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 350 mg, e 500 mg por dia. O regime de dosagem diária pode ser ajustado dentro das faixas acima ou mesmo fora destas faixas, para fornecer a resposta terapêutica ótima.
A administração oral usualmente será realizada usando-se tabletes. Exemplos de doses em tabletes, que podem ser administradas um vez por dia ou mais do que uma vez por dia (por exemplo, 2x, 3x ou (raramente) 4 ou mais vezes por dia são 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 350 mg e 500 mg. Outras formas orais (por exemplo, cápsulas ou suspensões) podem também ser administradas em doses tendo tamanhos similares. Composições Farmacêuticas
Outro aspecto da presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de Fórmula I ou um sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. Uma composição farmacêutica pode também compreender uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se uma pró-droga for administrada.
As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer dado caso dependerá da natureza e severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte de farmácia. Em geral, composições adequadas para administração oral são preferidas.
Em uso prático, os compostos de Fórmula I podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). No preparo das composições para forma de dosagem oral qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares, no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de preparações sólidas orais, tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e moles e tabletes, com as preparações sólidas sendo preferidas em relação às preparações líquidas. Por causa de sua facilidade de administração, os tabletes e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, os tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não-aquosas. Tais composições e preparações não devem conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A percentagem do composto ativo nestas composições pode, naturalmente ser variada e pode, convenientemente, ser entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é de modo que uma dosagem eficaz seja obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.
Os tabletes, pílulas, cápsulas e similares podem também conter um aglutinante, tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma unitária de dosagem for uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como óleo graxo.
Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os tabletes podem ser revestidos com goma lama, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante, tal como aroma de cereja ou laranja.
Os compostos de Fórmula I podem também ser administrados parenteralmente. As soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturadas com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições comuns de armazenagem e uso, estas preparações contêm um conservantes para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis externas. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida no sentido de que exista fácil seringabilidade. Ela deve ser estável sob as condições de manufatura e armazenagem e deve ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Terapia combinada
Os compostos de Fórmula I podem ser usados em combinação com outros medicamentos que podem também ser úteis no tratamento ou melhoria das doenças ou condições para as quais os compostos de Fórmula I são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para ela, contemporânea ou seqüencialmente com um composto de Fórmula I. Quando um composto de Fórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais medicamentos, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária, contendo tais outros medicamentos e o composto de Fórmula I, é preferida. Entretanto, a terapia combinada também inclui terapias em que o composto de Fórmula I e um ou mais de outros medicamentos são administrados em diferentes programas de sobreposição. E também contemplado que, quando usado em combinação com um ou mais de outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado sozinho. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais de outros ingredientes ativos, além de um composto de Fórmula I.
Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto de Fórmula I e administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem mas não são limitados a:
(a) outros agonistas gama PPAR e agonistas parciais, tais como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona e similares) e agonistas gama PPAR e agonistas parciais que não têm uma estrutura de glitazona; (b) biguanidas, tais como metformina e fenformina;
(c) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B),
(d) inibidores da dipeptidil IV (DP-IV), incluindo sitagliptina, vildagliptina e saxagliptina;
(e) insulina ou miméticos da insulina;
(f) secretagogos da insulina, tais como sulfoniluréias (por exemplo, tolbutamida, glimepirida e glipizida) e meglitinidas (por exemplo, repaglinida e nateglinida);
(g) inibidores da α-glicosidase (tais como acarbose miglitol);
(h) agentes que melhoram o perfil lipídico do paciente, tais como (i) inibidores HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina, resuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD-4522 e outras estatinas), (ii) seqüestrantes do ácido biliar (derivados da colestiramina, colestipol e dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), (iii) nicotinil álcool, ácido nicotínico ou um seu sal, (iv) agonistas do receptor da niacina, (v) agonistas de PPARa, tais como derivados do ácido fenofíbrico (genfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (vi) inibidores da absorção do colesterol, tais como, por exemplo, exetimiba, (vii) inibidores da acil CoAxolesterol aciltransferase (ACAT), tais como avasimibe, (viii) inibidores de CETP, tais como torcetrapib, JTT-705 e compostos descritos no WO 2005/100298, WO 2006;014357 e WO 2006/014413 e (ix) antioxidantes fenólicos, tais como probucol;
(i) agonistas duplos de PPARa/γ, tais como KRP-297, muraglitazar, tesaglitazar, LY-818 e similares;
(j) agonistas PPARÔ, tais como aqueles descritos no WO 97/18149;
(k) compostos antiobesidade, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, subitramina, orlistat, inibidores de neuropeptídeo Y5, agonistas Mc4r, antagonistas/agonistas inversos do receptor de canabinóide 1 (CB-I) e agonistas do receptor adrenérgico β3;
(l) inibidores do transportador do ácido biliar ileal;
(m) agentes destinados para uso em condições inflamatórias, tais como aspirina, medicamentos antiinflamatórios não-esteróides, glicocorticóides, azulfidina e inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2;
(n) antagonistas do receptor de glucagon;
(o) GLP-1;
(P) GIP-1; e
(q) análogos de GLP-1, tais como exendinas, incluindo exenatida.
As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não somente com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais de outros compostos ativos. Exemplos não limitativos incluem combinações de compostos tendo Fórmula I com dois ou mais compostos ativo, selecionados de biguanidas, sulfoniluréias, inibidores da HMG-CoA redutase, outros agonistas PPAR, inibidores PTP-1B, inibidores DP-IV e compostos anti-obesidade.
Os compostos da presente invenção (isto é, compostos tendo a Fórmula I) podem ser usados para tratar uma ou mais doenças ou condições selecionadas de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1, em combinação com um inibidor da HMG-CoA redutase, a um paciente em necessidade de tal tratamento. As estatinas são os inibidores da HMG-CoA redutase preferidos para uso nesta terapia combinada. As estatinas preferidas incluem lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rivastatina e rosuvastatina. Este tratamento de combinação pode ser particularmente desejável para tratar ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose. Tal combinação pode opcionalmente ter um terceiro ingrediente farmaceuticamente ativo, tal como um inibidor CETP (por exemplo, torcetrapib) ou um inibidor de absorção do colesterol (por exemplo, ezetimiba).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
A) Ensaios de Ligação PPAR
Para a preparação de PPARy, PPARÔ e PPARa: PPARy2 HUMANO, PPAR5 humano e PPARa humano foram expressos como proteínas de fusão gst em E. coli. O cDNA humano de comprimento total para PPARy2 foi subclonado dentro do vetor de expressão pGEX-2T (Pharmacia). Os cDNAS humanos de comprimento total para PPARô e PPARa foram subclonados dentro do vetor de expressão pGEX-KT (Pharmacia). E. coli contendo os respectivos plasmídeos foram propagados, induzidos e colhidos por centrifugação. A pelota ressuspensa foi quebrada em uma prensa French e os detritos foram removidos por centrifugação a 12000X g. Os receptores PPAR humanos recombinantes purificados por cromatografia de afinidade sobre sefarose de glutationa. Após aplicação na coluna e uma lavagem, o receptor foi eluído com glutationa. Glicerol (10%) foi adicionado para estabilizar o receptor e alíquotas foram armazenadas a -80 ºC.
Para ligação em PPARy5 uma alíquota de receptor foi incubada em TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 7 μl/100 ml β- mercaptoetanol, 10 mM Na molibdato, 1 mM ditiotreitol, 5 μg/ml aprotinina, 2 μg/ml leupeptina, 2 μg/ml benzamidina e 0,5 mM PMSF) contendo 0,1% de leite seco não-gorduroso e 10 nM [3H2] AD5075, (21 Ci/mmole), ± o composto de teste, como descrito em Berger et al. (receptor ativado- proliferator peroxissoma Novel (PPARy) e ligandos PPARÔ produzem distintos efeitos biológicos. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6818-6725. Os ensaios foram incubados por -16 h a 4°C em um volume final de 150 μΐ. Ligando não-ligado foi removido por incubação com 100 μl carvão vegetal revestido com dextrano/gelatina, sobre gelo, por -10 min. Após centrifugação a 3000 rpm por 10 min a 4 0C, 50 μl da fração de sobrenadante foram contados em um Topcount.
Para ligar a PPARÔ, uma alíquota de receptor foi incubada em TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 7 μ1/100 ml β- mercaptoetanol, 10 mM molibdato de NA, 1 mM ditiotreitol, 5 μg/ml aprotinina, 2 μg/ml leupeptina, 2 μg/ml benzamida e 0,5 mM PMSF), contendo 0,1% de leite seco não gorduroso e 2,5 nM [3H2]l-783483, (17 Ci/mmole), ± composto de teste como descrito em Berger et al. (receptory ativado-proliferador peroxissoma Novel (PPARy) e ligandos de PPARô produzem distintos efeitos biológicos. 1999 J Biol Chem 274: 6718-6725). (L-783483 é ácido 3-cloro-4-(3-(7-propil-3-trifluorometil-6-benz-[4,5]- isoxazolóxi)propiltio)fenilacético, Ex. 20 in WO 97/28137). Os ensaios foram incubados por -16 h a 4°C em um volume final de 150 μl. Ligando não- ligado foi removido por incubação com 100 μl de carvão vegetal revestido com dextrano/gelatina, sobre gelo, por -10 min. Após centrifugação a 3000 rpm por 10 min a 4°C, 50 μl da fração de sobrenadante foram contados em um Topcount.
Para ligação em PPARa, uma alíquota de receptor foi incubada em TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 7 μl/100 ml β-mercaptoetanol, 10 mM molibdato NA, 1 mM ditiotreitol, 5 μg/ml aprotinin, 2 μ§/ηι1 leupeptina, 2 μg/ml benzamida e 0,5 mM PMSF) contendo 0,1% de leite seco não gorduroso e 5,0 nM [3H2]L-797773, (34 Ci/mmole), ± composto de teste. (L-797733 é ácido (3-(4-(3-fenil-7-propil-6- benz-[4,5]-isoxazolóxi)butilóxi))fenilacético, Ex. 62 do WO 97/28137). Os ensaios foram incubados por —16 h a 4 0C em um volume final de 150 μΐ. O ligando não removido foi removido por incubação com 100 μΐ de carvão vegetal revestido com dextrano/gelatina, em gelo, por -10 min. Após centrifugação a 3000 rpm por 10 min a 4 0C, 50 μΐ da fração de sobrenadante foram contados em um Topcount. B) Ensaios de Transativação de hPPAR Gal-4
As construções de expressão de receptor quimérico, pcDNA3- hPPARy/GAL4, pcDNA3-hPPARÔ/GAL4, pcDNA3-hPPAR)a/GAL4, foram preparadas inserindo-se o fator de transcrição GAL4 de levedura DBD adjacente aos domínios de ligação de ligando (LBDs) de hPPARy, hPPARô, hPPARa, respectivamente. A construção repórter, pUAS(5X)-tk-luc, foi gerada inserindo-se 5 cópias do elemento de resposta GAL4 a montante do promotor da timidina quinase mínima do vírus herpes e do gene repórter da luciferase. pCMV-lacZ contém o gene Z da galactosidade sob a regulação do promotor citomegalovírus. Células COS-I foram semeadas a 12 X IO3 células/poço em placas de cultura de 96 poços em meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) de alta glicose, contendo soro de bezerro fetal extraído com 10% de carvão vegetal (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), amino ácidos não essenciais, 100 unidades/ml de Penicilina G e 100 mg/ml de sulfato de Estreptomicina a 37 0C em uma atmosfera umidificada de 10% CO2. Após 24 h, as transfecções foram realizadas com Lipofectamina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD), de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, as misturas de transfecção para cada poço continham 0,48 μμl de Lipofectamina, 0,0075 μg de vetor de expressão pcDNA3- PPAR/GAL4, 0,045 μg de vetor repórter pUAS(5X)-tk-luc e 0,0002 μg de pCMV-lacZ como um controle interno para eficiência de transativação. As células foram incubadas na mistura de transfecção por 5 h a 37 °C em uma atmosfera de 10% CO2. As células foram então incubadas por -48 h em DMEM de elevada glicose fresco, contendo 5% de soro de bezerro fetal extraído por carvão vegetal, amino ácidos não-essenciais, 10 unidades/ml de Penicilina G e 100 mg/ml de sulfato de Estreptomicina ± concentrações crescentes de composto de teste. Uma vez que os compostos foram solubilizados em DMSO, as células de controle foram incubadas com concentrações equivalentes de DMSO; concentrações finais de DMSO foram < 0,1%, uma concentração que mostrou não realizar atividade de transativação. Os lisados de célula foram produzidos usando-se Repórter Lysis Buffer (Promega, Madison, WI) de acordo com instruções do fabricante. A atividade de luciferase nos extratos celulares foi determinada usando-se Luciferase Assay Buffer (Promega, Madison, WI) em um luminômetro ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). A atividade de β-galactosidase foi determinada usando-se β-D-galactopiranosídeo (Calbiochem, San Diego, CA).
O agonismo é determinado por comparação da atividade de transativação máxima com um agonista de PPAR total, tal como rosiglitazona. Genericamente, se o estímulo máximo de transativação for menor do que 50% do efeito observado com um agonista total, então o composto é projetado como um agonista parcial. Se o estímulo máximo de transativação for maior do que 50% do efeito observado com um agonista total, então o composto é designado como um agonista total. Os compostos desta invenção geralmente têm valores EC50 na faixa de 1 nM a 3000 nM.
C) Estudos In Vivo
Camundongos db/db machos (C57B1/KFJ com 10 - 11 semanas de idade, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) são alojados em 5 gaiolas e permitidos ad lib. acessar a comida de roedor da Purina moída e água. Os animais, e seu alimento, são pesados cada 2 dias e são dosados diariamente por gavagem com veículo (0,5% carboximetilcelulose) ± composto de teste na dose indicada. Suspensões de medicamento são preparadas diariamente. Glicose de plasma e concentrações de triglicerídeos são determinadas pelo sangue obtido por sangramentos de cauda em intervalos de 3 - 5 dias durante o período de estudo. As determinações de glicose e triglicerídeos são realizadas em um analisador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN), empregando-se plasma heparinizado diluído 1:6 (v/v) com solução salina normal. Os animais magros são camundongos heterozigotos igualados em idade, mantidos da mesma maneira. EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos são providos para ilustrar a invenção e não são para ser interpretados como limitando a invenção de forma alguma. O escopo da invenção é definido pelas reivindicações anexas.
O processo para preparar os compostos da presente invenção é genericamente descrito nos Esquemas 1-2 abaixo. <formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplo 1
Ácido (25)-2-({3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-l-benzofurano-5-il} oxi)propanóico <formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1. Preparação de 4-clorofenoxibenzaldeído
Uma mistura heterogênea de 4-clorofenol (14,1 g, 0,11 mmol), 4-fluorobenzaldeído (12.4 g, 0.1 mmol) e Cs2CO3 (65.0 g, 0.20 mmol) em DMF (400 ml) foi agitada a 90 0C por 6 h. A mistura de reação foi vertida em água (1,2 1) e extraída com acetato de etila (2 χ 200 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 100 ml), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 4-clorofenoxibenzaldeído essencialmente puro, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2. Preparação de 4-(4-clorofenóxi)fenol
O aldeído bruto da etapa 1 (23,3 g, 0,10 mmol) foi dissolvido em diclorometano (500 ml), e ácido m-cloroperbenzóico (70%, 50,0 g, 0,20 mmol) e bicarbonato de sódio (25,2 g, 0,30 mmol) foram adicionados. A mistura heterogênea resultante foi agitada e aquecida sob refluxo por 2 horas e então extinta com uma solução aquosa de sulfito de sódio (0,5 M, 500 ml). Após agitação a 25 0C por 30 minutos, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 χ 200 ml), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de 8:2 de hexano e acetato de etila para fornecer o fenol do título. Etapa 3. Preparação de 3-F4-(4-clorofenóxi)fenóxil-l-propeno
Uma mistura do fenol da etapa 2 (16,5 g, 75 mmol), brometo de alila (10,8 g, 90 mmol) e carbonato de césio (48,7 g, 150 mmol) em DMF( 300 ml) foi agitada a 25 0C por 6 h. A mistura foi vertida em água (1,0 1) e extraída com acetato de etila (2 χ 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 x 100 ml), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 4. Preparação de 4-(4-clorofenóxi)-2-(2-propenil)fenol
O éter de alila bruto da etapa 3 (20,0 g) foi dissolvido em 2,4,6- triclorobenzeno (60 ml), e a solução foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a solução foi diretamente carregada em uma coluna de sílica gel e eluída seqüencialmente com hexano e uma mistura de 8:2 de hexano e acetato de etila para fornecer 4-(4- clorofenóxi)-2-(2-propenil)fenol.
Etapa 5. Preparação de 4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenol
Uma mistura do produto da etapa 4 (15,7 g, 60 mmol) e 10 % Pd/C (3,1 g) em acetato de etila (300 ml) foi agitada sob hidrogênio (1 atm). Após a reação ser completada (ca. 30 min), a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer 15,7 g do composto do título como um óleo que solidificou em repouso. Etapa 6. Preparação de 4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil trifluorometanossulfonato
A uma solução do fenol da Etapa 5 (2,6 g, 10 mmol) e etildisopropilamina (3,5 ml, 10 mmol) em diclorometano (50 ml) esfriado a - 75 0C foi adicionado anidrido tríflico (2,0 ml, 12 mmol). A solução resultante foi aquecida gradualmente a 0 °C e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente forneceu um resíduo que foi redissolvido em éter dietílico e filtrado através de uma pequena almofada de sílica gel para fornecer 4-(4-clorofenóxi)-2- propilfenil trifluorometanossulfonato.
Etapa 7. Preparação de 1-r4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil1etanona
Uma mistura do produto da Etapa 6 (2,0 g, 5,0 mmol), n-butil vinil éter (25 mmol), trietilamina (0,83 ml, 6,0 mmol), acetato de paládio (0,125 mmol) e l,3-bis(difenilfosfmo)propano (51,5 mg, 0,125 mmol) em DMF (25 ml) foi aquecida a 80 °C sob nitrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para propiciar o composto do título.
Etapa 8. 2-bromo-1-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenilletanona
A uma solução do produto da Etapa 7 (1,2 g, 4,2 mmol) em dioxano (20 ml) à temperatura ambiente foi adicionado bromo em gotas (0,25 ml, 5,0 mmol). Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e secada sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente forneceu um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 9.1- [4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenill -2-(4-metoxifenóxi)etanona
Uma mistura do produto da etapa 8 (0,50 g, 1,4 mmol), p- metoxifenol (2,8 mmol) e carbonato de césio (0,91 g, 2,8 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título como um óleo. Etapa 10. 3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfemll-5-metóxi-1-benzofurano
Uma mistura do produto da Etapa 9 (0,46 g, 1,1 mmol) e Amberlyst-15 (0,50 g) em xileno (10 ml) foi aquecida a 140 °C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 11. 3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenill-1-benzofurano-5-ol
A uma solução do produto da Etapa 10 (0,34 g, 0,86 mmol) em diclorometano (5,0 ml) esfriada com um banho de gelo, foi adicionado tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 1,7 ml, 1,7 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com acetato de etila e vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e filtrada através de um curto caminho de sílica gel para fornecer o composto do produto.
Etapa 12. Ácido (2S)-2-({3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenill-1-benzofurano- 5-iüoxi)propanóico
O composto do título foi preparado de acordo com o seguinte procedimento geral usando-se o fenol da Etapa lie metil (R)-Iactato como os substratos.
Procedimento geral. A uma solução de um fenol apropriado (5 mmol), metil lactato (7,5 mmol) e trifenilfosfina (7,5 mmol) em THF (30 ml) esfriada em banho de gelo, foi adicionado dietil azodicarboxilato (7,5 ml) em gotas. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Acido acético (0,1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com 1:1 éter dietílicorhexano e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto de acoplamento. O produto de acoplamento foi dissolvido em metanol (50 ml) e tratado com NaOH 2 N (7,5 ml) à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 2 N (ou ácido acético) em pH 3 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna RP C-18, empregando-se 10-100% de acetonitrila em sistema solvente de gradiente aquoso modificado com 0,1 % de ácido trifluoroacético, para fornecer o produto final.
1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 4,52 (q, d = 7,2 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3Η).
MS (ESI, m/z): 450,9 (Μ + 1).
Exemplo 2
Ácido (2S)-2-({6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-1-benzofurano-5- il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título foi preparado seguindo-se o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 1, exceto que, na etapa 9 do Exemplo 1, l,3-cloro-4-metoxifenol foi utilizado em vez de 4-metoxifenol.
1HRMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz5 2H), 1,62 (d, J = 7Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,77 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Exemplo 3
Acido (25)-2-({3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-l ,2-benzisoxazol-5- il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa 1.4-(4-clorofenoxi)-2- propilbenazaldeido
Uma mistura do triflato da Etapa 6 do Exemplo 1 (3,98 g, 10 mmol), trioctilsilano (6,7 ml, 15 mmol), trietil amina (7,0 ml, 25 mmol), acetato de paládio (0,22 g, 0,5 mmol) e difenilfosfma (0,21 g, 0,5 mmol) em DMF (60 ml) foi agitada a 80 0C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (3,52 Kg/cm ) por 5
horas. A reação foi então diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título. Etapa 2. ('2-fluoro-5-metoxifenil)r4-(,4-clorofenóxi)-2-propilfenillmetanol
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,75 g, 10 mmol) em THF (50 ml) esfriada a - 75 0C foi adicionada uma solução de n- butillítio em hexano (1,6 M, 6,3 ml, 10 mmol). Após 15 min, 4-fluoroanisol (1,3 g, 10 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida gradualmente a - 40 0C por um período de 2 horas. A solução foi re-esfriada a - 75 0C e uma solução do aldeído da Etapa 1 (1,4 g, 5,1 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada rapidamente. A mistura de reação foi agitada por 15 min, vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônia e extraída com acetato de etila. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título. Etapa 3. [4-(,4-clorofenóxi)-2-propilfenil1f2-fluoro-5-metoxifenil)metanona
Uma mistura do produto da Etapa 2 (1,6 g, 40 mmol), N- metilmorfolina-N-óxido (0,70 g, 6,0 mmol), perrutanato de tetrapropilamônio (0,2 mmol) e peneiras moleculares 4Â (1,6 g) em diclorometano (20 ml) foi agitada a 25 0C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (60 ml) e filtrada através de um curto caminho de sílica gel. A remoção do solvente forneceu o produto do título.
Etapa 4. (ZV[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil1(r2-fiuoro-5-metoxifenil) metanona oxima
Uma mistura do produto da Etapa 3 (1,6 g, 4,0 mmol), cloridreto de hidroxilamina (2,8 g, 40 mmol) e acetato de sódio (3,3 g, 40 mmol) em etanol (40 ml) foi agitada em um tubo selado a 60 0C por 48 horas. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto oxima. Etapa 5. 3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenill-5-metóxi-l,2-benzisoxazol
Uma mistura da oxima da Etapa 4 (1,4 g, 3,3 mmol) e carbonato de césio (2,1 g, 6,7 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 80°C por 18 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 6. 3-r4-('4-clorofenóxi)-2-propilfenill-1,2-benzisoxazol-5-ol
A uma solução do produto da Etapa 5 (1,0 g, 2,5 mmol) em diclorometano (15 ml) esfriada a 0°C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro em heptano (1,0 M, 5,0 ml, 5,0 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 30 min e então vertida em bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto do título.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 3H), 6,94 - 6,98 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 380,IÇS/t+ 1).
Etapa 7. Ácido (2S)-2-(,{3-f4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-l,2-benzisoxazol- 5-il} oxi)propanóico
O fenol da Etapa 6 (0,38 g, 1,0 mmol) e (R)-lactato de metila (0,16 g, 1,5 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento geral descrito na Etapa 11 do Exemplo 1 para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,38- 7,42 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 3H), 6,94 - 7,0, (m, 2H), 4,83 (q, J = 7,5 Hz, 1H) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (m, 2Η), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3Η).
MS (ESI, m/z): 452,1 (M+1).
Exemplo 4
Ácido (2S)-2-({4-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-l,2-benzisoxazol- 5-il}oxi)propanóico
A uma solução do produto de fenol obtido da etapa 6 do Exemplo 3 (0,38 g, 1,0 mmol) e diisobutilamina (18 μΐ, 0,10 mmol) em tolueno (5 ml), cloreto de sulfurila (80 μΐ, 1,0 mmol) foi adicionado em gotas por 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 25 0C por 1 hora e então extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de sulfito de sódio 2N. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano:acetato de etila 7:3, para fornecer o produto do título como um sólido.
MS (ESI, m/z): 415,2 (M++!). Etapa 2. Ácido (2S)-2-((4-cloro-3-r4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil1-l,2- benzisoxazol-5 -il) oxi)propanóico
O produto fenol da Etapa 1 (0,38 g, 0,9 mmol) e (R)-Iactato de metila (0,16 g, 1,5 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento geral descrito na Etapa 11 do Exemplo 1 para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,5Hz, 1H), 4,91 (q, J = 7,5 Hz3 1Η), 2,51 (m, 2Η), 1,65 (d, J =7,5 Hz, 3H), 1,47 (m, 2H), 0,78 (t, J
= 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486,1 (M++1).
Exemplo 5
Ácido (2R)-2-({6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-1,2-benzisoxazol- -il} oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 1. Preparação de 4-fluor0-2-cloro-3-(trimetilsilil)anisol
A uma solução de 2-cloro-4-fluoroanisol (16,5 g, 100 mmol) em THF (500 ml) esfriada a - 75 °C foi adicionado em gotas uma solução de t-Buli em pentano (1,7 M, 61,8 ml, 105 mmol). A reação foi mantida a - 75 °C por 15 min, extinta a - 75 0C com trimetilclorossilano (19,0 ml, 150 mmol) e finalmente vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano : éter dietílico 20:1, para fornecer o produto do título. Etapa 2. Preparação de [4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-3-(trimetilsilil)fenil] [4-(4- clorofenóxi)-2-propilfenillmetanol
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiridina (2,75 g, 10 mmol) em THF (50 ml) esfriada a - 75 0C foi adicionada uma solução de n-butillítio em hexano (1,6 M, 6,3 ml, 10 mmol). Após 15 min, 4- fluor0-2-cloro-3- (trimetilsilil)anisol (2,3 g, 10 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida gradualmente a - 40 °C por um período de 2 horas. A solução foi re-esfriada a - 75 °C e uma solução do aldeído da Etapa 1 do Exemplo 3 (1,4 g, 5,0 mmol) em THF (3 ml) foi rapidamente adicionada. A mistura de reação foi agitada por 15 min, vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 3. Preparação de [4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil][4-cloro-2-fluoro-5- metoxifenil] metanona
Uma mistura do produto da Etapa 2 (1,9 g, 3,7 mmol), N- metilmorfolina-N-óxido (0,70 g, 6,0 mmol), perrutanato de tetrapropilamônio (70 mg, 0,2 mmol) e peneiras moleculares 4Â (2,0 g) em diclorometano (20 ml) foi agitada a 25°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (60 ml) e filtrada através de um curto caminho de sílica gel. A remoção do solvente forneceu o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em THF (20 ml) e tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 5,6 ml, 5,6 mmol) por 10 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 4. Preparação de (Z)-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil](4-cloro-2-fluoro- 5-metoxifenil)metanona oxima
Uma mistura do produto da Etapa 3 (1,4 g, 3,2 mmol), cloridreto de hidroxilamina (2,2 g, 32 mmol) e acetato de sódio (2,6 g, 32 mmol) em etanol (30 ml) foi agitada em um tubo selado a 60°C por 72 horas.
O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto de oxima.
Etapa 5. Preparação de 6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-5-metóxi- 1,2-benzisoxazol
Uma mistura da oxima da Etapa 4 (1,2 g, 2,7 mmol) e carbonato de césio (1,7 g, 5,4 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 80 0C por 18 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 6. Preparação de 6-cloro-3-[4-[4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-1,2- benzisoxazol-5-ol
Em uma solução do produto da Etapa 5 (0,82 g, 1,9 mmol) em diclorometano (15 ml) esfriada a 0 0C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro em heptano (1,0 M, 3,8 ml, 3,8 mmol). A reação foi agitada a 25 °C por 30 min e então vertida em bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 7. Preparação de ácido (2R)-2-({6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2- propilfenil]-1,2-benzisoxazol-5-il}oxi)propanóico
O fenol da Etapa 6 (0,38 g, 1,0 mmol) e (S)-lactato de metila (0,16 g, 1,5 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento geral descrito na Etapa 11 do Exemplo 1 para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H) 4,49 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J =2,5 Hz, 2H), 1,63 (d, J =7,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz5 3H).
MS (ESI, m/z): 486,1 (M++ 1).
Exemplo 6
Ácido (25)-2-({6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilfenil]-1,2-benzisoxazol- 5-il}oxi)propanóico lactato de metila (0,16 g, 1,5 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento geral descrito na Etapa 11 do Exemplo 1 para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J =2,5 Hz, 2H), 1,63 (d, J =7,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
MS (ESI, m/z): 466,1 (M+ +l).
Os compostos dos Exemplos 7 a 11 foram preparados de acordo com procedimentos similares a aqueles descritos para os exemplos 5 e 6.
Exemplo 7
Ácido (2S)-2-({6-cloro-3-[4-(4-metilfenóxi)-2-propilfenil]-1,2-benzisoxazol- 5-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 59</formula>
H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,82 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 20 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486,2 (M++ 1).
Exemplo 8
Acido (25)-2-({6-cloro-3-[4-(4-etilfenóxi)-2-propilfenil]-l,2-benzisoxazol-5- il}oxi)propanóico <formula>formula see original document page 60</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1Η), 7,37 (d, J - 8,0 Hz, 1Η), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,09 (s, 1Η), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 480,3 (M+l).
Exemplo 9
Ácido (25)-2-[(6-cloro-3-{2-propil-4-[4-(trifluorometóxi) fenóxi]fenil}-l,2- benzisoxazol-5 -il} oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 7,0 Hz5 1H), 2,66 (m, 2H), 1,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52 (m, 2H), 0,82 (t, J - 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 536,2 (M+l).
Exemplo 10
Ácido (2S)-2-( {6-cloro-3 -[4-(3-clorofenóxi)-2-propilfenil]-1,2-benzisoxazol- 5-il} oxi)propanóico <formula>formula see original document page 61</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1Η), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1Η), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 8,0 Hz, 1Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,5, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (td, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ES1, m/z): 486,1 (M+l).
Exemplo 11
Ácido (25)-2-({6-cloro-3-[4-(3-cloro-4-metilfenóxi)-2-propilfenil]-l,2- benzisoxazol-5-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,5Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,83 (q, J = 4,83 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,53 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 500,2 (M+l).
Exemplo 12
Ácido ({ 6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3 -il] -1,2-benzisoxazol- 5-il}oxi)acético <formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1. Preparacao de 2,6-dicloronicotinato de metila A uma solução de ácido 2,6-dicloronicotínico (52 g, 0,27 mol) em benzeno:MeOH (7:1, 1,0 1) foi adicionada em gotas uma solução de (trimetilsilil)diazometano (1 M em heptano) até que a evolução de gás cessasse e a cor amarela persistisse (ca. 320 ml, 1,2 equiv.). Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano:acetato de etila 7:1, para fornecer o produto como um sólido branco.
Etapa 2. Preparação de metil 2-cloro-6-C4-clorofenóxi) nicotinato
Uma mistura do produto da Etapa 1 (54 g, 0,26 mol), p- clorofenol (31,7 g, 0,25 mol) e carbonato de césio (101,4 g, 0,31 mol) em DMF anidro (1,0 1) foi agitada a 25 0C por cerca de 2 horas ou até menos do que 5 % do material de partida remanescente. A mistura de reação foi então vertida em água (2,5 1) e extraída com acetato de etila (2 χ 800 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 300 ml) e secada sobre sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano : acetato de etila 7:1, para propiciar o produto do título. Etapa 3. Preparação de metil 6-(4-clorofenóxi>2-propilnicotinato
A uma solução do produto da Etapa 2 (73,0 g, 0,245 mol) e Fe(acac)3 (4,3 g, 12,2 mmol) em THF (1,2 1) esfriada a - 30 0C foi adicionada uma solução de cloreto de «-propilmagnésio (2 M em Et2O, 245 ml, 0,49 mol) por 45 min, enquanto mantinha-se a temperatura abaixo de - 30 0C. A mistura de reação colorida escura foi agitada por 15 minutos a mais e vertida em uma solução aquosa saturada de NH4Cl (1,5 1). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (1 χ 250 ml). Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel eluindo com 100% de hexano e então com hexano:acetato de etila 15:1, para fornecer o produto do título como um óleo.
Etapa 4. Preparação de [6-(4-clorofenóxiV2-propilpiridin-3-il1metanol
A uma solução do produto da Etapa 3 (48 g, 157 mmol) em tolueno (500 ml) esfriada a - 75 0C foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 314 ml, 314 mmol) por um período de 45 minutos. Após 30 minutos adicionais a - 75 0C5 a mistura de reação foi vertida em uma solução gelada de ácido clorídrico 1 N (1,5 1) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila (2 χ 500 ml) e os extratos orgânicos foram lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano:acetato de etila 7:1, para fornecer o produto do título como um óleo.
Etapa 5. Preparação de 6-(4-clorofenóxi)-2-propilnicotinaldeído
Uma mistura do produto da Etapa 4 (30,5 g, 110 mmol), N- metilmorfolina-vV-óxido (19,3 g, 165 mmol), perrutanato de tetrapropilamônio (1,9 g, 5,5 mmol) e peneiras moleculares 4Â (55 g) em diclorometano (500 20 ml) foi esfriada com um banho de água a 20°C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (1,5 1), agitada por 15 min e filtrada através de um curto caminho de sílica gel. A remoção do solvente forneceu o produto do título como um óleo amarelo claro.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,30 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 25 Hz5 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 276,1 (M++ 1).
Etapa 6. Preparação de [4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-3-(trimetilsilil) fenill Γ4- (4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il1metanol A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (27,5 g, 100 mmol) em THF (500 ml) esfriada a - 75 0C, foi adicionada uma solução de n- butillítio em hexano (1,6 M, 63 ml, 100 mmol). Após 15 minutos, 4-fluor0-2- cloro-3-(trimetilsilil)anisol (23 g, 100 mmol) foi adicionado e a solução foi gradualmente aquecida a - 50 0C por um período de 2 horas. A solução foi re- esfriada a - 75 0C e uma solução do aldeído da Etapa 5 (21 g, 75 mmol) em THF (30 ml) foi rapidamente adicionada. A mistura de reação foi agitada por 15 min, vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título. Etapa 7. Preparação de [4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenilir4-(4-clorofenóxi)-2- propilpiridin-3 -illmetanona
Uma mistura do produto da Etapa 6 (19,0 g, 37 mmol), N- metilmorfolina-N-óxido (7,0 g, 60 mmol), perrutanato de tetrapropilamônio (0,70 g, 2,0 mmol) e peneiras moleculares 4Â (20 g) em diclorometano (200 ml) foi agitada a 25 0C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (600 ml) e filtrada através de um curto caminho de sílica gel. A remoção do solvente forneceu o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em THF úmido (200 ml, 2 % de água) e tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 56 ml, 56 mmol) por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 8. Preparação de [4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-3-(trimetilsilil) fenil][4-(4- clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-illmetanona oxima
Uma mistura do produto da Etapa 7 (14 g, 32 mmol), cloridreto de hidroxilamina (22 g, 320 mmol) e acetato de sódio (26 g, 320 mmol) em etanol (300 ml) foi agitada em um tubo selado a 60 0C por 72 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer a oxima do título.
Etapa 9. Preparação de 6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-5- metóxi-1,2-benzisoxazol
Uma mistura da oxima da Etapa 8 (12,0 g, 27 mmol) e carbonato de césio (17 g, 54 mmol) em DMF (200 ml) foi agitada a 80 0C por 18 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 10. Preparação de 6-cloro-3-[4-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]- 1,2-benzisoxazol-5-ol
O produto da Etapa 9 (4,3 g, 10 mmol) e complexo de tribrometo de boro sulfeto de dimetila (12,4 g, 40 mmol) foram misturados em dicloroetano (100 ml). A solução resultante foi aquecida a 85 0C por 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para fornecer o produto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,80 (br. s, 1H), 2,75 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 11. Preparação de ácido ({6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin- 3-il]-l,2-benzisoxazol-5-il}oxi)acético
Uma mistura do fenol da Etapa 10 (0,42 g, 1,0 mmol), bromoacetato de metila (0,23 g, 1,5 mmol) e carbonato de césio (0,49 g, 1,5 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e concentrada. O resíduo foi absorvido em metanol (10 ml) e tratado com NaOH 2N (1,5 ml) por 1 hora. A mistura foi acidificada com ácido acético (1 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna RP-C18 empregando-se 10-100% de acetonitrila em sistema solvente de gradiente aquoso modificado com 0,1 % de ácido acético para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,70 (t, J =2,5 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 473,2 (M++ 1).
Exemplo 13
Ácido 2-({ 6-cloro-3 - [6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3 -il] -1,2- benzisoxazol-5-il}oxi)butanóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 12, exceto que bromopropanoato de metila foi usado em vez de bromoacetato de metila da etapa 11.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 501,3 (M++ 1).
Exemplo 14
Ácido (2S)-2-({6-cloro-3-({6-clorofenóxi)-2-propilpiridin-2-il]-1,2- benzisoxazol-5 -il} oxi)propanóico <formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa 1. Metil (25f)-2-(,{6-cloro-3-r6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il1-l,2- benzisoxazol-5-il} oxi)propanoato
A uma solução do hidroxibenzisoxazol da Etapa 10 do Exemplo 12 (2,1 g, 5,0 mmol), (R)-Iactato de metila (0,78 g, 7,5 mmol) e trifenilfosfina (2,0 g, 7,5 mmol) em THF (30 ml), esfriada em banho de gelo, foi adicionado em gotas dietil azodicarboxilato (1,3 g, 7,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Ácido acético (0,1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico:hexano (20 ml) 1:1 e a mistura foi filtrada através de uma coluna de sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 2. Acido (2>$f)-2-(,{6-cloro-3-[6-('4-clorofenóxi)-2-propilpirídin-3-il1-l,2- benzisoxazol-5-illoxi)propanóico
O éster da Etapa 1 (2,3 g, 4,5 mmol) foi dissolvido em metanol (45 ml) e tratado com NaOH 2 N (4,5 ml, 9,0 mmol) à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi acidificada com ácido acético (2,0 ml) e o metanol foi removido sob redução de pressão. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e a solução resultante foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o ácido bruto foi recristalizado em éter- hexano (1:10) para fornecer o produto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,69 (t, J =2,5 Hz, 2H), 1,76 (d, J - 7,5 Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486,9 (Mf+ 1). Método Alternativo de Sintetizar o Exemplo 14 O ácido (25)-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin- 3-il]-l,2-benzisoxazol-5-il}oxi)propanóico, que é o composto do Exemplo 14, tem também sido produzido pela seguinte rota de multi-etapa. Ele é iS-14 nas etapas 9 e 10 da seqüência abaixo:
Etapas 1 e 2. Esterificação e formação de éter arila
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de ácido 2,6-dicloronicotínico (1) (19,2 g, 0,10 mol) em MeOH (100 ml) foram adicionados 5,56 ml (0,10 mol) de H2SO4 concentrado em gotas. Um aumento de temperatura de ~ 15 °C foi observado. A solução resultante foi aquecida a 60 0C por 8-14 horas.
A mistura de reação foi permitida esfriar a RT e então vertida em uma mistura bifásica contendo IPAc (220 ml) e K2CO3 aq. (20,7 g em 117,3 g de água) a RT com agitação. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado (80 ml), e então água (80 ml). A solução IPAc isolada foi submetida a uma troca de solvente para DMF (80 ml) in vácuo.
Uma solução de 4-clorofenol (12,2 g, 0,095 mol) em 36,6 ml de DMF foi adicionada à temperatura ambiente à solução acima (19,6 g de éster 2, 0,095 mol), seguida por adição de trietilamina (17,3 ml, 0,124 mol) a 20-22 °C por 15 minutos. O sólido DABCO (1,6 g, 14,2 mmol) foi adicionado à solução resultante em uma porção. O aumento da temperatura de ~ 3 °C foi observado. Um banho de água foi usado para manter a temperatura de reação. A reação foi agitada a 22-24 °C por 4-5 horas, monitorando esta por LC até que todo 4-clorofenol fosse consumido, resultando em uma lama clara. AcOH (2,72 ml, 47,5 mmol) e IPA (57,5 ml) foram adicionados à lama clara, seguidos por água fria (30 ml) para manter a temperatura interna a 20-25 °C. Quando a água foi adicionada, primeiro formou-se uma solução transparente, e em seguida formou-se uma lama do produto. Após agitação a RT por 0,5 hora, mais água (86 ml) foi adicionada por 0,5 hora. Em seguida, a lama foi agitada a RT por 1-2 horas e foi filtrada. A torta filtrada foi lavada com uma mistura de solventes (60 ml de IPA:H2O = 1:1). O sólido isolado foi secado em um forno a vácuo a 50 0C por 8 horas para fornecer o produto como um sólido semelhante a algodão branco.
Etapa 3. Propilação
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de 2-cloro-6-(4-clorofenóxi)nicotinato de metila (12,53 g, 42,03 mmol) e NiCl2dppe (111 mg, 0,5 % em mol) em THF (63 ml) foi adicionado m-PrMgCl (2,0 M em éter dietílico, 22,5 ml, 45,0 mmol) por 0,5 hora. A reação foi amadurecida de 25 ºC a 28 ºC por 15 minutos.
A reação foi em seguida extinta com solução de ácido cítrico 10 % (120 ml) e diluída com MTBE (120 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos. A camada orgânica foi cortada e foi lavada com solução de NaCl 10 % (120 ml). A camada orgânica (188 ml) foi concentrada a 90 ml (1/2 volume), e 90 ml de MeOH foi então adicionado. O volume foi reduzido novamente a 90 ml por destilação a vácuo. Isto foi repetido duas vezes mais para completar a troca de solvente para MeOH. O volume final foi cerca de 90 ml.
Etapa 4. Hidrólise de Éster de Metila <formula>formula see original document page 70</formula>
À solução do 4 acima foi adicionado NaOH 5 N (13 ml, 65 mmol). A mistura foi aquecida a 68°C por 2,5 horas. O teste LC mostrou que a reação foi concluída. A reação pode também ser realizada a 50°C, em cujo caso ela é tipicamente concluída em 4 horas. Água (90 ml) foi em seguida adicionada à solução a 68°C, seguida por 36 ml de ácido cítrico 20%. O produto proveniente da solução cristalizou. Água (90 ml) foi em seguida adicionada. A lama foi agitada por 2 horas e foi então filtrada. A torta branca foi lavada com 150 ml de água/MeOH (2:1) e foi secada em um forno a 62°C durante a noite.
Etapa 5. Acilação Friedel-Crafts
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em um frasco de fundo redondo foi carregado ácido nicotínico 5 (7200 g, 24,68 Mol), que foi em seguida dissolvido em 17 1 de anidrido trifluoroacético (TFAA). Dimetoxiclorobenzeno (6337 ml, 44,42 Mol) foi adicionado, seguido por lenta adição de ácido tríflico (4426 ml, 2 equivalentes), enquanto mantinha-se a temperatura a < 40°C. Um condensador de refluxo foi ligado, e a reação foi aquecida a 42°C e agitada durante a noite. A reação foi experimentada, mostrando-se uma conversão de 70% por massa de 5 a 7.
Uma carga a mais de ácido tríflico (440 ml, 0,20 equivalentes) foi produzida, e uma instalação de destilação foi substituída pelo condensador de refluxo. A batelada foi aquecida a 55°C, e ~ 9 1 de TFAA foi destilado em 22 1 de RBF esfriado com gelo. A batelada foi envelhecida a 55 °C por 4 horas. Neste ponto a reação alcançou o término.
A reação foi esfriada à temperatura ambiente com um banho de gelo, e foi então extinta em um extrator de 100 1 a 0 °C em 30 1 (6 molar equivalentes) de KOH 5 N e 25 1 (3,5 volumes) de tolueno, mantendo-se a temperatura a < 50 °C por 1 hora. O frasco de 100 1 foi enxaguado dentro do extrator com 2 χ 2 1 de tolueno e 2 χ 2 1 de KOH 5 N. As fases foram separadas à temperatura ambiente, e a fase orgânica foi lavada com 18 1 de HCl 1 N.
A solução orgânica foi transferida de volta para dentro do frasco de 100 1 enxaguado e foi tratada com Darco G-60 (3,6 kg, 50 % em peso). A mistura de solução e o carvão foram aquecidos a 35 °C por 30 minutos. A mistura de carvão vegetal foi então filtrada através de uma almofada de solka floc, enxaguada com 8 1 de tolueno e transferida por vácuo através de uma poli cápsula de 5 uM para dentro de um frasco de fundo redondo de 100 1 visualmente limpo, com uma marca no nível 16 1. O frasco de 100 1 foi ligado a um concentrador de batelada e destilado abaixo da marca de 16 1 a 35 °C. Neste ponto a batelada foi semeada com 10 g de cristais semente de 7 obtidos de uma batelada anterior, e começou a adição de heptano. Após 20 1 de heptano terem sido adicionados a lama grossa aumentou. A batelada foi aquecida a 55 °C, e mais 4 1 de heptano foram adicionados resultando no volume de batelada total na marca de 40 1. A lama foi envelhecida a 55 0C por 15 minutos com rápida agitação. Neste ponto um constante volume de destilação com a adição de heptano foi iniciada e a temperatura da batelada foi esfriada e então foi mantida entre 30 e 35 0C. Um total de 80 1 de heptano (incluindo os 24 1 originais) foram adicionados à batelada. A composição do solvente foi checada por 1HRMN e foi constatado conter 94 % em mol de heptano.
A lama foi então aquecida a 65 °C e permitida esfriar vagarosamente à temperatura ambiente durante a noite.
A lama foi filtrada e o frasco foi enxaguado com 9 1 de uma mistura de 95 % heptano / 5 % tolueno. A torta foi então lavada com lama com 9 1 de 95 % heptano / 5 % tolueno, e em seguida, 18 1 de heptano. O produto 7 foi secado sobre a frita sob uma corrente de N2 à temperatura ambiente.
Etapa 6. Desmetilação de 7 a 8
<formula>formula see original document page 72</formula>
Dentro de um visualmente limpo RBF (200 ml) de dois gargalos foram carregados 11,1 g de sólido 93,5 % em peso de dimetoxicetona 7 (25 mmol), HBr (48 % aquoso, 50 ml, 0,5 mol), e HOAc (50 ml, 5 x vol). A lama foi aquecida a 100 °C (temp. dial) em 0,5 hora, e a temperatura interna gradualmente estabilizou-se a 95-95,5 °C.
A lama tornou-se marrom escura dentro de duas horas após a temperatura de reação atingir 90 °C. Outro aquecimento por uma hora gerou gradualmente cristais amarelos brilhantes e o precipitado tornou-se mais grosso com o tempo. A reação foi agitada a 95-95,5 °C (Interna T) por 24 horas.
A batelada foi esfriada à temperatura ambiente, filtrada e seqüencialmente lavada com 50 ml de HOAc (lavagem de deslocamento), 50 ml de HOAc (lavagem de lama) e 5 % MeOH em água (3 x 50 ml, lavagens de lama). O produto isolado foi secado à temperatura ambiente sob vácuo durante o fim de semana.
O produto em pó seco foi então suspenso em MeOH 5% em água (100 ml) por 4 horas e filtrado. A torta filtrada foi lavada com 50 ml de água e secada sob vácuo para fornecer o produto final como base livre. Etapa 7. Formação e Isomerização de Oxima
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 100 1, com agitador mecânico, condensador de refluxo, par termopar e linha de nitrogênio/vácuo, foi carregado n-propanol (24 1), diidroquinona cetona (7,598 kg, 89 % de pureza, 6,762 Kg ensaio, 12,38 mol), e ácido bórico (808 g, 13,07 mol). Hidroxilamina (2,3 1, 37,60 mol) foi então vertida em um frasco. A reação foi aquecida ao refluxo (90-92°C) por 60 minutos.
A reação foi esfriada a 30 0C e transferida em um extrator 180- 1 contendo 35 1 de água. 15 1 de água e 50 1 de MTBE foram adicionados ao extrator e a mistura foi vigorosamente agitada e permitida precipitar. A camada aquosa do fundo foi cortada. A camada orgânica foi lavada com 50 1 de 20% em peso de NaCl(aq) e então com 18 1 de 20% em peso de NaCl(aq).
A camada orgânica foi agitada com 3 kg de sulfato de sódio e 1 kg de DARCO G-60 e filtrada através de um leito de Solkaflok. O leito da torta foi enxaguado com 15 1 de MTBE. O filtrado foi concentrado em aproximadamente 20 1 a 35-40 0C, 20-25 in. Hg. n-Propanol (60 1) foi alimentado e destilado a 35-40 0C5 28-30 0C in. Hg, mantendo este um volume constante de 20 1. A batelada final KF foi de 860 ppm de água.
A solução resultante foi aquecida em uma autoclave a 93-97°C. A reação foi monitorada por conversão de isomerização. Após 6 horas, a batelada foi permitida esfriar à temperatura ambiente. 200 ml da batelada foram experimentadas para formação de semente. A solução agitada, 50 ml de água foram adicionadas, e então 1 g de semente foi adicionada, e a batelada foi envelhecida para formar um leito de semente. Os restantes 250 ml de água foram adicionados para completar a cristalização.
À batelada, 5 1 de água foram adicionados, seguidos pela lama de semente. A mistura foi envelhecida, fornecendo uma lama grossa. Os restantes 25 1 de água foram adicionados por 1 hora. A lama foi aquecida a 50 °C e esfriada à temperatura ambiente.
O sólido foi isolado por filtração. A torta foi lavada com água/n-propanol 2:1 (8 1, 8 1, 12 1, 12 1), água (8 1), em seguida hexanos (12 1,
8 1). O sólido foi secado em um filtro sob uma tenda de nitrogênio. A oxima-E foi obtida como um sólido laranja.
Etapa 8. Formação de Benzisoxazol
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em um recipiente cilíndrico de 100 1 com serpentinas de esfriamento, termopar e entradas de nitrogênio / vácuo, foi carregado THF (23 1) e oxima (4,953 kg, 4,661 kg ensaio, 10,76 mol). A solução marrom escura foi esfriada a - 15 0C. CDI (2,70 kg, 16,65 mol) foi adicionado em duas partes por 10 minutos. A reação foi envelhecida a -5 - 0 0C por 1 hora.
A reação foi então aquecida a 25 0C. MeOH (1,3 1) foi adicionado, e a solução foi envelhecida por 1 hora.
A uma reação, 35 1 de MTBE, 20 1 de água, e 2,5 1 de 85 % de ácido fosfórico foram adicionados com vigorosa agitação. Após precipitação, a camada aquosa do fundo foi cortada. A camada orgânica foi lavada com água (20 1), Na2CO3 0,5 M (2 X 20 1), H3PO4 (20 1), em 10 % em peso de KH2PO4 (4 1).
A batelada foi agitada com 1 kg de DARCO G-60 por 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de Solkaflok e o leito foi lavado com 14 1 de MTBE.
O filtrado foi alimentado dentro de um frasco de fundo redondo equipado com agitador mecânico, termopar, e entrada de nitrogênio, e foi ligado a um concentrador de batelada. A batelada foi alimentada e destilada a 35-40 °C, 16-20 in. Hg5 mantendo-se o volume da batelada a 20-25 1. EtOAc (40 1) foi então alimentado e destilado a 35-40 °C, 20-23 in. Hg em um volume constante de 15-20 1.
Em um recipiente cilíndrico de 100 1 com serpentinas de aquecimento foram carregados EtOAc (20 1) e TsOHTH2O (2,304 kg, 12,11 mol), e a mistura foi aquecida a 35-45 °C para dissolver-se. A solução ácida foi alimentada dentro da batelada de isoxazol com outra destilação, mantendo-se um volume constante de 25 1. 20 1 adicionais de EtOAc foram destilados para secar a mistura azeotropicamente. A lama começou a formar- se, e continuou a engrossar em aumento e concentração. A KF final foi de 400 ppm de água. A batelada foi aquecida a 60 °C e permitida esfriar lentamente à temperatura ambiente durante a noite.
O produto sólido foi isolado por filtração. A torta foi lavada com EtOAc (16 1), em seguida com MeCN (24 1), e foi secada no filtro sob uma tenda de nitrogênio. O benzisoxazol tosilato foi obtido como um sólido amarelo pálido.
Etapa 9 A. Formação Tosilato de Lactato
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em um RBF de 50 1 foram adicionados 1,50 kg de Z?-metil lactato, que foi então dissolvido em EtOAc (7,5 1) com 3,02 kg de cloreto de tosila. A batelada foi esfriada com gelo a 6 0C. Uma suave endotermia foi observada na mistura.
DABCO (242 g) e trietilamina (3,01 1) foram separadamente dissolvidos em 7,5 1 de EtOAc. A solução foi carregada em um recipiente de 50 1, mantendo-se a temperatura abaixo de 25 °C. A reação foi envelhecida 2 horas à temperatura ambiente. Uma exotermia retardada de suave a moderada foi vista. Uma lama branca formou-se durante a adição. Em um extrator de 50 1, 4 1 de água e 3 1 de EtOAc foram adicionados com agitação. Agua (3,5 1) foi adicionada ao recipiente da reação, e a solução bifásica foi transferida para o extrator. O recipiente foi então enxaguado com 4,5 1 de EtOAc. A extração misturada foram adicionados 7,5 1 de HCl 2 N, obtendo-se um volume total de extração de 40 1. A extração foi envelhecida por 10 minutos e a fase separada. O orgânico foi lavado com 7,5 1 de água e em seguida 15 1 de 4 % de NaHCOs(aq). A solução orgânica foi então transferida para garrafoes plásticos limpos, e secada sob Na2SO4 (5 kg) nos garrafoes.
A batelada foi então filtrada através de um filtro de poli cápsula de 20 uM para dentro de um evaporador rotativo de Buchi, produzindo o produto como um óleo contendo resíduos de acetato de etila (3 % em peso) e 700 ppm de água. A batelada foi transferida para um recipiente e foi armazenada em um ambiente frio até ser utilizada. O produto tinha um ee de 98,2%.
Etapa 9. Ligação de Lactato de Metila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Em um RBF de 100 1 foram adicionados benzisoxazol tosilato (5,7 kg, 10 mol), em seguida K2CO3 em pó (5,7 kg, 42 mol), e depois 25 1 de DMSO. Uma ligeira exotermia foi notada. A reação foi agitada por 10 min, e a mistura foi desgaseificada e colocada sob N2. A lama foi esfriada a < 30 °C, e o tosilato de lactato 12 (2,8 kg, 11 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2-4 horas até o HPLC apresentar conversão > 98 %. À reação foram adicionados 20 1 de MTBE e 30 1 de água fria. A água fria foi adicionada para regular a ligeira exotermia visível na extinção. As camadas foram agitadas por 10 minutos.
A mistura foi transferida para um recipiente cilíndrico de 180 1, e mais 30 1 de MTBE e 30 1 de água fria foram adicionados. As camadas foram cortadas e a camada aquosa foi extraída outra vez com 25 1 de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 18 1 de 2% de NaHCO3. A camada orgânica final foi alimentada com destilação concorrente dentro de um RBF de 100 1 e os solventes trocados por acetonitrila. A batelada foi mantida a 25-30°C para evitar a cristalização.
O volume da batelada foi ajustado para 45 1 com a acetonitrila, e 36 1 de água foram adicionados lentamente (produtos cristalizados após 4 1 de água serem adicionados). Após envelhecimento durante a noite, a batelada foi filtrada e a torta foi lavada com 10 1 de MeCN/água 1/1. Metil éster sólido 5-13 do funil foi secado com sucção sob fluxo de nitrogênio por 4 dias.
Etapa 10. Hidrólise e Cristalização Final
Em um recipiente cilíndrico de 50 1, o metil éster 5-13 (2,3 kg) foi dissolvido em 12,5 1 de MeCN e misturado com 10 1 de NaOH IN. A solução foi envelhecida por 2-3 horas à temperatura ambiente. Tolueno (25 1) foi adicionado, seguido por HCl conc. Obtendo-se o pH de 2-3 (0,85 1). As camadas resultantes foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 15 1 de salmoura e secada com Na2S04 e 0,7 kg de Ecorsorb C-933. A lama foi filtrada e a torta foi lavada com 10 1 de tolueno. Em um RBF de 100 1, o filtrado foi concentrado em batelada de 151.
O volume da batelada foi então ajustado a 18 1 (8 1 de tolueno/kg de produto). A batelada foi aquecida a 50°C, e 56 1 de metilcicloexano foram adicionados a 50°C. A batelada foi semeada com cristais de bateladas anteriores após 18 1 de metilcicloexano serem adicionados. A batelada foi esfriada lentamente à temperatura ambiente (cerca de 10 min por grau) para produzir o produto 5"-14. A batelada tornou-se grossa a cerca de 39 0C. A batelada foi ainda esfriada à temperatura ambiente por 4-8 horas. Esta foi envelhecida por total de 16 horas.
A batelada foi filtrada e a torta foi lavada com 10 1 de metilcicloexano/tolueno 4:1, em seguida 2 χ 10 1 de metilcicloexano. Esta foi secada no pote de filtro sob vácuo e fluxo de nitrogênio durante a noite, e foi em seguida transferida para um forno a vácuo e secada com fluxo de nitrogênio durante a noite.
O composto 10 da preparação acima pode ser usado como um intermediário no preparo de qualquer um dos compostos descritos nos exemplos 12-19.
Os compostos dos Exemplos 15 até o 19 abaixo foram preparados de acordo com os procedimentos similares a aqueles descritos pelos exemplos 12 a 14. Exemplo 15
Ácido (2S)-2-{ { 6-cloro-3 - [6-(4-fluorofenóxi)-2-propilpiridin-3 -il] -1,2- benzisoxazol-5-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,5, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 471,2 (M+ + 1).
Exemplo 16
Ácido (25)-2-{[6-cloro-3-(6-fenóxi-2-propilpiridin-3-il)-l,2-benzisoxazol-5- il] oxi} propanóico <formula>formula see original document page 79</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1Η), 7,75 (d, J = 8,5, 1Η), 7,47 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,82 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,75 (t, J - 2,5 Hz, 2H), 1,78 (d, J =7,5 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 453,2 (M+ + 1).
Exemplo 17
Acido (2R)-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-1,2- benzisoxazol-5-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 79</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J - 8,5, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,69 (t, J =2,5 Hz, 2H), 1,76 (d, J =7,5 Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486,9 (M++ 1).
Exemplo 18
Ácido (2S)-2-({6-cloro-3-[6-(4-cianofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-1,2- benzisoxazol-5 -il} oxi)propanóico <formula>formula see original document page 80</formula>
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 8,5, 1Η), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 1,76 (d, J =7,5 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 478,22 (M++ 1).
Exemplo 19
Acido (25)-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)piridin-3-il]-1,2-benzisoxazol-5- il} oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,9 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,0, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 ( d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,02 (q, J - 7,5 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 7,5 Hz, 3H), MS (ESI, m/z): 445,0 (M++ 1).
Exemplo 20
Ácido (25)-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-1 -metil-IH- indazol-5-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 80</formula> Etapa 1. Preparação de 6-cioro-3-[6-('4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-5- metóxi-1 -metil-1H-indazol
Uma solução da cetona da Etapa 7 do Exemplo 12 (0,86 g, 2,0 mmol) e metilidrazina (0,18 g, 4,0 mmol) em DMSO (10 ml) foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografía de sílica gel para fornecer o produto do título.
Etapa 2. Preparação de 6-cloro-346-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-1- metil-1H-indazol-5-ol
O composto da Etapa 1 foi tratado com o complexo tribrometo de boro sulfeto de metila de acordo com o procedimento descrito na Etapa 9 do Exemplo 12 para fornecer o produto do título como um sólido.
Etapa 3. Preparação de Ácido (2S)-2-((6-cloro-3-({6-(4-clorofenóxi)-2- propilpiridin-3-il]-1-metil-1H-indazol-5-il]oxi)propanóico, sal de sódio
O fenol da Etapa 2 (0,43 g, 1,0 mmol) e metil (R)-Iactato (0,16 g, 1,5 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento geral descrito na Etapa 11 do Exemplo 1 para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 0,75 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 500,2 (M++ 1).
Exemplo 21
Ácido (26}-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3-il]-1H-indazol- 5 -il} oxi)propanóico <formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado seguindo-se o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 20, utilizando-se hidrazina em vez de metilidrazina da Etapa 1.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 487,2 (M++ 1).
Exemplo 22
Ácido (2S)-2- {[6-cloro-3 - [6-(4-clorofenóxi)-2-propilpiridin-3 -il]-1 - (metilsulfonil)-1H-indazol-5-il] oxi} propanóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em uma solução do composto do título do Exemplo 21 (49 mg, 0,10 mmol) em THF (1 ml) esfriada com um banho de gelo foi adicionado hidreto de sódio (23 mg, 1,0 mmol). A solução foi agitada a 0°C por 30 minutos e cloreto de metanossulfonila (0,077 ml, 1,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e extinta com salmoura (2 ml). Após adição de acetato de etila (5 ml), a camada orgânica foi separada e secada sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna RP-C18 empregando-se 10- 100 % de acetonitrila em sistema solvente de gradiente aquoso modificado com 0,1 % de ácido acético para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 4,41 (q, J - 6,5 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 565,S(MHf).
Exemplo 23
Ácido (25)-2-({8-[4-(4-fluorobenzoil)fenil]-2-naftil}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
O Esquema 3 fornece um resumo da síntese deste composto. A síntese está descrita em detalhes após o Esquema 3. Esquema 3
<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa 1. Preparação do Composto 3-2
Anidrido tríflico (1,05 ml, 6,25 mmole, 1,1 equiv.) foi adicionado em gotas a uma mistura de 7-metoxitetralona (Composto 3-1) (1,0 g, 5,68 mmole) e 2,6-di-terc-butil-4-metil piridina (1,28 g, 6,25 mmole, 1,1 equiv.) agitando-se em cloreto de metileno (28 ml, 0,2 M) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição ser completada a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Após este tempo a reação foi diluída com éter etílico (100 ml) e em seguida foi lavada com solução de NaHCO3 saturado (1 X), H2O (lX)e salmoura (1 X). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, foi filtrada para remover o agente de secagem e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 95:5 a 50:50) para fornecer o composto 3-2 como um óleo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 7,1 (1Η, d, 8,3 Hz), 6,93 (1Η, d, 2,6 Hz), 6,83 (1H, dd, 2,6, 8,3 Hz), 6,06 (1H, t, 4,7 Hz), 3,83 (3H, s), 2,82 (2H, t, 8 Hz), 2,52 (2H, m).
Etapa 2. Preparação do Composto 3-3
Uma mistura do enol triflato 3-2 (219 mg, 0,71 mmole) e DDQ
(194 mg, 0,852 mmole, 1,2 equiv.) foi agitada em dioxano (92,8 ml, 0,25 M) ao refluxo por 1,5 hora. Após este tempo a reação foi esfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um leito de sílica. A sílica foi então lavada com hexanos/acetato de etila (7:3; 100 ml). As lavagens combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto 3-3 como um óleo castanho claro que foi usado sem outra purificação.
1H RMN (600 MHz, CDCl3) 7,81 (1H, d, 9,0 Hz), 7,80 (1H, d, 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, 7,8 Hz), 7,34 (1H, t, 7,9 Hz), 7,32 (1H, d, 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, 2,4, 8,9 Hz), 3,97 (3H, s).
Etapa 3. Preparação do Composto 3-4
Uma suspensão bifásica de triflato 3-3 (195 mg, 0,633 mmole), ácido 4-formilfenilborônico (114 mg, 0,76 mmole, 1,2 equiv.) e paládio (0) tetracis-(trifenilfosfina) (73 mg, 0,12 mmole, 0,1 equiv.) foi agitada ao refluxo em tolueno (4,8 ml), etanol (1,5 ml), e Na2CO3 2 M (0,7 ml) por 2 horas. Após este tempo a reação foi esfriada à temperatura ambiente e diluída com éter (100 ml), então lavada com H2O (2 X) e salmoura (1 X). A camada orgânica foi secada sobre MgS O4 e filtrada para remover o agente de secagem, e o solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida para fornecer o composto 3-4 como um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 95:5 a 50:50) para fornecer um óleo.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 10,15 (1H, s), 8,05 (2H, d, 8 Hz), 7,87 (2H, d, 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, 8 Hz), 7,43 (2H, m), 7,22 (1H, dd, 2,6, 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, 2,6 Hz), 3,79 (3H, s). Etapa 4. Preparação do Composto 3-5
Uma solução de 4-fluorofenil magnésio brometo (0,56 ml, 0,65 mmole, 1 M em éter) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de aldeído 3-4 (142 mg, 0,541 mmole) em tetraidrofurano (5 ml, 0,1 M) a - 78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 20 minutos a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Em seguida a reação foi extinta com uma solução aquosa de cloreto de amônio (5 ml). A mistura foi diluída com éter (100 ml) e depois foi lavada com H2O (2 X) e salmoura (1 X). A camada orgânica foi secada sobre MgS O4, filtrada para remover o agente de secagem e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto 3-5 como um óleo bruto instável que foi usado imediatamente sem purificação.
Etapa 5. Preparação do Composto 3-6
TPAP (19 mg, 0,54 mmole, 0,1 equiv.) foi adicionado a uma solução agitada do álcool bis-benzílico 3-5 (0,541 mmole, 0,1 M) e N-metil morfolina-N-óxido (76 mg, 0,65 mmole, 1,5 equiv.) em cloreto de metileno (5 ml, 0,1 M) a 0 0C. Após 3 horas a reação foi filtrada através de SiO2, em seguida o SiO2 foi lavado com hexanos/acetato de etila (7:3, 30 ml). Os combinados lavados foram concentrados sob pressão reduzida para propiciar o composto 3-6 como um óleo.
1H RMN (500 MHz5 CDCl3) 7,99 - 7,95 (4H, m), 7,87 - 7,86 (2H, m), 7,68 (2H, d, 8,2 Hz), 7,45 (2H, m), 7,26 - 7,22 (4H, m), 3,82 (3H, s).
Etapa 6. Preparação do Composto 3-7
Tribrometo de boro (0,703 ml, 0,703 mmole, 1,3 equiv., 1,0 M em CH2Cl2) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de éter 3-6 em CH2Cl2 a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição ser concluída, a reação foi aquecida à temperatura ambiente, depois agitada por outra 1,5 hora. A reação foi extinta com água gelada e agitada por 15 min. A mistura bifásica foi diluída com éter (100 ml) e foi então lavada com H2O (1 X) e salmoura (1 X). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada para remover o agente de secagem, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado sobre S1O2, eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 95:5 a 50:50) para fornecer o composto 3-7 como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 7,98 - 7,92 (4H, m), 7,89 - 7,85 (2H, m), 7,25 - 7,22 (3H, m), 7,17 (1H, dd, 2,5, 8,7 Hz), 5,12 (1H, br s).
Etapa 7. Preparação do Composto 3-8
Dietil azidocarboxilato (0,024 ml, 0,148 mmole, 1,5 equiv.) foi adicionado a uma solução agitada de biaril fenol 3-7 (34 mg, 0,099 mmole), trifenil fosfina (39 mg, 0,148 mmole, 1,5 equiv.) e iso-butil-(R)-lactato (0,023 ml, 0,148, 1,5 equiv.) em CH2CI2 (1 ml, 0,1M) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 1,5 hora a reação foi purificada diretamente sem elaboração sobre S1O2 (hexanos/acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto 3-8 como um óleo.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,00 - 7,93 (4H, m), 7,89 - 7,85 (2H, m), 7,62 (2H, d, 8 Hz), 7,47 - 7,43 (2H, m), 7,27 - 7,22 (3H, m), 7,18 (1H, d, 2,5 Hz), 4,77 (1H, q, 6,8 Hz), 3,94 (1H, dd, 6,9, 10,5 Hz), 3,80 91H, dd, 6,9, 10,5 Hz), 1,83 (1H, septeto, 6,9 Hz), 1,65 (3H, d, 6,8 Hz), 0,81 (6H, t, 6,8 Hz).
Etapa 8. Preparação de ácido r2t$r)-2-((8-r4-(4-fluorobenzoinfenil1-2- naftil) oxi)propanóico
O isobutil éster 3-8 (38 mg, 0,081 mmole) foi agitado com NaOH aquoso 1 M em THF/metanol (1:1, 0,4 ml) por 18 horas. A reação foi purificada diretamente por TLC preparativa (placa 20 cm X 20 cm, S1O2 1000 mícrons, hexanos/acetato de etila/HOAC, 7:3:0,1) para fornecer o composto do título como um sólido.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 7,94 - 7,90 (2H, m), 7,83 - 7,80 (2H, m), 7,72 (2H, d, 6,9 Hz), 7,43 (1H, d, 7,1 Hz), 7,32 - 7,25 (3H, m), 7,24 - 7,21 (2H, m), 7,18 (1H, dd, 2,5, 8,9 Hz), 7,11 (1H, d, 2,2 Hz), 4,71 (1H, q, 6,7 Hz), 1,67 (3Η, d, 6,7 Hz). MS (Μ+Η) 415. Exemplo 24
Ácido ({8- [2-(4-clorofenóxi)piridin-5 -il]-2-naftil} oxi)acético
<formula>formula see original document page 88</formula>
O Esquema 4 fornece um resumo da síntese deste composto. A síntese está descrita em detalhes após o Esquema 4.
Esquema 4.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de aril triflato 4-1 (575 mg, 1,88 mmole), bis- pinacolatoborano (715 mg, 2,81 mmol, 1,5 equiv.), PdCl2dppf (76 mg, 0,094 mmole, 0,05 equiv.) e acetato de potássio (553 mg, 5,64 mmole, 3 equiv.) foi agitada em dioxano (9 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 24 horas, a reação foi diluída com acetato de etila/água (1:1, 200 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com água (25 ml), em seguida salmoura (25 ml), e depois foi secada com MgSO4. Após filtrar o agente de secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 0 % a 50 % acetato de etila) para fornecer 4-2 como um sólido incolor.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1
H, dd, J = 6,9, 1,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 6,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,45 (s, 12H).
Uma mistura de 4-2 (135 mg, 0,474 mmole), 2-cloro-5-bromo pirimidina (92 mg, 0,474 mmole, 1,0 equiv.) e Cs2CO3 (250 mg, 0,711 mmole, 1,5 equiv.) em DMF (2,4 ml) foi desgaseificada (3 ciclos de congelamento-bombeio-descongelamento). Paládio tetracis (trifenilfosfina) (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado, e em seguida a suspensão amarela foi aquecida a 80-85 0C sob uma atmosfera de nitrogênio por 14 horas. A reação foi esfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila/água (1:1, 100 ml). O acetato de etila foi lavado com água (2 X 20 ml), salmoura (1 X 20 ml) depois secado com MgSCV Após filtrar o agente de secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 0 % a 75 % acetato de etila) para fornecer 4-3 como um sólido incolor.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,84 (2H, s), 7,93 (lh, d, J = 8,0Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,39 (1H, dd, 7,2,
I,1Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,85 (3H, s).
MS (M+H) 271.
n-Butil lítio (230 uL, 0,366 mmole, 1,1 equiv., 1,6 M em hexanos) foi adicionado a uma solução de 4-3 (90 mg, 0,332 mmole) em THF (1,6 ml) a - 78 0C. Após a adição ser completada, a reação foi aquecida a 0 °C, então foi extinta com um visível excesso de água. Uma solução de DDQ (52 mg, 0,366 mmole, 1,1 equiv.) em THF (1,6 ml) foi adicionada à reação. Após 15 minutos a reação foi diluída com NaOH 1 N (1 ml) e éter (100 ml). A camada de éter foi lavada com água (2 X 20 ml), em seguida salmoura (20 ml), e depois foi secada com MgSO4. Após filtrar o agente de secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo bruto foi purificado sobre S1O2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, O % a 75 % acetato de etila) para fornecer 4-4 como um sólido incolor.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,49 (lh, s), 7,93 (1H, d, j = 8,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,47 (1H, dd, j = 8,1, 7,1 Hz), 7,32 (1H, dd, j = 7,0, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, j = 8,9, 2,5 Hz), 6,59 (1H, d, j - 2,5 Hz), 3,79 (3H, s), 3,79 - 2,59 (1H, m), 2,55 - 2,49 (1H, m), 1,63 - 1,59 (2H, m), 1,30 - 1,15 (2H, m), 0,74 (3H, t, j = 7,3 Hz). MS (M+H) 327.
Uma lama de 4-4 (59 mg, 0,181 mmole), p-clorofenol (23 mg, 0,181 mmole, 1,0 equiv.) e Cs2CO3 (76 mg, 0,217 mmole, 1,2 equiv.) em DMF (0,9 ml) foi aquecida a 100 0C sob uma atmosfera de nitrogênio por 1,5 horas. A reação foi esfriada à temperatura ambiente, e em seguida foi diluída com éter (100 ml). O éter foi lavado com água (3 X 20 ml), em seguida salmoura (20 ml), e depois secado com MgSO4. Após filtrar o agente de secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 0 % a 75 % acetato de etila) para fornecer 4-5 como um sólido incolor.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,34 (lh, s), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, j = 8,9 Hz), 7,43 - 7,40 (3H, m), 7,29 - 7,27 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 hz), 6,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,77 (3H, s), 2,55 - 2,50 (1H, m), 2,48 - 2,43 (1H, mO), 1,61 - 1,56 (2H, m), 1,26 - 1,11 (2H, m), 0,71 (3H, t, J = 7,4 hz); MS (M+H) 419.
BBr3 (0,53 ml, 0,529 mmole, 3 equiv., 1,0 M em cloreto de metileno) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-5 (74 mg, 0,177 mmole) em cloreto de metileno (1,5 ml) com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 0C. Após 3 horas, água (1 ml) foi adicionada com continuada agitação por 10 minutos. A reação foi diluída com éter (100 ml), e então foi lavada com água (20 ml), em seguida salmoura (20 ml), e então foi secada com MgSO4. Após filtrar o agente de secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 0 % a 100 % acetato de etila) para fornecer 4-6 como um óleo incolor.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,32 (1H, s), 7,87 - 7,84 (2H, m), 7,39 - 7,29 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 - 7,12 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 2,47 - 2,38 (2H, m), 1,52 - 1,45 (2H, m), 1,09 - 1,04 (2H, m), 0,61 (3H, t = 7,3 Hz); MS (M+H) 405.
Uma lama de 4-6 (23 mg, 0,057 mmole), bromoacetato de etila (7 mg, 0,057 mmole, 1 equiv.), e Cs2CO3 (30 mg, 1,2 equiv.) foi agitada à temperatura ambiente em DMF (0,3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas a reação foi diluída com éter (100 ml). O éter foi lavado com água (3 X 20 ml), em seguida salmoura (20 ml) e depois foi secado com MgSO4. Após filtrar o agente de secagem o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo bruto foi purificado sobre SiO2 eluindo com hexanos/acetato de etila (eluição gradiente, 0 % a 100 % acetato de etila) para fornecer 4-7 como um óleo incolor.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,33 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,48 -7,43 (3H, m), 7,33 - 7,29 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,58 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,55 - 2,41 (2H, m), 1,62 - 1,54 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,17 - 1,11 (2H, m), 0,72 (3H, t, J - 7,3 Hz); MS (M+H) 491.
Uma solução de 4-7 (25 mg, 0,051 mmole) em metanol/THF (1:1, 0,45 ml) foi tratada com NaOH 1 N (1,2 equiv.). Após 18 horas, a reação foi neutralizada com HCl e então foi diluída com éter (100 ml). O éter foi lavado com água (20 ml), em seguida salmoura (20 ml), e depois foi secado com MgSO4. Após filtrar o agente de secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo bruto foi purificado por TLC preparativa (placa 20 cm X 20 cm, SiO2, 1000 mícrons, hexanos/acetato de etila/HOAC, 7:3:0,1) para fornecer 4-8 como um sólido.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,37 (1H, br s), 7,89 - 7,86 (2H, m), 7,46 -7,40 (3H, m), 7,31 - 7,25 (4H, m), 6,61 (1H, br s), 4,61 (2H, br s), 2,52 -2,4 (2H, m), 1,12 - 1,06 (2H, m), 0,67 (3H, t, J = 7,1 Hz); MS (M+H) 463.

Claims (18)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: <formula>formula see original document page 93</formula> em que: O anel A é um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de O, S, e N, em que O Anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido forma um anel naftaleno ou benzoeteroaromático; Ar1 e Ar2 são cada um grupos aromáticos carbocíclicos ou heterocíclicos que são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, piridinila, pirazinila, e pirimidinila, ditos grupos aromáticos sendo opcionalmente substituídos por grupos de 1-4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -C(=0)C1-C6 alquila, -S(0)nC1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -OC3-C7 cicloalquila, -NO2 e -CN, em que -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, -OC1-C6 alquila, -OC2-C6 alquenila, -C(=0)C1-C6 alquila, -S(O)n C1-6 alquila, C3-C7 cicloalquila, e -OC3-C7 cicloalquila são cada um opcionalmente substituído por 1-5 halogênios; B é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S(O)n-, -N(R3).; -C(=0)-, -C(R4)2- e -C3-6 cicloalquilideno-; -WZ é selecionado do grupo consistindo de -O-C(Rd)(R6)-Z, - S(O)n-C(R5)(R6)-Z, e -CH2-C(R5)(R6)-Z; Z é selecionado do grupo consistindo de -CCO2R7 e tetrazol; R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de halogênio, -CN, -NO2, -OH, -C1-C5 alquila, -OC1-C5 alquila, -C(=0)C1-C5 alquila, -S(0)nC1-C5alquila, e C3-6 cicloalquila, em que C1-C5 alquila, -OC1-C5 alquila, -C(O)C1-C5 alquila, -S(0)nC1-C5alquila e C3-5 -6cicloalquila são opcionalmente substituídos por 1-5 halogênios; R3 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-C5 alquila; Cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, halogênio, e -C1-C5 alquila, em que -C1-C5 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, -C1-C5 alquila, -OC1-C5 alquila, -C2-C5 alquenila, -OC2-C5 alquenila, C3-6 cicloalquila, -(CH2)mfenila, e - 0(CH2)mfenila, em que -C1-C5 alquila, -OC1-C5 alquila, -C2-C5 alquenila, e - OC2-C5 alquenila são opcionalmente substituídos por 1-5 halogênios, e em que C3-6 cicloalquila e a fenila de -(CH2)mfenila e -0(CH2)mfenila são opcionalmente substituídas por 1-5 grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila, ditas C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila sendo opcionalmente substituídas por 1-3 halogênios; ou, alternativamente, R5 e R6 podem ser unidos para formar um grupo C3-C6 cicloalquila, dito grupo C3-C6 cicloalquila opcionalmente sendo substituído por 1-3 halogênios; R7 é selecionado do grupo consistindo de H e -C1-C6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios; m em cada exemplo é um inteiro de 0-2; η em cada exemplo é um inteiro de 0-2; ρ é um inteiro de O a 3; e q é um inteiro de 0-3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato do Anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, formar um anel naftaleno ou um anel benzoeteroaromático, selecionado do grupo consistindo de quinolila, isoquinolila, benzisoxazolila, indolila, indazolila, benzofurila, e benzotienila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, formar um anel naftaleno ou um anel benzoeteroaromático selecionado do grupo consistindo de quinolila, benzisoxazolila, indolila, indazolila, benzofurila, e benzotienila; Ar1 ser selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, e Ar2 ser selecionado do grupo consistindo de fenila e piridinila, em que Ar1 e Ar2 são cada um opcionalmente substituídos por grupos de 1 -4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, - C1-C4 alquila, -OC1-C4 alquila, -S(O)nC1-C4 alquila, -NO2 e -CN, em que -C1- C4 alquila, -OC1-C4 alquila, e -S(O)nC1-C4 alquila são, cada um opcionalmente, substituídos por 1-3 halogênios; B ser selecionado de -O- e -C(=0)-; -WZ ser -O-C(R5)(R6)-CO2R7; R1 e R2 serem, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OH, -CN, -NO2, -C1-C3 alquila, -OC1-C3 alquila, -S(O)2CH3, e -S(O)2CF3, em que -C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios; R5 e R6 serem, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, e -C1-C4 alquila, em que -C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1 -5 halogênios; R7ser selecionado do grupo consistindo de H e C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios; η é um inteiro de 0-2; ρ é um inteiro de O to 2; e q é um inteiro de 0-2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de: O anel A, junto com o anel fenila a que o anel A é fundido, formar um anel naftaleno ou um anel benzoeteroaromático, selecionado do grupo consistindo de benzisoxazolila, indazolila e benzofurila; Ar1 ser selecionado do grupo consistindo de fenila e piridinila e ser opcionalmente substituído por 1-2 grupos que são independentemente selecionados de C1-C4 alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios; Ar ser fenila, que é opcionalmente substituída por 1-2 grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -C1-C3 alquila, e -OC1-C3 alquila, em que -C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios; B ser -O-; -WZ ser -O-C(R5)(R6)-CO2H; Cada R1 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -C1-C3 alquila, e -OH, em que -C1-C3 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios; Cada R ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -C1-C3 alquila, -S(O)2CH3, e -S(O)2CF3, em que -C1-C3 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios; R5 e R6 serem cada um independentemente H ou -C1-C3 alquila; p ser um inteiro de 0-2; e q ser um inteiro de 0-2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula II, <formula>formula see original document page 97</formula> em que X-Y é selecionado do grupo consistindo de -O-N=, -N(R )-N=% -0-C(R2)=, -S-C(R2)=, e -N(R2)-CCR2)=.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Ar1 ser selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, e ser opcionalmente substituído por 1-2 grupos que são independentemente selecionados de C1-C4 alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios; Ar ser fenila, que é opcionalmente substituída por 1-2 grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -C1-C3 alquila, e -OCi-C3 alquila, em que -C1-C3 alquila e -OC1-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios; B ser selecionado de -O- e -C(=0)-; -WZ ser -O-C(R5)(R6)-CO2R7; Cada R1 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -C1-C3 alquila, -OCi-C3 alquila, e -OH, em que -Cr C3 alquila e -OCi-C3 alquila são opcionalmente substituídos por 1-3 halogênios; Cada R ser independentemente selecionado do grupo consistindo de H, -C1-C3 alquila, -S(O)2CH3, e -S(O)2CF3, em que -CrC3 alquila é opcionalmente substituída por 1-3 halogênios; R5 e R6 serem, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H e CrC3 alquila, em que -Ci-C3 alquila é opcionalmente substituída por 1-5 halogênios; R ser H ou -C1-C5 alquila; e ρ ser um inteiro de 0-2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula III, <formula>formula see original document page 98</formula> consistindo de halogênio, CH3, -CF3, -OH, -OCH3, e -OCF3; R é selecionado do grupo consistindo de H, -C1-C3 alquila, - CF3, -S(O)2CH3, e -S(O)2CF3; R3 é H ou C1-C3 alquila; e R6 é -C1-C3 alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Ar1 ser selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidinila, e piridinila, em que piridinila é conectada na posição-3 ao átomo-C do Anel A a que Ar1 é conectado, pirimidinila ser conectada na posição-5 ao átomo C do Anel A a que Ar1 é conectado, e Ar1 ser substituído por um substituinte -C2-C4 alquila, que é opcionalmente substituído por 1-3 F; Ar ser fenila, que é opcionalmente substituída por 1-2 grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN3 -C1-C2 alquila, -CF3, -OCH3, e -OCF3; B ser -O-; Cada R1 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CH3, -CF3, e -OH; R ser selecionado do grupo consistindo de H, -CH3, -CF3, - S(O)2CH3, e -S(O)2CF3; R5 ser H ou -CH3; e R6 ser -C1-C3 alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula IV <formula>formula see original document page 99</formula> em que DeE são, cada um independentemente, selecionados de -CH= e -N=; e R8 é -C2-C4 alquila, que é opcionalmente substituída por 1-3 F.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula V <formula>formula see original document page 100</formula> em que D é selecionado de -CH= e -N=; e R8 é -C2-C4 alquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula V, em que R8 ser n-propila; R2 ser H, -CH3, ou -S(O)2CH3; e R6 ser C1-C2 alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de X-Y ser - O-N=; e D ser -N=.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura mostrada abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a estrutura é selecionada do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 101</formula> <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula>
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento do diabetes melito Tipo 2.
16. Método para tratar uma ou mais doenças, distúrbios ou condições selecionados do grupo consistindo de (1) diabetes melito não dependente da insulina (NIDDM), (2) hiperglicemia, (3) baixa tolerância à glicose, (4) resistência à insulina, (5) obesidade, (6) distúrbios lipídicos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) baixos níveis de HDL, (12) altos níveis de LDL, (13) aterosclerose e suas seqüelas, (14) restenose vascular, (15) síndrome do intestino irritável, (16) doença inflamatória dos intestinos, (17) doença de Crohn, (18) colite ulcerativa, (19) obesidade abdominal, (20) retinopatia, (21) psoríase, (22) elevada pressão sangüínea, (23) síndrome metabólica, (24) hiperandrogenismo ovariano (síndrome ovariana policística) e outras doenças, distúrbios ou condições em que a resistência à insulina é um componente, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade de tal tratamento.
17. Método para tratar diabetes melito não dependentes da insulina (Tipo 2) em um paciente em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (1) o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2) um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de: (a) agonistas PPAR gama e agonistas parciais; b) biguanidas; c) inibidores da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B); d) inibidores da dipeptidil peptidase IV (DP-IV); (e) insulina ou um mimético da insulina; (f) sulfoniluréias (g) inibidores da a-glicosidase; (h) agentes que melhoram o perfil lipídico do paciente, ditos agentes sendo selecionados do grupo consistindo de (i) inibidores da HMG- CoA redutase, (ii) seqüestrantes do ácido biliar, (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um seu sal, (iv) agonistas do receptor da niacina, (v) agonistas PPARa5 (vi) inibidores da absorção do colesterol, (vii) inibidores da acil CoAxolesterol aciltransferase (ACAT), (viii) inibidores de CETP e (ix) antioxidantes fenólicos; (i) agonistas duplos de PPARa/γ, (j) agonistas PPARô, (k) compostos antiobesidade, (1) inibidores do transportador do ácido biliar ileal; (m) agentes antiinflamatórios; (n) antagonistas do receptor de glucagon; (o) GLP-I; (P) GIP-1; e (q) análogos de GLP-I e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos; e (3) um veículo farmaceuticamente aceitável.
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