BRPI0609399A2 - método para produzir compostos da 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 1-substituìda e intermediários dos mesmos - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA PRODUZIR COMPOSTOS DA 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINA 1-SUBSTITUìDA E INTERMEDIáRIOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um método para produzir compostos da 1 H-imidazo[4,5-c]quínolin-4-amina 1-substituida através de suas formamidas correspondentes. A presente invenção também se refere a novos intermediários da formamida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA PRODUZIR COMPOSTOS DA 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINA 1-SUBSTITUÍDA E INTERMEDIÁRIOS DOS MESMOS".
Campo da Técnica.
A presente invenção refere-se a um método para produzir oscompostos da 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 1-substituída, particular-mente a 1-isobutil-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, através de suas for-mamidas correspondentes. A presente invenção também se refere a novosintermediários da formamida.
Antecedentes da Invenção.
O imiquimod, ou o 1-isobutil-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina,é um modificador da resposta imune, útil para tratar infecções virais, taiscomo a verruga genital. O imiquimod foi primeiramente descrito pela EP145.340 e possui a seguinte fórmula estrutural:
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Alguns métodos diferentes foram descritos para a preparação doimiquimod e de outras 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas 1-substituídas.Determinados métodos, tais como aqueles descritos nas Patentes America-nas US 4.988.815, US 5.578.727, US 5.602.256, US 4.698.348, US4.689.338 e na US 4.929.624, usam os correspondentes precursores 4-cloroe suas conversões aos produtos finais 4-amina implicam em condições mui-to energéticas compreendendo o aquecimento sob a pressão na presençade hidróxido de amônio ou de amônia em reatores hermeticamente fechadospor longos períodos de tempo. Tais pressões necessárias são extremamenteelevadas, forçando assim a utilização de instalações especiais de produção.
Além disso, os ditos processos produzem produtos finais 4-amina com ren-dimentos moderados.
A presente invenção fornece um método para a produção de umcomposto de acordo com a fórmula (I):
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em que:
Ri é selecionado de um grupo consistindo em uma alquila decadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono e de uma alquila substituída de cadeia reta ou de cadeia ramificadacontendo de um a dez átomos de carbono, em que o substituinte é selecionado de um grupo consistindo em cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono, substituída por alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; alquenila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de dois a dez átomos de carbono e alquenila substituída de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de dois a dez átomos decarbono, em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em ciclo-alquila contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono substituída por alquila de cadeia reta ou decadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; hidroxialquila contendo de um a seis átomos de carbono; alcoxialquila em que a porçãoalcóxi contém de um a quatro átomos de carbono e a porção alquila contémde um a seis átomos de carbono; aciloxialquila em que a porção acilóxi é alcanoilóxi de dois a quatro átomos de carbono ou benzoilóxi, e a porçãoalquila contém de um a seis átomos de carbono; benzila; (fenil) etila; e fenila;os ditos substituintes benzila, (fenil) etila ou fenila sendo opcionalmentesubstituídos no anel benzênico por uma ou duas porções selecionadas independentemente de um grupo consistindo em alquila contendo de um a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo de um a quatro átomos de carbono,e halogênio, com a condição de que quando o dito anel benzênico for substituído por duas das ditas porções, então as porções contém juntas não maisdo que seis átomos de carbono;
R2 é selecionado de um grupo consistindo em hidrogênio; alquilade cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a oito átomos decarbono; benzila; (fenil) etila; e fenila; os substituintes benzila, (fenil) etila, oufenila sendo substituídos opcionalmente no anel benzênico por uma ou duasporções independentemente selecionadas de um grupo consistindo em al-quila inferior, alcóxi inferior, halogênio, e
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em que o Ra e o Rb são selecionados independentemente de umgrupo consistindo em hidrogênio, alquila de um a quatro átomos de carbono,fenila, fenila substituída em que o substituinte é selecionado de um grupoconsistindo em alquila de um a quatro átomos de carbono, alcóxi de um aquatro átomos de carbono, e halogênio; eZéde um grupo consistindo emum a quatro átomos de carbono contendo alcóxi, alquilamido, em que o gru-po alquila contém de um a quatro átomos de carbono, amina, amina substi-tuída em que o substituinte é alquila ou hidroxialquila de um a quatro átomosde carbono, azido, cloro, hidróxi, 1-morfolino, 1 -pirrolidino e tioalquila de uma quatro átomos de carbono; R é de um grupo consistindo em alcóxi inferior,halogênio, e uma alquila inferior; e n é zero ou um, ou um sal de adição áci-da, farmaceuticamente aceitável, do mesmo.
A presente invenção mostra vantagens importantes sobre a téc-nica anterior porque as circunstâncias de alta pressão não são necessáriaspara conduzir a transformação em condições de temperatura reacional deli-cadas, permitindo assim realizar o processo em instalações convencionais.Contrariamente à técnica anterior, os tempos de reação são curtos e oscompostos (I) podem ser isolados quase quantitativamente.
A presente invenção compreende:
(i) reagir a 4-halo-1H-imidazo-[4,5-c]quinolina (II):<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R, Ri, R2 e n são tal como definidos acima, e X é um halogênio selecionado do grupo consistindo em cloro e bromo, com formamida,
fornecendo assim o composto de acordo com a fórmula (III):
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em que R, Ri, R2 e n são tal como definidos acima, e (ii) convertendo (III) no composto final (I) por tratamento térmico ou por hidrólise ácida ou alcalina.
Os intermediários da fórmula geral (II) nos quais X é cloro, podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como aqueles descritos nasPatentes US 4.988.815, US 5.578.727, US 5.602.256, US 4.698.348, US4.689.338 e na US 4.929.624. Quando X é bromo, os intermediários da fórmula geral (II) podem ser preparados, por exemplo, a partir dos N-óxidos correspondentes pela reação com oxibrometo de fósforo.
De acordo com a presente invenção, 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 1-substituída, de acordo com a fórmula geral (I), pode ser preparadatal como mostrado no Esquema 1:<formula>formula see original document page 6</formula>
Esquema 1
Em uma outra modalidade, os intermediários da 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida substituídos na posição 1 (III) são preparados rea-gindo as 4-halo-1H-imidazo-[4,5-c]quinolinas (II) com a formamida em cir-cunstâncias solvolíticas ou com a formamida em um outro meio solvente, napresença de uma base, em uma ampla faixa de temperaturas, preferivelmen-te de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, e mais preferivel-mente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 110°C.
Em outra modalidade, o dito meio solvente pode ser selecionadode um grupo de solventes polares apróticos tais como o dimetilsulfóxido, adimetilacetamida, a N-metilpiperidona, a N-metilpirrolidona, a dimetilforma-mida e a 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou as misturas dos mesmos, preferi-velmente, o dimetilsulfóxido.
Em uma outra modalidade, quando os solventes polares apróti-cos são usados, a adição de um catalisador de transferência de fase é op-cional. O catalisador de transferência de fase é selecionado de um grupoconsistindo no brometo de tetrabutilamônio, no cloreto de tetrabutilamônio eno sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio. São preferidos o cloreto de te-trabutilamônio e o sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio.
Em uma outra modalidade, as bases são selecionadas do grupoconsistindo em hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos,de carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos, de bicar-bonatos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos, de alcóxidos demetais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos ou de hidretos de metais al-calinos e de metais alcalinos-terrosos. Os alcóxidos, e mais especificamenteo tert-butóxido de potássio, são preferidos.
As formamidas intermediárias (III) podem ser isoladas do meioreacional ou alternativamente é possível forçar sua conversão completa aoscorrespondentes compostos finais (I). Quando os compostos (III) são isola-dos, então eles podem ser hidrolisados por métodos conhecidos na QuímicaOrgânica. Os inventores preferiram não isolar os ditos intermediários a fimde simplificar o processo.
Em uma outra modalidade, as formamidas intermediárias (III)não são isoladas.
Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende oscompostos de acordo com a fórmula (III).
Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção com-preende o composto de acordo com a fórmula (III) que é a 1 -isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida.
Vantajosamente, o método de acordo com a presente invençãonão necessita de instalações especiais de produção porque a alta pressãonão é necessária e as temperaturas operacionais são brandas. Além disso,quando as formamidas intermediárias não são isoladas, os produtos finaiscorrespondentes são produzidos em uma única etapa com um rendimentoquase quantitativo.
Os vários aspectos de acordo com a presente invenção sãodescritos em mais detalhes nos exemplos não limitantes apresentados daquipor diante.Exemplo 1: 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida.
Tertc-butóxido de potássio (4,32 g, 0,038 mol), 4,5 ml de dimeti-lacetamida e 1,53 ml (0,038 mol) de formamida foram adicionados em umfrasco de fundo redondo de 50 ml, sob atmosfera inerte seguida de agitaçãopor 30 minutos. Após a adição de 4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1 g,3,8 mmols), a mistura foi aquecida a 120°C, seguida de agitação por 1 horae então resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada se-guindo-se de lavagem com água abundante com posterior secagem paraproduzir 0,4 g de 1-isobutil-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida. Comrendimento de 39%. As águas-mães foram concentradas sob vácuo e preci-pitadas com dicloreto de metileno para produzir 0,5 g de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida. Rendimento de 54%.PF: 225°C a 226°C.
IV: 3469, 3177, 3127, 2954, 1687, 1582 cm"1.1H RMN (CDCI3): 9,98 (d, J=10,4 hertz, 1H, CHO), 9,66 (d, J=10,8 hertz, 1H,NH), 8,13 (s, 1H, NCH=N), 8,04 (m, 2H, aromático), 7,64 (m, 1H, aromático),7,52 (m, 1H, aromático), 4,36 (d, J=7,2 hertz, 2H, CH2), 2,37 (m, 1H,(CH3)2CH), 1,05 (d, J=6,8 hertz, 6H, 2CH3).
13C RMN (CDCI3): 162,8 (ÇO), 144,27 (NÇHN), 143,86 (NÇNH), 133,98 (Ç-Ar), 129,25 (ÇH-Ar), 128,22 (ÇH-Ar), 127,83 (ÇH-Ar), 124,87 (ÇH-Ar),120,03 (ÇH-Ar), 116,82 (Ç-Ar), 109,97 (ÇH-Ar), 55,19 (ÇH2), 28,81((CH3)2ÇH), 19,78 (ÇH3).
Exemplo 2: 1 -isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Terc-butóxido de potássio (2,16 g, 0,019 mol), 4,5 ml de dimetilsul-fóxido e 0,76 ml (0,019 mol) de formamida foram adicionados em um frasco defundo redondo de 50 ml, sob atmosfera inerte seguida de agitação por 30 minu-tos. Após a adição de 4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1 g, 3,8 mmols), amistura foi aquecida a 105°C, seguida de agitação por duas horas e então res-friada à temperatura ambiente. Então 10 ml de água e HCI 6N foram seqüenci-almente adicionados até pH 8. A mistura reacional foi filtrada seguindo-se delavagem com água abundante com posterior secagem para produzir 0,91 g de1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. Com rendimento de 98%.Exemplo 3: 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Terc-butóxido de potássio (3,69 g, 0,033 mol), 5 ml de dimetila-cetamida e 1,31 ml (0,033 mol) de formamida foram adicionados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, sob atmosfera inerte seguida de agitação por 30 minutos. Após a adição de 4-bromo-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (1 g, 3,3 mmols), a mistura foi aquecida a 140°C, seguida de agitação por duas horas e então resfriada à temperatura ambiente. Foram então adicionados 10 ml da água e a mistura reacional foi filtrada seguindo-se de lavagem com água abundante com posterior secagem para produzir 0,75 g de 1 -isobutil-10 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida. Com rendimento de 75,4%.
Claims (18)
1. Processo para produção da 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 10</formula>em que:R1 é selecionado de um grupo consistindo em uma alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono e de uma alquila substituída de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono, em que o substituinte é selecionado de um grupo consistindo em cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono e cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono, substituída por alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; alquenila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de dois a aproximadamente dez átomos de carbono e alquenila substituída de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de doisa dez átomos de carbono, em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono substituída por alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; de hidroxialquila contendo de um a seis átomos de carbono;alcoxialquila em que a porção alcóxi contém de um a quatro átomos de carbono e a porção alquila contém de um a seis átomos de carbono; aciloxial-quila em que a porção acilóxi é alcanoilóxi de dois a quatro átomos de carbono ou benzoilóxi, e a porção alquila contém de um a seis átomos de carbono; benzila; (fenil) etila; e fenila; os ditos substituintes benzila, (fenil) etila ou fenila sendo opcionalmente substituídos no anel benzênico por uma ou duas porções selecionadas independentemente de um grupo consistindo em alquila contendo de um a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo de uma quatro átomos de carbono, e em halogênio, com a condição de que quando o dito anel benzênico for substituído por duas das ditas porções, então as porções contém juntas não mais do que seis átomos de carbono;R2 é selecionado de um grupo consistindo em hidrogênio; alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de um a oito átomos de carbono; benzila; (fenil) etila; e fenila; os substituintes benzila, (fenil) etila, ou fenila sendo substituídos opcionalmente no anel benzênico por uma ou duas porções independentemente selecionadas de um grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, <formula>formula see original document page 11</formula> em que o Ra e o Rb são selecionados independentemente de umgrupo consistindo em hidrogênio, alquila de um a quatro átomos de carbono, fenila, e fenila substituída em que o substituinte é selecionado de um grupo consistindo em alquila de um a quatro átomos de carbono, alcóxi de um a quatro átomos de carbono, e halogênio; e Z é selecionado do grupo consistindo em alcóxi contendo de um a quatro átomos de carbono, alquilamido, em que o grupo alquila contém de um a quatro átomos de carbono, amina, amina substituída em que o substituinte é alquila ou hidroxialquila de um a quatro átomos de carbono, azido, cloro, hidróxi, 1-morfolino, 1 -pirrolidino e tioalquila de um a quatro átomos de carbono; R é selecionado do grupo consistindo em alcóxi inferior, halogênio, e uma alquila inferior; e n é zero ou um, compreendendo:i. reagindo uma 4-halo-1 H-imidazo-[4,5-c]quinolina de fórmula (I-I): <formula>formula see original document page 11</formula>em que R, Ri, R2 e n são tal como definidos acima; e X é um ha-logênio selecionado de um grupo consistindo em cloro e bromo, com forma-mida, obtendo assim a 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-formamida de fórmula (III):<formula>formula see original document page 12</formula>em que R, Ri, R2 e n são tal como definidos acima e;ii. removendo o grupo formila do composto (III).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a forma-mida está sob condições solvolíticas ou forma uma mistura com um outro solvente, na presença de uma base.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o solvente é um solvente polar aprótico.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente polar aprótico é selecionado de um grupo consistindo em dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, N-metilpiperidona, N-metilpirrolidona, dimetilformamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou misturas dos mesmos.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente é o dimetilsulfóxido.
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a base é selecionada de um grupo consistindo em hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos, de carbonatos de metais alcalinos e de metais al-calinos-terrosos, de bicarbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos, de alcóxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos ou de hidretos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a base é um alcóxido alcalino ou alcóxido de metal alcalino terroso.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a base é um alcóxido alcalino.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o alcóxidoalcalino é o terc-butóxido de potássio.
10. Processo de acordo com a reivindicação 2, compreendendo o uso opcional de um catalisador de transferência de fase quando um outro solvente é usado.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o ditocatalisador de transferência de fase é selecionado de um grupo consistindo em brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio e sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que dito o catalisador de transferência de fase é o cloreto de tetrabutilamônio ou sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a remoção do dito grupo formila é realizada por um método selecionado de um grupo consistindo em: a) tratamento térmico; b) hidrólise ácida e, c) hidrólisebásica.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a for-mamida intermediária (III) não é isolada.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura está na faixa de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a temperatura está na faixa de aproximadamente 70°C a aproximadamente 110°C.
17. Composto de fórmula (III), como definido na reivindicação 1.
18. Composto de fórmula (III), de acordo com a reivindicação 17, 25 que é a 1 -isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina--4-formamida.
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| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |