BRPI0609407A2 - processo para produção de benzimidazóis 8-n-substituìdos por amida e uso dos mesmos como medicamentos - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PRODUçãO DE BENZIMIDA-ZóIS 8-N-SUBSTITUìDOS POR AMIDA E USO DOS MESMOS COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a 8-N-benzimidazóis amida-substituidas, e aos sais fisiologicamente aceitaveis e fisiologicamente funcionais derivados dos mesmos. A invenção também refere-se a compostos de fórmula (1) em que os radicais têm as designações citadas, e aos sais fisiologicamente aceitaveis dos mesmos. Os compostos são adequados, por exemplo, como medicamentos para a prevenção e tratamento do diabetes tipo 2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PRODUÇÃO DE BENZIMIDAZÓIS 8-N-SUBSTITUÍDOS POR AMIDA E USO DOS MESMOS COMO MEDICAMENTOS".

A presente invenção refere-se a 8-N-benzimidazóis substituídospor amida e aos sais fisiologicamente compatíveis e fisiologicamente funcionais derivados dos mesmos.

A EP1069124 descreve 2-benzimidazolaminas como agonistasdo receptor opióide ORL-1.

A WO 97/12615 descreve derivados do benzimidazol como inibidores da lipoxigenase 15-LO.

A WO 02/04425 descreve inibidores de polimerase viral, estruturalmente semelhantes.

A WO 02/46168 descreve derivados do benzimidazol para tratamento da doença de Alzheimer.

Um objetivo da invenção foi, portanto, fornecer compostos queexibam uma ação que possa ser utilizada terapeuticamente para redução deaçúcar no sangue. Estes compostos devem ser particularmente adequadospara o tratamento de diabetes.

A invenção, por conseguinte, refere-se a compostos da fórmula I.

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em que:

R20 representa H, (Ci-C3)-alquila, em que (CrC3)-alquila é mono ou polissubstituída por CN, N02, SH, OH, (d-CeJ-alquila, 0-(CrC6)- alquila ou S-(Ci-C6)-alquila;

C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquilaou S-(CrC6)-alquila;

(C7-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-aril (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ouS(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br,I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(Ci-C6)-alquila;

R21 representa (Ci-C3)-alquila, em que (d-C3)-alquila é monoou polissubstituída por CN, N02) SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquilaou S-(CrC6)-alquila;

(C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquilaou S-(Ci-C6)-alquila;

(C7-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C2-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, emque (Ci-Ç6)-alquileno-(C6-Cio)-arila (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclilaou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila,alquileno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl,Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(Ci-C6)-alquila;

Excluindo as definições de fenila não substituída e benzila nãosubstituída do radical R21;

R3 representa (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C3)-alquila, fenila, piridila, em que os radicais alquila, cicloal-quila, cicloalquilaquila, fenila e piridila são mono ou polissubstituídos por CN,N02, -CF3, -OCF3, OR12, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7,COOR7, CONR7R8 ou OCONR7R8;

(C2-Cio)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclilaou (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila, em que os radicais alquenila, alquinila,arila, heterociclila e alquilenoarila podem ser mono ou polissubstituídos porF, Cl, Br, I, CN, N02, OH, (Ci-C6)-alquila, -CF3, -OCF3, OR7, NR7R8,NR7CONR7R8, COR7, 0C0R7, 0CC0R7, C00R7, CONR7R8 ouOCONR7R8;

excluindo as definições de fenila não substituída e piridila nãosubstituída, além daquelas de fenila e piridila, cada uma substituída por F,Cl, Br, I ou (Ci-C6)-alquila do radical R3;

R7 e R8 representam independentemente H, (Ci-C6)-alquila,-CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrCe)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (d-CeJ-alquileno-NRgRIO, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)2R9,(Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;

R9 e R10 representam independentemente H, (CrC6)-alquila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (Ci-C6)-alquileno-heterociclila;

R12 representa (Ci-C6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (Ci-C6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (C2-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;

R4 e R5 representam independentemente H, (CrC6)-alquilaou (C3-C8)-cicloalquila, em que (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podeser substituída por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, OH, 0(CrC6)-alquila, Oarila, Oheteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(CrC6)-alquila ou S(0)2(Ci-C6)-alquila, em que estes gruposalquila podem, por sua vez, serem substituídos por F, Cl, Br ou I;

R11 representa H, F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-ciclo-alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, Nííd-CeJ-alquila^ ou0-(Ci-C6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;

n representa 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.É dada preferência a compostos da fórmula I em que um oumais radicais são, individualmente, definidos da forma como segue:R20 representa H;

R21 representa (C3-Ci0)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, fenila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-piridila, em que os radicais cicloalqui-la, arila e piridila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN,N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, O-íd-CeJ-alquila ou S-(CrC6)-alquila;

excluindo as definições de fenila não substituída e benzila nãosubstituída do radical R21;

R3 representa (Ci-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C3)-alquila, fenila, piridila, em que os radicais alquila, ciclo-alquila, fenila e piridila são mono ou polissubstituídos por CN, N02, -CF3,-OCF3, OR12, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7,CONR7R8 ou OCONR7R8;

(C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquenila, (C6-Ci0)-arila, heterociclilaou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que os radicais alquenila, alquinila,arila, heterociclica e alquilenoarila podem ser mono ou polissubstituídos porF, Cl, Br, I, CN, N02, OH, (d-CeJ-alquila, -CF3, -OCF3, OR7, NR7R8,NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8 ou O-CONR7R8;

excluindo as definições de fenila não substituída e piridila nãosubstituída, além daquelas de fenila e piridila individualmente substituídaspor F, Cl, Br, I, OH ou (Ci-C6)-alquila, do radical R3;

R7 e R8 representam cada um independentemente H, (Ci-C6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (C1-C6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;

R9 e R10 representam cada um independentemente H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;

R12 representa (Ci-C6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (Ci-C6)-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (Ci-C6)valquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (C2-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;

R4 e R5 representam independentemente H, (Ci-C6)-alquila oü(C3-C8)-cicloalquila, em que (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídas por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)2, OH, CKCrCeJ-alquila, Oarila, Oheteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(Ci-Ce)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, em que estes gruposalquila podem, por seu turno, serem substituídos por F, Cl, Br ou I;

R11 representa H, F, Cl, Br, I, (d-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alqui-la)2 ou 0-(Ci-C6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou po-lissubstituídos por F, Cl, Br ou I;

n representa 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos)

É dada particular preferência a compostos da fórmula I em queum ou mais radicais são individualmente definidos da forma como segue:

R20 representa H;

R21 representa (C3-Ci0)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, fenila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-piridila, em que os radicais cicloalqui-la, arila e piridila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN,N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;excluindo as definições de fenila não substituída e benzila não substituída doradical R21;

R3 representa independentemente (C2-Ci0)-alquenila ou (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila, em que os radicais alquenila e (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br;R4 e R5 representam cada um H;n representa 0;

e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos

É dada preferência muito particular a compostos da fórmula I emque um ou mais radicais são, individualmente, definidos conforme segue:

R20 representa H;

R21 representa (C3-Ci0)-cicloalquila, benzila, piridila, fenila, emque os radicais alquila, cicloalquila e benzila podem ser mono ou polissubsti-tuídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ouS-(Ci-C6)-alquila;

excluindo as definições de fenila não substituída e benzila não substituída doradical R21.

R3 representa independentemente (C2-Ci0)-alquenila ou (d-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, em que os radicais alquenila e (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br;

R4 e R5 representam cada um H;

n representa 0;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

A invenção está relacionada a compostos da fórmula I, na formade seus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, além de seusdiastereômeros e misturas dos mesmos.

Quando os radicais ou substituintes ocorrerem mais de uma veznos compostos da fórmula I, todos eles poderão, independentemente, ter asdefinições especificadas e serem iguais ou diferentes.

Em virtude de sua alta solubilidade em água, sais farmaceutica-mente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações medici-nais, em comparação aos compostos de partida ou básicos. Estes sais deve-rão possui um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Os sais ácidosacrescentados, farmaceuticamente aceitáveis e adequados dos compostosda invenção são sais de ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorí-drico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico eácido sulfúrico e ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácidobenzeno sulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etano sulfônico, ácidofumárico, ácido glucônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metano sulfônico, ácidosuccínico, ácido p-tolueno sulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de amônia, sais de metais alcalinos (como,sais de sódio e de potássio) e sais de metais alcalino-terrosos (como sais demagnésio e de cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou de etilenodiamina.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável como, porexemplo, trifluoracetato, são igualmente incluídos no escopo da invençãocomo produtos intermediários úteis para o preparo ou purificação de sais,farmaceuticamente aceitáveis, e/ou para o uso em aplicações não terapêuticas como, por exemplo, in vitro.

O termo "derivado fisiologicamente funcional", utilizado nestedocumento, refere-se a qualquer derivado fisiologicamente compatível de umcomposto da invenção da fórmula I, como, por exemplo, um éster que ao seradministrado a um mamífero, como, por exemplo, o ser humano, é capaz(direta ou indiretamente) de formar um composto da fórmula I ou um metabólito ativo do mesmo.

Os derivados fisiologicamente funcionais incluem também pró-fármacos dos compostos da invenção. Estes pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo dando origem a um composto da invenção. Estes prófármacos podem ou não ser, por si só, ativos.

Os compostos da invenção podem também estar presentes emdiversas formas polimórficas, como, por exemplo, sob as formas polimórficasamorfa e cristalina. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção estão incluídas no escopo da invenção, sendo ainda um aspecto adicional da invenção.

Doravante, todas as referências a "composto(s) da fórmula (I)"se relacionam a composto(s) da fórmula I conforme descrito(s) acima, alémde seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descritos aqui.

Entende-se que um radical alquila signifique uma cadeia linearou ramificada de hidrocarbonetos que contenha um ou mais carbonos como,por exemplo, radicais metila, etila, isopropila, terc-butila, hexila.

Os radicais alquila podem ser mono ou polissubstituídos porgrupos adequados como, por exemplo:

F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3l CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, O-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(Ci-C6)-heterociclo;

P03H2) S03H, S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(d-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila( S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 em que n podeser de 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico por ser até bisubstituí-do por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquilaou NH2;

C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, NH-CO-(Ci-C6)-alquila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hete-rociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(d-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila,Nííd^-alquiO-COO-íd-CeJ-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-COO-arila, N((CrC6)-alquil)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), Nííd-CeJ-alquilaJ-CO-NH-arila, N((d-C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquila)2, Nííd-Ceí-alquiO-CO-Nííd-CeJ-alquiO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((d-C6)-alquil)-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(aril)-COO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(hetero-ciclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(ari-la)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo,em que n pode ser de 0 a 6, em que o radical arila ou radical heterocíclicopode ser de mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2) NH(d-C6)-alquila, N((d-C6)-alqui-la)2, S02-CH3l COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.

Entende-se que um radical alquenila signifique uma cadeia linearou ramificada de hidrocarbonetos que contenha dois ou mais carbonos emligações duplas, como por exemplo, os radicais vinila, alila, petenila, 2-metil-but-2-eno-4-ila.

Os radicais alquenila podem ser mono ou polissubstituídos porgrupos adequados como, por exemplo:

F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(d-C6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alque-nila, (C2-C6)-alquinila, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;

P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alquila, S02N[(d-C6)-alquila]2, S-(d-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(d-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-he-terociclo, S02-N((d-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((d-C6)-alquil)(CH2)n-hete-rociclo, S02-N((CH2)n-arila)2) S02-N((CH2)n-heterociclo)2) em que n pode serde 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até di-substituídopor F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila ou NH2;

C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, NH-CO-(Ci-C6)-alquila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hetero-ciclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-íd-Ceí-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-(d-C6)-alquila,N((d-C6)-alquil)-COO-(Ci-C6)-alquila, N((d-C6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-COO-arila, N((CrC6)-alquil)-COO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N((CrC6)-alquil)-CO-NH-arila, N((d-C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquila)2, NÍÍCrCeí-alquiO-CO-NÍÍCrCeJ-alquiO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(arila)2> N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(aril)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila,N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-íd-CeJ-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-

CO-N((Ci-C6)-alquila)2, NíheterocicloJ-CO-N^CrCeJ-alquila^, N(aril)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2) arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser de 0 a 6, em que o radical arila ou o radicalheterocíclico pode ser de mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3,N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, NH2) NH(CrC6)-alquila,N((CrC6)-alquila)2) S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.

Entende-se que um radical alquinila signifique uma cadeia linearou raminificada de hidrocarbonetos que contenha dois ou mais carbonoscom ligações tríplices como, por exemplo, etinila, propinila, butinila, hexinila.

Os radicais alquinila podem ser mono ou polissubstituídos porgrupos adequados como, por exemplo:

F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2, CONH(Ci-C6)alquila, CONtíd-CeJalquila]^ cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(Ci-C6)-alquila, O-CO-íd-CeJ-alquila, O-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(d-C6)-heterociclo;

P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(d-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((d-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n podeser de 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até bisubstituí-do por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3) 0-(d-C6)-alquila, (d-C6)-alquilaou NH2;

C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2( NH-CO-(d-C6)-alquila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heteroci-cio, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila, N((d-C6)-alquil)-COO-(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-COO-arila, N((CrC6)-alquil)-COO-heteroci-clo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N((CrC6)-alquil)-CO-NH-arila,N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alqui-la)2, NííCi-CeJ-alquiO-CO-Nííd-CeJ-alquiO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((d-C6)-alquil)-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2> N(aril)-CO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alqui-la, N(aril)-COO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila),N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((d-C6)-alqui-la)2, N(heterociclo)-CO-N((d-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila,N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(arila)2, N(heteroci-clo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, ém que n po-de ser de 0 a 6, em que o radical arila ou o radical heterocíclico podem serde mono a trissubstituídos por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.

Entende-se que um radical arila signifique um radical fenila, naftila, bifenila, tetrahidronaftila, alfa ou beta-tetralonila, indanila ou indan-1-onila.

Os radicais arila podem ser mono ou polissubstituídos por gru-pos adequados como, por exemplo:

F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alque-nila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(d-C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;

P03H2) S03H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2, S-(CrC6)-alquila, S-(ÇH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(d-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n podeser de 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico podem ser até bisubs-tituídos por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2;

C(=NH)(NH2), NH2, NH-(d-C6)-alquila, N((d-C6)-alquila)2, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hetero-ciclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila,Nííd-CeJ-alquiO-COO-íd-CeJ-alquila, N((d-C6)-alquil)-CO-arila, N((d-C6)-alquil)-CO-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-COO-arila, N((d-C6)-alquil)-COO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-CO-N((d-C6)-alquila)2, N((d-C6)-alquil)-CO-N((d-C6)-alquil)-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((d-C6)-alquil)-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-CO-N-(arila)2, N((d-C6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2> N(aril)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(aril)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(d-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(hetero-ciclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((d-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((d-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N((d-C6)-alquil)-arila, NíheterocicloJ-CO-Nííd-CeJ-alquiO-arila, N(aril)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-hetero-ciclo, em que n pode ser de 0 a 6, em que o radical arila ou o radical hetero-cíclico podem ser de mono a trissubstituídos por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02,CN, OCF3, 0-(d-C6)-alquila, (d-C6)-alquila, NH2, NH(d-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2) S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.Entende-se que um radical cicloalquila significa um sistema emanel que compreende um ou mais anéis e está presente na forma saturadaou parcialmente não saturada (com uma ou mais ligações duplas) e é formado exclusivamente por átomos de carbono como, por exemplo, cicloropriIa, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila ou adamantila.

Os radicais cicloalquila podem ser mono ou polissubstituídos porgrupos adequados como, por exemplo:

F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CO-NH2, CONHÍd-CeJalquila, CON[(Ci-C6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(Ci-C6)-arila, 0-CO-(d-C6)-heterociclo;

P03H2, S03H, S02-NH2, SOgNHÍd-CeJ-alquila, S02N[(d-C6)-alquila]2 , S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(Ci-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n podeser de 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico podem ser até bisubs-tituídos por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2;

C(=NH)(NH2), NH2) NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, NH-CO-(d-C6)-alquila, NH-COO-(d-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hete-rociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(d-C6)-alquila,

N((Ci-C6)-alquil)-COO-(d-C6)-alquila, N((d-C6)-alquil)-CO-arila, N((d-C6)-alquil)-CO-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-COO-arila, N((CrC6)-alquil)-COO-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((d-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((d-C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N((d-C6)-alquila)2, N((d-C6)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N((CrC6)-alquil)-

CO-N((d-C6)-alquil)-heterociclo, N((d-C6)-alquil)-CO-N-(arila)2, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(d-C6)-alquila, N(aril)-COO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(d-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(hetero-ciclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(aril)-CO-NH-ari|a, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(arila)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2l arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-hete-rociclo, em que n pode ser de 0 a 6, em que o radical arila ou o radical hete-rocíclico podem ser de mono a trissubstiiuídos por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02,CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (d-C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.

Entende-se que radical heterociclila, heterociclo e heterocíclicosignificam anéis e sistemas em anel, os quais, além de carbono, contêmtambém heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.Esta definição inclui também sistemas em anel em que o heterociclo ou radi-cal heterocíclico é fundido a anéis de benzeno. O heterociclo ou o radicalheterocíclico pode ser aromático, saturado ou alifático parcialmente não sa-turado.

Os radicais heterocíclicos adequados ou "radicais heterocíclicos"são acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotio-fenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbo-linila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila,cromanila, cromenila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila,dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazo-linila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila,isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoqui-nolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftatridinila,octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila,pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila,fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila,pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piri-doimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila,2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroqui-nolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila,1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.

A piridila é a 2-, 3- ou 4-piridila. A tienila é a 2- ou 3-tienila. A furila é a 2- ou 3-furila.

Os grupos N-óxido destes compostos estão também incluídos, asaber, por exemplo, 1-óxi-2, -3- ou -4-piridila.

Também estão incluídos, os derivados com mono ou polianéisbenzofundidos destes heterociclos.

Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem sermono ou polissubstituídos por grupos adequados como, por exemplo, F, Cl,Br, I, CF3, N02, N3> CN, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Ci-C6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila,0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;

P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquila]2 , S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SOríCrCeí-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-he-terociclo, S02-N((Ci -C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((Ci -C6)-alquil)(CH2)n-he-terociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2l em que n podeser de 0 a 6 e o radical arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstitu-ído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (d-C6)-alquilaouNH2;

C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, NH-CO-(Ci-C6)-alquila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hete-rociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila,N((Ci-C6)-alquil)-COO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-COO-arila, N((Ci-C8)-alquil)-COO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-(Ci-C6)-alquil), N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquila)2, Nííd-CeJ-alquiO-CO-NííCi-CeJ-alquiO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N-(arila)2) N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(aril)-COO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(hete-rociclo)-COO-arila, NíariO-CO-NH-íd-CeJ-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N'((Ci-C6)-alquila)2, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquila)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(ari-la)2, N(heterociclo)-CO-N-(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo,em que n pode ser de O a 6, em que o radical arila ou radical heterocíclicopode ser de mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3)0-(CrC6)-alquila, (d-CeJ-alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((d-C6)-al-quila)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila ou CONH2.

0(s) composto(s) da fórmula (I) pode(m) ser também adminis-trado^) em combinação com outros ingredientes ativos.

A quantidade de um composto da fórmula I, necessária para seobter o efeito biológico desejado, depende de uma série de fatores como,por exemplo, o composto específico selecionado, o uso pretendido, o modode administração e a condição clínica do paciente. A dose diária está incluí-da geralmente no intervalo de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50mg) por dia por quilo de peso corporal, como, por exemplo 3-10 mg/kg/dia.Uma dose intravenosa pode, por exemplo, estar no intervalo de 0,3 mg a 1,0mg/kg e pode ser adequadamente administrada sob a forma de uma infusãoem uma vazão de 10 ng a 100 ng por quilo por minuto. Soluções de infusãoadequadas para esses fins podem, por exemplo, conter de 0,1 ng a 10 mg,tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Doses únicas podem conter, porexemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Ampolas para injetáveis po-dem, por conseguinte, conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e fórmulas dedoses únicas, que podem ser administradas por via oral, por exemplo, com-primidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg, tipica-mente de 10 a 600 mg. Os compostos da fórmula I podem ser utilizados paraterapia das condições supramencionadas sob a forma de os próprios com-postos, embora estes estejam, de preferência, sob a forma de uma composi-ção farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo, evidentemente, teráde ser aceitável, no sentido de que seja compatível com os outros constituin-tes da composição e de que não acarrete danos à saúde do paciente. O veí-culo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é de preferência formu-lado com o composto sob a forma de dose única como, por exemplo, umcomprimido que poderá conter de 0,05 a 95% por peso do ingrediente ativo.

Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem da mesma forma estarpresentes, incluído outros compostos da fórmula I. As composições farma-cêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos processos farma-cêuticos conhecidos, o qual consiste essencialmente na mistura dos consti-tuintes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da invenção são aquelas pró-prias para administração oral, retal, tópica, perioral (por exemplo, sublingual)e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intra-venosa), embora o modo mais apropriado de administração dependa, emcada caso específico, da natureza e gravidade da condição a ser tratada edo tipo do composto da fórmula I utilizado em cada caso. Formulações re-vestidas e revestidas de liberação prolongada são também englobadas peloescopo da invenção. É dada preferência a formulações resistentes a ácidose a suco gástrico. Revestimentos adequados que resistem a suco gástricoincluem acetato ftalato celulose, acetato ftalato polivinila, hidroxipropilmetilftalato celulose e polímeros aniônicos do ácido metacrílico e metacrilato demetila.

Preparados farmacêuticos apropriados para administração oralpodem ser em unidades separadas como, por exemplo, cápsulas, cachêts,goma em forma de losango ou em comprimidos, cada um destes contendouma certa quantidade do composto da fórmula I; em pó ou grânulos; em so-lução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou sob a formade emulsão óleo-água ou água-óleo. Estas composições podem, conformeanteriormente mencionado, ser preparadas por qualquer processo farmacêutico apropriado que inclua uma etapa em que o ingrediente ativo e o veículo(o qual pode compreender um pu mais constituintes adicionais) sejam colocados em contato. De uma maneira geral, as composições são preparadaspor mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo líquido e/ou finalmente dividido em veículo sólido, após a qual o produto émoldado, se necessário. Por exemplo, um comprimido pode ser produzidodessa forma por compressão ou moldagem em pó ou grânulos do composto,opcionalmente com um ou mais constituintes adicionais. Comprimidos produzidos por compressão podem ser preparados sob forma livre circulante,por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados a um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou um (ou mais) tensoativos/dispersantesem uma máquina própria. Comprimidos moldados podem ser preparadospela moldagem do composto pulverizado, umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina própria.

Composições farmacêuticas próprias pra administração perioral(sublingual) incluem gomas em forma de losango contendo um composto dafórmula I com uma sacarose de sabor de costume e goma arábica ou tragacanta, e pastilhas que incluem o composto em uma base inerte como, por exemplo, gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas próprias para administração parenteral incluem preparados aquosos de preferência estéreis de um composto da fórmula I, os quais são de preferência isotônicos com o sangue do receptor pretendido. Estes preparados são de preferência administrados por via intravenosa, embora a administração possa ser também por via subcutânea,intramuscular ou intradérmica sob a forma de injeção. Estes preparados podem ser produzidos de preferência pela mistura do composto com água etornando a solução obtida estéril e isotonica com o sangue. Composiçõesinjetáveis de acordo com a invenção contêm geralmente de 0,1 a 5% empeso do composto ativo.

Composições farmacêuticas próprias para administração retalsão de preferência preparadas na forma de supositórios de dose única. Es-tes podem ser preparados pela mistura de um composto da fórmula I comum ou mais veículos sólidos convencionais como, por exemplo, manteiga decacau e pela moldagem da mistura resultante.

Composições farmacêuticas próprias para aplicação tópica so-bre a pele são de preferência na forma de uma pomada, creme, loção, pas-ta, spray, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser utilizados incluemgelatina de petróleo, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações dedois mais destas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presenteem uma concentração de 0,1 a 15% por peso da composição, de preferênciade 0,5 a 2%.

A administração transcutânea também é possível. Composiçõesfarmacêuticas próprias para aplicações transcutâneas podem ser na formade emplastros de uso único, adequados para contato próximo prolongadocom a epiderme do paciente. Estes emplastros contêm adequadamente oingrediente ativo em uma solução aquosa tamponada opcional, dissolvidae/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Uma concentra-ção adequada do ingrediente ativo é de aproximadamente 1% a 35%, depreferência de aproximadamente 3% a 15%. Um meio particular de liberaçãodo ingrediente ativo pode ser por transporte elétrico ou iontoforese, conformedescrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Os compostos da fórmula I podem ser administrados isolada-mente ou então em combinação com outros ingredientes ativos. Outros in-gredientes ativos que podem ser utilizados em produtos combinados são osque se seguem:

Todos os antidiabéticos, mencionados no Rote Liste 2001, capí-tulo 12. Eles podem ser combinados com os compostos da invenção da fór-mula I, particularmente para melhora sinergística de ação. A combinação deingredientes ativos pode ser administrada pela administração isolada dosingredientes ativos para o paciente ou na forma de produtos combinados emque há presente uma diversidade de ingredientes ativos em uma única pre-paração farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos listados abaixoconsta do Dicionário da USP de USAN e de Denominações Internacionaisde Fármacos, Farmacopéia Norte-Americana, Rockville 2001.

Os antidiabéticos incluem insulina e derivados da insulina como,por exemplo, Lantus® (consultar www.lantus.com) ou Apidra®, insulinas deação rápida (vide US 6.221.633), derivados da GLP-1, como, por exemplo, a-queles descritos na WO 98/08871 da Novo Nordisk A/S, e ingredientes ati-vos hipoglicêmicos, oralmente ativos.

Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente ativos incluem,de preferência, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas,tiazolidinadionas, inibidores de glicosidase, antagonistas de glucagon, ago-nistas de GLP-1, facilitadores do canal de potássio como, por exemplo, a-queles descritos nas W097/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S,sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas envolvidas naestimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de capta-ção de glicose, compostos que alterem o metabolismo lipídico como, porexemplo, ingredientes ativos antihiperlipidêmicos, compostos que reduzam acaptação de alimentos, agonistas de PPAR e PXR e ingredientes ativos queatuem no canal de potássio dependente de ATP das células beta (PPAR =receptor ativado por proliferadores de peroxissoma, PXR = receptor pregna-no X, ATP = adenosina trifosfato).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da redutase da HMG-CoA, como a simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvasta-tina, cerivastatina, rosuvastatina (HMG-CoA = 3-hidróxi-3-metilglutaril coen-zima A).

Em uma incorporação da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de absorção do coleste-rol como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, ou com um com-posto conforme descrito no PCT/EP 2004/00269, WO 2004/000804, WO2004/000803, WO 2004/000805, EP 0114531, US 6.498.156.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista gama do PPAR como,por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570.Em uma incorporação da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista alfa do PPAR como,por exemplo, GW 9578, GW 7647.

Em uma incorporação da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com uma mistura de agonistas alfa/gamado PPAR como, por exemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847,ou conforme descrito em WO 00/64888, WO 00/64876, DE10142734.4.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um fibrato como, por exemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com inibidor da MTP como, por exemplo,implitapida, BMS-201038, R-103757 (MTP = proteína microssomal transportadora de triglicérideos).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com inibidor de absorção de ácido biliar(vide, por exemplo, US 6.245.744 ou US 6.221.897) como, por exemplo,HMR1741.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da CETP como, por exemplo, JTT-705 (CETP = proteína de transferência de colesterol éster).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um absorvente polimérico de ácidobiliar como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com indutor do receptor de LDL (Consultar US 6.342.512), por exemplo HMR1171, HMR1586 (LDL = lipídios de baixa densidade).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da ACAT, por exemplo,avasimiba (ACAT = acil coenzima A: colesterol acil transferase).

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antioxidante, por exemplo, OPC14117.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da lipase de lipoproteínas, por exemplo, NO-1886.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da ATP-citrato liase, porexemplo, SB-204990.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase,por exemplo, BMS-188494.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antagonista da lipoproteína(a),por exemplo, CI-1027 ou ácido nicotínico.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de lipase, por exemplo,orlistat.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com insulina.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma sulfoniluréia como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma biguanida como, por exemplo, metformina.

Em ainda uma outra modalidade, os compostos da fórmula I sãoadministrados em combinação com uma meglitinida como, por exemplo, repaglinida.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma tiazolidinediona como, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos emWO 97/41097 da Fundação de Pesquisa do Dr. Reddy, principalmente, 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadio-na.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da a-glicosidase como, por exemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com agonistas da adenosina A1 como, por exemplo, aqueles que estão descritos em WO 2004/003002.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um ingrediente ativo que atua sobre o canal de potássio ATP-dependente das células beta como, por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com mais de um dos compostos supramencionadoscomo, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Em uma modalidade ainda, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com moduladores de CART (vide, "Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, et ai, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), Antagonistas de NPY (NPY = neuropeptídeo Y), por exemplo, ácido naftaleno-1-sulfônico {4-[(4-aminoquinazolin-2-ila-mino)metil]ciclohexilmetil}amido cloridrato (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (MC4 = receptor de melanocortina 4, por exemplo, ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]amida; (WO01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftridin-4-iluréia; cloridrato (SB-334867-A)), agonistas do H3 (H3 =receptor de histamina, por exemplo, sal do ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazol[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona oxálico (WO00/63208));antagonistas do TNF (TNF = fator de necrose tumoral), antagonistas do CRF(CRF = fator de liberação de corticotrofina, por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas da CRF BP (CRF BP = proteína de ligação do fator de liberação decorticotrofina, por exemplo, urocortina), agonistas da urocortina, agonistasde P3 (por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451)), antagonistasdo receptor CB1 (receptor 1 canabinóide) (por exemplo, rimonabante ou osingredientes ativos especificados em WO 02/28346), agonistas do MSH(hormônio melanócito-estimulante), agonistas da CCK-A (CCK-A = colecistoquinina-A) (por exemplo, sal de ácido trifluoracético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetóxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), mistura de compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos (por exemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT (serotonina miméticos), por exemplo, sal do ácido 1-(3-etillbenzofuran-7-il)piperazina oxálico(WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humano), compostos liberadores de hormônio de crescimento (ácido 6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetil-carbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico tercbutil éster (WO 01/85695)), agonistas de TRH (TRH = hormônio de liberaçãode TSH; TSH = hormônio tiróide-estimulante; tirotrofina), vide, por exemplo,EP 0 462 884, moduladores de desacoplamento de proteína 2 ou 3, agonistas de leptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (DA = autorreceptor da dopamina, por exemplo bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR (RXR = receptor retinóide X) ou agonistas de TR-p.

Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina; consultar, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opi-nion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfetaminaou anfetamina.

Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina oudexfenfluramina.

Em ainda uma outra modalidade, o outro ingrediente ativo é si-butramina.

Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é orlistat.

Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é mazindol oufentermina.

Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é rimonabant.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com materiais fibrosos dietéticos, de preferência materiais fibrosos dietéticos insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax® (ZunftH J; et ai, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.); Caromax é umproduto contendo alfarroba fornecido pela Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). Acombinação com Caromax® é possível em um preparado ou por administra-ção separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode seradministrada também na forma de gêneros alimentícios como, por exemplo,em produtos de padaria ou barras de muesli.

Será apreciado que qualquer combinação adequada dos com-postos, de acordo com a invenção, com um ou mais dos compostos supra-mencionados, além de, opcionalmente, uma ou mais substâncias farmacolo-gicamente ativas, seja considerada coberta pelo escopo de proteção da pre-sente invenção.JTT-501

Os compostos da fórmula I podem ser preparados pela reaçãode materiais iniciais adequados da fórmula II, em que X é um grupo como,por exemplo, cloro, bromo, iodo, sulfonilóxido, sulfinila ou sulfoxila, retiradoda fórmula e o R30 é um éster ou um amido, com um composto da fórmulaIV, opcionalmente na presença de bases adequadas e em solventes adequados.

Nos casos em que os radicais R4 e R5 representam simultaneamente hidrogênio, poderá ser apropriado utilizar o radical IV em uma formaem que a função do nitrogênio esteja protegida e, em seguida, efetuar o desligamento do grupo protetor ao ser concluída a reação com a fórmula II. Estes grupos protetores e os processos para sua introdução e desligamentosão conhecidos (vide: Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3§ Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1999).

Os compostos halogênios da fórmula II podem ser obtidos porprocessos conhecidos como, por exemplo, pela halogenização do H, radicalhidroxila ou tiol do composto correspondente (fórmula II, X = H, OH ou SH).

Agentes próprios para a hologenização podem ser, à guisa de exemplo, cloro e bromo, N-bromosuccinimida, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo.

A síntese de compostos da fórmula II é descrita na literatura.Eles podem ser preparados, por exemplo, pela condensação de derivadosdiaminobenzeno substituídos com aldeídos na presença de um agente oxidante (por exemplo, oxigênio atmosférico, oxigênio, iodo, oxona, quinonas, peróxidos, etc.) ou, alternativamente com ácidos carboxílicos, nitrilas ou amids, na ausência ou presença de um catalizador.

As aminas IV podem ser sintetizadas por processos conhecidosda literatura.

Alguns derivados da fórmula IV como, por exemplo, piperidin-3-ilaminas podem ser encontrados comercialmente.

Os ésteres ou amidas de CO-R30 podem ser convertidos paraamidas de CO-NR20R21 por processos conhecidos da literatura.

Os exemplos tabulados listados abaixo servem para ilustrar ainvenção, porém sem a restringi-la.<table>table see original document page 30</column></row><table>Os compostos da fórmula I apresentam efeitos favoráveis sobreo metabolismo de lipídios e de carbohidratos; particularmente, eles reduzemo nível de glicose no sangue, sendo apropriados para o tratamento de diabetes tipo II, de resistência à insulina, de dislipidemias e de síndrome metabólica/síndrome X. Ademais, os compostos são apropriados para o tratamento eprofilaxia de manifestações arterioescleróticas. Os compostos podem serutilizados isoladamente ou em combinação com outros ingredientes ativosque reduzam o nível de glicose no sangue. Os compostos atuam como inibidores da DPP IV (dipeptidil peptidase IV), além de serem apropriados para o tratamento de distúrbios de percepção e para outras indicações psiquiátricascomo, por exemplo, depressões, estados de ansiedade, neuroses de ansiedade, esquizofrenia, e para o tratamento de distúrbios associados ao ritmocircadiano, para redução de peso em mamíferos, para o tratamento de distúrbios imunológicos e para o tratamento de uso abusivo de fármacos.

Eles são adicionalmente apropriados para o tratamento de câncer, de artrite, osteoartrite, osteoporose, distúrbios do sono, apnéia do sono, distúrbios sexuais masculinos e femininos, inflamações, acne, pigmentaçãoda pele, distúrbios do metabolismo de esteróides, doenças de pele, psoríase, micoses, distúrbios neurovegetativos, esclerose múltipla e doença de Alzheimer.

A eficácia dos compostos foi testada da forma como segue:

Determinação da atividade da DPP-IV:

Material:

DPP-IV obtida de rins porcinos (Sigma, Munich)H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein)

Condições do teste:

DPP-IV (1 mU/ml, concentração final)H-Ala-Pro-AFC (15 u.m de concentração final)em Tris/HCI (40 mM, pH 7,4), volume total de 0,2 ml

A reação foi realizada em temperatura ambiente por períodos detempo diferentes (tipicamente 10 minutos) e interrompida no final da reaçãopelo acréscimo de 20 jll! de ZnCI2 (1 M). A conversão de H-Ala-Pro-AFC foideterminada pela técnica fluorimétrica, medindo-se a emissão em 535 nmem excitação a 405 nm. No caso de adição de inibidores, o volume acres-centado de tampão foi ajustado de forma que fosse mantido um volume totalda mistura em teste de 200 (J.

Os valores de IC5o, para inibidores, foram determinados pelavariação das concentrações do inibidor na concentração especificada dosubstrato de 15 u.M. Os valores de Ki e Km foram determinados pela variaçãocorrespondente de concentração de substrato e de inibidor, conforme descri-ta (Dixon, M. e Webb, E.C. (1979) Enzymes, terceira edição, pág. 47-206,Academic Press). Os valores para Km, IC50 e Ki foram calculados utilizandoum pacote de software, disponível comercialmente (Leatherbarrow, RJ.(1992) GraFit Versão 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, Reino Unido).

Tabela 2: Atividade biológica dos,exemplos:

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Pode ser observado a partir da tabela que os compostos da fór-mula I inibem a atividade da DPP-IV (dipeptidil peptidase IV) e são, dessaforma, muito adequados para a redução do nível de glicose no sangue.O preparo de alguns exemplos de trabalho será descrito detalhadamenteabaixo; os outros compostos da fórmula I foram obtidos de modo análogo:

Exemplo 1

Cloridrato de N-(4-Clorobenzil)-R-2-(3-aminopiperidin-1-il)-1-(4-fluorbenzil)-1H-benzimidazol-6-carboxamida

a) 2-hidróxi-1H-benzimidazol-5-carboxilato de metilaA solução contendo 5,9 g de carbonildiimidazol em 10 ml de N-metiipirrolidona é acrescentada, gota a gota, à solução contendo 5 g de 3,4-diaminobenzoato de metila em 10 ml de N-metilpirrolidona, e a mistura é a-quecida até 100°C por 2 horas. Após o resfriamento para 60°C, 5 ml de me-tanol foram acrescentados, gota a gota, e, em seguida, a mistura foi agitadaem temperatura ambiente com 150 ml de água e o precipitado foi filtrado,sendo retirado por sucção, lavado com isopropanol e ressecado sob pressãonegativa.

Rendimento: 4,0 g ponto de fusão: 312 °C

b) 2-cloro-1 H-benzimidazol-5-carboxilato de metila

3,9 g de 2-hidróxi-1 H-benzimidazol-5-carboxilato de metila e 50 mlde oxicloreto de fósforo são misturados sob agitação a 100°C por 6 horas. Apasta fluida espessa resultante é, após resfriamento, agitada cautelosamen-te em 500 ml de água gelada, lavada com água e ressecada sob pressãonegativa.

Rendimento: 4,3 g ponto de fusão: 276 °C

c) Mistura de 2-cloro-1-(4-fluorbenzil)-1H-benzimidazol-6-car-boxilato de metila e 2-cloro-1-(4-fluorbenzil)-1H-benzimidazol-5-carboxilatode metila

4,3 g de 2-cloro-1 H-benzimidazol-6-carboxilato de metila sãodissolvidos em 15 ml de N-metilpirrolidona, misturados a 4,2 g de potassa eagitados em temperatura ambiente por 60 minutos. 4,86 g de brometo de 4-fluorbenzila são adicionadas em seguida e a mistura é agitada a 70 °C por 4horas, resfriada e agitada com 50 ml de água e 10 ml de ácido glacial acéti-co. O sólido é filtrado, sendo retirado por sucção e ressecado sob pressãonegativa.

Rendimento: 4,0 g ponto de fusão: resina

d) Mistura de R-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-1-(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-6-carboxilato de metila e 2-(3-terc-butoxicar-bonilaminopiperidin-1-il)-1-(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-5-carboxilato de metila

A mistura de 2-cloro-1-(4-fluorbenzil)-1H-benzimidazol-6-carbo-xilato de metila e 2-cloro-1-(4-fluorbenzil)-1H-benzimidazol-5-carboxilato demetila (no total, 2 g), 15 ml de N-metilpirrolidona, 3 ml de trietilamina e 2,5 gde carbamato de terc-butil R-piperidin-3-ila é aquecida até 100°C por 6 ho-ras. Após ter sido permitido que resfriasse, a mistura é acrescentada e mis-turada com 50 ml de água e é agitada. O líquido é retirado por decantaçãodo precipitado semi-sólido, o qual é reconstituído em 5 ml de metanol, sendosubmetido à nova precipitação com 30 ml de água e agitado. O sólido é fil-trado, sendo retirado por sucção e ressecado sob pressão negativa.Rendimento: 2,1 g ponto de fusão: resina

e) ácido R-2-(3-terc-Butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-1-(4-fluorbenzil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico

A mistura de, no total, 2 g de R-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 -il)-1 -(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-6-carboxilato e R-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1 -il)-1 -(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-5-carbo-xilato de metila na mistura do solvente composta por 10 ml de metanol, 20 mlde água e 10 ml de tetrahidrofurano é acrescentada e misturada com 500mg de hidróxido de lítio e agitada em temperatura ambiente por 24 horas.Após o acréscimo de 2 ml de ácido acético glacial, as frações voláteis foramremovidas sob pressão negativa, o resíduo foi agitado com água e o sólidofoi filtrado, sendo retirado por sucção e, em seguida, separado pela técnicade cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: cloreto de metile-no:isopropanol = 94:6), sendo o 5-isômero o primeiro produto eluído.

Rendimento: 980 mg ponto de fusão: resina

f) R-{1 -[6-(4-clorobenzilcarbamoil)-1 -(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (F-34529-074)

A solução, contendo 50 mg do ácido de R-2-(3-terc-butoxicarbo-nilaminopiperidin-1 -il)-1 -(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-6-carboxílico em 1,5ml de dimetil formamida, foi misturada sucessivamente com 40,6 mg de HA-TU, 18 pi de trietilamina e 14 ul de 4-clorobenzilamina, e agitada em tempe-ratura ambiente por uma noite. A mistura foi em seguida diluída com 5 ml deágua e o precipitado foi filtrado, sendo retirado por sucção e ressecado sobpressão negativa.

Rendimento: 30 mg ponto de fusão: resina

g) Cloridrato de N-(4-Clorobenzil)-R-2-(3-aminopiperidin-1-il)-1 -(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-6-carboxamida (F-34529-083)

A solução contendo 63 mg de R-{1-[6-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-piperidin-3-il}carbamato de terc-butilaem 1 ml de acetato de etila é misturada com 0,2 de uma solução de HCI sa-turada em acetato etila e deixada em repouso em temperatura ambiente poruma noite. As frações voláteis foram removidas em um evaporador rotativo eo resíduo foi dissolvido em um pouco de cloreto de metileno e precipitadocom diisopropril éter. O sólido foi filtrado, sendo retirado por sucção e ressecado a 40°C sob pressão negativa.

Rendimento: 15 mg ponto de fusão: 197,1 °C

Claims (14)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 36</formula>em queR20 representa H, (CrC3)-alquila, em que (Ci-C3)-alquila é mo-no ou polissubstituída por CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(d-C6)-alquila ou S-(Ci-C6)-alquila;(C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (d-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquilaou S-(CrC6)-alquila;(C7-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, emque (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclilaou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila,alquilenila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F,Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(d-C6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;R21 representa (CrC3)-alquila, em que (Ci-C3)-alquila é monoou polissubstituída por CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(d-C6)-alquilaou S-(Ci-C6)-alquila;(C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(d-C6)-alquilaou S-(CrC6)-alquila;(C7-Ci0)-alquila, (C3-Cio)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que(Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-heterociclila ouS(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br,I, CN, N02, SH, OH, CF3> (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;excluindo as definições de fenila não substituída e benzila nãosubstituída do radical R21;R3 representa (d-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C3)-alquila, fenila, piridila, em que os radicais alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, fenila e piridila são mono ou polissubstituídos porCN, N02, -CF3) -OCF3, OR12, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7,OCOOR7, COOR7, CONR7R8 ou OCONR7R8;(C2-Cio)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclilaou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que os radicais alquenila, alquinil, ari-la, heterociclila e alquilenoarila podem ser mono ou polissubstituídos por F,Cl, Br, I, CN, N02) OH, (Ci-C6)-alquila, -CF3, -OCF3, OR7, NR7R8,NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8 ou OCONR7R8;excluindo as definições de fenila não substituída e piridila não substituída, ealém daquelas de fenila e piridila, cada uma, substituída por F, Cl, Br, I, OHou (C-i-C6)-alquila, do radical R3;R7 e R8 brepresentam independentemente H, (C-i-C6)-alquila,-CF3, (C3-C10)-cicloalquila, (C6-d0)-arila, heterociclila, (d-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (d-C6)-alquileno-OR9, (Ci-C6)-alquileno-NR9R10, (d-C6)-alquileno-SR9, (d-C6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (d-C^-alquileno-ÍCe-Cioí-arila ou (d-C4)-alquileno-heterociclila;R9 e R10 representam independentemente H, (d-C6)-alquila,(d-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (Ci-C6)-alqui-leno-heterociclila;R12 representa (d-C6)-alquila, -CF3, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (d-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (d-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrCeJ-alquileno-SRQ, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (C2-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;R4 e R5 representam independentemente H, (CrC6)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, em que (Ci-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podem sersubstituídas por F, Cl, Br, I, CN, arila, heteróciclila, NH2, NH(CrC6)-alquila,N((Ci-C6)-alquila)2, OH, 0(Ci-C6)-alquila, arila, heteroarila, S(Ci-C6)-alquila,S(0)(Ci-C6)-alquila ou S(0)2(Ci-C6)-alquila, em que estes grupos alquila po-dem, por seu turno, ser substituídos por F, Cl, Br ou I;R11 representa H, F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-ciclo-alquila, NH2, NHÍd-CeJ-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou0-(Ci-C6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou polissubsti-tuídos por F, Cl, Br ou I;n representa 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, emqueR20 representa H;R21 representa (C3-Cio)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, fenila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-piridila, em que os radicais cicloalqui-la, arila e piridila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN,N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, O-íd-CeJ-alquila ou S-(CrC6)-alquila;excluindo as definições de fenila não substituída e benzila nãosubstituída do radical R21;R3 representa (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalquila-(Ci-C3)-alquila, fenila, piridila, em que os radicais alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, fenila e piridila são mono ou polissubstituídos porCN, N02, -CF3, -OCF3, OR12, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7,OCOOR7, COOR7, CONR7R8 ou OCONR7R8;(C2-Cio)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-C10)-arila, heteróciclilaou (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que os radicais alquenila, alquinila,arila, heteróciclila e alquilenoarila podem ser mono ou polissubstituídos porF, Cl, Br, I, CN, N02, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, OR7, NR7R8,NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8 ou OCONR7R8;excluindo as definições de fenila não substituída e piridila nãosubstituída, além daquelas de fenila e piridila, cada uma, substituída por F,Cl, Br, I, OH ou (CrC6)-alquila, do radical R3;R7 e R8 representam cada um independentemente H, (Ci-C6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alqui-leno-ÇONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9,(Ci-C6)-alquileno-COR9, (d-CeJ-alquileno-ORg, (CrC6)-alquileno-NR9R10,(CrC6)-alquileno-SR9, (d^-alquileno-SÍO^, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9,S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;R9 e R10 representam independentemente H, (CrC6)-alquila,(Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (d-C6)-alqui-leno-heterociclila;R12 representa (Ci-C6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila,(C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (d-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (d-C6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (C2-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;R4 e R5 representam independentemente H, (CrC6)-alquilaou(C3-C8)-cicloalquila, em que (Ci-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila podemser substituídas por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, OH, 0(Ci-C6)-alquila, arila, heteroarila, S(d-C6)-alquila, S(0)(CrC6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, em que estes gruposalquila podem, por seu turno, ser substituídos por F, Cl, Br ou I;R11 representa H, F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-ciclo-alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou0-(Ci-C6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou polissubsti-tuídos por F, Cl, Br ou I;n representa 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queR20 representa H;R21 representa (C3-Ci0)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, fenila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-piridila, em que os radicais cicloalqui-Ia, arila e piridila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN,N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-Cd-CeJ-alquila;excluindo as definições de fenila não substituída e benzila nãosubstituída do radical R21;R3 representa independentemente (C2-Cio)-alquenila ou (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que os radicais alquenila e (d-CeJ-alquileno-(C6-Cio)-arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br;R4 e R5 representam, cada um, H;n representa 0;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

4. Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em queR20 representa H;R21 representa (C3-Ci0)-cicloalquila, benzila, piridila, fenila, emque os radicais alquila, cicloalquila e benzila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila ouS-(CrC6)-alquila;excluindo as definições de fenila não substituída e benzila nãosubstituída do radical R21;R3 representa independentemente (C2-Ci0)-alquenila ou (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que os radicais alquenila e (C-i-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br;R4 e R5 representa, cada um, H;n representa 0;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3 para uso como medicamento.

6. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos, talcomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

7. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos, talcomo definidos em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 3 e pelomenos um outro ingrediente ativo adicional.

8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, o qual compreende, como ingrediente ativo adicional, um ou mais antidiabéticos, ingredientes hipoglicêmicos ativos, inibidores da HMG-CoA redutase, inibidoresde absorção de colesterol, agonistas da PPAR gama, agonistas da PPARalfa, agonistas da PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores da MTP, inibidores deabsorção de ácido biliar, inibidores da CETP, absorventes polimericos deácido biliar, indutores de receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes,inibidores da lipase de lipoproteínas, inibidores de ATP-citrato liase, inibidores da esqualeno sintetase, antagonistas da lipoproteína(a), inibidores de lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinedionas,inibidores da a-glicosidase, ingredientes ativos que atuam sobre o canal depotássio ATP-dependente das células beta, agonistas de CART, agonistasdo NPY, agonistas do MC4, agonistas de orexina, agonistas do H3, agonistas do TNF, agonistas do CRF, antagonista de CRIB, agonistas de urocortina, agonistas dè (33, antagonistas do receptor CB1, agonistas do MSH (hormônio melanócito estimulante), agonistas da CCK, inibidores da recaptaçaode serotonina, compostos misturados de serotonina e noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios de crescimento, compostos que liberam hormônio de crescimento, agonistas do TRH, moduladores de desacoplamento de proteína 2 ou 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas deTR-(3 ou anfetaminas.

9. Uso dos compostos, tal como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3 para a produção de um medicamento que reduza a glicose no sangue.

10. Uso dos compostos, tal como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 3 para a produção de um medicamento para o trata-mento de diabetes tipo II.

11. Uso dos compostos, tal como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 3 para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios do metabolismo de lipídios e de carbohidratos.

12. Uso dos compostos, tal como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 3 para a produção de um medicamento para o tratamento de manifestações arterioescleróticas.

13. Uso dos compostos, tal como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 3 para a produção de um medicamento para o tratamento de resistência à insulina.

14. Processo para a produção de um medicamento compreendendo um ou mais dos compostos, tal como definidos nas reivindicações 1 a 3, o qual compreende a mistura do ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente adequado e para tornar a forma desta mistura adequada para administração.