BRPI0609417A2

BRPI0609417A2 - composto ou um n-óxido do mesmo, ou qualquer de seus isÈmeros ou qualquer mistura de seus isÈmeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo composição farmacêutica, uso do composto quimico

Info

Publication number: BRPI0609417A2
Application number: BRPI0609417-1A
Authority: BR
Inventors: Janus S Larsen; Lene Teuber; Philip K Ahring; Elsebet Ostergaard Nielsen; Naheed Mirza
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2005-04-13
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2011-10-18
Also published as: TW200716602A; AR053578A1; CN101141958A

Abstract

COMPOSTO OU UM N-óXIDO DO MESMO, OU QUALQUER DE SEUS ISÈMEROS OU QUALQUER MISTURA DE SEUS ISÈMEROS, OU UM SAL FARMACEUTICAIvIENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DO COMPOSTO QUìMICO. A invenção diz respeito a novos derivados de benzimidazol de fórmula (I), a composições farmacêuticas contendo estes compostos, e a métodos de tratamento com elas. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças e distúrbios do sistema nervoso central, que são responsivos à modulação do complexo do receptor GABA e, em particular, para combater a ansiedade e as doenças relacionadas.

Description

"COMPOSTO OU UM N-ÓXIDO DO MESMO, OU QUALQUER DE SEUS ISÔMEROS OU QUALQUER MISTURA DE SEUS ISÔMEROS, OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO QUÍMICO, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO, PREVENÇÃO OU ALÍVIO DE UMA DOENÇA OU UM DISTÚRBIO OU UMA CONDIÇÃO DE UM CORPO DE ANIMAL VIVO"

CAMPO TÉCNICO Esta invenção diz respeito a novos derivados de benzimidazol, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, e a métodos de tratamento com elas.

Os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças e distúrbios do sistema nervoso central e, em particular, para combater a ansiedade e doenças relacionadas.

FUNDAMENTO DA TÉCNICA

Os sítios moduladores no complexo do receptor GABAa, tais como, por exemplo, o sítio de ligação da benzodiazepina, são o alvo para os medicamentos ansiolítico, tais como as benzodiazepinas ansiolíticas clássicas. Entretanto, eles se acham associados com vários aspectos indesejáveis.

Isoformas múltiplos do receptor GABAa existem; cada receptor é um complexo pentamérico compreendendo subunidades extraídas de isoformas de subunidades α1-6, β 1-3, γ1-3, δ, ε e θ. As benzodiazepinas ansiolíticas clássicas não apresentam seletividade alguma de subtipos. Foi sugerido que um dos elementos chaves nas desvantagens dos benzodiazepanos clássicos (tais como a sedação, dependência e enfraquecimento cognitivo) é relacionado à subunidade al dos receptores GABAa. Assim, espera-se que os compostos com seletividade para as subunidades a2 e/ou a3 sobre a subunidade al tenham um perfil de efeito colateral melhorado.

Assim sendo, existe ainda uma forte necessidade de compostos com um perfil farmacológico otimizado. Além disso, existe uma imperiosa necessidade de se encontrar compostos eficazes sem efeitos colaterais indesejáveis associados com os compostos mais antigos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em seu primeiro aspecto, a invenção fornece um composto da

Fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

em que Ra, Rb, Rc e Rd são definidos como abaixo.

Em seu segundo aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um ser humano, doença, distúrbio ou condição estes que são responsivas à modulação do complexo do receptor GABAa no sistema nervoso central..

Em ainda um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou de um distúrbio ou de uma condição do corpo de um animal vivo, incluindo um ser humano, distúrbio, doença ou condição estas que sejam responsivas à modulação do complexo do receptor GABAa no sistema nervoso central, método este que compreende a etapa de administrar ao corpo de um tal animal vivo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outros objetos da invenção serão evidentes à pessoa habilitada na técnica, a partir da seguinte descrição detalhada e exemplos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Derivados de Benzimidazol Substituídos

Em seu primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula geral (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

Ra, Rb e Rc, independente um do outro, representam hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, arilalquila, formila, alquilcarbonila ou alcoxialquilcarbonila;

Rd representa um grupo heteroarila;

grupo heteroarila que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em:

halo, hidróxi, R'R"N-, R'R"N-alquila, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, hidrazino, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila;

em que R' e R", independentes um do outro, são hidrogênio ou alquila.

Em uma forma de realização, Ra representa hidrogênio, alquila ou arilalquila. Em uma outra forma de realização, Ra representa hidrogênio ou alquila. Em uma forma de realização especial, Ra representa alquila hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Ra representa alquila, tal como metila ou etila. Em ainda outra forma de realização, Ra representa arilalquila, tal como fenilalquila, tal como benzila.

Em uma outra forma de realização, Rb representa hidrogênio, alquila, alcóxi, arilalquila, formila ou alquilcarbonila. Em ainda uma outra forma de realização, Rb representa hidrogênio, alquila, formila ou alquilcarbonila. Em uma forma de realização especial, R representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rb representa alquila, tal como metila ou etila. Em ainda uma outra forma de realização, Rb representa arilalquila, tal como fenilalquila, tal como benzila. Em uma outra forma de realização, Rb representa formila ou alquilcarbonila, tal como acetila. Em ainda uma outra forma de realização, R representa alcóxi, tal como metóxi.

Em uma outra forma de realização ainda, Rc representa hidrogênio ou alquila. Em uma forma de realização especial, Rc representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rc representa alquila, tal como metila. Em uma outra forma de realização, Rd representa um grupo heteroarila selecionado de tiazolila, piridila, pirimidila e pirazinila; cujo grupo heteroarila que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo, hidrazino e alcóxi.

Em ainda uma outra forma de realização, Rd representa tiazolila opcionalmente substituída. Em uma outra forma de realização, Rd representa tiazolila, tal como tiazol-2-ila. Em ainda outra forma de realização, Rd representa halotiazolila, tal como clorotiazolila, tal como 5-clorotiazol-2- ila.

Em ainda uma outra forma de realização, Rd representa piridila opcionalmente substituída. Em uma outra forma de realização, Rd representa piridila, tal como piridin-2-ila ou piridin-3-ila. Em ainda uma outra forma de realização Rd representa halopiridila tal como fluoropiridila, tal como 6- fluoroOpiridin-3-ila ou 2-fluoro-piridin-3-ila. Em uma outra forma de realização, Rd representa alcoxipiridila, tal como metoxipiridilam tal como 2- metóxi-piridin-3 -ila.

Em ainda outra forma de realização, Rd representa pirimidila opcionalmente substituída. Em uma outra forma de realização, Rd representa pirimidila, tal como pirimidin-5-ila. Em ainda outra forma de realização, Rd representa pirimidila, tal como pirimidin-5-ila. E ainda uma outra forma de realização, Rd representa dialcoxipirimidila, tal como dimetoxipirimidila, tal como 2,4-dimetoxipirimidin-5-ila.

Em ainda uma outra forma de realização, Rd representa pirazinila opcionalmente substituída. Em uma outra forma de realização, Rd representa pirazinila, tal como pirazin-2-ila.

Em ainda uma outra forma de realização, Ra, Rb e Rc independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, formila, alquilcarbonila ou alcoxialquilcarbonila.

Em ainda uma outra forma de realização, Rd representa um grupo heteroarila; cujo grupo heteroarila que pe opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, hidróxi, R'R"N-, R'R"N-alquila, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; em que R' e R", independente um do outro, são hidrogênio ou alquila.

Em uma forma de realização especial o composto químico da invenção é:

C-[1 -(3 -tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] -metilamina; C-[1 -(3 -piridin-3 -il-fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] -metilamina; C-[1 -(3 - [6-fluoro-piridin-3 -il] -fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] - metilamina; C- [1 -(3 - [piridin-2-il] -fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] -metilamina; C-[1 -(3 -pirazin-2-il-fenil)-1 H-benzoimidazol- 5 -il] -metilamina; 1-[1 -(3 -pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etilamina; 1-[1 -(3 -piridin-3 -il-fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etilamina; 1-{1 - [3-(6-fluoro-piridin-3 -il)-fenil-1H-benzoimidazol-5 -il} - etilamina; 1-{1-[3-(6-hidrazino-piridin-3-il)-fenil-lH-benzoimidazol-5- il}-etilamina; 1-[1 -(3 -pirimidin-5 -il-fenil)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etilamina; N-[1 -(3-tiazol-2-il-fenil)- 1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- acetamida; N-[1 -(3 -piridin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5 -ilmetil] - acetamida; N-( 1 - {1 - [3 -(2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5 - il} -etil)-formamida; N-( 1 - {1 -[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-fenil- 1H-benzoimidazol-5- il}-etil)-formamida;

N-(1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;

1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil-1H-benzoimidazol- 5-il}-etilamina;

1-{1-[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-fenil-1H-benzoimidazol-5-il}- etilamina;

1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil-1H-benzoimidazol-5-il}- etilamina;

Metil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Dimetil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Benzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etil}-amina;

Dibenzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etil}-amina;

Metil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Dimetil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Etil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Dietil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Benzil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina;

Dibenzil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; O-Metil-N-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il] - etil}-hidroxilamina;

N-{1-[3-tiazol-2-il-fenil-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]- formamida;

1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil-1H-benzoimidazol-5 -il] - etilamina;

ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma outra forma de realização especial, o composto químico da invenção é l-{l-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil-lH-benzoimidazol- 5-il}-etanol; ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Qualquer combinação de duas ou mais das formas de realização conforme descrito acima, é considerada dentro do escopo da presente invenção.

DEFINIÇÃO DOS SUBSTITUINTES

No contexto desta invenção, halo representa flúor, cloro, bromo ou iodo.

No contexto desta invenção, um grupo alquila designa uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada, univalente saturada. A cadeia de hidrocarboneto preferivelmente contém de um a seis átomos de carbono (alquila C1-6), incluindo pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, hexila e isoexila. Em uma forma de realização preferida, alquila representa um grupo alquila C1-4, incluindo butila, isobutila, butila secundária e butila terciária. Em outra forma de realização preferida desta invenção, alquila representa um grupo alquila C1-3, o qual pode, em particular, ser metila, etila, propila ou isopropila. No contexto desta invenção, um grupo alquenila designa uma cadeia de carbono contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo dienos, trienos e polienos. Em uma forma de realização preferida, o grupo alquenila da invenção compreende de dois a seis átomos de carbono (alquenila C2-6), incluindo pelo menos uma ligação dupla. Em uma forma de realização mais preferida, o grupo alquenila da invenção é etenila; 1- ou 2-propenila; 1-, 2- ou 3-butenila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexenila, ou 1,3-hexadienila, ou 1,3,5- hexatrienila.

No contexto desta invenção, um grupo alquinila designa uma cadeia de carbono contendo uma ou mais ligações triplas, incluindo diinas, triinas e poliinas. Em uma forma de realização preferida, o grupo alquinila da invenção compreende de dois a seis átomos de carbono (alquinila C2-6), incluindo pelo menos uma ligação tripla. Em sua forma de realização mais preferida, o grupo alquinila da invenção é etinila; 1- ou 2-propinila; 1-, 2- ou 3-butinila, ou 1,3-butadiinila; 1-, 2-, 3-, 4-pentinila, ou 1,3-pentadiinila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-heninila, ou 1,3-haxadiinila ou 1,3,5-hexatrinila.

No contexto desta invenção, um grupo cicloalquila designa um grupo alquila cíclico, preferivelmente contendo de três a sete átomos de carbono (cicloalquila C3-7), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

Alcóxi significa O-alquila, em que a alquila é como definida acima.

Alcoxialquila significa alcóxi como acima e alquila é como acima, significando, por exemplo, metoximetila.

Cicloalcóxi significa O-cicloalquila, em que a cicloalquila é como definido acima.

Cicloalquilalquila significa cicloalquila como acima e alquila como acima, significando, por exemplo, ciclopropilmetila.

No contexto desta invenção, um grupo heteroarila designa um grupo heterocíclico mono- ou bicíclico aromático, que mantém um ou mais heteroátomos em sua estrutura de anel. Heteroátomos preferidos incluem nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S).

Grupos heteroarila monocíclicos preferidos da invenção incluem os grupos monocíclicos heterocíclicos aromáticos de 5- e 6-membros, incluindo, por exemplo, porém sem limitar, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, fiiranila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila ou pirazinila.

Grupos heteroarila bicíclicos preferidos da invenção incluem, por exemplo, porém sem limitar, indolizinila, incolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzo[b]tienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzo [d] isotiazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8- naftiridinila, pteridinila e indenila. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

O composto químico da invenção pode ser fornecido em qualquer forma adequada para a administração pretendida. Formas adequadas incluem sais farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente) aceitáveis, e forma de pré- ou pró-medicamentos do composto químico da invenção.

Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânico e orgânico não tóxicos, tais como o clorídrico, o bromídrico, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzenossulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, o metanossulfonato, o derivado de naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato, e outros. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descrito na técnica.

Outros ácidos, tais como o ácido oxálico, que podem não ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários em se obter um composto químico da invenção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto químico da invenção incluem, sem limitação, o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio, o zinco, o alumínio, o lítio, a colina, o lisínio, e o sal de amônio, e outros, de um composto químico da invenção contendo um grupo aniônico. Tais sais catiônicos podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

No contexto desta invenção, os "sais de ônio" dos compostos contendo N são também considerados como sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os sais de cicloalquil-ônio, e os sais de cicloalquilalquil-ônio.

Exemplos de formas pré- ou pró-medicamento do composto químico da invenção incluem os exemplos de pró-medicamentos adequados das substâncias de acordo com a invenção, incluem compostos modificados em um ou mais grupos reativos ou deriváveis do composto precursor. De particular interesse são os compostos modificados em um grupo carboxila, um grupo hidroxila, ou um grupo amino. Exemplos de derivados adequados são os ésteres ou as amidas.

O composto químico da invenção pode ser fornecido nas formas dissolúveis ou indissolúveis, junto com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como água, etanol, e outros. As formas dissolúveis também podem incluir as formas hidratadas tais como o monoidrato, o diidrato, o tetraidrato, e outros. Em geral, as formas dissolúveis são consideradas equivalentes às formas indissolúveis para os fins desta invenção. Isômeros Estéricos

Será observado por aqueles habilitados na técnica, que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quirais e que tais compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas - incluindo enantiômeros, diastereômeros e cis-trans-isômeros.

A invenção inclui todos esses isômeros e quaisquer de suas misturas, incluindo misturas racêmicas.

Os métodos para a ressolvatação de isômeros ópticos conhecidos daqueles habilitados na técnica, podem ser usados, e serão evidentes ao trabalhador médio habilitado na técnica. Tais métodos incluem aqueles examinados por J. Jaques, A. Collet e S. Wilen em "Enantiomers, Racemates, and Res olutions", John Wiley and Sons, Nova Iorque (1981).

Os compostos ópticos ativos também podem ser preparados dos materiais de partida ópticos ativos.

N-Óxidos

No contexto desta invenção, um N-óxido designa um derivado de óxido de um composto contendo nitrogênio, por exemplo compostos heterocíclicos contendo N capazes de formar tais N-óxidos, e compostos mantendo um ou mais grupos amino. Por exemplo, o N-óxido de um composto contendo uma piridila pode ser o derivado de l-óxi-piridin-2, -3 ou -4-ila.

Os N-óxidos dos compostos da invenção podem ser preparados pela oxidação da base de nitrogênio correspondente com o uso de um agente de oxidação convencional, tal como o peróxido de hidrogênio na presença de um ácido tal como o ácido acético em uma temperatura elevada, ou pela reação com um perácido tal como o ácido peracético em um solvente adequado, por exemplo o diclorometano, o acetato de etila ou o acetato de metila, ou em clorofórmio ou diclorometano com o ácido 3- cloroperoxibenzóico. Compostos Rotulados

Os compostos da invenção podem ser usados em sua forma rotulada ou não rotulada. No contexto desta invenção, o composto rotulado tem um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. A rotulagem permitirá a fácil detecção quantitativa do referido composto.

Os compostos rotulados da invenção podem ser úteis como ferramentas de diagnóstico, traçadores de radioativos, ou agentes de monitoração em vários métodos de diagnóstico, e para a formação de imagem do receptor in vivo.

O isômero rotulado da invenção preferivelmente contém pelo menos um radionuclídeo como um rótulo. Os pósitrons emitindo radionuclídeos são todos candidatos para tratamento. No contexto desta invenção, o radionuclídeo é preferivelmente selecionado de 2H (deutério), 3H (trítio), 13C, 14C, 131I,125I, 123I e 18F.

O método físico para detectar-se o isômero rotulado da presente invenção pode ser selecionado dentre Tomografia por Emissão Positrônica (PET), Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons Isolados (SPECT), Espectroscopia por Ressonância Magnética (MRS), Imagem por Ressonância Magnética (MRI), e Tomografia Axial por Raio-X Computadorizada (CAT), ou combinações destas. Métodos de Preparação

Os compostos químicos da invenção podem ser preparados por métodos convencionais para a síntese química, por exemplo aqueles descritos nos exemplos de produção. Os materiais de partida para os processos descritos no presente pedido, são conhecidos ou podem facilmente ser preparados por métodos convencionais de produtos químicos comercialmente disponíveis. Igualmente um composto da invenção pode ser transformado em outro composto da invenção, com o uso de métodos convencionais.

Os produtos finais das reações descritas neste relatório podem ser isolados por técnicas convencionais, por exemplo por extração, cristalização, destilação, cromatografia etc.

Os compostos desta invenção podem existir nas formas não solvatadas, assim como nas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins desta invenção.

Atividade Biológica

Os compostos da invenção são capazes de modular o complexo do receptor GABAa. Eles podem ser testados quanto à sua capacidade de se ligarem ao complexo do receptor GABAa, incluindo suas subunidades específicas.

Os compostos da presente invenção, sendo ligando para o sítio de ligação de benzodiazepina nos receptores GABAa, são portanto de uso no tratamento e/ou na prevenção de uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central. Assim, em outro aspecto, os compostos da invenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição responsivos à modulação do complexo do receptor GABAa no sistema nervoso central.

Em uma forma de realização especial, os compostos da invenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de: distúrbios de ansiedade, tais como distúrbios de pânico com o sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobias de animais e outras, incluindo as fobias sociais, o distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio de ansiedade generalizado ou induzido por substância; distúrbio de estresse, incluindo o distúrbio pós-traumático e o de estresse agudo;

distúrbios do sono;

distúrbio da memória;

neuroses;

distúrbios convulsivos, por exemplo a epilepsia, ataques, convulsões, ou convulsões febris nas crianças;

enxaqueca;

distúrbios de humor;

distúrbios depressivos ou bipolares, por exemplo depressão, distúrbio depressivo principal de episódio único ou recorrente, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbios maníacos bipolares I e bipolares II, e distúrbio ciclotímico,

distúrbios psicóticos, incluindo a esquizofrenia;

neurodegeneração que se origina da isquemia cerebral;

distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade;

dor e nocicepção, por exemplo a dor neuropática;

êmese, incluindo a êmese aguda, retardada e antecipada, em

particular a êmese induzida por quimioterapia ou radiação;

doença do movimento, náusea pós-operatória e vômito;

distúrbio de alimentação, incluindo a anorexia nervosa e a bulimia nervosa;

síndrome pré-menstrual;

neuralgia, por exemplo a neuralgia do trigêmeo;

espasmo muscular ou espasticidade, por exemplo em pacientes paraplégicos;

os efeitos do abuso de substância psicoativa ou da dependência, incluindo o afastamento do álcool;

distúrbios cognitivos, tais como a mal de Alzheimer; e • isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, trauma da cabeça;

• zumbidos;

• distúrbios do ritmo circadiano, por exemplo em indivíduos que sofram dos efeitos do desequilíbrio do ritmo circadiano normal ou trabalho de deslocamento.

Preferivelmente, os compostos da invenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de distúrbios de ansiedade, tais como o distúrbio de pânico com ou sem agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobias de animais e outras, incluindo as fobias sociais, o distúrbio obsessivo-compulsivo, e o distúrbio de ansiedade generalizada ou induzida por substância.

Além disso, os compostos da invenção podem ser úteis como radioligandos nos ensaios para detectar compostos capazes de se ligarem ao receptor GABAA humano.

Considera-se presentemente que uma dosagem adequada do ingrediente farmacêutico ativo (API) esteja dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg de API por dia, mais preferível de cerca de 10 a cerca de 500 mg de API por dia, o mais preferível de cerca de 30 a cerca de 100 mg de API por dia, dependente, porém, do modo exato de administração, da forma em que seja administrado, da indicação considerada, do paciente e, em particular, do peso corporal do paciente envolvido, e ainda da preferência e da experiência do clínico ou veterinário responsável.

Os compostos preferidos da invenção apresentam atividade biológica na faixa submicromolar e na micromolar, isto é, de menos de 1 a cerca de 100 μΜ.

Composições Farmacêuticas

Em outro aspecto, a invenção fornece novas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto químico da invenção. Embora um composto químico da invenção para uso em terapia possa ser administrado na forma do composto químico, é preferível introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, em uma composição farmacêutica junto com um ou mais adjuvantes, excipientes, carreadores, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos costumeiros.

Em uma forma de realização preferida, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo o composto químico da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu derivado, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e usados na técnica. O(s) carreador(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não nocivo(s) ao receptor deste(s).

As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelas adequadas para administração oral, retal, brônquica, nasal, pulmonar, tópica (incluindo a bucal e a sublingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo a injeção ou infusão cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), ou aquelas em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo a administração de aerossol de pós e líquidos, ou por sistemas de liberação prolongada. Exemplos adequados de sistemas de liberação prolongada incluem as matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto da invenção, matrizes estas que podem ser na forma de artigos conformados, por exemplo películas ou microcápsulas.

O composto químico da invenção, junto com um adjuvante, carreador ou diluente convencionais, pode assim ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluem as formas sólidas e, em particular, tabletes, cápsulas cheias, pó e pelotas, e líquidas, em particular as soluções, suspensões, emulsões e elixires aquosos ou não aquosos, e as cápsulas com elas enchidas, todas para uso oral, supositórios para administração retal, e soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais nas proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional à faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.

O composto químico da presente invenção pode ser administrado em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será óbvio àqueles habilitados na técnica que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, ou um composto químico da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto químico da invenção.

Para preparar composições farmacêuticas a partir de um composto químico da presente invenção, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, lâminas, supositórios e grânulos dispersáveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que possam atuar também como diluentes, agentes de sabor, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de tabletes, ou um material de encapsulação.

Nos pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que se ache em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Nos tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo a capacidade de ligação necessária nas proporções adequadas e compactados na forma e no tamanho desejados. Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cinco ou dez a cerca de setenta por cento do composto ativo. Carreadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros. O termo "preparação" intenta incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como carreador provendo-se uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem carreadores, seja circundado por um carreador, o qual fica assim em associação com ele. De forma semelhante, as lâminas e pastilhas são incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, lâminas e pastilhas podem ser usadas como formas sólidas adequadas para administração oral.

Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é nela homogeneamente disperso, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então escoada em moldes convenientemente dimensionados, deixada esfriar e dessa forma solidificar- se.

Composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo, além do ingrediente ativo, carreadores adequados tais como são conhecidos na técnica.

As preparações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo água ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, as preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietileno glicol.

O composto químico de acordo com a presente invenção pode assim ser formulado para administração parenteral (por exemplo por injeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentado na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com a adição de um preservativo. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem contar agentes de formulação tais como os agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirogênio estéril, antes do uso.

As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição de agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados, conforme desejado.

Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser produzidas pela dispersão em água do componente ativo finamente dividido com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.

São também incluídas preparações de forma sólida, destinadas à conversão logo antes do uso nas preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Além do componente ativo, tais preparações podem compreender colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros.

Para administração tópica à epiderme, o composto químico da invenção pode ser formulado como ungüentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Os ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou geleificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral também um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes.

Composições adequadas para administração tópica na boca incluem as pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um carreador líquido adequado.

As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, uma pipeta ou pulverização. As composições podem ser fornecidas na forma de dose única ou múltipla.

A administração ao trato respiratório pode também ser obtida por meio de uma formulação de aerossol em que o ingrediente ativo seja fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado, como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como a lecitina. A dose de medicamento pode ser controlada pelo fornecimento de uma válvula medida.

Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura do pó do composto em uma base de pó adequada, tal como a lactose, amido, derivados de amido tais como a hidroxipropilmetil celulose e a polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o carreador em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dosa unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens de ampola das quais o pó possa ser administrado por meio de um inalador. Nas composições destinadas à administração ao trato respiratório, incluindo as composições intranasais, o composto geralmente terá um pequeno tamanho de partícula por exemplo da ordem de 5 mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização.

Quando desejável, as composições adaptadas para dar liberação prolongada do ingrediente ativo, podem ser empregadas.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente nas formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação acondicionada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tais como tabletes, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, lâmina ou a própria pastilha, ou pode conter a quantidade apropriada de qualquer destes na forma embalada.

Os tabletes ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa e infusão contínua, são composições preferidas.

Outros detalhes sobre as técnicas para a formulação e administração podem ser encontrados na edição mais recente de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade de ingrediente ativo, que melhora os sintomas ou a condição. A eficácia e toxicidade terapêuticas, por exemplo a ED50 e a LD50, podem ser determinadas por procedimentos farmacológicos padrão nas culturas celulares ou em animais experimentais. A relação de dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expressa pela relação de LD50/ED50. As composições farmacêuticas que apresentam grandes índices terapêuticos são as preferidas.

A dose administrada deve naturalmente ser cuidadosamente ajustada à idade, ao peso e à condição do indivíduo em tratamento, bem como à via de administração, à forma de dosagem e ao regime, e ao resultado desejado, e a dosagem exata deve naturalmente ser determinada pelo médico.

A dosagem real depende da natureza e da severidade da doença em tratamento, e acha-se dentro da discrição do médico, e pode ser variada pela titulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção para produzir o efeito terapêutico desejado. Entretanto, considera-se presentemente que as composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo por dose individual, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 100 mg, mais preferível de cerca de 1 a cerca de 10 mg, são adequadas para tratamentos terapêuticos.

O ingrediente ativo pode ser administrado em uma ou várias doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certos casos, ser obtido em uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i.v e 1 μg/lcg p.o. O limite superior da faixa de dosagem é presentemente considerada como sendo de cerca de 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o. As faixas preferidas são de cerca de 0,1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg/dia i.v., e de cerca de ^g/kg a cerca de 100 mg/kg/dia p.o.

Métodos de Terapia

Em um outro aspecto a invenção fornece um método para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de um animal vivo, incluindo um ser humano, doença, distúrbio ou condição responsivos à modulação do complexo do receptor GABAa no sistema nervoso central, e método este que compreende administrar a tal corpo de um animal vivo, incluindo um ser humano em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto químico da invenção.

Considera-se presentemente que as faixas de dosagem adequadas sejam de 0,1 a 1.000 miligramas diários, 10 a 500 miligramas diários, e especialmente 30 a 100 miligramas diários, dependendo como usual do modo exato de administração, em que a forma administrada, a indicação para qual a administração é dirigida, o paciente envolvido e o peso do corpo do paciente envolvido, e ainda a preferência e a experiência do clínico ou do veterinário responsável.

EXEMPLOS

A invenção é ainda ilustrada com referência aos exemplos seguintes, que não se pretende sejam sob qualquer hipótese limitativos do escopo da invenção como reivindicado.

Em geral: Todas as reações envolvendo reagentes ou intermediários sensíveis ao ar foram realizados sob nitrogênio e em solventes anidros. O sulfato de magnésio ou o sulfato de sódio foi usado como agente de secagem no procedimento de elaboração e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Exemplo 1

<formula>formula see original document page 25</formula>

ácido 3-nitro-4-(3-tÍazol-2-il-fenilamino) benzóico

A uma solução de 3-tiazol-2-il-fenilamina (14,0 g, 79 mmoles) em NMP anidro (50 ml) foi adicionado ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico (15,0 g, 127 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 90 0C durante a noite. O bolo de reação resfriado foi colocado em suspensão na água e o sólido foi separado por filtração, lavado com água e secado no ar para produzir o produto desejado (22,5 g, 83 %).

Acido 3-nitro-4-(3-bromofenilamino) benzóico

Este foi preparado analogamente do ácido 4-fluoro-3- nitrobenzóico e 3-bromoanilina.

<formula>formula see original document page 26</formula>

[3-nitro-4-(3-tiazol-2-il-fenilamino)-fenil]-metanol

O produto acima foi dissolvido em THF anidro (150 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi esfriada a 0°C e uma solução IM do complexo borano-THF em THF (132 ml) foi adicionado em gotas com agitação. Depois da adição, a mistura de reação foi deixada com agitação na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio e evaporada até a secura para resultar no produto desejado (23,3 g, 77 %).

[3-nitro-4-(3-bromofenilamino)fenil] metanol

Este foi preparado analogamente do ácido 3-nitro-4-(3- bromofenilamino) benzóico.

<formula>formula see original document page 26</formula>

[3-am ino-4-(3-tiazol-2-il-fen ilamino)-fenil]-metanol

A uma solução do produto acima (17,8 g, 54,0 mmoles) em uma mistura de THF (100 ml) e etanol (50 ml) foi adicionado hidrato de hidrazino (11 ml, 217 mmoles) e uma quantidade catalítica de Níquel de Raney. A mistura foi agitada nas condições ambientes durante a noite e depois filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado até a secura para produzir o produto desejado (15,8 g, 86 %). [3-amino-4-(3-bromofenilamino)fenil]metanol

Este foi preparado analogamente do [3-nitro-4-(3- bromofenilamino)fenil] -metanol.

<formula>formula see original document page 27</formula>

[l-(3- tiazol-2-íl-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]- metanol

A uma solução do produto acima (15,8 g, 53,1 mmoles) em THF anidro (100 ml) foi adicionado ortoformiato de trietila (18 ml, 0,11 mol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico. A solução resultante foi agitada em refluxo por três horas e depois o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi dividido entre carbonato de sódio aquoso e uma mistura de acetato de etila e metanol. A camada orgânica foi secada sob sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O desenvolvimento cromatográfico de coluna do concentrado em gel de sílica, eluindo com a mistura de diclorometano e metanol produziu o produto desejado (6,5 g, 40 %). [l-(3-bromofenil)-lH-benzimidazol-5-il]metanol

Esse foi preparado analogamente de [3-amino-4-(3- bromofenilamino)fenil] -metanol.

<formula>formula see original document page 27</formula>

2-[1 -(3-tiazol-2-il-fenil)~ lH-benzoimídazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona

A uma mistura congelada do produto acima (6,5 g, 21,1 mmoles), ftalimida (3,7 g, 25,4 mmoles) e trifenilfosfina in THF anidro (150 ml) foi adicionado dietilazodicarboxilato (4,2 g, 25,4 mmoles) em gotas com agitação durante 15 minutos. A agitação foi continuada por 30 minutos após que o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila e o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com acetato de etila e secado no ar para resultar o produto desejado (7,5 g, 81 %).

2-[1- (3-bromo-fenil)-lH-benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona

Este foi preparado analogamente de [l-(3-bromo-fenil)-lH- benzimidazol-5- il]metanol.

2-{l-[l-(3 -bromo-fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etil} -isoindol-1,3 -diona

Este foi preparado analogamente de l-[l-(3-bromo-fenil)-lH- benzoimidazol-5 -il] - etanol.

<formula>formula see original document page 28</formula>

C-[l-(3- tiazol-2-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]- metilamina

A uma suspensão do produto acima (7,5 g, 17,2 mmoles) em etanol absoluto (100 ml) foi adicionado hidrato de hidrazino (3,5 ml, 68,7 mmoles). A mistura foi agitada em refluxo por 1 hora e depois deixada nas condições ambientes durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi triturado com água para resultar um sólido, que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica, usando uma mistura de diclorometano e metanol (9:1 v/v) como o eluente. Este produziu o produto desejado como um sólido cristalino, branco (3,8 g, 71 %). Ponto de fusão 99,7°C.

C-[l-(3-piridin-3-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metilamina

Este foi preparado analogamente de 2-[l-(3-(piridin-3-il)- fenil)-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-l,3-diona em 26 % de rendimento. Ponto de fusão 107 a 110°C.

C-[l-(3-[6-Fluoro-piridin-3-ilJ-fenil)-lH-benzoimidazol-5-ilJ- metilamina Este foi preparado analogamente de 2-[1-(3-(6-flúor-piridin-3- il)-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-l,3-diona em 25 % de rendimento. Ponto de fusão 141 a 143°C.

C-[1 - (3-piridin-2-il-fenil) - 1H-benzoimidazol-5-il]- metilamina

Este foi preparado analogamente de 2-[l-(3-piridin-2-il-fenil)- 1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-l,3-diona em 18 % de rendimento.

Ponto de fusão 224 a 229°C.

C-[1-(3-Pirazin-2-il]fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- metilamina

Este foi preparado analogamente de 2-[1-(3-(pirazin-2-il)- fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona em 22 % de rendimento. Ponto de fusão 163 a 165 °C.

1-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina

Este é preparado analogamente de 2-[1-[1-(3-(pirazin-2-il)- fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-etil]-isoindol-l,3-diona. O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 316.155 Da. Cale. 316.15622 Da, dev. -3,9 ppm.

1-[1 -(3-piridin-3-il-fenil)-1 H-benzoimídazol-5-il]- etilamina

Este foi preparado analogamente de 2-{l-[l-(3-piridin-3-il- fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-l,3-diona em 10 % de rendimento. O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 315.1604 Da. Cale. 315.160971 Da, dev.-1,8 ppm.

1-{1-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina

Este foi preparado analogamente de 2-(1-{1-[3-(6-fluoro- piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-isoindol-1,3-diona em 15 % de rendimento. O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 333.1501 Da. Cale. 333.151549 Da, dev. -4,3 ppm.

O produto principal (24 %) desta reação foi 1-{1-[3-(6-hidrazino-piridin-3- il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina

1-[ 1 -(3-pirimidin-5-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- etilamina

Este é preparado analogamente de 2-{1-[1-(3-pirimidin-5-il- fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona.

<formula>formula see original document page 30</formula>

N-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetilJ- acetamida

A uma suspensão de C-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H- benzoimidazol-5-il]-metilamina (0,70 g, 2,3 mmoles) em diclorometano (30 ml) foi adicionado anidrido acético (2,4 ml, 2,5 mmoles) em gotas com agitação. Depois da adição, a agitação foi continuada por 30 minutos e a mistura de reação foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com água. A fase orgânica foi secada através de sulfato de sódio e concentrado in vácuo. O concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica, eluíndo com a mistura de diclorometano, metanol e amônia (9:1:0.1 v/v/v). Este produziu o produto desejado (0,52 g, 65 %). Ponto de fusão: 156,4°C. N-[1-(3-piridin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- acetamida

Este foi preparado analogamente de C-[l-(3-[piridin-2-il]- fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina (0,06 g, 54 %). O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 343.1544 Da. Cale. 343.155886 Da, dev. -4,3 ppm.

EXEMPLO 2

<formula>formula see original document page 30</formula>

2-[1-(3-(piridin-3-il) -fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona

Uma mistura de 2-[1-(3-bromofenil)-1H-benzimidazol-5- ilmetil]-isoindol-l,3-diona (1,10 g, 2,54 mmoles), ácido 3-piridinaborônico (0,47 g, 3,82 mmoles), carbonato de potássio (1,06 g, 7,63 mmoles), 1,3- propanodiol (0,92 ml, 12,72 mmoles) e diclorobis(trifenil-fosfina)-paládio(II) (0,1 g) na mistura de dimetoxietano (20 ml) e água (10 ml) foi agitada em refluxo na atmosfera de nitrogênio por 20 minutos. A mistura resultante foi esfriada e o material volátil foi removido in vácuo. O produto precipitado do solvente residual foi separado por filtração, lavado com água e secado no ar para produzir 0,56 g.

2-[l-(3-(6-fluoropiridin-3-il)-fenil)-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-l,3- diona

Este foi preparado analogamente de 2-[l-(3-bromofenil)-lH- benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-l,3-diona e ácido (6-fluoro-3-piridin) borônico. 2-{ 1 - [ 1 -(3-piridin-3-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1, 3-diona

ste foi preparado analogamente de 2-{l-[l-(3-bromo-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-l,3-diona e ácido 3-piridinaborônico 2-(l-{l-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etil)-isoindol- 1,3- diona

Este foi preparado analogamente de 2-{l-[l-(3-bromo-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-l,3-diona e ácido (6-flúor-3-piridina) borônico. 2-{l-[l-(3-pirimÍdin-5-ü-fenil)-lH-benzoimidazol-5-ü]-etil}-isoindol-l ,3- diona

Este foi preparado analogamente de 2-{l-[l-(3-bromo-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona e ácido 5-pirimidin-borônico. 2-[l-(3- (piridin-2-il) -fenil) - lH-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona

A uma solução de 2-[l-(3-bromo-fenil)-lH-benzimidazol- 5-ilmetil]-isoindol-l,3-diona (1,0 g, 2,31 mmoles) em THF anidro (20 ml) foi adicionado 2-tributilestanilpiridina (0,82 ml, 2,54 mmoles) e uma quantidade catalítica de tetraquis(trífenilfosfina)paládio(0) (60 mg) e a mistura resultante foi agitada em refluxo na atmosfera de nitrogênio por 3 dias. A mistura de reação foi extinta com amônia aquosa e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi secado através de sulfato de magnésio e concentrado in vácuo. O concentrado foi eluído através de gel de sílica com acetato de etila para produzir o produto desejado. 0,24 g (24%).

2-[l-(3-(pirazin-2-il)-fenil)-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-l,3-diona

Este foi preparado analogamente de 2-[l-(3-bromo fenil)-lH- benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona e 2-tributilestanilpirazina. 2-[l-[l-(3-(pirazin-2-il)-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-etil]-iso diona

Este foi preparado analogamente de 2-{l-[l-(3-bromo-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]- etil}-isoindol-1,3-diona e 2-tributilestanilpirazina.

EXEMPLO 3

<formula>formula see original document page 32</formula>

l-[4-(3-bromo-fenilamino)-3- nitro-fenil-etanona

A uma solução de 4-fluoro-3-nitroacetofenona (165 g, 0,9 mol) em NMP (350 ml) foi adicionado 3-bromoanilina (98 ml, 0,9 mol) e trietil amina (125,4 ml, 0,9 mol) e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 6 horas e depois deixada em agitação na temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi escoada em água gelada e o precipitado foi separado por filtração e lavado com água e éter dietílico, sucessivamente. Secando-se no ar produziu-se o produto desejado (262 g, 87 %).

l-{4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenilamino]-3-nitro-fenil}-etanona

Este foi preparado analogamente de 4-fluoro-3- nitroacetofenona e 3-tiazol-2-il-fenilamina em 76 % de rendimento.

<formula>formula see original document page 33</formula>

1-[3-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-fenil]-etanona

1-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-nitro-fenil]-etanona (75 g, 0,22 mol) foi dissolvido em THF (350 ml) e hidrogenado pelos procedimentos padrão usando Níquel de Raney como o catalisador para produzir a diamina desejada, a qual foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 1-{3-amino-4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenilamino]-fenil}-etanona

Este foi preparado analogamente de l-{4-[3-(5-cloro-tiazol-2- il)-fenilamino] -3 -nitro-fenil} -etanona.

1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimÍdazol-5-il]- etanona

Este foi preparado de l-[3-amino-4-(3-bromo-fenilamino)- fenil]-etanona (86,5 g, 0,28 mol) pelo tratamento com ortoformiato de trietila em THF na presença de ácido p-toluenossulfônico como descrito no Exemplo 1.

1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}- etanona

Este foi preparado analogamente de 1-{3-amino-4-[3-(5-cloro- tiazol-2-il)- fenilamino]-fenil} -etanona.

<formula>formula see original document page 33</formula>

1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}- etanol

A uma solução de 1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil-1H- benzoimidazol-5-il} -etanona (6,3 g, 17,8 mmoles) em metanol (75 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,91 g, 23,9 mmoles) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio por 7 dias. A mistura de reação foi diluída com quatro volumes de água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado através de sulfato de magnésio e evaporado in vácuo para resultar o produto desejado (4,95 g, 78 %). O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 356.0635 Da. Cale. 356.062436 Da, dev. 3 ppm. 1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etanol

Este foi preparado analogamente de 1-[4-(3-bromo- fenilamino)-3-nitro-fenil- etanona.

EXEMPLO 4

<formula>formula see original document page 34</formula>

N-{1--(3-bromo-fenil)-1H-benzoimÍdazol-5-il]-etil}-formamida

Uma mistura de 1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etanona (7,5 g, 23,8 mmoles), formamida (9,5 ml, 23,8 mmoles) e ácido fórmico (22,4 ml, 595 mmoles) foi agitada em 190°C por 7 horas. A mistura resfriada foi decantada. O resíduo foi tornado alcalino pela adição de carbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi secado através de sulfato de magnésio e concentrado in vácuo. O concentrado foi eluído através de gel de sílica com a mistura de diclorometano, metanol e amônia aquosa (9:1:0.1 v/v/v) para produzir o produto desejado (60 %).

N-(l-{l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etil)- formamida

A uma solução de N-{l-[l-(3-bromo-fenil)-lH- benzoimidazol-5-il]-etil}-formamida (0,2 g, 0,65 mmol) em uma mistura de dimetoxietano, água e etanol (4 ml, 7:3:2 v/v/v) foi adicionado ácido 2- fluoropiridina-3-borônico (0,09 g, 0.65 mmol), bis(trifenilfosfina)-paládio(II) cloreto (5 mg) e carbonato de sódio (0,07 g, 0,65 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 160°C por irradiação de microonda por 4 minutos. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A secagem através de sulfato de magnésio e o desenvolvimento cromatográfico de coluna resultou o produto desejado (150 mg, 67 %). O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 361.1451 Da. Cale. 361.146464 Da, dev. -3,8 ppm.

N-(l-{ 1- [3-(2-metóxi^iridin-3-il)-fenil] - lH-benzoimidazol-5-il}-etil)~ formamida

Este foi preparado analogamente de N-{l-[l-(3-bromo-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]-etil}- formamida e ácido 2-metoxipiridina-3-borônico em 77 % de rendimento. O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 373.1666 Da. Cale. 373.166451 Da, dev. 0,4 ppm.

N-(l-{l-[3-(2,4-dimetòxi-pirimidin-5-Íl)-fenilJ-lH-benzoimidazol-5-ilj-etil)- formamida

Este foi preparado analogamente de N-{l-[l-(3-bromo-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]-etil}- formamida e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5- borônico em 81 % de rendimento. O LC-ESI- HRMS de [M+H]+ apresenta 404.1729 Da. Cale. 404.172265 Da, dev. 1,6 ppm.

l-{l-[3-(2,4-dimetòxi-pirimidÍn-5Al)-fenü]-lH-benzoimidazol-5-Íl}-etilamina

Uma solução de N-(l-{l-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)- fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}- etil)- formamida (0,53 g, 1,31 mmol) em ácido cloridrato (2,2 ml, 6 M) foi agitada a 60°C por 3 horas. A uma solução resfriada foi adicionado acetato de etila e carbonato de sódio aquoso à reação básica. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada através de sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. O concentrado foi eluído através de gel de sílica com a mistura de diclorometano, metanol e amônia aquosa (9:1:0.1 v/v/v) para produzir o produto desejado (0,12 g, 25 %). O LC- ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 376.1794 Da. Cale. 376.17735 Da, dev. 5,4 PPm-

l-{l-[3-(2-metòxi-piridin-3-il)-fenil-lH-benzoimidazol-5-il}- etilamina

Este foi preparado analogamente de N-(l-{l-[3-(2-metóxi- piridin-3-il)-fenil-l H-benzoimidazol-5-il}- etil)- formamida em 31 % de rendimento. O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 345.1733 Da. Cale. 345.171536 Da, dev. 5,1 ppm.

l-{l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil-1 H-benzoimidazol-5-il}- etilamina Este é preparado analogamente de N-(l-{l-[3-(2-fluoro- piridin-3-il)-fenil-l H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida. EXEMPLO 5

<formula>formula see original document page 36</formula>

A uma solucao agitada de 2-(3-nitro-fenil)-tiazol (18,5 g, 89,7 mmoles) em uma mistura de clorofórmio (150 ml) e DMF anidro (40 ml) foi lentamente adicionado cloreto de sulfurila (28,2 ml, 359 mmoles). Depois da adição, a mistura resultante foi agitada em refluxo por 3 horas. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre cloreto de cálcio aquoso (3 M) e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso, secada através de sulfato de magnésio e evaporada em secura para resultar o produto desejado. 20,6 g (80 %). <formula>formula see original document page 37</formula>

3-tiazol-2-il-fenilamina

A uma solução de 5-cloro-2-(3-nitro-fenil)-tiazol (20,0 g, 69,6 mmoles) em THF (260 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazino (13,5 ml, 278 mmoles) e Níquel de Raney (2 g). A mistura resultante foi agitada nas condições ambientes por 1 hora e depois filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado em secura e o filtrado foi dividido entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada através de sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O concentrado foi eluído através de gel de sílica com a mistura de acetato de etila e ligroína (1:3 v/v) para produzir o produto desejado (10,6 g, 72 %).

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 37</formula>

Procedimento Geral:

A uma solução de amina em DMF anidrido (10 a 20 ml pr. g de amina) foi adicionado 1,1 equivalente de trietil amina e 1,5 equivalente do agente de alquilação apropriado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente até o consumo completo do material de partida (TLC ou LC-MS). A mistura foi diluída com quatro volumes de água e extraída com acetato de etila. O desenvolvimento cromatográfico de coluna do extrato concentrado produziu o produto desejado.

Por este procedimento, os compostos seguintes foram preparados:

Metil-[ 1 -(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina e

Dimetil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina

Ponto de fusão: 235°C (como o cloridrato) de C-[1-(3-piridin-

3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina e iodometano.

Benzil-{1-[1 -(3-piridin-3-il-fenil)~ 1H-benzoimidazol-5-il]-etil}- amina

O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 405.2069 Da. Cale.

405.207921 Da, dev. -2,5 ppm. e

Dibenzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etil}-amina de 1 - [1-(3- piridin-3-il-fenil)1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina.

Metil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina e

Dimetil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina

O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 335.1313 Da. Cale. 335.133042 Da, dev. -5,2 ppm.

Preparado de C-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5- il]metilamina.

Etil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina Ponto de fusão: 224°C (como o cloridrato), e

Dietil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetilJ- amina Ponto de fusão: 152°C (como o cloridrato).

Benzil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina

O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 397.1492 Da. Cale. 397.148692 Da, dev. 1,3 ppm. e

Dibenzil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina Ponto de fusão: 126°C. EXEMPLO 7

<formula>formula see original document page 39</formula>

O-metil-N-{1-[1-3(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}- hidroxilamina

hidroxilamina

A uma solução de O-metil-oxima de 1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)- 1H-benzoimidazol-5-il]- etanona (preparado como descrito em WO 96/33191) (0,88 g, 2,57 mmoles) em diclorometano (10 ml) foi adicionado o complexo de piridina-borano (0,87 ml, 8,57 mmoles) e ácido acético glacial (2,5 ml), sucessivamente. A solução resultante foi agitada em refluxo na atmosfera de nitrogênio por 4 dias. O ácido hidroclorídrico (5 ml, 1M) foi adicionado a uma solução resfriada e a agitação foi continuada por 30 minutos e a mistura resultante foi concentrada in vácuo. O concentrado foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi secada através de sulfato de sódio e eluído através de gel de sílica com a mistura de acetato de etila e metanol (9:1 v/v). Este produziu 27 mg do produto desejado. O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 345.1717 Da.

Calc. 345.171536 Da, dev. 0,5 ppm.

EXEMPLO 8

<formula>formula see original document page 39</formula>

N-{1-[3-(tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-ilmetil}- formamida

Uma solução de C-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-lH-benzoimidazol- 5-il]- metilamina (l,4g, 4,57 mmoles) em ácido fórmico (20 ml) foi agitado em refluxo por 3 horas. A mistura foi evaporada in vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada através de sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de diclorometano e metanol (9:1 v/v) como o eluente para produzir o produto desejado 0,5 g (33 %). O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 335.095 Da. Cale. 335.096657 Da, dev. -4,9 ppm. EXEMPLO 9

<formula>formula see original document page 40</formula>

l-{l-[S-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etilamÍna

Uma suspensão agitada de l-{l-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil- lH-benzoimidazol-5-il}-etanol (1,0 g, 2,80 mmoles) na mistura de tolueno anidro (60 ml) e THF (10 ml) foi resfriado a 10°C e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,5 ml, 3,36 mmoles) e di-fenilfosforil azida (0,95 g, 3,36 mmoles) foram adicionados, sucessivamente. A agitação foi continuada por 45 minutos em 10°C, daqui por diante a temperatura foi elevada e a mistura foi agitada em refluxo por dois dias. A mistura resinada foi concentrada in vácuo e o concentrado foi dividido entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso saturado. O extrato orgânico foi secado através de sulfato de magnésio, concentrado sob pressão reduzida e eluído através de gel de sílica com uma mistura de diclorometano, metanol e amônia aquosa (9:1:0.1 v/v/v) para produzir o produto desejado (0,75 g, 70 %). O LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 355.079 Da. Cale. 355.07842 Da, dev. 1,6 ppm. Exemplo 10

Algumas das aminas descritas nos Exemplos acima existem como misturas racêmicas. Os enantiômeros específicos podem ser preparados pelo procedimento geral acima, iniciando-se das (R)- e (S)-i-feniletilaminas comercialmente disponíveis.

<formula>formula see original document page 41</formula>

A1-(4-fluorofenil)etilamina opticamente pura é protegida pela acetilação com anidrido acético e nitratado com ácido nítrico. O produto resultante é reagido com o ânion da anilina 3-substituída formilada apropriada para produzir uma nitroanilina que por sua vez é hidrogenada e fechada no anel.

Por este procedimento os compostos seguintes são preparados:

(R)-benzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etil}-amina e

(S)-benzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etil}- amina.

(R)-1-[1-(3-pirazín-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina e

(S)-1-[1-(3-pirazin-2-il -fen il)-1H-benzoim idazol-5-il]- etilamina.

(R)-1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina e

(S)-1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina.

(R)-1-{1-[3-(6-hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il}-etilamina e

(S)-1-{1-[3-(6-hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il]-etilamina.

(R)-1-{1-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5- il}etilamina e

(S)-1-{1-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5- il]-etilamina.

(R)-1-[1-(3-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina e

(S)-1-[1-(3-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina.

(R)-1-{ 1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5- il]-etilamina e

(S)-1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il]- etilamina.

(R)-N-(1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il]-etil)-formamida e

(S)-N-(1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida.

(R)-N-(1-{1-[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida e

(S)-N-(1-{1-[3-(2-metóxi-piridin-3-íl)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida.

(R)-N-(1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida e

(S)-N-(1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida. (R)-1-{1-[3-(2-metòxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5- il}-etilamina e

(S)-1-{1-[3-(2-metòxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5- il} etilamina.

(R)-1-{1-[3- (2,4-dimetòxi-pirim idin-5-il)-fenil]- 1H- benzoimidazol-5-il}-etilamina e

(S)-1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirim idin-5-il)-fen il]- 1H- benzoimidazol-5-il}- etilamina.

(R)-1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]- 1H-benzoimidazol-5- il}- etilamina e

(S)-1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5- ílj- etilamina.

MÉTODOS DE TESTE

Método de teste 1

Inibição in vitro da ligação 3H-Aunitrazepam (3H-FNM)

O sítio de reconhecimento e a unidade moduladora da benzodiazepina podem seletivamente ser rotulados com H-flunitrazepam.

Preparação do Tecido

As reparações são realizadas em 0 a 4°C a não ser de outro modo indicado. O córtex cerebral dos ratos Wistar machos (de 150 a 200 g) é homogeneizado de 5 a 10 segundos em 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) usando um homogeneizador Ultra-Turrax. A suspensão é centrifugada em 27.000 x g por 15 minutos e a pelota é lavada três vezes com tampão (centrifugada em 27.000 x g por 10 minutos). A pelota é lavada homogeneizada em 20 ml de tampão e incubada em um banho de água (37°C) por 30 minutos para remover a GABA endógena e depois centrifugada por 10 minutos em 27.000 x g. A pelota é depois homogeneizada em tampão e centrifugada por 10 minutos em 27.000 x g. A pelota final é recolocada em suspensão em 30 ml de tampão e a preparação é congelada e armazenado em- 20°C.

Ensaio

A membrana de preparação é descongelada e centrifugada em

2°C por 10 minutos em 27.000 χ g. A pelota é lavada duas vezes com 20 ml de Tris 50 mM-citrato, pH 7,1 usando em homogeneizador Ultra-Turrax e centrifugada por 10 minutos em 27.000 χ g. A pelota final é recolocada em suspensão em Tris 50 mM-citrato, pH 7,1 (500 ml de tampão por grama de tecido original), e depois usado para ensaios de ligação. As alíquotas de 0,5 ml de tecido são adicionadas a 25 μΐ de solução de teste e 25 μl de 3H-FNM (1 nM, concentração final), misturadas e incubadas por 40 minutos em 2°C. A ligação não específica é determinada usando Clonazepam (1 μΜ, concentração final). Após a incubação das amostras são adicionados 5 ml de tampão e escoados diretamente para os filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção e imediatamente lavado com 5 ml de tampão gelado. A quantidade de radioatividade nos filtros é determinada pela contagem de cintilação de líquido convencional. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não específica.

Resultados

25 a 75 % da inibição de ligação específica devem ser obtidos, antes do cálculo de uma IC

O valor de teste será fornecido como IC5Q [a concentração (μΜ) da substância de teste que inibe a ligação específica de H-FNM por 50 %].

IC50 = (concentração da substância de teste aplicada, μΜ) χ <formula>formula see original document page 44</formula>

em que

C0 é a ligação específica nos ensaios de controle, e

Cx é a ligação específica nos ensaios de teste.

(Os cálculos assumem cinéticas de ação de massa normal). Resultados de teste dessas experiências com vários compostos da invenção são apresentados na Tabela 1 abaixo. TABELA 1

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Claims

1. Composto ou um N-óxido do mesmo, ou qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 46</formula> em que R"a, R"b e R"c, independente um do outro, representam hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, arilalquila, formila, alquilcarbonila ou alcoxialquilcarbonila; R"d representa um grupo heteroarila; grupo heteroarila que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo, hidróxi, R'R"N-, R'R"N-alquila, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, hidrazino, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; em que R' e R", independentes um do outro, sao hidrogenio ou alqila.

2. Composto de acordo com a reivindicacao 1, caracterizado pelo fato de que R"a representa hidrogenio, alquila ou arilalquila.

3. Composto de acordo com as reivindicacoes 1 ou 2, caracterizado pelo feto de que R"b representa hidrogenio, alquila, alcoxi, arilalquila, formila ou alquicarbonila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de que R0 representa hidrogênio ou alquila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rd representa um grupo heteroarila selecionado de tiazolila, piridila, pirimidila e pirazinila; cujo grupo heteroarila que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo, hidrazino e alcóxi.

6. Composto ou um N-óxido do mesmo, ou qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: C-[ 1 -(3-tiazol-2-il-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]-metilamina; C-[l-(3-piridin-3-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metilamina; C- [ 1 -(3 - [6-fluoro-piridin-3 -il] -fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] - metilamina; C-[l-(3-[piridin-2-il]-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metilamina; C-[l-(3-pirazin-2-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metilamina; -1-[ 1-(3-pirazin-2-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-etilamina; -1 - [ 1 -(3 -piridin-3 -il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etilamina; -1 - {1 -[3-(6-fluoro-piridin-3 -il)-fenil-1 H-benzoimidazol-5 -il} - etilamina; -1 - {1 -[3-(6-hidrazino-piridin-3-il)-fenil-1 H-benzoimidazol-5- il}-etilamina; -l-[l-(3-pirimidin-5-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-il]-etilamina; N-[ 1 -(3-tiazol-2-il-fenil)- lH-benzoimidazol-5-ilmetil]- acetamida; N-[1-(3-piridin-2-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -ilmetil] - acetamida; N-( 1 - {1 - [3 -(2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5- il} -etil)-formamida; N-(1-{1-[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-fenil-1H-benzoimidazol-5- il}-etil)-formamida; N-(1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil-1H- benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida; -1-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil-1H-benzoimidazol- -5-il}-etilamina; -1-{1-[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-fenil-1H-benzoimidazol-5-il}- etilamina; -1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil-1H-benzoimidazol-5-il}- etilamina; Metil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Dimetil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Benzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etil}-amina; Dibenzil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]- etil}-amina; Metil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Dimetil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Etil-[l-(3-tiazol-2-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Dietil-[l-(3-tiazol-2-il-fenil)-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Benzil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; Dibenzil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]- amina; 0-Metil-N-{1 - [ 1 -(3 -piridin-3-il-fenil)- lH-benzoimidazol-5-il]- etil} -hidroxilamina; N- {1 -[3 -tiazol-2-il-fenil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil} - formamida; e -1-{l-[3-(5 -cloro-tiazol-2-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} - etilamina.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

8. Uso do composto químico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um ser humano, doença, distúrbio ou condição esta que é responsiva à modulação do complexo do receptor GABAa no sistema nervoso central.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é distúrbio de ansiedade, distúrbio de pânico com o sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobias de animais e outras, fobias sociais, distúrbio obsessivo- compulsivo, e distúrbio de ansiedade generalizado ou induzido por substância; distúrbio de estresse, distúrbio pós-traumático e de estresse agudo, distúrbios do sono, distúrbio da memória, neuroses, distúrbios convulsivos, epilepsia, ataques, convulsões, convulsões febris nas crianças, enxaqueca, distúrbios de humor, distúrbios depressivos ou bipolares, depressão, distúrbio depressivo principal de episódio único ou recorrente, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbios maníacos bipolares I e bioplares II, distúrbio ciclotímico, distúrbios psicóticos, incluindo a esquizofrenia; neurodegeneração que se origina da isquemia cerebral, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, dor, nocicepção, dor neuropática, êmese, êmese aguda, retardada e antecipada, em particular a êmese induzida por quimioterapia ou radiação, doença do movimento, náusea pós-operatória, vômito, distúrbio de alimentação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, síndrome pré-menstrual, neuralgia, neuralgia do trigêmeo, espasmo muscular, espasticidade, por exemplo em pacientes paraplégicos, os efeitos do abuso de substância psicoativa ou da dependência, incluindo o afastamento do álcool, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, trauma da cabeça, zumbidos ou distúrbios do ritmo circadiano, por exemplo em indivíduos que sofram dos efeitos do desequilíbrio do ritmo circadiano normal ou trabalho de deslocamento.

11. Método para tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, o distúrbio, a doença ou a condição sendo responsivos à modulação do complexo do receptor GABAa no sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar a um tal corpo de animal vivo em sua necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um N-óxido do mesmo, qualquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.