BRPI0609424A2 - compostos inibidores da dipeptidil peptidase-iv, métodos de preparação deles, e composições farmacêuticas que os contém como um agente ativo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DA DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV, MéTODOS DE PREPARAçãO DELES, E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTéM COMO UM AGENTE ATIVO. A presente invenção diz respeito aos novos compostos que exibem boa atividade inibitória contra a Dipeptidil Peptidase-IV (DPP-IV), aos seus métodos de preparação e às composições farmacêuticas que os contêm como um agente ativo.

Description

"COMPOSTOS INIBIDORES DA DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV,MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DELES, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUEOS CONTÉM COMO UM AGENTE ATIVO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito aos compostos denova estrutura, tendo boa atividade de inibiçao contra aDipeptidil Peptidase-IV (DPP-IV), aos métodos de preparar osmesmos e às composições farmacêuticas que os contêm como umagente ativo.
TÉCNICA DE FUNDAMENTO
A diabete melito tem sérios efeitos sobre a saúdedas pessoas e acompanha diversas complicações. Existem doistipos principais de diabete melito: diabete melito tipo I,caracterizada por pouca ou nenhuma capacidade secretória deinsulina devida à destruição das células pancreáticas, ediabete melito do tipo II, caracterizada por deficiência deinsulina e resistência à insulina devida a outras causas. 0predomínio da diabete melito do tipo II é 90% ou mais dospacientes totais com diabete melito. Os exemplos representa-tivos de complicações que acompanham a diabete incluem ahiperlipidemia, a hipertensão, a retinopatia e a insufi-ciência renal (Paul Zimmer, e col., Nature, 2001, 414, 782).As sulfoniluréias (que estimulam a secreção de insulina nascélulas pancreáticas), as biguanidas (que inibem a produçãode glicose no figado), os inibidores de a-glicosidase (queinibem a absorção de glicose nós intestinos), etc., têm sidousados como agentes para tratar a diabete. Recentemente, osaceleradores do receptor gama ativado por proliferador deperoxissomo (PPARy) (Tiazolidinadionas, que aumentam asensibilidade à insulina) chamaram atenção como agentesterapêuticos para diabete. Entretanto, estas drogas têmefeitos colaterais, tais como hipoglicemia, ganho de peso esimilares (David E. Moller, Nature, 2001, 414, 821) . Dessemodo, há uma forte necessidade de desenvolver agentes tera-pêuticos para diabete com efeitos colaterais diminuídos, emparticular sem induzir a hipoglicemia e o ganho de peso.
Recentemente, verificou-se que os camundongosdeficientes de dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) mantinham aatividade de proteína semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) ealtos níveis de insulina, resultando em níveis diminuídos deglicose no sangue, o que sugeriu a possibilidade dela serusada como um agente terapêutico para diabete (Marguet D. ecol, Natl. Acad. Sei. USA, (2000) 97, 6874-6879). A GLP-1induz a diferenciação e o crescimento de células Ppancreáticás in vivo e desempenha uma função importante naprodução e na secreção de insulina. A GLP-1 é inativada pelaDPP-IV, e os inibidores da DPP-IV foram descritos aumentarema secreção de insulina- por meio da inibição do dito meca-nismo de inativação. Os inibidores da DPP-IV estão tambémsendo desenvolvidos como um tratamento para a obesidade,porque eles resultam em saciedade nos ratos e tornam maislenta a digestão dos alimentos nos intestinos, tendo comoresultado a perda de peso. Ademais, muitos investigadorestambém mostraram que os inibidores da DPP-IV controlam osníveis de glicose e lipídio no sangue nos experimentos deanimais (Pospislik J. A., e col, Diabetes, (2002) 51, 943-950). Neste aspecto, os inibidores da DPP-IV podem serconsiderados como agentes potencialmente úteis para otratamento de diabete.
Até o momento, muita pesquisa por desenvolvimentode inibidores da DPP-IV concentrou-se em materiais nos quaiso grupo ciano está ligado ao anel de pirrolidina. Porexemplo, o WO 00/34241 divulga inibidores da DPP-IVrepresentados pela fórmula abaixo.
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde R é um grupo adamantila, e n é 0 a 3
Outros inibidores são divulgados em WO 04/064778,WO 03/004498, WO
03/082817, etc, e, entre eles, o WO 04/064778divulga os inibidores da DPP-IV representados pela fórmulaabaixo.
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde Ar é um grupo fenila não substituído ousubstituído; R15, Ri6 e R17 são hidrogênio ou grupo alquila; eU, V e W são nitrogênio, oxigênio, ou nitrogênio ou carbonosubstituído.O WO 03/004498 divulga os inibidores da DPP-IVrepresentados pela fórmula abaixo.
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Ar é um grupo fenila não substituído ousubstituído; Ris é hidrogênio ou grupo alquila; e T énitrogênio ou carbono substituído.
O WO 03/082817 divulga os inibidores da DPP-IVrepresentados pela fórmula abaixo.
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Ar é um grupo fenila não substituído ousubstituído; R19, R2o e R21 são hidrogênio ou grupo alquila; eQ é nitrogênio ou carbono substituído.
Estes inibidores da DPP-IV têm a ligação de amidaem suas estruturas moleculares da mesma forma que a presenteinvenção; entretanto, os grupos fenila não substituídos ousubstituídos, que são representados como Ar nas fórmulasacima descritas destes inibidores, são inteiramente dife-rentes dos. substituintes heterociclicos de 5 elementos ou 6elementos,. saturados ou insaturados, da presente invenção.Além disso, os inibidores da DPP-IV da presente invenção,que têm o anel de lactam na posição do grupo fenila dosinibidores acima mencionados, não tinham sido divulgados natécnica anterior.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Problema Técnico
Os inventores da presente invenção,. enquantoefetuando pesquisa extensa e muitos experimentos para desen-volver compostos que exibissem efeitos inibidores da DPP-IV,verificaram que os compostos tendo uma estrutura de anel delactam opcionalmente substituída exibem excelente atividadeinibitória contra a DPP-IV. A presente invenção foirealizada de acordo com tal verificação.
É, portanto, um obj etivo da invenção proporcionarnovos compostos de uma estrutura de anel de lactamopcionalmente substituída, tendo boa atividade inibitóriacontra a DPP-IV.
É um obj etivo adicional da presente invençãoproporcionar processos para a preparação de tais compostos.
É um outro objetivo da presente invenção propor-cionar composições farmacêuticas para a inibição daatividade da DPP-IV, que compreendem uma quantidade farma-ceuticamente efetiva destes compostos como um agente ativo,e também proporcionar métodos para tratar ou prevenir asdoenças causadas por atividade inadequada da DPP-IV pelo usodos compostos da presente invenção.
Outros objetivos e vantagens da presente invençãotornar-se-ão aparentes para aqueles versados na técnica apartir da descrição detalhada a seguir.Solução TécnicaDe acordo com a presente invenção, proporciona-seo composto de Fórmula 1 abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
(A) A é selecionado a partir do grupo que consisteem substituintes das Fórmulas 2 a 7 abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde Ri é hidrogênio, ou alquila de C1-C4 subs-tituída ou não substituída; e X é carbono ou nitrogênio;
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R2 é hidrogênio, ou alquila de C1-C4 subs-tituída ou não substituída;
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
onde R3 é hidrogênio, ou alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila substituída ou não substituída; e R' 3 éhidrogênio, CF3;
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R4 é hidrogênio, halogênio, ou alquila de.CrC4 substituída ou não substituída, ou selecionado a partirdos substituintes das Fórmulas 6a e 6b abaixo:
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila de Ci~C4 substituída ou não substituída; e X é oxigênio, enxofre,ou sulfona;<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R6 é halogênio, ou alquila de C1-C4 subs-tituída ou não substituída;
(B) B é selecionado a partir do grupo que consistenos substituintes das Fórmulas 8 a 11 abaixo:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R7, Rs, R9 e Rio são, cada um, independen-temente hidrogênio, halogênio, ou alquila de C1-C4 subs-tituída ou não substituída;
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Rn, R12 e Ri3 são, cada um, independentementehidrogênio, halogênio, ou alquila de C1-C4 substituída ounão substituída; e Y é oxigênio, enxofre ou SO2;<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R14 e Ri5 são, cada um, independentementehidrogênio, halogênio, ou alquila de C1-C4 substituida ounão substituida; e Z é -CH- ou oxigênio, onde Z for oxigênio,R14 é nada;
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R17 é alquila de C1-C4 substituida ou nãosubstituida.
Onde a alquila de Ci~C4 for substituida, comodefinida na fórmula acima, ela é preferivelmente a alquilasubstituida com halogênio, e mais preferivelmente a alquilasubstituida com fluoreto.
Em uma modalidade preferível, R3 na Fórmula 5 éselecionado a partir do grupo que consiste nos substituintesabaixo:
(i) hidrogênio;
(ii) alquila de C1-C4 substituida ou não subs-tituida;(iii) fórmula -CH2-Ri8, onde Ri8 é alcoxialquila deC1-C4, ou cicloalquila de C3-C7 não substituída ousubstituída com halogenio ou hidróxi, ou fenila nãosubstituída ou substituída com halogenio ou hidróxi;
(iv) cicloalquila de C3-C7 substituída ou nãosubstituída;
(v) fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde R19 e R20 são, cada um, independentementehidrogênio, halogenio, ou alquila de C1-C4 substituída ounão substituída; e
(vi) heteroarila de 5 elementos ou 6 elementos,não substituída ou substituída com halogenio ou hidróxi.
Na modalidade acima mencionada, onde a ciclo-alquila de C3-C7 e a alquila de C1-C4 forem de uma formasubstituída, elas são preferivelmente a cicloalquila e aalquila substituídas com halogenio ou hidróxi.
Os exemplos preferíveis da heteroarila, comodefinida acima, incluem, porém não limitados ao 2-furano, 3-furano, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, 2-pirrol, 3-pirrol, etc.
Os compostos de acordo com a presente invençãoincluem os seus isômeros, e um isômero preferível é ocomposto de Fórmula la abaixo, na qual o carbono adjacente aNH2 é um centro quiral:
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde A e B são os mesmos como na Fórmula 1.
0 composto da presente invenção pode formar umaduto ácido com um ácido farmaceuticamente aceitável. Comousado neste documento, o sal farmaceuticamente aceitávelinclui os sais inorgânicos, os sais orgânicos, os sais deaminoácidos, etc., e mais especificamente, os sais comácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácidobromidrico, o ácido fosfórico ou o ácido sulfúrico; os saiscom ácidos carboxilicos orgânicos, tais como o ácido acético,o ácido citrico, o ácido trifluoracético, o ácido fórmico, oácido maléico, o ácido oxálico, o ácido succinico, o ácidobenzóico, o ácido tartárico, o ácido fumárico, o ácido mandelico, o ácido ascórbico, o ácido málico e similares; ossais com ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico esimilares.
O composto da presente invenção, ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, pode estar presente em uma forma de hidrato ou solvato.
Em uma modalidade particularmente preferida, oscompostos de Fórmula 1 de acordo com a presente invenção sãoos compostos como definidos abaixo:3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-oxazolidin-2-ona;
3-[2S-amino-4-oxo-4- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5-metil-oxazoli-din-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-piperidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-piroli-din-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4,4-dimetil-piro-lidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-flúor-piroli-din-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-pirolidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-flúor-piperi-din-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-metil-piroli-din-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-l,5-dii-dro-pirrol-2-ona;1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-piperi-din-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5,5-diflúor-pipe-ridin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5R-metil-piperi-din-2-ona;
3- [2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-aza-biciclo[3. 1.0]hexano-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-trifluormetil-pirolidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-trifluormetil-piperidin-2-ona;
1- [2S-amino-4-oxo-4- (3-trif luormetil-5, 6-diidro--8H -[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5-trifluormetil-piperidin-2-ona;
4- [2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-6-metil-morfolin -3-ona;
1-[2S-amino-4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-piperidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il) -4-oxo-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona;1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-4,5-diidro-7H -isooxazolo[3,4-c]piridin-6-il)butil]-piperidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-1,4,5,7-tetra-idro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-butil]-piperidin-2-ona;
1-[2S-amino-4-oxo-4-(4-trifluormetil-5,8-diidro-6H -pirido[3, 4-d]pirimidin-7-il)-butil]-5R-metil-l-piperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;
l-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona; i
l-{ (2S) -2-amino-4-[2-ciclopropil-4- (trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil }-6-metilmorfoiin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluormetil)-3,4-di-idroisoquinolin-2(1H)-il]butil} -5,5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluormetil)-3 4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4- [2-(4-fluorfenil)-4-(trifluorme til)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil} 5, 5-difluorpiperidin-2-ona;
(6S) -4-{ (2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-2-ona;
1-í(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorfenil)-4-(trifluorme til)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil} 5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxo-butil}-6-metilmorfolin-3-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4- [2- (3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil} -5, 5-difluorpiperidin-2-ona,•
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;
(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorfenil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;(5R)-1-í(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til}-5-metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til}-6-metilmorfolin-3-ona;
l-{(2S)-2-araino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil) fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil] -
5- metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil) fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil] -
6- metilmorfolin-3-ona;
l-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil] -6, 7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-6,7-diidro [1, 3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpi-peridin-2-ona;
(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4- [2-(4-fluorfenil)6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmor-folin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-6,7-diidro [1, 3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpi-peridin-2-ona;(5R)-1-í (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-pi-ran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]bu-til}-5-metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2R)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-pi-ran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]bu-til}-6-metilmorfolin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5,5 -difluorpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluormetil)-6, 7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorf olin- 3 -ona ;
l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluormetil)-6,7-diidro [ 1, 3 ] tiazolo [ 4 , 5, c] piridin-5 (4H) -il]butil}-5,5-difluor-piperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-òna;
l-{ (2S) -2-amino-4- [2- (;2-metoxietil) -4- (trifluorme-til)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluor-metil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil} -5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] butil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorbenzil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluor-metil) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil} -5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil} -5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2- (3-furil)-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(lH-pirrol-2-il) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2- (lH-pirrol-2-il)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil} -5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] butil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{ (2S) -2.-amino-4-oxo-4- [2-piridin-3-il-4- (tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil} -5,5-difluorpiperidin-2-ona;
l-{ (2S)-2-amino-4-[2-etil-4- (trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-di-fluorpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,'4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorraetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
1-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorme til) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil} 6-metilmorfolin-3-ona;
(6R)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5 6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorf olin- 3 -ona;
(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5 6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorf olin- 3 -ona ;
(5S)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5 6-diidro[1, 2, 4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5-me-tilpiperidin-2-ona;
(5S;) -l-{ (2S) -2-amino-4- [2, 4-bis (trif luormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metil-piperidin-2-ona;
(5R.) -l-{ (2S) -2-amino-4- [2-metil-4- (trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metil-piperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-di-idropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluor-piperidin-2-ona;
(5R)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metil-morfolin-3-ona;
l-{ (2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-di-fluorpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil) 5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-me tilmorfolin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluormetil)-5,8-di idropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpipe-ridin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluormetil)-5 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfo-lin-3-ona;
; l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoretil)-5, 6-diidro[l, 2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5,5-di-fluorpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoretil)-5, 6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;
4-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metiltio-morfolin-3-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-di-fluorpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluorme-til)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;
4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5, 6-di-idro[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7 (8H)-il]butil}-6-metiltio-morf olin-3-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metil-piperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4 - (trif luormetil) ^-5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il] butil}-5-metilpiperidin-2-ona;
(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4 -(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] butil}-6-metilmorfolin-3-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]butil} -5,5-difluorpiperidin-2-ona;
(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluorme-- til)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluormetil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til}-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluormetil)-4-(trifluorme-til)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1, 5-diidro-2H-pirrol-2-ona;
l-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1,5-diidro-2H-pirrol-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxo-pirolidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpirolidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-(trifluor-metil)piperidin-2-ona;
l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(trifluor-metil)pirolidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(tri-fluormetil)pirolidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-di-idropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxo-piperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-piperidin-2-ona;
(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4- (trifluormetil) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil }-5-metilpiperidin-2-ona;
l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona.
A presente invenção também diz respeito aos processos para a preparação do composto da Fórmula 1.
Como o primeiro processo ilustrativo para tal preparação, o composto da Fórmula 1 pode ser preparado por um processo que compreende uma etapa de reagir o composto de Fórmula 12 abaixo com o composto de Fórmula 13, e uma etapa de remover um grupo protetor de amina P1:
<formula>formula see original document page 25</formula>
R21NH2G1 (13) onde ;
R21 é selecionado a partir do grupo que consiste nos substituintes de Fórmulas 13a a 13d:O Rs
R22O
R7 Rio Ra
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde,
A, B, Y, Z, R7, Rs, R9, RlO/ Rll/ Rl2f Rl3/ Rl4f R15 e
R17 são os mesmos como definidos acima;
&22r R23/ R24 e R25 são, cada um, independentemente alquila de C1-C3;
Pi é um grupo protetor de amina; e
Gi é nada, ou ácido cloridrico, ácido sulfúrico ou ácido trifluoracético.
A reação acima mencionada pode ser conduzida na presença de um solvente orgânico, tal como o dicloroetano ou o éter ciclico (p.ex., o tetraidrofurano (THF)), em uma temperatura de -10 a 40°C. O produto de reação pode ser isolado e purificado a partir dos reagentes por meio de métodos convencionais, tais como a cromatografia.O composto da Fórmula 12 acima pode ser preparado desejavelmente pelo Esquema de Reação 1 abaixo
[Esquema de Reação 1]
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde,
a é ClC02Et, Et3N, THF; NaBH4, MeOH; b é TBSC1, imidazol, DMF;
c é Pd/C, H2 (éster benzilico) ou LiOH-H20, MeOH-H20 (éster metilico ou etilico);
d é EDC, HOBT, AH; e é TBAF, THF;
f é Swern [0] ou Dess Martin [0];
A e Pi são os mesmos como definidos acima; e
P2 é benzila, metila ou etila.
Mais especificamente, o ácido carboxilico da Fórmula 14 acima é convertido em um anidrido de éster, o qual é então reduzido usando NaBH4, em uma presença de solvente de metanol, para produzir um álcool primário. 0 álcool primário resultante é protegido com o grupo t-butil dimetil silila, então, no caso de uma forma de éster benzilico, uma reação de hidrólise é realizada usando o complexo de platina e o hidrogênio, e no caso da forma de metila ou etila, uma reação de hidrólise é realizada usando o hidróxido de litio, desse modo obtendo um ácido carboxilico. Aqui, um grupo amina desejado pode ser convertido, por uma reaçãode combinação, usando EDC ou HOBT, então o grupo TBS é removido, seguido por oxidação com Swern ou Dess-Martin para obter um aldeido de Fórmula 12, Onde o grupo protetor de amina for Boc, ele pode ser removido usando TFA ou HC1, e onde o grupo protetor de amina for Cbz, ele pode ser removido usando H2/Pd/C ou TMSI, e onde o grupo protetor de amina for Fmoc, ele pode ser removido usando Et2NH.
Uma amina *A' na Fórmula 12 pode ser preparada pelos métodos descritos em WO 04/06477 8, WO 03/004498, WO 03/082817, etc, ou as aminas comercialmente disponíveis podem ser usadas.
Alternativamente, o composto da Fórmula 12 pode ser sintetizado a partir do composto de Fórmula 14 com referência a um processo conhecido (p.ex., J. Med. Chem. 1999, 42(18), 3557-3571; WO 04/069162 etc).
Como o segundo processo ilustrativo para tal preparação, o composto de Fórmula 1 pode ser preparado por um processo que compreende uma etapa de reagir o composto da Fórmula 13 acima mencionada com o composto da Fórmula 15 abaixo mencionada, uma etapa de remover um grupo protetor de ácido P3; e uma etapa de reagir o produto resultante com um composto de Fórmula AH (onde A é o mesmo como na Fórmula 1), seguida por remoção de um grupo protetor de amina:
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde,
Pi é o mesmo como definido acima; eP3 é benzila ou t-butila.
Por exemplo, o processo acima mencionado pode ser conduzido pelo Esquema de Reação 2 abaixo:
[Esquema de Reação 2]
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde,
a) é Na(OAc)3BH, R2iNH2Gi, e C1CH2CH2C1;
b) é Pd/C, H2 (éster benzilico) ou TFA/CH2C12 (Ester t-butilico, Px = Boc) e então Boc20;
c) é EDC, HOBT, AH;
d) é HCl/Dioxana;
A e B são os mesmos como definidos acima;
Pi é um grupo protetor de amina, tal como Boc, Cbz
ou Fmoc;
P2 é benzila ou t-butila;
Gi é nada, ou ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido trifluoracético.
Um método para a preparação de um composto de Fórmula 16 é conhecido (p.ex., J. Med. Chm. 1999, 42(18), 3557-3571) .
A reação a) é conduzida na presença de um solvente orgânico, tal como o dicloroetano ou o éter ciclico (p.ex.,o tetraidrofurano (THF)), em uma temperatura de -10 a 40°C/ por reação de um composto da Fórmula 15 com, preferivelmente, 0,7 a 1,5 equivalente de uma amina primária (um composto de Fórmula 13). Aqui, uma reação de ciclização é adicionalmente operada na mesma condição como acima mencionado, para sintetizar um composto de Fórmula 16, e o composto de Fórmula 16 é convertido em um ácido carboxílico de Fórmula 17, via Reação b).
Neste documento, onde um grupo de proteção P2 for a benzi la, P2 é removido pela condição de H2 / Pd/C para sintetizar um ácido carboxílico. Onde P2 for a t-butila e Pi for Boc, estes grupos de proteção são conjuntamente removidos usando diclorometano/TFA, um grupo amina é novamente protegido com Boc para sintetizar um ácido carboxílico.
Usando o ácido carboxílico desse modo preparado e a amina AH, um composto de Fórmula 18 é obtido pela Reação c) conhecida.
Onde um grupo de proteção de amina Pi for Boc, um composto de Fórmula la é obtido pela Reação d) . Onde Pi for Cbz, Pi é removido usando H2/Pd/C ou TMSI, e onde Pi for Fmçc,Pi é removido usando Et2NH, desse modo obtendo um composto de Fórmula la.
Uma amina AH na Reação c) pode ser preparada pelos métodos descritos em WO 04/064778, WO 04/007468, etc, ou as aminas comercialmente disponíveis podem ser usadas.
Entre as aminas na Reação c), a amina como definidaabaixo pode ser sintetizada, por exemplo, pelo Esquema de Reação 3 abaixo:[Esquema de Reação 3]
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde,
a é LHMDS, CF3C02Et, DME;
b é (1) R2iC=NH (NH2) , EtOH ou iPrOH, refluxo, (2) R2iC=NH (NH2) HC1, NaOEt, EtOH ou iPrOH, refluxo,
(3) R21C=NH (NH2) , cat. BF3OEt2, iPrOH, refluxo, ou
(4) R21C=NH (NH2) , piridina, refluxo;
c é HCl/Dioxana ou HCl/Acetato de Etila; R2i é hidrogênio, alquila ou arila.
Mais especificamente, um composto de Fórmula 20 pode ser preparado produzindo um enolato a partir de um composto de Fórmula 19, usando LHMDS, e então adicionando o trifluroacetato a ele (referência: J. Fluorine Chem. 2003, 123 (2), 267-272). Existem diversos métodos de preparar um composto 21 tendo um anel de pirimidina a partir de um composto de Fórmula 20, e entre eles, um método de usar BF3OEt2 como um catalisador (Synthesis 2000, 12, 1738-1748) e um método de usar piridina como um solvente (Tetrahedron 1983, 39(19), 3197-3199) são preferíveis para obter o bom rendimento. Por utilização do composto de Fórmula 21 desse modo preparado, um composto desejado de Fórmula 22 pode ser obtido.Como o terceiro processo ilustrativo para talpreparação, o composto de Fórmula 1 pode ser preparado por um processo que compreende uma etapa de reagir o composto de Fórmula 15 acima mencionado com o composto de Fórmula 23 abaixo mencionado.
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde,
G2 é nada ou ácido, preferivelmente o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido trifluoracético;
R26 é hidrogênio, alquila de C1-C4 substituída ou não substituída.
Onde um composto de Fórmula 15 reagir com um composto de Fórmula 23, uma reação de ciclização ocorre no composto, que é preparado no mesmo modo como um composto de Fórmula 13 no segundo processo ilustrativo, usando COCI2 15 para formar a porção B, e a reação seguinte é conduzida no mesmo modo como no segundo processo ilustrativo para sintetizar um composto de Fórmula 1. A partir desta reação de um composto de Fórmula e um composto de Fórmula 12, pode ser preparado um composto de Fórmula 1 em que Z é 0 na Fórmula 10.
tos conhecidos, exceto o caso onde os métodos para a preparação deles são particularmente descritos na presente invenção, ou eles podem ser sintetizados a partir de compostosconhecidos, por métodos conhecidos ou métodos similares a estes.
Um composto de Fórmula 1 pode ser isolado e purificado a partir do produto de reação por meio de métodos convencionais, tais como a recristalização, a eletroforese iônica, a cromatografia em coluna de silica gel, a crorna-tografia de resina trocadora de ions e similares.
Conforme acima descrito, os compostos de acordo com a presente invenção, os materiais de partida para a sua preparação e os intermediários podem ser sintetizados por diversos métodos, os quais devem ser interpretados para serem incluídos no escopo da presente invenção em conexão com a preparação do composto de Fórmula 1.
Também, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para inibir a DPP-IV, compreendendo o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
O composto de Fórmula 1 pode ser administrado em diversas formas de dosagens farmacêuticas, de acordo com o uso pretendido. Na reação das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, um agente ativo, mais especificamente um composto de Fórmula 1, pode ser misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem ser selecionados dependendo da forma de dosagem a ser preparada. Por exemplo, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em formas de dosagens adequadas para a injeção ou administração oral.O composto de Fórmula 1 pode ser formulado em um modo convencional, usando veículos e excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis, conhecidos, e apresentado na forma de dosagem de unidade ou em recipientes de múltiplas doses. As formulações podem tomar tais formas como soluções, suspensões ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes dispersantes, de suspensão ou estabilizantes convencionais. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a reconstituição com água estéril sem pirogênio, antes do uso. O composto de Fórmula 1 pode também ser formulado em supositórios contendo bases de supo-sitórios convencionais, tais como a manteiga de cacau ou outros glicerídeos. As formas de dosagens sólidas para a administração oral incluem a cápsula, o comprimido, a pílula, o pó e o grânulo. As formas de dosagens preferíveis são a cápsula e o comprimido. É preferível que os comprimidos e as pílulas estej am revestidos. As formas de dosagens sólidas para a administração oral podem ser obtidas por mistura do composto de Fórmula 1, como um agente ativo, com os diluentes inativos, tais como a saca rose, a lactose, o amido e similares, e os veículos, tais como o lubrificante, por exemplo, o estearato de magnésio, incluindo o desintegrante, o ligante, e similares.
Se necessário, o composto de Fórmula 1 e as composições que compreendem o mesmo de acordo com a presente invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes farmacêuticos, por exemplo, outros agentes de tratamento de diabete.Quando a formulação for apresentada na forma de dosagem de unidade, o composto de Fórmula 1, como um agente ativo, pode estar preferivelmente contido em uma quantidade de cerca de 0,1 - 1.500 mg de dosagem de unidade. A quantidade de dosagem do composto de Fórmula 1 será dependente do peso e da idade do paciente, da natureza e da gravidade da doença e do julgamento do médico que prescreve. Para a administração a adultos, a quantidade de dosagem requerida estará aproximadamente na faixa de 1 a 500 mg por dia, dependendo da freqüência e da concentração da dosagem. Para a administração intramuscular ou intravenosa a adultos, uma quantidade total de dosagem de cerca de 5 - 300 mg ao dia será suficiente. Em alguns pacientes, a quantidade de dosagem em um dia será maior do que aquela.
Além disso, a presente invenção proporciona o uso do composto de Fórmula 1, como definido na reivindicação 1, para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças que envolvam a atividade inadequada da DPP-IV. i
Os exemplos representativos das doenças causadas por niveis inadequados de DPP-IV incluem, porém não estão, de modo algum, limitados à diabete melito, obesidade, e similares, como descrito acima. Entre a diabete melito, a presente invenção é preferida para tratar a prevenir a diabete melito do tipo II.
Modo para a Invenção
A presente invenção agora será ilustrada em mais detalhe pelas preparações e exemplos que seguem. Entretanto,será entendido que a presente invenção não está limitada a estas preparações e exemplos específicos, porém está sujeita a diversas modificações que serão reconhecidas por alguém versado na técnica à qual a presente invenção diz respeito.
PREPARAÇÃO 1: Síntese do sal de ácido clorídrico do éster etilico do ácido 3-aminometil-4,4,4-triflúor-butanóico
(1) Síntese do éster etilico do ácido 4,4,4-triflúor-3-nitrometil-butirico
1.0 g (5,94 mmols) de éster etilico do ácido 4,4,4-triflúor-2-butenóico e 0,15 mL (1,19 mmol) de 1,1,3,3-tetrametil guanidina e 1,6 mL (29,8 mmols) de nitrometano foram misturados. A mistura resultante foi esfriada para 0°C e então agitada por 3 horas, na temperatura ambiente, seguido por adição de 100 mL de acetoacetato de etila. A mistura de reação foi lavada com água, e então uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, para dar 1,1 g (4,80 mmol) do composto do titulo em um rendimento de 81%.
RMN-1H (CDC1;3) õ 5,21-4,59 (2H, m) , 4,22 (2H, q, J = 8Hz), 3, 67-3, 64 (1H, m) , 2, 82-2, 72 (1H, m), 2, 63-2, 57 (1H, m) , 1,28 (3H, t, J = 8Hz).
Massa (EI) 176 (M++l)
(2) Síntese do éster etilico do ácido N-hidróxi-3-(t-butoxicarbonilamino-metil)-4,4,4-triflúor-butirico
1.1 g (4,80 mmols) do éster etilico do ácido 4,4,4-triflúor-3-nitrometil-butirico obtido na etapa (1) acima mencionada foi dissolvido em 20 mL de metanol, e então 1,85 g (8,47 mmols) de dicarbonato de di-t-butila foiadicionado a eles. Uma reação foi conduzida com 180 mg de 10% de paládio/carbono, sob pressão atmosférica, por 15 horas. A solução de reação foi filtrada por Celite e destilada sob pressão reduzida, então sem purificação adicional, para dar 1,5 g (4,80 mmol) do composto do titulo em um rendimento de 100%.
RMN-1H (CDC13) ô 6,48 (1H, s) , 4,20 (2H, q, J = 8Hz), 3,89-3, 83 (1H, m) , 3, 66-3, 62 (1H, m) , 3,24-3,17 (1H, m), 2, 76-2, 68 (1H, m) , 2,53 (1H, dd, J = 8Hz, 16Hz), 1,48 (9H, s) , 1,25 (3H, t, J = 8Hz)
Massa (EI) 262 (M++l)
(3) Sintese do éster etilico do ácido 3-(t-butoxicarbonilamino-metil)-4,4,4-triflúor-butirico
760 mg (2,41 mmols) do éster etilico do ácido N-hidróxi-3-(t-butoxicarbonilamino-metil)-4,4,4-triflúor-butirico obtido na etapa (2) acima mencionada foram dissolvidos em 80 mL de metanol e 40 mL de água, então 2,4 g (28,9 mmol) de acetato de sódio foram adicionados a eles, seguidos por adição, gota a gota, de 4 mL (4,81 mmols) de tricloreto de titânio a 20% aquoso, na temperatura ambiente. Após 20 minutos, 300 mL de acetoacetato de etila foram adicionados à solução e a solução de reação foi lavada com água, então uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e, então, o residuo foi purificado por cromato-grafia em coluna para dar 550 mg (2,24 mmols) do composto do titulo em um rendimento de 92%.RMN-XH (CDCI3) ô 4,70 (1H, s) , 4,18 (2H, q, J = 6,8Hz), 3, 64-3, 53 (1H, m) , 3, 35-3, 34 (1H, m), 3,05-2,90 (1H, m) , 2,60 (1H, dd, J = 5,2Hz, 16,4Hz), 2,48 (1H, dd, J = 8Hz, 16,4Hz), 1,43 (9H, s) , 1,27 (3H, t, J = 6,8Hz)
Massa (EI) 246 (M++l)
(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éster etilico do ácido 3-aminometil-4,4,4-triflúor-butanóico
170 mg (0,69 mmol) do éster etilico do ácido 3-(t-butoxicarbonilamino-metil)-4,4,4-triflúor-butirico obtido na etapa (3) acima mencionada foram dissolvidos em 6 mL de acetato de etila saturado com gás de ácido clorídrico, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 3 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e, então, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 110 mg (0,69 mmol) do composto do titulo em um rendimento de 86%.
RMN-1H (CDCI3) 5 8, 50 (2H, brs) , 4,18 (2H, q, J = 4Hz), 3,50-3,20 (3H, m), 2,97-2,64 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 4Hz) ;
Massa (EI) 182 (M++l) PREPARAÇÃO 2: Síntese do sal de ácido clorídrico do éster .metilico do ácido 4-amino-3-metil-butirico
(1) Síntese do éster metilico do ácido 3-metil-4-nitro-butirico3 g (29,9 mmol) de ácido metilico do ácido trans-2-butenóico e 0,69 g (5,99 mmol) de tetrametilguanidina e 9,14 g (149 mmols) de nitrometano foram misturados. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por24 dias. 100 mL de acetoacetato de etila foram adicionados à solução e a solução de reação foi lavada com água, então uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 5,7 g (23,6 mmols) do composto do titulo em um rendimento de 100%.
RMN-1H (CDC13) Ô 4,48 (1H, dd, J = 4Hz, 12Hz), 4,35 (1H, dd, J = 4Hz, 12Hz), 3,71 (3H, s) , 2, 84-2, 74 (1H, m) , 2,47 (1H, dd, J = 4Hz, 16Hz), 2,37 (1H, dd, J = 8Hz, 16Hz), 1,11 (3H, d, J = 8Hz)
Massa (EI) 162 (M++l)
(2) Síntese do éster metilico do ácido N-t-butiloxicarbonilidróxi-4-t-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico
4 g (24,8 mmols) do éster metilico do ácido 3-metil-4-nitro-butírico obtido na etapa (1) acima mencionada foram dissolvidos em 50 mL de metanol e, então, 10,4 g (47,6 mmols) de dicarbonato de di-t-butila foram adicionados a eles. Uma reação foi conduzida com 500 mg de 10% de paládio/ carbono, sob pressão de 344, 74 kPa (50 psi), por 9 horas. A solução de reação foi filtrada por Celite e destilada sob pressão reduzida, então o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna para dar 3,6 g (10,3 mmols) do composto do título e 1,1 g (4,45 mmols) do éster metilico do ácido N-hidróxi-4-t-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico em um rendimento de 62%.
Massa(EI) 348 (M++l)(3) Síntese do éster metilico do ácido N-hidróxi-4-t-butoxicarbonilamino-3/3-dimetil-butírico
600 mg (1,72 mmol) do éster metilico do ácido N-t-butiloxicarbonilidróxi-4-t-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico obtido na etapa (2) acima mencionada foram dissolvidos em 80 mL de metanol, seguidos por adição de bicarbo-nato de sódio 250 e agitação a 80°C por 9 horas. 200 ml de acetato de etila foram adicionados à solução e a solução de reação foi lavada com água, e então uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 332 mg (1,34 mmol) do composto do título em um rendimento de 77%.
RMN^H (CDC13) ô 7,27 (1H, brs) , 3,49 (3H, s) , 3,46 (1H, dd, J = 4Hz, 12Hz), 3,33 (1H, dd, J = 5,6Hz, 14,4Hz), 2,51-2,42 (1H, m) , 2,39 (1H, dd, J = 4Hz, 16Hz), 2,22 (1H, dd, J = 4Hz, 16Hz), 1,48 (9H, s), 0,98 (3H, d, J = 8Hz)
Massa (EI) 248 (M++l)
(4) Síntese do éster metilico do ácido 4-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
213 mg (0,92 mmol) do composto do título foram obtidos em um rendimento de 4 7% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 1(3), exceto que foram usados 330 mg (1,33 mmol) do éster metilico do ácido N-hidróxi-4-t-butoxicarboni-lamino-3,3-dimetil-butírico obtido na etapa (3) acima mencionada.RMN-1H (CDCI3) õ 4,65 (1H, brs), 3,68 (3H, s) , 3,10-3,00 (2H, m) , 2,38-2,33 (1H, m) , 2,20-2, 05 (2H, m) , 1,44 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 8Hz)
Massa (EI) 232 (M++l)
(5) Síntese do sal de ácido clorídrico do éster metílico do ácido 4-amino-3-metil-butirico
62 mg (0,36 mmol) do composto do título foram obtidos em um rendimento de 83% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 1(4), exceto que foram usados 100 mg (0,43 mmol) do éster metílico do ácido 4-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico obtido na etapa (4) acima mencionada.
RMN-^ (CDCI3) ô 8,26 (2H, brs), 3,68 (3H, s) , 3,10-2,99 (2H, m), 2,77-2,35 (3H, m), 1,13 (3H, d, J = 8Hz)
Massa (EI) 168 (M++l) PREPARAÇÃO 3: Síntese do sal de ácido clorídrico do éster metílico do ácido 4-amino-2-flúor-butírico
(1) Síntese do éster t-butílico do ácido 2-oxo-pirolidin-l-carboxílico
1 g (11,7 mmols) de 2-pirolidinona foi dissolvido em 15 mL de diclorometano, e então 2,5 mL (17,8 mmols) de trietilamina e 107 mg (0,87 mmol) de dimetilaminopiridina e 2,7 g (12,3 mmols) de dicarbonato de di-t-butila foram adicionados a eles. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. 100 mL de acetato de etila foram adicionados à solução, e a solução de reação foi lavada com água, e então uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado porcromatogra fia em coluna para dar 1,2 g (6,47 mmols) do composto do título em um rendimento de 55%.
RMN^H (CDCI3) Ô 3, 76-3, 73 (2H, m) , 2, 53-2, 49 (2H, m) , 2, 04-1, 88 (2H, m), 1,53 (9H, s)
Massa (EI) 186 (M++l)
RMN^H (CDCI3) ô 3, 76-3, 73 (2H, m) , 2,53-2,49 (2H, m), 2,04-1,88 (2H, m), 1,53 (9H, s) Massa (EI) 186 (M++l)
(2) Síntese do éster t-butílico do ácido 3-flúor-2-oxo-pirolidin-l-carboxílico
300 mg (1,61 mmol) do éster t-butílico do ácido 2-oxo-pirolidin-l-carboxílico obtido na etapa (1) acima mencionada foram dissolvidos em tetraidrofurano e esfriados para -78°C. À solução resultante foi adicionado, gota a gota, 1,7 mL (1,7 mmol) de lítio bis (trimetilsilil) amida a 1,0 M em tetraidrofurano, seguido por agitação por 1 hora. 561 mg (1,78 mmol) de N-fluorbenzeno sulfonimida foram adicionados à solução resultante, e então a temperatura foi gradualmente elevada para -30°C por 2 horas. 100 mL de acetoacetato de etila foram adicionados à solução, e a solução de reação foi lavada com cloreto de amônio aquoso, e então uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 60 mg (0,29 mmol) do composto do título em um rendimento de 18%.
RMN^H (CDCI3) ô 5,16-5,12 (0,5H, m) , 5,01-4,94 (0,5H, m) , 3,91-3,85 (1H, m) , 3, 64-3, 57 (1H, m) , 2,50-2,45 (1H, m), 2,25-2,13 (1H, m), 1,54 (9H, s)Massa (EI) 204 (M++l)
(3) Síntese do éster metílico do ácido 4-t-butoxicarbonilamino-2-flúor-butirico
60 mg (0,29 mmol) do éster t-butílico do ácido 3-flúor-2-oxo-pirolidin-l-carboxílico obtido na etapa (2)acima mencionada foram dissolvidos em 3 mL de metanol, eentão 32 mg (0,59 mmol) de metóxido de sódio foram adicionados a eles, a 0°C. Após 1 hora, 10 mL do acetato de etilaforam adicionados à solução, e a solução de reação foi lavada com cloreto de amônio aquoso, e uma camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foidestilado sob pressão reduzida, então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 49 mg (0,29 mmol)do composto do título em um rendimento de 18%.
Massa(EI) 236 (M++l)
(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 4-amino-2-flúor-butirico17 mg (0,099 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 47% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 1(4), exceto que foram usados 50 mg (0,21 mmol)do éster metílico do ácido 4-t-butoxicarbonilamino-2-flúor-butirico obtido na etapa (3) acima mencionada.
RMN-1H (CD30D) 5 5, 24-5,20 (0, 5H, m) , 5,15-4,95(0,5H, m) , 3,81 (3H, s), 3,21-3,08 (2H, m) , 2,40-2,10 (2H, 25 m)
Massa (EI) 172 (M++l)
PREPARAÇÃO 4: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 5-amino-2-flúor-pentanóico(1) Síntese do éster t-butílico do ácido 2-oxo-piperidin-l-carboxílico
1,17 g (8,88 mmols) do composto do título foiobtido em um rendimento de 8 8% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 3(1), exceto que foi usado 1 g (10,08 mmols) de2-piperidinona.
RMN-^ (CDC13) ô 3, 67-3,64 (2H, m) , 2, 52-2, 49 (2H,m), 1,86-1,78 (4H, m), 1,53 (9H, s)
Massa (EI) 200 (M++l)
(2) Síntese do éster t-butílico do ácido 3-flúor-2-oxo-piperidin-1-carboxílico
160 mg (0,73 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 4 8% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 3(2), exceto que foram usados 300 mg (1,5 mmol)do éster t-butílico do ácido 2-oxo-piperidin-l-carboxílicoobtido na etapa (1) acima mencionada.
RMN-XH (CDCI3) ô 5, 03-4, 75 (1H, m) , 3, 75-3, 55 (2H,m), 2, 35-2, 22 (1H, m) , 2, 05-1, 78 (3H, m), 1,54 (9H, s)
Massa (EI) 218 (M++l)
(3) Síntese do éster metílico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-2-flúor-pentanóico
56 mg (0,22 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 30% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 3(3), exceto que foram usados 160 mg (0,73 mmol)do éster t-butílico do ácido 3-flúor-2-oxo-piperidin-l-carboxílico obtido na etapa (2) acima mencionada.RMN^H (CDCI3) 5 5, 02-4, 87 (1H, m) , 4,63 (1H, brs) ,3,80 (3H, s), 3,25-3, 05 (2H, m) , 1, 99-1, 88 (2H, m) , 1,72-1,64 (2H, m), 1,44 (9H, s)
Massa (EI) 250 (M++l)
(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 5-amino-2-flúor-pentanóico
40 mg (0,21 mraol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 95% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 1(4), exceto que foram usados 56 mg (0,224 mmol)do éster metílico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-2-flúor-pentanóico obtido na etapa (3) acima mencionada.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,15-4,95 (1H, m) , 3,81 (3H, s) ,3,00-2,90 (2H, m), 2,10-1,73 (4H, m)
Massa (EI) 186 (M++l)
PREPARAÇÃO 5: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 4-amino-2-metil-butanóico
(1) Síntese do éster t-butílico do ácido 3-metil-2-oxo-pirolidin-1-carboxílico
300 mg (1,61 mmol) do éster t-butílico do ácido 2-oxo-pirolidin-l-carboxílico foram dissolvidos em tetraidro-furano e então esfriados para -78°C. À solução resultantefoi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,7 mL (1,7mmols) de lítio bis(trimetilsilil)amida a 1,0 M em tetrai-drofurano, seguida por agitação por 1 hora. 0,19 mL (3,05mmols) de iodometano foi adicionado, gota a gota, aos mesmos.Após isso, a temperatura foi gradualmente elevada para -30°Cpor 2 horas. 50 mL de acetato de etila foram adicionados àsolução, e a solução de reação foi lavada com cloreto deamônio aquoso, e uma camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidro. 0 solvente foi destilado sob pressãoreduzida, então o residuo foi purificado por cromatografiaem coluna para dar 130 mg (0,65 mmol) do composto do tituloem um rendimento de 40%.
RMN-XH (CDC13) ô 3, 79-3, 74 (1H, m) , 3,61-3,54 (1H,m), 2, 59-2, 53 (1H, m) , 2,25-2,17 (1H, m), 1, 67-1, 59 (1H, m) ,1,53 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 12Hz)
Massa (EI) 200 (M++l)
(2) Sintese do éster metilico do ácido 4-t-butoxicarbonilamino-2-metil-butanóico
120 mg (0,51 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 78% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 3(3), exceto que foram usados 130 mg (0,65 mmol)do éster t-butilico do ácido 3-metil-2-oxo-pirolidin-l-carboxilico obtido na etapa (1) acima mencionada.
RMN-1H (CDCI3) ô 4,58 (1H, brs), 3,68 (3H, s) ,3,17-3,14 (2H, m) , 2, 55-2, 47 (1H, m) , 1, 89-1, 80 (1H, m) ,1,67-1,60 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 4Hz)
Massa (EI) 232 (M++l)
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico do éstermetilico do ácido 4-amino-2-metil-butanóico
80 mg (0,47 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 92% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 1(4), exceto que foram usados 120 mg (0,51 mmol)do éster metilico do ácido 4-t-butoxicarbonilamino-2-metil-butirico obtido na etapa (2) acima mencionada.RMN-1H (CD3OD) ô 3,70 (3H, s), 3, 05-2, 90 (2H, m) ,2,65-2,55 (1H, m), 2,05-1,70 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6Hz)
Massa (EI) 168 (M++l)
PREPARAÇÃO 6: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 4-amino-3-metil-2-butenóico
(1) Síntese do éster t-butílico do ácido (2-hidróxi-propil)-carbâmico
1 g (13,3 mmols) de l-amino-propano-2-ol foi dissolvido em 40 mL de metanol e 10 mL de água e, então, 3,7 g(16,9 mmol) de dicarbonato de di-t-butila adicionados aosmesmos, seguidos por agitação por 3 horas, na temperaturaambiente. À solução foram adicionados 200 mL de acetato deetila e a solução de reação foi lavada com água, e então umacamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro.O solvente foi destilado sob pressão reduzida, então oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar2,24 g (12,8 mmols) do composto do titulo em um rendimentode 96%.
RMN-XH (CDCI3) ô 4,91 (1H, brs) , 3, 95-3, 85 (1H; m) ,3, 30-3, 22 (1H, m) , 3, 05-2, 95 (1H, m) , 1,43 (9H, s), 1,16 (3H,d, J = 4Hz)
Massa (EI) 176 (M++l)
(2) Síntese do éster t-butilico do ácido (2-oxo-propil)-carbâmico
2,24 g (12,7 mmols) do éster t-butilico do ácido(2-hidróxi-propil)-carbâmico obtido na etapa (1) acimamencionada foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, eentão 3,6 mL (25,7 mmols) de trietilamina foram adicionados,gota a gota. À solução resultante foi adicionada uma soluçãode 6,05 g (19 mmols) de piridina trióxido de enxofre a 50%,que foi dissolvido em 15 mL de sulfóxido de dimetila. Após 6horas, 200 mL de acetato de etila foram adicionados a estese a solução de reação foi lavada com água, então uma camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0solvente foi destilado sob pressão reduzida, então o residuofoi purificado por cromatografia em coluna para dar 1,15 g(6,64 mmols) do composto do titulo em um rendimento de 52%.
RMN-1H (CDC13) ô 5,20 (1H, brs), 4, 05-4, 00 (2H, m) ,2,17 (3H, s), 1,43 (9H, s)
Massa (EI) 174 (M++l)
(3) Síntese do éster metilico do ácido cis-4-t-butoxicarbonilamino-3-metil-2-butenóico
500 mg (2,88 mmols) do éster t-butilico do ácido
(2-oxo-propil)-carbâmico obtido na etapa (2) acima mencionada foram dissolvidos em 8 mL de benzeno, e então 1,45 g
(4,33 mmols) do (trifenil fosforanilideno) acetato de metilae 35 mg (0,28 mmol) de ácido benzóico foram adicionados aeles. A solução de reação foi aquecida para 80°C por 3 horas.O solvente foi destilado sob pressão reduzida, então oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar54 mg (6,64 mmols) do composto do titulo em um rendimento de23% e 301 mg (1,31 mmol) do composto trans em um rendimentode 45%.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,77 (1H, s), 5,17 (1H,' brs), 4,16(2H, d, J = 6,4Hz), 3,69 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,44 (9H, s)Massa (EI) 230 (M++l)(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 4-amino-3-metil-2-butenóico
30 mg (0,23 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 97% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 1(4), exceto que foram usados 54 mg (0,235 mmol)do éster metílico do ácido cis-4-t-butoxicarbonilamino-3-metil-2-butenóico obtido na etapa (3) acima mencionada.
RMN-1H (CD3OD) ô 6,05 (1H, s) , 4,00 (2H, s) , 3,72(3H, s), 3,29-3,28 (2H, m), 2,05 (3H, s)
Massa (EI) 130 (M++l)
PREPARAÇÃO 7: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanóico
(1) Síntese do éster metílico do ácido (S)-3-metanossulfonilóxi-2-metil-propiônico3 g (25,3 mmols) do éster metílico do ácido (S)-3-hidróxi-2-metil-propiônico foram dissolvidos em 50 mL dediclorometano, então 5,3 mL (37,9 mmols) de trietilaminaforam adicionados, gota a gota, aos mesmos. Após isso, 2,16mL (27,9 mmols) de cloreto de metanossulfonila foram adicionados à solução, a 0°C. Após 1 hora, 200 mL de acetoacetato de etila foram adicionados à solução e então a solução dereação foi lavada com água e então uma camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foidestilado sob pressão reduzida, então o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna para dar 4,97 g (25,3mmols) do composto do título em um rendimento de 100%.Massa (EI) 197 (M++l)(2) Síntese do éster metílico do ácido (S)-3-azido-2-metil-propiônico
4,97 g (25,3 mmols) do éster metílico do ácido(S)-3-metanossulfonilóxi-2-metil-propiônico obtido na etapa(1) acima mencionada foram dissolvidos em 40 mL dedimetilformamida, e então 5 g (76,8 mmols) de azida sódicaforam adicionados a eles, seguidos por agitação a 60°C por24 horas. 200 mL de acetoacetato de etila foram adicionadosà solução, e a solução de reação foi lavada com água, entãouma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, entãoo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna paradar 3,5 g (24,4 mmols) do composto do título em umrendimento de 96%.
RMN-1H (CDC13) ô 3,71 (3H, s) , 3, 54-3, 52 (1H, m) ,3, 40-3, 30 (1H, m) , 2, 80-2, 65 (1H, m) , 1,20 (3H, d, J =7,2Hz)
Massa (EI) 144 (M++l)
(3) Síntese do éster metílico do ácido (S)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiônico
3,9 g (26,8 mmols) do éster metílico do ácido (S)-3-azido-2-metil-propiônico obtido na etapa (2) acimamencionada foram dissolvidos em 50 mL de metanol, seguidospor adição de 8,8 g (40,3 mmols) de dicarbonato de di-t-butila. Uma reação foi conduzida com 40 mg de 20% depaládio/carbono, sob atmosfera de hidrogênio, por 9 horas. Asolução de reação foi filtrada por Celite e destilada sobpressão reduzida, então o resíduo foi purificado porcromatograf ia em coluna para dar 2,6 g (11,9 mmols) docomposto do titulo em um rendimento de 44%.
RMN-1H (CDC13) ô 4,92 (1H, brs) , 3,70 (3H, s),3,31-3,20 (2H, m), 2,70-2,55 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,15 (3H,d, J = 12Hz)
Massa (EI) 218 (M++l)
(4) Sintese do éster t-butilico do ácido (S)-(3-hidróxi-2-metil-propil)-carbâmico
500 mg (2,30 mmols) do éster metilico do ácido(S)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiônico obtido naetapa (3) acima mencionada foram dissolvidos em 30 mL detetraidrofurano, e então 262 mg (6,9 mmols) de hidreto delitio alumínio foram lentamente adicionados aos mesmos, a0°C. Após aquecimento até a temperatura ambiente, uma reaçãofoi conduzida por 4 horas. A solução de reação foi esfriadapara 0°C, e então 0,26 mL de água e 0,26 mL de solução dehidróxido de sódio e 0,78 mL de água foram lentamenteadicionados a ela. A solução de reação foi filtrada porCelite e destilada sob pressão reduzida, então o residuo foipurificado por cromatografia &m coluna para dar 430 mg (2,27mmols) do composto do titulo em um rendimento de 98%.
RMN^H (CDCI3) ô 4,78. (1H, brs), 3, 55-3, 50 (1H, m) ,3, 33-3,20 (2H, m) , 3, 05-2, 98 (1H, m) , 1, 75-1, 65 (1H, m) ,1,46 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 12Hz)
Massa (EI) 190 (M++l)
(5) Sintese do éster t-butilico do ácido (S)-(2-metil-3-oxo-propil)-carbâmico423 mg (2,26 mmols) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 99% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 6-(2), exceto que foram usados 430 mg (2,27mmols) do éster t-butilico do ácido (S)-(3-hidróxi-2-metil-propil)-carbâmico obtido na etapa (4) acima mencionada.
Massa (EI) 188 (M++l)
(6) Síntese do éster metilico do ácido (R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenóico
380 mg (2,26 mmols) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 99% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 6-(3), exceto que foram usados 423 mg (2,26mmols) do éster t-butilico do ácido (S)-(2-metil-3-oxo-propil)-carbâmico obtido na etapa (5) acima mencionada.
RMN-1H (CDC13) ô 6,84 (1H, dd, J = 15Hz, 10Hz) ,5,84 (1H, d, J = 15Hz), 4,55 (1H, brs), 3,72 (3H, s) , 3,25-3,15 (1H, m) , 3, 06-3, 00 (1H, m) , 2, 54-2, 47 (1H, m), 1,42 (9H,s) , 1,03 (3H, d, J = 15Hz)
Massa (EI) 244 (M++l)
(7) Síntese do éster metilico do ácido (R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico
370 mg (2,26 mmols) do éster metilico do ácido(R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenóico obtido naetapa (6) acima mencionada foram dissolvidos em 50 mL demetanol. Uma reação foi conduzida com 40 mg de 20% dehidróxido de paládio sob atmosfera de hidrogênio, por 9horas, e a solução de reação foi filtrada por Celite. Asolução filtrada foi destilada sob pressão reduzida, então oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar310 mg (1,26 mmol) do composto do título em um rendimento de55%.
RMN-1H (CDC13) ô 4,87 (1H, brs) , 3,67 (3H, s) ,3, 05-2, 96 (2H, m) , 2, 39-2,27 (2H, m) , 1, 75-1, 40 (3H, m) ,1,44 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 12Hz)
Massa (EI) 246 (M++l)
(8) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanóico
220 mg (1,21 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 96% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO l-(4), exceto que foram usados 310 mg (1,26 mmol)do éster metílico do ácido (R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico obtido na etapa (7) acima mencionada.
RMN—1H (CD3OD) ô 3,87 (3H, s), 2,96-2,91 (1H, m) , 2, 81-2, 76 (1H, m) , 2, 47-2, 40 (2H, m) , 1, 88-1, 76 (2H, m) ,1,56-1,50 (1H, m), 1,04 (3H, d, J= 6,4Hz)
Massa (EI) 182 (M++l) [427]
PREPARAÇÃO 8: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 5-amino-3-metil-pentanóico(1) Síntese do éster t-butílico do ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico
3,5 g (17,5 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 87% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 6-(l), exceto que foram usados 2 g (20,1 mmols)da 4-metilpiperidina.
Massa (ÉI) 200 (M++l)
(2) Síntese do éster t-butílico do ácido 4-metil-2-oxo-piperidin-l-carboxílico1 g (5,02 mmols) do éster t-butilico do ácido 4-metil-piperidin-l-carboxilico obtido na etapa (1) acimamencionada foram dissolvidos em 70 mL de acetato de etila. Àsolução resultante foi adicionada, gota a gota, uma soluçãoem que 5,4 g (25,2 mmols) de periodato de sódio e 247 mg(1,85 mmol) de dióxido de rutênio foram dissolvidos em 40 mLde água. Após 3 horas, o tiossulfato de sódio a 5% foiadicionado a eles, e a solução resultante foi extraída comacetato de etila, então uma camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi destilado sobpressão reduzida, então o resíduo foi purificado porcromatograf ia em coluna para dar 750 mg (3,52 mmols) docomposto do titulo em um rendimento de 70%.
RMN-^H (CDC13) ô 4,11-3,77 (1H, m) , 3, 53-3, 49 (1H,m) , 2, 62-2, 56 (1H, m) , 2,15-1,90 (3H, m) , 1,49 (9H, s),1,48-1,26 (1H, m), 1,02 (3H, d J = 4Hz)
Massa (EI) 214 (M++l)
(3) Síntese do éster metilico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico
410 mg (1,67 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 97% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 3-(3), exceto que foram usados 3 68 mg (1,72 mmol)do éster t-butilico do ácido 4-metil-2-oxo-piperidin-l-carboxilico obtido na etapa (2) acima mencionada.
RMN-^H (CDCI3) ô 4,5-4,6 (1H, br s) , 3,65 (3H, s) ,3,0-3,2 (2H, m) , 2,3 (1H, m) , 2,15 (1H, m) , 2,0 (1H, m) ,1,4-1,5 (2H, m), 1,45 (9H, s)
Massa (m/e) 268 (M+Na)(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 5-amino-3-metil-pentanóico
226 mg (1,24 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 74% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO l-(4), exceto que foram usados 410 mg (1,24 mmol)do éster metílico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico obtido na etapa (3) acima mencionada.
RMN-1H (CD3OD) ô 3,65 (3H, s), 2,9-3,0 (2H, m) ,2,34 (1H, dd, J = 15, 7 Hz) , 2,27 (1H, dd, J = 15, 7 Hz) ,2,0 (1H, m) , 1,7 (1H, m) , 1,54 (1H, m) , 0,98 (3H, d, J =7Hz)
Massa (m/e) 146 (M+l)
PREPARAÇÃO 9: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 4-aminometil-5,5,5-triflúor-pentanóico(1) Síntese da 5-trifluormetil-piperidin-2-ona1 g (6,13 mmols) do 5-trifluormetil-2-piridinolfoi dissolvido em 20 mL de ácido acético. Uma reação foiconduzida com 300 mg de oxido de platina sob uma pressão de344, 7.4 kPa (50 psi) de hidrogênio (g) por 9 horas. A soluçãode reação foi filtrada por Celite e destilada sob pressãoreduzida, então o resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna para dar 920 mg (5,50 mmols) do composto do títuloem um rendimento de 89%.
RMN-^-H (CDCI3) ô 3,56-3,51 (1H, m) , 3, 42-3, 36 (1H,m), 2, 59-2, 53 (2H, m) , 2,45-2,41 (1H, m), 2,19-2,13 (1H, m),1,95-1,87 (1H, m)
Massa (EI) 168 (M++l)(2) Síntese do éster t-butílico do ácido 2-oxo-5-trifluormetil-piperidin-l-carboxílico
1,3 g (7,7 mmols) da 5-trifluormetil-piperidin-2-ona obtida na etapa (1) acima mencionada foi dissolvido em10 mL de acetonitrila. À solução foram adicionados 2,0 g(14,3 mmols) de trietilamina e 48 mg (0,39 mmol) dedimetilaminopiridina e 1,8 g (8,2 mmols) de dicarbonato dedi-t-butila. Após agitar a 80°C por 4 horas, 100 mL deacetato de etila foram adicionados à solução previamenteformada e a solução de reação foi lavada com água. Umacamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro.O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar669 mg (2,5 mmols) do composto.do título em um rendimento de32% por cromatografia em coluna.
RMN^H (CDC13) ô 4, 09-3, 97 (1H, m) , 3,77-3,71 (1H,m), 2, 70-2, 47 (3H, m) , 2,15-2,10 (1H, m), 1, 97-1, 89 (1H, m),1,50 (9H, s)
Massa (EI) 268 (M++l)
(3) Síntese do éster metílico do ácido 4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-5,5,5-triflúor-pentanóico
500 mg (1,67 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 66% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 3-(3), exceto que foram usados 669 mg (2,5 mmols)do éster t-butílico do ácido 2-oxo-5-trifluormetil-piperidin-l-carboxílico obtido na etapa (2) acima mencionada.RMN-^ (CDCI3) ô 4,76 (1H, s), 3,68 (3H, s),3,45-3,30 (2H, m) , 2, 55-2, 48 (2H, m) , 2, 40-2, 32 (1H, m) ,
2, 00-1, 95 (1H, m) , 1, 90-1, 80 (1H, m), 1,43 (9H, s)
Massa (EI) 300 (M++l)
(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 4-aminometil-5,5,5-triflúor-pentanóico
335 mg (1,42 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 85% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO l-(4), exceto que foram usados 500 mg (1,67 mmol)do éster metílico do ácido 4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-5,5,5-triflúor-pentanóico obtido na etapa (3) acima mencionada.
RMN^H (CDCI3) ô 8,48 (2H, s), 3,69 (3H, s),
3, 50-3, 40 (1H, m) , 3,30-3,15 (1H, m) , 2, 99-2, 89 (1H, m) ,2, 65-2, 52 (2H, m) , 2,11-1,91 (2H, m)
Massa (EI) 236 (M++l)PREPARAÇÃO 10: Síntese do sal de ácido clorídrico do ésteretílico do ácido (2-amino-l-metil-etóxi)-acético
(1) Síntese do éster etílico do ácido (2-t-butoxicarbonilamino-l-metil-etóxi)-acético
500 mg (2,85 mmols) do éster t-butílico do ácido(2-hidróxi-propil)-carbâmico foram dissolvidos em 10 mL dedicloroetano, então 0,44 mL (4,24 mmols) do diazoacetato deetila foi adicionado aos mesmos. 38 mg (0, 085 mmol) deacetato de ródio foram adicionados à reação e então aquecidos para 80°C por 2 horas. 0 solvente foi destilado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna para dar 381 mg (1,45 mmol) do composto dotitulo em um rendimento de 50%.
RMN^H (CDCI3) ô 5,39 (1H, s), 4,23 (2H, q, J =8Hz), 4,09 (1H, d, J = 16Hz), 4,00 (1H, d, J = I6H2),3, 60-3, 35 (1H, m) , 3,35-3,15 (1H, m) , 3,10-3.04 (1H, m) ,1,46 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 4Hz), 1,16 (3H, d, J = 4Hz)Massa (EI) 262 (M++l)
(2) Sintese do sal de ácido cloridrico do ésteretilico do ácido (2-amino-l-metil-etóxi)-acético130 mg (0,65 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 4 4% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO l-(4), exceto que foram usados 381 mg (1,45 mmol)do éster etilico do ácido (2-t-butoxicarbonilamino-l-metil-etóxi)-acético obtido na etapa (1) acima mencionada.
RMN-1H (CDCI3) ô 8,47 (2H, s), 4,23 (2H, q, J =8Hz), 4,22-3, 99 (2H, m) , 3, 80-3, 70 (1H, m) , 3, 25-3,20 (1H,m), 3,10-2,98 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,20 (3H, d,J = 5Hz)
Massa (EI) 200 (M++l)
PREPARAÇÃO 11: Sintese do sal de ácido cloridrico do ésteretilico do ácido 5-amino-3-trifluormetil-pentanóico
(1) Sintese do éster t-butilico do ácido 2-oxo-4-trifluormetil-piperidin-1-carboxílico
2,82 g (3,2 mmols) do metaperiodato de sódio(NaI04) foram dissolvidos em 20 mL de água, seguidos poradição de 117 mg (0,88 mmol) de oxido de rutênio (Ru02) . Àreação foi adicionada uma solução em que 660 mg (2,6 mmols)de éster t-butilico do ácido 4-trifluormetil-piperidin-1-carboxilico foram dissolvidos em 35 mL de acetato de etila,seguido por agitação por 2 horas e 20 minutos. A solução dereação foi diluída com acetato de etila em excesso e lavadauma vez com água e NaCl aquoso, respectivamente, e entãosecada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Asolução filtrada foi destilada sob pressão reduzida, então oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila a 2:1) para dar 0,63 g do composto dotitulo em um rendimento de 90%.
RMN-1H (CDC13) ô 3,86 (1H, dd, J = 13,5, 5,5 Hz) ,3,62 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,56 (1H, dd, J = 17, 10 Hz) ,2,1-2,2 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m) , 1,53 (9H, s)
Massa (m/e) 290 (M+Na)
(2) Síntese do éster etilico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-trifluormetil-pentanóico
630 mg (2,36 mmols) do éster t-butilico do ácido2-oxo-4-trifluormetil-piperidin-l-carboxilico obtido naetapa (1) acima mencionada foram dissolvidos em metanol,então 255 mg (4,5 mmols) de etóxido de sódio foramadicionados a eles, seguidos por agitação por 15 minutos.Após a concentração, a reação foi diluida com acetato deetila em excesso, e a solução de reação foi lavada uma vezcom ácido clorídrico aquoso a 1 N e NaCl aquoso, respectivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada.
A solução filtrada foi destilada sob pressão reduzida, entãoo residuo foi purificado por cromatografia em coluna(hexano: acetato de etila a 5:1), para dar 0,48 g docomposto do titulo em um rendimento de 65%.RMN-1H (CDCI3) ô 4,76 (1H, br s), 4,17 (2H, q, J =7,0 Hz), 3,1-3,3 (2H, m) , 2,7-2,8 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J =16, 5 Hz), 2,4 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 1,9 (1H, m), 1,6 (1H,m), 1,43 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Massa (m/e) 336 (M+Na)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico do ésteretílico do ácido 5-amino-3-trifluormetil-pentanóico
477 mg (1,5 mmol) do éster etílico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-trifluormetil-pentanóico obtido naetapa (2) acima mencionada foram reagidos com acetato deetila/ácido clorídrico, seguido por agitação por 35 minutos.Então a solução de reação foi concentrada e solidificada cométer dietílico para dar 0,220 g do composto do título em umrendimento de 68%.
RMN-1H (CDCI3) ô 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H,t, J = 8,0 Hz), 2,9 (1H, m) , 2,70 (1H, dd, J = 16, 5 Hz),2,55 (1H, dd, J = 17, 8 Hz), 2,0-2,1 (1H, m) , 1,8-1,9 (1H,m) , 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Massa (m/e) 214 (M+l)
PREPARAÇÃO 12: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 5-amino-4,4-diflúor-pentanóico
(1) Síntese do éster t-butílico do ácido 3,3-diflúor-piperidin-l-carboxílico
400 mg (2,0 mmol) de éster t-butílico do ácido 3-oxo-piperidin-l-carboxílico foram dissolvidos em diclorometano e esfriados para -78°C, e então 0,53 mL de trifluoretode dietilaminoenxofre (DAST, 4,0 mmols) foi adicionado, gotaa gota, a eles, seguido por agitação por 19 horas. Após isso,a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente ecerca de 0,3 mL de água foi adicionado à solução de reação.
Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano: acetato de etila a 10:1) paradar 0,29 g do composto do titulo em um rendimento de 64%.
RMN^H (CDC13) S 3,61 (2H, t, J = 11 Hz) , 3,4 (2H,m), 1,9-2,0 (2H, m) , 1,7-1,8 (2H, m), 1,45 (9H, s)
Massa (m/e) 244 (M+Na)
(2) Sintese do éster t-butilico do ácido 5,5-diflúor-2-oxo-piperidin-l-carboxilico0,53 g (2,5 mmols) de metaperiodato de sódio
(NaI04) foi dissolvido em 4 mL de água, e então 22 mg (0,17mmol) de oxido de rutênio (Ru02) foram adicionados aosmesmos. A solução resultante foi dissolvida em 7 mL deacetato de etila. A esta solução foram adicionados 110 mg(0,5 mmol) do éster t-butilico do ácido 3,3-diflúor-piperidin-l-carboxilico obtido na etapa (1) acima mencionada,seguidos por "agitação na temperatura ambiente por 21 horas.Após a agitação, a solução de reação foi diluida por acetatode etila em excesso, e lavada uma vez com água e NaCl aquoso,respectivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro efiltrada. A solução filtrada foi destilada sob pressãoreduzida, então o residuo foi purificado por cromatografiaem coluna (hexano: acetato de etila a 2:1) para dar 91 mg docomposto do titulo em um rendimento de 78%.
RMN-1H (CDCI3) ô 3,97 (2H, t, J = 13 Hz), 2,66 (2H,t, J = 7,0 Hz), 2,3-2,4 (2H, m), 1,53 (9H, s)Massa (m/e) 258 (M+Na)(3) Síntese do éster metilico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-4,4-diflúor-pentanoico
91 mg (0,39 mmol) do éster t-butilico do ácido5,5-diflúor-2-oxo-piperidin-l-carboxilico obtido na etapa
(2) acima mencionada foram dissolvidos em metanol, então 42mg (0/7.8 mmol) de metóxido de sódio foram adicionados a eles,seguidos por agitação por 20 minutos. Após a concentração, areação foi diluida com acetato de etila em excesso, e lavadauma vez com ácido clorídrico aquoso a 1 N e NaCl aquoso,respectivamente, então secada sobre sulfato de magnésioanidro e filtrada. A solução filtrada foi destilada sobpressão reduzida, então o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano: acetato de etila a 2:1), paradar 73 mg do composto do titulo em um rendimento de 71%.
RMN^H (CDC13) ô 4,83 (1H, br s), 3,69 (3H, s) ,3,4-3,6 (2H, m) , 2,55 (2H, t, J = 8 Hz) , 2,1-2,3 (2H, m) ,1,44 (9H, s)
Massa (m/e) 290 (M+Na)
(4) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetilico do ácido 5-amino-4,4-diflúor-pentanoico
73 mg (0,27 mmol) do éster metilico do ácido 5-t-butoxicarbonilamino-4,4-diflúor-pentanóico obtido na etapa
(3) acima mencionada foram reagidos com acetato deetila/ácido clorídrico, seguidos por agitação por 25 minutos.Após isso, a solução de reação foi concentrada e solidificadacom éter dietilico para dar 40 mg do composto do titulo emum rendimento de 88%.RMN-1H (CD3OD) ô 3,68 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 15Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,3-2,4 (2H, m)
Massa (m/e) 168 (M+l)
PREPARAÇÃO 13: Síntese do éster benzllico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico
0 éster 4-benzilico do ácido 2S-t-butoxicarbo-nilamino-succinico (20 mmols) foi dissolvido em tetraidrofu-rano e então esfriado para 0C. À solução resultante foiadicionado, gota a gota, em seqüência, 1,9 mL (20 mmols) decloroformato de etila e 2,79 mL de trietilamina. Após 30minutos, 1,5 g (40 mmol) de boroidreto de sódio foiadicionado ao mesmo, e a solução de reação foi lentamentevertida em metanol, seguido por agitação por 1 hora. Apósisso, a solução de reação foi diluída com acetato de etilaem excesso, e lavada uma vez com HC1 aquoso a 1 N e NaClaquoso, respectivamente, então secada sobre sulfato demagnésio anidro e filtrada. A solução de filtrado foidestilada sob pressão reduzida, então o resíduo foi purifi-cado por cromatografia em coluna (hexano: acetato de etila a4:1), para dar 4,44 g do composto do titulo em um rendimentode 72%.
RMN-1H (CDCI3) ô 7,3-7,4 (5H, m) , 5,21 (1H, d, J =8Hz), 5,12 (2H, s), 4,0 (1H, m) , 3,69 (2H, d, J = 5 Hz),2,67 (2H, d, J = 5,5 Hz), 1,42 (9H, s)
Massa (m/e) 310 (M+l) [521]
PREPARAÇÃO 14: Síntese do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butirico0,31 g (1,0 mmol) do éster benzílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico obtido na PREPARAÇÃO13 foi dissolvido em dicloromento, e então 6 mL de Dess-Martin (~0,3 M) foram adicionados a eles, seguidos poragitação por 4 horas. Após a concentração, o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna (hexano: acetato deetila a 2:1), para dar 0,23 g do composto do titulo em umrendimento de 7 5%.
RMN-1H (CDCI3) ô 9,64 (1H, s), 7,3-7,4 (5H, m) , 5,6(1H, d, J = 7,5Hz), 5,12 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,05 (1H, dd,J = 15,0, 5,0 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 15,0, 5,0 Hz) , 1,44 (9H,s)
Massa (m/e) 308 (M+l)PREPARAÇÃO 15: Sintese do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-hidróxi-etilamino)-butirico
0,68 g (2,2 mmols) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butirico obtido na PREPARAÇÃO 14foi dissolvido em dicloroetano e então esfriado para 0°C,então o 2-aminoetanol (130 1, 2,2 mmols) foi adicionado aeles, seguido por agitação por cerca de 30 minutos. Apósisso, 1,4 g (6,6 mmols) de triacetoxiboroidreto de sódio foiadicionado a eles, seguido por agitação por 1 1/6 hora. Asolução resultante foi diluida com diclorometano, e lavadacom bicarbonato de sódio saturado aquoso, então secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. A solução filtradafoi destilada sob pressão reduzida, então o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna (hexano: acetato deetila a 1: 1 -> CH2C12: MeOH a 10:1), para dar 0,14 g docomposto do titulo em um rendimento de 18%.
RMN^H (CDC13) õ 7,3-7,4 (5H, m) , 5,8-6,1 (1H, m) ,5,12 (2H, s), 4,15-4,35 (1H, m) , 3,7-3,8 (2H, m) , 2,9-3,15(4H, m) , 2,6-2,8 (2H, m), 1,42 (9H, s)Massa (m/e) 353 (M+l)PREPARAÇÃO 16: Síntese do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-butirico
140 mg (0,4 mmol) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-hidróxi-etilamino)-butirico obtidona PREPARAÇÃO 15 foram dissolvidos em diclorometano e entãoesfriados para 0°C, então 280 1 (1,6 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 49 mg (0,4 mmol) de dimetilaminopiridina foram adicionados a eles, seguidos por adição de 0,4 g(0,6 mmol) de fosgênio (20% de tolueno), seguido poragitação por 2 horas e 40 minutos. Depois disso, a soluçãoresultante foi diluida com diclorometano, e lavada com NaClaquoso, então secada sobre sulfato de magnésio anidro efiltrada. A solução filtrada foi destilada sob pressãoreduzida, então o residuo foi purificado por cromatografiaem coluna (hexano: acetato de etila a 1:1) para dar 30 mg docomposto do titulo em um rendimento de 20%.
RMN-1H (CDCI3) ô 7,3-7,4 (5H, m) , 5,12 (2H, s), 5,1(1H, m) , 4,3 (2H, m), 4,2 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,5 (2H, m) ,3,22 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 16, 5,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J= 16, 6,5 Hz), 1,41 (9H, s)
Massa (m/e) 379 (M+l)PREPARAÇÃO 17: Síntese do éster t-butílico do ácido [3-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-1S-carbâmico
30 mg (0,079 mmol) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-butírico ob-tido na PREPARAÇÃO 16 foram dissolvidos em metanol, então 3mg de paládio/carvão vegetal (Pd/C) foram adicionados a eles,seguidos por agitação sob atmosfera de hidrogênio por 3horas e 4 0 minutos. Após o término de uma reação, a soluçãode reação foi filtrada por Cellite, e então lavada commetanol, concentrada. A esta reação foram adicionadosimediatamente 15 mg (0,079 mmol) de 3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, então dissolveu-seem diclorometano. A reação foi esfriada para 0°C, então 13mg (0,095 mmol) de HOBT foram adicionados, então se agitoupor 10 minutos e 23 mg (0,12 mmol) de EDC foram adicionadosà mesma. Após a remoção de um banho de gelo, a solução dereação foi agitada por cerca de 17 hpras, então o resíduoconcentrado foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH a 10:1),para dar 21 mg do composto do título em um rendimento totalde 57%.
RMN-1H '(CDC13) 5 5,6-5,8 (1H, m) , 4,9-5,1 (2H, m) ,4,0-4,4 (6H, m) , 3,6-3,8 (2H, m) , 3,3-3,5 (2H, m) , 2,6-2,9(2H, m), 1,39 (9H, s)
Massa (m/e) 463 (M+l)EXEMPLO 1: Síntese da 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 67</formula>
21 mg (0,045 mmol) do éster t-butílico do ácido[3-oxo-l-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-car-bâmico obtido na PREPARAÇÃO 17 foram dissolvidos em acetatode etila/ácido clorídrico, seguidos por agitação por cercade 17 horas, e então a solução foi concentrada para dar umsólido branco. Após isso, o sólido foi lavado com éterdietílico e secado para dar 15 mg do composto do título emum rendimento de 91%.
RMN^H (CD3OD) ô 5,06 (2H, s) , 4,4 (3H, m) , 4,26(1H, m) , 4,05-4,15 (2H, m) , 3,9: (1H, m) , 3,5-3,8 (4H, m) ,3,0-3,1 (1H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m),
Massa (m/e) 363 (M+l)
PREPARAÇÃO 18: Síntese do éster benzílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-hidróxi-propilamino)-butírico
0,68 g (2,2 mmols) do éster benzílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico obtido na PREPARAÇÃO 14foi dissolvido em dicloroetano, e então esfriado para 0°C,então o 2-aminoetanol (170 1, 2,2 mmols) foi adicionado aele, seguido por agitação por 30 minutos. Após isso, 1,4 g(6,6 mmols) de triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionadoà solução, seguido por agitação aproximadamente 1 hora e 10minutos. Depois, a solução foi diluida com diclorometano,então lavada com um bicarbonato de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Asolução filtrada foi destilada sob pressão reduzida, então oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila a 1:1 -> CH2Cl2:MeOH a 10:1) para dar 0,36 gdo composto do titulo em um rendimento de 45%.
RMN-1H (CDC13) ô 7,3-7,4 (5H, m) , 5,8-6,0 (1H, m) ,5,10 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m) , 2,5-3,1 (6H, m), 1,40 (9H, s),1,15 (3H, d, J = 7Hz)
Massa (m/e) 367 (M+l)
PREPARAÇÃO 19: Síntese do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butirico
360 mg (0,98 mmol) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-hidróxi-propilamino)-butiricoobtido na PREPARAÇÃO 18 foram dissolvidos em diclorometano,e então esfriados para 0°C; então 120 mg (0,92 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 680 1 (3,92 mmols) de dimetilamino-piridina foram adicionados a eles, seguidos por adição de1,0 g (1,5 mmol) de fosgênio (20% de tolueno) e entãoagitação por 2 horas e 40 minutos. A solução de reação foidiluida com diclorometano, e lavada com NaCl aquoso, entãosecada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Asolução filtrada foi destilada sob pressão reduzida, então oresiduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila a 1:1) para dar 120 mg do composto dotitulo em um rendimento de 31%.
RMN-1H (CDC13) ô 7,3-7,4 (5H, m) , 5,10 (2H, s),5,10 (1H, m) , 4, 55-4, 65 (1H, m) , 4,1-4,2 (1H, m) , 3,0-3,8(3H, m) , 2,5-2,8 (2H, m), 1,41 (12H, m)
Massa (m/e) 393 (M+l)
PREPARAÇÃO 20: Sintese do éster t-butílico do ácido [l-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
120 mg (0,31 mmol) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4- (5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-buti-rico obtido na PREPARAÇÃO 19 foram dissolvidos em metanol,então 12 mg de paládio/carvão vegetal (Pd/C) foramadicionados a eles, seguidos por agitação sob atmosfera dehidrogênio por 3 horas e 4 0 minutos. Após o término de umareação, a solução de reação foi filtrada por Cellite, entãolavada com metanol, seguido por concentração. 9 mg (0,31mmol) de amina foram adicionados imediatamente à mesma,então a solução resultante foi dissolvida em diclorometano.A reação foi esfriada para 0°C, então 50 mg (0,37 mmol) deHOBT foram adicionados a ela. Após agitação por 10 minutos,88 mg (0,47 mmol) de EDC foram adicionados à mesma. Após aremoção de um banho de gelo, a solução de reação foi agitadapor cerca de 17 horas, então o residuo concentrado foipurificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH a 10:1), para dar 88 mgdo composto do titulo'em um rendimento total de 60%.RMN-1H (CDCI3) ô 5,6-5,9 (1H, m) , 4,9-5,1 (2H, m) ,4,6-4,8 (1H, m) , 3,9-4,3 (5H, m) , 3,6-3,8 (1H, m) , 3,1-3,5(3H, m), 2,5-2,9 (2H, m), 1,40 (12H, m)
Massa (m/e) 477 (M+l)
EXEMPLO 2: Síntese da 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil- 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5-metil-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
88 mg do éster t-butilico do ácido [ 1-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil) -3-oxo-3- (3-trif luormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 20 foram dissolvidos em acetato deetila/ácido clorídrico. Após agitação por cerca de 30minutos, a solução de reação foi concentrada para dar umsólido branco; Depois disso, o sólido foi lavado com éterdietilico e secado para dar 42 mg do composto do titulo emum rendimento de 60%.
RMN-1H (CD3OD) Ô 5,1-5,2 (2H, m) , 4,7-4,8 (1H, m) ,4,45 (1H, m), 4,3 (1H, m) , 4,0-4,2 (3H, m), 3,8-3,9 (2H, m) ,3,4-3,7 (2H, m) , 2,9-3,1 (2H, m), 1,41 (3H, m)
Massa (m/e) 377 (M+l)
PREPARAÇÃO 21: Síntese do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4- (t-butil-dimetil-silanilóxi) -butirico4,0 g (12,9 mmols) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 13 foram dissolvidos em dimetilformamida, então 2,34 g (15,5 mmols) de imidazol e 2,34 g (32,3 mmols) de cloreto det-butildimetilsilila foram adicionados a eles, seguidos poragitação por cerca de 2 horas. Após isso, a solução foidiluida com acetato de etila em excesso e lavada uma vez comágua e NaCl aquoso, respectivamente, então secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. A solução filtradafoi destilada sob pressão reduzida, então o residuo foipurificado por cromatografia em coluna (hexano: acetato deetila a 5:1) para dar 4,0 g do composto do titulo em umrendimento de 73%.
RMN-^ (CDC13) ô 7,3-7,4 (5H, m) , 5,21 (1H, d, J =8Hz), 5,08 (1H, m) , 4,0-4,1 (1H, m) , 3,6-3,7 (2H, m) , 2,6-2,7 (2H, m), 1,42 (9H, s), 0,86 (9H, s), 0,01 (6H, s)
Massa (m/e) 424 (M+l)
PREPARAÇÃO 22: Sintese do éster t-butilico do ácido [l-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-1S-carbâmico
(1) Sintese do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-butanóico
1,0 g (2,36 mmols) do éster benzilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4- (t-butil-dimetil-silanilóxi)-butiri-co obtido na PREPARAÇÃO 21 foi dissolvido em metanol, então120 mg de paládio/carvão vegetal (Pd/C) foram adicionadosaos mesmos, seguidos por agitação sob atmosfera dehidrogênio por 3 horas e 25 minutos. Após o término de umareação, a solução de reação foi filtrada por Cellite elavada com metanol, então concentrada.
RMN-aH (CDC13) ô 5,10 (1H, m) , 4,02 (1H, m) , 3,6-3,7 (2H, m), 2,61 (2H, m), 1,43 (9H, s), 0,88 (9H, s), 0,04(6H, s)
Massa (m/e) 356 (M+Na)
(2) Síntese do éster t-butilico do ácido [l-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
333 mg (1 mmol) do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-butanóico, o qual foi obtidoda etapa (1), foram adicionados a 192 mg (1 mmol) da 3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,e a mistura resultante foi dissolvida em diclorometano. Asolução de reação foi esfriada para 0°C, e 162 mg (1,2 mmol)de HOBT foram adicionados, seguidos por agitação por 10minutos e então adição de 288 mg (1,5 mmol) de EDC. Após aremoção de um banho de gelo, a solução de reação foi agitadapor cerca de 13 horas, e então o residuo, que foi obtido porconcentração, foi purificado por cromatografia em coluna(hexano: acetato de etila a 1:1) para dar 0,27 g do compostodo titulo em rendimento de 53%.
RMN-^ (CDCI3) 5 5,1-5,3 (1H, m) , 4,9-5,1 (2H, m) ,3,9-4,3 (4H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 1,40 (9H,s), 0,87 (9H, s), 0,03 (6H, s)
Massa (m/e) 508 (M+l)PREPARAÇÃO 23: Síntese do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
(1) Síntese do éster t-butílico do ácido [1-hidroximetil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico2,3 g (4,54 mmols) do éster t-butílico do ácido[1-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 22 foram dissolvidos emtetraidrofurano, então 9 mL de fluoreto de tetrabutilamônio(1 M em THF) foram adicionados, gota a gota, a eles,seguidos por agitação por cerca de 12 minutos. Após asolução ser diluída com acetato de etila em excesso, asolução diluída foi lavada uma vez com água e NaCl aquoso,respectivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro efiltrada. A solução filtrada foi destilada sob pressãoreduzida, então o resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna (CH2C12: MeOH a 15:1), para dar 1,78 g do éster t-butílico do ácido [l-hidroximetil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico em um rendimento de 99%.
RMN-1H (CDC13) ô 5,3-5,5 (1H, m) , 5,0-5,2 (2H, m) ,3,9-4,3 (4H, m) , 3,6-3,8 (2H, m) , 2,7-3,0 (2H, m), 1,41 (9H,s)
Massa (m/e) 394 (M+l)(2) Síntese do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
500 mg (1,27 mmol) do éster t-butílico do ácido[l-hidroximetil-3-oxo-3- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico, que foiobtido da etapa (1), foram dissolvidos em diclorometano, eentão 10 mL de Dess-Martin (~0,3 M) foram adicionados a eles,seguidos por agitação por 2 horas e 40 minutos. Após aconcentração, o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna (hexano: acetato de etila a 1:2) para dar 0,33 g docomposto do título em um rendimento de 66%.
RMN-1H (CDC13) ô 9,67 (1H, s) , 5,7-5,9 (1H, m) ,4,9-5,1 (2H, m) , 3,9-4,5 (5H, m) , 3,1-3,2 (1H, m) , 2,9-3,0(1H, m), 1,42 (9H, s)
Massa (m/e) 392 (M+l)
PREPARAÇÃO 24: Síntese do éster t-butílico do ácido [3-oxo-1-(2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico77 mg (0,2 mmol) do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3- (3-trif luormetil-5, 6-diidro-8H- [1,2,4] triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico foram adicionadosa 33 mg (0,2 mmol) de sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido 5-amino-pentanóico dissolvido em dicloro-etano, seguidos por agitação por 30 minutos. 83 mg (0,4mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados àsolução, seguidos por agitação por cerca de 1 hora e 40minutos. A solução resultante foi aquecida para 80°Caproximadamente 7 horas e concentrada, então o resíduo foipurificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH a 10:1) para dar cercade 20 g do composto do título em um rendimento total de 21%.
RMN-1?! (CD3OD) ô 6,5 (1H, m) , 4,9-5,1 (2H, m) , 4,0-4,4 (5H, m), 3,35-3,5 (3H, m) , 2,6-2,8 (2H, m), 2,28 (2H, t,J = 6,0 Hz), 1,7-1,8 (4H, m), 1,36 (9H, s)
Massa (m/e) 475 (M+l)
EXEMPLO 3: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>
[3-oxo-l-(2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 24 foram dissolvidos em acetatode etila/ácido clorídrico, seguidos por agitação por cercade 30 minutos e então concentração. 0 resíduo foi purificadopor TLC prep (CH2Cl2:MeOH a 10:1) para dar cerca de 10,4 mgdo composto do título em um rendimento de 66%.
4,0-4,4 (4H, m), 3,8-3,9 (2H, m) , 3,35-3,5 (2H, m) , 2,8-3,0(2H, m) , 2,0-2,4 (2H, m) , 1,8-1,9 (4H, m) ,F N—N
88 mg (0,045 mmol) do éster t-butílico do ácidoRMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,6 (1H, br ),
Massa (m/e) 375 (M+l)PREPARAÇÃO 25: Síntese do éster t-butílico do ácido [l-(4-metil-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
50 mg (0,13 mmol) do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 23 e 21 mg (0, 13 mmol) do sal de ácido clorídrico doéster metilico do ácido 4-amino-3-metilbutírico (produto daPREPARAÇÃO 2) mmol foram reagidos no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 24, para dar 18 mg do composto do título em umrendimento de 30%.
RMN-XH (CDC13) ô 5,7-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,9-4,4 (5H, m) , 3,3-3,7 (3H, m) , 3,0-3,1 (1H, m) , 2,3-2,9(4H, m) , 1,9-2,0 (1H, m) , 1,40 (9H, s) , 1,09 (3H, d, J =5Hz)
Massa (m/e) 475 (M+l)
EXEMPLO 4: Síntese da 1- [2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona
18 mg do éster t-butílico do ácido [1-(4-metil-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 25 foram reagidos com acetato deetila/ácido clorídrico no mesmo modo como no EXEMPLO 3, paradar 5,8 mg do composto do título em um rendimento de 37%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,0-4,3 (4H, m) ,,3-3, 7 (4H, m) , 3,0-3,1 (1H, m) , 2,4-2,8 (4H, m) , 1,9-2,0(1H, m), 1,1 (3H, m),
Massa (m/e) 375 (M+l)
PREPARAÇÃO 26: Síntese do éster t-butilico do ácido [1-(3-flúor-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-propil] -lS-carbâmico
39 mg do éster t-butílico do ácido [l-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico (0,1 mmol) obtido naPREPARAÇÃO 23 e 17 mg (0,1 mmol) do sal de ácido clorídricodo éster metílico do ácido 4-amino-2-flúor-butírico (produtoda PREPARAÇÃO 3) e 42 mg (0,2 mmol) de triacetoxiboroidretode sódio foram reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3,para dar 5,8 mg do composto do título em um rendimento de 37%.
RMN-XH (CDCI3) ô 5,7-5,9 (1H, m) , 4,9-5,1 (3H, m) ,3,8-4,3 (5H, m) , 3,3-3,7 (4H, m) , 2,4-2,8 (3H, m), 2,1-2,2(1H, m), 1,40 (9H, s),
Massa (m/e) 479 (M+l)
EXEMPLO 5: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-flúor-pirolidin-2-ona15 mg do éster t-butílico do ácido [ 1-(3-flúor-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 26 e acetato de etila/ácido clorídricoforam reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar 5,9mg de amina em um rendimento de 4 5%.
RMN-1H (CD3OD) ô 5,0-5,3 (3H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,4-3,7 (5H, m) , 2,5-2,8 (3H,'m), 2,1-2,3(1H, m)
Massa (m/e) 379 (M+l)
<formula>formula see original document page 78</formula>
EXEMPLO 6: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil] -pirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
77 mg do éster t-butílico do ácido [l-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 23foram adicionados a 23 mg (0,2 mmol) de éster metílico doácido 4-amino-butírico, então a mistura resultante foidissolvida em dicloroetano, seguido por agitação por 30minutos. Após isso, 84 mg (0,4 mmol) de triacetoxiboroidretode sódio foram adicionados à mesma, seguidos por agitaçãopor cerca de 2 horas. Após a concentração, o residuo foireagido com acetato de etila/ácido clorídrico no mesmo modocomo no EXEMPLO 3, para dar 15 mg do composto do titulo emum rendimento de 21%.
RMN-1H (CD3OD) ô 5, 00-4, 95 (2H, m) , 4,31-4,22 (2H,m) , 4,10-4,01 (2H, m) , 3,74 (1H, brs), 3,53-3,41 (3H, m) ,2, 89-2, 72 (2H, m) , 2, 37-2, 34 (2H, m) , 2, 08-2, 05 (2H, m) ,1,27 (2H, brs).
Massa (m/e) 361 (M+l)
PREPARAÇÃO 27: Síntese do éster t-butilico do ácido [l-(3-flúor-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
90 mg (0,1 mmol) do éster t-butilico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 23 e 43 mg (0,1 mmol) do sal de ácido clorídrico doéster metilico do ácido 5-amino-2-flúor-pentanóico (produto ida PREPARAÇÃO 4) e 98 mg (0,2 mmol) de triacetoxiboroidreto •de sódio foram reagidos no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 24,para dar 24 mg do composto do titulo em um rendimento de 21%.
RMN^H (CDCI3) ô 5,8-6,1 (1H, m) , 4,6-5,2 (3H, m) ,3,8-4,4 (5H, m) , 3,2-3,6 (4H, m) , 2,6-3,0 (2H, m) , 1,7-2,1(4H, m), 1,40 (9H, s),
Massa (m/e) 493 (M+l)EXEMPLO 7: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2, 4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-flúor-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
oxo-piperidin-l-ilmetil) -3-oxo-3- (3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-il) -propil] -lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 27 e foram reagidos no mesmo modo comono EXEMPLO 3, para dar 6 mg do composto do título em umrendimento de 31%.
RMN-aH (CD3OD) õ 4,9-5,1 (2H, m), 4,7-4,9 (1H, m) ,4,2-4,4 (2H, m) , 4,0-4,2 (2H, m) , 3,7-3,8 (1H, m) , 3,3-3,6(4H, m) , 2,7-3,0 (2H, m) , 1,8-2,2 (4H, m)
Massa (m/e) 393 (M+l)
PREPARAÇÃO 28: Síntese do éster t-butílico do ácido [l-(3-metil-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil) -3-oxo-3- (3-trif luormètil-5, 6-diidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7-il) -propil] -lS-carbâmico
75 mg (0,1 mmol) do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3- (3-trif luormetil-5, 6-diidro-8H- [1,2, 4] triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 25 e 32 mg (0,1 mmol) do sal de ácido clorídrico doéster metilico do ácido 4-amino-2-metil-butanóico (produtoda PREPARAÇÃO 5).e 81 mg (0,2 mmol) de triacetoxiboroidretode sódio foram reagidos no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 24,para dar 20 mg do composto do título em um rendimento de 22%RMN-XH (CD3OD) ô 5,8-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,8-4,3 (5H, m) , 3,3-3,5 (4H, m) , 2,5-2,9 (2H, m) , 2,1-2,4(2H, m), 1,5-1,6 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,09-1,1 (3H, m)
Massa (m/e) 475 (M+l)
EXEMPLO 8; Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-butil] - 3-metil-pirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
20 mg do éster t-butílico do ácido [ 1-(3-metil-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-7-il) -propil] -lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 28 e acetato de etila/ácido clorídricoforam reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar 4,5mg do composto do título em um rendimento de 29%'.
RMN-XH (cd3od) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,6-3,7 (1H, m) , 3,4-3,5 (4H, m) , 2,6-2,9(2H, m) , 2,2-2,5 (2H,m), 1,6-1,7 (lH,m), 1,3 (1H, m) , 1,1-1,2 (3H,m)
Massa (m/e) 375 (M+l)
PREPARAÇÃO 29: Síntese do éster t-butilico do ápido [l-(4-metil-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trif luormetil-5, 6-diidro-8 H- [l,2,4]triazolo[4, 3-a] pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico85 mg (0,22 mmol) de éster t-butilico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 2 e 36 mg (0,22 mmol) de sal do ácido clorídrico doéster metilico do ácido 4-amino-3-metil-2-butenóico (produtoda PREPARAÇÃO 6) e 92 mg (0,44 mmol) de triacetoxiboroidretode sódio foram reagidos no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 24,para dar 34 mg do composto do titulo em um rendimento de 33%
RMN-1H (CDC13) ô 5,9-6,2 (1H, m) , 5,72 (1H, m) ,4,9-5,1 (2H, m) , 3,9-4,4 (7H, m) , 3,6-3,7 (1H, m) , 3,4-3,5(1H, m) , 2,7-2,9 (1H, m), 2,5-2,6 (lH,m), 2,04 (3H, s) , 1,38(9H, m)
Massa (m/e) 473 (M+l)
EXEMPLO 9: Sintese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil] - 4-metil-1,5-diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
34 mg do éster t-butilico do ácido [ 1-(4-metil-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-ilmetil)-3-oxo-3- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil] -1S-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 29 e acetato de etila/ácidoclorídrico foram reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3,para dar 25 mg do composto do titulo em um rendimento de 93%RMN-XH (CD3OD) ô 5,81 (1H, m), 5,0 (2H, m), 4,2-4,4(2H, m) , 4,0-4,1 (4H, m) , 3,8-3,9 (1H, m), 3, 65-3, 75 (2H, m),2,9-3,0 (1H, m), 2,75-2,85 (lH,m), 2,10 (3H, s)
Massa (m/e) 373 (M+l)
PREPARAÇÃO 30: Síntese do éster t-butilico do ácido [l-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil] -lS-carbâmico
85 mg (0,22 iranol) do éster t-butilico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 25 e 39 mg (0,22 mmol) do sal de ácido clorídrico doéster metilico do ácido 5-amino-3-metil-pentanóico (produtoda PREPARAÇÃO 8) e 92 mg (0,44 mmol) de triacetoxiboroidretode sódio foram reagidos no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 24,para dar 46 mg do composto do titulo em um rendimento de 43%.
RMN-XH (CDCI3) ô 5,9-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3, 9-4,3 (6H, m) , 3,5-3, 6 (1H, m) , 3,3-3,5 (3H, m) , 2,7-2,9(1H, m) , 2,3-2,6 (2H, m) , 1,8-1,9 ;(2H, m), 1,4-1,5 (1H, m) ,1,39 (9H, s), 0,95 (3H, m)
Massa (m/e) 489 (M+l)
EXEMPLO 10: Síntese da 1-[2S-amino-.4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-butil] -4-metil-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>46 mg do éster t-butilico do ácido [1-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 30 e acetato de etila/ácido clorídricoforam reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar 2 9mg do composto do título em um rendimento de 7 9%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,8-3,9 (2H, m) , 3,3-3,8 (3H, m) , 2,8-3,0(2H, m) , 2,4 (1H, m) , 1,8-2,0 (3H, m) , 1,5-1,6 (1H, m) , 1,0(3H, m)
Massa (m/e) 389 (M+l)
PREPARAÇÃO 31: Síntese do éster t-butilico do ácido [l-(5,5-diflúor-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
85 mg (0,22 mmol) do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 23 e 44 mg (0,22 mmol) ;do sal de ácido clorídrico doéster metílico do ácido • 5-amino-4,4-diflúor-pentanóico(produto da PREPARAÇÃO 12) e 92 mg (0,44 mmol) de triaceto-xiboroidreto de sódio foram reagidos no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 24, para dar 25 mg do composto do título em umrendimento de 23%.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,8-5,9 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,4,1-4,3 (4H, m) , 3,9-4,0 (1H, m) , 3,6-3,8 (3H, m) , 3,3-3,5(1H, m) , 2,7-2,9 (1H, m) , 2,5-2,6 (2H, m) , 2,4 (1H, t, J =7,0 Hz), 2,2-2,3 (2H, m), 1,40 (9H, s)Massa (m/e) 511 (M+l)
EXEMPLO 11; Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1, 2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5, 5-diflúor-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
25 mg do éster t-butílico do ácido [l-(5,5-diflúor-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3- (3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-1S-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 31 e acetato de etila/ácidoclorídrico foram reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3,para dar 7, 9 mg do composto do titulo em um rendimento de39%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,7-3,9 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m) , 3,4-3,5(1H, m), 2,8 (1H, td, J = 16, 5 Hz), 2,6-2,7 (1H, m) , 2,5-2,6 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m)
Massa (m/e) 411 (M+l)
PREPARAÇÃO 32: Síntese do éster t-butilico do ácido [1-(5R-metil-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-propil] -lS-carbâmico
80 mg (0,20 mmol) do éster t-butilico do ácido [1-formil-3-oxo-3- (3-trif luormetil-5, 6-diidro-8H- [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 23 e 37 mg (0,20 mmol) do sal de ácido clorídrico doéster metílico do ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanóico(produto da PREPARAÇÃO 7) e 87 mg (0,40 mmol) do triacetoxi-boroidreto de sódio foram reagidos no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 24, para dar 33 mg do composto do título em umrendimento de 33%.
RMN-XH (CDC13) ô 5,9-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,8-4,3 (5H, m) , 3,2-3,7 (3H, m) , 2,9-3,1 (1H, m) , 2,1-2,9(4H, m) , 1,7-2,0 (2H, m) , 1,3-1,5 (1H, m) , 1,40 (9H, s) ,0,98 (3H, m)
Massa (m/e) 489 (M+l)
EXEMPLO 12: Sintese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5R-metil-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
33 mg do éster t-butílico do ácido [1-(5R-metil-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 32 e acetato de etila/ácido clorídricoforam reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar15,3 mg do composto do título em um rendimento de 58%.
RMN-XH (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 3,7-3,8 (1H, m), 3,55-3,65(1H, m), 3,3-3,4 (1H, m) , 2,8-3,1 (3H, m) , 2,3-2,4 (2H, m) ,2,0-2,1 (1H, m) , 1,8-1,9 (1H, m) , 1,5-1,6 (1H, m) , 1,03 (3H,d, J = 6 Hz)
Massa (m/e) 389 (M+l)
PREPARAÇÃO 33: Síntese do éster t-butílico do ácido [3-oxo-1-(2-oxo-4-trifluormetil-pirolidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico8 0 mg (0,20 mmol) do éster t-butílico do ácido [1-formil-3-oxo-3- (3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO 23 e 48 mg (0,20 mmol) do sal de ácido clorídrico doéster etílico do ácido 3-aminometil-4,4,4-triflúor-butanóico(produto da PREPARAÇÃO 1) e 87 mg (0,40 mmol) do triacetoxi-boroidreto de sódio foram reagidos no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 24, para dar 4,6 mg do composto do título em umrendimento de 40%.
RMN-1H (CDC13) ô 5,6-5,7 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,9-4,3 (5H, m) , 3,3-3,8 (4H, m) , 3,0-3,1 (1H, m), 2,4-2,9(4H, m), 1;,4 (9H, s)
Massa (m/e) 529 (M+l)
EXEMPLO 13: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-trifluormetil-pirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>18 mg do éster t-butílico do ácido [3-oxo-l-(2-oxo-4-trifluormetil-pirolidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil] -lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 33 e acetato deetila/ácido cloridrico foram reagidos no mesmo modo como noEXEMPLO 3, para dar 7 mg do composto do titulo em umrendimento de 48%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,7-3,9 (2H, m) , 3,5-3,7 (3H, m) , 3,3-3,4(1H, m), 2,8-3,0 (2H, m) , 2,5-2,7 (2H, m)
Massa (m/e) 429 (M+l)
PREPARAÇÃO 34: Sintese do éster t-butilico do ácido [3-oxo-1-(2-oxo-4-trifluormetil-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
80 mg (0,20 mmol) do éster t-butilico do ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARA-ÇÃO; 23 e 51 mg (0,20 mmol) do sal de ácido cloridrico doéster etilico do ácido 5-amino-3-trifluormetil-pentanóico(produto da PREPARAÇÃO 11) e 87 mg (0,40 mmol) dotriacetoxiboroidreto de sódio foram reagidos no mesmo modocomo na PREPARAÇÃO 24, para dar 41 mg do composto do tituloem um rendimento de 37%.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,7-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,8-4,3 (5H, m) , 3,3-3,7 (4H, m) , 2,7-2,9 (1H, m) , 2,4-2,6(3H, m), 2,3-2,4 (1H, m) , 2,1 (1H, m), 1,8 (1H, m), 1,4 (9H,s)Massa (m/e) 543 (M+l)
EXEMPLO 14: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2, 4]triazolo [4,3-ajpirazin-7-il)-butil]-4-trifluormetil-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 89</formula>
41 mg do éster t-butílico do ácido [3-oxo-l-(2-oxo-4-trifluormetil-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 34 e acetato deetila/ácido clorídrico foram reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar 28,3 mg do composto do título em umrendimento de 85%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,7-3,9 (2H, m) , 3,4-3,7 (3H, m), 2,8-3,1(3H, m) , 2,5-2,7 (1H, m) , 2,3-2,5 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m),1,8-2,0 (1H, m), 1,3 (1H, m)
Massa (m/e) 443 (M+l)
PREPARAÇÃO 35: Síntese do éster t-butílico do ácido [3-oxo-1-(2-oxo-5-trifluormetil-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
286 mg (0,73 mmol) do éster t-butílico do ácido[l-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2, 4] tri-azolo [4, 3-a] pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido naPREPARAÇÃO 23 e 172 mg (0,73 mmol) do sal de ácidoclorídrico do éster metílico do ácido 4-aminometil-5,5,5-triflúor-pentanóico (produto da PREPARAÇÃO 9) e 310 mg (1,46mmol) do triacetoxiboroidreto de sódio foram reagidos nomesmo modo como na PREPARAÇÃO 24, para dar 260 mg docomposto do título em um rendimento de 37%.
RMN-1H (CDC13) ô 5,7-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,4,1-4,3 (4H, m) , 3,7-4,0 (2H, m) , 3,3-3,7 (3H, m) , 2,2-2,9(5H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1,39 (9H, s)
Massa (m/e) 543 (M+l)
EXEMPLO 15: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5-trifluormetil-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
260 mg do éster t-butílico do ácido [3-oxo-l-(2-oxo-5-trifluormetil-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 35 e acetato de etila/ácido clorídrico foram reagidos no mesmo modo como noEXEMPLO 3, para dar 15 mg do composto do título em umrendimento de 7%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,0-4,2 (2H, m) , 3,8-3,9 (2H, m) , 3,4-3,8 (3H, m) , 2,8-3,0(3H, m), 2,4-2,5 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 1,8-2,0 (1H, m)
Massa (m/e) 443 (M+l)PREPARAÇÃO 36: Síntese do éster t-butílico do ácido [l-(2-metil-5-oxo-morfolin-4-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico
140 mg (0,36 mmol) do éster t-butílico do ácido[l-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]tri-azolo [4, 3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmico obtido naPREPARAÇÃO 23 e 71 mg (0,36 mmol) do sal de ácido clorídricodo éster etílico do ácido (2-amino-l-metil-etóxi)-acético(produto da PREPARAÇÃO 10) e 151 mg (0,72 mmol) dotriacetoxiboroidreto de sódio foram reagidos no mesmo modocomo na PREPARAÇÃO 24, para dar 7 8 mg do composto do títuloem um rendimento de 44%.
RMN-1H (CDC13) ô 5,8-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,9-4,3 (7H, m) , 3,7-3,9 (1H, m) , 3,5-3,7 (1H, m) , 3,1-3,5(3H, m), 2,5-2,9 (2H, m) , 1,33 (9H, s), 1,19 (3H, br s)
Massa (m/e) 491 (M+l)
EXEMPLO 16: Síntese da 4-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-6-metil-morfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
78 mg do éster t-butílico do ácido [1-(2-metil-5-oxo-morfolin-4-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1, 2, 4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-propil]-lS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 36 e acetato de etila/ácido clorídricoforam reagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar25,7 mg do composto do titulo em um rendimento de 451%.
RMN-*H (CD3OD) Ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) ,4,1-4,2 (2H, m) , 3,8-4,1 (4H, m) , 3,68 (1H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,5 Hz)
Massa (m/e) 391 (M+l)
PREPARAÇÃO 37: Sintese do éster t-butilico do ácido [1- (t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propil]-IS-carbâmico
100 mg do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-butirico obtido na PREPARAÇÃO22(1) e 110 1 de 3,4-diidro-lH-isoquinolina foram reagidosno mesmo modo como na PREPARAÇÃO 22- (2) , para dar 34 mg docomposto do titulo em um rendimento de 87%.
RMN-XH (CDCI3) ô 7,1-7,3 (4H, m) , 5,5-5,6 (lH,m),
4,7-4,8 (2H, m) , 4,0-4,1 (1H, m) , 3,6-3,9 (4H,m), 2,8-3,0(3H, m) , 2,6-2,7 (1H, m) , 1,47 (9H, s) , 0,92 (9H, s), 0,19(3H, s), 0,14 (3H, s)
Massa (m/e) 449 (M+l)
PREPARAÇÃO 38: Sintese do éster t-butilico do ácido [3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-formil-3-oxo-propil]-1S-carbâmico
(1) Sintese do éster t-butilico do ácido [3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-hidroximetil-3-oxo-propil] -1S- carbâmico
250 mg do éster t-butilico do ácido [3- (3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-hidroximetil-3-oxo-propil]-1S-carbâmico foram obtidos em um rendimento- de 96% no mesmomodo como na PREPARAÇÃO 23, usando 349 mg do éster t-butilico do ácido [1-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propil]-IS-carbâmicoobtido na PREPARAÇÃO 37.
RMN-1H (CDC13) ô 7,1-7,2 (4H, m) , 5,5-5,6 (lH,m),4,6-4,8 (2H, m) , 3,7-4,0 (5H, m) , 3,3-3,4 (2H,m) , 2,7-3,0(2H, m), 1,41 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,10 (6H, s)
Massa (m/e) 357 (M+Na)
(2) Sintese do éster t-butílico do ácido [3-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il) -1-f ormil-3-oxo-propil] -lS-carbâmico
250 mg do éster t-butilico do ácido [3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il) -l-hidroximetil-3-oxo-propil] -1S-carbâmico (produto da etapa 1) obtido no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 23-(2) e 10 ml de Dess-Martin (-0,3 m) foramreagidos no mesmo modo como no EXEMPLO 3, para dar 180 mg docomposto do titulo em um rendimento de 72%.
RMN-XH (CDCI3) ô 9,72 (1H, s), 7,1-7,2 (4H, m) ,5, 97 (lH,m) , 4,3-4,8 (4H, m) , 3, 6-3,8 (2H,m) , 2,8-3,0 (2H,m) , 1,45 (9H, s)
Massa (m/e) 333 (M+l)
PREPARAÇÃO 39: Síntese do éster t-butilico do ácido [3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il) -3-oxo-l- (2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-propil]-IS-carbâmico
60 mg (0,18 mmol) do éster t-butílico do ácido [3-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il) -1-formil-3-oxo-propil] -1S-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 30 e o sal de ácidoclorídrico do éster metílico do ácido 5-amino-pentanóico e77 mg (0,36 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio foramreagidos no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 24, para dar 9 mgdo composto do título em um rendimento de 12%.
Massa (m/e) 416 (M+l)
EXEMPLO 17: Síntese da 1-[2S-amino-4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 904/formula>
9 mg do éster t-butílico do ácido [3- (3,4-diidro-lH-isoquinolin~2-il)-3-oxo-l- (2-oxo-piperidin-l-ilmetil) -propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 39 e acetato deetila/ácido clorídrico foram reagidos no mesmo modo como noEXEMPLO 3, para dar 4,4 mg do composto do título em umrendimento de 64%.
RMN-^H (CD3OD) ô 7,1-7,2 (4H, m) , 4,67 <2H, d, J =13Hz) , 3, 6-3,8 (4H, m) , 3,3-3,5 (3H, m) , 2,8-3,0 (3H, m) ,2,6-2,7 (1H, m) , 2,3-2,4 (2H, m) , 1,7-1,9 (4H, m)
Massa (m/e) 316 (M+l)
PREPARAÇÃO 40: Síntese do éster t-butílico do ácido [3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(4-metil-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-propil]-lS-carbâmico
59 mg (0,18 mmol) do éster t-butílico do ácido [3-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-formil-3-oxo-propil]-1S-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 38 e 30 mg (0,18 mmol) doéster metílico do ácido 4-amino-3-metil-butanóico e 77 mg(0,36 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio foram reagidosno mesmo modo como na PREPARAÇÃO 24, para dar 20 mg docomposto do titulo em um rendimento de 27%.
Massa (m/e) 416 (M+l)
EXEMPLO 18: Sintese da 1-[2S-amino-4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 95</formula>
20 mg do éster t-butilico do ácido [3-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(4-metil-2-oxo-pirolidin-l-ilmetil)-3-oxo-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 40 e acetatode etila/ácido clorídrico foram reagidos no mesmo modo comono EXEMPLO 3, para dar 11 mg do composto do titulo em umrendimento de 72%.
RMN-1H (CD3OD) 5 7,1-7,2 (4H, m) , 4,67 (2H, d, J =13Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,5 (1H, d, J = 6 Hz), 3,3-3,4 (1H,m) , 3,0-3,2 (1H, m), 2,8-3,0 (3H, m) , 2,6-2,8 (1H, m) , 2,4-2,6 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 1,1 (3H, m)
Massa (m/e) 316 (M+l)
PREPARAÇÃO 41: Sintese do éster t-butilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butirico
0,69 mL (9,72 mmols) de sulfóxido de dimetila foidissolvido em 20 mL de cloreto de metileno, e esfriado para-78°C por gelo seco/acetona, então 0,42 mL (4,81 mmols) decloreto de oxalila foi adicionado lentamente a eles. Após 20minutos, uma solução em que 666 mg (2,42 mmols) de éster t-butilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butirico, sintetizado a partir de Boc-L-Asp(O-tBu)-0H comreferência ao J. Med. Chem. 1999, 42, 3557-3571, foi dissolvido em 9 mL de diclorometano, foi lentamente adicionada, na.mesma temperatura, por 5 minutos, à solução resultante. Apósagitar na mesma temperatura por 20 minutos, uma solução emque 2,0 mL de trietilamina (11,7 mmols) foram dissolvidos em5 mL de diclorometano foi adicionada, gota a gota, à soluçãode reação, durante 5 minutos. Após isso, a temperatura foigradualmente elevada para -70°C, e a solução de reação foidiluída com éter dietilico e então lavada uma vez com KHS04a 0,5 N aquoso e água e NaCl aquoso, respectivamente. Umacamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro,e filtrada, então concentrada para dar o composto do titulo.O composto foi usado na reação seguinte, sem nenhumapurificação adicional.
RMN-^ (CDC13) ô 9,65 (1H, s) , 5,65 (1H, brs) , 4,54(1H, brs), 2,92-2,72 (2H, m), 1,52-1,44 (18H, m) ;Massa (m/e) 274 (M+l)PREPARAÇÃO 42: Síntese do éster t-butílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4- (2-oxo-piperidin-l-il)-butirico.
Uma solução em que 576 mg (3,44 mg) de sal deácido clorídrico do éster metilico do ácido 5-amino-pentanóico foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano, 5 mL, foiadicionada, na temperatura ambiente, a uma solução em que1,80 g de éster t-butilico do ácido 3S-t-butoxicarboni-lamino-4-oxo-butirico (produto da PREPARAÇÃO 41) foi dissol-vido em 50 mL de 1,2-dicloroetano. Após agitar natemperatura ambiente por 15 minutos, 1,46 g (6,88 mmol) detriacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado a ela. Apósagitar na temperatura ambiente por 5 horas, a soluçãoresultante foi diluída com cloreto de metila e então lavadacom ácido clorídrico aquoso a IN e salina, seqüencialmente.Uma camada orgânica assim obtida foi secada sobre sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi destilado sob pressãoreduzida, então o residuo, que foi obtido por concentraçãosob pressão reduzida, foi purificado por cromatografia emcoluna para dar 568 mg do composto do titulo em umrendimento total de 46%.
RMN-^ (CDC13) ô 5, 34-5,29 (1H, m) , 4,17 (1H, brs) ,3, 92-3, 84 (1H, m) , 3,51-3,46 (1H, m) , 3,27-3,23 (1H, m) ,3,10-3,05 (1H, m) , 2,56-2,51 (1H, m) , 2,41-2,31 (3H, m) ,1,82-1,75 (4H, m), 1,45 (9H, s)
Massa (m/e) 357 (M+l)
PREPARAÇÃO 43: Síntese do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-butanóico i(1) Síntese do ácido 3S-amino-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-butanóico
214 mg (0,60 mmol) do éster t-butilico do ácido t-butoxicarbonilamino-4- (2-oxo-piperidin-l-il)-butirico obtidona PREPARAÇÃO 42 foram dissolvidos em 2 mL de solução dediclorometano/ácido trifluoracético (1/1), seguidos poragitação na temperatura ambiente por 18 horas. Ácidotrifluoracético e diclorometano em excesso foram removidossob pressão reduzida, para obter 280 mg do composto dotitulo. 0 composto foi usado na reação seguinte, sem nenhumapurificação adicional.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,00-3,77 (2H, m), 3,48-3,38 (3H,m), 2,80-2,70 (2H, s), 2,43-2,40 (2H, m), 1,89-1,82 (4H, m)
Massa (m/e) 200 (M+l)
(2) Síntese do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-butanóico
280 mg do ácido 3S-amino-4-(2-oxo-piperidin-l-il) -butanóico obtido na etapa (1) acima mencionada foramdissolvidos em 10 mL de solvente de água/l,4-dioxana (1/1),seguidos por adição de 144 mg (0,66 mmol) de dicarbonato dedi-t-butila. 2,3 mL de solução de hidróxido de sódio a INaquosa foram adicionados a eles e então agitados natemperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foidiluída com diclorometano, e uma camada orgânica foi lavadauma vez com ácido clorídrico aquoso a IN e NaCl aquoso,respectivamente, então secada sobre sulfato de magnésioanidro, seguido por filtração e concentração sob pressãoreduzida. 0 composto resultante foi isolado e então o resíduo foi purificado por cromatografia em- coluna para dar110. mg do composto do título em um rendimento de 61%.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,28-4,25 (1H, m) , 3, 67-3, 58 (1H,m) , 3, 54-3, 49 (1H, m), 3, 40-3, 32 (3H, m), 2, 59-2, 47 (2H, m) ,2, 37-2, 30 (2H, m) , 1,83-1,81 (4H, m), 1,44 (9H, s) .
Massa (m/e) 301 (M+l)
PREPARAÇÃO 44: Síntese da 3-trifluormetil-4,5,6,7-tetraidro-isooxazol [3,4-c]piridina365 mg (1,24 mmol) de 3-oxo-4-(trifluoracetil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila, que foi obtido comreferência ao WO 04/064778, foram diluídos com 7 mL de ácidoacético, então 107 mg (1,53 mmol) de hidroxil amina foramadicionados a eles, seguidos por refluxo. Após refluxo por 6horas, a solução de reação foi esfriada para a temperaturaambiente, e o ácido acético foi removido sob pressãoreduzida. O composto resultante foi isolado e então oresiduo foi purificado por TLC prep para dar 45 mg docomposto do titulo em um rendimento de 19%.
RMN^H (CDC13) ô 4,05 (1H, s) , 3, 04-3, 02 (2H, m) ,2,70-2,69 (2H, m)
Massa (m/e) 193 (M+l)
PREPARAÇÃO 45: Sintese do éster t-butílico do ácido [3-oxo-1-(2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-4, 5-diidro-7H-isooxazolo[3,4-c]piridin-6-il)-propil]-lS-carbâmico
11,8 mg (0,087 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e166 mg (0, 087 mmol) de EDC foram adicionados, gota a gota,em seqüência, na temperatura ambiente* a uma solução em que20 mg (0,067 mmol) de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-butirico obtido na PREPARAÇÃO 42 foramdissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após agitação por10 minutos, uma solução em que 14 mg (0, 073 mmol) de 3-trifluormetil-4,5,6,7-tetraidro-isooxazol[3,4-c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 44 foram dissolvidos em 3 mL dedimetilformamida, foi adicionada, gota a gota, à solução dereação. Após agitação na temperatura ambiente por 10 minutos,0,035 mL (0,20 mmol) de diisopropiletilamina foi adicionadoà solução. Após agitação na temperatura ambiente por 12horas, a solução de reação foi diluida com acetato de etila,e lavada em seqüência com ácido clorídrico aquoso a IN eNaCl aquoso, então uma camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. A solução filtradafoi destilada sob pressão reduzida, então o residuo foiisolado e purificado por TLC prep para dar 23 mg do compostodo titulo em um rendimento de 73%.
RMN-^ (CDC13) ô 5, 87-5, 86 (1H, m) , 4,86 (1H, brs) ,4,76-4,70 (1H, m), 4,14 (1H, brs), 3,81 (1H, brs), 3,70-3,64(2H, m), 3, 44-3, 30 (3H, m) , 2, 85-2, 77 (2H, m), 2, 50-2, 45 (1H,m) , 2, 33-2, 32 (2H, m) , 1,83 (1H, brs), 1, 77-1, 75 (4H, m) ,1,39 (9H, s).
Massa (m/e) 475 (M+l)
PREPARAÇÃO 46: Síntese do éster t-butilico do ácido [3-oxo-
1-(2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluormetil-1, 4,5,7-tetraidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-propil]-lS-carbâmico25 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 93% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que 14 mg (0, 062 mmol) de sal do ácido clorídrico de3-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirazolo[3,4-c]piri-dina obtido com referência ao WO 04/064778 e 17 mg (0,057mmol) de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 43 foram usados.
RMN-1H (CDCI3) õ 5, 99-5, 90 (1H, m) , 4, 82-4, 64 (2H,m) , 4, 30-20 (1H, m) , 3, 90-3, 84 (1H, m) , 3, 68-3, 66 (1H, m) ,3,64-3,31 (5H, m) , 2,96-2,71 (3H, m) , 2, 66-2, 56 (1H, m) ,2,41-2,37 (2H, m), 1,93 (1H, brs), 1,79 (2H, brs), 1,39 (9H, m)Massa (m/e) 474 (M+l)
EXEMPLO 19: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-4,5-diidro-7H-isooxazolo [3,4-c]piridin-6-il)butil]-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>
9,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 50% no mesmo modo como no EXEMPLO 3, excetoque foram usados 23 mg (0,048 mmol) do éster t-butílico doácido [3-oxo-l-(2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluorme-til-4,5-diidro-7H-isooxazolo [3,4-c]piridin-6-il)-propil]-1S-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 45.
RMN-1H (CD3OD) ô 5,4 5-5,4 7 (1H, m), 3,86-3,68 (3H,m), 3, 45-3, 28 (4H, m) , 2, 90-2, 68 (4H, m), 2, 37-2, 34 (2H, m) ,1,89-1,78 (5H, m).
Massa (m/e) 375;(M+l)
EXEMPLO 20: Síntese da l-,[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-1,4,5,7-tetraidro-pirazolo [3,4-c]piridin-6-il)-butil] -piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>
8, 9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 41% no mesmo modo como no EXEMPLO 3, excetoque foram usados 25 mg (0,053 mmol) do éster t-butílico doácido [3-oxo-l-(2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-(3-trifluorme-til-1,4,5,7-tetraidro-pirazolo [3,4-c]piridin-6-il)-propil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 46.
RMN-^ (CD30D) ô 4, 84-4, 73 (1H, m) , 4,12-3,73 (3H,m), 3, 54-3, 37 (4H, m) , 2, 30-2, 70 (4H, m) , 2, 46-2, 34 (2H, m),1,94-1,80 (5H, m)
Massa (m/e) 374 (M+l)
PREPARAÇÃO 47: Síntese do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butila5,0 g (25 mmols) de 3-oxipiperidin-l-carboxilatode t-butila foram dissolvidos em dimetoxietano, e a soluçãoresultante foi esfriada para -78°C, então 30 mL (30 mmols)de litio hexametildissilazano (LHMDS, 1M em THF) foramadicionados, gota a gota, e agitados por cerca de 1 hora,seguidos por adição, gota a gota, de 3,9 mL (33 mmols) detrifluoracetato de etila. Após agitar por 1 hora, um banhode gelo seco/acetona foi removido e então se agitouadicionalmente por i cerca de 2 horas e 30 minutos, com asolução de reação sendo aquecida para a temperatura ambiente.Após a solução de reação ser lavada com um cloreto de amônioaquoso saturado, a extração foi conduzida três vezes comacetato de etila. Uma camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado sobpressão reduzida, então o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (diclorometanormetanol a 20:1) paradar 6,0 g do composto do titulo em um rendimento de 81%.RMN-1H (CDCI3) ô 4,22 (2H, br s), 3,56 (2H, m) ,2,57 (2H, br s), 1,49 (9H, s)
Massa (m/e) 296 (M+l)
PREPARAÇÃO 48: Síntese do éster t-butila do ácido 4-trifluormetil-5,8-diidro-6H-pirido [3,4-c]pirimidin-7-carboxílico
0,52 mL de metóxido de sódio (solução de etanol a21% em peso) foi adicionado na temperatura ambiente a umasolução em que 95 mg (1,18 mmol) de sal de ácido clorídrico de formamidina foram dissolvidos em 2 mL de etanol anidro,na temperatura ambiente. Após agitar na temperatura ambientepor 10 minutos, uma solução, na qual 232 mg (0,786 mmol) de3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidina-l-carboxilato de t-butila(produto da PREPARAÇÃO 47) foram diluídos com 2 mL de etanolanidro, foi adicionada à solução resultante. Após isso, atemperatura da solução foi elevada para 80°C, seguido poragitação por cerca de 18 horas. Após esfriar para atemperatura ambiente, o etanol foi removido sob pressãoreduzida, e a solução de reação foi diluída com acetato de etila, então'lavada em seqüência com NaCl aquoso. Uma camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro efiltrada. A solução filtrada foi destilada sob pressãoreduzida e então o resíduo foi isolado e purificado por TLCprep (solvente de acetato de etila em 20% de hexano normal)para dar 30 mg do composto do título em um rendimento de 13%.
RMN^H (CDCI3) ô 9,11 (1H, s), 4,73 (2H, s) , 3,^72(2H, t, J = 5,5Hz), 3,02 (2H, br s), 1,48 (9H, s)
Massa (m/e) 24 8 (M+l-t-butil)PREPARAÇÃO 49: Síntese do sal de ácido clorídrico de 4-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
30 mg (0,099 mmol) do éster t-butila do ácido 4-trifluormetil-5,8-diidro-6H-pirido[3,4-c]pirimidin-7-carbo-xílico obtido na PREPARAÇÃO 48 foram adicionados a 1,8 mL desolução de HC1-acetato de etila a 3N sob temperaturaambiente. Após agitar na temperatura ambiente, 10 minutos, asolução de HC1-acetato de etila em excesso foi removida econcentrada para dar o composto do título. O composto foiusado na reação seguinte, sem nenhuma purificação adicional.
RMN-^H (CD3OD) ô 4,44 (2H, s) , 3, 55-3, 52 (2H, m) ,3,23-3,20 (2H, m)
Massa (m/e) 204 (M+l)
PREPARAÇÃO 50: Síntese do éster t-butílico do ácido (3S)-t-,butoxicarbonilamino-4- [ (5R) -metil-2-oxo-piperidin-l-il]-butanóico
359 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 3% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto; que foram usados 363 mg (1,33 mmol) do éster t-butílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico(produto da PREPARAÇÃO 41) e 220 mg (1,21 mmol) de sal deácido clorídrico do éster metílico do ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanóico obtido na PREPARAÇÃO 7.
RMN-XH (CDCI3) ô 5,40-5,31 (1H, m) , 4,17 (1H, br s) ,3, 89-3, 80 (1H, m) , 3, 25-3, 03 (3H, m) , 2, 58-2,29 (2H, m) ,1,98-1/88 (1H, m), 1,84-1,80 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,42 (9H,s), 1,01 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 371 (M+l)PREPARAÇÃO 51: Síntese do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5R-metil-2-oxo-piperidin-l-il)-butanóico
116 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 38% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 3,exceto que foram usados 359 mg (0,97 mmol) do éster t-butílico do ácido (3S)-t-butoxicarbonilamino-4-[(5R)-metil-2-oxo-piperidin-l-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 50.
RMN-1H (CDC13) 5 8, 50 (1H, br s) , 5, 75-5, 73 (1H, m) ,4,16 (1H, br s), 3, 76-3, 54 (2H, m) , 3, 44-3, 34 (1H, m) , 3,16- 2, 97 (1H, m) , 2, 59-2, 38 (4H, m) , 1,98 (1H, br s), 1,86-1,84(1H, m), 1,45 (9H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (m/e) 315 (M+l)
PREPARAÇÃO 52: Síntese do éster t-butílico do ácido [1-(5R-metil-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(4-trifluormetil-5, 8-diidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-propil]-1S-carbâmico
35 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 65% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,iexceto que foram usados 34,1 mg (0,108 mmol) do ácido (3S)-'3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- [ (5R) -metil-2-oxo-piperidin-l-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 26 mg (0,109 mmol)do sal de ácido clorídrico de 4-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 49.
RMN-1H (CDCI3) ô 9,15 (1H, s), 5,95-5,88 (1H, m),4, 95-4, 70 (2H, m) , 4,15 (1H, br s), 3, 92-3, 89 (1H, m) , 3,86-'3,80 (1H, m), 3, 57-3, 55 (1H, m) , 3,36 (1H, br s), 3,09-3,00(3H, m), 2,89-2,81 (1H, m) , 2, 54-2, 30 (3H, m), 1,94 (1H, brs), 1,81 (1H, br s), 1,64 (2H, br s), 1, 42-1, 40 (9H, m) ,1,02-1,00 (3H, m)
Massa (m/e) 500 (M+1)
EXEMPLO 21: Síntese da 1-[2S-amino-4-oxo-4-(4-trifluormetil-5, 8-diidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-butil]-5R-metil-l-piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 106</formula>
14,5 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 51% no mesmo modo como no EXEMPLO 3, excetoque foram usados 35 mg (0,053 mmol) de éster t-butilico doácido 1-(5R-metil-2-oxo-piperidin-l-ilmetil)-3-oxo-3-(4-
trif luormetil-5, 8-diidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-il) -pro-pil]-lS-carbâmico obtido na PREPARAÇÃO 52.
RMN-^ (CD3OD) ô 9,15-9,14 (1H, m) , 9,95 (1H, t, J= 6,0Hz), 3, 90-3, 86 (1H, m) , 3, 80-3, 77 (1H, m) , 3,71-3,65(1H, m) , 3, 58-3, 53 (1H, m) , 3, 48-3, 37 (3H, m), 3,18-3,07 (3H,m), 2, 94-2, 87 (1H, m) , 2, 80-2, 75 (1H, m) , 2, 58-2, 34 (2H, m),2, 05-2, 03 (1H, m) , 1, 89-1, 85 (1H, m) , 1, 60-1, 47 (1H, m) ,1,06 (3H, d, J = 2,8Hz)
Massa (m/e) 374 (M+1)
PREPARAÇÃO 53: Sintese do sal de ácido clorídrico do ésteretilico do ácido (S)- (2-amino-l-metil-etóxi)-acético
(1) Sintese do éster t-butilico do ácido (S)-(2-hidróxi-propil)-carbâmico500 mg (6,65 mmols) de (S)-l-amino-propano-2-olforam dissolvidos em 20 mL de metanol e 5 mL de água, então1,85 g (8,45 mmols) de dicarbonato de di-t-butila foiadicionado a eles, seguido por agitação por 3 horas. 200 mLde acetato de etila foram adicionados a eles, e a solução dereação foi lavada com água. Uma camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destiladosob pressão reduzida, então o residuo foi purificado porcromatograf ia em coluna para dar 802 g (4,57 mmols) docomposto do titulo em um rendimento de 68%.
RMN-1H (CDC13) ô 4,91 (1H, brs), 3, 95-3, 85 (1H, m) ,3, 30-3,22 (1H, m) , 3, 04-2, 97 (1H, m) , 2,31 (1H, brs), 1,45(9H, s), 1,18 (3H, d, J = 8Hz)
Massa (EI) 176 (M++l)
(2) Sintese do éster etilico do ácido (S)-(2-t-butoxicarbonilamino-1-metil-etóxi)-acético
1,16 g (6,61 mmols) de éster t-butilico do ácido(S)- (2-hidróxi-propil)-carbâmico foi dissolvido em 20 mL dedicloroetano, então 0,66 mL (9,84 mmols) de diazoacetato deetila foi adicionado a eles. 57 mg (0,12 mmol) de acetato deródio foram adicionados, gota a gota, a eles, e então seaqueceu para 80°C por 2 horas. O solvente foi destilado sobpressão reduzida, e o residuo foi purificado porcromatograf ia em coluna para dar 1,2 g (4,59 mmols) do composto do titulo em um rendimento de 69%.
RMN^H (CDCI3) ô 5,39 (1H, s) , 4,23 (2H, q, J =8Hz), 4,09 (1H, d, J = 16Hz), 4,00 (1H, d, J = 16Hz),3, 60-3, 35 (1H, m) , 3,35-3,15 (1H, m) , 3,10-3.04 (1H, m) ,1,46 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 4Hz), 1,16 (3H, d, J = 4Hz)
Massa (EI) 262 (M++l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico do ésteretilico do ácido (S)-(2-amino-l-metil-etóxi)-acético1,2 g (4,59 mmols) do éster etilico do ácido (S)-(2-t-butoxicarbonilamino-l-metil-etóxi)-acético foi dissol-vido em 20 mL de acetato de etila saturado com gás ácidoclorídrico, seguido por agitação na temperatura ambiente,por 3 horas. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida,então o residuo foi purificado por cromatografia em colunapara dar 699 mg (3,49 mmols) do composto do titulo em umrendimento de 7 6%.
RMN-1H (CD3OD) ô 5,05 (2H, s) , 4,32-4,19 (4H, m) ,3, 88-3, 83 (1H, m) , 3,16-3,12 (1H, m) , 2, 96-2, 90 (1H, m) ,1,32 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,25 (3H, d, J = 6Hz)
Massa (EI) 200 (M++l)
PREPARAÇÃO 54: Síntese do (3S)-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoato de t-butila0 éster t-butilico do ácido 3S-t-butoxicarboni-lamino-4-oxo-butirico obtido no mesmo modo como na PREPARA-ÇÃO 41 e 457 mg (2,31 mmols) de sal de ácido clorídrico doéster etilico do ácido (S)-(2-amino-l-metil-etóxi)-acéticoobtido na PREPARAÇÃO 53 foram reagidos no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 50, para dar 7 67 mg do composto do titulo em umrendimento total de 81%.
RMN^H (CDCI3) ô 5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (2H,Abq, J = 18 Hz), 3,87 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 13,5, 8,5Hz), 3,41 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 13,5 5,0Hz), 2,90 (1H, dd, J = 12,0, 2,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 16,0,5,0 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,0, 6,5 Hz), 1,44 (9H, s), 1,41(9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz)
Massa (m/e) 395 (M+Na)
PREPARAÇÃO 55: Síntese do ácido (3S)-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico
580 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento total de 8 9% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 767 mg (2,06 mmols) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 54.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,23 (1H, m) , 4,11 (2H, s) , 3,88(1H, m) , 3,50 (1H, dd, J = 3,5 8,5 Hz) , 3,39 (2H, m) , 2,50(1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16, 7Hz), 1,41 (9H,s) , 1,22 (3H, d, J = 7 Hz)
Massa (m/e) 317 (M+l)
PREPARAÇÃO 56: Sintese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanoato de t-butila
900 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 90% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que foram usados o éster t-butílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (produto da PREPARAÇÃO41) e 471 mg (2,31 mmols) do sal de ácido clorídrico doéster metílico do ácido 5-amino-4,4-diflúor-pentanóicoobtido na PREPARAÇÃO 12.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,19 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 3,5-4,0(4H, m) , 3,20 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,6 (2H, m) , 2,5 (1H,dd, J = 16, 4 Hz), 2,4 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2,2-2,3 (2H,m) , 1,46 (9H, s), 1,42 (9H, s)
Massa (m/e) 393 (M+l)
PREPARAÇÃO 57; Síntese do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil) amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico
298 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 39% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 900 mg (2,29 mmol) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) -butanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 56.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,19 (1H, m), 3,87 (1H, br q, J =Hz), 3,7 (1H, br q, J = 13 Hz) , 3,52 (1H, dd, J = 14, 9Hz), 3,37 (1H, m) , 2,4-2,6 (4H, m) , 2,2-2,3 (2H, m) , 1,40(9H, s)
Massa (m/e) 337 (M+l)
PREPARAÇÃO 58: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(4-fluorfenil) -4- (trif luormetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [3, 4-d]pirimidina
(1) Síntese da 4-fluorbenzenocarboximidamida20 4,12 mL (8,24 mmols) trimetil alumínio (solução a M em tolueno) foram adicionados, gota a gota, a uns 10mL de tolueno contendo 441 mg (8,24 mmols) de cloreto deamônio, na temperatura ambiente. Após agitar por 1,5 hora, 1g (8,25 mmols) de 4-fluorbenzonitrila foi adicionado aos mesmos e a mistura resultante foi aquecida para 85°C por 9horas. Após o término de uma reação, a solução de reação foiesfriada, então vertida em 100 mL de clorofórmio contendo500 g de sílica gel e filtrada. O resíduo foi lavado com 100mL de metanol e a destilação foi conduzida para dar 821 mg(5,9 mmol) do composto do titulo em um rendimento de 71%.
RMN^H (DMSO-d6) 8 9, 44 (1H, brs), 9,25 (1H, brs) ,7, 96-7, 92 (2H, m) , 7,52-7,3 1 (2H, m)
Massa (EI) 139 (M++l)
(2) Sintese do 2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil) piperidin-l-carboxilato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 47e 351 mg (2,54 mmols) de 4-fluorbenzenocarboximidamidaobtida na etapa (1) acima descrita foram reagidos no mesmomodo como na PREPARAÇÃO 48, para dar 108 mg do composto dotitulo em um rendimento de 16%.
RMN-1H (CDC13) 5 8, 47 (2H, m) , 7,16 (2H, t, J = 8,5Hz), 4,76 (2H, s), 3,74 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,02 (2H, br s) ,1,51 (9H, s)
Massa (m/e) 398 (M+l)
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
108 mg (0,306 mmol) do 2-(4-fluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxi-lato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita foramadicionados a 7,5 mL de solução de HC1/1,4-dioxana a 4 N, natemperatura ambiente. Após agitar na temperatura ambientepor 25 minutos, a solução de HC1 /l,4-dioxana foi removida,e a solução resultante foi concentrada para dar 69 mg docomposto do titulo. 0 composto foi usado na reação seguinte,sem nenhuma purificação adicional.
RMN-XH (CD3OD) ô 8,54 (2H, m) , 7,29 (2H, t, J =10,0 Hz), 4,60 (2H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz) , os doisprótons restantes são antecipados estarem encerrados emCD3OD de 3,3 ppm.
Massa (m/e) 298 (M+l)
PREPARAÇÃO 59: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese de 3,4-difluorbenzenocarboximidamida3,6 mL (7,2 mmols) de trimetil alumínio (solução a
2,0 M em tolueno) foram adicionados, gota a gota, a uns 10mL de tolueno contendo 384 mg (7,17 mmols) de cloreto deamônio na temperatura ambiente. Após agitar por 1,5 hora, 1g (7,1 mmols) de 3,4-difluorbenzonitrila foi adicionado aosmesmos e a mistura resultante foi aquecida para 85°C, por 9horas. Após o término de uma reação, a solução de reação foivertida em 100 mL de clorofórmio contendo 200 g de sílica!gel e filtrada. O resíduo foi lavado com 200 mL de metanol éa destilação foi conduzida para dar 370 mg (2,36 mmols) docomposto do título em um rendimento de 33%.
RMN-1*! (CD3OD) ô 7, 87-7,82 (1H, m) , 7,72-7,7 0 (1H,m) , 7,63-7,55 (1H, m)
Massa (EI) 157 (M++l)
(2) Síntese do 2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-carboxilato det-butila25 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 4,7% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(2),exceto que foram usados 380 mg (1,28 mmol) do 3~oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtidona PREPARAÇÃO 47 e 300 mg (1, 92 mmol) da 3,4-difluorbenzenocarboximidamida obtida em (1) acima descrito.
RMN-1H (CDC13) 5 8,3 (2H, m) , 7,25 (1H, m) , 4,76(2H, s), 3,75 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,03 (2H, br s), 1,51 (9H,s)
Massa (m/e) 416 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido cloridrico de 2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
14 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 74% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 59(3),exceto que foram usados 25 mg (0,62 mmol) do 2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]piri-midin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2)acima descrita. ;
RMN-1*! (CD3OD) 8 8, 36 (2H, m) , 7,48 (1H, m) , 4, 60(2H, s), 3,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (2H, m)
Massa (m/e) 316 (M+l)
PREPARAÇÃO 60: Síntese do sal de ácido cloridrico de 2-(3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Sintese de 3-fluorbenzenocarboximidamida4,12 mL (8,24 mmols) de trimetil alumínio (soluçãoa 2,0 M em tolueno) foram adicionados a 10 mL de toluenocontendo 441 mg (8,24 mmols) de cloreto de amônio natemperatura ambiente. Após agitar por 1,5 hora, 2 g (28,9mmols) de isobutironitrila foram adicionados aos mesmos e amistura resultante foi aquecida para 85°C, por 9 horas. Apóso término de uma reação, a solução de reação foi vertida em200 mL de clorof órmio contendo 200 g de silica gel efiltrada. O residuo foi lavado com 100 mL de metanol e adestilação foi conduzida para dar 731 mg (5,29 mmols) docomposto do titulo em um rendimento de 64%.
RMN-^H (CD3OD) ô 7,71-7,44 (4H, m)
Massa (EI) 139 (M++l)
(2) Sintese do 2- (3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
159 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 20% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 61-58-(2),exceto que foram usados 600 mg (2,03 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtidona PREPARAÇÃO 47 e 421 mg (3,05 mmols) da 3-fluorben-zenocarboximidamida obtida na etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CDCI3) 5 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H,m) , 7,45 (1H, m), 7,18 (1H, m) , 4,78 (2H, s), 3,75 (2H, t, J= 6,0Hz), 3,13 (2H, br s) , 1,52 (9H, s)
Massa (m/e) 398 (M+l)
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2- (3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina88 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 67% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3) ,exceto que foram usados 159 mg (0,62 mmol) do 2-(3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimi-din-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acimadescrita.
RMN—1H (CD30D) ô 8,33 (1H, m) , 8,17 (1H, m) , 7,58(1H, m) , 7,34 (1H, m) , 4,62 (2H, s) , 3,67 (2H, t, J = 6,5Hz) , 3,35 (2H, m)
Massa (m/e) 298 (M+l)
PREPARAÇÃO 61: Sintese do sal de ácido cloridrico de 2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Sintese do 2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
1,27 g de metóxido de sódio (solução em Etanol a21% em peso) foi adicionado, na temperatura ambiente, a umasolução em que 500 mg (4,13 mmols) ; de sal de ácidocloridrico de ciclopropanocarboximidamida foram dissolvidosem 50 mL de isopropanol. Após agitar por 30 minutos., aconcentração e a filtração foram conduzidas, e 940 mg (3,17mmols) do 3-oxo-4- (trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato det-butila obtido na PREPARAÇÃO 47 foram adicionados aosmesmos, seguido por adição de BF3OEt2, 12 1 (quantidade decatalisador a 3%). A solução resultante foi aquecida para80°C, seguida por agitação por 19 horas. Após esfriar até atemperatura ambiente, o isopropanol foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna (hexano:acetato de etila a 10:1), para dar 400 mg docomposto do título em um rendimento de 37%.
RMN-1H (CDC13) ô 4,62 (2H, s) , 3,68 (2H, t, J = 5,5Hz) , 2, 93 (2H, br s) , 2,25 (1H, m) , 1,4 9 (9H, s) , 1,1-1,2(4H, m)
Massa (m/e) 344 (M+l)
(2) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
2 64 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 81% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(3),exceto que foram usados 400 mg (1,16 mmol) do 2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-car-boxilato de t-butila obtido na etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,40 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,5Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,29 (1H, m), 1,20 (4H, m)
Massa (m/e) 244 (M+l)
PREPARAÇÃO 62: Síntese do sal dte ácido clorídrico de 2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Síntese do 2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
1,0 g (3,39 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butiía obtido na PREPARAÇÃO 4 7foi dissolvido em 10 mL de piridina, e então 380 mg (3,39mmols) de sal de ácido clorídrico de ciclopentano carboxi-midamida foram adicionados aos mesmos, e a solução de reaçãofoi aquecida para 120°C e agitada por 1 hora, 20 minutos.
Após esfriar até a temperatura ambiente, a piridina foiremovida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (hexano: acetato de etila a 10:1)para dar 688 mg do composto do titulo em um rendimento de55%.
RMN-XH (CDC13) ô 4,67 (2H, s) , 3,70 (2H, t, J = 5,5Hz), 3,34 (1H, m) , 2,96 (2H, br s) , 2,07 (2H, m) , 1,8-2,0(4H, m), 1,70 (2H, m), 1,49 (9H, s)
Massa (m/e) 372 (M+l)
(2) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
480 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 84% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58(3),exceto que foram usados 688 mg (1,85 mmol) do 2-ciclopentil-4- (trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-car-boxilato de t-butila obtido:na etapa (1) acima descrita.
RMN-rH (CD3OD) ô 4,44 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,5Hz), 3,4 (1H, m) , 3,20 (2H, t, J = 6,5 Hz) , 2,07 (2H, m) ,1,8-2,0 (4H, m), 1,70 (2H, m)
Massa (m/e) 272 (M+l)
PREPARAÇÃO 63: Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-fenil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Sintese do ' 2-fenil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 ( 6H)-carboxilato de t-butila900 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 70% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 61-(1),exceto que foram usados 1,0 g (3,39 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtidona PREPARAÇÃO 47 e 530 mg (3,39 mmols) de sal de ácidoclorídrico de benzenocarboximidamida.
RMN-XH (CDC13) ô 8,46 (2H, m) , 7,49 (3H, m) , 4,78(2H, s), 3,75 (2H, t, J = 5,5 Hz) , 3,03 (2H, br s) , 1,51 (9H,s)
Massa (m/e) 380 (M+l)
(2) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-fenil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-dJpiri-midina
730 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 97% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58(3),exceto que foram usados 900 mg (2,37 mmols) do 2-fenil-4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7 (6H) -carbo-xilato de t-butila obtido na etapa (1) acima descrita.
RMN^H (CD3OD) ô 8,50 (2H, m) , 7,57 (3H, m) , 4,61(2H, s), 3,67 (2H, t, 'J = 7,5 Hz) , 3,30 (2H, m)
Massa (m/e) 280 (M+l)
PREPARAÇÃO 64: Síntese do [ (1S)-1-{ [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil} -3-oxo-3- [2-f enil-4- (trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il]propil] carbamatode t-butila
77 mg (0,24 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbo-nil) amino] -4- (5R-metil-2-oxopiperidin-l-il) -butanóico obtidona PREPARAÇÃO 51 e 70 mg (0,22 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-fenil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 63 foramreagidos no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, para dar 120mg do composto do título em um rendimento de 94%.
RMN-1H (CDC13) ô 8,46 (2H, m) , 7,50 (3H, m) , 5,86(1H, m), 4,93 (1H, s), 4,8 (1H, ABq, J = 16 Hz) , 4,2 (1H, m) ,3,92 (1H, m) , 3,8 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,0-3,2 (3H, m), 2,88 (1H, m) , 2,3-2,6 (3H, m), 1,8-2,0 (2H, m) ,1,40 (9H, m), 1,00 (3H, d, J = 6,5 Hz)
Massa (m/e) 576 (M+l)
EXEMPLO 22: Síntese da (5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
120 mg (0,21 mmol) do [(1S)-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-iljpropil]carbamatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 64 foram dissolvidos em1,4-dioxana/ácido clorídrico. Após agitação por 30 minutos eentão concentração sob pressão reduzida, o resíduo foipurificado por TLC prep (CH2C12 : MeOH a 10:1) para dar 83mg do composto do título em um rendimento de 84%.RMN-XH (CD3OD) ô 8,46 (2H, m) , 7,50 (3H, m) , 5,0-4,8 (2H, m) , 3,94 (1H, t, J = 6,5 Hz) , 3,86 (1H, m) , 3,75(1H, m) , 3,64 (1H, m) , 3,53 (1H, m) , 3,3-3,4 (1H, m) , 3,0-3,2 (3H, m) , 2,86 (1H, m) , 2,70 (1H, m) , 2,3-2,5 (2H, m) ,2,0 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,02 (3H, m)
Massa (m/e) 476 (M+l)
PREPARAÇÃO 65: Síntese do [ (1S)-1-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil]carbamatode t-butila
182 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 99% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 77 mg (0,24 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 70 mg (0,22 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-fenil-4-(trifluormetil)-5, 6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 63.
RMN-1H (CDCI3) ô 8,46 (2H, m) , 7,51 (3H, m) , 5,80(1H, m) , '4,93 (1H, s), 4,8 (1H, ABq, J = 16 Hz) , 4,2-4,3 (2H,m), 3,8-4,0 (3H, m) , 3,6-3,7 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,0-3,2 (2H, m) , 2,8-2,9 (1H, m) , 2,5-2,6 (1H,m), 1,41 (9H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz)
Massa (m/e) 578 (M+l)
EXEMPLO 23: Síntese da ( 6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona .<formula>formula see original document page 121</formula>
91 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 87% no mesmo modo como no EXEMPLO 23, excetoque foram usados 127 mg (0,22 mmol) do [ (1S)-l-{ [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-il]propil]car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 65.
RMN-1H (CD3OD) 8 8, 4 6 (2H, m) , 7,50 (3H, m) , 5,0-4,8 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m) , 3,8-4,0 (3H, m) , 3,7-3,8 (1H,m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,3-3,4 (2H, m) , 3,0-3,2(2H, m), 2,8-2,9 (1H, m) , 2,6-2,7 (1H, m), 1,23 (3H, m)
Massa (m/e) 478 (M+l)
PREPARAÇÃO 66: Síntese do { (1S)-1-[ ( 5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluormetil)-5^8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamatode t-butila
108 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 82% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 82 mg (0,24 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 70 mg (0,22 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-fenil-4-(trifluormetil)-5,6,7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARA-ÇÃO 63.RMN-1H (CDCI3) ô 8,46 (2H, m) , 7,50 (3H, m) , 5,78(1H, m) , 4,93 (1H, s), 4,78 (1H, ABq, J = 16 Hz), 4,22 (1H,m) , 3,92 (1H, m), 3,7-3,8 (3H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,0-3,2(2H, m), 2,84 (1H, m), 2,56 (3H, m), 2,27 (2H, m) , 1,41 (9H,m)
Massa (m/e) 598 (M+l)
EXEMPLO 24: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
78 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 87% no mesmo modo como no EXEMPLO 23, excetoque foram usados 108 mg (0,18 mmol) do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-fenil-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]pro-pil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 65.
RMN-XH (CD3OD) ô 8,46 (2H, m) , 7,50 (3H, m) , 5,0-4,8 (2H, m) , 3,6-4,0 (6H, m), 3,48 (1H, m), 3,0-3,2 (2H, m),2,83 (1H, m) , 2,71 (1H, m), 2,57 (2H, m), 2,34 (2H, m)
Massa (m/e) 498 (M+l)
PREPARAÇÃO 67: { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil] -3-[2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila12 mg (0,021 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 87% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 8,4 mg (0,024 mmol)do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 7 mg(0,025 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 61.
Massa (EI) 562 (M++l)
EXEMPLO 25: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 123</formula>
6 mg (0,012 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 57% no mesmo modo como noEXEMPLO 23, exceto que foram usados 12 mg (0,021 mmol) do'{ (1S) -1- t (5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil] -3- [2-ciclo-propil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPA-RAÇÃO 67.
RMN-1H (CD3OD) 5 4, 84-4,73 (2H, m) , 3,89-3,76 (4H,m), 3,55-3,47 (3H, m) , 3,10-2,96 (2H, m) , 2, 69-2, 55 (4H, m),2,39-2,17 (3H, m), 1,17-1,12 (4H, m)Massa (EI) 462 (M++l)
PREPARAÇÃO 68: Síntese do (1S)-1-{ [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil]-3-[2-ciclopropil-4-(trifluormetil) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
11 mg (0, 020 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 80% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 8,0 mg (0,025 mmol)do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-meti1-2-10 oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 7 mg(0,025 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 61.
Massa (EI) 540 (M++l)
EXEMPLO 26: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 124</formula>
7 mg (0,014 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 7 0% no mesmo modo como noEXEMPLO 23, exceto que foram usados 11 mg (0,020 mmol) do(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil]-3-[2-ciclo-propil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbaraato de t-butila obtido na PREPA-RAÇÃO 68.
RMN^H (CD3OD) ô 4, 80-4, 73 (2H, m) , 3,89-3,81 (2H,m), 3, 70-3, 60 (1H, m) , 3, 52-3, 50 (2H, m) , 3, 40-3, 37 (1H, m) ,3, 10-2, 90 (3H, m) , 2, 77-2, 72 (1H, m) , 2, 65-2, 59 (1H, m) ,2,42-2,17 (3H, m) , 2,10-1,95 (1H, m) , 1, 90-1, 80 (1H, m) ,1,58-1,49 (1H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,04 (4H, d, J =6,4Hz)
Massa (EI) 440 (M++l)
PREPARAÇÃO 69: Síntese do (1S)-1-{[(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil]-3- [2-ciclopropil-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila12 mg (0,022 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 88% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 8,0 mg (0,025 mmol)do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxopiperidin-morfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55e 7 mg (0, 025 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2- ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 61.
Massa (EI) 528 (M++l)
EXEMPLO 27: Síntese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona7 mg (0,014 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 63% no mesmo modo como noEXEMPLO 23, exceto que foram usados 12 mg (0,022 mmol) do(lS)-l-{[(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-[2-ciclo-propil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropilJcarbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 69.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 80-4, 73 (2H, m) , 4,20-4,13 (2H,m), 3, 97-3, 82 (3H, m) , 3, 60-3, 52 (2H, m) , 3, 46-3, 32 (3H, m),3, 10-3, 05 (1H, m) , 3, 00-2, 94 (1H, m) , 2, 73-2, 68 (1H, m) ,2, 62-2, 56 (1H, m) , 2,30-2,17 (1H, m) , 1,25 (3H, d, J =6,0Hz), 1,15 (4H, d, J = 9,2Hz)
Massa (EI) 442 (M++l)
PREPARAÇÃO 70: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[5-(trifluormetil) -3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]propil}carbamato de t-butila
12 mg (0, 023 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 25% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 31 mg (0,092 mmql) doácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 20 mg(0,099 mmol) da 5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetraidroisoqui-nolina obtida com referência ao WO 03/093231.Massa (EI) 520 (M++l)
EXEMPLO 28: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 127</formula>
6 mg (0,012 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 57% no mesmo modo como noEXEMPLO 23, exceto que foram usados 12 mg (0,023 mmol) do{(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[5-(trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 70.
RMN-1H (CD30D) ô 7,61-7,38 (3H, m) , 4, 79-4, 78 (2H,m), 3, 84-3, 75 (4H, m) , 3, 67-3, 62 (2H, m), 3, 48-3, 46 (1H, m),3,15-3,12 (1H, m) , 3, 04-3, 02 (1H, m) , 2,81-2,70 (1H, m) ,2, 66-2,56 (3H, m) , 2,41-2,32 (2H, m)
Massa (EI) 420 (M++l)
PREPARAÇÃO 71: Síntese do { (1S)-1-{ [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[5-(trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]propil}carbamato de t-butila
10 mg (0,020 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 20% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 31 mg (0,0 97 mmol) doácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxopiperidin-morfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO55 e 20 mg (0, 099 mmol) da 5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina obtida com referência ao WO 03/093231.
Massa (EI) 500 (M++l)
EXEMPLO 29: Síntese da ( 6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
6 mg (0,013 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 65% no mesmo modo como noEXEMPLO 23, exceto que foram usados 10 mg (0,020 mmol) do{ (1S)-l-{ [(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[5-(trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]propil}carba-mato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 76.
RMN-1H (CD3OD) 8 7,61-7,40 (3H, m) , 4, 87-4, 79 (2H,m) , 4,20-4, 07 (2H, m) , 3, 94-3, 90 (1H, m), 3, 82-3,76 (2H, m),3, 66-3, 49 (3H, m) , 3, 40-3, 35 (2H, m) , 3,14-3,00 (2H, m) ,2,73-2,60 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 6Hz)
Massa (EI) 400 (M++l)
PREPARAÇÃO 72: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -3-oxpropil}carbamato de t-butila22 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 53% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 16 mg (0,067 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 20 mg (0,0 67 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(4-fluorfenil)-4-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 58.
RMN-1H (CDC13) ô 8, 48-8, 46 (2H, m) , 7,18-7,16 (2H,m), 5, 79-5, 77 (1H, m) , 4, 94-4, 88 (1H, m) , 4, 82-4, 72 (1H, m) ,4,21 (1H, brs), 3, 94-3, 88 (1H, m) , 3, 80-3, 70 (3H, m) , 3,62- 3, 58 (1H, m) , 3,12-3,03 (2H, m) , 2, 87-2, 82 (1H, m) , 2,60-2,52 (4H, m), 2,28-2, 23 (2H, m) , 1,41-1,40 (9H, m)
Massa (m/e) 516 (M+l-BOC)
EXEMPLO 30: Sintese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
,3 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 78% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 22 mg (0, 036 mmol) do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3- [2- (4-fluorfenil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpro-pil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 72.RMN^H (CD3OD) ô 8, 49-8, 48 (2H, m) , 7,23-7,20 (2H,m), 4, 90-4, 85 (2H, m) , 3, 95-3, 70 (5H, m) , 3, 50-3, 46 (1H, m) ,3,30-3,28 (1H, m), 3,13 (1H, brs), 3,03 (1H, brs), 2,90-2,86(1H, m), 2, 76-2, 72 (1H, m) , 2, 58-2, 54 (2H, m), 2, 37-2, 32 (2H,m)
Massa (m/e) 516 (M+l)
PREPARAÇÃO 73: Síntese do [(1S)-3-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluorfenil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -l-{ [(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
2 6 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 4 0% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que foram usados 21,2 mg (0,067 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 20 mg (0,067 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(4-fluorfenil)-4-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 58.
RMN-XH (CD3OD) ô 8, 49-8, 46 (2H, m) , 7,17-7,15 (2H,m) , 5,81-5,76 (1H, m) , 4, 96-4, 88 (1H, m) , 4, 83-4, 72 (1H, m),4,23-4, 09 (3H, m) , 3, 93-3, 85 (2H, m), 3,79 (1H, brs), 3,68-3,61 (1H, m) , 3, 54-3, 48 (1H, m) , 3, 39-3, 30 (2H, m) , 3,10-3,03 (3H, m), 2, 60-2, 53 (1H, m) , 1,42-1,41 (9H, m), 1,25 (3H,d, J = 6,1Hz),
Massa (m/e) 496 (M+l-BOC)
EXEMPLO 31: Síntese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4- (trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-2-ona<formula>formula see original document page 131</formula>
17,8 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 7% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 26 mg (0, 044 mmol) do [ (1S)-3-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluorfenil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimi-din-7(6H)-il]-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil]-3-oxpropil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 73.
RMN-1H (CD3OD) ô 8, 49-8, 48 (2H, m) , 7,24-7,21 (2H,m), 4, 97-4, 85 (2H, m) , 4,20-4,10 (2H, m), 3, 96-3, 93 (2H, m) ,3, 87-3, 84 (1H, m), 3,79 (1H, brs) , 3, 67-3, 55 (2H, m) , 3,33-3,30 (2H, m), 2,13 (1H, brs), 3,03 (1H, brs), 2,91-2,87 (1H,m), 2,76-2,71 (1H, m) , 1, 24-1,22 (3H, m)
Massa (m/e) 496 (M+l)
PREPARAÇÃO 74: Síntese do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) metil]-3-{2-(3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il}-
3-oxpropil)carbamato de t-butila27 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 72% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 22,6 mg (0,067 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 20 mg (0, 067 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-(3-fluorfenil)-4-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 60.
RMN-1H (CDC13) ô 8,29-8,25 (1H, m) , 8,18-8,15 (1H,m), 7, 53-7, 44 (1H, m) , 7,24-7,19 (1H, m) 5,81-5,79 (1H, m) ,4, 99-4, 88 (1H, m) , 4, 85-4, 75 (1H, m), 4,23 (1H, brs), 3,94-3,91 (1H, m) , 3,81-3,67 (4H, m) , 3, 64-3, 58 (2H, m) , 3,12-3,06 (2H, m) , 2, 88-2, 84 (1H, m) , 2, 63-2, 54 (3H, m) , 2,27-2,24 (1H, m), 1,43-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 516 (M+1-B0C)
EXEMPLO 32: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorfenil)-4- (trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
18,5 mg do composto do titiulo foram obtidos em umrendimento de 7 6% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 27 mg (0, 044 mmol) do { (1S) -1-[ (5,5-dif lúor-2-oxpiperidin-l-il) metil] -3-{2 - (3-fluorfenil) -4- (tri-fluormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il}-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 74.
RMN-1H (CD3OD) Ô 8,31-8,28 (1H, m) , 8,16-8,12 (1H,m) , 7,57-7,51 (1H, m) , 7,31-7,26 (1H, m) 5, 00-4, 88 (2H, m) ,3, 99-3, 88 (2H, m) , 3, 85-3, 77 (2H, m) , 3, 58-3, 53 (1H, m) ,3,51-3,46 (2H, m), 3,16 (1H, brs), 3,06 (1H, brs), 2,75-2,70(1H, m), 2,63-2,52 (3H, ra), 2,40-2,32 (2H, m)
Massa (m/e) 516 (M+l)
PREPARAÇÃO 75: Síntese do [ (1S)-3-[2-(3-fluorfenil)-4-(triflúor)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -1-{ [(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
27 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 68% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que foram usados 21,2 mg (0,067 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 20 mg (0,067 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(3-fluorfenil)-4-(trifluor-metil)-5, 6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 60.
RMN-1H (CDC13) 5 8, 33-8,29 (1H, m) , 8,22-8,19 (1H,m), 7, 54-7, 48 (1H, m) , 7, 28-7,23 (1H, m) 5,86-5,81 (1H, m) ,5, 03-4, 92 (1H, m) , 4, 90-4, 79 (1H, m) , 4,29-4,23 (2H, m) ,4,19-4,15 (1H, m) , 4, 00-3, 90 (:2H, m) , 3,85 (1H, brs), 3,75- 3, 68 (1H, m) , 3, 59-3, 52 (1H, m) , 3, 45-3, 35 (2H, m) , 3,15-3,10 (2H, m) , 2, 96-2, 90 (1H, m) , 2, 64-2, 60 (1H, m) , 1,47-1,46 (9H, m), 1,32-1,28 (3H, m)
Massa (m/e) 496 (M+l-BOC)
EXEMPLO 33: Síntese da (6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7 (6H) - il ] -4-oxobutil} -6-metilmorf olin-3-ona<formula>formula see original document page 134</formula>
16,5 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 68% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 27 mg (0, 045 mmol) do [ (1S)-3-[2-(3-fluorfenil)-4-(triflúor)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpro-pil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 75.
RMN-1H (CD3OD) ô 8, 30-8,2 8 (1H, m) , 8,16-8, 12 (1H,m), 7,57-7,51 (1H, m) , 7,31-7,26 (1H, m) 5,01-4,88 (2H, m) ,4, 21-4,09 (2H, m) , 4, 00-3, 84 (3H, m) , 3, 64-3, 54 (2H, m) ,3, 46-3, 35 (3H, m) , 3,16 (1H, brs), 3,06 (1H, brs), 2,78-2,72(1H, m), 2, 64-2, 57 (1H, m) , 1,27-1,24 (3H, m)
Massa (m/e) 496 (M+l)
PREPARAÇÃO 76: Síntese do [ (1S)-3-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
29 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 52% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que foram usados 28 mg (0,094 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 30 mg (0,094 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(4-fluorfenil)-4-(trifluorme-til)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 58.
RMN-1H (CDC13) 6 8, 50-8, 46 (2H, m) , 7, 26-7, 00 (2H,m) 5, 88-5, 87 (1H, m), 4,92 (1H, s), 4, 86-4, 74 (1H, m) , 4,21(1H, brs), 3,92 (1H, brs), 3, 82-3, 79 (1H, m) , 3, 64-3, 52 (2H,m), 3, 38-3, 35 (1H, m) , 3,10-3,04 (3H, m), 2, 87-2, 85 (1H, m),2, 55-2, 45 (1H, m) , 2,41-2,21 (2H, m) , 1, 95-1, 88 (1H, m) ,1, 82-1, 80 (1H, m) , 1,43-1,41 (10H, m), 1,01-0,99 (3H, m)
Massa (m/e) 494 (M+l-BOC)
EXEMPLO 34: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 135</formula>
20 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 77% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 29 mg (0,049 mmol) do [(1S)-3-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimi-din-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 76.
RMN^H (-CD3OD) ô 8,51-8,48 (2H, m) , 7,25-7, 20 (2H,m) 4, 93-4, 86 (2H, m) , 3, 95-3, 92 (1H, m) , 3, 87-3, 84 (1H, m),3, 77-3,76 (1H, m) , 3,68-3,61 (1H, m) , 3, 54-3, 50 (1H, m) ,3, 35-3, 32 (1H, m) , 3, 30-3,29 (1H, m) , 3,13-3,02 (2H, m) ,2, 90-2, 83 (1H, m) , 2, 75-2, 70 (1H, m) , 2,44-2,32 (2H, m) ,1,99 (1H, brs), 1,82 (1H, brs), 1,52-1,46 (1H, m), 1,03-1,01(3H, m)
Massa (m/e) 494 (M+l)
PREPARAÇÃO 77: Síntese do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3- [2- (3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -3-oxpropil}carbamato de t-butila
6,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 47% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 7,0 mg (0,020 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-iDbutanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 7,0 mg (0, 020 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidinaobtido na PREPARAÇÃO 59.
RMN-XH (CDC13) ô 8, 33-8, 28 (2H, m) , 7,31-7,25 (1H,m) 5, 79-5, 78 (1H, m) , 4, 98-4, 87 (1H, m), 4, 84-4, 73 (1H, m),4,22-4,21 (1H, m) , 3,93-3,91 (1H, m) , 3, 79-3, 64 (3H, m) ,3, 62-3, 56 (2H, m) , 3,12-3,05 (2H, m) , 2, 88-2, 84 (1H, m) ,2, 62-2, 54 (3H, m) , 2,27-2,24 (2H, m), 1,43-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 534 (M+l-BOC)
EXEMPLO 35: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3, 4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 137</formula>
4,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 74% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 6,0 mg (0, 009 mmol) do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(3,4-difluorfenil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 77.
RMN-^-H (CD3OD) ô 8,31-8,28 (2H, m) , 7,41-7,39 (1H,m), 4, 96-4, 85 (2H, m) , 3, 93-3, 84 (2H, m), 3, 80-3, 74 (2H, m),3, 53-3, 49 (1H, m) , 3, 47-3, 44 (2H, m) , 3,12 (1H, brs) , 3,03(1H, brs), 2,70-2,66 (1H, m), 2,58-2,52 (3H, m), 2,34-2,32(2H, m)
Massa (m/e) 534 (M+l)
PREPARAÇÃO 77: Síntese do [ (1S)-3-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
6,0 m do composto do título foram obtidos em umrendimento de 49% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que foram usados 6,3 mg (0,020 mmol) do ácido (3S)-3- [(t-butoxicarbonil)amino]-4- [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 7,0 mg (0,020 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 59.
RMN-XH (CDC13) ô 8, 32-8, 24 (2H, m) , 7, 30-7,23 (1H,m), 5, 84-5, 79 (1H, m) , 4, 98-4, 74 (2H, m), 4,24-4,19 (2H, m),4,15-4,09 (1H, m) , 3, 94-3, 84 (2H, m), 3,81 (1H, brs), 3,74-3,67 (1H, m) , 3, 66-3, 46 (1H, m) , 3,40-3,31 (2H, m) , 3,12-3,00 (2H, m) , 2,91-2,86 (1H, m) , 2, 63-2, 57 (1H, m) , 1,43-1,42 (9H, m), 1,28-1,24 (3H, m)
Massa (m/e) 514 (M+l-BOC)
EXEMPLO 36: Síntese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
3,6 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 56% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 6,0 mg (0,012 mmol) do [(1S)-3-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(triflúor)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H) -il] -l-{t(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpro-pil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 78.
RMN-1H (CD3OD) ô 8, 33-8,26 (2H, m) , 7, 45-7, 38 (1H,m), 5, 00-4, 87 (2H, m) , 4,18-4,11 (2H, m) , 3, 99-3, 89 (3H, m) ,3, 66-3, 55 (2H, m) , 3,51-3,48 (1H, m) , 3, 38-3,29 (2H, m) ,3,16 (1H, brs), 3,06 (1H, brs), 2,81-2,76 (1H, m), 2,69-2,61(1H, m), 1,27-1,23 (3H, m)
Massa (m/e) 514 (M+l)
PREPARAÇÃO 79: Síntese do [(1S)-3-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -l-{ [ (5R) -5-metil-2-oxpiperidin-.l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila82 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 96% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que foram usados 44 mg (0,139 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 49 mg (0,139 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(3,4-difluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtidona PREPARAÇÃO 59.
RMN^H (CDC13) ô 8, 33-8,26 (2H, m) , 7, 32-7, 25 (1H,m), 5, 93-5, 92 (1H, m) , 5, 00-4, 90 (1H, m) , 4, 89-4, 77 (1H, m),4,22 (1H, brs), 3, 96-3, 93 (1H, m), 3, 85-3, 82 (1H, m) , 3,76-3,55 (2H, m) , 3, 52-3, 48 (2H, m) , 3, 42-3,38 (1H, m) , 3,19-3, 07 (4H, m) , 2, 92-2, 87 (1H, m) , 2, 60-2, 54 (1H, m) , 2,47-2,29 (2H, m) , 1, 99-1, 96 (1H, m) , 1, 90-1, 83 (1H, m) , 1,45-1,43 (9H, m), 1,02 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (m/e) 512 (M+l-BOC)
EXEMPLO 37: Sintese da (5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3, 4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 140</formula>
58,3 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 7 9% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 82 mg (0,134 mmol) do [(1S)-3-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]piri-midin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-métil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 79.
RMN-^ (CD3OD) 5 8, 32-8,24 (2H, m) , 7, 45-7, 37 (1H,m), 5, 00-4, 88 (2H, m) , 3, 98-3, 95 (1H, m), 3, 92-3, 89 (1H, m),3, 79-3, 76 (1H, m) , 3, 65-3, 56 (2H, m) , 3, 42-3, 37 (1H, m) ,3, 17-3, 07 (3H, m) , 2, 93-2, 87 (1H, m) , 2, 80-2, 76 (1H, m) ,2, 44-2, 36 (2H, m) , 2, 05-2,02 (1H, m) , 1, 88-1, 85 (1H, m) ,1,60-1,49 (1H, m), 1,06-1,04 (3H, m)
Massa (m/e) 512 (M+l)
PREPARAÇÃO 80: Sintese do { (1S)-3-[2-ciclopentil-4-(trif luormetil) - 5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il] -l-{ [(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila
65 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 84% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 112 mg (0,357 mmol) do ácido (3S)-3-[ (t-butoxicarbonil) amino] -4- [ (5R) -5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 100 mg (0, 325 mmol)do sal de ácido clorídrico- de 2-ciclopentil-4-(trifluor-raetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 62.
RMN-1H (CDC13) ô 5,88 (1H, brs), 4,88 (1H, s),4,76-4,64 (1H, m), 4,18 (1H, brs), 3,88 (1H, brs), 3,77 (1H,brs), 3,63-3,47 (2H, m), 3,39-3,35 (2H, m), 3,01-2,97 (3H,m), 2,88-2,81 (1H, m) , 2, 55-2, 30 (3H, m), 2,17-2,04 (3H, m),1, 93-1, 85 (6H, m) , 1,70 (2H, brs), 1, 42-1, 40 (9H, m) , 1,00(3H, d, J = 5, 6Hz)
Massa (m/e) 468 (M+l-BOC)
EXEMPLO 38: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
120 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 83% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 176 mg (0,310 mmol) do {(1S)-1-[2-ciclo-pentil-4- (trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpro-pil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 80.
RMN-XH (CD3OD) ô 4,91-4,80 (2H, m) , 4,15-4,11 (1H,m), 3, 94-3, 80 (2H, m) , 3, 75-3, 67 (1H, m) , 3, 58-3,53 (1H, m),3, 44-3, 37 (2H, m) , 3,15-3,10 (2H, m) , 3,01 (1H, s), 2,96-2,89 (1H, m) , 2,81-2,72 (1H, m) , 2, 46-2, 34 (2H, m) , 2,12-2,03 (3H, m) , 1, 98-1, 82 (5H, m) , 1, 79-1, 73 (2H, m) , 1,59-1,49 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 468 (M+l)
PREPARAÇÃO 81: Síntese do [ (1S)-3-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)—il] -l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
180 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 97% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 113 mg (0,357 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2 (S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 100 mg (0,325 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-ciclopentil-4-(trifluor-metil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 62.
RMN^H (CDC13) ô 5, 82-5, 77 (1H, m) , 4, 89-4, 78 (1H,m), 4, 75-4, 63 (1H, m) , 4,31-4,19 (2H, m) , 4,15-4,09 (1H, m),3, 94-3, 84 (2H, m), 3,69 (1H, brs), 3, 68-3, 62 (1H, m) , 3,54-3, 45 (1H, m) , 3,41-3,30 (2H, m) , 3, 09-2, 98 (2H, m) , 2,87-2,82 (1H, m) , 2,60-2,51 (1H, m) , 2,10-2,07 (2H, m) , 1,97-1,85 (5H, m), 1, 72-1, 68 (2H, brs), 1, 43-1, 42 (9H, m) , 1,28-1,24 (3H, m)
Massa (m/e) 470 (M+l)
EXEMPLO 39: Síntese da ( 6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4- (trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona<formula>formula see original document page 143</formula>
117 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 9% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 180 mg (0,316 mmol) do [(1S)-3-[2-ciclo-pentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxopro-pil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 81.
RMN^H (CD3OD) ô 4, 83-4, 78 (2H, m) , 4,22-4,10 (2H,m), 4,00-3,81 (3H, m) , 3, 69-3, 66 (1H, m), 3, 59-3, 47 (2H, m),3,45-3,36 (4H, m), 3,10 (1H, brs), 3,00 (1H, brs), 2,82-2,76(1H, m), 2, 68-2, 59 (1H, m) , 2,12-2,10 (2H, m), 1, 97-1, 82 (4H,m), 1,79-1,73 (1H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,0Hz)
Massa (m/e) 470 (M+l)
PREPARAÇÃO 82: Síntese do { (1S)-3-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
182 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 95% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 120 mg (0,357 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 100 mg (0,325 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-ciclopentil-4-(trifluormetil) -5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 62.
RMN-1H (CDC13) ô 4,78 (1H, brs), 4,87 (1H, s) ,4, 77-4, 63 (1H, m), 4,20 (1H, brs), 3, 89-3, 86 (1H, m) , 3,75-3,63 (3H, m) , 3, 60-3, 53 (2H, m) , 3,41-3,33 (1H, m) , 3,05-2,98 (2H, m) , 2, 82-2, 80 (1H, m) , 2,60-2,51 (3H, m) , 2,31-2,21 (2H, m) , 2,10-2,07 (2H, m) , 1, 95-1, 85 (4H, m) , 1,75-1,70 (2H, m), 1,42-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 490 (M+1-B0C)
EXEMPLO 40: Sintese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -i-1] -4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
105 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 70% no mesmo modo como no, exceto que foramusados 182 mg (0,309 mmol) do {(1S)-3-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -1-[(5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carba-mato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 82.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 90-4, 79 (2H, m) , 3, 93-3, 77 (4H,m) , 3, 64-3, 56 (2H, m) , 3, 49-3, 37 (2H, m) , 3,15 (1H, brs),3,00 (1H, brs), 2, 79-2, 73 (1H, m) , 2, 66-2, 52 (3H, m) , 2,42-2,31 (2H, m) , 2,12-2,08 (2H, m) , 1, 97-1, 83 (4H, m) , 1,79-1,73 (2H, m),
Massa (m/e) 490 (M+l)
PREPARAÇÃO 83: Síntese do 3-amino-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila
(1) Síntese do 3,6-diidroxipiridin-l(2H)-carboxilato de t-butila
1 g (12 mmols) de 1,2,3,6-tetraidroxipiridina e2,76 g (12,6 mmols) de dicarbonato de t-butila foramdissolvidos em 40 mL de tetraidrofurano/água (1:1) e, apósagitação por 5 horas, 100 mL de acetato de etila foramadicionados a eles. Após a lavagem com água, uma camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna para dar 2, 1 g (11,5mmols) do composto do título em um rendimento de 91%.
RMN-1H (CDC13) 5 5,81 (1H, m), 5,66 (1H, m) , 3,88(2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 2,13 (2H, brs) , 1,47 (9H, s)
(2) Síntese do 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de t-butila
2,1 g (11,5 mmols) de 3,6-diidroxipiridin-l(2H)-carboxilato de t-butila (produto da etapa 1) e 3,1 g (12,6mmols) de ácido m-cloro benzóico foram dissolvidos em 30 mLde cloreto de metileno e, após agitar por 5 horas, 100 mL deacetato de etila foram adicionados a eles. Após a lavagemcom água, uma camada orgânica foi secada sobre sulfato 'demagnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão redu-zida e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunapara dar 2,1 g (10, 5 mmols) do composto do título em umrendimento de 87%.
Massa (m/e) 200 (M+l)
(3) Síntese do 3-amino-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila
2,9 g (10,0 mmol) de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de t-butila (produto da etapa 2) e 1,2g (10,0 mmols) de (S)-1-feniletilamina foram dissolvidos em30 mL de água, e agitados sob refluxo por 12 horas, então100 mL de acetoacetato de etila foram adicionados a eles. Amistura de reação foi lavada com água, então uma camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida e a soluçãoresultante foi dissolvida em metanol. Uma reação foi conduzida com 120 mg de 2 0% de paládio/carbono, sob atmosfera de hidrogênio, por 9 horas, e o solvente foi filtrado porCellite. A solução filtrada foi destilada sob pressão redu-zida, então o resíduo foi purificado por crornatografia emcoluna para dar 0,50 g (2,3 mmols) do composto do titulo em um rendimento de 23%.
Massa (m/e) 217 (M+l)
PREPARAÇÃO 84: Síntese do cloridrato de 2-[4-(trifluormetil)fenil]-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4, 5-c]piridina
(1) Síntese_do_4-hidróxi-3-{ [4-(trifluorme-til) benzoil]amino}piperidin-l-carboxilato de t-butilá
0,50 g (2,3 mmols) de 3-amino-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO 83) e 0,32mL (2,3 mmols) de trietilamina foram dissolvidos em 30 mL decloreto de metileno, e 0,34 mL (2,3 mmol) de cloreto de 4-trifluormetil benzoila foi adicionado, gota a gota, a eles,ao mesmo tempo agitando a 0°C por 1 hora, seguido por adiçãode 100 mL de acetoacetato de etila e então lavagem com água.Uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro, A solução de reação foi filtrada e destilada sobpressão reduzida, então o residuo foi purificado por croma-tografia em coluna para dar 0,48 g (1,2 mmol) do composto dotitulo em um rendimento total de 54%.
Massa (m/e) 335 (M+l)
(2) Sintese do 4-oxo-3-{[4-(trifluormetil) ben-zoil]amino}piperidin-l-carboxilato de t-butila
0,48 g (1,2 mmol) de 4-hidróxi-3-{[4-(trifluorme-til)benzoil]amino}piperidin-l-carboxilato de t-butila (pro-duto da etapa 1) foi dissolvido em 10 mL de cloreto demetileno, e 5,24 g (1,9 mmol) de periodinano de Dess-Martinforam adicionados, gota a gota, a eles. Após agitação por 5horas, 50 mL de acetoacetato de etila for^m adicionados,gota a gota, a eles, e a solução resultante • foi lavada comágua. Uma camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro. A solução de reação foi filtrada e desti-lada sob pressão reduzida, então o residuo foi purificadopor cromatografia em coluna para dar 0,30 g (0,78 mmol) docomposto do titulo em um rendimento total de 65%.
RMN-1H (CDC13) ô 7,94 (2H, d, J = 8Hz) , 7,73 (2H, d,J = 8Hz), 7,16 (1H, brs), 5,05-5,00 (1H, m),'4,70-4,60 (1H,m), 4, 55-4, 45 (1H, m) , 3,12-3,00 (1H, m) , 2, 77-2, 66 (2H, m),2,61-2,57 (2H, m), 1,55 (9H, s)
Massa (m/e) 387 (M+l)
(3) Síntese de 2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de t-butila
0,40 g (1,0 mmol) de 4-oxo-3-{[4-(trifluormetil)benzoil]amino}piperidin-l-carboxilato de t-butila (produtoda etapa 2) foi dissolvido em 0,47 g (1,2 mmol) de reagentede Lawesson, e a solução resultante foi agitada sob refluxode 30 mL de tolueno, por 4 horas, e destilada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna para dar 0,30 g (0,91 mmol) do composto do título emum rendimento total de 91%.
RMN-1H (CDC13) ô 8,00 (2H, d, J = 8Hz), 7,68 (2H, d,J = 8Hz), 4,70 (2H, s) , 3,79 (2H, s), 2,93 (2H, m) , 1,50 (9H,s)
Massa (m/e) 331 (M+l)
(4) Síntese do cloxidrato ; de 2-[4-(trifluor-metil) fenil]-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
0,30 g (0,91 mmol) do 2-[4-(trifluormetil)fenil]-6, 7-diidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de t-butila (produto da etapa 3) foi dissolvido em 15 mL desolução de HC1 a 4,0 M/Dioxana, seguido por agitação por 2horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar0,15 g (0,53 mmol) do composto do título em um rendimento deRMN-1H (CD3OD) ô 8,08 (2H, d, J = 8Hz), 7,77 (2H, d,J = 8Hz), 4,03 (2H, s), 3,16 (2H, t, J = 6Hz), 2,96 (2H, m)
Massa (m/e) 285 (M+l)
PREPARAÇÃO 88: Síntese do [(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}propil]carbamato de t-butila30,0 mg (0,095 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxopiperidin-l-il]-butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 30,0 mg (0, 095 mmol) da 2-[4-(trifluormetil)fenil]-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4, 5-c] pi-ridina obtida na PREPARAÇÃO 68 foram reagidos no mesmo modocomo na PREPARAÇÃO 45, para dar 30 mg do composto do tituloem um rendimento de 13%.
RMN-^H (CDCI3) ô 8,00 (2H, m) , 7,69 (2H, m) , 5,84(1H, m), 4,84 (1H, s), 4,70 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,03-3,89(1H, m) , 3,81 (1H, t, J = 6hz), 3,65 (1H, m) , 3,52 (2H, m) ,3,36 (1H, m), 3,10-2,80 (4H, m) , 2, 55-2, 35 (3H, m), 1,95 (1H,m), 1,80 (1H, m), 1,42 (9H, s), 1>00 (3H, m)
Massa (m/e) 581 (M+l)
EXEMPLO 41: Síntese da (5R)-1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>1,2 mg do composto do titulo foi obtido em um
rendimento total de 2 9% no mesmo modo como no EXEMPLO 3,usando 5 mg (0, 0086 mmol) do [ (1S)-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6, 7-diidro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}propil]carba-mato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 85.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,12 (2H, d, J = 8Hz), 7,80 (2H, d,J = 8Hz), 4,85 (1H, s), 4,79 (1H, s), 4,03 (1H, t, J = 6Hz) ,3,89 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,36 (1H, m) , 3,13(2H, m), 2,98 (2H, m), 2,81 (1H, m) , 2,42 (2H, m), 2,03 (1H,m), 1,86 (1H, m), 1,53 (9H, s), 1,05 (3H, d, J = 7Hz)
Massa (m/e) 481 (M+l)
EXEMPLO 42: Síntese da (6S)-4-[ (2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridin- 5(4H)-il}butil]-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
rendimento de 43% np mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 45 mg (0,14mmol) da 2-[4-(trifluormetil)fenil]-4,5,6,7-tetraidro[1, 3]tiazolo[4,5-c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 84 e 45 mg (0,14mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55.
J = 8Hz), 4,85 (1H, s), 4,79 (1H, s), 4,20 (2H, m), 4,02 (1H,NH
29 mg do composto do titulo foram obtidos em umRMN-XH (CD3OD) ô 8,12 (2H, d, J = 8Hz), 7,79 (2H, d,t, J = 6Hz), 3,98 (1H, m), 3,90 (1H, M), 3,88 (1H, m), 3,72(1H, m), 3,60 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,99 (1H,m) , 2,96 (1H, m), 2,77 (1H, m), 1,26 (3H, d, J = 6Hz)
Massa (m/e) 483 (M+l)
EXEMPLO 43: Síntese da 1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
45 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 45 mg (0,14mmol) da 2-[4-(trifluormetil)fenil]-4,5,6,7-tetraidro[1, 3]tiazolo[4,5-c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 84 e 47 mg (0,14mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57.
RMN-XH (CD3ÒD) ô 8,12 (2H, d, J = 8Hz) , 7,79 (2H, d,J = 8Hz), 4,85 (1H, s), 4,79 (1H, s), 4,02 (1H, t, J = 6Hz),3,90 (2H, m), 3,81 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,09 (1H, m) , 3,00(1H, m), 2,91 (1H, m), 2,62 (2H, m), 2,37 (2H, m)
Massa (m/e) 503 (M+l)
PREPARAÇÃO 89: Síntese do cloridrato de 2-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina
70 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento' de 32% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 84,exceto que foram usados 0,20 g (0,92 mmoL) do 3-amino-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila obtido naPREPARAÇÃO 83 e 0,11 mL (0,92 mmol) de cloreto de 4-fluorbenzoíla.
RMN-1H (CD3OD) ô 7,90 (2H, m) , 7,20 (2H, m) , 4,98(2H, s), 3,13 (2H, t, J = 6Hz), 2,89 (2H, m)
Massa (m/e) 235 (M+l)
EXEMPLO 44: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-6,7-dildro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutll}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
5,8 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 36% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 10 mg(0,037 mmol) da 2-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 86 e 12,0 mg(0, 037 mmol) : do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxopiperidin-l-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51.
RMN-1H (CD3OD) ô 7,92 (2H, m) , 7,20 (2H, m) , 4,78(1H, s), 4,71 (1H, s), 3,98 (1H, m), 3,89 (2H, m), 3,71 (1H,m) , 3,51 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,13 (2H, m) , 2,98 (2H, m),2,80 (1H, m), 2,38 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,50(9H, s), 1,00' (3H, m)
Massa (m/e) 431 (M+l)EXEMPLO 45: Síntese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(4-fluorfenil)6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
5,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 31% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 10 mg(0,037 mmol) da 2-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 86 e 12,0 mg(0,037 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPA-RAÇÃO 55.
RMN-XH (CD3OD) ô 7,91 (2H, m) , 7,18 (2H, m) , 4,78(1H, s), 4,71 (1H, s), 4,15 (2H, m) , 4,02 (1H, t, J = 6Hz),3,91 (2H, m), 3,81 (2H, M), 3,70 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,55(1H, m); 3,00 (2H, m), 2,93 (1H, m) , 2,80 (1H, m), 1,22 (3H,m)
Massa (m/e) 433 (M+l)
EXEMPLO 46: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-6, 7-diidro[1, 3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>8,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 4 8% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 10 mg(0,037 mmol) da 2-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo [4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 86 e 14,0 mg(0, 037 mmol) do ácido (3S)-3 - [ (t-butoxicarbonil)amino] - 4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57.
RMN-^ (CD3OD) ô 7,91 (2H, dm) , 7,20 (2H, m) , 4,79(1H, s), 4,71 (1H, s), 3,95 (1H, m), 3,90 (3H, m), 3,82 (2H,m) , 3,45 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,80 (1H, m) ,2,59 (2H, m), 2,34 (2H, m)
Massa (m/e) 453 (M+l)
PREPARAÇÃO 87: Sintese da 2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -4,5,6,7-tetraidro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridina
45 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 17% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 0,22 g (1,0 mmol) do 3-amino-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila obtido naPREPARAÇÃO 83 e 0,15 mg (1,0 mmol) do cloreto de tetraidro-2H-piran-4-carbonila.
Massa (m/e) 225 (M+l)
EXEMPLO 47: Sintese da (5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro[1,3] tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona3,2 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 25% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 42, em seqüência, exceto que foram usados 8,0 mg(0,031 mmol) da 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrai-dro[1,3]tiazolo[4,5,cjpiridina obtida na PREPARAÇÃO 87 e 9,6mg (0,031 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxopiperidin-l-il]-butanóico obtido na PREPA-RAÇÃO 51.
RMN^H (CD3OD) ô 4,73 (1H, s), 4,65 (1H, s) , 4,03(2H, m), 3,96 (1H, t, J = 6Hz), 3,83 (2H, m), 3,76 (1H, m),3,69 (1H, m), 3,60 (3H, m), 3,52 (1H, m), 3,35 (1H, m) , 3,25(1H, m), 3,11 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,75 (1H,m) , 2,43 (2H, m), 1,99 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,55 (1H, m),1,05 (3H, d, J = 7Hz)
Massa (m/e) 421 (M+l)
EXEMPLO 48: Síntese da ( 6S)-4-{ (2R)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
2,5 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 19% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 42, em seqüência, exceto que foram usados 8,0 mg(0,031 mmol) da 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrai-dro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 87 e 10mg (0,031 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-
[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,88 (1H, s) , 4,66 (1H, s) , 4,21(2H, m) , 4,05 (2H, m) , 3,95 (2H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,75 (1H,m) , 3,58 (4H, m), 3,36 (2H, m), 3,25 (1H, m) , 2,97 (1H, m) ,2,86 (2H, m) , 2,68 (1H, m) , 2,00 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,26(3H, d, J = 7Hz)
Massa (m/e) 423 (M+l)
EXEMPLO 49: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 156/formula>
3,6 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 2 6% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 8,0 mg(0,031 mmol) da 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrai-dro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 87 e 10mg (0,031 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57.
RMN^H (CD3OD) ô 4,88 (1H, s), 4,73 (1H, s) , 4,03(2H, m) , 3,95 (1H, t, J = 6Hz), 3,83 (2H, m) , 3,77 (3H, m) ,3,58 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,88(2H, m), 2,70 (1H, m), 2,61 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,01 (2H,m), 1,85 (2H, m)
Massa (m/e) 443 (M+l)
PREPARAÇÃO 88: Síntese da 2-(trifluormetil)-4 , 5, 6, 7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina20 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 9,3% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 84,exceto que foram usados 0,30 g (1,4 mmol) do 3-amino-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 83 e 0,19 mL (1,4 mmol) do anidrido trifluoracético.
RMN-XH (CDCI3) ô 4,52 (2H, brs) , 3,64 (2H, brs),3,41 (2H, brs)
Massa (m/e) 209 (M+l)
EXEMPLO 50: Síntese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluormetil)-6,7-diidro [l,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H) -il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
2,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 15% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 5,0 mg(0,032 mmol) da 2-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 88 e 11 mg(0,032 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPA-RAÇÃO 55.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,80 (1H, s), 4,75 (1H, s) , 4,11(3H, m), 3,95 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,67 (1H,m) , 3,56 (2H, m) , 3,08 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,89 (1H, m),2,72 (1H, m)
Massa (m/e) 407 (M+l)
EXEMPLO 51: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluormetil)-6,7-diidro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>
3,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 22% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45 e oEXEMPLO 3, em seqüência, exceto que foram usados 5,0 mg(0,032 mmol) da 2-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridina obtida na PREPARAÇÃO 88 e 11 mg(0,032 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57.
RMN^H (CD3OD) ô 4,82 (1H, s) , 4,75 (1H, s), 3,96(1H, t, J = 6Hz), 3,85 (2H, m) , 3,80 (1H, m) , 3,72 (2H, m) ,3,45 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,85 (1H, m) , 2,72(1H, m), 2,57 (2H, m), 2,33 (2H, m)
Massa (m/e) 427 (M+l)PREPARAÇÃO 89: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese da 3-metoxipropanoimidamida
5 11,7 mL de trimetil alumínio (23,4 mmols, 2,OM em
tolueno) foram. adicionados, gota a gota, na temperaturaambiente, a 20 mL (23,4 mmol) de tolueno contendo 1,26 g decloreto de amônio. Após agitar por 1,5 hora, 2 g (23,4mmols) da 3-metoxipropanonitrila foram adicionados a eles,
seguidos por aquecimento a 85°C por 9 horas. Após uma reação,a solução foi esfriada, então 100 mL de clorofórmio contendo200 g de sílica gel foram adicionados a ela, seguidos porfiltração. Após a lavagem com 100 mL de metanol e entãode st ilação, 2,35 g (23 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 98%.
RMN-1H (CD3OD) ô 3,70 (2H, t, J .= 7,0 Hz) , 3,39 (3H,s), 2,73 (2H, t, J = 7,0 Hz)
(2) Síntese do 2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtido na .PREPARAÇÃO 47e 173 mg (1,69 mmol) da 3-metoxipropanoimidamida obtida naetapa (1) acima descrita foram adicionados a 20 mL depiridina e então aquecidos para 90°C, seguido por agitaçãopor cerca de 1,5 hora. Após esfriar até a temperaturaambiente, a piridina foi destilada sob pressão reduzida, oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna(hexano: acetato de etila a 10:1), para dar 220 mg docomposto do título em um rendimento total de 36%.
RMN-1H (CDC13) ô 4,69 (2H, s) , 3,90 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,70 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,35 (3H, s), 3,23 (2H, t, J= 7,0 Hz), 2,97 (2H, br s), 1,47 (9H, s)
Massa (m/e) 362 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(2-metoxietil) -4- (trifluormetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [3, 4-d]pirimidina
120 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 75 % no mesmo modo da PREPARAÇÃO 58 (3),usando 220 mg (0,609 mmol) do 2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -car-boxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN^H (CD3OD) ô 4,51 (2H, s) , 3,93 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (7H, m)
Massa (m/e) 262 (M+l)
PREPARAÇÃO 90: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(ciclopropilmetil)-4- (trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(1) Síntese da ciclopropiletanoimidamida1,61 g do composto do título foi obtido em umrendimento de 66% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1),usando 2,0 g (25 mmols) de ciclopropilacetonitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 2,39 (2H, d, J = 7,2 Hz) , 1,09 (1H,m) , 0,66 (2H, m) , 0,35 (2H, m)(2) Síntese do 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila
155 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 2 6% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(2),usando 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 166 mg (1,69 mmol) da ciclopropiletanoimidamida obtidana etapa (1) acima descrita.
RMN^H (CDC13) 5 4, 70 (2H, s), 3,71 (2H, t, J =6,0Hz), 2,98 (2H, br s), 2,84 (2H, d, J = 7,5 Hz) , 1,49 (9H,s), 1,25 (1H, m), 0,51 (2H, m), 0,29 (2H, m)
Massa (m/e) 358 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
85 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 6% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3),usando 155 mg (0,43 mmol) do 2-(ciclopropilmetil)-4-;(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-carbo- •xilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) 5 4, 33 (2H, s) , 3,37 (2H, t, J = 6,5Hz), 2,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 1,0 (1H, m) , 0,30 (2H, m) ,0,1 (2H, m)
Massa (m/e) 258 (M+l)
PREPARAÇÃO 91: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(1) Síntese da piridin-4-carboximidamida
1,06 g do composto do titulo foi obtido em umrendimento de 45% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1),usando 2,0 g (19,2 mmol) de isonicotinonitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,86 (2H, m) , 7,79 (2H, m)
(2) Sintese do 2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -carboxilato de t-butila
240 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 37% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(2),usando 500 mg (1/69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 210 mg (1,69 mmol) da piridin-4-carboximidamida obtidana etapa (1) acima descrita.
RMN-XH (CDCI3) § 8,78 (2H, d, J = 5,5 Hz) , 8,30 (2H,d, J = 5,5 Hz), 4,81 (2H, s), 3,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,07(2H, br s), 1,51 (9H, s)
Massa (m/e) 381 (M+l)
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-piridin-4-il-4- (trif luormetil) -5,6,7, 8-tetraidropirido [3,4-d] pirimidina
160 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 90% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3) , ,usando 240 mg (0,63 mmol) do 2-piridin-4-il-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -carboxilato det-butila obtido na etapa (2) acima descrita.RMN-1H (CD3OD) Ô 9,07 (2H, d, J = 6, 0 Hz) , 9,02 (2H,d, J = 6,0 Hz), 4,71 (2H, s) , 3,70 (2H, br t, J = 6,0 Hz),3,43 (2H, br s)
Massa (m/e) 281 (M+l)
PREPARAÇÃO 92: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Síntese da 2-(4-fluorfenil)etanoimidamida
2,0 g do composto do título foram obtidos em umrendimento de 89% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1),usando 2,0 g (14,8 mmols) de (4-fluorfenil)acetonitrila .
RMN-1H (CD3OD) ô 7,50 (2H, m) , 7,15 (2H, m) , 3,90 (2H, s)
(2) . Síntese do 2-(4-f luorbenzil)-4-(trif luorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila
250 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 36% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 8 9(2),usando 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(tri:f luoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 258 mg (1,69 mmol) da 2-(4-fluorfenil)etanoimidamidaobtida na etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CDCI3) ô 7,37 (2H, m) , 6,95 (2H, t, J = 8,0Hz), 4,67 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,69 (2H, t, J = 6,0 Hz) ,2, 96 (2H, br s) , 1,49 (9H, s)
Massa (m/e) 412 (M+l)(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2- (4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
7 7 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 41 % no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3) ,usando 250 mg (0,61 mmol) do 2-(fluorbenzil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-XH (CD3OD) ô 7,35 (2H, m) , 6,99 (2H, t, J = 9,0Hz), 4,45 (2H, s), 4,27 (2H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,5 Hz) ,3,23 (2H, t, J = 6,5 Hz)
Massa (m/e) 312 (M+l)
PREPARAÇÃO 93: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Síntese da tiofen-3-carboximidamida
1,81 g do composto do título foi obtido em umrendimento de 95% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1) ,usando 1,64 g (15 mmols) de tiofen-3-carbqnitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,41 (1H, m) , 7, 69 (1H, m) , 7,59(1H, m)
(2) Síntese do 2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
228 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 35% no mesmo modo como na' PREPARAÇÃO 89(2),usando 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 214 mg (1,69 mmol) da tiofen-3-carboximidamida obtidana etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CDC13) ô 8,34 (1H, m) , 7,90 (1H, m) , 7,38(1H, m) , 4,74 (2H, s), 3,74 (2H, t, J = 6,0 Hz) , 3,00 (2H,br s), 1,51 (9H, s)
Massa (m/e) 386 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pi-rimidina
168 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 61% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3) ,usando 228 mg (0,59 mmol) do 2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,42 (1H, m) , 7,86 (1H, m) , 7,53(1H, m) , 4,53 (2H, s) , 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz) , 3,30 (2H,m)
Massa (m/e) 286 (M+l)
PREPARAÇÃO 94: Síntese do sal de ácido cloridrico de 2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Sintese da tiofen-2-carboximidamida1,8 g do composto do titulo foi obtido em umrendimento de 95% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1),usando 1,64 g (15 mmols) de tiofen-2-carbonitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 7,94 (1H/ m) , 7,89 (1H, m) , 7,24 (1H, m)(2) Síntese do 2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
144 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 25% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(2),usando 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 146 mg (1,69 mmol) da tiofen-2-carboximidamida obtidana etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CDC13) ô 8,04 (1H, d, J = 4,0 Hz) , 7,50 (1H,d, J = 5,0 Hz), 7,14 (1H, m), 4,72 (2H, s), 3,72 (2H, t, J =5,5 Hz), 2,99 (2H, br s), 1,54 (9H, s)
Massa (m/e) 386 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pi-rimidina
72 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 61% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3),usando 144 mg (0,42 mmol) do ;2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,09 (1H, m) , 7,72 (1H, m) , 7,23(1H, m) , 4,55 (2H, s) , 3,64 (2H, t, J = 6,5 Hz) , 3,30 (2H,m)
Massa (m/e) 286 (M+l)
PREPARAÇÃO 95: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina(1) Síntese da furan-2-carboximidamida
2,1 g do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1),usando 2,77 g (30 mmols) de 2-furonitrila.
RMN-XH (CD30D) ô 7,94 (1H, s) , 7,58 (1H, d, J = 3,6Hz) , 6,78 (1H, m)
(2) Síntese do 2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-carboxilato de t-butila
2,55 g do composto do título foram obtidos em umrendimento de 68% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 8 9(2),usando 3 g (10,2 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 1,12 g (10,2 mmols) da furan-2-carboximidamida obtidana etapa (1) acima descrita.
RMN^H (CDCI3) ô 7,65 (1H, s) , 7,39 (1H, d, J = 3,0Hz), 6,58 (1H, m), 4,78 (2H, s), 3,73 (2H, t, J = 5,5 Hz) ,3,0 (2H, br s), 1,49 (9H, s)
Massa (m/e) 370 (M+l)
(3) Síntese ;do sal de ácido clorídrico de 2- (2-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pi-rimidina
1,42 g do composto do título foram obtidos em umrendimento de 67% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3),usando 2,55 g (6,9 mmols) do 2- (2-furil)-4-(trifluormetil) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.RMN-1H (CD3OD) ô 7,58 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 3,7Hz), 6,67 (1H, m) , 4,51 (2H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,5 Hz),3,26 (2H, t, J = 6,5 Hz)
Massa (m/e) 270 (M+l)
PREPARAÇÃO 96: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Síntese da furan-3-carboximidamida
1,56 g do composto do título foi obtido em umrendimento de 94% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(1),usando 1,4 g (15 mmols) de 3-furonitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,4 (1H, s), 7,76 (1H, m) , 6,96(1H, m)
(2) Síntese do 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
170 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 27% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(2),usando 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carbpxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 186 mg (1,69 mmol) da furan-3-carboximidamida obtidana etapa (1) acima descrita.
RMN^H (CDCI3) ô 8,26 (1H, s) , 7,49 (1H, s) , 7,06(1H, s), 4,70 (2H, s), 3,72 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,0 (2H, brs), 1,54 (9H, s)
Massa (m/e) 370 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(3-furil) -4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d] pi-rimidina8 6 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 69% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58 (3) ,usando 170 mg (0,46 mmol) do 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN^H (CD3OD) ô 8,39 (1H, s) , 7,67 (1H, m) , .7,09(1H, m), 4,54 (2H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,0 Hz) , 3,29 (2H, t,J = 6,0 Hz)
Massa (m/e) 270 (M+l)
PREPARAÇÃO 97: Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Sintese do 2-piridin-3-il-4- (trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
640 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 71% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(2),usando 700 mg (2,37 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) e 37-0 mg (2,37 mmols) da piridin-3-carboximidamidaobtida na etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CDCI3) ô 9,65 (1H, s) , 8,73 (2H, m) , 7,43(1H, m), 4,80 (2H, s), 3,76 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,05 (2H,br s), 1,51 (9H, s)
Massa (m/e) 381 (M+l)
2) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina500 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 94% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58(3),usando 64 0 mg (1,68 mmol) do 2-piridin-3-il-4-(trifluorme-til) - 5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN^H (CD3OD) ô 9,72 (1H, s) , 9,49 (1H, m) , 9,00(1H, br s), 8,23 (1H, m) , 4,67 (2H, s), 3,66 (2H, t, J = 5,5Hz), 3,39 (2H, br s)
Massa (m/e) 281 (M+l)
PREPARAÇÃO 98: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese da lH-pirrol-2-carboximidamida1,09 g do composto do título foi obtido em umrendimento de 67% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89-(l),usando 1,38 g (15 mmols) de lH-pirrol-2-carbonitrila.
RMN^H (CD3OD) ô 7,12 (2H, m) , 6,31 (1H, t, J = 3,3Hz)
(2) Síntese do 2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila
185 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 19% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 89(2),usando 800 mg (2,7 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO47) ' e 300 mg (2,7 mmols) da lH-pirrol-2-carboximidamidaobtida na etapa (1) acima descrita.RMN —1H (CDCI3) Ô 7,14 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 6,34(1H, m) , 7,18 (1H, m) , 4,67 (2H, s) , 3,71 (2H, t, J = 5,5Hz), 2,95 (2H, br s), 1,49 (9H, s)
Massa (m/e) 369 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2- (1H-pirrol-2-il) - 4- (trif luormetil) -5,6,7, 8-tetraidropirido [3,4-d]pirimidina
48 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 36% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(3),usando 185 mg (0,50 mmol) do 2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -carboxilato det-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 11,25 (1H, m), 7,08 (1H, m) , 7,00(1H, m) , 6,26 (1H, m) , 4,45 (2H, s) , 3,59 (2H, t, J = 5,5Hz), 3,20 (2H, t, J = 5,5 Hz)
Massa (m/e) 269 (M+l)
PREPARAÇÃO 99: Síntese do [ (1S)-3-[2-(2-metoxietil)-4-trif luormetil ] - 5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) - il] -1-{ [ (5R) -5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
61 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 9% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 4 4,0 mg (0, 139 mmol) do ácido (3S) -3-t-butoxicarbonilamino-4- [ (5R) -5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 37,5 mg (0,126 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(2-metoxietil)-4-(trifluor-metil) -5,6,7, 8-tetraidropirido [ 3, 4-d] pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 89.RMN-1H (CDCI3) ô 5, 89-5, 87 (1H, m) , 4, 90-4, 79 (1H,m), 4, 78-4, 67 (1H, m) , 4,20-4,15 (1H, m), 3, 92-3,82 "(2H, m) ,3, 78-3, 75 (1H, m) , 3, 64-3, 47 (4H, m) , 3, 39-3, 36 (4H, m) ,3, 26-3, 23 (2H, m) , 3,11-2,99 (3H, m) , 2, 87-2, 80 (1H, m) ,2, 55-2,27 (3H, m) , 1, 97-1, 93 (1H, m) , 1,84-1,81 (1H, m) ,1,42-1,41 (9H, m), 1,00 (3H, d, J = 5,6Hz)
Massa (m/e) 558 (M+l)
EXEMPLO 52: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 172</formula>
51,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 96% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando61 mg (0,109 mmol) do [(1S)-3-[2-(2-metoxietil)-4-trifluor-metil] -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil] carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 99.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 92-4, 80 (2H, m) , 3, 94-3,83 (4H,m) , 3,67 (1H, brs), 3, 54-3, 53 (2H, m) , 3, 42-3, 34 (4H, m) ,3,24-3,21 (2H, m) , 3,12-3,01 (3H, m) , 2, 82-2, 77 (1H, m) ,2, 70 -2, 60 (1H, m) , 2, 47-2,32 (2H, m) , 2, 05-2, 00 (1H, m) ,1, 88-1, 85 (1H, m) , 1, 59-1, 48 (1H, m) , 1,04 (3H, d, J =6, 4Hz)
Massa (m/e) 458 (M+l)PREPARAÇÃO 100: Síntese do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
47 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 58% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 47,0 mg (0,139 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicar-bonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico ob-tido na PREPARAÇÃO 57 e 37,5 mg (0,126 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 89.
RMN-XH (CDC13) ô 5, 79-5, 78 (1H, m) , 4, 90-4, 79 (1H,m), 4, 76-4, 65 (1H, m) , 4,25-4,20 (1H, m) , 3, 92-3, 86 (3H, m),3, 80-3, 68 (3H, m) , 3, 63-3, 53 (2H, m) , 3,36 (3H, s) , 3,26-3, 23 (2H, m) , 3,01-2,99 (2H, m) , 2, 85-2, 78 (1H, m) , 2,61-2,50 (3H, m), 2,32-2,20 (2H, m) , 1,42-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 580 (M+l)
EXEMPLO 53: Síntese da l-{ (2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
25,4 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 61% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando47 mg (0,081 mmol) do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2- (2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidro-pirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 100.
RMN-1H (CD30D) ô 4, 86-4, 80 (2H, m) , 3, 94-3, 90 (3H,m), 3, 89-3, 75 (3H, m) , 3, 57-3, 45 (3H, m) , 3, 34-3, 32 (3H, m),3,24-3,21 (2H, m) , 3,11-3,01 (2H, m) , 2,73-2,51 (4H, m) ,2,41-2,30 (2H, m)
Massa (m/e) 480 (M+l)
PREPARAÇÃO 101: Síntese do { (1S)-3-[2-(ciclopropil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila
66 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 7 5% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 50,0 mg (0,159 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4- [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 43,0 mg (0,145 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 90.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,88 (1H, brs), 4, 90-4, 80 (1H, m) ,4, 78-4, 66 (1H, m) , 4,20-4,18 (1H, m) , 3, 93-3, 85 (1H, m) ,3, 79-3, 76 (1H, m), 3, 65-3, 47 (2H, m) , 3, 43-3, 33 (1H, m) ,3,11-2,99 (3H, m), 2,86-2,81 (3H, m) , 2, 56-2,27 (3H, m) , 2,02-1, 93 (1H, m) , 1,84-1,81 (1H, m) , 1,42-1,41 (9H, m) ,1,30-1,17 (2H, m) , 1,00 (3H, d, J = 6,4Hz), 0, 55-0, 49 (2H,m) , 0, 34-0,28 (2H, m)
Massa 554 (m/e) (M+l)EXEMPLO 54: Síntese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 175</formula>
47,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 82% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando66 mg (0,119 mmol) do { (1S)-3-[2-(ciclopropil)-4-(trifluor-metil)-5, 8-diidropirido [ 3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 101.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 68-4, 56 (2H, m) , 3, 70-3, 58 (2H,m), 3, 40-3, 37 (1H, m) , 3,31-3,21 (2H, m), 3,17-3,12 (1H, m),2, 87-2, 77 (3H, m) , 2, 62-2, 60 (2H, m) , 2, 53-2, 48 (1H, m) ,2,41-2,35 (1H, m) , 2,20-2,11 (2H, m) , 1, 79-1, 76 (1H, m) ,1, 63-1, 59 (1H, m) , 1, 34-1,23 (1H, m) , 1, 06-0, 97 (1H, m) ,0, 80 (3H, d, J = 6,4Hz), 0,31-0,23 (2H, m) , 0,11-0,04 (2H,m) ,
Massa (m/e) 454 (M+l)
PREPARAÇÃO 102: Síntese do { (1S)-3-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-
oxpropil}carbamato de t-butila66 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 5% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 53,5 mg (0,159 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 57 e 43,0 mg (0,145 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5, 6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 90.
RMN-1H (CDC13) ô 5,77 (1H, brs), 4, 87-4, 80 (1H, m) ,4, 73-4, 62 (1H, m), 4,19 (1H, brs), 3, 89-3, 86 (1H, m) , 3,78-3,68 (3H, m) , 3,61-3,55 (2H, m) , 3, 05-2, 92 (2H, m) , 2,84-2,79 (3H, m) , 2, 59-2, 47 (3H, m) , 2,29-2,15 (2H, m) , 1,40-1,39 (9H, m) , 1,24-1,23 (1H, m) , 0, 53-0, 49 (2H, m) , 0,28-0,27 (2H, m)
Massa (m/e) 576 (M+l)
EXEMPLO 55: Síntese da l-{ (2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
35,9 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 66% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando61 mg (0,106 mmol) do {(1S)-3-[2-(ciclopropilmetil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato det-butila obtido na PREPARAÇÃO 102.RMN-1H (CD3OD) ô 4, 67-4, 55 (2H, m) , 3, 62-3, 54 (4H,m) , 3, 30-3, 23 (3H, m), 2, 87-2, 77 (2H, m), 2, 62-2, 60 (2H, m) ,2, 48-2, 27 (4H, m) , 2,17-2,06 (2H, m) , 1, 03-0, 98 (1H, m) ,0,31-0,26 (2H, m) , 0, 07-0, 04 (2H, m)
Massa (m/e) 476 (M+l)
PREPARAÇÃO 103: Síntese do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-11]metil}-3-oxo-3-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
50 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 62% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 44,0 mg (0,140 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 45,0 mg (0,127 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 91.
RMN-1H (CDCI3) ô 8, 80-8, 79 (2H, m) , 8,31 (2H, m) ,5,89 (1H, brs), 5,03-4,79 (2H, m), 4,20 (1H, brs), 3,94 (1H,brs), 3,70 (1H, brs), 3, 60-3, 46 (2H, m), 3, 39-3, 36 (1H, m) ,3,17-3,04 (3H, m), 2,87 (1H, brs), 2,56-2,51 (1H, m) , 2,44-2,31 (2H, m), 1,96 (1H, brs), 1,82 (2H, brs), 1,43-1,41 (9H,m), 1,00 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa 577 (m/e) (M+l)
EXEMPLO 56: Síntese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil?-5-metilpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 178</formula>
33,6 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 81% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando50 mg (0, 087 mmol) do { (1S)-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 103.
RMN^H (CD3OD) ô 8, 77-8, 75 (2H, m) , 8, 44-8, 42 (2H,m) , 5, 05-4, 93 (2H, m) , 3,98-3,91 (2H, m) , 3, 57-3, 39 (4H, m) ,3,22-3,20 (1H, m) , 3,12-3,05 (2H, m) , 2, 78-2, 73 (1H, m) ,2, 66-2, 58 (1H, m) , 2, 47-2, 32 (2H, m) , 2, 05-2, 03 (1H, m) ,1,88-1,84 (1H, m), 1,60-1,48 (1H, m), 1,06-1,03 (3H, m)
Massa (m/e) 477 (M+l)
PREPARAÇÃO 104: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
65 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 78% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 47,0 mg (0,140 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 57 e 45,0 mg (0,127 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-piridin-4-il-4-(trifluormetil) -5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 91.
RMN-1H (CDC13) ô 8,81 (2H, brs), 8,32-8,31 (2H, m) ,5,81 (1H, brs), 4, 98-4, 96 (1H, m) , 4, 85-4, 83 (1H, m), 4,23(1H, brs), 3,95 (1H, brs), 3,81-3,73 (3H, m), 3,62-3,49 (2H,m) , 3,16-3,10 (2H, m) , 2, 89-2, 85 (1H, m) , 2, 62-2, 55 (3H, m) ,2,28 (2H, m), 1,42 (9H, s)
Massa (m/e) 599 (M+l)
EXEMPLO 57: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
34,4 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando65 mg (0,109 mmol) do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-OXO-3-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 104.
RMN-1H (CD3OD) 6 8, 77-8, 75 (2H, m) , 8, 45-8, 43 (2H,m) , 5, 06-4, 86 (2H, m), 4, 00-3, 88 (2H, m), 3, 85-3, 78 (2H, m),3, 58-3, 49 (3H, m) , 3,21-3,11 (2H, m) , 2, 75-2, 70 (1H, m) ,2,64-2,54 (3H, m), 2,37-2,33 (2H, m)
Massa (m/e) 499 (M+l)PREPARAÇÃO 105: Síntese do [(1S)-3-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{ [(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
70 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 96% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 38,0 mg (0,120 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicar-bonil)amino]-4—[ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 38,0 mg (0,109 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 92.
RMN-1H (CDC13) 5 7, 34-7, 32 (2H, m) , 7, 00-6, 96 (2H,m) , 5, 86-5, 85 (1H, m) , 4, 85-4, 80 (1H, m), 4,73-4,61 (1H, m) ,4,23-4, 15 (2H, m) , 3, 86-3, 83 (1H, m) , 3, 74-3, 68 (1H, m) ,3, 56-3, 47 (2H, m) , 3, 36-3, 33 (1H, m) , 3, 06-2, 95 (3H, m) ,2, 85-2, 77 (1H, m) , 2, 50-2, 83 (4H, m) , 1,92 (1H, brs), 1,79(2H, brs), 1, 40-1, 38 (9H, m) , 0,99 (3H, d, J = 6,7Hz)
Massa (m/e) 608 (M+l) :
EXEMPLO 58: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7 ( 6H) -il] -4-oxobutil} -5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 180</formula>49,7 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 85% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando77 mg (0,115 mmol) do [(1S)-3-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -1-{ [(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 105.
RMN-1H (CD3OD) ô 7, 39-7, 36 (2H, m) , 7, 04-7, 00 (2H,m) , 4, 86-4, 77 (2H, m) , 4, 28-4,27 (2H, m), 3, 86-3, 83 (2H, m),3, 50-3, 37 (4H, m) , 3, 09-2, 99 (3H, m) , 2, 73-2, 66 (1H, m) ,2, 61-2, 53 (1H, m) , 2, 43-2,29 (2H, m) , 2, 02-1, 98 (1H, m) ,1, 85-1, 82 (1H, m) , 1, 56-1, 46 (1H, m) , 1,03 (3H, d, J =6,4Hz)
Massa (m/e) 508 (M+l)
PREPARAÇÃO 106: Sintese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(4-fluorbenzil) -4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il] -3-oxpropil}carbamato de t-butila
66 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 87% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 40,3 mg (0,120 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbo-nil) amino] -4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obti-do na PREPARAÇÃO 57 e 38,0 mg (0,109 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 92.
RMN^H (CDCI3) ô 7, 35-7,26 (2H, m) , 7, 00-6, 97 (2H,m), 5, 77-5, 75 (1H, m) , 4, 85-4, 80 (1H, m), 4,70-4,61 (1H, m),4,24-4,18 (3H, m) , 3, 86-3, 84 (1H, m) , 3, 76-3, 67 (2H, m) ,3, 59-3, 48 (3H, m) , 3, 07-2, 97 (2H, m) , 2, 83-2, 76 (1H, m) ,2, 57-2, 49 (3H, ra) , 2,28-2,19 (2H, m) 1,40 (9H, s)
Massa (m/e) 630 (M+l-BOC)
EXEMPLO 59: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
44,4 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 80% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando66,0 mg (0,105 mmol) do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5, 8-dii-dropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato det-butila obtido na PREPARAÇÃO 106.
RMN-XH (CD3OD) 5 7, 39-7, 36 (2H, m) , 7, 04-7, 00 (2H,m), 4,89-4,81 (2H, m) , 4, 28-4, 27 (2H, m) , 3, 88-3,77 (4H, m),3, 53-3, 47 (3H, m) , 3, 09-2, 99 (2H, m) , 2,66-2,61 (1H, m) ,2,58-2,49 (3H, m), 2,40-2,29 (2H, m)
Massa (m/e) 530 (M+l)
PREPARAÇÃO 107: Síntese do { (1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-(3-tienil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila
75,0 mg do composto do título foram obtidos em urnrendimento de 94% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 43,0 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[ (t-butoxicar-bonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico ob-tido na PREPARAÇÃO 51 e 40,0 mg (0,124 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7, 8-tetrai-dropirido[3, 4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 95.
RMN-XH (C.DC13) ô 8, 38-8, 37 (1H, m) , 7,93-7,91 (1H,m) , 7, 43-7, 40 (1H, m) , 5, 90-5, 88 (1H, m) , 5,33 (1H, s) ,4, 92-4, 74 (1H, m) , 4,23-4,13 (1H, m) , 3, 98-3, 92 (1H, m) ,3,84-3,81 (1H, m) , 3,73-3,51 (2H, m) , 3, 42-3,28 (1H, m) ,3, 13-3, 04 (3H, m) , 2, 93-2, 87 (1H, m) , 2, 59-2, 54 (1H, m) ,2, 48-2, 32 (2H, m) , 2, 00-1, 84 (3H, m) , 1, 46-1, 44 (9H, m)1,04-1,03 (3H, m)
Massa (m/e) 582 (M+l)
EXEMPLO 60: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 183</formula>
54,4 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 88% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando75,0 mg (0,129 mmol) do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3- [2- (3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-dii-dropirido [ 3, 4-d] pirimidin-7 ( 6H)-il ] propil} carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 107.RMN-1H (CD3OD) Ô 8,41-8,40 (1H, m) , 7, 90-7, 88 (1H,m) , 7, 54-7, 52 (1H, m), 4, 97-4, 86 (2H, m) , 3, 96-3, 86 (2H, m) ,3, 67-3, 63 (1H, m) , 3, 57-3, 45 (2H, m) , 3, 42-3,37 (1H, m) ,3,13-3,03 (3H, m) , 2, 80-2, 76 (1H, m) , 2, 68-2, 59 (1H, m) , 2, 46-2, 32 (2H, ra), 2,01 (1H, brs), 1, 84-1, 82 (1H, m) , 1,58-1,51 (1H, m), 1,06-1,03 (3H, m)
Massa (m/e) 482 (M+l)
PREPARAÇÃO 108: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-(3-tlenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila
66,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 80% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 43 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbo-nil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóico ob-tido na PREPARAÇÃO 57 e 40,0 mg (0,124 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrai-dropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 93.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,35-8,34 (1H, m), 7,89-7,87 (1H,m) , 7, 40-7, 37 (1H,- m) , 5, 79-5,77 (1H, m) , 4,88 (1H, s) ,4,80-4,69 (1H, m), 4,23 (1H, brs), 3,92-3,89 (1H, m), 3,78-3,66 (3H, m) , 3, 60-3, 55 (2H, m) , 3,08-3,01 (2H, m) , 2,87-2,83 (1H, m) , 2, 62-2, 53 (3H, m) , 2, 35-2, 23 (2H, m) , 1,42-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 604 (M+l)
EXEMPLO 61: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 185</formula>
44,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 80% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando66 mg (0,109 mmol) do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-OXO-3-[2-(3-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidro-pirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilaobtido na PREPARAÇÃO 108.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,41-8,40 (1H, m) , 7, 90-7, 88 (1H,m), 7, 55-7, 52 (1H, m) , 4,95-4, 89 (2H, m), 3, 88-3, 79 (4H, m),3, 58-3, 53 (1H, m) , 3, 50-3, 45 (2H, m) , 3,12-3,02 (2H, m) ,2, 74-2, 68 (1H, m) , 2,62-2,51 (3H, m) , 2, 40-2, 33 (2H, m)
Massa (m/e) 504 (M+l)
PREPARAÇÃO 109: Síntese do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-OXO-3-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
80,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 100% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 43,0 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbo-nil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 40,0 mg (0,124 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 94.RMN-1H (CDCI3) ô 8, 05-8, 04 (1H, m) , 7,52-7,51 (1H,m) , 7,16-7,13 (1H, m) , 5,89 (1H, brs) , 4,87 (1H, s), 4,76-4,69 (1H, m) , 4,25-4,18 (1H, m) , 3,91-3,88 (1H, m) , 3,80-3,77 (1H, m) , 3,67-3,51 (3H, m) , 3, 38-3,27 (1H, m) , 3,11-2,99 (3H, m) , 2, 89-2, 83 (1H, m) , 2, 56-2,28 (3H, m) , 2,01-1,91 (1H, m) , 1,85-1,81 (1H, m), 1,42-1,41 (9H, m), 1,00 (3H,d, J = 6,8Hz)
Massa (m/e) 582 (M+l)
EXEMPLO 62: Síntese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 186</formula>
58,6 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 8 9% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando80,0 mg (0,138 mmol) do { (1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-dii-dropirido [ 3 , 4-d] pirimidin-7 ( 6H) -il ] propil } carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 109.
RMN^H (CD3OD) ô 8, 04-8, 03 (1H, m) , 7, 68-7, 66 (1H,m) , 7,21-7,18 (1H, m) , 4, 93-4, 82 (2H, m), 3, 93-3, 86 (2H, m),3, 70-3, 63 (1H, m) , 3, 56-3, 44 (2H, m) , 3, 42-3, 37 (1H, m) ,3,10-3,00 (3H, m) , 2, 79-2, 74 (1H, m) , 2, 66-2, 58 (1H, m) ,2, 45-2, 32 (2H, m) , 2, 05-2, 00 (1H, m) , 1,85-1,81 (1H, m) ,1,58-1,50 (1H, m), 1,05-1,03 (3H, m)Massa (m/e) 482 (M+l)
PREPARAÇÃO 110: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
29,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 35% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, usando43,0 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)ami-no]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóico obtido naPREPARAÇÃO 57 e 40,0 mg (0,124 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrai-dropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 94.
RMN^H (CDC13) 5 8, 10-8, 09 (1H, m) , 7, 57-7, 55 (1H,m),7,21-7,18 (1H, m) , 5,83-5,81 (1H, m) , 4, 95-4, 82 (1H, m),4, 81-4, 72 (1H, m) , 4, 30-4, 20 (1H, m) , 3, 95-3, 93 (1H, m) ,3, 82-3, 73 (3H, m) , 3, 63-3, 62 (2H, m) , 3,11-3,04 (2H, m) ,2, 90-2, 86 (1H, m) , 2, 66-2, 57 (3H, m) , 2, 36-2,27 (2H, m) ,1,46-1,45 (9H, m)
Massa (m/e) 604 (M+l)
EXEMPLO 63: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>20,3 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 84% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando29 mg (0, 048 mmol) do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-OXO-3-[2-(2-tienil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidro-pirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilaobtido na PREPARAÇÃO 110.
RMN-^H (CD3OD) ô 8, 06-8, 05 (1H, m) , 7, 67-7, 66 (1H,m) , 7,21-7,19 (1H, m) , 4, 94-4, 82 (2H, m) , 3, 94-3, 78 (4H, m) ,
3, 54-3, 48 (3H, m) , 3,11-3,02 (2H, m) , 2, 74-2, 69 (1H, m) ,2, 62-2, 56 (3H, m) , 2, 40-2, 35 (2H, m)
Massa (m/e) 504 (M+l)
PREPARAÇÃO 111: Sintese do { (1S)-3-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila
70,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 8 6% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 45,3 mg (0,144 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicar-bonil) amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 40,0 mg (0,131 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 95.
RMN-XH (CDCI3) ô 7, 68-7, 65 (1H, m) , 7, 43-7, 38 (1H,m), 6,61-6,59 (1H, m) , 5,91-5,89 (1H, m) , 4, 98-4, 87 (1H, m),
4, 85-4, 74 (1H, m) , 4,20 (1H, brs), 3, 94-3, 89 (1H, m), 3,82-3,78 (1H, m) , 3, 62-3, 48 (3H, m) , 3, 44-3, 36 (1H, m) , 3,08-3,01 (3H, m), 2,88-2,81 (1H, m) , 2, 58-2,28 (3H, m), 2,04 (1H,brs), 1, 84-1, 82 (1H, m) , 1, 42-1, 40 (9H, m), 1,00 (3H, d, J =6, 4Hz)
Massa (m/e) 566 (M+l-BOC)
EXEMPLO 64: Síntese da (5R)-1-{ (2S)-2-amino-4-[2-(2-furil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 189</formula>
57,7 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 93% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando70,0 mg (0,124 mmol) do { (1S)-3-[2-(2-furil)-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 111.
RMN^H (CD3OD) ô 7,81 (1H, m) , 7, 43-7, 42 (1H, m) ,6, 70-6, 68 (1H, m) , 4, 99-4, 87 (2H, m) , 3, 98-3, 83 (5H, m) ,
3, 59-3, 55 (1H, m) , 3,17-3,11 (2H, m), 3, 04-2, 98 89 (2H, m) ,2, 88-2, 79 (1H, m) , 2,48-2,41 (2H, m) , 2,10-2,06 (1H, m) ,1, 90-1, 85 (1H, m) , 1, 60-1, 53 (1H, m) , 1,06 (3H, d, J =6,8Hz)
Massa (m/e) 466 (M+l)
PREPARAÇÃO 112: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila75,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 89% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 48 mg (0,144 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbo-nil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóico ob-tido na PREPARAÇÃO 57 e 40,0 mg (0,131 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetrai-dropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 95.
RMN^H (CDC13) ô 7,64 (lH,m), 7, 40-7, 38 (1H, m) ,6, 60-6, 56 (1H, m) , 5, 82-5, 79 (1H, m) , 4, 95-4, 88 (1H, m) ,4,80-4,71 (1H, m), 4,20 (1H, brs) , 3, 92-3, 85 (1H, m), 3,78-3,68 (3H, m) , 3, 60-3, 50 (1H, m) , 3,10-3,00 (2H, m) , 2,85-2,78 (1H, m), 2, 60-2, 50 (3H, m), 2, 30-2,20 (2H, m) , 1,40 (9H,s)
Massa (m/e) 588 (M+l)
EXEMPLO 65: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 190</formula>
48,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 73% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando75 mg (0,128 mmol) do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilaobtido na PREPARAÇÃO 112.RMN^H (CD3OD) ô 7,81-7,80 (1H, m) , 7,43-7,42 (1H,m), 6, 70-6, 68 (1H, m) , 4, 98-4, 88 (2H, m) , 3, 98-3, 75 (6H, m),3,61-3,50 (1H, m) , 3,20-3,10 (1H, m) 3,07-2, 99 (2H, m) ,2,91-2,83 (1H, m) , 2, 69-2, 62 (2H, m) , 2, 44-2, 34 (2H, m)
Massa (m/e) 488 (M+l)
PREPARAÇÃO 113: Síntese do [(1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila
80,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 91% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 49,0 mg (0,155 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicar-bonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 43,0 mg (0,141 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 96.
RMN^H (CDCI3) ô 8,25 (1H, s) , 7, 49-7, 48 (1H, m) ,7, 04-7, 03 (1H, m) , 5, 87-5, 83 (1H, m) , 4,85 (1H, s) , 4,74-4,67 (1H, m) , 4,18-4,13 (1H, m) , 3, 89-3, 87 (1H, m) , 3,80-3, 75 (1H, m) , 3, 62-3, 47 (3H, m) , 3, 40-3, 30 (1H, m) , 3,07-2,95 (3H, m) , 2, 87-2, 82 (1H, m) , 2,52 -2,31 (3H, m) , 1,93(1H, brs), 1,80 (1H, brs), 1,41-1,39 (9H, m), 0,99 (3H, d, J= 6,9Hz)
Massa (m/e) 566 (M+l)
EXEMPLO 66: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 192</formula>
68,1 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 95% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando80,0 mg (0,076 mmol) do [(1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R) -5- metil-2-oxpiperidin-l-il] metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 113.
RMN-1H (CD3OD) 5 8,53 (1H, s), 7, 65-7, 64 (1H, m) ,7,08 (1H, s), 4, 97-4, 86 (2H, m) , 3, 96-3, 83 (4H, m) , 3,69-3,59 (1H, m), 3,43-3,37 (1H, m) 3,20-3,15 (4H, m), 2,88-2,75(1H, m) , 2, 50-2, 40 (2H, m) , 2,06 (1H, brs) , 1, 88-1, 84 (1H,m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 466 (M+l)
PREPARAÇÃO 114: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3 - [2 - (3-furil)-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
85,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 93% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 52 mg (0,155 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbo-nil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóico ob-tido na PREPARAÇÃO 57 e 43,0 mg (0,141 mmol) do sal de ácidoclorídrico de 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrai-dropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 96.RMN-1H (CDCI3) ô 8,26 (1H, s), 7,49 (1H, s) , 7,04-7,03 (1H, m) , 5,77 (1H, brs) , 4,84 (1H, s), 4, 75-4, 70 (1H,m) , 4,20 (1H, brs), 3,88 (1H, brs), 3, 75-3, 68 (3H, m), 3,59-3,55 (2H, m) , 3, 06-2, 99 (2H, m) , 2, 83-2, 80 (1H, m) , 2,58-2, 53 (3H, m), 2,25 (2H, m) , 1,41-1,40 (9H, m)
Massa (m/e) 588 (M+l)
EXEMPLO 67: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 193</formula>
68,8 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 91% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando85 mg (0,145 mmol) do { (1S)-1-[(5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil] -3-[2-(3-furil)-4- (trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilaobtido na PREPARAÇÃO 114.
RMN-1H (CD3OD) 5 8, 36 (1H, s) , 7, 65-7, 64 (1H, m) ,7,09 (1H, s), 4, 97-4, 80 (2H, m) , 3, 98-3, 79 (6H, m) , 3,54-3,51 (1H, m) , 3,15-3,01 (3H, m) , 2, 89-2, 83 (1H, m) , 2,65-2,61 (2H, m), 2,42-2,36 (2H, m)
Massa (m/e) 488 (M+l)PREPARAÇÃO 115: Síntese do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-QXO-3-[2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
43,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 88% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,usando 27,3 mg (0, 024 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] butanói-co obtido na PREPARAÇÃO 51 e 40,0 mg (0,079 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil) -5, 6, 7 , 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 98.
RMN-1H (CDC13) ô 9,55 (1H, brs), 7,20-7,18 (1H, m) ,7,04 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5,91-5,88 (1H, m) , 4,86 (1H, s), 4, 80-4, 69 (1H, m) , 4,23-4,17 (1H, m) , 3, 92-3, 90 (1H, m) ,3,81-3,79 (1H, m) , 3, 66-3, 54 (1H, m) , 3, 66-3, 54 (2H, m) ,3,41-3,38 (1H, m) , 3,14-2,87 (4H, m) , 2, 57-2, 37 (3H, m) ,1,98 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,45-1,44 (9H, m), 1,06-1,03 (3H,m) ;
Massa (m/e) 565 (M+l)
EXEMPLO 68: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(1H-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 194/formula>35,2 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 8 6% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando43,0 mg (0, 076 mmol) do { (1S)-1-{ [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil} carbamato det-butila obtido na PREPARAÇÃO 115.
RMN^H (CD3OD) ô 7,10-7,09 (1H, m) , 7, 03-7, 00 (1H,m), 6,28-6,26 (1H, m), 4,92-4,83 (2H, m), 3,96-3,93 (2H, m),3, 86-3, 83 (2H, m) , 3, 77-3, 66 (1H, m) , 3,41-3,36 (1H, m) ,3,23-2, 83 (5H, m) , 2,45-2,41 (2H, m), 2,06 (1H, brs), 1,86(1H, m) , 1, 57-1, 30 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (m/e) 465 (M+l)
PREPARAÇÃO 116: Síntese do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-(lH-pirrol-2-il) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila
37,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 73% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 20,0 mg (0, 087 mmol) do ácido (3S)-3- [ (t-;butoxi-carbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 57 e 24,0 mg (0, 079 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 98.
RMN-XH (CDCI3) ô 9,55 (1H, brs), 7,20-7,18 (1H, m),7,04 (1H, s), 6,40-6,38 (1H, m), 5,83-5,81 (1H, m), 4,86 (1H,s), 4, 77-4, 67 (1H, m) , 4,27 (1H, brs), 3, 94-3, 90 (1H, m) ,3, 83-3, 73 (3H, m) , 3, 64-3, 62 (2H, m) , 3, 07-3, 00 (2H, m) ,2, 90-2, 80 (1H, m) , 2, 65-2, 58 (3H, m) , 2, 36-2,27 (2H, m) ,1,46-1,45 (9H, s),
Massa (m/e) 587 (M+l)
EXEMPLO 69: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(1H-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 196</formula>
34,9 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 99% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando37 mg (0, 063 mmol) do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 116.
RMN^H (CD3OD) ô 7,10-7,08 (1H, m) , 7, 03-7, 02 (1H,m), 6, 28-6,26 (1H, m) , 4, 93-4, 82 (2H, m), 3, 97-3, 74 (6H, m) , 3, 70-3, 54 (1H, m) , 3, 09-2, 87 (4H, m) , 2, 68-2, 58 (2H, m) ,2,43-2,35 (2H, m)
Massa (m/e) 488 (M+l)
PREPARAÇÃO 117: Sintese do { (1S)-1-{ [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-piridin-3-il-4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il]propil}carbamato de t-butila
65, 6 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 90% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 40,0 mg (0,127 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicar-bonil)amino]-4- [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 51 e 40,0 mg (0,126 mmol) do sal deácido cloridrico de 2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5, 6,7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 97.
RMN^H (CDC13) ô 9,68 (1H, s) , 8,78-8, 76 (2H, m) ,7, 50-7, 44 (1H, m) , 5, 94-5, 92 (1H, m) , 5,04-4,81 (2H, m) ,4,24 (1H, brs), 3, 98-3, 95 (1H, m), 3, 87-3, 84 (1H, m) , 3,62-3,52 (2H, m) , 3, 44-3, 39 (1H, m) , 3,18-3,11 (3H, m) , 2,89 (1H,m) , 2,61-2,57 (1H, m) , 2, 45-2, 35 (3H, m) , 1,98 (1H, brs),1,84 (1H, brs), 1, 46-1, 44 (9H, m) , 1,04 (3H, d, J = 8,0Hz)
Massa (m/e) 577 (M+l)
EXEMPLO 70: Síntese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 197</formula>
59,7 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 95% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando65,6 mg (0,114 mmol) do { (1S)-1-{[(5R)-5^metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il] propil} carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 117.
RMN-1H (CD3OD) ô 9,78 (1H, s) , 9,62 (1H, d, 8,4 Hz) ,9,07 (1H, d, 5,2Hz), 8, 35-8, 32 (1H, m) , 5,12-5,01 (2H, m),4, 03-3, 95 (3H, m) , 3, 86-3, 75 (1H, m) , 3, 70-3, 59 (1H, m) ,3,44-3,37 (1H, m), 3,28 (1H, brs), 3,19-2,96 (2H, m), 2,95-2,90 (2H, m) , 2, 45-2, 42 (2H, m) , 2,17 (1H, brs), 1,89-1,84(1H, m), 1,59-1,54 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 477 (M+l)
PREPARAÇÃO 118: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila
71,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 93% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,usando 42,4 mg (0,127 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóicoobtido na PREPARAÇÃO 57 e 40,0 mg (0,12 6 mmol) do sal deácido clorídrico de 2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 97.
RMN-XH (CDC13) ô 9,67 (1H, s) , 8, 78-8, 74 (2H, m) ,7,50-7,41 (1H, m) , 5, 85-5, 84 (1H, m) , 5, 03-4, 92 (1H, m) ,4,91-4,78 (1H, m) , 4,27-4,22 (1H* m) , 3, 98-3, 95 (1H, m) ,3, 90-3,73 (3H, m) , 3, 67-3, 57 (2H> m) , 3,21-3,09 (2H, m) ,2,91-2,87 (1H, m) , 2, 67-2, 56 (3H, m) , 2, 35-2, 30 (2H, m) ,1,45 (9H, s)
Massa (m/e) 599 (M+l)
EXEMPLO 71: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 199</formula>
34,4 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, usando65 mg (0,109 mmol) do {(1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,8-dii-dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 118.
RMN^H (CD3OD) ô 9,78 (1H, s), 9,62 (1H, d, 8,0 Hz) ,9,08 (1H, d, 4,0Hz), 8, 36-8, 33 (1H, m) , 5,12-5,01 (2H, m) ,4, 02-3, 67 (6H, m) , 3,62-3,51 (1H, m), 3,29 (1H, brs), 3,20-3, 09 (2H, m) , 3, 03-2, 95 (1H, m) , 2,71-2,57 (2H, m) , 2,43-2,37 (2H, m)
Massa (m/e) 499 (M+l)
PREPARAÇÃO 119: Sintese do sal de ácido clorídrico do ésteretílico do ácido (R)-(2-amino-l-metil-etóxi)-acético
(1) Síntese do éster t-butílico do ácido (R)-(2-hidróxi-propil)-carbâmico
723 mg (4,1 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 61% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 6-(l), exceto que foram usados 500 mg do (R)-l-amino-propano-2-ol (6,65 mmols).
RMN-1H (CDCI3) ô 4,91 (1H, brs), 3, 95-3, 85 (1H, m) ,3,30-3,22 (1H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,16 (3H,d, J = 4Hz)Massa (EI) 176 (M++l)
(2) Síntese do éster etílico do ácido (R)-(2-t-butoxicarbonilamino-l-metil-etóxi)-acético
4,5 g (17,1 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 60% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 10-(1), exceto que foram usados 4,93 g (28,1mmols) do éster t-butílico do ácido (R)-(2-hidróxi-propil)-carbâmico (produto da etapa 1).
RMN-XH (CDC13) ô 5,39 (1H, s), 4,23 (2H, q, J =8Hz), 4,09 (1H, d, J = 16Hz) , 4,00 (1H, d, J = 16Hz),3, 60-3,35 (1H, m) , 3,35-3,15 (1H, m) , 3,10-3.04 (1H, m) ,1,46 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 4Hz), 1,16 (3H, d, J = 4Hz)
Massa (EI) 262 (M++l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico do ésteretílico do ácido (R)-(2-amino-l-metil-etóxi)-acético
2,8 g (14 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 81% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 10-(2), exceto que foram usados 4,5 g (17,1mmols) do éster etílico do ácido (R)- (2-t-butoxicarbonila-mino-l-metil-etóxi)-acético (produto da etapa 1).
RMN-1H (CDCI3) ô 8,55 (2H, s) , 4,25 (2H, q, J =8Hz), 4,22 (1H, d, J = 20Hz) , 4,03 (1H, d, J = 20Hz),3, 80-3, 70 (1H, m) , 3,27-3, 23 (1H, m) , 3, 03-2, 97 (1H, m) ,1,29 (3H, t, J = 4Hz), 1,23 (3H, d, J = 4Hz)
Massa (EI) 200 (M++l)
PREPARAÇÃO 120: Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido (S)-5-amino-4-metil-pentanóico(1) Síntese do éster metílico do ácido (R)-3-azido-2-metil-propiônico
O éster metílico do ácido (R)-3-metanossulfoni-lóxi-2-metil-propiônico foi obtido no mesmo modo como naPREPARAÇÃO l-(4), usando 5 g do éster metílico do ácido (R)-3-hidróxi-2-metil-propiônico (42,3 mmols) , que foi usado nareação seguinte, sem nenhuma purificação adicional.
O éster metílico do ácido (R)-3-metanossulfonilóxi-2-metil-propiônico foi dissolvido em 100 mL de dimetil-formamida, e então 8,2 g (126 mmols) de azida sódica foramadicionados a eles, a 60°C, seguidos por agitação por 24horas. Após a adição de 400 mL de acetoacetato de etila e alavagem com água, uma camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sobpressão reduzida, e então o resíduo foi purificado porcromatograf ia em coluna para dar 2 g (13,9 mmols) docomposto do título em um rendimento de 32%.
2 g (13,9 mmols) do composto do título foramobtidos em um ; rendimento de 32% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 7-(T), PREPARAÇÃO 7-(2), em seqüência, exceto queo éster metílico do ácido (R)-3-metanossulfonilóxi-2-metil-propiônico e 5 g (42,3 mmols) do éster metílico do ácido(R)-3-hidróxi-2-metil-propiônico foram usados.
RMN-1H (CDC13) ô 3,71 (3H, s), 3, 54-3, 52 (1H, m) ,3, 40-3, 30 (1H, m) , 2, 80-2, 65 (1H, m) , 1,20 (3H, d, J =7,2Hz)
Massa (EI) 144 (M++l)(2) Síntese do éster metílico do ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiônico
1,9 g (8,7 mmols) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 63% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 7-(3), usando 2 g (13,7 mmol) do éster metílicodo ácido (R) -3-azido-2-metil-propiônico obtido na etapa (1)acima descrita.
RMN^H (CDC13) ô 4,92 (1H, brs) , 3,70 (3H, s) ,3,31-3,20 (2H, m), 2, 70-2, 55 (1H, m) , 1,43 (9H, s), 1,15 (3H,d, J = 12Hz)
Massa (EI) 218 (M++l)
(3) Síntese do éster t-butílico do ácido (R)-(3-hidróxi-2-metil-propil)-carbâmico
900 mg (4,7 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 54% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 7-(4), usando 1,9 g (8,7 mmol) do éster metílicodo ácido (R) -3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiônicoobtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-Hi (CDCI3) 5 4, 78 (1H, brs), 3,55-3,50 (1H, m) ,3, 33-3, 20 (2H, m) , 3, 05-2, 98 (1H, m) , 1, 75-1, 65 (1H, m) ,1,46 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 12Hz)
Massa (EI) 190 (M++l)
(4) Síntese do éster t-butílico do ácido (R)-(2-metil-3-oxo-propil)-carbâmico
850 mg (4,5 mmols) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 95% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 6-(2), exceto que foram usados 900 mg (4,7 mmols)do éster t-butilico do ácido (R)-(3-hidróxi-2-metil-propil)-carbâmico obtido na etapa (3) acima descrita.Massa (EI) 188 (M++1)
(5) Síntese do éster metílico do ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenóico
1,19 g (4,4 mmols) do composto do titulo foiobtido em um rendimento de 97% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 6-(3), exceto que foram usados 850 mg (4,5 mmols)carbâmico obtido na etapa (4) acima descrita.
RMN-1H (CDC13) ô 6,84 (1H, dd, J = 15Hz, 10Hz),5,84 (1H, d, J = 15Hz), 4,55 (1H, brs), 3,72 (3H, s) , 3,25-3,(1H, m), 3,06-3,00 (1H, m), 2,54-2,47 (1H, m), 1,42 (9H,s) , 1,03 (3H, d, J = 15Hz)
J.5 Massa (EI) 244 (M++l)
(6) Síntese do éster metílico do ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico
7 90 mg (3,2 mmols) foram obtidos em um rendimentode; 72% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 7-(7), exceto quefoi usado 1,09 g (4,4 mmol) do éster metílico do ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenóico obtido na etapa(5) acima descrita.
RMN-XH (CDCI3) ô 4,90 (1H, brs), 3,67 (3H, s) ,3, 06-2, 84 (2H, m) , 2, 43-2,27 (2H, m) , 1, 75-1, 58 (2H, m) , 1,48-1,44 (1H, m), 1,44 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (EI) 246 (M++l)
(7) Síntese do sal de ácido clorídrico do éstermetílico do ácido (S)-5-amino-4-metil-pentanóico570 mg (3, 1 mmols) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 96% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO l-(4), exceto que foram usados 790 mg (3,2 mmols)do éster metilico do ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico obtido na etapa (6) acima descrita.
RMN-:H (CD3OD) ô 3,69 (3H, s), 2,94-2,89 (1H, m) ,2,7 9-2,74 (1H, m) , 2, 52-2,36 (2H, m) , 1, 8 6-1, 74 (2H, m) ,.1,54-1,47 (1H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,2Hz)Massa (EI) 182 (M++l)
PREPARAÇÃO 121: Síntese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil) amino] -4-[(5S) -5-metil-2-oxpiperidin-l-il]-butanoato de t-butila
770 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 5 4 % no me smo modo como na PREPARAÇÃO 4 2,exceto que foram usados o éster t-butílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (produto da PREPARAÇÃO41) e 700 mg (3,85 mmols) do sal de ácido clorídrico doéster metilico do ácido (S)-5-amino-4-metil-pentanóico(produto da PREPARAÇÃO 120).
RMN-1H (CDCI3) ô 5,37 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,1-4,2(1H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m), 3,0-3,1 (1H, m),2,9 (1H, m), 2,3-2,6 (4H, m) , 1,8-2,0 (2H, m), 1,45 (9H, s),1,41 (9H, s), 1,0 (3H, d, J = 7,0 Hz)
Massa (m/e) 371 (M+l)
PREPARAÇÃO 122: Síntese do ácido (3S)-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]-butanóico
528 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento total de 81% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 770 mg (0,97 mmol) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[ (5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] -butanoato de t-butila (produto da PREPARAÇÃO 121) .
RMN-1H (CDC13) ô 5,6 (1H, m) , 3,4-3,7 (3H, m) , 3,0-3,1 (2H, m), 2,3-2,6 (4H, m) , 1,8-2,0 (2H, m), 1,41 (9H, s),1,01 (3H, d, J = 6,5Hz)
Massa (m/e) 315 (M+l)
PREPARAÇÃO 123: Síntese do [(2-amino-l-metiletil)tio]acetatode metila
(1) Síntese do 3-[(2-metóxi-2-oxoetil)tio]butano-ato de t-butila
Uma mistura de tioglicolato de metila (0,8 mL, 8,9mmol) , piperidina (0,12 mL, 1,2 mmol) e 2 g (14 mmols) decrotonato de t-butila foi agitada na temperatura ambientepor 12 horas, seguido por destilação sob pressão reduzida. Asolução de reação foi purificada por cromatografia em colunapara dar 2,05 g (8,2 mmols) do composto do título em umrendimento de 92%.
RMN-1H (CDCI3) ô 3,74 (3H, s) , 3, 34-3, 25 (2H, m) ,2,57 (1H, dd, J = 6,0Hz, 15,2Hz), 2,37 (1H, dd, J = 8,4Hz, 15,6Hz), 1,84 (1H, dd, J = 2Hz, 7,2Hz), 1,45 (9H, s), 1,34(3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (EI) 249 (M++l)
(2) Síntese do ácido 3-[(2-metóxi-2-oxoetil)tio]butanóico
1,5 g (6,0 mmol) do 3-[(2-metóxi-2-oxoetil)tio]butanoato de t-butila (produto da etapa 1) foi agitado natemperatura ambiente com 10 mL de diclorometano e 5 mL deácido trifluoracético, por 6 horas, seguido por destilaçãosob pressão reduzida. Após a adição de 40 mL de acetoacetatode etila e a lavagem com água, uma camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foidestilado sob pressão reduzida e então o residuo foipurificado por cromatograf ia em coluna para dar 1 g (5,1mmols) do composto do titulo em um rendimento de 85%.
RMN^H (CDC13) ô 3,75 (3H, s) , 3, 39-3,27 (3H, m) ,2,73 (1H, dd, J = 6,4Hz, 16Hz), 2,55 (1H, dd, J = 7,6Hz,16Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (EI) 193 (M++l)
(3) Síntese do [(2-amino-l-metiletil)tio]acetatode metila
300 mg (1,56 mmol) do ácido 3-[(2-metóxi-2-oxoetil)tio]butanóico (produto da etapa 2) foram dissolvidosem 12 mL de tetraidrofurano, e então 0,55 mL (3,93 mmols) datrietilamina foi adicionado, gota a gota, a eles. 0,4 mL(3,08 mmols) de cloroformato de isobutila foi adicionado,gota a gota, a 0°C. Após agitar por 1 hora, uma solução, naqual 1,8 g (27,6 mmols) de azida sódica foi dissolvido em 6mL de água, foi vertida na mistura resultante, e então umareação foi conduzida por 30 minutos. Após adição de 50 mL deacetoacetato de etila e lavagem com água, uma camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após osolvente ser destilado sob pressão reduzida, a soluçãoresultante foi usada sem nenhuma purificação adicional.
A solução foi dissolvida em 5 mL de benzeno, eentão a trietilamina (0,45 mL, 3,2 mmols) e o álcool 4-metóxi benzilico (0,39 mL, 3,12 mmols) foram adicionados aela, seguidos por agitação a 80°C por 1 hora. 0 solvente foidestilado sob pressão reduzida, e então o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna para obter o [(2-(4-metoxibenzilamino)-1-metiletil)tio]acetato de metila.
O composto acima mencionado foi agitado com 4 mLde diclorometano e 2 mL de ácido trifluoracético, natemperatura ambiente, por 3 horas. O solvente foi destiladosob pressão reduzida e então o residuo foi purificado porcromatograf ia em coluna para dar 250 mg (1,4 mmol) docomposto do titulo em um rendimento de 8 9%.
RMN-^ (CDC13) Ô 8,05 (2H, s) , 3,76 (3H, s) ,3, 45-3, 30 (2H, m) , 3,27-3,20 (1H, m) , 3,15-3.05 (1H, m) ,2,90-2,78 (1H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (EI) 164 (M++l)
PREPARAÇÃO 124: Síntese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)-butanoato de t-butila
210 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 75% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que foram usados o éster t-butilico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butirico (produto da PREPARAÇÃO41) e 200 mg (0,72 mmol) do [(2-amino-l-metiletil)tio]acetato de metila obtido na PREPARAÇÃO 123.
RMN^H (CDCI3) ô 5,21 (1H, m) , 3,9-4,0 (1H, m) ,3,7-3,8 (3H, m) , 3,2-3,3 (3H, m) , 2,5-2,6 (2H, m) , 2,3-2,4(1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,2-1,3 (3H, m)
Massa (m/e) 389 (M+l)
PREPARAÇÃO 125: Síntese do ácido (3S)-[ (t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)-butanóico50 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 2 8 % no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 3,exceto que foram usados 210 mg (0,54 mmol) do (3S)-3 - [ (t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)-butanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 124.
RMN-1H (CDC13) ô 5,61 (1H, br s), 3,5-3,8 (4H, m) ,3,2-3,4 (3H, m) , 2,5-2,7 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,29 (3H, d,J = 7,0 Hz)
Massa (m/e) 233 (M-tBOC)
PREPARAÇÃO 126: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-metil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese do 2-metil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-carboxilato de t-butila
1,3 mL de metóxido de sódio (solução em etanol a21% em peso) foi adicionado, na temperatura ambiente, a umasolução na qual 283 mg (3,0 mmol) de sal de ácido clorídricode acetamidina foram dissolvidos em 5 mL de etanol absoluto.
Após agitação de 15 minutos, uma solução, na qual 590 mg(2, 0 mmols) de 3-oxo-4-(trifluoracetil)-piperidin-l-carboxi-lato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 47 foram diluídos com5 mL de etanol absoluto, foi adicionada à solução resultante.
A mistura resultante foi aquecida para 80°C e agitada por 18horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, o etanol foi destilado sob pressão reduzida, seguido por lavagem comsolução salina, a qual foi diluída com acetato de etila. Umacamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro,o solvente foi destilado sob pressão reduzida e então oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila a 10:1), para dar 98 mg do composto dotitulo em um rendimento de 16%.
RMN-1H (CDC13) ô 4,70 (2H, s), 3,72 (2H, t, J =8,0Hz), 3,00 (2H, br s), 1,50 (9H, s)
Massa (m/e) 318 (M+l)
(2) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-metil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]piri-midina
70 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 90% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 9,usando 98 mg (0,306 mmol) do 2-meti1-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilaobtido na etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,45 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,29 (2H, m), 2,72 (3H, s)
Massa (m/e) 218 (M+l)
PREPARAÇÃO 127: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d] pirimidina
(1) Síntese do 2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidro-pirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
800 mg (2,71 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 47e 455 mg (4,06 mmols) da trifluoracetamidina foram agitadosem 25 mL de etanol por 15 horas, com aquecimento para 90°C.Após esfriar até a temperatura ambiente, o etanol foiremovido, então a solução resultante foi diluida com acetatode etila, seguido por lavagem com solução salina. Uma camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, osolvente foi destilado sob pressão reduzida e então oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etila a 10:1), para dar 230 mg do composto dotitulo em um rendimento de 23%.
RMN-1H (CDCI3) ô 4,67 (2H, s) , 3,72 (2H, t, J =8,0Hz), 3,12 (2H, br s) , 1,52 (9H, s)
Massa (m/e) 372 (M+l)
(2) Síntese do sal de ácido cloridrico de 2,4-bis (trif luormetil) -5,6,7, 8-tetraidropirido [3, 4-d] pirimidina
184 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 96% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 49,exceto que foram usados 2 30 mg (0,62 mmol) do 2,4-bis (trif luormetil) - 5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 ( 6H) - carboxilato de t-butila obtido na etapa (1) acima descrita.
RMN^H (CD3OD) 5 4, 66 (2H, s) , 3, 69 (2H, t, J =7,5Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Massa (m/e) 272 (M+l)
PREPARAÇÃO 128: Síntese do sal de ácido cloridrico de 2-etil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Síntese da propanoimidamida9,07 mL (18,14 mmols) do trimetil alumínio (emtolueno a 2,0 M) foram adicionados, gota a gota, a 40 mL detolueno contendo 971 mg (18,1 mmols) de cloreto de amônio,na temperatura ambiente. Após agitar por 1,5 hora, 1 g (18,1mmols) da propionitrila foi adicionado a eles, seguido poraquecimento para 85°C por 9 horas. Após o término de umareação, a solução resultante foi esfriada e então vertida em100 mL de clprofórmio contendo 200 g de silica gel, seguidospor filtração. 0 residuo foi lavado com 100 mL de metanol eentão a destilação foi conduzida para dar 1,01 g (14 mmols)do composto do titulo em um rendimento de 77%.
RMN-XH (CD3OD) 5 2,46-2,44 (2H, m) , 1,28-1,24 (3H, m)
Massa (EI) 73 (M++l)
(2) Síntese do 2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
160 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 9% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 48, excetoque foram usados 1,6 g (1,69 mmolj do 3-oxo-4-(trifluorace-til)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO47 e 508 mg (7,04 mmols) da propanoimidamida obtida na etapa(1) acima descrita.
RMN-*H (CDCI3) ô 4,70 (2H, s) , 3,72 (2H, t, J =7,0Hz), 3,0 (2H, m), 3,0 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,50 (9H, s),1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Massa (m/e) 332 (M+l) ;
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-etil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
60 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 54% no mesmo modo da PREPARAÇÃO 4 9, exceto queforam usados 160 mg (0,62 mmol) do 2-etil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita. RMN-1H (CD30D) 54,29 (2H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,12 (2H, br s), "2,98(2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz)Massa (m/e) 232 (M+l)
PREPARAÇÃO 129: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(pentafluoretil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese do 2- (pentafluoretil)-4-(trifluorme-til)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila
820 mg (2,78 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 4 7e 585 mg (3,61 mmols) da 2,2,3,3,3-pentafluorpropanoimi-dadida foram adicionados a 50 mL de isopropanol, então 10 1de BF3OEt2 (3%: quantidade de catalisador) foram adicionados,gota a gota, e a mistura resultante foi aquecida para 120°Ce agitada por 17 horas. 1^2 gotas de um bicarbonato de sódiosaturado foram adicionadas, na temperatura ambiente, seguidaspor esfriamento para a temperatura ambiente. O isopropanolfoi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato deetila a 10:1) para dar 690 mg do composto do titulo em umrendimento de 59%.
RMN^H (CDC13) 8 4, 84 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 5,5Hz), 3,11 (2H, br s), 1,50 (9H, s)
Massa (m/e) 422 (M+l)
(2) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(pentafluoretil)-4- (trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
506 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 96% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 9,exceto que foram usados 690 g (0,08 mmol) de 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtida na etapa (1)acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,65 (2H, s) , 3,66 (2H, t, J =6,0Hz), 3,40 (2H, m)
Massa (m/e) 322 (M+l)
PREPARAÇÃO 130: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese da 2-metilpropanoimidamida
14,5 mL (29 mmols) do trimetil alumínio (soluçãoem tolueno a 2,0 M) foram adicionados, gota a gota, a uns 20mL de tolueno contendo 1,55 g (28,9 mmols) de cloreto deamônio, na temperatura ambiente. Após agitar por 1,5 hora, 2g (28,9 mmols) de isobutironitrila foram adicionados a elese a solução resultante foi aquecida para 85°C por 9 horas.
Após o término de uma reação, a solução de reação foivertida em 200 mL de clorofórmio contendo: 500 g de sílicagel e filtrada. O resíduo foi lavado com 200 mL de metanol ea destilação foi conduzida para dar 2,3 g (26,7 mmols) docomposto do título em um rendimento de 92%.
Massa (EI) 87 (M++l)
(2) Síntese do 2-isopropil-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
174 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 17% no mesmo modo como ná PREPARAÇÃO 61,exceto que foram usados 900 mg (3,05 mmols) do 3-oxo-4-(trif luorace.til) piperidin-l-carboxilato de t-butila obtidona PREPARAÇÃO 47 e 394 mg (4,58 mmols) da 2-metilpropanoimidamida obtida na etapa (1) acima descrita.
RMN-1H (CDC13) 5 4, 68 (2H, s) , 3,70 (2H, t, J = 5,5Hz), 3,21 (1H, m), 2,96 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,33 (6H, d,J = 7,0 Hz) ,
Massa (m/e) 346 (M+l)
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
80 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 56% no mesmo modo da PREPARAÇÃO 49, exceto queforam usados 174 mg (0,5 mmol) do 2-isopropil-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-1H (CD3OD) ô 4,71 (2H, s) , 3,59 (2H, t, J =6,0Hz), 3,22 (3H, m) , 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz)
Massa (m/e) 246 (M+l)
PREPARAÇÃO 131: Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
(1) Sintese do 2-t-butil-4-(trifluormetil) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
29 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 3,4% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 8,exceto que foram usados 700 mg (2,37 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila obtidona PREPARAÇÃO 47 e 356 mg (3,56 mmols) da 2,2-dimetilpro-panoimidamida.
RMN-1H (CDC13) ô 4,67 (2H, s), 3,71 (2H, t, J =6,0Hz), 2,96 (2H, m) , 1,51 (9H, s) , 1,39 (9H, s) ,
Massa (m/e) 360 (M+l)
(2) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
18 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 90% no mesmo modo da PREPARAÇÃO 49, exceto queforam usados 29 mg (0,08 mmol) do 2-t-butil-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato det-butila obtido na etapa (1) acima descrita.
RMN-^H (CD3OD) ô 4,45 (2H, s), 3,56 (2H, t, J =6,0Hz), 3,22 (2H, br t, J = 6,0 Hz) , 1,39 (9H, s)
Massa (m/e) 260 (M+l)
PREPARAÇÃO 132: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7: (6H)-il]-3-oxpropil}carbamatode t-butila
21 mg (0,038 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 82% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 16 mg (0,047 mmol) doácido (3S) -3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 12 mg(0,046 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-eti1-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 128.RMN^H (CDCI3) ,0 5, 79-5,77 (1H, brs), 4, 89-4, 78 (1H,m), 4, 73-4, 64 (1H, ra) , 4,25-4,15 (1H, m) , 3, 90-3, 80 (1H, m) ,3,74-3,71 (3H, m) , 3, 60-3, 52 (2H, m) , 3, 05-2, 97 (4H, m) ,2, 85-2, 79 (1H, m) , 2, 60-2, 50 (3H, m) , 2, 32-2,20 (2H, m) ,1,41 (9H, s), 1,38-1,34 (3H, m)
Massa (EI) 550 (M++l)
EXEMPLO 72: Síntese do sal de ácido clorídrico da l-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 216</formula>
13 mg (0, 026 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 68% no mesmo modo como noEXEMPLO 22, exceto que foram usados 21 mg (0,038 mmol) do{ (1S) -1-[(5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-etil-4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il] -3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 132.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 73-4, 68 (2H, m) , 3, 80-3, 67 (4H,m), 3, 56-3, 53 (2H, m) , 3, 38-3, 36 (1H, m), 3, 00-2, 97 (1H, m) ,2,91-2,85 (3H, m) , 2, 69-2, 45 (4H, m) , 2,27-2,22 (2H, m) ,1,27-1,13 (3H, m)
Massa (EI) 450 (M++l)PREPARAÇÃO 133: Síntese do (1S)-(3-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil)carbamato de t-butlla
13 mg (0,024 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 51% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 15 mg (0,047 mmol) doácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-A-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 12 mg(0,046 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-etil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(produto da PREPARAÇÃO 128),
RMN-1H (CDC13) 5 5,82-5,77 (1H, brs), 4,90-4,78 (1H,m) , 4,75-4,64 (1H, m), 4,24-4, 09 (3H, m), 3, 93-3, 83 (2H, m),3, 7 6-3, 74 (1H, m) , 3, 69-3, 62 (1H, m) , 3, 53-3, 4 7 (1H, m) ,3, 37-3,30 (2H, m) , 3, 03-2, 97 (4H, m) , 2,88-2,81 (1H, m) ,2, 59-2, 49 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1, 38-1, 34 (3H, m) ,1,27-1,24 (3H, m)
Massa (EI) 530 (M++l)
EXEMPLO 73: Sínt-ese do sal de ácido clorídrico da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 217</formula>9 mg (0,019 mmol) do composto do título foramobtidos orno no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 13 mg(0, 024 mmol) do (1S)-(3-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-dii-dropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(2S)-2-metil-5-oxo-morfolin-4-il]metil}-3-oxpropil)carbamato de t-butila obtidona PREPARAÇÃO 133.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 92-4, 79 (2H, m) , 4,21-4,14 (2H,m) , 3, 97-3, 92 (2H, m), 3, 87-3, 83 (1H, m), 3,71-3,68 (1H, m) ,3, 56-3, 53 (2H, m) , 3, 37-3,33 (2H, m) , 3,10-2,97 (4H, m) ,2, 83-2, 70 (1H, m) , 2,69-2,61 (1H, m) , 1, 39-1, 35 (3H, m) ,1,26 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (EI) 430 (M++l)
PREPARAÇÃO 134: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
26 mg (0,046 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 50% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 34 mg (0,10 mmol) doácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-ox-piperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 26 mg(0,092 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(produto da PREPARAÇÃO 130).
Massa (EI) 564 (M++l)
EXEMPLO 74: Síntese do sal de ácido clorídrico da l-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona20 mg (0, 040 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 8 6% no mesmo modo como noEXEMPLO 22, exceto que foram usados 26 mg (0,046 mmol) do{(lS)-l-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-isopro-pil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato. de t-butila obtido na PREPARAÇÃO134.
RMN^H (CD3OD) ô 4,7 9-4, 68 (2H, m) , 3,83-3, 66 (4H,m), 3,55-3,48 (2H, m) , 3, 38-3, 36 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m),3, 01-2, 85 (2H, m) , 2, 69-2, 64 (1H, m) , 2, 58-2, 4 0 (3H, m) ,2,29-2,19 (2H, m) , 1,24-1,14 (6H, m)
Massa (EI) 464 (M++l)
PREPARAÇÃO 135: Síntese do (1S)-1-{ [(5R)-5-metil-2-oxpíperidin-l-il]metil}-3-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
24 mg (0, 044 mmol) do composto do titulo foramobtidos em um rendimento de 4 7% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 4 5, exceto que foram usados 32,0 mg (0,10 mmol)do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 26 mg(0,092 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(produto da PREPARAÇÃO 130).
Massa (EI) 542 (M++l)
EXEMPLO 75: Síntese do sal de ácido clorídrico da l-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 220</formula>
18 mg (0,037 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 84% no mesmo modo como noEXEMPLO 22, exceto que foram usados 24 mg (0,044 mmol) do(1S)-l-{ [(5R) -5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-[2-isopro-pil-4- (trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 135.
RMN^H (CD3OD) ô 4, 86-4, 78 (2H, m) , 3, 92-3, 83 (2H,m), 3, 67-3, 62 (1H, m) , 3, 52-3, 48 (2H, m) , 3,41-3,37 (1H, m) ,3, 25-3,20 (1H, m) , 3,25-3, 20 (2H, m) , 3,10-3,00 (1H, m) ,2, 78-2,72 (1H, m) , 2, 65-2, 58 (1H, m) , 2, 46-2, 32 (2H, m) ,2, 05-2,00 (1H, m) , 1, 87-1, 80 (1H, m) , 1, 58-1, 47 (1H, m) ,1, 36-1,36 (6H, m) , 1,04 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (EI) 442 (M++l)PREPARAÇÃO 136: Síntese do (1S)-1-{ [(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil} -3- [2-isopropil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
24 mg (0,044 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 47% no mesmo modo como naPREPARAÇÃO 4 5, exceto que foram usados 32,0 mg (0,10 mmol)do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 2 6 mg(0,092 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(produto da PREPARAÇÃO 130).
Massa (EI) 544 (M++l)
EXEMPLO 76: Síntese do sal de ácido clorídrico da (6S)-4-{ (2S)-2-amino-4- [2-isopropil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 221</formula>
21 mg (0,043 mmol) do composto do título foramobtidos em um rendimento de 97% no mesmo modo como noEXEMPLO 22, exceto que foram usados 24 mg (0, 044 mmol) do(1S) -l-{ [ (2R) -2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3- [2-isopro-pil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 136.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 80-4, 78 (2H, m) , 4,20-4, 08 (2H,m), 3, 98-3, 79 (3H, m) , 3, 59-3, 52 (2H, m), 3, 45-3, 32 (3H, m),3,25-3,20 (1H, m) , 3, 09-2, 94 (2H, m) , 2, 74-2, 69 (1H, m) ,2,61-2,53 (1H, m) , 1, 36-1, 34 (6H, m) , 1,25 (3H, d, J =6,4Hz)
Massa (EI) 444 (M++l)
PREPARAÇÃO 137: Síntese do { (1S)-l-{ [(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-OXO-3-[3-(trifluormetil) -5, 6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butila
300 mg (0,77 mmol) do éster t-butilico do ácido[1-formil-3-oxo-3-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1, 2, 4]tri-azolo [ 4 , 3-a] pirazin-7-il)-propil ]-lS-carbâmico obtido naPREPARAÇÃO 24 e 152 mg (0,77 mmol) do sal de ácidoclorídrico do éster etilico do ácido (R)-(2-amino-l-metil-etóxi)-acético (produto da PREPARAÇÃO 119) e 325 mg (1,54mmol) do triacetoxiboroidreto de sódio foram reagidos nomesmo modo como na PREPARAÇÃO 24, para dar 150 mg docomposto do titulo em um rendimento de 4 0%.
RMN^H (CDCI3) ô 5,8-6,0 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,8-4,3 (9H, m) , 3,6 (1H, m), 3,2-3,4 (2H, m) , 2,7-2,9 (1H,m) , 2,4-2,6 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,20 (3H, br d, J = 6,0 Hz)
Massa (m/e) 491 (M+l)EXEMPLO 77: Síntese da (6R)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 223</formula>
80 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 67% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 150 mg do {(1S)-1-{[(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il] metil}-3-oxo-3-[3-(trifluormetil)-5,6-dii-dro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 137 e acetato deetila/ácido clorídrico.
RMN^H (CD3OD) ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,1-4,4 (4H, m) ,3,8-4,1 (4H, m) , 3,3-3,5 (2H, m) , 2,7-3,0 (2H, m), 1,22 (3H,m)
Massa (m/e) 391 (M+l)
PREPARAÇÃO 138: Síntese do { (1S)-1-{ [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butila
100 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 56% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que foram usados 115 mg (0,36 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 70 mg (0,36 mmol) da3-(trifluormetil)-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, que foi sintetizada com referência ao WO 03/004498.
4,3 (7H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 3,6-3,7 (1H, m) , 3,2-3,4 (3H,m) , 2,6-2,9 (2H, m) , 1,39 (9H, s) , 0,9 (3H, br d, J = 7,0 Hz)
Massa (m/e) 491 (M+l)
EXEMPLO 78: Sintese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7 (8H) - il}butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 224</formula>
37 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 47% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque 100 mg do { (1S)-1-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-OXO-3-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]tria-zolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 138 foram reagidos com acetato deetila/ácido clorídrico.
RMN-1H (CD3OD) 5 4,9-5,1 (2H, m) , 4,0-4,4 (7H, m) ,3,8-4,0 (2H, m) , 3,6-3,7 (2H, m) , 3,3-3,4 (2H, m) , 2,8-3,0(2H, m) , 1,3 (3H, d, J = 6,5 Hz)
Massa (m/e) 391 (M+l)
PREPARAÇÃO 139: Sintese do { (1S)-l-{ [(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-QXO-3-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butila30 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 38% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 50 mg (0,16 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] -butanóico obtido na PREPARAÇÃO 122 e 31 mg (0,16 mmol)da 3-(trifluormetil)-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazina sintetizada com referência ao WO 03/004498.
RMN-Hl (CDCI3) 6 5, 97 (1H, m) , 4,8-5,1 (2H, m) ,3,9-4,3 (6H, m) , 3,3-3,7 (3H, m) , 2,7-3,0 (2H, m) , 2,2-2,5(3H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 1,39 (9H, s), 0,99 (3H, br d, J =6,5 Hz)
Massa (m/e) 489 (M+l)
EXEMPLO 79: Sintese da (5S)-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 225</formula>
11,6 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 4 9% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 30 mg do {(1S)-l-{[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3- [3- (trifluormetil)-5,6-dii-dro [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7 (8H)-il]propil}carbamatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 139.
RMN-1H (CD30D) Ô 4,9-5,1 (2H, m) , 4,0-4,4 (4H, m) ,3,7-3,9 (2H, m) , 3,3-3,5 (2H, m) , 2,7-3,1 (3H, m), 2,37 (2H,br), 1,9-2,1 (1H, br s), 1,8-1,9 (1H, m) , 1,4-1,6 (1H, m) ,1,03 (3H, m)
PREPARAÇÃO 140: Síntese do [(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil) -8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{ [(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilarendimento de 6,4% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 26 mg (0,08 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 122 e 25 mg (0,08 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 127) .
4,1-4,2 (2H, m) , 3,7-3,8 (2H, m) , 3,5-3,6 (1H, m) , 3,3-3,5(2H, m), 3,1-3,3 (2H, m) , 2,8-3,0 (1H, m), 2,3-2,5 (3H, m) ,1,8-2,0 (2H, m) , 1,6-1,7 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,01 (3H, d,J = 7 Hz)
Massa (m/e) 568 (M+l)
EXEMPLO 80: Síntese da (5S)-1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 226</formula>2,3 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 93% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 3,0 mg do [(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilaobtido na PREPARAÇÃO 140.
RMN^H (CD3OD) ô 4,8-5,0 (2H, m) , 3,8-4,0 (1H, m) ,3,3-3,7 (5H, m) , 3,0-3,2 (3H, m) , 2,5-2,7 (2H, m) , 2,3-2,4(2H, m), 1,8-2,0 (2H, m) , 1,4-1,5 (1H, m), 1,02 (3H, m)
Massa (m/e) 468 (M+l)
PREPARAÇÃO 141: Sintese do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3 - [2-metil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-il]-3-oxpropil}carbamatode t-butila
137 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 131 mg (0,418 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 106 mg (0,418 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-metil-4-(trifluormetil)-5, 6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 12 6.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,88 (1H, brs), 4, 89-4, 78 (1H, m) ,4, 76-4, 64 (1H, m) , 4,17-4,10 (1H, m) , 3, 78-3, 73 (1H, m) ,3, 62-3, 48 (2H, m) , 3, 39-3, 33 (1H, m) , 3,11-2,96 (3H, m) ,2, 84-2, 79 (1H, m) , 2,76 (3H, s) , 2, 60-2,20 (3H, m) , 1,96-1,93 (1H, m), 1,84-1,81 (1H, m) , 1, 49-1, 42 (1H, m), 1,40 (9H,s), 1,00 (3H, d, J = 6,8Hz)Massa (m/e) 414 (M+l-BOC)
EXEMPLO 81: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [ 3, 4-d]pirimidin-7 (6H) -ilj -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 228</formula>
99 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 83% no mesmo modo como no EXEMPLO 1, excetoque foram usados 137 mg (0,267 mmol) do { (1S)-1-{ [(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-[2-meti1-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 141.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 89-4, 79 (2H, m) , 3,94-3,91 (1H,m), 3,89-3,81 (1H, m) , 3, 77-3, 73 (1H, m) , 3,67-3,61 (1H, m),3, 56-3, 52 (1H, m) , 3,41-3,52 (1H, m) , 3,14-3,08 (2H, m) ,3, 02-2, 98 (1H, m) , 2, 90-2, 66 (2H, m) , 2,73 (3H, si), 2,50-2, 33 (2H, m) , 2, 05-2, 00 (1H, m) , 1, 89-1, 84 (1H, rtí) , 1,59-1,49 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (m/e) 414 (M+l)
PREPARAÇÃO 142: Síntese do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila28 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 24% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que 64 mg (0,205 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 foram reagidos com 63 mg(0,205 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto daPREPARAÇÃO 127).
RMN^H (CDC13) ô 5,96-5,91 (1H, m) , 5, 08-4, 88 (1H,m) , 4, 90-4, 67 (1H, m) , 4,15-4,10 (1H, m) , 4, 03-3, 80 (2H, m),3, 62-3,57 (1H, m) , 3, 53-3, 44 (1H, m) , 3,40-3,31 (1H, m) ,3,27-3,01 (3H, m) , 2, 90-2, 79 (1H, m) , 2,57-2,17 (4H, m) , 1,94 (1H, brs), 1,81 (1H, brs), 1,42-1,40 (9H, m), 1,01 (3H,d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 468 (M+l-BOC)
EXEMPLO 82: Sintese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 229</formula>
33 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 80% no mesmo modo como no EXEMPLO 1, excetoque foram usados 47 mg (0, 083 mmol) do- { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 142.
RMN^H (CD3OD) ô 5, 05-4, 89 (2H, m) , 3, 98-3, 90 (2H,m) , 3, 73-3, 70 (1H, m) , 3, 64-3,49 (2H, m), 3, 42-3, 30 (3H, m),3,24 (1H, brs), 3,13-3,05 (2H, m), 2,88-2,81 (1H, m), 2,75-2,62 (1H, m) , 2, 49-2, 36 (2H, m), 2,03 (1H, brs), 1,86 (1H,brs), 1,60-1,48 (1H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 468 (M+l)
PREPARAÇÃO 143: Síntese do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila42 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 51% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 46,4 mg (0,138 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 42,5 mg (0,138 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5, 6, 7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 127) .
RMN-1H (CDC13) ô 5, 83-5, 79 (1H, m) , 5,05-4,91 (1H,m) , 4, 89-4, 78 (1H, m) , 4,17 (1H, brs), 4, 00-3, 58 (5H, m) ,3, 52-3, 48 (1H, m) , 3,20-3,12 (2H, m), 2, 85-2, 78 (1H, m) ,2, 59-2, 48 (3H, m) , 2,29-2, 25 (2H, m) , 1, 48-1, 40 (9H, m)
Massa (m/e) 490 (M+1-B0C)
EXEMPLO 83: Síntese da l-{ (2S)-2-amino-4-[2, 4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 230</formula>21 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 5 6% no mesmo modo como no EXEMPLO 1, excetoque foram usados 42 mg (0,071 mmol) do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -1-[(5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbama-to de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 143.
RMN^H (CD3OD) ô 5, 05-4, 92 (2H, m) , 3,98-3,91 (2H,m), 3, 85-3, 79 (2H, m) , 3, 70-3, 59 (2H, m), 3, 54-3, 48 (1H, m) ,3,36-3,33 (2H, m), 3,24 (1H, brs), 3,14 (1H, brs), 2,83-2,76(1H, m), 2,72-2,53 (3H, m), 2,43-2,34 (2H, m)
Massa (m/e) 490 (M+l)
PREPARAÇÃO 144: Síntese do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{ [(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila
14 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 17% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 43,7 mg (0,138 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 e 42,5 mg (0,138 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 127) .
RMN-1H (CDCI3) ô 5, 85-5, 83 (1H, m) , 5, 09-4, 92 (1H,m), 4, 95-4,78 (1H, m) , 4,23-4, 08 (3H, m) , 4, 04-3, 76 (3H, m), 3, 73-3, 66 (1H, m)., 3, 46-3, 38 (1H, m) , 3,36-3,21 (2H, m) ,3,18-3,10 (2H, m) , 2,96-2,81 (1H, m) , 2,61-2,50 (1H, m) ,1,43-1,41 (9H, m) , 1,28-1, 24 (3H, m)
Massa (m/e) 470 (M+1-B0C)EXEMPLO 84: Síntese da ( 6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 232</formula>
6,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 59% no mesmo modo como no EXEMPLO 1, excetoque foram usados 14 mg (0,023 mmol) do {(lS)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 144.
RMN-1H (CD3OD) 8 4, 8 9-4, 80 (2H, m) , 4, 16-4, 06 (3H,m) , 3, 92-3, 85 (4H, m) , 3, 55-3, 50 (2H, m), 3, 34-3, 30 (1H, m),3,19 (1H, brs), 3,09 (1H, brs), 2,70-2,61 (1H, m) , 2,59-2,53(1H, m), 1,23-1,20 (3H, m)
Massa (m/e) 470 (M+l)
PREPARAÇÃO 145: Síntese do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-metil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamatode t-butila
51, 6 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 5 9% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 55,3 mg (0,164 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 41,7 mg (0,164 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-metil-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARA-ÇÃO 12 6.
RMN-1H (CDC13) ô 5, 79-5, 76 (1H, m) , 4, 84-4, 78 (1H,m) , 4,69-4,61 (1H, m) , 4,18 (1H, brs), 3, 88-3, 80 (1H, m) ,3, 76-3, 65 (3H, m) , 3, 60-3, 52 (2H, m) , 3, 02-2, 95 (3H, m) ,2, 82-2, 73 (4H, m) , 2, 57-2, 49 (3H, m) , 2,27-2,20 (1H, m) ,1,38-1,37 (9H, m)
Massa (m/e) 436 (M+l-BOC)
EXEMPLO 85: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil)-5,8-dildropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 233</formula>
43 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 78% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 51=, 6 mg (0,119 mmol) do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-metil-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 14 5.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 83-4, 77 (2H, m) , 3, 89-3, 74 (4H,m), 3, 68-3, 60 (3H, m) , 3, 47-3, 43 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,06(1H, brs), 2,97 (1H, brs), 2,67-2,54 (2H, m), 2,37-2,30 (3H,m)
Massa (m/e) 436 (M+l)PREPARAÇÃO 146: Síntese do {(1S)-1-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-[2-metil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamatode t-butila
39, 8 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 39% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5,exceto que 62,4 mg (0,197 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 foram reagidos com 50 mg0,197 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-metil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina(produto da PREPARAÇÃO 128).
RMN-1H (CDC13) ô 5, 82-5, 77 (1H, m) , 4, 90-4, 78 (1H,m) , 4, 75-4, 63 (1H, m) , 4,29-4, 09 (2H, m) , 3, 95-3,82 (2H, m), 3, 80 (1H, brs), 3, 76-3, 62 (1H, m), 3, 53-3, 45 (1H, m) , 3,41-3,29 (2H, m), 3,10-2,96 (2H, m), 2, 89-2, 80 (1H, m) , 2,76 (3H,s), 2, 60-2, 49 (1H, m) , 1, 43-1, 42 (9H, m), 1,28-1,24 (3H, m)
Massa (m/e) 470 (M+l-BOC)
EXEMPLO 86: Síntese da (65)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil)--5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il] -4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 234</formula>
26,5 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 6% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 39,8 mg (0, 077 mmol) do { (1S)-1-{ [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil} - 3-[2-metil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 14 6.
RMN-1H (CD30D) ô 4, 83-4, 77 (2H, m) , 4,18-4,07 (3H,m) , 3, 95-3, 88 (2H, m), 3,83-3,81 (1H, m), 3, 58-3, 52 (2H, m),3, 38-3,29 (1H, m), 3,07 (1H, brs) , 2,97 (1H, brs), 2,81-2,76(1H, m), 2, 70-2, 69 (3H, m) , 2, 67-2, 60 (1H, m), 1,23 (3H, d,J = 6,1Hz)
Massa (m/e) 416 (M+l)
PREPARAÇÃO 147; Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
16,4 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 47% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que 16 mg (0,067 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)-bu-tanóico iobtido na PREPARAÇÃO 57 foram reagidos com 22,5 mg(0,067 mmol) do sal de ácido clorídrico de 4-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 4 9) .
RMN-^ (CDCI3) ô 9,16-9,15 (1H, m) , 5,81-5,79 (1H,m), 4, 95-4, 84 (1H, m) , 4,81-4,70 (1H, m), 4,22-4,13 (1H, m),3, 92-3, 89 (1H, m) , 3, 79-3, 69 (3H, m) , 3, 65-3, 52 (2H, m) ,3,15-3,10 (1H, m), 3,06 (1H, brs), 2,86-2,79 (1H, m), 2,62-2,52 (3H, m), 2, 36-2, 22 (2H, m) , 1,42-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 422 (M+l-BOC)EXEMPLO 87: Síntese da l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 236</formula>
9,7 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 67% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 16,4 mg (0, 032 mmol) do { (1S)-1-[ (5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 147.
RMN-^ (CD3OD) ô 9, 03-9, 02 (1H, m) , 4, 84-4, 73 (2H,m) , 3, 84-3, 66 (3H, m) , 3, 62-3, 48 (3H, m) , 3, 43-3, 35 (1H, m),3, 06-3, 03 (1H, m), 2,95 (1H, brs), 2, 75-2, 57 (2H, m) , 2,55-2,42 (2H, m), 2,31-2,20 (2H, m)
Massa (m/e) 422 (M+l)
PREPARAÇÃO 148: Síntese do { (1S)-1-{ [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butila
16,4 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 47% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que 21 mg (0,067 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il] -butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 foram reagidos com 16 mg(0,067 mmol) do sal de ácido clorídrico de 4-trifluormetil-5, 6,7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 49) .
RMN-1H (CDC13) ô 9,15-9,14 (1H, m) , 5, 83-5, 78 (1H,m) , 4, 96-4, 84 (1H, m), 4, 82-4, 70 (1H, m), 4, 29-4, 08 (3H, m) ,3, 93-3, 83 (2H, m), 3,77 (1H, brs), 3, 70-3, 63 (1H, m) , 3,40-3,31 (1H, m) , 3,51-3,45 (1H, m) , 3,40-3,31 (2H, m) , 3,20-3,00 (2H, m) , 2,61-2,50 (1H, m) , 1, 42-1, 42 (9H, m) , 1,28-1,26 (3H, m)
Massa (m/e) 402 (M+l-BOC)
EXEMPLO 88: Síntese da ( 6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 237</formula>
6,7 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 73% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 10,5 mg (0,021 mmol) do { (1S)-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 148.
RMN^H (CDCI3) ô 9,11-9,10 (1H, m) , 4,88-4,81 (2H,m), 4,17-4,08 (3H, m) , 3, 95-3, 86 (2H, m), 3,85-3,81 (1H, m),3, 68-3, 64 (1H, m) , 3, 53-3, 50 (2H, m) , 3, 32-3,29 (1H, m) ,3,12 (1H, brs), 3,02 (1H, brs), 2, 80-2, 75 (1H, m) , 2,66-2,58(1H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,1Hz)Massa (m/e) 402 (M+l)
PREPARAÇÃO 149: Síntese do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[3-(pentafluoretil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butila
63 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 63% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que 43 mg (0,178 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxi-carbonil) amino] - 4- (5, 5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) butanóico 10 obtido na PREPARAÇÃO 57 foram reagidos com 4 3 mg (0,17 8 mmol) da 3-(pentafluoretil)-5,6-diidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina sintetizada com referência ao J.M.C. 2005, 48, págs'. 141-151.
RMN-1H (CDC13) ô 5, 90-5, 88 (1H, m) , 5,13-4,77 (2H, 15 m) , 4,31-4,27 (2H, m) , 4, 20-4, 09 (2H, m), 4, 00-3, 86 (1H, m), 3, 7 3-3, 63 (3H, m) , 3,4 8-3,31 (1H, m) , 2, 8 8-2, 72 (1H, m) , 2, 62-2, 4 9 (2H, m) , 2, 4 3-2, 39 (1H, m) , 2,24-2,17 (2H, m) , 1, 42 (9H, s) .
Massa (m/e) 4 61 (M+1-B0C)
EXEMPLO 89: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoretil)-5,6-diidro [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H) -il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 238</formula>
24,7 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 44% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 63 mg (0,112 mmol) do {(1S)-1-[(5,5-di-flúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[3-(pentafluoretil) -5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 14 9.
RMN-^ (CD3OD) ô 5,12-5,00 (2H, m) , 4, 42-4, 39 (1H, m) , 4,30 (1H, brs), 4,21-4,02 (2H, m) , 3, 89-3, 75 (4H, m) , 3, 62-3, 54 (1H, m) , 3, 02-2, 82 (2H, m) , 2, 65-2, 56 (2H, m) , 2,43-2,35 (2H, m)
Massa (m/e) 461 (M+l)
REPARAÇÃO 150: Sintese do {(1S)-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[3-(pentafluoretil)-5, 6-diidro[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H) -il]propil}carbamato de t-butila 68 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 71% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que 56 mg (0,178 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 foram reagidos com 43 mg (0,178 mmol) da 3-(pentafluoretil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina sintetizada com referência ao JMC 2005, 48, págs. 141-151.
RMN-XH (CDCI3) ô 5, 90-5, 88 (1H, m) , 5,13-4,77 (2H, m), 4,29-4, 09 (5H, m) , 4, 05-3, 95 (2H, m) , 3, 86-3, 69 (2H, m), 3, 40-3,23 (3H, m) , 2,91-2,72 (1H, m) , 2, 60-2, 50 (1H, m) , 1,42 (9H, brs), 1,27-1,25 (3H, m)
Massa (m/e) 441 (M+l-BOC)EXEMPLO 90: Síntese da (6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoretil)-5,6-diidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-on
<formula>formula see original document page 240</formula>
20.4 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 30% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 68 mg (0,126 mmol) do {(1S)-l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il] metil}-3-oxo-3-[3-(pentafluoretil)-5,6-diidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 150.
RMN-1H (CD3OD) ô 5,11-5,00 (2H, m) , 4,38 (1H, brs) ,4,30 (1H, brs), 4,21-4,13 (3H, m), 4,10-4,05 (2H, m) , 4,00-3,95 (1H, m) , 3, 80-3, 75 (1H, m) , 3, 64-3, 62 (2H, m) , 3,36-3,33 (1H, m), 2,95-2,86 (1H, m), 2,82-2,76 (1H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz)
Massa (m/e) 441 (M+l)
PREPARAÇÃO 151: Síntese do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-
5,8-diidropirido[3,4-d] pirimidin-7(6H)-il]-1-[(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
24.5 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 56% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que 25 mg (0,075 mmol) do ácido (3S)-[(t-butoxi-carbonil) amino] -4- (2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il) -butanóico obtido na PREPARAÇÃO 125 foram reagidos com 23 mg (0,075mmol) do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 127) .
RMN-*H (CDCI3) ô 5,91-5,81 (1H, m) , 5, 08-4, 78 (2H, m) , 4,13-3,98 (1H, m) , 3, 85-3, 77 (2H, m) , 3, 70-3, 66 (2H, m) , 3, 50-3, 38 (2H, m) , 3, 27-3,22 (3H, m) , 3,15-3,07 (2H, m) , 2,88-2,81 (1H, m) , 2, 55-2, 47 (1H, m) , 1, 42-1, 40 (9H, m) , 1,31-1,23 (3H, m)
Massa (m/e) 486 (M+l-BOC)
EXEMPLO 91: Síntese da 4-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metiltiomorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>
14,6 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 67% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 24,5 mg (0, 042 mmol) do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)metil]-3-oxpropil}car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 151.
RMN-^ (CD3OD) ô 5, 00-4, 85 (2H, m) , 3, 96-3, 86 (3H, m), 3,71-3,59 (2H, m), 3,50-3,30 (5H, m), 3,22-3,19 (1H, m), 3,09 (1H, brs), 2, 66-2, 62 (1H, m) , 2, 60-2, 50 (1H, m), 1,28-1,27 (3H, m)Massa (m/e) 486 (M+l)
PREPARAÇÃO 152: Síntese do { (1S)-3-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
19 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 66% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 5, exceto que 16,9 mg (0,050 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-bu-toxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) -buta-nóico obtido na PREPARAÇÃO 57 foram reagidos com 13,0 mg (0,050 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 131) .
RMN-1H (CDC13) ô 5,76 (1H, brs), 4,82 (1H, brs), 4, 72-4, 63 (1H, m), 4,20 (1H, brs), 3, 87-3, 85 (1H, m) , 3,78-3,68 (3H, m) , 3, 62-3, 53 (2H, m) , 3, 03-2, 97 (1H, m) , 2,84-2,80 (1H, m) , 2, 58-2, 53 (4H, m) , 2,29-2,20 (2H, m) , 1,41-1,38 (18H, m)
Massa (m/e). 475 (M+l-BOC)
EXEMPLO 92: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 242</formula>11,0 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 92% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 19 mg (0, 023 mmol) do { (1S)-3-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -5 1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carba-mato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 152.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 86-4, 79 (2H, m) , 3, 90-3, 74 (4H, m), 3, 50-3, 43 (1H, m), 3,29 (2H, brs) , 3,06 (1H, brs), 2,96 (1H, brs), 2,67-2,51 (4H, m) , 2, 35-2, 30 (2H, m) , 1,38-1,37 10 (9H, m)
Massa (m/e) 478 (M+l)
PREPARAÇÃO 153: Sintese do [ (1S)-3-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -l-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-15 oxpropil]carbamato de t-butila
18 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 65% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que 16 mg (0,050 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- [2 (S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il] -20 butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 foram reagidos com 13 mg (0,050 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 131).
RMN-1H (CDCI3) ô 5, 75-5, 74 (1H, m) , 4, 90-4, 79 (1H, 25 m), 4, 65-4, 60 (1H, m) , 4,24-4,10 (3H, m) , 3, 92-3, 87 (2H, m) , 3, 77-3,74 (1H, m) , 3, 67-3, 62 (1H, m) , 3, 55-3, 49 (1H, m) , 3,40-3,31 (2H, m) , 3, 04-2, 98 (2H, m) , 2, 86-2, 83 (1H, m) ,2, 58-2, 55 (1H, m) , 1, 43-1, 42 (9H, m) , 1, 39-1, 38 (9H, s), 1,28-1,24 (3H, m)
Massa (m/e) 458 (M+l-BOC)
EXEMPLO 93: Síntese da (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 244</formula>
10,2 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 94% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 18 mg (0, 022 mmol) do [ (1S)-3-[2-t-butil-4-trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1- { [(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 153.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 86-4, 75 (2H, m) , 4, 16-4, 05 • (2H, m) , 3, 94-3, 89 (1H, m) , 3,86-3,81 (1H, m) , 3,55-3, 50 (2H,Í m) , 3,40-3,28 (4H, m), 3,07-3,05 (1H, m), 2,96 (1H, brs), 2,70-2,65 (1H, m), 2, 57-2, 52 (1H, m) , 1, 38-1, 37 (9H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2Hz)
Massa (m/e) 458 (M+l)
PREPARAÇÃO 154: Síntese do [ (1S)-1-[(2-metil-5- oxotiomorfolin-4-il)metil]-3-oxo-3-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butila21 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 55% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que 25 mg (0,075 mmol) do ácido (3S)-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il) -bu-tanóico obtido na PREPARAÇÃO 125 foram reagidos com 14,4 mg (0,075 mmol) da 3-(trifluormetil)-5,6-diidro-8H-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina sintetizada com referência ao WO 03/004498.
RMN-1H (CDC13) ô 5, 95-5, 86 (1H, m) , 5,12-4,80 (3H, m), 4, 30-4, 06 (3H, m) , 3, 99-3, 90 (2H, m), 3, 67-3, 53 (2H, m) , 3,42-3, 35 (1H, m) , 3, 30-3, 06 (3H, m) , 2, 90-2, 74 (1H, m) , 2,52-2,47 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,29-1,28 (3H, m)
Massa (m/e) 407 (M+l-BOC)
EXEMPLO 94; Síntese da 4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H) -il]butil}-6-metiltiomorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 245</formula>
5,8 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 34% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 21 mg (0, 042 mmol) do [ (1S)-1-[(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)metil]-3-oxo-3-[3-(trifluormetil) -5,6-diidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propil}carbama-to de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 154.RMN-XH (CD3OD) õ 5, 08-4, 98 (2H, m) , 4,34 (1H, brs) , 4,26 (1H, brs), 4, 20-4, 06 (2H, m), 3, 74-3, 69 (2H, m) , 3,62 (1H, brs), 3, 50-3, 37 (4H, m), 3, 32-3,23 (1H, m) , 2,08-2,75 (1H, m), 2, 68-2, 62 (1H, m) , ,33-1,31 (3H, m)
Massa (m/e) 407 (M+l)
PREPARAÇÃO 155: Síntese do {(1S)-3-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butila
63 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 62% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que 66,3 mg (0,211 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] bu-tanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 foram reagidos com 41 mg (0,192 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-etil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 128).
RMN-XH (CDCI3) ô 5,87 (1H, brs), 4, 89-4, 79 (1H, m) , 4, 76-4, 65 (1H, m), 4,17 (1H, brs), 3,91-3,86 (1H, m) , 3,78- 3, 75 (1H, m) , 3, 67-3, 50 (2H, m) , 3, 89-3, 35 (1H, m) , 3,10-2,97 (6H, m) , 2,88-2,81 (1H, m) , 2, 55-2,28 (3H, m) , 1,95-1,88 (1H, m) , 1, 84-1, 80 (1H, m) , 1, 42-1, 40 (9H, m) , 1,38-1,34 (3H, m), 1,01-0,99 (3H, m)
Massa (m/e) 438 (M+l-BOC)
EXEMPLO 95: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona38,3 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 69% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 63 mg (0,119 mmol) do { (1S)-3-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil}carba-mato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 155.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 92-4, 80 (2H, m) , 3,94-3,91 (1H, m) , 3, 88-3, 85 (1H, m), 3, 78-3, 76 (1H, m), 3, 69-3, 62 (1H, m), 3, 58-3,53 (1H, m) , 3, 42-3, 34 (2H, m) , 3,15-3,09 (2H, m) , 3, 03-2, 97 (2H, m) , 2, 92-2, 85 (1H, m) , 2, 79-2, 73 (1H, m) , 2, 48-2, 34 (2H, m) , 2, 06-2, 02 (1H, m) , 1, 89-1, 84 (1H, m) , 1, 60-1, 49 (1H, m) , 1,41-1,35 (3H, m) , 1,05 (3H, d, J = 6, 4Hz)
Massa (m/e) 428 (M+l)
PREPARAÇÃO 156: Síntese do { (1S) 1-1-{ [ (5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-(pentafluoretil) - 4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila 65 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 84% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que
43 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] bu-tírico obtido na PREPARAÇÃO 51 foram reagidos com 40 mg (0,125 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-(penta-fluoretil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d] pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 129).
RMN-1H (CDC13) ô 5,98-5,91 (1H, m) , 5, 30-4, 79 (2H, m), 4,14-4,02 (2H, m) , 3,89-3,81 (2H, m), 3, 69-3, 47 (2H, m) , 3, 40-3, 34 (1H, m) , 3,24-3,01 (3H, m) , 2, 89-2, 79 (1H, m) , 2, 57-2, 43 (1H, m) , 2,40-2,19 (2H, m) , 1,94 (1H, brs) , 1,84 (1H, brs), 1,42-1,40 (9H, m), 1,00 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 518 (M+l-BOC)
EXEMPLO 96: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4- (trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 248</formula>
4 3,9 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 82% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 65 mg (0,104 mmol) do { (1S)-l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxo-3-[2-(pentafluoretil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 156.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 99-4, 95 (1H, m) , 3, 99-3, 87 (3H, m), 3, 69-3, 68 (1H, m) , 3, 56-3, 53 (2H, m), 3,41-3,38 (1H, m) , 3,25 (1H, brs), 3,15-3,06 (2H, m), 2,84-2,77 (1H, m), 2,72-2,62 (1H, m) , 2, 45-2, 34 (2H, m) , 2,03 (1H, brs), 1,85 (1H, brs), 1,58-1,48 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 518 (M+l)PREPARAÇÃO 157: Síntese do { (1S)-1-{ [(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[2-(pentafluoretil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila
58 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 75% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que 43,3 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 55 foram reagidos com 40 mg (0,125 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-. (pentafluoretil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido [3,4-d]pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 129).
RMN-1H (CDC13) 5 5, 87-5, 84 (1H, m) , 5, 09-4, 7 9 (2H, m) , 4, 23-3, 98 (3H, m), 3, 89-3, 80 (2H, m), 3, 72-3, 65 (1H, m) , 3, 46-3, 33 (4H, m) , 3,22-3,13 (2H, m) , 2,90-2,81 (1H, m) , 2,61-2,50 (1H, m) , 1,43-1,41 (9H, m) , 1,26 (3H, d, J = 6,0Hz)
Massa (m/e) 520 (M+1-B0C)
EXEMPLO 97: Síntese da (6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona
<formula>formula see original document page 249</formula>43,9 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 90% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 58 mg (0, 094 mmol) do { (1S)-1-{ [ (2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[2-(pentafluoretil) -4-(trifluor)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]pro-pil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 157.
RMN^H (CD3OD) ô 4, 99-4, 95 (1H, m) , 4,21-4,10 (2H, m), 4, 05-3, 90 (3H, m) , 3, 64-3, 54 (2H, m) , 3, 50-3, 39 (2H, m), 3, 62-3, 35 (2H, m) , 3,^24 (1H, brs) , 3,14 (1H, brs) , 2,79-2,73 (1H, m), 2,67-2,58 (1H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,0Hz)
Massa (m/e) 520 (M+l)
PREPARAÇÃO 158: Síntese do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-(pentafluoretil) - 4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila 16,4 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 47% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que
46 mg (0,137 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) -bu-tanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 foram reagidos com 40 mg (0,125 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-(penta-fluoretil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d] pirimidina (produto da PREPARAÇÃO 12 9).
RMN-1H (CDCI3) ô 5, 85-5, 78 (1H, m) , 5, 07-4, 79 (2H, m) , 4,17 (1H, brs), 4,04-3,61 (5H, m) , 3, 53-3, 49 (1H, m) , 3,19-3,13 (2H, m)', 2, 87-2, 79 (1H, m) , 2, 62-2, 48 (3H, m) , 2, 32-2, 24 (2H, m) ,' 1,42-1,41 (9H, m) Massa (m/e) 540 (M+l-BOC)EXEMPLO 98: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 251</formula>
42,8 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 83% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados
64 mg (0, 095 mmol) do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-(pentafluoretil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 158.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 98-4, 95 (1H, m) , 4, 03-3, 89 (2H,m) , 3, 85-3, 77 (2H, m) , 3, 64-3, 54 (2H, m) , 3, 52-3, 46 (1H, m), 3,26-3,24 (1H, m), 3,14 (1H, brs), 2,80-2,72 (1H, m), 2,68-2,56 (4H, m) , 2,04-2,03 (2H, m)
Massa (m/e) 540 (M+l)
PREPARAÇÃO 159: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-propil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (1) Síntese da butano imidamida
1,95 g do composto do título foi obtido em um rendimento de 79% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(1), exceto que foram usados 2,0 g (1,85 mmol) de butironitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 2,45 (2H, t, J = 6,5 Hz) , 1,75 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz)(2) Síntese do 2-propil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d]pirimidin-7 (6H)-carboxilato de t-butila
144 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 25% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58- (2), exceto que foram usados 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-1-carboxilato de t-butila obtido na etapa (1) acima descrita e 146 mg (1,69 mmol) da butano imidamida.
RMN-XH (CDC13) ô 4,73 (2H, s) , 3,76 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,00 (4H, m), 1,89 (2H, m), 1,54 (9H, s) , 1,06 (3H, t, J = 8 Hz)
Massa (m/e) 346 (M+l)
(3) sal de ácido clorídrico de 2-propil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina72 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 61% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58- (3) , exceto que foram usados 144 mg (0,42 mmol) do 2-propil-4-(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-1H (CDCI3) ô 4,73 (2H, s) , 3,76 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,00 (4H, m) , 1,89 (2H, m) , 1,54 (9H, s) , 1,06 (3H, t, J .= 8 Hz)
Massa (m/e) 346 (M+l)
PREPARAÇÃO 160: Sintese do { (1S)-1-{ [(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil} -3-oxo-3- [2-propil-4- (trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d]pirimidin-7 (6H) -il] propil }carbamatode t-butila70 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 91% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 44,0 mg (0,141 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- [ (5R)-metil-2-oxpiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 36,0 mg (0,128 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-propil-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 159.
RMN-1H (CDC13) ô 5,88 (1H, brs) , 4, 89-4, 65 (2H, m) , 4,18 (1H, brs), 3, 89-3, 86 (1H, m) , 3, 78-3, 76 (1H, m) , 3,62-51 (2H, m), 3, 38-3, 35 (1H, m) , 3,11-2,80 (7H, m) , 2,56-2,28 (3H, m), 1, 94-1, 82 (4H, m) , 1, 42-1, 40 (9H, m), 1,01-0,98 (6H, m)
Massa (m/e) 542 (M+l)
EXEMPLO 99: Síntese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4- (trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 253</formula>
41,9 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 68% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 70 mg (0,129 mmol) do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] metil} -3-oxo-3- [2-propil-4- (trif luor-metil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}car-bamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 160.
RMN-^ (CD3OD) ô 4, 86-4, 79 (2H, m) , 3, 95-3, 82 (2H, m) , 3, 67-3, 64 (1H, m) , 3, 59-3, 47 (2H, m), 3,41-3,37 (1H, m), 3, 34-3, 32 (1H, m) , 3,11-3,10 (2H, m) , 3,01-2,93 (2H, m) , 2, 79-2, 73 (1H, m) , 2, 67-2, 57 (1H, m) , 2,47-2,31 (2H, m) , 2, 04-2, 00 (1H, m) , 1, 92-1, 82 (3H, m) , 1, 58-1, 48 (1H, m) , 1,06 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,03-0,99 (3H, m)
Massa (m/e) 442 (M+l)
PREPARAÇÃO 161: Síntese do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-propil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamatode t-butila
61 mg do composto do titulo foram obtidos em um .15 rendimento de 77% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 47,0 mg (0,141 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-iUbutanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 36,0 mg (0,128 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-propil-4-(trifluormetil)-20 5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 159.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,78 (1H, brs), 4,83-4,68 (2H, m), 4, (1H, brs), 3,88-3,68 (4H, m), 3,60-3,56 (2H, m), 3,04-2,78 (5H, m) , 2,61-2,55 (3H, m) , 2,31-2,23 (2H, m) , 1,87-25 1,82 (2H, m), 1,42-1,41 (9H, m), 1,02-0,98 (3H, m) Massa (m/e) 564 (M+l)EXEMPLO 100: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 255</formula>
34,4 mg do composto do título foram obtidos em um 5 rendimento de 64% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, exceto que foram usados 47 mg (0,081 mmol) do {(1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxo-3-[2-propil-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]pro-piljcarbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 161.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 90-4, 79 (2H, m) , 3, 86-3, 78 (4H,m) , 3, 57-3, 46 (3H, m) , 3,12-3,10 (1H, m) , 3, 00-2, 93 (3H, m) , 2,76-2,51 (4H, m) , 2,41-2,31 (2H, m) , 1, 92-1, 82 (2H, m) , 1,03-0,95 (3H, m)
Massa (m/e) 464 (M+l)
PREPARAÇÃO 162: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (1) Síntese da 2-fluoretanoimidamida 1,77 g do composto do título foi obtido em um 20 rendimento de 93% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(1), exceto que foi usado 1,5 g (0,025 mmol) de fluoracetonitrila.
RMN-1H (CD3OD) 5 5, 32 (2H, d, J = 45,2 Hz)(2) Síntese do 2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila
220 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 19% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(2), exceto que foram usados.1,0 g (3,39 mmols) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila e 335 mg (4,40 mmols) da 2-fluoretanoimidamida obtida na etapa (1) acima descrita.
RMN^H (CDC13) ô '5,55 (2H, d, J = 46,8 Hz) , 4,78 (2H,s), 3,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,00 (2H, brs), 1,50 (9H, s)
Massa (m/e) 336 (M+l)
(3) Sintese do sal de ácido clorídrico de 2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
170 mg do composto do título foram obtidos em um rendimento de 96% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58- (3) , exceto que foram usados 220 mg (0,66 mmol) do 2-(fluormetil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita -
RMN-1H (CD3OD) 8 5, 57 (2H, d, J = 29,6 Hz) , 4,76 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,26-3,20 (2H, m),
Massa (m/e) 236 (M+l)
PREPARAÇÃO 163: Síntese do [ (1S)-3-[2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -l-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butila115 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 60% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45, exceto que foram usados 125 mg (0,'398 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-iljbutanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 85 mg (0,361 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-(fluormetil)~-4-(trif luormetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 162.
RMN-1H (CDC13) ô 5, 90-5, 88 (1H, m) , 5,54 (2H, dd, J = 46, 5, 2, 75 Hz), 4, 97-4, 72 (2H, m) , 4,14 (1H, brs) , 3,90 (1H, brs), 3, 80-3, 70 (1H, m) , 3, 55-3, 52 (2H, m) , 3,37-3,33 (1H, m) , 3,10-2,98 (3H, m), 2, 43-2,28 (4H, m), 1, 45-1, 38 (9H, m) , 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz)
Massa (m/e) 532 (M+l)
EXEMPLO 101: Síntese da (5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3, 4-d] pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
41,9 mg do composto do titulo foram obtidos em um rendimento de 68% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excete que foram usados 70 mg (0,129 mmol) do {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-l-il] metil}-3-oxo-3-[2-propil-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]pro-pil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 163.RMN-1H (CD3OD) 5 4, 86-4, 79 (2H, m) , 3, 95-3, 82 (2H,m), 3,67-3,64 (1H, m), 3,59-3,47 (2H, m), 3,41-3,37 (1H, m),3, 34-3, 32 (1H, m) , 3,11-3,10 (2H, m) , 3,01-2,93 (2H, m) ,2, 79-2, 73 (1H, m) , 2, 67-2, 57 (1H, m) , 2,47-2,31 (2H, m) , 2, 04-2, 00 (1H, m) , 1, 92-1, 82 (3H, m) , 1, 58-1, 48 (1H, m) ,1,06 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,03-0,99 (3H, m)
Massa (m/e) 432 (M+l)
PREPARAÇÃO 164: Síntese do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-[2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
8 5 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 43% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 134 mg (0,398 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 85,0 mg (0,361 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(fluormetil)-4-(trifluormetil) -5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 162.
RMN-1H (CDCI3) ô 5, 80-5, 78 (1H, brs) , 5,47 (2H, d,J = 24,4 Hz), 4,96-4,72 (2H, m), 4,18 (1H, brs), 3,91-3,89(1H, m), 3, 80-3, 49 (5H, m) , 3,11-3,00 (2H, m), 2, 84-2, 77 (1H,m), 2,59-2,48 (3H, m), 2,29-2,21 (2H, m), 1,42-1,40 (9H, m)
Massa (m/e) 554 (M+l)
EXEMPLO 102: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluormetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona<formula>formula see original document page 259</formula>
34,4 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 47 mg (0,081 mmol) do { (1S)-1-[(5,5-diflúor-2-oxpiperidin-l-il) metil]-3-oxo-3-[2-(fluormetil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-ox-propilfcarbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 164.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 90-4, 79 (2H, m) , 3, 86-3, 78 (4H,m) , 3, 57-3, 46 (3H, m), 3,12-3,10 (1H, m), 3, 00-2, 93 (3H, m),2,76-2,51 (4H, m) , 2,41-2,31 (2H, m) , 1, 92-1, 82 (2H, m) ,1,03-0,95 (3H, m)
Massa (m/e) 464 (M+l)
PREPARAÇÃO 165: Síntese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il)butanoato de t-butila
410 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 34% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que foram usados o éster t-butílico do ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (produto da PREPARAÇÃO41) e 590 mg (3,56 mmols) do sal de ácido clorídrico doéster metílico do ácido 4-amino-3-metil-2-butenóico obtidona PREPARAÇÃO 6.
RMN-1H (CDCI3) ô 6,03 (1H, s), 5,34-5,31 (1H, m) ,4,15-3,84 (3H, m) , 3,71-3,62 (1H, m) , 3,41-3,36 (1H, m) ,2,54-2,38 (2H, m), 2,07-2,04 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,39 (9H,s)
Massa (m/e) 355 (M+l)
PREPARAÇÃO 166: Síntese do ácido (3S)-3-[(t- butoxicarbonil)amino]-4- (4-metil-2--oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-1-il)butanóico
310 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 90% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 410 mg (1,16 mmol) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- (4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-1-il)butanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 165.
RMN^H (CDC13) ô 9,03 (1H, brs), 6,12 (1H, s), 5,73(1H, d, J = 8,8Hz) , 4, 16-4,11 (2H, m) , 3, 94-3, 90 (1H, m) ,3, 78-3, 72 (1H, m) , 3, 50-3, 4 5 (1H, m) , 2, 66-2, 54 (2H, m) ,2,07 (3H, s), 1,39 (9H, s)
Massa (m/e) 299 (M+l)
PREPARAÇÃO 167: Síntese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)butanoato de t-butila
1, 03 g do composto do título foi obtido em ; um2 0 rendimento de 64 % no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 4 2,exceto que foram usados 790 mg (4,71 mmols) do sal de ácidoclorídrico do éster metílico do ácido 4-amino-3-metil-butírico obtido na PREPARAÇÃO 2.
Massa (m/e) 357 (M+l)
PREPARAÇÃO 168: Síntese do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)butanóico670 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 77% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foi usado 1,03 g (2,89 mmols) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)butanoatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 167.
RMN-1H (CDC13) 8 6, 96 (1H, brs) , 5, 97-5, 55 (1H, m) ,4,16 (1H, brs), 3, 78-3, 40 (2H, m) , 3,27-2, 99 (1H, m) , 2,66-2,47 (4H, m), 2,14-2,05 (1H, m) , 1, 44-1, 42 (9H, s), 1,12 (3H,d, J = 8,0Hz)
Massa (m/e) 301 (M+l)
PREPARAÇÃO 169: Sintese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-OXO-5-(trifluormetil)piperidin-l-il]butanoato de t-butila
4 9 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 22% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que foram usados 132 mg (0, 558 mmol) do sal de ácidocloridrico do éster metilico do ácido 4-aminometil-5,5,5-triflúor-pentanóico obtido na PREPARAÇÃO 11.
RMN-1H (CDCI3) ô 5, 56-5,25 (1H, m) , 4,40 UH, br s) , 3, 85-3, 46 (1H, m) , 3, 42-3, 36 (1H, m) , 3, 32-2,27 -(1H, m) ,2, 62-2, 36 (4H, m) , 2,13-2,05 (2H, m) , 1, 92-1, 79 (2H, m) ,1,46 (9H, s), 1,42-1,41 (9H, m)
Massa (m/e) 425 (M+l)
PREPARAÇÃO 170: Sintese do ácido (3S)-3-[(t- butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-5-(trifluormetil)piperidin-l-il] -butanóico
14 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 13% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 49 mg (0,115 mmol) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-5-(trifluormetil)piperidin-1-iljbutanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 169.
RMN-1H (CDC13) ô 4,25 (1H, br s), 3, 68-3, 48 (4H, m) ,
2.83 (2H, brs), 2,56-2,36 (2H, m), 2,16-2,10 (2H, m), 1,96-1.84 (2H, m), 1,47-1,44 (9H, s)
Massa (m/e) 369 (M+l)
PREPARAÇÃO 171: Sintese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-OXO-4-(trifluormetil)pirolidin-l-il]butanoato de t-butila
134 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 21% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que foram usados 390 mg (1,65 mmol) do sal de ácidocloridrico do éster etilico do ácido 3-aminometil-4,4,4-triflúor-butanóico obtido na PREPARAÇÃO 1.
RMN-1H (CDCI3) ô 5,10-5,09 (1H, brs), 4,12 (1H, brs), 3, 67-3,50 (3H, m) , 3,28-3,25 (1H, m) , 3,10-3,04 (1H, m) ,2,64-2,50 (2H, m) , 2,44-2,40 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,40 (9H, s)
Massa (m/e) 411 (M+l) ;
PREPARAÇÃO 172: Sintese do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluormetil)pirolidin-l-il] -butanóico
8 9 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 78% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 134 mg (0,326 mmol) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]butanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 171.
Massa (m/e) 355 (M+l)PREPARAÇÃO 173: Síntese do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxooxopiperidin-l-il)butanoato de t-butila
750 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 62% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 42,exceto que foram usados 620 mg (3,43 mmols) do sal de ácidoclorídrico do éster metílico do ácido 5-amino-3-metil-pentanóico obtido na PREPARAÇÃO 8.
RMN-1H (CDC13) ô 5, 35-5, 30 (1H, m) , 4,17 (1H, brs) ,3, 95-3, 86 (1H, m) , 3, 78-3, 64 (1H, m) , 3,51-3,46 (1H, m) , 3, 30-3, 26 (1H, m) , 3,16-3,02 (1H, m) , 2, 54-2, 46 (2H, m) ,2,41-2,34 (1H, m), 2,01-1,84 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,41 (9H,s), 1,01 (3H, d, J = 6,0Hz)
Massa (m/e) 371 (M+l)
PREPARAÇÃO 174: Síntese do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpiperidin-l-il)butanóico
57 9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 92% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 43,exceto que foram usados 750 mg (2,02 mmols) do (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxooxopiperidin-l-il)bu-tanoato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 173.
RMN^H (CDCI3) õ 7,93 (1H, brs), 5, 05-5, 57 (1H, m) ,4,20-4,19 (1H, m) , 3, 90-3, 74 (1H, m) , 3,57-3,51 (1H, m) ,3,41-3,23 (2H, m) , 2, 66-2, 52 (3H, m) , 2, 07-1, 86 (3H, m) ,1,33 (9H, s), 1,01 (3H, d, J = 6,4Hz)
Massa (m/e) 315 (M+l)PREPARAÇÃO 175: Síntese do { (1S)-3-[2, 4-bis(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxo-2, 5-diidro-lH-pirrol-l-il)metil] -3-oxpropil}carbamato det-butila
45,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 98% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 25,0 mg (0,084 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- (4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 166 e 25,8 mg(0,084 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 127.
RMN-XH (CDC13) ô 6,12-5,99 (1H, m) , 5,79 (1H, d, J= 16,0Hz), 5, 09-4, 84 (2H, m) , 4,18-4,13 (1H, m), 4,07-3,91(3H, m) , 3, 74-3, 66 (1H, m) , 3, 58-3, 53 (1H, m) , 3,30-3,13 (3H,m), 2, 95-2, 83 (1H, m) , 2, 60-2, 55 (1H, m) , 2,09 (3H, d, J =I,2Hz), 1,45-1,43 (9H, m)
Massa (m/e) 552 (M+l)
EXEMPLO 103: Síntese da (2S) -2-amino-4-[2, 4- bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-4-meti1-1,5-diidro-2H-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 264</formula>
7 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 65% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 45,0 mg (0,0816 mmol) do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 175.
RMN-XH (CD30D) ô 5, 86-5, 84 (1H, m) , 4, 99-4, 97 (2H,m) , 4,14-4,13 (2H, m) , 4,10-3,91 (3H, m), 3, 78-3, 70 (2H, m) ,3,25 (1H, brs), 3,14 (1H, brs), 3,10-3,00 (1H, m), 2,88-2,82(1H, m), 2,14 (3H, s)
Massa (m/e) 452 (M+l)
PREPARAÇÃO 176: Síntese do { (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -1-[(4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
44,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 97% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 25 mg (0,084 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pir-rol-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 166 e 25,8 mg (0,084mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 96.
RMN-1H (CDCI3) ô 8,27 (1H, s), 7, 50-7, 49 (1H, m) ,7, 06-7, 05 (1H, m) , 6, 04-5, 90 (1H, m) , 5, 80-5, 79 (1H, m) ,4,85 (1H, s), 4, 83-4, 70 (1H, m) , 4,15-4,07 (1H, m) , 4,02-3,95 (2H, m) , 3, 92-3, 87 (1H, m) , 3,84-3,81 (1H, m) , 3,69-3,55 (2H, m) , 3, 08-3, 06 (1H, m) , 2,99 (1H, brs), 2,91-2,83(1H, m), 2, 57-2, 52 (1H, m) , 2, 05-2, 04 (3H, m), 1,41-1,40 (9H,m)Massa (m/e) 550 (M+l)
EXEMPLO 104: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-l,5-diidro-2H-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
32, 7 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 82% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 44,9 mg (0,0817 mmol) do { (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il)metil] -3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 17 6.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,35 (1H, s) , 7, 69-7, 64 (1H, m) ,7,08 (1H, s), 6,10 (1H, brs), 4,90-4,88 (2H, m), 4,23 (1H,brs), 3,95-3,81 (5H,' m) , 3, 77-3, 65 (1H, m) , 3,19-3,03 (3H,m) , 2, 94-2, 87 (1H, mj, 2,15 (3H, m)
Massa (m/e) 450 (M+l)
PREPARAÇÃO 177: Síntese do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
13,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 20% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 35,0 mg (0,117 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 168 e 33,0 mg (0,106 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 127.
RMN-1H (CDC13) ô 5, 78-5, 75 (1H, m) , 5, 06-4, 80 (2H,m), 4,15-4,09 (1H, m), 3, 98-3, 85 (2H, m) , 3, 65-3, 55 (1H, m),3, 46-3, 44 (2H, m) , 3,19-3,06 (3H, m) , 2, 87-2, 76 (1H, m) ,2, 59-2, 45 (3H, m) , 2, 04-1, 94 (1H, m) , 1, 42-1, 40 (9H, m) ,1,12-1,11 (3H, m)
Massa (m/e) 552 (M+l)
EXEMPLO 105: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxopirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 267</formula>
,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de- 87% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 13,0 mg (0, 0235 mmol) do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 177.
RMN-1H (CD3OD) ô 5, 05-4, 97 (2H, m) , 3,99 (1H, brs) ,3,91-3,88 (2H, m) , 3, 77-3, 73 (1H, m) , 3,61-3,59 (1H, m) ,3,48-3,45 (1H, m), 3,25 (1H, brs), 3,15 (2H, brs), 3,05-2,98(1H, m), 2, 89-2, 79 (1H, m) , 2, 58-2, 53 (2H, m), 2,12-2,07 (1H,m) , 1,17-1,63 (3H, m)Massa (m/e) 452 (M+l)
PREPARAÇÃO 178: Síntese do { (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamatode t-butila
26,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 44% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 35,0 mg (0,117 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 168 e 32,4 mg (0,117 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 96.
RMN^H (CDC13) ô 8,27 (1H, s) , 7,50 (1H, s) , 7,06(1H, s), 5, 76-5, 70 (1H, m), 4,86 (1H, s), 4, 80-4, 69 (1H, m) ,4,15-4,09 (1H, m) , 3,91-3,88 (1H, m) , 3, 80-3,79 (1H, m) ,3, 67-3, 42 (3H, m) , 3, 09-3, 00 (3H, m) , 2, 87-2, 79 (1H, m) ,2, 58-2,35 (3H, m) , 2, 02-1, 97 (1H, m) , 1,42-1,41 (9H, m) ,1,11 (3H, d, J = 6,0 Hz)
Massa (m/e) 550 (M+l)
EXEMPLO 106: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 268</formula>12,5 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 54% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 26,0 mg (0, 0471 mmol) do { (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 178.
RMN-1H (CD3OD) ô 8,36 (1H, s), 7,65 (1H, s) , 7,09(1H, s), 4,91-4,84 (2H, m), 3,97 (1H, brs), 3,87 (2H, brs),3,71-3,58 (3H, m), 3,14 (2H, brs), 3,04-2,99 (2H, m), 2,86-2, 79 (1H, m) , 2,60-2,51 (1H, m) , 2,10-2,05 (2H, m) , 1,22-1,16 (3H, m)
Massa (m/e) 450 (M+l)
PREPARAÇÃO 179: Síntese do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxo-l-{ [2-oxo- 5-(trifluormetil)piperidin-l-il]metil}propil]carbamato de t-butila
18,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 6% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 14,0 mg (0,038 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-5-(trifluormetil)pipe-ridin-l-il] butanóico obtido na PREPARAÇÃO 170 e 12,3 mg(0,038 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 127.
RMN-1H (CDCI3) 5 5, 86-5, 76 (1H, m) , 5,04-4,91 (2H,m) , 4,17 (1H, brs), 4,15-3,78 (2H, m) , 3, 68-3, 44 (4H, m) ,3,22-3,10 (2H, m) , 2, 87-2, 80 (1H, m) , 2, 60-2, 45 (3H, m) ,2, 36-2, 30 (1H, m), 2,07 (1H, brs), 1, 88-1, 84 (1H, m) , 1,40-1,39 (9H, m)
Massa (m/e) 622 (M+l)
EXEMPLO 107: Síntese da l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-(trifluormetil)piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 270</formula>
13,3 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 83% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 18,0 mg (0, 0289 mmol) do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-3-oxo-l-{[2-oxo-5-(trifluormetil)piperidin-l-il]metil}propil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 178.
RMN^H (CD3OD) Ô 4, 94-4, 79 (2H, m) , 3, 89-3, 86 (1H,m), 3, 82-3, 72 (2H, m) , 3, 66-3, 52 (5H, m), 3,16-3,11 (1H, m) ,3,04 (1H, brs), 2, 94-2, 73 (2H, m) , 2,43-2,41 (2H, m), 2,08-2,02 (1H, m), 1,89-1,82 (1H, m)
Massa (m/e) 522 (M+l)
PREPARAÇÃO 180: Síntese do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxo-l-( [2-oxo-4-(trif luormetil) pirolidin-l-il]metil }propil} carbamato de t-butila
21,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 41% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 25,0 mg (0,061 mmol) do ácido (3S)-3- [(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluormetil)piro-lidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 172 e 31,5 mg(0,061 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2,4-bis(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina ob-tido na PREPARAÇÃO 127.
RMN-1H (CDC13) ô 5,59 (1H, brs) , 5, 04-4, 80 (2H, m) ,4,17-4,11 (1H, m) , 4, 02-3, 82 (2H, m) , 3, 75-3, 66 (2H, m) ,3, 63-3, 58 (2H, m) , 3,20-3, 04 (3H, m) , 2, 86-2,75 (1H, m) ,2, 64-2, 39 (3H, m) , 1, 42-1, 40 (9H, m)
Massa (m/e) 608 (M+l)
EXEMPLO 108: Síntese da l-{ (2S)-2-amino-4-[2, 4-bis (trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -i1]-4-oxobutil}-4-(trifluormetil)pirolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 271</formula>
18,2 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 96% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 21,0 mg (0, 0346 mmol) do { (1S) -3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-3-oxo-l-{[2-OXO-4-(trifluormetil)pirolidin-l-il]metil}propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 180.
RMN-1H (CD3OD) 5 5,01-4,91 (2H, m) , 3, 98-3, 76 (4H,m) , 3, 72-3, 52 (4H, m) , 3,22 (1H, brs), 3,11 (1H, m) , 3,03-2,94 (1H, m) , 2, 89-2, 80 (1H, m) , 2, 73-2, 65 (1H, m) , 2,57-2,52 (1H, m)
Massa (m/e) 508 (M+l)
PREPARAÇÃO 181: Síntese do [ (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -3-oxo-l-{[2-QXO-4-(trifluormetil)pirolidin-l-il]metil}propll]carbamato de t-butila
30,0 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 82% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 25,0 mg (0,061 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluormetil)piro-lidin-l-il ] -butanóico obtido na PREPARAÇÃO 172 e 22,0 mg(0,061 mmol) do sal de ácido clorídrico de 2-(3-furil-)-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 96.
RMN-1H (CDC13) ô 8,26 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,04 (1H, d, J = 6,1 Hz) , 5,61-5,55 (1H, m), 4,84 (2H,s), 4,76-4,68 (2H, m), 4,18 (1H, brs), 3,98 (1H, brs), 3,74-3,46 (4H, m) , 3,10-2,98 (3H, m) , 2, 83-2, 77 (1H, m) , 2,63-2,50 (3H, m), 1,41-1,39 (9H, m)
Massa (m/e) 606 (M+l)
EXEMPLO 109: Síntese da 1-{ (2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-4-(trifluormetil)pirolidin-2-ona24,7 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 92% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 30,0 mg (0, 050 mmol) do [ (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxo-l-{[2-oxo-4-(trifluormetil)pirolidin-l-il]me-til}propil]carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 181.
RMN-^ (CD3OD) ô 8,36 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 7,09(1H, s), 4, 92-4, 90 (2H, m) , 3, 97-3, 80 (4H, m) , 3,70-3, 55 (4H,m), 3,15-3,10 (1H, m) , 3, 05-3, 95 (2H, m) , 2, 85-2, 72 (2H, m),2,65-2,55 (1H, m)
Massa (m/e) 506 (M+l)
PREPARAÇÃO 182: Síntese do {(1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butila
25 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 46% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 30,0 mg (0,096 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4- (4-metil-2-oxpiperidin-l-il)bu-tanóico obtido na PREPARAÇÃO 174 e 29,4 mg (0,096 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2,4-bis (trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 127.
RMN-1H (CDCI3) ô 6, 00-5, 94 (1H, m) , 5,12-4,81 (2H,m) , 4,19-4,05 (2H, m) , 3,88 (2H, brs), 3, 74-3, 66 (1H, m) ,3, 50-3, 40 (3H, m) , 3,30-3,15 (2H, m) , 2, 93-2, 82 (1H, m) ,2, 58-2, 37 (2H, m) , 2, 00-1, 88 (3H, m) , 1, 46-1, 44 (9H, m) ,1,04-1,03 (3H, m)
Massa (m/e) 568 (M+l)
EXEMPLO 110: Síntese da l-{ (2S)-2-amino-4-[2, 4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxopiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 274</formula>
21 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 95% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 25 mg (0, 044 mmol) do { (1S)-3-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carba-mato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 182.
RMN-XH (CD3OD) ô 5, 06-4, 94 (2H, m) , 4, 00-3, 86 (3H,m) , 3, 82-3, 74 (1H, m) , 3,61-3,59 (1H, m), 3, 50-3, 45 (2H, m),3,26 (1H, brs), 3,15 (1H, brs), 3,05-2,98 (1H, m), 2,92-2,85(1H, m) , 2, 47-2, 44 (1H, m) , 2, 07-1, 92 (3H, m) , 1,57 (1H,brs), 1,05 (3H, d, J = 4,8 Hz)
Massa (m/e) 468 (M+l)
PREPARAÇÃO 183: Síntese do { (1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -1-[(4-metil-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamatode t-butila43 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 80% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 30,0 mg (0,096 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-l-il)bu-tanóico obtido na PREPARAÇÃO 174 e 29,2 mg (0,096 mmol) dosal de ácido clorídrico de 2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido na PREPARAÇÃO 96.
RMN-^ (CDC13) ô 8,30 (1H, s), 7, 54-7, 53 (1H, m) ,7,09 (1H, s), 5,92-5,90 (1H, m), 4,89 (1H, s), 4,80-4,76 (1H,m) , 4,23 (1H, brs), 3, 94-3, 79 (3H, m) , 3, 68-3, 39 (4H, m) ,3,11-3,03 (2H, m) , 2, 97-2, 87 (1H, m) , 2, 57-2, 47 (2H, m) ,2, 03-1, 87 (3H, m) , 1, 46-1, 44 (9H, m), 1,03 (3H, d, J = 5,6 Hz)
Massa (m/e) 566 (M+l)
EXEMPLO 111: Sintese da l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 275</formula>
37 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 97% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 43 mg (0,076 mmol) do {(1S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(4-metil-2-oxpiperidin-l-il)metil]-3-oxpropil}carbamatode t-butila obtido na PREPARAÇÃO 183.
RMN^H (CD3OD) ô 8,24 (1H, d, J = 0,8 Hz) , 7,57-7,52 (1H, m) , 6,96 (1H, d, J = 1,2 Hz) , 4, 79-4, 73 (2H, m) ,3, 90-3, 82 (4H, m) , 3,77-3,71 (1H, m) , 3,51-3,47 (1H, m) ,3,43-3,31 (2H, m), 3,03 (1H, brs), 2, 97-2, 90 (1H, m) , 2,84-2,75 (1H, m), 2, 40-2, 34 (1H, m) , 2,01-1,80 (3H, m), 1,46 (1H,brs), 0,93 (3H, d, J = 4,0 Hz)
Massa (m/e) 466 (M+l)
PREPARAÇÃO 184: Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
(1) Síntese da ciclobutanocarboximidamida
1,28 g do composto do título foram obtidos em umrendimento de 87% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(1),exceto que foi usado 1,22 g (15 mmols) de ciclobutanocar-bonitrila.
RMN-1H (CD3OD) ô 3,50 (1H, m) , 2,35 (4H, m) , 2,1(1H, m), 1,9 (1H, m) :
(2) Síntese do 2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d] [pirimidin-7(SH) -carboxilato de t-butila
200 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 33% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(2),exceto que foram usados 500 mg (1,69 mmol) do 3-oxo-4-(trifluoracetil)piperidin-l-carboxilato de t-butila e 166 mg(1,69 mmol) da ciclobutanocarboximidamida obtida na etapa'(1) acima descrita.RMN-XH (CDCI3) ô 4,69 (2H, s), 3,80 (1H, m) , 3,70(2H, t, J = 5,5 Hz), 2,97 (2H, br s), 2,45 (2H, m) , 2,37 (2H,m), 2,08 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,49 (9H, s)
Massa (m/e) 358 (M+l)
(3) Síntese do sal de ácido clorídrico de 2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina
100 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 69% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 58-(3),exceto que foram usados 200 mg (0,56 mmol) do 2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d][pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butila obtido na etapa (2) acima descrita.
RMN-XH (CD3OD) ô 4,47 (2H, s), 3,85 (1H, m), 3,59(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,29 (2H, br s), 2,4 (4H, m) , 2,14 (1H,m) , 1,95 (1H, m)
Massa (m/e) 258 (M+l)
PREPARAÇÃO 185: Síntese do {(1S)-3-[2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il] -1-{[(5R)-5-metil-2-oxopiperidin-l-il]metil}-3- ;oxopropil}carbamato de t-butila
65,0 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 65% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 57 mg (0,181 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2~oxopiperidin-l-il]butanóico obtido na PREPARAÇÃO 51 e 40,0 mg (0,164 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-ciclobutil-4-(trifluor-metil) -5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 184.RMN-1H (CDCI3) ô 5, 87-5, 83 (1H, m) , 4, 88-4, 80 (1H,m) , 4, 75-4, 64 (1H, m), 4,18-4,15 (1H, m), 3, 90-3, 74 (3H, m) ,3, 58-3, 47 (2H, m) , 3, 36-3, 33 (1H, m) , 3, 08-2, 96 (3H, m) ,2, 86-2, 80 (1H, m) , 2, 50-2, 30 (8H, m) , 2,10-2,03 (1H, m) ,2, 00-1, 90 (2H, m) , 1,81-1,78 (1H, m) , 1, 43-1, 39 (9H, m) ,0,99-0,98 (3H, m)
Massa (m/e) 554 (M+l)
EXEMPLO 112: Síntese da (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 278</formula>
42,4 mg do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 80% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 65,0 mg (0,117 mmol) do {(1S)-3-[2-ciclo-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-l-{[(5R)-5-metil-2-oxopiperidin-l-il]metil}-3-oxo-propil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 185.
RMN-1H (CD3OD) ô 4, 92-4, 80 (2H, m) , 3,91-3,83 (3H,m), 3, 64-3, 62 (1H, m) , 3,55-3,41 (3H, m), 3,11-3,00 (3H, m),2, 78-2, 73 (1H, m) , 2, 65-2, 56 (1H, m) , 2,52-2,31 (6H, m) ,2,19-2,100 (1H, m) , 2, 03-1, 94 (2H, m) , 1, 87-1, 84 (1H, m) ,1,58-1,47 (1H, m), 1,04 (3H, d, J = 6,8Hz)
Massa (m/e) 454 (M+l)PREPARAÇÃO 186: Síntese do { (1S)-3-[2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -1-[(5,5-diflúor-2-oxopiperidin-l-il)metil]-3-oxopropil}carbamato de t-butila
67,0 do composto do titulo foram obtidos em umrendimento de 64% no mesmo modo como na PREPARAÇÃO 45,exceto que foram usados 61 mg (0,181 mmol) do ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-diflúor-2-oxopiperidin-l-il)butanóico obtido na PREPARAÇÃO 57 e 40,0 mg (0,164 mmol)do sal de ácido clorídrico de 2-ciclobutil-4-(trifluor-metil) -5, 6, 7 , 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina obtido naPREPARAÇÃO 194.
RMN-1H (CDC13) ô 5,77 (1H, brs), 4, 88-4, 80 (1H, m) ,4, 73-4, 65 (1H, m) , 4,22-4,18 (1H, m) , 3, 88-3, 68 (5H, m) ,3, 59-3, 48 (2H, m) , 3, 04-2, 98 (2H, m) , 2, 84-2, 79 (1H, m) ,2, 58 -2, 50 (3H, m) , 2, 48-2, 34 (4H, m) , 2, 30-2,20 (2H, m) ,2,10-2,03 (1H, m) , 1, 98-1, 92 (1H, m) , 1,41-1,40 (9H, m)
Massa (m/e) 576 (M+l-BOC)
EXEMPLO 113: Síntese da 1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
43,9 mg do composto do título foram obtidos em umrendimento de 7 9% no mesmo modo como no EXEMPLO 22, excetoque foram usados 67 mg (0,116 mmol) do { (1S)-3-[2-ciclo-butil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(5,5-diflúor-2-oxopiperidin-l-il)metil]-3-oxopro-pil}carbamato de t-butila obtido na PREPARAÇÃO 186.
RMN^H (CD3OD) õ 4,91-4,79 (2H, m) , 3, 87-3, 80 (5H,m), 3,53-3,48 (3H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,73-2,32 (9H, m),2,14-2,11 (1H, m) , 1, 99-1, 96 (2H, m)
Massa (m/e) 476 (M+l)
EXPERIMENTO: Medição da capacidade de inibir a atividade daDPP-IV
A dipeptidil Peptidase-IV (DPP-IV), conhecida comoserina protease, foi obtida por modificação do método conhe-cido (Tanaka t. e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, (1994)91, 3082-3086), o qual compreende as etapas de clonagem,purificação por uso do Baculovirus e ativação. A DPP-IV foiusada para testar a eficácia farmacêutica de inibidorescandidatos como se segue. A DP-IV clonada foi expressa noBaculovirus, o qual foi purificado por coluna de niquel eentão submetido à diálise. Os inibidores sintetizados nosExemplos foram testados para determinar a sua atividade deligação usando um substrato fluorescente, Ac-Gly-Pro-AFC. Asreações das enzimas foram conduzidas para diversas concen-trações de inibidores, usando Ac-Gly-Pro-AFC a 100 M, a 25°C,em uma solução de tampão contendo HEPES a 50 mmol (pH 7,4),com a concentração de DP-IV sendo 7,1 nM. O valor de IC50 doinibidor foi determinado por medição da quantidade de fluo-rescência emitida em um espectrômetro fluorescente, apóspermitir a reação da enzima por 1 hora, e então cálculo daconcentração dos inibidores que exibem 50% de inibição dareação da enzima total. Como o espectrômetro fluorescente,foi usado o espectrômetro fluorescente Spectra MAX GeminiXSda Molecular Device Co. e a freqüência de excitação e afreqüência de emissão foram ajustadas para 400 nm e 505 nm,respectivamente. O resultado é resumido na TABELA 1 abaixo
[TABELA 1]
<table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table>
Aplicabilidade Industrial
Conforme acima descrito, os novos compostos deacordo com a presente invenção inibem a atividade da DPP-IV,resultando em altos niveis de insulina e niveis diminuídosde glicose no sangue. Desse modo, estes compostos podem serusados como formulações para tratar ou prevenir as doençasrelacionadas à DPP-IV, por exemplo, diabete melito (parti-cularmente, tipo II), obesidade e similar.
As outras modalidades e usos da invenção serãoaparentes para aqueles versados na técnica a partir deconsideração do relatório descritivo e prática da invençãodivulgada neste' documento. Pretende-se que o relatóriodescritivo e os' exemplos sejam considerados como ilustra-tivos somente, com o escopo das modalidades particulares dainvenção indicado pelas reivindicações a seguir.

Claims (10)

1. Composto, CARACTERIZADO por ser da seguintefórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 284</formula>onde(A) A é selecionado a partir do grupo queconsiste em substituintes das seguintes fórmulas (2) a (7) :<formula>formula see original document page 284</formula>onde Ri é hidrogênio, ou alquila de C1-C4 subs-tituída ou não substituída; e X é carbono ou nitrogênio;(ü)<formula>formula see original document page 284</formula>onde R2 é hidrogênio, ou alquila de Ci-C4 subs-tituída ou não substituída;(iii)<formula>formula see original document page 285</formula>onde R3 é hidrogênio, ou alquila de C1-C4,cicloalquila, arila ou heteroarila substituida ou não subs-tituida; e R' 3 é hidrogênio, ou CF3;<formula>formula see original document page 285</formula>onde R4 é hidrogênio, halogênio, ou alquila de Ci-C4 substituida ou não substituida, ou selecionado a partirdos substituintes das seguintes fórmulas (6a) e (6b):<formula>formula see original document page 285</formula><formula>formula see original document page 286</formula>onde R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila de Ci~C4 substituida ou não substituida; e X é oxigênio, enxofre,ou sulfona;<formula>formula see original document page 286</formula>onde R6 é halogênio, ou alquila de C1-C4 subs-tituida ou não substituida;(B) B é selecionado a partir do grupo queconsiste nos substituintes das seguintes fórmulas (8) a<formula>formula see original document page 286</formula>onde R7, Re, R9 e Rio são, cada um, independente-mente hidrogênio, halogênio, ou alquila de C1-C4 substituidaou não substituida;(ii)<formula>formula see original document page 287</formula>onde Rn, R12 e R13 são, cada um, independentementehidrogênio, halogênio, ou alquila de C1-C4 substituida ounão substituida; e Y é oxigênio, enxofre ou S02;(iii)<formula>formula see original document page 287</formula>onde R14 e Ri5 são, cada um, independentementehidrogênio, halogênio, ou alquila de C1-C4 substituida ounão substituida; e Z é -CH- ou oxigênio, onde Z for oxigênio,R14 é nada;<formula>formula see original document page 287</formula>onde R17 é alquila de C1-C4 substituida ou nãosubstituida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que a alquila de C1-C4 substituída é a alquila substi-tuída com halogenio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que o halogenio é o fluoreto.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que A é o substituinte da fórmula (5), e R3 na Fórmula 5é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintessubstituintes:(i) hidrogênio;(ii) alquila de C1-C4 substituída ou nãosubstituída;(iii) fórmula -CH2-Ri8r onde Ris é alcoxialquila deC1-C4, ou cicloalquila de C3-C7 não substituída ou substi-tuída com halogenio ou hidróxi, ou fenila não substituída ousubstituída com halogenio ou hidroxila, ou heteroarila;(iv) cicloalquila de C3-C7 substituída ou nãosubstituída;(v) fórmula<formula>formula see original document page 288</formula>onde R19 e R20 são, cada um, independentementehidrogênio, halogenio, ou alquila de C1-C4 substituída ounão substituída; e(vi) heteroarila de 5 elementos ou 6 elementos,não substituida ou substituída com halogênio ou hidróxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que a cicloalquila de C3-C7 e a alquila de C1-C4 subs-tituídas são a cicloalquila e a alquila substituídas comhalogênio ou hidróxi.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que a heteroarila é o 2-furano, o 3-furano, o 2-tiofeno,o 3-tiofeno, a 2-piridina, a 3-piridina, a 4-piridina, o 2-pirrol ou o 3-pirrol.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que o composto é um estereoisômero como representado naseguinte fórmula (la):<formula>formula see original document page 289</formula>onde A e B são os mesmos como na fórmula 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fatode que o composto é selecionado a partir do grupo queconsiste nos seguintes compostos:-3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-oxazolidin-2-ona;-3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5-metil-oxazoli-din-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4,4-dimetil-piro-lidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-flúor-pirolidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-pirolidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5, 6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-flúor-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-metil-pirolidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-l, 5-diidro-pirrol-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-metil-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5,5-diflúor-pipe-ridin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5R-metil-piperi-din-2-ona;-3- [2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-3-aza-biciclo[3.1-0]hexano-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-trifluormetil-pirolidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-4-trifluormetil-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-5-trifluormetil-piperidin-2-ona;-4- [2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-5,6-diidro-8H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-butil]-6-metil-morfolin-3-ona;-1-[2S-amino-4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-4,5-diidro-7H-isooxazolo[3,4-c]piridin-6-il)butil]-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluormetil-1,4,5,7-tetra-idro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-butil]-piperidin-2-ona;-1-[2S-amino-4-oxo-4-(4-trifluormetil-5,8-diidro-6H-pirido[3, 4-d]pirimidin-7-il)-butil]-5R-metil-l-piperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluor-metil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-me-tilpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluor-metil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7 (6H)-il]butil}-5,5-difluor-piperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluormet-il) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorme-til)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til }-6-metilmorfolin-3-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluormetil)-3, 4-di-idroisoquinolin-2(1H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluormetil)-3,-4-diidroisoquinolin-2(1H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-1(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorfenil)-4-(tri-fluorme til) -5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorfenil)(trif luormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) - il-] --4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorfenil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]--4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] --4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[l,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-5-metilpiperidin-2-ona;(6S)-4- [ (2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5, c]piridin-5(4H)-il}butil]-6-metilmorfolin-3-ona;1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluormetil)fenil]-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il}butil]-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-6,7-diidro[1, 3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(4-fluorfenil)6, 7- diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;l-{ (2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorfenil)-6, 7-diidro[1,3]tiazolo [4,5,c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2R)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H) -il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetraidro-2H-piran-4il)-6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}--5,5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluormetil)--6,7-diidro[1,3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluormetil)-6, 7-diidro[1, 3]tiazolo[4,5,c]piridin-5(4H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(cicloprppilmetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorbenzil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4- oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;l-{ (2S) -2-amino-4-oxo-4- [2- (:2-tienil) -4- (trifluor-metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluorme-til)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5- metilpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-di-fluorpiperidin-2-ona;(5R)(2S)-2-amino-4- [2-(3-furil)-4-(trifluorme-til)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}--5-metilpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,-8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-di-fluorpiperidin-2-ona;-(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(lH-pirrol-2-il)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2- (lH-pirrol-2-il)-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(tri-fluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-di-fluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil)-5,-8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metil-morfolin-3-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,-8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-di-fluorpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metil-piperidin-2-ona;(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il] -4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;(6R)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-me-tilmorf olin- 3 -ona ;(5S)-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5-me-tilpiperidin-2-ona;(5S)-l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-me-tilpiperidin-2-ona;(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona;(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metil-piperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-dii-dropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluor-piperidin-2-ona;-(5R)-4-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,-8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metil-morfolin-3-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5, 5-di-fluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluormetil)--5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluormetil)-5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluormetil)--5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metil-morfolin-3-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoretil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-5,5-di-fluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoretil) -5,-6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]butil}-6-me-tilmorfolin-3-ona;-4-{(2S)-2-amino-4-[2.4-bis(trifluormetil)-5,8-di-idropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metiltio-morfolin-3-ona;-l-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluormetil)-5,-8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-di-fluorpiperidin-2-ona;(6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluorme-til)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona;-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[3- (trifluormetil)-5,6-di-idro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7 (8H)-il]butil}-6-metil-tiomorfolin-3-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluormetil) -5,8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il] -4-oxobutil}-5-metil-piperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido [3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;(6S)-4-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil) -4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H) -il]butil}-6^metilmorfolin-3-ona;l-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoretil)-4-(tri-fluormetil) -5, 8-diidropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H) -il]butil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;(5R)-l-{ (2S)-2-amino-4-oxo-4- [2-propil-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona;1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluorme-til) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5, 5-difluorpiperidin-2-ona;(5R) -l-{(2S)-2-amino-4-[2- (fluormetil)-4-(trifluor-metil) -5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobu-til }-5-metilpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluormetil)-4-(trifluorme-til)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-dii-dropirido [3, 4-d] pirimidin-7 (6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-l,5-diidro-2H-pirrol-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1,5-diidro-2H-pirrol-2-ona;l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-dii-dropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxo-pirolidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-pirolidin-2-ona;l-{ (2S) -2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5,8-dii-dropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-(trifluor-metil)piperidin-2-ona;l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-dii-dropirido [3, 4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(trifluor-metil) pirolidin-2-ona;l-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluormetil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(tri-fluormetil)pirolidin-2-ona;l-{ (2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluormetil)-5, 8-dii-dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxo-piperidin-2-ona;-l-{ (2S)-2-amino-4-[2- (3-furil)-4-(trifluormetil)--5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpiperidin-2-ona;(5R)-l-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluor- metil)-5,8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil }-5-metilpiperidin-2-ona;-l-{(2S)-2-amino-4- [2-ciclobutil-4-(trifluormetil)--5, 8-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluorpiperidin-2-ona.
9. Composição farmacêutica para inibir a Dipeptidil Peptidase-IV (DPP-IV), CARACTERIZADA por compreender ocomposto de Fórmula 1 como definido na reivindicação 1 ou umseu sal farmaceuticaraente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a composiçãoé usada para tratar ou prevenir diabete melito ou obesidade.
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