BRPI0609632A2 - preparo de famciclovir e outros derivados de purina - Google Patents
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Abstract
PREPARO DE FAMCICLOVIR E OUTROS DERIVADOS DE PURINA. Derivados de purina substituidos na posição 9 de fórmula (I) são preparados a partir de um material de iniciação de purina cloro-substituído, primeiro fazendo uma substituição de alquila na posição 9, então, formando a cadeia lateral esterificada desejada, reduzindo a mesma e hidrogenando o diol resultante antes de adição de grupos alquilcarbonila.
Description
RELATÓRIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção Para "PREPARO DE FAMCICLOVIR E OUTROS DERIVADOS DE PURINA"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere ao preparo de vários derivados de purina 9 - substituídos, incluindo famciclovir.
Antecedentes da Invenção
Famciclovir (9-[4-acetóxi-3-(acetóximetil)but-1-il] -2- aminopurina) é um de uma série de compostos conhecidos por terem atividade antiviral útil e descrito, por exemplo, no EP 141,927. O famciclovir tem atividade antiviral relevante para o tratamento de uma série de infecções virais, incluindo herpes simplex, varicela-zoster e hepatite.
Uma série de diferentes vias para preparo de derivados de purina, tais como famciclovir, são conhecidas, incluindo aquelas descritas no EP 182,024, US 5,684,153, US 5,138,057, US 5,917,041, US 6,761,767 e WO 2004/110343.
Um método, apresentado abaixo no Esquema 1, é conhecido do EP 182,024 e das patentes US 5,684,153; 5,138,057 e 6,761,767. Aqui, o X sobre o composto de iniciação 6 é halogênio ou qualquer outro grupo de condução, tal como tosila ou mesila. <formula>formula see original document page 3</formula>
Esquema 1
O material de iniciação, 2-amino-6-cloro-purina (composto 1) , está comercialmente disponível em um preço razoável. Contudo, um problema comum associado a esse processo é a falta de régio-seletividade, uma vez que o isômero na posição 7 indesejado é gerado simultaneamente, reduzindo o rendimento e requerendo uma etapa de separação para remover esse isômero indesejado (inativo).
Um outro método, apresentado como Esquema 2, é conhecido da US 5,971,041. <formula>formula see original document page 4</formula>
Esquema 2
O método do Esquema 2 tenta se dirigir a esse problema de forma a maximizar o percentual de composto 9 - substituído desejado através de controle cuidadoso das condições de reação. Contudo, os compostos de iniciação 8 e 9 não estão comercialmente disponíveis e têm de ser preparados separadamente. Também, o rendimento global para o famciclovir é baixo, menos de 30 %.
Um método mais recente, apresentado como Esquema 3, é descrito no WO 2004/110343. <formula>formula see original document page 5</formula>
Esquema 3
Mas esse processo produz famciclovir apenas em torno de um rendimento global de 18 %. Novamente, o composto 11 usado nesse processo não está comercialmente disponível e tem de ser preparado a partir de nitrouracila.
Os métodos descritos nos esquemas 2 e 3 fornecem uma solução ao problema de régio-seletividade mencionado acima através da introdução da cadeia lateral de alquila primeiro sobre a posição 9 desejada, antes de formação do anel de imidazola fundido. Todavia, uma deficiência comum nesses métodos é seu procedimento extenso e baixo rendimento global. Um objetivo da presente invenção é fornecer um processo alternativo para o preparo de derivados de purina, tal como famciclovir.
Um objetivo de modalidades específicas da invenção é fornecer um processo para o preparo desses derivados de purina com eficiência aperfeiçoada, por exemplo, com um número reduzido de etapas e/ou rendimento aperfeiçoado do produto final desejado.
Resumo da Invenção
De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para o preparo de um derivado de purina de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
compreendendo reação de um composto de fórmula VI:
<formula>formula see original document page 6</formula>
com X-R3-X para formar um composto de fórmula V: <formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 é selecionado do grupo consistindo de amino, hidroxila e C1-6 alquila (opcionalmente substituída) , R2 é halo ou um grupo de extração de elétrons, R3 é C1-6 alquila (opcionalmente substituída) e cada X é, independentemente, um grupo de condução. Todos os substituintes são opcionalmente protegidos.
Descobriu-se que o emprego dessa etapa resulta na formação do composto 9-substituído de fórmula V com alta régio-seletividade, o isômero 9-substituído sendo obtenível em modalidades específicas da invenção, em uma proporção de 15-20:1 comparado com a formação do isômero 7-substituído contaminante. Conseqüentemente, há uma contaminação significativamente reduzida pelo isômero indesejado, necessidade reduzida de separação dos produtos dessa etapa de reação e rendimento global aperfeiçoado do produto final desej ado.
Em um outro método da invenção, um derivado de purina desejado de fórmula I é obtido em um método compreendendo hidrogenação de um diol intermediário de fórmula III: <formula>formula see original document page 8</formula>
de modo a gerar um composto de fórmula II:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em operação de um método da invenção empregando essa etapa, há um alto rendimento do intermediário II desejado e ausência de uma reação colateral de trans-acetilação observada em métodos da técnica anterior, nos quais a etapa de hidrogenação correspondente é realizada sobre um intermediário de diéster.
Um método preferido da invenção emprega ambas as etapas detalhadas acima, isto é, reação de um composto de fórmula VI com X-R3-X, para formar um composto de fórmula V e também hidrogenação de um composto intermediário de fórmula III de modo a formar um composto de fórmula II. Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas
Uma modalidade preferida da invenção fornece um processo em cinco etapas para a fabricação de um composto de fórmula I a partir de um material de iniciação de fórmula VI. A formação inicial de composto V e uma etapa intermediária de hidrogenação são conforme descrito acima. Outras etapas são como segue.
Um composto de fórmula V pode ser convertido em um composto de fórmula IV:
<formula>formula see original document page 9</formula>
(IV)
através de reação de composto V com CH2(COOR4)2, tipicamente sob condições básicas, em que cada R4 é, independentemente, um grupo de modo que subseqüente hidrogenação fornece um diol. R4 pode ser C1-6 alquila (opcionalmente substituída por halo, amino, hidroxila 1 e/ou C1-6 alquila) , de preferência C1-3 alquila. Geralmente, ambos os grupos R4 são os mesmos.
0 composto de fórmula IV pode, então, ser submetido a uma reação de redução usando um agente de redução para forncer um composto de diol de fórmula III.
0 composto de fórmula II pode ser convertido ao produto final de fórmula I através de reação com (R5)2O, em que cada R5 é, independentemente, selecionado de C1-6 alquilcarbonila, de preferência C1-3 alquilcarbonila. Geralmente, ambos os grupos R5 são os mesmos.
Para o preparo de famciclovir, de acordo com uma modalidade preferida da invenção, Ri é amino, R2 é cloro, R3 é etila e R5 é acetila.
Embora um processo de uma modalidade específica tenha, vantajosamente, sido usado para preparo do composto particular famciclovir, o processo, mais geralmente, pode ser empregado para obter outros derivados de purina com diferentes cadeias laterais localizadas na posição 9 da purina. Por exemplo, o grupo R5, acetila de famciclovir, pode ser substituído por qualquer grupo alquilcarbonila, especialmente C1-6 alquilcarbonila, pref erivelmente C1-3 alquilcarbonila, opcionalmente substituída, por exemplo, por halo, hidroxila e/ou C1-6 alquila. Separadamente, a butila 2-substituída de famciclovir (R3CH) pode ser substituída por outra cadeia de alquila (veja discussão adicional abaixo) tal como C1-6 alquila, pref erivelmente C1- alquila, opcionalmente substituída, por exemplo, por halo, amino, hidroxila e/ou C-6 alquila. Halo ou halogênio se refere a flúor, cloro, bromo e iodo, preferivelmente bromo ou cloro, mais preferivelmente cloro.
O substituinte 2-amino de famciclovir (Ri) pode também e independentemente das variações mencionadas em alguma parte ser substituído, em outras modalidades da invenção, por um substituinte alternativo. Uma opção é que não haja substituinte, isto é, um hidrogênio. Outra opção é que a posição 2 seja substituída por um grupo selecionado de amino, hidroxila (ambos opcionalmente protegidos) ou C1-6 alguila, pref erivelmente C1-3 alguila, opcionalmente substituída, por exemplo, por amino, hidroxila e/ou C1-6 alguila.
O material de iniciação de uma modalidade específica é 2-amino-6-cloro-purina, mas pode geralmente ser uma purina substituída nas posições 2 e 6 de acordo com o acima.
A substituição do material de iniciação de purina ou derivado de purina na posição 9 por um grupo alquila, conforme mostrado, por exemplo, na etapa 1 no exemplo, pode ser realizada usando X-C2-6 alguila-X, onde cada X é, independentemente, um grupo de condução, tal como halogênio, p-tosila, mesila, triflato, alguilcarbonato, de preferência halogênio. Solventes adeguados para essa etapa incluem solventes polares, tais como DMF, DMSO, acetonitrila e misturas dos mesmos. A etapa é, adeguadamente, realizada na presença de uma base, a gual pode ser uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou Na2CO3, KOH e/ou NaOH ou misturas apropriadas dos mesmos.
A conversão do composto V no composto IV (etapa 2 no exemplo) é, adeguadamente, realizada na presença de uma base, a gual pode ser K2CO3 ou KOH ou mesmo uma amida de lítio, tal como LDA. O solvente usado pode ser similar àguele para a etapa 1. Não há muita reação colateral em geral nessa etapa e rendimentos em torno de 96 % podem ser obtidos.
A conversão do composto IV no composto III (etapa 3 no exemplo) é uma redução da funcionalidade éster, para a qual uma série de agentes de redução conhecidos são adequados.
O diol sobre o composto III pode ser hidrogenado no composto II (etapa 4 no exemplo) através de qualquer catalisador adequado, tal como Pt, Pd, Ni de Raney. Em virtude do fato de a hidrogenação ser realizada em solvente alcoólico nos processos da técnica anterior, a acetilação cruzada do solvente ocorria, o que significa que um grupo acetila sobre o grupo de cadeia lateral 9 poderia ser perdido para fornecer um álcool de purina 9-substituído. Essa reação colateral é substancialmente evitada no presente processo.
O composto II pode ser convertido ao composto I (etapa 5 no exemplo) em um solvente orgânico inerte, tal como CH2Cl2, CH3Cl, EtOAc, etc. e misturas dos mesmos. No exemplo, essa etapa é realizada na presença da trietilamina através de piridina ou quaisquer aminas terciárias também podem ser usadas.
O processo descrito aqui se dirige aos problemas discutidos na técnica antecedente. Os materiais de iniciação e reagentes usados no processo já estão todos comercialmente disponíveis em um preço razoável. Na modalidade específica, usando os compostos VI e 1,2- dibromoetano, a invenção forma a purina alquilada na posição 9 desejada em uma proporção de 15-20:1 (posição 9 contra isômero na posição 7), um aperfeiçoamento com relação aos métodos conhecidos. O processo compreende 5 etapas e, como um exemplo, produziu famciclovir com um rendimento global acima de 4 0 %, novamente um aperfeiçoamento. Outra característica no processo é a vantagem operacional obtida através de hidrogenação de um diol ao invés de um diéster, evitando as reações colaterais de trans-acetilação. Fazendo referência ao exemplo, isso, por sua vez, reduziu a impureza potencial e aumentou o rendimento do processo.
A invenção é agora descrita em maiores detalhes com referência a uma modalidade específica, conforme apresentado no esquema a seguir.
Exemplo 1
Preparo de Famciclovir
O famciclovir foi preparado de acordo com o esquema sintético a seguir: <formula>formula see original document page 14</formula>
As etapas eram como segue.
Etapa 1: Preparo de
2-amino-6-9-cloro-(2-bromoetil)purina (2)
Uma mistura de 2-amino-6-cloropurina (33,9 g, 0,2 moles), carbonato de potássio (69 g, 0,5 moles) e DMF (340 ml) foi colocada em um frasco com 3 gargalos de 1 L e aquecida a 60-65 0C durante 1 hora. Então, o 1,2- dibromoetano (112,8 g, 0,6 moles) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi, então, esfriada e filtrada. A solução do filtrado foi concentrada através de destilação em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com metanol (170 ml) e esfriado para 0-5 °C. O composto 2 do título foi obtido na forma cristalina (50,3 g, rendimento de 91 %). 1H NMR (d-DMSO): 3,89 (t, 2H, CH2CH2Br), 4,45 (t, 2H, CH2CH2Br), 6,94 (s, 2H, NH2), 8,15 (s, 1H, aromático). Etapa 2: Preparo de
2-[2-(2-amino-6-cloro-9H-purina-9-il)-etil]-1,3-malonato de dietila (3)
A um frasco de reação de 1 L seco foram seqüencialmente adicionados DMF (380 g) , K2CO3 anídrico (55 g, 0,04 moles), composto 2 intermediário (98 g, 0,06 moles) e malonato de dietila (40 g, 0,0145 moles). A mistura foi aquecida para 60 C e agitada a 60 °C durante 50 horas. Então, o sal de carbonato foi removido através de filtração. O solvente foi, então, recuperado através de destilação em pressão reduzida (mantendo-se a temperatura abaixo de 95 °C todas as vezes) . 0 resíduo foi esfriado para a temperatura ambiente e dissolvido com metanol (400 g). O composto 3 do título foi recuperado após a solução de 15 metanol ser mantida a 0-4 °C durante 4 horas (48 g, rendimento de 95%).
1H NMR (d-DMSO) : 1,10 (t, 6H, CH2CH3), 2,33 (q, 2H, NCH2CH2CHCO) , 3,52 (t, 1H) , 3,59 (m, 4H, OCH2CH3) , 4,11 (t, 2H, NCH2CH2CHCO) , 6,87 (s, 2H, NH2), 8,06 (s, 1H, aromático).
Etapa 3: Preparo de
2-[2-(2-amino-6-cloro-9H-purina-9-il)-etil]-1,3-propanodiol (4)
A um frasco de 1 L foi adicionado o diclorometano (350 ml) para dissolver o composto 3 intermediário (50 g, 0,013 moles), seguido por NaBH4 (17,5 g, 0,046 moles) e metanol (95 ml) . A mistura de reação foi agitada a 20-25 °C durante 2 horas, então, diluída com água (150 ml) e assentada em temperatura ambiente. A camada orgânica separada foi removida. A camada aquosa (junto com o sólido precipitado) foi esfriada com um banho de gelo/água e ácido clorídrico (25-30 %) foi adicionado lentamente até que a solução se tornasse neutra. O produto foi obtido através de resfriamento em um banho de gelo/água. O precipitado foi coletado através de filtração e, então, lavado com salmoura gelada. O diol 4 coletado foi seco sob vácuo (30 g, rendimento de 80 %).
1H NMR (d-DMSO) : 1, 42 (t, 1H, NCH2CH2CH) , 1,75 (q, 2H, NCH2CF2CH), 3,35 (d, 4H, CH2OH), 4,09 (t, 2H, NCH2CH2CH) , 4,45 (s, 2H, OH), 6,86 (s, 2H, Mi2), 8,12 (s, 1H, aromático).
Etapa 4: Preparo de
2-[2-(2-amino-9H-purina-9 -il)-etil]-1,3-propanodiol (5)
O diol 4 (25 g, 9,2 mmoles) foi dissolvido com um solvente misturado de acetato de etila (200 ml) e etanol (100 ml) em uma autoclave de aço de 1 L. O carvão de paládio (5 g) e trietilamina (12 g) foram adicionados também. A mistura de reação foi mantida a 55 °C sob pressão de hidrogênio (0,8 Mpa) durante 4 horas. A reação foi considerada como completa quando nenhuma captação de hidrogênio foi observada. O catalisador foi removido através de filtração após esfriar. O filtrado foi concentrado através de destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido através da adição de DCM e água. A camada aquosa separada foi extraída com mais DCM (30 ml χ 3) . A solução orgânica combinada foi seca e destilada para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido com acetato de etila (80 ml) e mantido em temperatura ambiente durante 4 horas. O produto foi coletado através de filtração e seco sob vácuo (18 g, rendimento de 82 %) .
1H NMR (d-DMSO) : 1,42 (m, 1H, NCH2CH2CH), 1,75 (q, 2H, NCH2CH2CH) , 3,42 (d, 4H, CH2OH), 4,09 (t, 2H, NCH2CH2CH) , 4,44 (s, 2H, OH), 6,44 (s, 2H, NH2), 8,05 (s, 1H, aromático), 8,54 (s, 1H, aromático). Etapa 5: Preparo de Famciclovir
A um frasco de 1 L seco foi adicionado o diol 5 intermediário (50 g, 21,5 mmoles), diclorometano (500 ml), trietilamina (31 g, 30,6 mmoles) e dimetilaminopiridina catalítica (3,1 g) . 0 anidrido acético (120 g, 31 mmoles) foi, então, adicionado gota a gota, mantendo-se a solução a 25-30 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Foi adicionado Água para diluir a mistura de reação e solução de hidroxila de sódio a 5 % (5 %) foi adicionada até que a solução se tornasse neutra. A camada orgânica separada foi lavada com água (200 ml χ 2), salmoura saturada e seca através de sulfato de sódio. 0 diclorometano foi, então, removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido com metanol em ebulição (180 ml). O famciclovir cristalizou mantendo-se a solução de metanol a 0-4 ºC durante 4 horas (60 g, rendimento de 90 %).
1H NMR (CDCl3): 1,89 (m, 2H, NCH2CH2CH) , 1,98 (m, 1H, NCH2CH2CH), 2,03 (s, 6H, CO CH3), 4,11 (d, 4H, CH2OCO), 4,19 (t, 2H, NCH2CH2CH) , 5,18 (s, 2H, NH2), 7,73 (s, 1H, aromático), 8,64 (s, 1H, aromático).
Conseqüentemente, foram fornecidos métodos para o preparo de derivados de purina tal como famciclovir.
Claims (14)
1. Método para preparo de um derivado de purina de fórmula I: <formula>formula see original document page 19</formula> caracterizado pelo fato de compreender reação de um composto de fórmula VI: <formula>formula see original document page 19</formula> (VI) com X-R3-X para formar um composto de fórmula V: <formula>formula see original document page 19</formula> (V) em que: R1 é selecionado do grupo consistindo de amino ou hidroxila (ambos opcionalmente protegidos) , Ci-6 alquila (opcionalmente substituída por amino, hidroxila e/ou C1-6 alguila), R2 é halo ou um grupo de extração de elétrons, R3 é C1-6 alquila (opcionalmente substituída por halo, amino, hidroxila e/ou C1-6 alquila), cada R5 é, independentemente, C1-6 alquilcarbonila (opcionalmente substituída por halo, hidroxila e/ou C1-6 alquila) e cada X é, independentemente, um grupo de condução.
2. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser realizado em um solvente polar na presença de uma base.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de compreender hidrogenação de um diol de fórmula III: <formula>formula see original document page 21</formula>
4. Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de ser realizado usando hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação.
5. Método para preparo de um derivado de purina de fórmula I caracterizado pelo fato de compreender hidrogenação de um diol de fórmula III de modo a proporcionar um composto de fórmula II, em que RiiR2, R3 e R5 são conforme definido acima.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de compreender conversão de um composto de fórmula V em um composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page 21</formula> através de reação de composto V com CH2(COOR4)2, em que R4 é selecionado de C1-6 alguila, opcionalmente substituída por halo, hidroxila, amino e/ou C1-6 alquila.
7. Método de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelo fato de ser realizado em um solvente polar na presença de uma base.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de compreender redução de um composto de fórmula IV para proporcionar um composto de fórmula III.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de compreender reação de um composto de fórmula II com (R5)2O para formar um composto de fórmula I.
10. Método de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelo fato de ser realizado em um solvente orgânico inerte.
11. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de ser realizado na presença de uma amina.
12. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo fato de a amina ser uma amina terciária.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para o preparo de famciclovir caracterizado pelo fato de R1 ser amino, R2 ser cloro, R3 ser etila e R5 ser acetila.
14. Método para preparo de famciclovir caracterizado pelo fato de ser substancialmente conforme aqui antes descrito com referência ao exemplo.
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