BRPI0609699A2 - metabolitos para antatonistas de nk-1 para êmese - Google Patents

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BRPI0609699A2
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Andreas Koblet
Torsten Hoffmann
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Hoffmann La Roche
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Abstract

METABOLITOS PARA ANTATONISTAS DE NK-1 PARA êMESE. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1) em que R é metila; E R^ 1^ é 4-metil-4-óxi-piperazin-1 -lia; ou R éCH~ 2~OHe R^ 1^é 4-metil-piperazin-1-ila ou é 4-metil-4-óxi-piperazin-1-ila; e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de NK-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "METABOLITOS PARA ANTATONISTAS DE NK-1 PARA ÊMESE".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R é metila; e
R1 é 4-metil-4-óxi-piperazin-1-ila; ou
R é CH2 OH e
R1 é 4-metil-piperazin-1 -ila ou é 4-metil-4-óxi-piperazin-1 -ila;e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos de fórmula I e seus sais são caracterizados porvaliosas propriedades terapêuticas. Foi surpreendentemente descoberto queos compostos da presente invenção são antagonistas do receptor de Neuro-cinina 1 (NK-1, substância P). A substância P é um undecapeptídeo de ocor-rência natural pertencente à família de peptídeos taquicinina, a última sendodesse modo chamada por causa de sua pronta ação contrátil em tecido demúsculo liso extravascular. O receptor para substância P é um membro dasuperfamília de receptores acoplados à proteína G.
O receptor de neuropeptídeo para substância P (NK-1) é am-plamente distribuído em todo o sistema nervoso mamífero (especialmentecérebro e glânglios espinhais), o sistema circulatório e tecidos periféricos(especialmente o duodeno e jejuno) e está envolvido na regulação de umnúmero de diversos processos biológicos.
As ações centrais e periféricas da taquicinina mamífera substân-cia P foram associadas com numerosas condições inflamatórias incluindoenxaqueca, artrite reumatóide, asma, e doença inflamatória do intestino bemcomo mediação do reflexo emético e a modulação de distúrbios do sistemanervoso central (CNS) tais como doença de Parkinson (Neurosci. Res.,1996, 7, 187-214), ansiedade (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) e depres-são (Science, 1998, 281, 1640-1645).
A evidência da utilidade de antagonistas de receptor de taquici-nina em dor, enxaqueca, especialmente enxaqueca, doença de Alzheimer,esclerose múltipla, atenuação de abstinência de morfina, alterações cardio-vasculares, edema, tal como edema causado por dano térmico, doençasinflamatórias crônicas tais como rinite reumatóide, asma/hiperatividadebrônquica e outras doenças respiratórias incluindo rinite alérgica, doençasinflamatórias do intestino incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, danoocular e doenças inflamatórias oculares revistas em "Tachykinin Receptor eTachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Além disso, os antagonistas de receptor de neurocinina 1 estãosendo desenvolvidos para o tratamento de diversos distúrbios fisiológicosassociados com um excesso ou desequilíbrio de taquicinina, em particularsubstância P. Exemplos de condições em que a substância P foi implicadaincluem distúrbios do sistema nervoso central tal como ansiedade, depres-são e psicose (WO 95/16679, WO 95/18124 e WO 95/23798).
Os antagonistas de receptor de neurocinina-1 são também úteispara o tratamento de doença de movimento e para o tratamento de vômitoinduzido.
Além disso, no "The New England Journal of Medicine, Vol. 340,No. 3 190-195, 1999", foi descrita a redução de êmese induzida por cisplati-na por um antagonista de receptor de neurocinina 1 seletivo.
Além disso, a US 5.972.938 descreve um método para tratar umdistúrbio psicoimunológico ou psicossomático por administração de um re-ceptor de taquicinina, tal como antagonista de receptor de NK-1.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas, que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo, o tratamento ou prevenção de certos distúrbios depressivos ou ê-mese pela administração de antagonistas de receptor de NK-1. Um episódiodepressivo maior foi definido como sendo um período de pelo menos duassemanas durante as quais, durante a maior parte do dia e quase todo o dia,existe humor deprimido ou perda de interesse ou prazer totalmente, ouquase todas as atividades.
Os objetos da presente invenção são compostos de fórmula I,que incluem
<formula>formula see original document page 44</formula>
5 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-óxi-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1)
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto I-2) e2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-4-óxi-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (I-3),
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, a preparação dos compostosacima mencionados, medicamentos contendo-os e sua fabricação bem co-mo o uso dos compostos acima mencionados no controle ou prevenção dedoenças, especialmente de doenças e distúrbios do tipo referido aos anterio-res ou na fabricação de medicamentos correspondentes.
Os mais preferidos são os compostos de fórmulas 1-1 e I-2. Foimostrado que estes compostos têm uma solubilidade melhorada com respei-to aos compostos similares, descritos na EP 1 035 115 A1 ou EP 1 103 545A1.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreendea) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 5</formula>
com OXONE® [(peroximonõssulfato de potássio) 2KHS05 KHS04 K2S04]para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
b) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
com NaBH4
para um composto de formula
<formula>formula see original document page 5</formula>
se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável.
O termo " sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e os semelhantes.A formação de sal é realizada em temperatura ambientede acordo com os métodos que são conhecidos per si só e que são familia-res a qualquer pessoa versada na técnica. Não apenas sais com ácidos i-norgânicos, porém também sais com ácidos orgânicos são considerados.Hidrocloretos, cloridratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleates, suc-cinatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos e os semelhantes, são e-xemplos de tais sais.
Os seguintes esquemas 1 e 2 descrevem os processos para apreparação de compostos de fórmula I em maiores detalhes. Os materiais departida de fórmula IV e II são conhecidos e podem ser preparados de acordocom métodos conhecidos na técnica.
Nos esquemas as seguintes abreviações foram usadas :
DIPEA N-etildiisopropil-amina
KHMDS potássio de hexametildisilazida
Esquema 1
<formula>formula see original document page 6</formula>
A mistura de N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (síntese descrita em DE10008042) em ácido clorídricoé agitada durante cerca de 18 horas a 100°C. Após resfriamento para 0°C,a mistura de reação é purificada e secada de maneira convencional. Em se-guida a uma suspensão de 4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamina eN.N-diisopropil etil amina em diclorometano é adicionado cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionila a 0°C. A mistura de reação é agitadadurante cerca de 2 horas em temperatura ambiente e 2 horas ao refluxo.Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura de reação é lava-da e secada e uma solução de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-isobutiramida em N,N-dimetilformamida é a-dicionada a 0°C a uma solução de potássio de bis(trimetilsilil)amida em te-traidrofurano. Após agitação a 0°C iodometano é adicionado. A mistura éagitada durante 2 dias em um frasco fechado. A mistura de reação é concen-trada e purificada.
A mistura do 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida obtido, solução de carbonatode sódio aquosa, acetato de paládio(ll), trifenilfosfina e ácido 2-formilfenílborônico em dimetoxietano é evacuada e carregada com argônio eagitada durante cerca de 2 horas a 80°C. Após resfriamento para temperatu-ra ambiente a mistura de reação é diluída, lavada e secada.
Em seguida a mistura de boroidreto de sódio em metanol é adi-cionada a 0°C 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formyl-fenÍI)-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-N-metil-isobütiramida. Após agitação a 0°G durante1 hora, é adicionada salmoura a 0°C. A mistura é agitada durante cerca de30 min, secada e purificada.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 7</formula>
A uma solução de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (síntese descrita emDE10008042) e carbonato de hidrogênio de sódio em metanol e água é adi-cionado sal triplo de monopersulfato de potássio em temperaturaambiente. Após agitar durante cerca de 6 horas a mistura de reação é con-centrada e purificada,
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I eseus sais de adição farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedadesfarmacológicas valiosas. Descobriu-se que os compostos da presente inven-ção são antagonistas do receptor de neurocinina 1 (NK-1, substância P).
Os compostos foram investigados de acordo com os testes for-necidos a seguir:
A afinidade dos compostos teste para o receptor de NKr foi ava-liada em receptores de NKi humana em células CHO infectadas com o re-ceptor de NKi humana (usando o sistema de expressão de virus Semliki) eradiorrotuladas com [3H] substância P (concentração final 0,6 nM). Os ensai-os de ligação foram realizados em tampão HEPES (50 mM, pH 7,4) conten-do BSA (0,04 %) leupeptina (8 ug / ml), MnCI2 (3mM) e fosforamidon (2 ^iM).Os ensaios de ligação consistiram em 250 (il de suspensão de membrana(1,25x105 células /tubo de ensaio), 0,125 jllI de tampão de agente de deslo-camento e 125 (xl de [3H]substância P. As curvas de deslocamento foramdeterminadas com pelo menos sete concentrações do composto. Os tubosde ensaio foram incubados durante 60 minutos em temperatura ambiente,tempo após o qual o conteúdo do tubo foi rapidamente filtrado sob vácuoatravés de filtros GF/C pré-embebidos durante 60 minutos com PEI (0,3%)com lavagens de 2 x 2 ml de tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4). A radioati-vidade retida nos filtros foi medida por contagem de cintilação. Todos os en-saios foram realizados em triplicata em pelo menos 2 experimentos separa-dos.
A afinidade para o receptor de NK-1, determinados como pKi édescrita na tabela abaixo :
<table>table see original document page 8</column></row><table>Em adição a sua boa afinidade para o receptor de NK-1, foimostrado que os compostos de fórmula 1-1 e I-2 mostram as vantagens emsuas propriedades farmacêuticas. Por exemplo, o composto de fórmula I-2mostra uma solubilidade e permeabilidade muito boas quando comparadocom compostos relacionados com a estrutura descritos na técnica anterior(EP 1 035 115). Os seguintes resultados podem ser fornecidos :
Solubilidade
Descrição de Método de Solubilidade de Equilíbrio
Os valores de solubilidade de equilíbrio foram determinados empH 4,2 (0,15 M de tampão Citrat). Uma quantidade conhecida de fármaco,geralmente 1 a 2 mg, foi adicionada a 250 ^l de tampão (tubos de vidro) e asuspensão resultante foi agitada durante 2 horas (21 °C), após 5 minutos desonificação. O pH da solução foi checado e corrigido se necessário (em casode correção de pH, a solução foi mais uma vez agitada e equilibrada ) e a-pós 24 horas a suspensão foi filtrada através de um filtro de 0,65 |o.m. A so-lução filtrada foi então ensaiada por HPLC para determinar a concentraçãode fármaco. Em casos onde o fármaco foi completamente dissolvido no tam-pão, o valor para solubilidade de equilíbrio foi assumido ser maior do que ovalor determinado por HPLC e foi reportado como tal. As soluções de maté-ria-prima ( ~1 mg/ml) em DMSO foram usadas em uma preparação de umacurva de calibraçao no tampão relacionado empregando-se analíticos deHPLC.
Resultados
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>
A solubilidade do presente composto I-2 é oito vezes maior doque o composto comparado, descrito na EP 1035 115.Permeabilidade
Descrição de Método:
A permeabilidade foi pesquisada pelo ensaio PAMPA PSR4p,que é baseado em microplacas de 96 cavidades. A permeabilidade é avalia-da empregando-se uma construção "sanduíche". Uma placa filtrante é reves-tida com fosfolipídeos (membrana) e colocada em uma placa doadora con-tendo uma solução de fármaco/tampão. Finalmente a placa filtrante é carre-io gada com solução de tampão (aceptor). A concentração doadora é medidaem partida-t (referência) e comparado com a concentração doadora e acep-tora após um certo tempo final-t.
A seguinte fixação é usada para o ensaio PAMPA PSR4p:Doador: 0,05 M de tampão MOPSO em pH 6,5 + 0,5 % (peso/volume) deácido glicólico.
Membrana: 10 % (peso/volume) de lecitina de ovo + 0,5 % (peso/volume) decholesterol em dodecano.
Aceptor: 0,05 de tampão MOPSO em pH 6,5
A manipulação de líquido é feita com um robô de pipetagemTECAN RSP150. A análise de fármaco é baseada na espectroscopia de UV.Todas as amostras são transferidas para placas de UV de 96 cavidades.Uma leitora de placa UV SpectralMax 190 é usada para coletar os espectrosdeUV.
As etapas de pipetagem podem ser divididas em quarto partes:1. Diluição de soluções de matéria prima e filtração, 2. Preparação de refe-rência e sanduíche de PAMPA PSR4p, 3. Transferência de soluções acepto-ras em placa de UV, 4. Transferência de soluções doadoras em placa UV. Oensaio de PAMPA PSR4p contém informação com respeito à precipitação deamostra nos espectros de UV de tampão doador da amostra, lida no iníciodo ensaio (partida-t: referência) e no final (término-t: doador, aceptor) permi-te a determinação de uma distribuição de amostra em doador, membrana eaceptor. Por causa do tempo de permeação conhecido (término-t, partida-t)uma constante de permeação pode ser recuperada. A unidade desta cons-tante é de 10"6 cm/s, indicando que este é um valor cinético ou em outraspalavras a velocidade de permeação.Resultados
<table>table see original document page 12</column></row><table>Pode ser dito que a velocidade de permeação é trêsvezes maior do que o composto I-2, quando comparado com o compostocorrespondente, descrito naEP 1 035 115.
Além disso, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (EP 1 035 115) tem o poten-cial para produzir fosfolipidoses (efeito tóxico). Que é devido ao fato de queeste composto contém um átomo de nitrogênio básico, que pode protonarsob condições fisiológicas. A vantagem para o presente composto de fórmu-Ia 1-1 é que o N-óxido é neutro e não tem portanto nenhum potencial paraproduzir fosfolipidoses (Halliwell WH, fosfolipidose induzida por fármaco anfi-fílico catiônico, Toxicologic Pathology, 1997, 25(1), 53-60 e Lullmann H eoutros, Lipidose induzida por fármacos anfifilicatiônicos, Biochem. Pharma-col., 1978, 27, 1103-1108). Além disso, foi mostrado que o N-óxido (compos-to de fórmula 1-1) tem uma estabilidade metabólica maior in vitro em micros-somas em comparação com 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-pipérazin-1 -il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida.
Os compostos de fórmula I bem como seus sais de adição deácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emacia, soluções, emulsões, ou suspensões. A administração pode, entretan-to, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios,ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ-nicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de compri-midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lacto-se, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido estearico ou seus sais,etc. podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para comprimi-dos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidosetc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem-plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó-leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líqui-dos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tambémconter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, de fato, seráajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, nocaso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mgpor pessoa de um composto de fórmula geral deve ser apropriada, embora olimite superior acima possa também ser excedido quando necessário.
Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção sem limitá-la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos da seguinte composição são fabricados da ma-neira usual:
Resultados
<table>table see original document page 14</column></row><table>Exemplo B
As cápsulas da seguinte composição são fabricadas :
mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso da carga da cápsula 200
A substância ativa, lactose e amido de milho são primeiramentemisturados em um misturador e em seguida em uma máquina de fragmenta-ção. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a ela e mistu-rado cuidadosamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas degelatina dura.
Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados :
mg/supositório
Substância ativa 15
Massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é derretida em um vaso de aço ou vidro,misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. Logo após, a substânciaativa em pó fino é adicionada a ela e agitada até que ela se disperse com-pletamente. A mistura é despejada em moldes de supositório de tamanhoadequado, deixada resfriar, os supositórios são então removidos dos moldese embalados individualmente em papel cera ou folha de metal.
Exemplo 1
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-óxi-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1)<formula>formula see original document page 16</formula>
A uma solução de 2,00 g (3,46 mmois) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida(síntese descrita em DE10008042) e 610 mg (7,26 mmois) de carbonato dehidrogênio de sódio em 40 ml de metanol e 8 ml de água foram adicionados1,10 g (1,80 mmol) de sal triplo de monopersulfato de potássio em tempera-tura ambiente durante 15 minutos. Após agitação durante 6 horas em tempe-ratura ambiente a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificadapor cromatografia instantânea para fornecer 1,65 g (80%) do composto dotítulo como cristais brancos.
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100)
Exemplo 2
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto I-2)
<formula>formula see original document page 16</formula>
4-lodo-6-(4-metil-piperazin-1 -iO-piridin-3-ilamina (composto V)
A mistura de 2,20 g (5,47 mmois) de N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (síntese descrita emDE10008042) em 50 ml de 3 N de ácido clorídrico foi agitada durante 18 ho-ras a 100°C. Após resfriamento para 0°C a mistura de reação foi lavada du-as vezes com éter (50 ml). A fase aquosa foi tratada com 50 ml de dicloro-metano e basificada com uma solução de 1 M de solução de carbonato desódio. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída quatro ve-zes com 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo parafornecer 1,60 g (92%) do composto do título como sólido não totalmentebranco.
MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)
2-(3.5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-r4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il1-isobutiramida (composto VI)
A uma suspensão de 1,60 g (5,03 mmols) de 4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamina e 975 mg (7,54 mmol) de N,N-diisopropil etilamina em 16 ml de diclorometano foi adicionado em gotas 1,76 g (5,53mmols) cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionila a 0°C. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e 2horas ao refluxo. Após resfriamento para a temperatura ambiente a misturade reação foi lavada com 20 ml de um 1 M de solução de carbonato de sódioaquosa e 20 ml de água. As camadas orgânicas combinadas foram secadasem sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer 3,39 g (100%)do composto do título bruto como um óleo marrom.
MS m/e (%): 601 (M+H+, 100)
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il1-N-metil-isobutiramida (composto VII)
A uma solução de 3,09 g (5,15 mmols) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-isobutiramida em 30 ml de N,N-dimetilformamida foram adicionados a 0°C6,8 ml (6,2 mmols) de uma solução de 0,91 M de bis(trimetilsilil)amida depotássio em tetraidrofurano. Após agitação a 0°C for 40 min 0,352 ml (5.66mmol) iodometano foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 diasem um frasco fechado. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e puri-ficada por cromatografia instantânea para fornecer 980 mg (31%) do com-posto do título como um óleo marrom.
MS m/e (%): 615 (M+H+, 100)
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-r4-(2-formil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-in-N-metil-isobutiramida (composto III)
A mistura de 900 mg (1,47 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin- 1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2,8 ml de uma solução de carbonato de sódio aquosa de 1 M,33 mg (0,15 mmol) de acetato de paládio (II), 77 mg (0,29 mmol) de trifenil-fosfina e 242 mg (1,61 mmol) de ácido 2-formilfenilborônico em 5 ml de di-metoxietano foi evacuada e carregada com argônio e agitada durante 2 ho-ras a 80°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura dereação foi diluída com 20 ml de acetato de etila e lavada com 20 ml de sal-moura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato desódio, concentradas e purificadas por cromatografia instantânea para forne-cer 584 mg (67%) do composto do título como um sólido marrom-claro. MSm/e (%): 593 (M+H+, 100)
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il1-N-metil-isobutiramida (composto 1-2)
A uma mistura de 15 mg (0,41 mmol) de boroidreto de sódio em2 ml de metanol foram adicionados a 0°C 200 mg (0,338 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. Após agitação a 0°C for 1 h 1 ml de salmoura foiadicionado a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Metanol foi des-tilado e o resíduo foi diluído com 20 ml de acetato de etila e lavado com 20ml de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, con-centrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 137 mg(68%) do composto do título como um sólido marrom-claro.MS m/e (%): 595 (M+H+, 100)

Claims (12)

1. Compostos da fórmula<formula>formula see original document page 17</formula> em queR é metila; eR1 é 4-metil-4-óxi-piperazin-1-ila; ouR é CH2OH eR1 é 4-metil-piperazin-1-ila ou é 4-metil-4-óxi-piperazin-1-ila;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-óxi-piperazin-1 -il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1) ou-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto I-2).
3. Medicamento contendo um ou mais compostos de acordocom a reivindicação 1 ou 2 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação 3, para o trata-mento de doenças relacionadas com antagonistas de receptor de NK-1.
5. Medicamento de acordo com as reivindicações 3 e 4 para otratamento de condições inflamatórias incluindo enxaqueca, artrite reumatói-de e asma, êmese, Doença de Parkinson, dor, dor de cabeça, especialmenteenxaqueca, doença de Alzheimer, ansiedade, depressão, esclerose múltipla,atenuação de abstinência de morfina, alterações cardiovasculares, edema,rinite alérgica, Doença de Crohn, psicose, doença de movimento e vômito.
6. Processo para preparar o composto de fórmula I, como defini-do na reivindicação 1, cujo processo compreendea) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 20</formula> com OXONE® [(peroximonossulfato de potássio) 2KHS05 KHS04 K2S04]para um composto de fórmulaCF3 1-1b) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 20</formula> com NaBH4para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 20</formula> se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, quando pre-parado por um processo como definido na reivindicação 6, ou por um méto-do equivalente.
8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,para o tratamento de doenças relacionadas com antagonistas dereceptor de NK-1.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacio-nadas com antagonistas de receptor de NK-1.
10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,para a fabricação de medicamentos para o tratamento de condições inflama-tórias incluindo enxaqueca, artrite reumatóide e asma, êmese, Doença deParkinson, dor, dor de cabeça, especialmente enxaqueca, doença de Al-zheimer, ansiedade, depressão, esclerose múltipla, atenuação de abstinên-cia de morfina, alterações cardiovasculares, edema, rinite alérgica, Doençade Crohn, psicose, doença de movimento e vômito.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,para a fabricação de medicamentos para o tratamento de êmese.
12. Invenção como anteriormente descrita.
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