BRPI0609700A2 - formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina - Google Patents

formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina Download PDF

Info

Publication number
BRPI0609700A2
BRPI0609700A2 BRPI0609700-6A BRPI0609700A BRPI0609700A2 BR PI0609700 A2 BRPI0609700 A2 BR PI0609700A2 BR PI0609700 A BRPI0609700 A BR PI0609700A BR PI0609700 A2 BRPI0609700 A2 BR PI0609700A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
corticosteroid
less
antihistamine
nanoparticulate
composition
Prior art date
Application number
BRPI0609700-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Liversidge
Scott Jenkins
H William Bosch
Christian F Wertz
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of BRPI0609700A2 publication Critical patent/BRPI0609700A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FORMULAçõES DE CORTICOSTERóIDE NANOPARTICULADO E ANTIHISTAMINA. Composições compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina são descritas. As composições são úteis na profilaxia e tratamento crónico de asma em pacientes adultos e pediátricos, e para o alívio de conjuntivite alérgica, sintomas de rinite alérgica sazonal em pacientes adultos e pediátricos. A combinação de uma anti-histamina com um corticosteróide nanoparticulado em uma formulação única resulta em eficiência aperfeiçoada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES DE CORTICOSTERÓIDE NANOPARTICULADO E ANTIHISTAMINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições compreendendopelo menos uma anti-histamina, e pelo menos um corticosteróide nanoparti-culado, métodos de produção de tais composições, e métodos de uso de taiscomposições. As composições são úteis na profilaxia e tratamento crônicode asma em adultos e pacientes pediátricos, e para o alívio de sintomas deconjuntivite alérgica e rinite alérgica sazonal em adultos e pacientes pediátri-cos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A. Antecedentes Relacionados a Anti-histamina
As anti-histaminas têm se mostrado eficientes no tratamento dossintomas de rinite alérgica sazonal, e no tratamento de coceira do olho asso-ciada com conjuntivite alérgica. Exemplos de anti-histaminas incluem, masnão estão limitados a, cloridrato de azelastina (OPTIVAR®), maleato de clor-feniramina (CHLOR-TRIMETON®, PIRITON®). Maleato de bronfeniramina,loratadina (CLARITIN®, ALAVERT®), astemizol (HISMANAL®), diclofenac(VOLTAREN®, CATAFLAM®), terfenadina (SELDANE®), e seus sais, pró-fármacos e ésteres e combinações destes. Outro exemplo inclui Allent®(contendo Maleato de Bronfeniramina e cloridrato de Pseudoefedrina), An-dehist® Syrup (contendo Maleato de Bronfeniramina e cloridrato de Pseu-doefedrina), Bromadrina PD® (contendo maleato de Bronfeniramina e Clori-drato de Pseudoefedrina), Bromadrina® (contendo Maleato de Bronfenira-mina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bromfed® (contendo Maleato deBronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bromfed-PD® (contendoMaleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bromfenex®(contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina),Bromfenex® PD (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseu-doefedrina), Bronfenirqmina-PSE® (contendo Maleato de Bronfeniramina eCloridrato de Pseudoefedrina), Dallergy®-JR (contendo Maleato de Bronfeni-ramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Dexaphen® SA (contendo Maleatode Dexbronfeniramina e Sulfato de Pseudoefedrina), Dimetapp® Cold & Fe-ver (contendo Maleato de Bronfeniramina, Acetaminophen, e Cloridrato dePseudoefedrina), Dimetapp® Elixir (contendo Maleato de Bronfeniramina eCloridrato de Pseudoefedrina), Drixoral® Allergy/Sinus (contendo Maleato deDexbronfeniramina, Acetaminophen, e Sulfato de Pseudoefedrina), Drixoral®Cold & Allergy (contendo Maleato de Dexbronfeniramina e Sulfato de Pseu-doefedrina), Drixoral® Cold & Flu (contendo Maleato de Dexbronfeniramina,Acetaminophen, e Sulfato de Pseudoefedrina), Lodrane® (contendo Maleatode Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Lodrane® LD (contendoMaleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Respahist®(contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Ron-dec® Syrup (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoe-fedrina), Ultrabrom® (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato dePseudoefedrina), e Ultrabrom® PD (contendo Maleato de Bronfeniramina eCloridrato de Pseudoefedrina).
Nas reações alérgicas, um alérgeno interage com e se liga emcruzamento à superfície dos anticorpos IgE na haste e basofilos. Uma vezque o complexo de anticorpo-antígeno de célula haste é formado, uma sériecomplexa de eventos ocorre, que eventualmente conduz a desgranulação dacélula, e à liberação de histamina (e outros mediadores químicos) a partir dacélula haste e basófilo. Uma vez liberada, a histamina pode reagir com ostecidos locais ou espalhados através de receptores de histamina.
A histamina, que age nos receptores Hi, produz prurite, vasodi-latação, hipotensão, rubor, dor de cabeça, taquicardia, broncoconstrição,aumento de permeabilidade vascular, dores potenciadas, e mais. As anti-histaminas-Hi são clinicamente usadas no tratamento de condições alérgi-cas mediadas por histamina. Estas indicações podem incluir rinite alérgica,conjuntivite alérgica, condições dermatológicas alérgicas (dermatite de con-tato), urticária, angiodema, prurite (dermatite atópica, mordidas de inseto),ou reações anafilactóides-suplemento somente, náusea e vômito (anti-histaminas-Hi de primeira geração), e seleção (anti-histaminas-H! de primei-ra geração). As anti-histaminas podem ser administradas topicamente (atra-vés da pele, nariz ou olhos), ou sistemicamente, baseado na natureza dacondição alérgica.
Reações de fármaco adversas são mais comumente associadascom as anti-histaminas-HT de primeira geração. Isto é devido a sua falta rela-tiva de seletividade para o receptor-Hi. O efeito adverso mais comum é se-dação - este "efeito colateral" sendo utilizado em muitas das preparações deauxílio do sono (OTC). Outros efeitos adversos comuns nas anti-histaminas-Hi de primeira geração incluem vertigem, zumbido no ouvido, visão obscura,euforia, descoordenação, ansiedade, insônia, tremor, náusea e vômito, cons-tipação, diarréia, secura da boca, e tosse seca. Efeitos adversos infreqüen-tes incluem retenção urinaria, palpitações, hipotensão, dor de cabeça, aluci-nação e psicose.
As anti-histaminas de primeira geração incluem piperoxam, eti-lenodiaminas (mepiramina (pirilamina), antazolina)), etanolaminas (difenil-dramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, e dimenhidrinato), alquila-minas (feniramina, clorenamina (clorfeniramina), dexclorfenamina, bronfeni-ramina e triprolidina), piperazinas (ciclizina, hidroxizina e meclizina), e tricí-clicos ((prometazina, alimemazina (trimeprazina), cicloheptadina, e azatradina).
As anti-histaminas-HT de segunda geração mais novas são maisseletivas para receptores de histamina-Hi periférica e, conseqüentemente,têm um perfil de tolerabilidade aperfeiçoada, comparado aos agentes deprimeira geração. Os efeitos colaterais mais comuns notados para os agen-tes de segunda geração incluem sonolencia, fadiga, dor de cabeça, náuseae secura da boca. As anti-histaminas de segunda geração incluem farmacossistêmicos (acrivastina, astemizol, citrizina, poratadina, mizolastina, e terfe-nadina), farmacos tópicos (azelastina, levocabastina, e olopatidina).
As anti-histaminas de terceira geração são o enantiômero ativo(levocetirizina, desloratadina) ou derivados de metabólito (fexodenadina) defarmacos de segunda geração pretendidos para terem eficiência aumentadacom poucas reações de fármaco adversas. Por exemplo, fexofenadina é as-sociada com um risco diminuído de arritmia cardíaca conforme comparada aterfenadina. Contudo, existe pouca evidência para qualquer vantagem delevocetirizina ou desloratadina, comparada a cetirizina ou loratadina, respec-tivamente. Tais anti-histaminas incluem levocetirizina, desloratadin, e fexofe-nadina.
Outros inibidores de histamina incluem cromoglicato (cromolin) enedocromil, antagonistas de recetor-H2 (cimetidina e famotidina), e antago-nistas de receptor H3 e H4 (tioperamida, clobenpropit, impromidina).
B. Antecedentes Relacionados a Corticosteróides
Os corticosteróides têm se mostrado serem efetivos para a ma-nutenção de tratamento de asma como terapia profilática, para o controledos sintomas nasais de rinite alérgica e não-alérgica sazonal e perene emadultos e pacientes pediátricos, e para o alívio dos sinais e sintomas de con-juntivite alérgica sazonal.
1. Corticosteróides Geralmente
Os corticosteróides são fármacos proximamente relacionados acortisol, um hormônio que é naturalmente produzido na córtex adrenal (acamada externa da glândula adrenal). Os fármacos corticosteróides incluembetametasona (Celestone®), budesonida (Entocort® EC), cortisona (Corto-ne®), dexametasona (Decadron®), hidrocortisona (Cortef®), metilprednisol(Medrol®), prednisolona (Prelone®), prednisona (Cortan®%, Deltasone®,Liquid Pred®, Meticorten®, Orasone®, Panasol-S®, Prednicen-M® e Spe-rapred®), e triamcinolone (Kenacort®, Kenalog®).
Os corticosteróides agem no sistema imune pelo bloqueio daprodução de substâncias que disparam ações alérgicas e inflamatórias, taiscomo prostaglandinas. Contudo, elas também impedem a função das célulassangüíneas brancas que destroem corpos estranhos e ajudam a manter afuncionalidade do sistema imune corretamente. A interferência com funçãode célula sangüínea branca produz um efeito colateral de susceptibilidadeaumentada a infecção.
Os corticosteróides são amplamente usados para muitas condi-ções. Os corticosteróides são versáteis em seu modo de aplicação. Eles po-dem ser dados oralmente, injetados na veia ou músculo, aplicados localmen-te à pele, ou injetados diretamente nas juntas inflamadas. Os fármacos decorticosteroides podem também serem usados como ingredientes contidosem inaladores para tratar asma ou doença bronquial, e em gotas nasais esprays para tratar vários problemas nasais. Os corticosteroides podem serusados em conjunto com outros fármacos, e são prescritos para uso de curtoe longo prazo.
O efeito potente de corticosteroides pode resultar em sérios efei-tos colaterais que imitam doença de Cushing, uma má função das glândulasadrenais resultando em uma superprodução de cortisol. A lista de efeitoscolaterais potenciais é longa, e inclui apetite diminuído e ganho de peso; de-pósitos de gordura no tórax, face, dorso superior, e estômago; água e reten-ção de sal, conduzindo a inchaço e edema; pressão sangüínea alta, diabe-tes; marcas negra e azul; cura lenta de ferimentos; osteoporose, cataratas;acne; enfraquecimento muscular; afinamento da pele; susceptibilidade au-mentada à infecção; úlceras estomacais; transpiração aumentada, oscila-ções do humor; problemas psicológicos, tais como depressão; e supressãoadrenal e crise. Os efeitos colaterais podem ser minimizados pela manuten-ção da dose mais baixa possível.
2. Corticosteroides de Inalação
Os corticosteroides de inalação são medicamentos similares àcortisona. Eles são usados para ajudar a impedir os sintomas de asma.Quando usados regularmente todo dia, os corticosteroides de inalação dimi-nuem o número e severidade de ataques de asma. Contudo, eles não aliviarão um ataque de asma que já tenha se iniciado.
Os corticosteroides de inalação operam para prevenir certas cé-lulas nos pulmões e passagens de respiração de liberarem substâncias quecausam sintomas de asma. Este medicamento pode ser usado com outrosmedicamentos de asma, tais como broncodilatadores (medicamentos queabrem as passagens de respiração estreitadas), ou outros corticosteroidestomados pela boca. Exemplos de corticosteroides de inalação atualmentecomercialmente disponíveis incluem beclotasona (aerossol, cápsulas parainalação, e pó para inalação); dipropionato de beclometasona HFA (aeros-sol); budesonida (pó para inalação e suspensão para inalação); flunisolida(aerossol); e triamcinolona (aerossol).
C. Antecedentes Relacionados a Composições de Agente Ativo Nanoparticu-ladas
As composições de agente ativo nanoparticuladas, primeiro des-critas na Patente dos Estados Unidos N9 5.145.684 ('a patente 684'), com-preende partículas de um agente terapêutico ou de diagnose pobrementesolúveis, tendo adsorvido em ou associado com a superfície deste um esta-bilizador de superfície não-reticulado. Métodos de produção de composiçõesnanoparticuladas são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados U-nidos NQs 5.518.187 e 5.862.999, ambas para "Método de Moagem de Subs-tâncias Farmacêuticas", Patente dos Estados Unidos N9 5.718.388, para"Método Contínuo de Moagem de Substâncias Farmacêuticas", e Patentedos Estados Unidos N9 5.510.118 para "Processo de Preparação de Com-posições Farmacêuticas Contendo Nanopartículas".
Composições de agente ativo nanoparticuladas são tambémdescritas, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos Ne 5.298.262 para"Uso de Modificadores de Ponto de Nuvem lônicos para Impedir Agregaçãode Partícula Durante Esterilização"; Patente dos Estados Unidos N95.302.401 para "Métodos para Reduzir Crescimento de Tamanho de Partícu-la Durante Liofilização"; Patente dos Estados Unidos N9 5.318.767 para"Composições de Contraste de Raios X Úteis em Imagem Medida"; Patentedos Estados Unidos N9 5.326.552 para "Nova Formulação Para Agentes de
Contraste de Reunião de Sangue de Raios X Usando Tensoativos Não-lônicos de Alto Peso Molecular"; Patente dos Estados Unidos N9 5.328.404para "Método de Imagem de raios X Usando Propanodiodatos Aromáticoslodinados"; Patente dos Estados Unidos N9 5.336.507 para "Uso de Fosfoli-pídios Carregados para Reduzir Agregação de Nanopartícula"; Patente dosEstados Unidos N9 5.340.564 para "Formulação Compreendendo Olin 10-Gpara Impedir Agregação de Partícula e Aumento de Estabilidade"; Patentedos Estados Unidos N9 5.346.702 para "Uso de Modificadores de Ponto deNuvem Não-lônicos para Minimizar Agregação de Nanaparticulado DuranteEsterilização"; Patente dos Estados Unidos N9 5.349.957 para "Preparação ePropriedades Magnéticas dê Todas as Partículas Magnéticas-Dextram Pe-quenas"; Patente dos Estados Unidos NQ 5.352.459 para "Uso de Modifica-dores de Superfície Purificados para Impedir Agregação de Partícula Duran-te Esterilização", Patentes dos Estados Unidos N5s 5.399.363 e 5.494.683,ambas para "Nanopartículas AntiCâncer Modificadas de Superfície"; Patentedos Estados Unidos N9 5.401.492 para "Partículas de Manganês Não-Magnéticas Insolúveis em Água como Agentes Intensificadores de Resso-nância", Patente dos Estados Unidos N9 5.429.824 para "Uso de Tyloxapolcomo um Estabilizador Nanoparticulado", Patente dos Estados Unidos N95.447.710 para "Método para Produção de Agentes de Contraste de Reuni-ão de Sangue de Raios X Usando Tensoativos Não-lônicos de Alto PesoMolecular", Patente dos Estados Unidos N9 5.466.440 para "Formulações deAgentes de Contraste de Raios X de Diagnóstico Gastrointestinal Oral emCombinação com Argilas Farmaceuticamente Aceitáveis"; Patente dos Esta-dos Unidos N9 5.470.583 para "Método de Preparação de Composições deNanopartícula Contendo Fosfolipídios Carregados para Reduzir Agregação";Patente dos Estados Unidos NQ 5.472.683 para "Anidridos Carbâmicos Mis-turados de Diagnóstico Nanoparticulados como Agentes de Contraste deRaios X para Reunião de Sangue e Imagem de Sistema Linfático", Patentedos Estados Unidos N9 5.500.204 para "Dímeros de Diagnóstico Nanoparti-culados como Agentes de Contraste de Raios X para Reunião de Sangue eImagem de Sistema Linfático", Patente dos Estados Unidos N9 5.518.738para "Formulações NSAID Nanoparticuladas", Patente dos Estados UnidosN9 5.521.218 para "Derivados de lododipamida Nanoparticulados para Usocomo Agentes de Contraste de Raios X"; Patente dos Estados Unidos N95.525.328 para "Agentes de Contraste de Raios X de Diatrizóxi Ester de Di-agnóstico Nanoparticulados para Reunião de Sangue e Imagem de SistemaLinfático"; Patente dos Estados Unidos N9 5.543.133 para "Processo de Pre-paração de Composições de Contraste de Raios X Contendo Nanopartícu-las"; Patente dos Estados Unidos N9 5.552.160 para "Nanopartículas NSAIDModificadas de Superfície"; Patente dos Estados Unidos NQ 5.560.931 para"Formulações de Compostos como Dispersões Nanoparticuladas em ÓleosDigeríveis ou Ácidos Graxos"; Patente dos Estados Unidos N9 5.565.188para "Copolímeros de Bloco de Polialquileno como Modificadores de Super-fície para Nanopartículas"; Patente dos Estados Unidos Ne 5.569.448 para"Tensoativo de Copolímero de Bloco Não-lônico Sulfatado como Revesti-mentos de Estabilizador para Composições de Nanopartícula"; Patente dosEstados Unidos N- 5.571.536 para "Formulações de Compostos como Dis-persões Nanoparticuladas em Óleos Digeríveis ou Ácidos Graxos"; Patentedos Estados Unidos N9 5.573.749 para "Anidridos Carboxílicos Misturadosde Diagnóstico Nanoparticulados como Agentes de Contraste de Raios Xpara Reunião de sangue e Imagem de Sistema Linfático"; Patente dos Esta-dos Unidos N9 5.573.750 para "Agentes de Contraste de Raios X de Imagemde Diagnóstico"; Patente dos Estados Unidos Nõ 5.573.783 para "Matrizesde Filme Nanoparticuladas Re-dispersíveis com Coberturas Superiores Pro-tetoras"; Patente dos Estados Unidos N9 5.580.579 para "Adesão de LocalEspecífico Dentro do Trato Gl Usando Nanopartículas Estabilizadas por Po-límeros (Oxido de Etileno) Poli linear de Alto Peso Molecular"; Patente dosEstados Unidos N9 5.585.108 para "Formulações de Agentes TerapêuticosGastrointestinal Oral em Combinação com Argilas Farmaceuticamente Acei-táveis"; Patente dos Estados Unidos Ne 5.587.143 para "Tensoativos de Co-polímeros de Bloco de Oxido de Butileno-Óxido de Etileno como Revesti-mentos de Estabilizador para Composições Nanoparticuladas"; Patente dosEstados Unidos N9 5.591.456 para "Naproxen Moído com Hidroxipropil Celu-lose como Estabilizador de Dispersão"; Patente dos Estados Unidos N95.593.657 para "Novas Formulações de Sal de Bário Estabilizadas por Esta-bilizadores Não-lônicos e Aniônicos"; Patente dos Estados Unidos N95.622.938 para "Tensoativos Baseados em Açúcar para Nanocristais"; Pa-tente dos Estados Unidos N9 5.628.981 para "Formulações Aperfeiçoadas deAgentes de Contraste de Raios X de Diagnóstico Gastrointestinal Oral e A-gentes Terapêuticos Gastrointestinal Oral"; Patente dos Estados Unidos N95.643.552 para "Anidridos Carbônicos Misturados de Diagnóstico Nanoparti-culados como Agentes de Contraste de Raios X para Reunião de Sangue eImagem de Sistema Linfático"; Patente dos Estados Unidos N9 5.718.388para "Método Contínuo de Moagem de Substâncias Farmacêuticas"; Patentedos Estados Unidos N9 5.718.919 para "Nanopartículas Contendo R(-)Enantiômero de Ibuprofen"; Patente dos Estados Unidos N9 5.747.001 para"Aerossol Contendo Dispersões de Nanopartícula Beclometasona"; Patentedos Estados Unidos N9 5.834.025 para "Redução de Formulação de Nano-particulado Administrada Intravenosamente Induzida de Reações Fisiológi-cas Adversas"; Patente dos Estados Unidos N9 6.045.829 para "FormulaçãoNanocristalina de Inibidores de Protease de Vírus de Imunodeficiência Hu-mana (HIV) Usando Estabilizadores de Superfície Celulósicos"; Patente dosEstados Unidos N9 6.068.858 para "Métodos de Produção de FormulaçõesNanocristalinas de Inibidores de Protease de Vírus de Imunodeficiência Hu-mana (HIV) Usando Estabilizadores de Superfície Celulósicos"; Patente dosEstados Unidos N9 6.153.225 para "Formulações Injetáveis de NeproxenNanoparticulado"; Patente dos Estados Unidos N9 6.165.506 para "NovaForma de Dose Sólida de Neproxen Nanoparticulado"; Patente dos EstadosUnidos N9 6.221.400 para "Métodos de Tratamento de Mamíferos UsandoFormulações Nanocristalinas de Inibidores de Protease de Vírus de Imuno-deficiência Humana (HIV)"; Patente dos Estados Unidos N9 6.264.922 para"Aerossóis Nebulizados Contendo Dispersões de Nanopartícula"; Patentedos Estados Unidos N9 6.267.989 para "Métodos para Impedir Crescimentode Cristal e Agregação de Partícula em Composições de Nanopartícula";Patente dos Estados Unidos N9 6.270.806 para "Uso de Lipídios Derivadosde PEG como Estabilizadores de Superfície para Composições Nanoparticu-ladas"; Patente dos Estados Unidos N9 6.316.029 para "Forma de DosagemOral Sólida de Desintegração Rápida"; Patente dos Estados Unidos N96.375.986 para "Composições Nanoparticuladas de Dose Sólida Compreen-dendo uma Combinação Sinergística de um Estabilizador de Superfície Po-limérico e Dioctil Sódio Sulfosuccinato; Patente dos Estados Unidos N96.428.814 para "Composições Nanoparticuladas Bioadesivas Tendo Estabi-lizadores Superficiais Catiônicos; Patente dos Estados Unidos N9 6.431.478para "Moinho de Pequena Escala"; Patente dos Estados Unidos NQ6.432.381 para "Métodos para Objetivação de Distribuição de Fármaco parao Trato Gastrointestinal Superior e/ou Inferior"; Patente dos Estados UnidosNg 6.582.285 para "Aparelho para Moagem Úmida Sanitária"; e Patente dosEstados Unidos N9 6.592.903 para "Dispersões Nanoparticuladas Compre-endendo uma Combinação Sinergística de Um Estabilizador de SuperfíciePolimérico e Dioctil Sódio Sulfossuccinato"; Patente dos Estados Unidos NQ6.656.504 para "Composições Nanoparticuladas Compreendendo Ciclospo-rina Amorfa"; Patente dos Estados Unidos N9 6.742.734 para "Sistema e Mé-todo para Moagem de Materiais"; Patente dos Estados Unidos N9 6.745.962para "Moinho de Pequena Escala e Método para o Mesmo"; Patente dosEstados Unidos N9 6.811.767 para "Aerossóis de Gotículas Líquidas deFármacos Nanoparticulados"; Patente dos Estados Unidos N9 6.908.626 pa-ra "Composições Tendo uma Combinação de Liberação Imediata e Caracte-rísticas de Liberação Controlada"; Patente dos Estados Unidos N9 6.969.529para "Composições Nanoparticuladas Compreendendo Copolímeros de VinilPirrolidona e Acetato de Vinila como Estabilizadores de Superfície"; Patentedos Estados Unidos N9 6.976.647 para "Sistema e Método para Moagem deMateriais"; e Patente dos Estados Unidos N9 6.991.191 para "Método de Usode um Moinho de Escala Pequena"; todos dos quais sendo aqui incorpora-dos por referência. Em adição, o Pedido de Patente dos Estados Unidos N920020012675 A1, publicado em 31 de janeiro de 2002, para "ComposiçõesNanoparticuladas de Liberação Controlada", descreve composições nano-particuladas, e é especificamente incorporado por referência. Nenhuma des-tas referências descreve composições de corticosteróide nanoparticulado emcombinação com pelo menos uma anti-histamina.
Composições de Partícula Pequena Amorfa são descritas, porexemplo, na Patente dos Estados Unidos N9 4.783.484 para "ComposiçãoParticulada e Uso Desta como Agente Antimicrobial"; Patente dos EstadosUnidos N9 4.826.689 para "Método para Produção de Partículas Uniforme-mente Dimensionadas A Partir de Compostos Orgânicos Insolúveis em Á-gua"; Patente dos Estados Unidos N9 4.997.454 para "Método para Produ-ção de Partículas Uniformemente Dimensionadas a Partir de CompostosInsolúveis"; Patente dos Estados Unidos N9 5.741.522 para "Partículas Po-rosas Não-Agregadas Ultra pequenas de Tamanho Uniforme para Aprisio-namento de Bolhas de Gás e Métodos"; e Patente dos Estados Unidos Ne5.776.496 para "Partículas Porosas Ultra pequenas para Aumentar DifusãoNegra de Ultra-Som", todos dos quais sendo especificamente incorporadosaqui por referência.
Existe uma necessidade de composições aperfeiçoadas paratratamento de asma. As composições de anti-histaminas e composições decorticosteróide atuais têm efeitos colaterais significantes. Composições ten-do biodisponibilidade aperfeiçoada e dosagem inferior são, portanto, alta-mente desejáveis. A presente invenção satisfaz estas necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção é dirigida a composições compreendendo pelo me-nos corticosteróide nanoparticulado e pelo menos uma anti-histamina. O cor-ticosteróide nanoparticulado tem um tamanho de partícula médio efetivo demenos do que cerca de 2000 nm. A composição pode também compreenderpelo menos um estabilizador de superfície para o corticosteróide nanoparti-culado.
As composições são úteis na profilaxia e tratamento crônico deasma em adultos e pacientes pediátricos, e para o alívio de conjuntivite alér-gica e sintomas de rinite alérgica sazonal em adultos e pacientes pediátricos.A Combinação de uma anti-histamina com um corticosteróide nanoparticula-do em uma formulação única, resulta em eficiência aperfeiçoada. Em adição,a complacência do paciente é aumentada, visto que somente uma forma dedosagem é necessária.
Em uma concretização da invenção, as composições podem sercombinadas com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
Uma forma de dosagem adequada pode ser usada para ascomposições da invenção. Em outra concretização, as composições da in-venção são formuladas em formas de dosagem tópica, ocular, aerossol, na-sal, ou injetável.
Em outra concretização da invenção, formas de dosagem deaerossol de pelo menos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróidenanoparticulado são descritas. Tais composições de aerossol capacitamadministração local da anti-histamina e corticosteróide nanoparticulado, queresulta em menos toxicidade do fígado, visto que o fígado será exposto àquantidades inferiores de fármaco, conforme comparado a administraçãooral. O corticosteróide nanoparticulado tem um tamanho de partícula médioefetivo de menos do que 2000 nm. As composições podem também com-preender pelo menos um estabilizador de superfície para o corticosteróidenanoparticulado.
Em ainda outra concretização da invenção, a composição dainvenção, compreendendo pelo menos uma anti-histamina e pelo menos umcorticosteróide nanoparticulado, pode ser formulada em formulações de ina-lação, nasal, tópica e ocular. Uma formulação de inalação pode ser uma dis-persão líquida ou um aerossol de pó seco. Uma composição líquida paradistribuição via um nebulizador ou inalador de dose medida utilizando umacomposição de acordo com a invenção, compreendendo pelo menos umaanti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado, na forma deuma solução, suspensão, ou dispersão somente, ou em combinação comoutras superfícies, tal como um excipiente. Uma composição de pó seco, deacordo com a invenção, pode ser na forma de um pó seco somente, ou emcombinação com outra substância, tal como um excipiente. Formulação na-sal pode ser na forma de uma solução ou um solvente apropriado, dispersãoou suspensão de uma composição de acordo com a invenção. Formulaçõesoculares podem ser na forma de uma solução, um solvente apropriado, dis-persão ou suspensão em uma fase líquida.
Outra concretização da invenção pertence a dispersões da com-posição de acordo com a invenção, compreendendo pelo menos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado, no qual ascomposições são dispersas em um líquido ou em um gás. As dispersõeslíquidas compreendem pelo menos uma anti-histamina, pelo menos um cor-ticosteróide nanoparticulado, água, um agente de dispersão, tal como umemulsificador, ou um tensoativo, e, opcionalmente, um propelente.
Em outra concretização da invenção, é provido um método depreparação de uma formulação de corticosteróide nanaparticulado. O méto-do compreende: (1) dispersar corticosteróide em um meio de dispersão lí-quido; e (2) reduzir mecanicamente o tamanho de partícula do corticosterói-de a um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que 2000 nm. Umestabilizador de superfície pode ser adicionado ao meio de dispersão antes,durante ou após redução do tamanho de partícula. Preferivelmente, o pH domeio de dispersão líquido é mantido dentro de uma faixa de cerca de 3 acerca de 8 durante o processo de redução de tamanho. Em seguida à redu-ção do tamanho de partícula do corticosteróide, pelo menos uma anti-histamina pode ser adicionada à composição de corticosteróide nanaparticu-lado.
Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de tra-tamento de um mamífero em necessidade, incluindo um humano, compre-endendo administrar ao mamífero uma composição compreendendo pelomenos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado,de acordo com a invenção. As composições da invenção são úteis na profi-laxia e tratamento crônico de asma, doença bronquial, e problemas nasaisem adultos e pacientes pediátricos, e para o alívio de conjuntivite alérgica esintomas de rinite alérgica sazonal, condições dermatológicas alérgicas(dermatite de contato), urticária, angiodema, prurite (dermatite atópica, pica-da de inseto), sedação, e reações anafiláticas ou anafilactóides em adultos epacientes pediátricos.
É para ser compreendido que ambas a descrição geral prece-dente e a descrição detalhada que se segue são exemplares e explánató-rias, e são pretendidas para proporcionar explanação adicional da invençãoconforme reivindicada. Outros objetivos, vantagens, e novas característicasserão prontamente aparentes aos técnicos no assunto a partir da descriçãodetalhada que se segue da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOA. Visão Geral
As composições, de acordo com a invenção, compreendem pelomenos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado.O corticosteróide nanoparticulado tem um tamanho de partícula médio efeti-vo de menos do que 2000 nm. As composições também compreendem pelomenos um estabilizador de superfície para o corticosteróide nanoparticulado.
Qualquer anti-histamina pode ser incluída nas composições deacordo com a invenção. Anti-histaminas exemplares incluem, mas não estãolimitadas a, cloridrato de azelastina, maleato de clorfeniramina, Maleato deBronfeniramina, loratadina, astemizol, diclofenac, terfenadina e seus sais,pró-fármacos e ésteres e combinações destes.
Qualquer corticosteróide pode ser usado na composição de a-cordo com a invenção. Corticosteróides exemplares incluem, mas não estãolimitados a, fluticasona, budesonida, triancinolona, mometasona, flunisolida,fluticasona, propionato, dipropionato de beclometasona, triamincinolona, be-clometasona, fluocinolona, fluocinonida, hemihidrato de flunisolida, mometa-sona, fluorato monohidrato, e combinações destes.
As vantagens das composições da invenção compreendem pelomenos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado,conforme comparado às formas nanoparticuladas não-convencionais de cor-ticosteróide, e sobre formulações de anti-histamina carecendo de um com-ponente de corticosteróide, incluem, mas não estão limitadas a: (1) solubili-dade na água aumentada; (2) biodisponibilidade aumentada; (3) tamanho deforma de dosagem menor ou volume devido a biodisponibilidade aumentada;(4) dosagens terapêuticas mais baixas devido a biodisponibilidade aumenta-da; (5) risco reduzido de efeitos colaterais indesejados; (6) conveniência ecomplacência do paciente aumentadas; (7) dosagens mais altas possíveissem efeitos colaterais adversos; (8) profilaxia mais efetiva e tratamento deasma em adultos e pacientes pediátricos; e (9) alívio mais efetivo de conjun-tivite alérgica e sintomas de rinite alérgica sazonal em adultos e pacientespediátricos.
A invenção também inclui composições da invenção, compreen-dendo pelo menos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteroide na-noparticulado, junto com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveisnão-tóxicos, adjuvantes, ou veículos, coletivamente referidos como veículos.As composições podem ser formuladas para injeção parenteral (por exem-pio, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), administração oral na formasólida, líquida ou aerossol, vaginal, nasal, retal, ótica, ocular, local (pós, un-güentos ou gotículas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, ou administraçãotópica, ou similares.
B. Definições
A invenção é descrita aqui usando-se várias definições, confor-me colocadas abaixo e através de todo o pedido.
O termo "tamanho de partícula médio efetivo de menos do que2000 nm", conforme usado aqui, significa que pelo menos 50% das partícu-las de corticosteroide tem um tamanho, em peso, de menos do que cerca de2000 nm, quando medido por, por exemplo, fracionação de fluxo de campode sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, difusão de luz,centrifugação de disco, e outras técnicas conhecidas àqueles versados natécnica.
Conforme aqui usado, "cerca de" será compreendido pelos téc-nicos no assunto e variará a alguma extensão no contexto no qual ele é u-sado. Se existem usos do termo que não são claros aos técnicos no assuntodados no contexto no qual ele é usado, "cerca de" significará até mais oumenos 10% do termo particular.
Conforme aqui usado, uma partícula de corticosteroide "estável"conota, mas não é limitado a, partícula de corticosteroide com um ou maisdos seguintes parâmetros: (1) as partículas de corticosteroide não floculamou aglomeram apreciavelmente devido às forças atrativas interpartículas ou,de outro modo, aumento significante no tamanho de partícula sobre o tempo;
(2) a estrutura física das partículas de corticosteroide não é alterada com otempo, tal como pela conversão de uma fase amorfa a uma fase cristalina;
(3) as partículas de corticosteroide são quimicamente estáveis; e/ou (4) ondeo corticosteroide não foi submetido a uma etapa de aquecimento em ou aci-ma do ponto de fusão do corticosteroide das nanopartículas da invenção.
O termo agente ativo "convencional" ou "não-nanoparticulado",ou anti-histamina e/ou corticosteroide, pode significar um agente ativo, talcomo anti-histamina e/ou corticosteroide, que é solubilizado, ou que tem umtamanho de partícula médio efetivo de mais do que 2000 nm. Agentes ativosnanoparticulados, conforme definido aqui, têm um tamanho de partícula mé-dio de menos do que cerca de 2000 nm.
A frase "fármacos pobremente solúveis em água", conforme aquiusada, refere-se aos fármacos que têm uma solubilidade em água de menosdo que cerca de 30 mg/ml, menos do que cerca de 20 mg/ml, menos do quecerca de 10 mg/ml, ou menos do que cerca de 1 mg/ml.
Conforme aqui usado, a frase "quantidade terapeuticamente efe-tiva" significa a dosagem de fármaco que proporciona a resposta farmacoló-gica específica para qual o fármaco é administrado em um número signifi-cante de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que umaquantidade terapeuticamente efetiva de um fármaco que é administrada aum indivíduo particular em um exemplo particular não será sempre efetiva notratamento das condições/doenças descritas aqui, mesmo embora tal dosa-gem seja, de fato, para ser uma quantidade terapeuticamente efetiva poraquele técnico no assunto.
O termo "particulado" conforme aqui usado, refere-se a um esta-do de matéria que é caracterizado pela presença de partículas distintas, pé-letes, gotas ou grânulos, indiferente de seu tamanho, forma, ou morfologia.O termo "multiparticulado" conforme aqui usado, significa uma pluralidade deagregados, partículas, péletes, grânulos ou misturas destes, indiferente deseu tamanho, forma ou morfologia.
C. Características das Composições de Anti-histamina/ Corticosteroide Na-noparticulado
Existe um número de características farmacológicas aumenta-das das composições de anti-histamina/ corticosteroide nanoparticulado dainvenção.
1. Biodisponibilidade AumentadaEm uma concretização da invenção, as composições de anti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado exibem biodisponibilidade aumen-tada na mesma dose do mesmo agente ativo, e requerem dosagens meno-res conforme comparado às composições de corticosteróide não-particuladoconvencionais anteriores.
2. Os Perfis Farmacocinéticos das Composições de Anti-histamina/ Corticos-teróide Nanoparticulado não são Afetados pelo Estado Alimentado ou deJejum do Indivíduo que Ingere as Composições
Em outra concretização da invenção, são descritas composiçõesde anti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado, no qual o perfil farmaco-cinético do corticosteróide não é substancialmente afetado pelo estado ali-mentado ou de jejum de um indivíduo que ingere a composição. Isto significaque existe pouca ou nenhuma diferença apreciável na quantidade de fárma-co absorvido, ou na taxa de adsorção de corticosteróide quando as compo-sições de anti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado são administradasno estado alimentado versus o de jejum.
Os benefícios de uma forma de dosagem que eliminam substan-cialmente o efeito de alimento incluem um aumento na conveniência do indi-víduo, aumentando, desse modo, a complacência do indivíduo, a medidaque os indivíduos não necessitam assegurar que eles estão tomando umadose, ou com ou sem alimentação. Isto é significante, como com compla-cência pobre do indivíduo com um corticosteróide, um aumento na condiçãomedida para qual o fármaco está sendo prescrito pode ser observado - istoé, um aumento na rinite alérgica.
A invenção também proporciona composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado tendo um perfil farmacocinético desejávelquando administradas a indivíduos mamíferos. O perfil farmacocinético de-sejável das composições de anti-histamina/ corticosteróide nanoparticuladoinclui, preferivelmente, mas não está limitado a: (1)um Cmáx para o corticos-teróide, quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero em seguidaà administração, que é maior do que o Cmáx para a mesma formulação decorticosteróide nanoparticulado, administrado na mesma dosagem; e/ou (2)um AUC para o corticosteróide, quando ensaiado no plasma de um indivíduomamífero em seguida á administração, que é maior do que o AUC para omesmo corticosteróide nanoparticulado, administrado na mesma dosagem;e/ou (3) um TmáX para o corticosteróide, quando ensaiado no plasma de umindivíduo mamífero em seguida á administração, que é menor do que o TmáXpara o mesmo corticosteróide não-nanoparticulado, administrado na mesmadosagem. O perfil farmacocinético desejável, conforme aqui usado, é o perfilfarmacocinético medido após a dose inicial do corticosteróide.
Em uma concretização, uma composição de anti-histamina/ cor-ticosteróide nanoparticulado exibe, no teste farmacocinético comparativocom o mesmo corticosteróide não-nanoparticulado, administrado na mesmadosagem, um Tmáx para o corticosteróide que é não maior do que cerca de90%, não maior do que cerca de 80%, não maior do que cerca de 70%, nãomaior do que cerca de 60%, não maior do que cerca de 50%, não maior doque cerca de 30%, não maior do que cerca de 25%, não maior do que cercade 20%, não maior do que cerca de 15%, não maior do que cerca de 10%,ou não maior do que cerca de 5% do Tmáx exibido pelo corticosteróide nano-particulado.
Em outra concretização, as composições de anti-histamina/ cor-ticosteróide nanoparticulado exibem, no teste farmacocinético comparativocom o mesmo corticosteróide não-nanoparticulado, administrado na mesmadosagem, um CmáX para o corticosteróide que é pelo menos cerca de 50%,pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cercade 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo me-nos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%,pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cercade 1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de 1300%, pelomenos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo menos cerca de1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de 1800%, pelo me-nos cerca de 1900% maior do que o Cmáx exibido pelo corticosteróide não-nanoparticulado.
Em ainda outra concretização, as composições de anti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado exibem, no teste farmacocinéticocomparativo com a mesma formulação de corticosteróide não-nanoparticulado, administradas na mesma dosagem, um AUC para o corti-costeróide que é pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 75%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de125%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 175%, pelo menoscerca de 200%, pelo menos cerca de 225%, pelo menos cerca de 250%,pelo menos cerca de 275%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cercade 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo me-nos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 850%,pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 950%, pelo menos cercade 1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelo menos cerca de 1100%, pelomenos cerca de 1150%, ou pelo menos cerca de 1200% maior do que oAUC exibido pelo corticosteróide não-nanoparticulado.3. Bioequivalência das Composições de Anti-histamina/ Corticosteróide Na-noparticulado da Invenção Quando Administradas no Estado AlimentadoVersus Estado de Jejum
A invenção também envolve uma composição compreendendopelo menos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparti-culado em que o AUC e CmáX para o corticosteróide, quando administrado aum indivíduo em um estado de jejum, é bioequivalente ao AUC e Cmáx para ocorticosteróide quando administrado a um indivíduo em um estado de ali-mentação.
A diferença na absorção do corticosteróide da composição com-preendendo a anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado quando admi-nistrado no estado de alimentação versus estado de jejum, é preferivelmentemenor do que cerca de 100%, menor do que cerca de 95%, menor do quecerca 90%, de menor do que cerca de 85%, menor do que cerca de 80%,menor do que cerca de 75%, menor do que cerca de 70%, menor do quecerca de 65%, menor do que cerca de 60%, menor do que cerca de 55%,menor do que cerca de 50%, menor do que cerca de 45%, menor do quecerca de 40%, menor do que cerca de 35%, menor do que cerca de 30%,menor do que cerca de 25%, menor do que cerca de 20%, menor do quecerca de 15%, menor do que cerca de 10%, menor do que cerca de 5%, oumenor do que cerca de 3%.
Em uma concretização da invenção, a invenção envolve umaanti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado, no qual administração docomponente de corticosteróide a um indivíduo em um estado de jejum é bio-equivalente a administração do componente de corticosteróide da composi-ção a um indivíduo em um estado de alimentação, em particular conformedefinido pela linha guia de Cmáx e AUC dada pela Administração de Fármacoe Alimento dos Estados Unidos (USFDA) e a agência regulatória européiacorrespondente (EMEA). Sob as linhas guias da ASFDA, dois produtos oumétodos são bioequivalentes se os 90% de Intervalos de Confidencia (Cl)para AUC e CmáX estão entre 0,80 a 1,25 (as medições de TmáX não são rele-vantes para bioequivalência para proposta regulatória). Para mostrar bioe-quivalência entre dois compostos ou condições de administração conformeas linhas guias de EMEA da Europa, os 90% do Cl para AUC deve estar en-tre 0,80 a 1,25, e os 90% do Cl para Cmáx deve estar entre 0,70 a 1,43.
4. Perfis de Dissolução das Composições de Anti-histamina/ CorticosteróideNanoparticulado da Invenção
Em ainda outra concretização da invenção, as composições deanti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado da invenção têm perfis dedissolução inesperadamente dramáticos. A dissolução rápida da anti-histamina e/ou corticosteróide é preferível, a medida que dissolução maisrápida geralmente conduz a ataque mais rápido de ação e grande biodispo-nibilidade. Para aperfeiçoar o perfil de dissolução e biodisponibilidade daanti-histamina e/ou corticosteróide nanoparticulado, é útil aumentar a disso-lução do(s) fármaco(s) de modo que possa alcançar um nível perto de 100%.
As composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticula-do da invenção preferivelmente têm um perfil de dissolução em que dentrode cerca de 5 minutos, pelo menos cerca de 20% da composição de corti-costeróide é dissolvida. Em outra concretização da invenção, pelo menoscerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40% da composição de corticosterói-de é dissolvida dentro de 5 minutos. Em ainda outras concretizações da in-venção, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80% dacomposição de corticosteroide é dissolvida dentro de cerca de 10 minutos.Finalmente, em outra concretização da invenção, pelo menos cerca de 70%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou cerca de pelo me-nos cerca de 100% da composição de corticosteroide é dissolvida dentro decerca de 20 minutos.
A dissolução é preferivelmente medida em um meio que é dis-criminador. Tal meio de dissolução produzirá duas curvas de dissolução mui-to diferentes para dois produtos tendo perfis de dissolução muito diferentesem sucos gástricos, isto é, o meio de dissolução é profético de dissolução invivo de uma composição. Um meio de dissolução exemplar é um meio a-quoso contendo o tensoativo sódio lauril sulfato a 0,025 M. A determinaçãodesta quantidade pode ser efetuada por espectrofotometria. O método delâmina rotativa (European Pharmacopoeia) pode ser usado para medir a dis-solução.
5. Perfis de Redispersibilidade das Composições de Anti-histamina/ Corti-costeroide Nanoparticulado da Invenção
Em uma concretização da invenção, as composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção são formuladas emformas de dose sólida, incluindo pós, que redispersam, tal que o tamanho departícula médio efetivo das partículas de corticosteroide redispersas é menordo que cerca de 2 mícrons. Isto é significante, a medida que se após admi-nistração as composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticuladonão redispersam a um tamanho de partícula nanoparticulado para o compo-nente de corticosteroide da composição, então a forma de dosagem podeperder os benefícios oferecidos pela formulação do corticosteroide em umtamanho de partícula nanoparticulado.
De fato, as composições de anti-histamina/corticosteróide nano-particulado da invenção se beneficiam do tamanho de partícula pequeno docorticosteroide; se a corticosteroide não redispersa em um tamanho de par-tícula pequeno sob administração, então "acúmulos" ou aglomerados de par-tículas de corticosteróide são formados, devido a energia livre superficialextremamente alta do sistema nanoparticulado, e a força de acionamentotermodinâmico para alcançar uma redução total na energia livre. Com a for-mação de tais partículas aglomeradas, a biodisponibilidade da forma de do-sagem pode cair.
Além disso, as composições de anti-histamina/corticosteróidenanoparticulado da invenção exibem redispersão dramática das partículasde corticosteróide nanoparticulado sob administração a um mamífero, talcomo um humano ou animal, conforme demonstrado pela reconstitui-ção/redispersão em um meio aquoso biorrelevante, tal que o tamanho departícula médio efetivo das partículas de corticosteróide redispersas é menordo que cerca de 2 mícrons. Tal meio aquoso biorrelevante pode ser qualquermeio aquoso que exibe a resistência iônica e pH desejados, que formam abase da biorelevância do meio. Os pH e resistência iônica desejados sãoaqueles que são representativos das condições fisiológicas encontradas nocorpo humano. Tais meios aquosos biorrelevantes podem ser, por exemplo,soluções eletrólitas aquosas, ou soluções aquosas de qualquer sal, ácido oubase, ou uma combinação destes, que exibem o pH e resistência iônica de-sejados.
O pH biorrelevante é bem conhecido na técnica. Por exemplo,no estômago, o pH varia de levemente menor do que 2 (mas tipicamentemaior do que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado, o pH pode variar de 4 a 6,e no cólon, ele pode variar de 6 a 8. A resistência iônica biorrelevante é tam-bém bem conhecida na técnica. O fluido gástrico no estado de jejum temuma resistência iônica de cerca de 0,1 M, enquanto o fluido intestinal no es-tado de jejum tem uma resistência iônica de cerca de 0,14. Ver, por exem-plo, Lindhal et al., "Characterization of Fluids from the Stomach end ProximalJejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4):497-502 (1997).
É acreditado que o pH e resistência iônica da solução teste émais crítico do que o teor químico específico. Conseqüentemente, pH e re-sistência iônica apropriados podem ser obtidos através de numerosas com-binações de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de ácido-base conjuga-dos simples ou múltiplos (isto é, ácidos fracos e sais correspondentes doácido), eletrólitos monopróticos e polipróticos, etc.
Soluções eletrólitas representativas podem ser, mas não estãolimitadas a, soluções de HCI, variando em concentração de cerca de 0,001 acerca de 0,1 N, e soluções de NaCI, variando em concentração de cerca de0,001 a cerca de 0,1 M, e misturas destas. Por exemplo, soluções eletrólitaspodem ser, mas não estão limitadas a, cerca de HCI 0,1 N ou menos, cercade HCI 0,01 N ou menos, cerca de HCI 0,001 N ou menos, cerca de NaCI0,1 M ou menos, cerca de NaCI 0,01 M ou menos, cerca de NaCI 0,001 M oumenos, e misturas destes. Destas soluções eletrólitas, HCI 0,01 N e/ou NaCI0,1 M, são mais representativas de condições fisiológicas humana em jejum,devido às condições de pH e resistência iônica do trato gastrointestinal pro-ximal.
Concentrações eletrólitas de HCI 0,001 N, HCI 0,01 N e HCI 0,1 Ncorrespondem a pH 3, pH 2 e pH 1, respectivamente. Desse modo, soluçãode HCI 0,01 N simula condições ácidas típicas encontradas no estômago.Uma solução de NaCI 0,1 M proporciona uma aproximação razoável dascondições de resistência iônica encontradas através de todo o corpo, inclu-indo os fluidos gastrointestinais, embora concentrações mais altas do que0,1 M possam ser empregadas para simular condições alimentadas dentrodo trato Gl humano.
Soluções exemplares de sais, ácidos ou combinações destes,que exibem o pH e resistência iônica desejados, incluem, mas não estãolimitados a, ácido fosfórico/sais de fosfato + sódio, e sais de potássio e cál-cio, ácido acético/sais de acetato + sais de sódio, potássio e cálcio de clore-to, ácido/sais de bicarbonato + sais de sódio, potássio e cálcio de cloreto, eácido cítrico/sais de citrato + sais de sódio, potássio e cálcio de cloreto.
Em outras concretizações da invenção, partículas de corticoste-róide redispersas da invenção (redispersas em meio aquoso biorrelevante,ou qualquer outro meio adequado), têm um tamanho de partícula médio efe-tivo de menos do que cerca de 2000 nm, menos do que cerca de 1900 nm,menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menosdo que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do quecerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, me-nos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de menos 700 nm, do quecerca de 650 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de550 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 450 nm,menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 350 nm, menos doque cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cercade 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm,menos do que cerca de 75 nm, menos do que cerca de 50 nm, conformemedido por métodos de difusão de luz, microscopia, ou outros métodos a-propriados. Tais métodos adequados para medição do tamanho de partículamédio efetivo são conhecidos dos técnicos no assunto.
A redispersibilidade pode ser testada usando-se quaisquer mei-os adequados conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, as seções de e-xemplo da Patente dos Estados Unidos NQ 6.375.986 para "Composições deNanoparticulado de Dose Sólida Compreendendo uma Combinação Siner-gística de um Estabilizador Superficial Polimérico e Dioctil Sódio Sulfossuccinato".
6. Composições de Anti-histamina/ Corticosteroide Nanoparticulado Usadasem Conjunto com Outros Agentes Ativos
As composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticula-do da invenção podem compreender adicionalmente um ou mais compostosúteis no tratamento de asma, rinite sazonal, ou condições relacionadas. Ascomposições da invenção podem ser co-formuladas com tais outros agentesativos, ou as composições da invenção podem ser co-administradas ou se-qüencialmente administradas em conjunto com tais agentes ativos.
D. Composições
A invenção proporciona composições compreendendo pelo me-nos uma anti-histamina, pelo menos um corticosteroide nanoparticulado, epelo menos um estabilizador de superfície. Os estabilizadores de superfíciesão preferivelmente adsorvidos a, ou associados com a superfície das partí-culas de corticosteróide. Estabilizadores de superfície úteis aqui não reagemquimicamente com as partículas de corticosteróide, ou com si próprios. Pre-ferivelmente, moléculas individuais do estabilizador de superfície são essen-cialmente livres de reticulações intermoleculares. Em outra concretização, ascomposições da invenção podem compreender dois ou mais estabilizadoresde superfície.
A invenção também inclui composições compreendendo pelomenos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado,junto com um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis não-tóxicos, adjuvantes, ou veículos, coletivamente referidos como transportado-res. As composições podem ser formuladas para administração selecionadaa partir do grupo consistindo em administração oral, pulmonar, retal, oftálmi-ca ou ocular, ótica, colônica, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramus-cular, ou subcutânea), injeção intraperitoneal, intracisternal, intravaginal, lo-cal, bucal, nasal, ou tópica. As composições da invenção podem tambémserem formuladas em uma forma de dosagem, tais como dispersões líqui-das, dispersões sólidas, cápsulas preenchidas de líquido, géis, aerossóis,incluindo pó seco e aerossóis de dispersão líquida e aerossóis pulmonares enasais, ungüentos, cremes, formulações liofilizadas, comprimidos, cápsulas,cápsula preenchida multiparticulada, comprimido composto de multiparticu-lados, ou comprimido comprimido. As composições da invenção podemtambém serem formuladas em uma forma de dosagem, tais como formula-ções de liberação controlada, formulações de dissolvimento rápido, formula-ções de liberação retardada, formulações de liberação extendida, formula-ções de liberação pulsativa, ou formulações de liberação imediata misturadae liberação controlada.
A anti-histamina e corticosteróide da invenção podem estar emuma fase cristalina, fase amorfa, fase semicristalina, fase semi-amorfa, ouuma combinação destas.
1. Anti-histaminaQualquer anti-histamina, sal, pró-fármaco, éster, ou combinaçãodestes, pode ser usada nas composições de acordo com a invenção. Exem-plos de anti-histaminas incluem, mas não estão limitados a, cloridrato de a-zelastina (OPTIVAR®), maleato de clorfeniramina (CHLOR-TRIMETON®,PIRITON®), loratadina (CLARITIN®, ALAVERT®), astemizol (HISMANAL®),diclofenac (VOLTAREN®, CATAFLAM®), terfenadina (SELDANE®), e Ma-leato de Bronfeniramina (por exemplo, Allent® (contendo Maleato de Bron-feniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Andehist® Syrup (contendo Ma-leato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bromadrina PD®(contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bro-madrina® (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefe-drina), Bromfed® (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato dePseudoefedrina), Bromfed-PD® (contendo Maleato de Bronfeniramina e Clo-ridrato de Pseudoefedrina), Bromfenex® (contendo Maleato de Bronfenira-mina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bromfenex® PD (contendo Maleatode Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Bronfenirqmina-PSE®(contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Dal-lergy®-JR (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefe-drina), Dexaphen® SA (contendo Maleato de Dexbronfeniramina e Sulfatode Pseudoefedrina), Dimetapp® Cold & Fever (contendo Maleato de Bronfe-niramina, Acetaminophen, e Cloridrato de Pseudoefedrina), Dimetapp® Elixir(contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Dri-xoral® Allergy/Sinus (contendo Maleato de Dexbronfeniramina, Acetamino-phen, e Sulfato de Pseudoefedrina), Drixoral® Cold & Allergy (contendo Ma-leato de Dexbronfeniramina e Sulfato de Pseudoefedrina), Drixoral® Cold &Flu (contendo Maleato de Dexbronfeniramina, Acetaminophen, e Sulfato dePseudoefedrina), Lodrane® (contendo Maleato de Bronfeniramina e Clori-drato de Pseudoefedrina), Lodrane® LD (contendo Maleato de Bronfenira-mina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Respahist® (contendo Maleato deBronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Rondec® Syrup (contendoMaleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), Ultrabrom®(contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseudoefedrina), eUltrabrom® PD (contendo Maleato de Bronfeniramina e Cloridrato de Pseu-doefedrina).
Anti-histaminas adicionais incluem: (i) anti-histaminas de primei-ra geração, incluindo piperoxam, etilenodiaminas (mepiramina (pirilamina),antazolina), etanolaminas (difenildramina, carbinoxamina, doxilamina, cle-mastina, e dimenhidrinato), alquilaminas (feniramina, clorenamina (clorfeni-ramina), dexclorfenamina, bronfeniramina e triprolidina), piperazinas (ciclizi-na, hidroxizina e meclizina), e tricíclicos (prometazina, alimemazina (trime-prazina), cicloheptadina, e azatradina); (ii) anti-histaminas-Hi de segundageração, incluem acrivastina, astemizol, cetrizina, loratadina, mizolastina,terfenadina, azelastina, levocabastina e olopatidina; (iii) tais anti-histaminasde terceira geração incluem levocetirizina, desloratadina, e fexofenadina;
(iv) outros inibidores de histamina incluem cromoglicato (cromo-lin) e nedocromil, antagonistas de recetor-H2 (cimetidina, ranitidina e famoti-dina), e antagonistas de receptor H3 e H4 (tioperamida, clobenpropit, impro-midina).
2. Corticosteróides
Qualquer corticosteróide pode ser usado nas composições deacordo com a invenção. Exemplos de corticosteróides incluem, mas não es-tão limitados a, fluticasona, propionato de fluticasona, budesonida, triamcino-lona, triamcinolona acetonida, mometasona, flunisolida, hemihidrato de fluni-solida, dexametasona, triamincinolona, beclometasona, dipropionato de be-clometasona, flucinolona, flucinolida, betametasona, mometasona, mometa-sona fuorato monohidrato, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisona, e combinações destes.
3. Estabilizadores de Superfície
Combinações de mais do que um estabilizador de superfície po-dem ser usadas nas composições compreendendo pelo menos uma anti-histamina e pelo menos um corticosteróide nanoparticulado da invenção.Estabilizadores de superfície adequados incluem, mas não estão limitados a,excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipi-entes incluem vários polímeros, oligômeros de peso molecular baixo, produ-tos naturais, e tensoativos. Estabilizadores de superfície incluem tensoativosnão-iônicos, iônicos, aniônicos, catiônicos, e zwitteriônicos.
Exemplos representativos de estabilizadores de superfície inclu-em, mas não estão limitados a, hidroxipropil metilcelulose (agora conhecidocomo hipromelose), hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato desódio, dioctilsulfossuccinato, gelatina, caseína, lecitin (fosfatídeos), dextran,goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio,estearato de cálcio, glicerol monoestearato, álcool cetostearílico, cera deemulsificação de cetomacrogol, sorbitan ésteres, polioxietileno alquil éteres(por exemplo, macrogol éteres, tais como cetomacrogol 1000), derivados deóleo de rícino polioxietileno, ésteres de ácido graxo sorbitan polioxietileno(por exemplo, os comercialmente disponíveis Tweens®, tais como Tween20® e Tween 80® (ICI Speciality Chemical)); polietileno glicóis (por exem-plo, Carbowaxes 3550® e 934® (Union Carbide)), polioxietileno estearatos,dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose cálcio, carboximetil-celulose sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celu-lose não-cristalina, magnésio silicato de alumínio, trietanoamina, álcool poli-vinílico (PVA), 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol polímero com oxido de etilenoe formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione, e triton), polo-xâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros debloco de oxido de etileno e oxido de propileno); poloxaminas (por exemplo,Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copo-límero de bloco tetrafuncional derivado de adição seqüencial de oxido depropileno e oxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation,Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyndotte Corporation),Tritons X-200®, que é um alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas);Crodestas F-110®, que é uma mistura de estearato de sacarose e distearatode sacarose (Croda Inc); p-isononifenoxipoli-(glicidol), também conhecidocomo Olin-IOG® ou Tensoativo 10-G®(Olin Chemicals, Stamford, CT); Cro-destas SL-40® (Croda, Inc.); e SA90HCO, que é C18H37CH2(COM(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida;n-decil(-D-glucopiranosida; n-decil(-D-maltopiranosida; n-dodecil(-D-glucopi-ranosida; n-dodecil(-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil(-D-glucopiranosida; n-heptil(-D-tioglucosida; n-hexil(-D-glucopiranosida; no na-noil-N-metilglucamida; n-noil(-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida;n-octil(-D-glucopiranosida; octil(-D-tioglucopiranosida; PEG-fosfolipídio,PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitaminaE, lisozima, copolímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila,lisozomas e similares.
Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos incluem,mas não estão limitados a, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos, celuló-sicos, fosfolipídios, e compostos não-poliméricos, tais como estabilizadoreszwiteriônicos, poli-n-metilpiridinium, cloreto de antriul piridínio, fosfolipídioscatiônicos, quitosan, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, polimetilmetacrila-to trimetilamôniobrometo brometo (PMMTMABr), brometo de hexildesiltrime-tilamônio (HDMAB), e metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetildimetil sulfato. Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não es-tão limitados a, lipídios catiônicos, sulfonium, fosfonium, e compostos deamônia quaternária, tais como cloreto de esteariltrimetilamônia, brometo debenzil-di(2-cloreetil)etilamônio, cloreto de coco trimetil amônio ou brometo,cloreto ou brometo de coco metil dihidroxietil amônio, cloreto de decil trietilamônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto oubrometo de C12-15dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de cocodimetil hidroxietil amônio, sulfato de miristil trimetil amônio metil, cloreto oubrometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil(etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil(C12-18)dimetilbenzil amônio, cloretode N-alquil (C14-18)dimetil-benzil amônio, monohidrato de cloreto de N-tetradecilidmetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14)dimetil1 -naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais dealquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetilamônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilatado e/ou sal de trial-quil amônio etoxilatado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto deN-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto monohidra-to, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil1-naftilmetil amônio e cloreto de dode-cildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto dealquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometosde C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio clo-reto, cloreto de polidialildimetilamônio (DADMAC), cloreto de dimetil amônio,halogenetos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometode deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetrade-ciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336), POLYQUAT,brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, colina ésteres(tais como colina ésteres de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compos-tos de cloreto de esteralcônio (tais como cloreto de esteariltriamônio e clore-to de distearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridínio, sais de haleto depolioxietilalquilaminas quaternizadas, MIRAPOL e ALKAQUAT (Alkaril Che-mical Company), sais de alquil piridínio; aminas, tais como alquilaminas, di-alquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilato de N,N-dialquilaminoalquila, e vinil piridina, sais de amina, tais como acetato de laurilamina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinium, e sal de alquilimida-zolium, e óxidos de amina; sais de imida azolium; acrilamidas quaternáriasprotonadas; polímeros quaternários metilatados, tais como polidialil dimeti-lamônio cloreto] e poli-[N-metil vinil piridínio cloreto]; e catiônico guár.
Tais estabilizadores de superfície catiônicos exemplares, e ou-tros estabilizadores de superfície catiônicos úteis são descritos em J. Crosse E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Mar-eei Dekker, 1994); P. e D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: PhysicalChemistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: Or-ganic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Estabilizadores de superfície não-poliméricos são qualquer com-posto polimérico, tal como cloreto de banzalconium, um composto carboni-um, um composto fosfonium, um composto oxonium, um composto haloni-um, um composto catiônico organometálico, um composto fosforoso quater-nário, um composto piridínio, um composto anilinium, um composto amoni-um, um composto hidroxilamonium, um composto amonium primário, umcomposto amonium secundário, um composto amonium terciário, e um com-posto amonium quaternário da fórmula NR1R2R3R4(+). Para compostos dafórmula NR1R2R3R4(+):
(i) nenhum de R1-R4 são CH3;
(ii) nenhum de R1-R4 é CH3;
(iii) três de R1-R4 são CH3;
(iv) todos de R1-R4 são CH3;
(v) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 é uma cadeia alquila de sete átomos de carbono ou menos;
(vi) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 é uma cadeia alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;
(vii) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é o grupoC6H5(CH2)n, onde n>1;
(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e umR1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um halogênio;
(x) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;
(xi) dois de R1-R4 são CH3, e um de R1-R4 é um anel fenila; ou
(xii) dois de R1-R4 são CH3, e dois de R1-R4 são fragmentospuramente alifáticos.
Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, cloreto debehenalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de be-hentrimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetri-mônio, cloreto de cetrimônio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto de cloralil-metanamina (Quaternium-15), cloreto de distearildimônium (Quaternium-5),dodecil dimetil etilbenzil cloreto de amônio (Quatemium-14), Quaternium-22,Quaternium-26, Quaternium-18 hectorite, cloridrato dimetilaminoetilcloreto,cloridrato cisteína, dietanolamônium POE (10) oletil éter fosfato, dietanola-mônium POE (3) oleil éter fosfato, cloreto de alcônio de sebo, dimetil diocta-decilamôniumbentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domifen, ben-zoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de laurtrimônio, dihidro-cloreto de etilenodiamina, cloridrato guanidina, piridoxina HCI, cloridrato deiofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzetônium, brometode mirtrimônio, cloreto de oleitrimônio, poliquaternário-1, cloridrato de proca-ína, cocobetaína, estearalcônio bentonita, estearalconiumhectonita, dihidro-fluoreto estearil trihidroxietil propilenodiamina, cloreto de trimônio de sebo, ebrometo de hexadeciltrimetil amônio.
Muitos destes estabilizadores de superfície são excipientes far-macêuticos conhecidos, e são descritos em detalhes em Handbook of Phar-maceutical Excipients, publicado juntamente por American PharmaceuticalAssociation e The Fharmaceutical Society of Graeat Britain (The Pharmaceu-tical Press, 2000), especificamente incorporado aqui por referência.Polímeros de Povidona
Os polímeros de povidona são estabilizadores de superfície e-xemplares para uso na formulação de uma formulação de anti-histami-na/corticosteróide nanoparticulado injetável. Os polímeros de povidona, tam-bém conhecidos como polividon(a), povidonum, PVP, e polivinilpirrolidona,são vendidos sob os nomes comerciais Kollidon® (BASF Corp.) e Plasdo-ne® (ISP Technologies, Inc). Eles são moléculas macromoleculares polidis-persas, com um nome químico de polímeros de 1 -etil-2-pirrolidona e políme-ros de 1 -vinil-2-ptrrolidona. Os polímeros de povidona são produzidos co-mercialmente como uma série de produtos tendo pesos moleculares médiosvariando de cerca de 10.000 a cerca de 700.000 dáltons. Para ser útil comoum modificador superficial para um composto de fármaco a ser administradoa um mamífero, o polímero de povidona deve ter um peso molecular de me-nos do que cerca de 40.000 dáltons, visto que um peso molecular de maisdo que 40.000 dáltons teria dificuldade de ajustar-se ao corpo.
Os polímeros de povidona são preparados por, por exemplo,processo Reppe, compreendendo: (1) obtenção de 1,4-butenodiol de aceti-leno e formaldeído pela síntese de butadieno de Reppe; (2) desidrogenaçãodo 1,4-butanodiol sobre cobre a 200° para formar y-butirolactona; e (3) rea-ção da y-butirolactona com amônia para produzir pirrolidona. O tratamentosubseqüente com acetileno dá monômero de pirrolidona. A polimerização éefetuada pelo aquecimento na presença de H20 e NH3. Ver The Merck In-dex, 10â Edição, pp. 7581 (Merck & Co, Rahway, NJ, 1983).
O processo de manufaturamento para polímeros de povidonaproduz moléculas contendo polímeros de comprimento de cadeia desigual,e, desse modo, pesos moleculares diferentes. Os pesos moleculares dasmoléculas variam cerca de uma média para cada grau particular comercial-mente disponível. Devido a ser difícil determinar o peso molecular do políme-ro diretamente, o método mais amplamente usado de classificação de váriosgraus de peso molecular é por valores K, baseados nas medições da visco-sidade. Os valores K de vários graus de polímeros de povidona representamuma função do peso molecular médio, e são derivados das medições da vis-cosidade e calculados de acordo com a fórmula de Fikentscher.
O peso médio do peso molecular Mw é determinado pelos méto-dos que medem os pesos das moléculas individuais, tal como por difusão deluz. A Tabela 1 proporciona os dados do peso molecular para vários políme-ros de povidona comercialmente disponíveis, todos dos quais sendo solú-veis.
TABELA 1
<table>table see original document page 34</column></row><table>
*Porque o peso molecular é maior do que 40.000 dáltons, estepolímero de povidona não é útil como um estabilizador de superfície para umcomposto de fármaco a ser administrado parenteralmente (isto é, injetado).
**Mv é a viscosidade-peso molecular médio, Mn é o número depeso molecular médio, e Mw é o peso molecular médio. Mw e Mn foram de-terminados por difusão de luz e ultra-centrifugação, e Mv foi determinado pormedições de viscosidade.
Baseado nos dados providos na Tabela 1, polímeros de povido-na comercialmente disponíveis úteis exemplares para formulação injetávelincluem, mas não estão limitados a, Plasdone C-15®, Kollidon 12 PF®, Kol-lidon 17 PF®, e Kollidon 25®.
4. Tamanho de Partícula do Corticosteróide Nanoparticulado
Conforme usado aqui, o tamanho de partícula é determinado nabase do tamanho de partícula médio de peso conforme medido por técnicasde medição de tamanho de partícula médio bem conhecidos àqueles técni-cos no assunto. Tais técnicas incluem, por exemplo, fracionação de fluxo decampo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, difusão deluz, e centrifugação de disco.
As composições da invenção compreendem pelo menos um cor-ticosteróide nanoparticulado tendo um tamanho de partícula médio efetivo demenos do que 2000 nm (isto é, 2 mícrons). Em outras concretizações dainvenção, o corticosteróide nanoparticulado tem um tamanho de partículamédio efetivo de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, me-nos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos doque cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cer-ca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700nm, menos do que cerca de 650 nm, menos do que cerca de 600 nm, menosdo que cerca de 550 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do quecerca de 450 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de350 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm,menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos doque cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, menos do que cercade 50 nm, conforme medido por métodos de difusão de luz, microscopia, ououtros métodos apropriados.
Um "tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cercade 2000 nm" significa que pelo menos 50% das partículas de corticosteróidetêm um tamanho de partícula de menos do que a média efetiva, em peso,isto é, menos do que cerca de 2000 nm. Se o "tamanho de partícula médioefetivo" é menor do que cerca de 1900 nm, então pelo menos 50% das par-tículas de corticosteroide têm um tamanho de menos do que cerca de 1900nm, quando medido pelas técnicas acima notadas. O mesmo é verdadeiropara outros tamanhos de partícula acima referidos. Em outras concretiza-ções, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cer-ca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelomenos cerca de 99% das partículas de corticosteroide têm um tamanho departícula menor do que a média efetiva, isto é, menos do que cerca de 2000nm, menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, etc.
Na invenção, o valor para D50 de uma composição de corticos-teróide nanoparticulado é o tamanho de partícula abaixo do qual 50% daspartículas de corticosteroide caem, em peso. Similarmente, D90 e D50 sãotamanhos de partícula abaixo do qual 95%, respectivamente, das partículasde corticosteroide caem, em peso.
5. Concentração de Anti-histamina, Corticosteroide Nanoparticulado, e Esta-bilizadores de Superfície
As quantidades relativas de anti-histamina, corticosteroide, epelo menos um estabilizador de superfície, podem variar amplamente. Aquantidade ótima dos componentes individuais depende, por exemplo, daanti-histamina particular selecionada, do corticosteroide particular seleciona-do, e dos atributos físicos e químicos do(s) estabilizador(es) de superfície,tais como o equilíbrio hidrofílico lifofílico (HLB), ponto de fusão, e a tensãosuperficial de soluções de água do estabilizador, etc.
Preferivelmente, a concentração do corticosteroide pode variarde cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, oude cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, baseado no peso combinadototal do corticosteroide, e pelo menos um estabilizador de superfície, nãoincluindo outros excipientes. Concentrações mais altas do ingrediente ativosão geralmente preferidas de uma dose, e do ponto de vista de eficiência decusto.
Preferivelmente, a concentração de estabilizador superficial parao corticosteroide pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%, de cercade 5,0% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 10% a cerca de 99,5% em peso,baseado no peso seco combinado total do corticosteroide, e pelo menos umestabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.
Em uma concretização da invenção, e particularmente paracomposições aerossóis, a quantidade da pelo menos uma anti-histamina nacomposição de acordo com a invenção pode variar de cerca de 0,1 a cercade 10% em peso, e a quantidade do pelo menos um corticosteroide podevariar de cerca de 0,01 a cerca de 10% em peso.
Quando formulada em aerossol, a composição da invenção podecompreender uma anti-histamina em uma concentração selecionada a partirdo grupo consistindo em cerca de 10 mg/mL, ou mais, cerca de 100 mg/mLou mais, cerca de 200 mg/mL ou mais, cerca de 400 mg/mL ou mais, ou cer-ca de 600 mg/mL.
Quando formulada em aerossol, a composição da invenção podecompreender um corticosteroide em uma concentração selecionada a partirdo grupo consistindo em cerca de 10 mg/mL, ou mais, cerca de 100 mg/mLou mais, cerca de 200 mg/mL ou mais, cerca de 400 mg/mL ou mais, ou cer-ca de 600 mg/mL.
6. Outros Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas da invenção podem tambémcompreender um ou mais agentes de ligação, agentes de enchimento, agen-tes lubrificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes,conservantes, tampões, agentes de umedecimento, desintegradores, agen-tes efervescentes, e outros excipientes dependendo da rota de administra-ção e forma de dosagem desejada. Tais excipientes são bem conhecidos natécnica.
Exemplos de agentes de enchimento são lactose monohidrato,lactose anidra, e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são váriasceluloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tais comoAvicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina, e celulose micro-cristalina silicificada (ProSolv SMCC®).
Lubrificantes adequados, incluindo agentes que agem na escoa-bilidade do pó a ser comprimido, são dióxido de silício coloidal, tais comoAerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato decálcio, e sílica-gel.
Exemplos de adoçantes são qualquer adoçante natural ou artificial, tais como sacarose, xilitol, sódio sacarina, ciclamato, aspartame, e ac-sulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweet® (marcacomercial de MAFCO), aroma de goma de mascar, e aromas de fruta, e similares.
Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metilpara-beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparahidroxibenzóico, tal como butilparabeno, álcoois, tais como álcool etílicoou benzilico, compostos fenolicos, tal como fenol, e compostos quaternáriostal como cloreto de benzalcônio.
Diluentes adequados incluem cargas inertes farmaceuticamenteaceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibá-sico, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qual-quer dos precedentes. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristali-na, tais como Avicel® PH101 e Avicel® PH102, lactose, tal como lactosemonohidrato, lactose anidra, e Pharmatose® DCL21; fosfato de cálcio dibá-sico, tal como Emcompress®; manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glicose.
Desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidona levemen-te reticulada, amido de milho, amido de batata, amido de milho, e amidosmodificados, croscarmelose sódio, povidona cruzada, sódio amido glicolato,e misturas destes.
Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentes,tais como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgâni-cos adequados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumá-rico, adípico, succínico, e algínicos, e anidridos e seus sais. Carbonatos ebicarbonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato demagnésio, sódio glicina carbonato, L-lisina carbonato, e arginina carbonato.Alternativamente, somente o componente de bicarbonato de sódio do par deefervescência pode estar presente.7. Formas de Dosagem de Aerossol de Composições de Anti-histami-na/Corticosteróide Nanoparticulado da Invenção
A invenção envolve aerossol de pó seco das composições deanti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção, e aerossóis dedispersão líquida das composições de anti-histamina/corticosteróide nano-particulado da invenção.
Em uma concretização da invenção, as gotículas de aerossolcompreendendo as composições de anti-histamina/corticosteróide nanopar-ticulado da invenção para erossóis de dispersão aquosa, ou os agregadosde pó seco compreendendo as composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção para aerossóis de póseco, têm um diâmetro aerodinâmico médio de massa de menos do que ouigual a cerca de 100 mícrons. Em outras concretizações da invenção, as go-tículas de aerossol compreendendo as composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção para aerossóis dedispersão aquosa, ou os agregados de pó seco compreendendo as compo-sições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção paraaerossóis de pó seco, têm um diâmetro aerodinâmico médio de massa(MMAD) de (1) cerca de 30 a cerca de 60 mícrons; (2) cerca de 0,1 a cercade 10 mícrons; (3) cerca de 2 a cerca de 6 mícrons; ou (4) menos do quecerca de 2 mícrons.
Usando-se as composições da invenção, corticosteroides solú-veis em água ou essencialmente insolúveis em água podem ser distribuídospara o pulmão inferior (bem como, para o pulmão superior). Isto é ou possí-vel ou extremamente difícil usar formulações de aerossol de corticosteroidesmicronizados. A distribuição do pulmão inferior requer uma MMDA de menosdo que ou igual a cerca de 2 mícrons. Uma partícula de fármaco tendo taldiâmetro aerodinâmico e uma densidade de cerca de 1 terá um diâmetrogeométrico de menos do que ou igual a 2 mícrons. O relacionamento entreos diâmetros aerodinâmicos e tamanhos de partícula geométrica é represen-tado pela seguinte equação:
Diâmetro aerodinâmico = diâmetro geométrico (densidade)172Ver coluna 11, linhas 18-46, de Edward et. al.; e P. Byron, "Aerossol Formu-lation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems", RespiratoryDrug Delivery, 144-151, em 145 (CRC Press, 1989). Um tamanho de partícu-la geométrica de menos do que ou igual a cerca de 2 mícrons é difícil ou im-possível de alcançar com moagem de jato, isto é, o processo usado paraobter fármacos micronizadas. A presente invenção supera esta dificuldadepela incorporação de partículas de corticosteróide dimensionadas nanoparti-culadas em agregados tendo uma variedade de tamanhos de MMAD, permi-tindo, desse modo, o objetivação de fármacos em várias regiões do tratorespiratório, incluindo distribuição de pulmão inferior.
A distribuição de pulmão inferior é necessária paro fármacos quesão pretendidas para administração sistêmica devido à distribuição de pul-mão inferior permitir absorção rápida do fármaco na corrente sangüínea, viao alvéolo, capacitando, desse modo, ataque rápido de ação.
As formulações nasais podem ser na forma de uma solução deuma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da inven-ção dispersa em um solvente apropriado, ou como dispersão ou suspensãoda composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da inven-ção em uma fase líquida, e um estabilizador de superfície e um pó seco.
Uma solução é compreendida de uma composição de acordo com a inven-ção e um solvente apropriado e, opcionalmente, um ou mais co-solventes.Água é o solvente típico. Contudo, a composição pode não ser solúvel emágua somente, em cujo caso um ou mais co-solventes podem ter que serempregados para formar uma solução. Co-solventes adequados incluem,mas não estão limitados a, álcoois de cadeia curta, e, em particular, etanol.
Os aerossóis de anti-histamina/corticosteróide nanoparticuladoda invenção capacitam a absorção nasal rápida. Quando distribuídas para amucosa do nariz, tais composições de aerossóis se dissolvem e são absor-vidas mais rapidamente e completamente do que as composições de aeros-sol de fármaco micronizado, que podem ser clareadas por mecanismo mu-cociliar antes da dissolução e absorção do fármaco.
As formulações nasais podem também serem na forma de umadispersão ou suspensão. Nestes tipos de formulações, uma composição deanti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção pode ser na for-ma de uma dispersão ou suspensão do agente ativo em água com ou semum ou mais agentes de suspensão. Agentes de suspensão adequados sãotensoativos, emulsificadores ou modificadores superficiais, e podem ser se-lecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conheci-dos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo pesomolecular, produtos naturais, e tensoativos.
Em uma concretização da invenção, para formulações de aeros-sol aquosas, uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticu-lado da invenção está presente em uma concentração de cerca de 0,05mg/mL até cerca de 600 mg/mL (concentração para cada agente ativo). Emoutra concretização da invenção, para formulações de aerossol de pó seco,uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da inven-ção está presente em uma concentração de cerca de 0,05 mg/mL até cercade 990 mg/mL (concentração para cada agente ativo), dependendo da do-sagem desejada. Aerossóis de anti-histamina e corticosteroide nanoparticu-lado concentrados, definidos como compreendendo uma composição de a-cordo com a invenção, em uma concentração de cerca de 10 mg/mL atécerca de 600 mg/mL de anti-histamina e cerca de 10 mg/mL até 600 mg/mLde um corticosteroide para formulações de aerossol aquosas, e cerca de 10mg/mL até cerca de 990 mg/mL de anti-histamina e cerca de 10 mg/mL até990 mg/mL de um corticosteroide para formulações de pó seco, são especi-ficamente envolvidos pela presente invenção. Tais formulações proporcio-nam distribuição efetiva para áreas apropriadas do pulmão ou cavidadesnasais em tempos de administração curtos, isto é, menos do que cerca de15 segundos conforme comparado a tempos de administração, até 4 a 20minutos, conforme encontrado em terapias de nebulizador pulmonar con-vencional.
Em outras concretizações da invenção, a forma de dosagem deaerossol pode distribuir uma quantidade terapêutica de anti-histamina e cor-ticosteroide em um período de tempo, tal como menos do que cerca de 5minutos, menos do que cerca de 4 minutos, menos do que cerca de 3 minu-tos, menos do que cerca de 2 minutos, menos do que cerca de 1 minuto,menos do que cerca de 45 segundos, menos do que cerca de 30 segundos,menos do que cerca de 15 segundos, ou menos do que cerca de 10 segundos.
a. Aerossóis Aquosos das Composições da Invenção
Uma concretização de uma dispersão de anti-histamina/corticos-teróide nanoparticulado para administração nasal ou pulmonar é um aeros-sol. As formulações aquosas da invenção compreendem dispersões coloi-dais de pelo menos uma anti-histamina, pelo menos um corticosteróide na-noparticulado, e pelo menos um estabilizador de superfície em um veículoaquoso que é formulado como um aerossol usando nebulizasores ultra-sônicos ou de jato de ar. As vantagens do uso de tais aerossóis aquosospodem ser melhores compreendidas pela comparação dos tamanhos decomposições de corticosteróide nanoparticulado de acordo com a invençãoquando partículas micronizadas de tais fármacos e os tamanhos de gotículasde líquido produzidas pelos nebulizasores convencionais. O material micro-nizado convencional é geralmente cerca de 2 a cerca de 5 mícrons ou maisem diâmetro, e é aproximadamente o mesmo tamanho como o tamanho degotícula de líquido produzida por nebulizadores médicos. Em contraste,composições de corticosteróide nanoparticulado de acordo com a invençãosão substancialmente menores do que as gotículas em tal aerossol. Dessemodo, aerossóis contendo composições de corticosteróide nanoparticuladode acordo com a invenção aperfeiçoam a eficiência de distribuição de fárma-co. Tais aerossóis compreendem um número mais alto de nanopartículas decorticosteróide por dose de unidade, resultando em cada gotícula aerolizadacompreendendo pelo menos uma partícula de fármaco (isto é, pelo menosuma partícula de corticosteróide).
Desse modo, com a administração das mesmas dosagens decomposições de acordo com a invenção, mais área de superfície de pulmãoou de cavidade nasal é coberta pela formulação de aerossol compreendendocomposições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado de acordocom a invenção.
Outra vantagem do uso destes aerossóis aquosos é que elespermitem que composições solúveis em água, de acordo com a invenção,por exemplo, corticosteróides, sejam distribuídas ao pulmão inferior, via umaformulação aquosa. Os corticosteróides micronizados convencionais sãomuito grandes para alcançar o pulmão periférico, indiferente do tamanho dasgotículas produzidas pelo nebulizador. Os aerossóis aquosos compreendi-dos de composições, de acordo com a invenção, permitem que os nebuliza-dores gerassem gotículas aquosas muito pequenas (cerca de 0,5 a cerca de2 mícrons) para distribuir um agente ativo solúvel em água ou insolúvel emágua na forma de nanopartículas, tal como corticosteroide, ao alvéolo. Umexemplo de tais dispositivos é o aerossol Circular® (Westmed Corp., Tucson,Ariz).
Ainda outra vantagem dos aerossóis aquosos, de acordo com ainvenção, é que nebulizadores ultra-sônicos podem ser usados para distribu-ir um corticosteroide nanoparticulado pobremente solúvel em água, ou inso-lúvel em água, de acordo com a invenção, ao pulmão. Corticosteróides mi-cronizados convencionais diferentes, o corticosteroide nanoparticulado, éprontamente aeroliazado, e mostra boas características de deposição in vi-tro. Uma vantagem específica destes aerossóis aquosos é que eles permi-tem que agentes ativos insolúveis em água, ou pobremente solúveis em á-gua, tais como Corticosteróides, sejam aerolizados por nebulizadores ultra-sônicos que requerem nanopartículas compreendidas de composições deacordo com a invenção para passarem através de orifícios muito finos paracontrolar o tamanho das gotículas aeroliazadas. Enquanto o material de fár-maco convencional seria esperado fechar os poros, tais nanoparticuladossão muito menores, e podem passar através dos poros sem dificuldade.
Em uma concretização da invenção, substancialmente todas asgotículas de dispersão líquida no aerossol aquoso da invenção compreen-dem pelo menos uma partícula de anti-histamina, pelo menos um corticoste-roide nanoparticulado, ou uma combinação destes.b. Aerossóis de Pó Seco das Composições da InvençãoUma formulação de inalação de pó seco pode ser produzida porpulverização-secagem de uma dispersão de corticosteróide nanoparticuladoaquosa, de acordo com a invenção. Pelo menos uma anti-histamina podeser adicionada à dispersão, ou antes, durante, ou após pulverização seca-gem da dispersão de corticosteróide nanoparticulado. Alternativamente, póssecos compreendendo uma composição de corticosteróide nanoparticulado,de acordo com a invenção, podem ser produzidos por congelamento-secagem da dispersão de corticosteróide nanoparticulado. Combinações dospós nanoparticulados secados por pulverização e congelados por pulveriza-ção podem ser usadas em ambos inaladores de pó seco (DPIs) e inaladorde dose medida pressurizada (pMDIs).
Os inaladores de pó seco (DPIs), que envolvem desagregação eaerolização de pós secos, normalmente ocorrem em um estouro de ar inspi-rado que é retirado através da unidade para distribuir uma dosagem de fár-maco. Tais dispositivos são descritos, por exemplo, na Patente dos EstadosUnidos N° 4.807.814, que é dirigida a um injetor de pó pneumático tendo umestágio de sucção e um estágio de injeção; SU 628930 (Abstract), descre-vendo um dispensador de energia mantido pela mão tendo um tubo de fluxode ar axial; Fox et. al., Powder and Bulk Engineering, páginas 33-36 (Marçode 1998), descrevendo um edutor venturi tendo um tubo de admissão de araxial a montante de uma restrição venturi; EP 347.779, descrevendo um dis-pensador de energia mantido pela mão tendo uma câmara de expansão do-brável; e Patente dos Estados Unidos N° 5.785.049. Os conteúdos totaisdestas referências são incorporados aqui por referência, e são dirigidos adispositivos de distribuição de pó seco paro fármacos.
Uma formulação de inalação de pó seco pode também ser distri-buída por meio de uma formulação de aerossol. Os pós podem consistir emagregados inaláveis de composições de anti-histamina/corticosteróide nano-particulado de acordo com a invenção, ou de partículas inaláveis de um dilu-ente que contém uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanopar-ticulado embutida de acordo com a invenção. Pós compreendendo umacomposição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado de acordocom a invenção podem ser preparados de dispersões aquosas de nanopar-tículas pela remoção da água por pulverização-secagem ou liofilização (se-cagem por congelamento). Pelo menos uma anti-histamina pode ser adicio-nada à dispersão de corticosteroide nanoparticulado, ou antes, durante, oudepois da secagem por pulverização. A secagem por pulverização podeconsumir menos tempo e ser menos custosa do que a secagem por conge-lamento, e, portanto, de custo mais efetivo.
Os dispositivos de distribuição de aerossol de pó seco devemser capazes de distribuir precisa e repetidamente a quantidade pretendidade uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado deacordo com a invenção. Além disso, tais dispositivos devem ser capazes dedispersar totalmente o pó seco em partículas individuais de um tamanhorespirável.
As composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticula-do podem ser usadas em ambos DPIs e pMDIs. (Dentro do contexto da pre-sente invenção, "seco" refere-se a uma composição tendo menos do quecerca de 5% de água). Formulações de aerossol nanoparticuladas são des-critas na Patente dos Estados Unidos N° 6.811.767 para Bosch et. al., e, queé especificamente incorporada aqui por referência.
Em uma concretização da invenção, substancialmente todos osagregados de pó seco compreendem pelo menos uma partícula de anti-histamina, pelo menos uma partícula de corticosteroide nanoparticulado, ouuma combinação destes.
i. Pós Secados por Pulverização Compreendendo Composições de Anti-histamina/Corticosteróide Nanoparticulado
Pós compreendendo composições de anti-histamina/corticoste-róide nanoparticulado, de acordo com a invenção, podem ser produzidos porsecagem por pulverização de dispersão aquosa de uma composição de cor-ticosteroide nanoparticulado de acordo com a invenção, e um estabilizadorde superfície para formar um pó seco que consiste em uma composição decorticosteroide nanoparticulado agregada. Pelo menos uma anti-histaminapode ser adicionada à composição de corticosteroide nanoparticulado, ouantes, durante, ou após a secagem por pulverização. Os agregados podemter um tamanho de cerca de 1 a cerca de 2 mícrons, que é adequado paradistribuição do pulmão inferior. O tamanho de partícula do agregado podeser aumentado para locais de distribuição alternativos alvos, tais como a re-gião bronquial superior, ou a mucosa nasal, pelo aumento da concentraçãode uma composição de ou pelo aumento do tamanho de gotícula gerada pe-lo secador de pulverização.
Alternativamente, a dispersão aquosa de uma composição decorticosteróide nanoparticulado de acordo com a invenção e estabilizador desuperfície pode conter um diluente dissolvido, tal como lactose ou manitol,quando secado por pulverização, forma partículas de diluente inaláveis, cadauma da qual compreendendo pelo menos um fármaco nanoparticulado em-butido e modificador superficial aderido a este. As nanopartículas de diluentepodem ter um tamanho de partícula de cerca de 1 a cerca de 2 mícrons, a-dequado para distribuição de pulmão inferior. Em adição, o tamanho de par-tícula de diluente pode ser aumentado para locais de distribuição alternadosalvos, tais como a região bronquial superior, ou a mucosa nasal, pelo au-mento da concentração de diluente dissolvido na dispersão aquosa antes dasecagem por pulverização, ou pelo aumento do tamanho de gotícula geradapelo secador de pulverização.
Pós secados por pulverização podem ser usados em DPIs epMDIs, ou sozinhos, ou combinados com pó secado por congelamento deanti-histamina/corticosteróide nanoparticulado. Em adição, pós secados porpulverização compreendendo uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado, de acordo com a invenção, po-dem ser reconstituídos e usados em, ou nebilizadores à jato, ou nebulizado-res ultra-sônicos, para gerar dispersão aquosa tendo tamanhos de partícularespiráveis, onde cada gotícula compreende pelo menos uma partícula deanti-histamina, pelo menos uma partícula de corticosteróide nanoparticulado,ou uma combinação destes. Dispersões concentradas de anti-histami-na/corticosteróide nanoparticulado podem também serem usadas nestesaspectos da invenção.ii. Pós Secados por Congelamento Compreendendo uma Composição deAnti-histamina/Corticosteróide Nanoparticulado
As composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticula-do, de acordo com a invenção, na forma de dispersões de nanopartículas,podem também serem secadas por congelamento para obter-se pós ade-quados para distribuição nasal e pulmonar. Pelo menos uma anti-histaminapode ser adicionada à uma dispersão de corticosteróide nanoparticulado, ouantes, durante, ou após a secagem por congelamento. Tais pós podem con-ter agregados de composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticu-lado, de acordo com a invenção, tendo um estabilizador de superfície. Taisagregados podem ter tamanhos dentro de uma faixa respirável, isto é, cercade 2 a cerca de 5 mícrons. Tamanhos de partícula de agregado maiores po-dem ser obtidos para locais de distribuição alternados alvos, tal como a mu-cosa nasal.
Os pós secados por congelamento do tamanho de partícula a-propriado podem também serem obtidos por secagem por congelamento dedispersões aquosas de uma composição de acordo com a invenção e umestabilizador de superfície, que adicionalmente contém um diluente dissolvi-do, tal como lactose ou manitol. Nestes exemplos, os pós secados por con-gelamento consistem em partículas respiraveis de diluente, cada uma daqual contendo pelo menos uma partícula de anti-histamina embutida, pelomenos uma partícula de corticosteróide nanoparticulado, ou uma combinação destes.
Pós secados por congelamento podem ser usados em DPIs epMDIs, ou sozinhos, ou combinados com pó secado por pulverização de an-ti-histamina/corticosteróide nanoparticulado. Em adição, pós secados porcongelamento compreendendo uma composição de anti-histamina/corticos-teróide nanoparticulado, de acordo com a invenção, podem ser reconstituí-dos e usados em, ou nebilizadores à jato, ou nebulizadores ultra-sônicos,para gerar dispersão aquosa tendo tamanhos de partícula respiraveis, ondecada gotícula compreende pelo menos uma partícula de anti-histamina, pelomenos uma partícula de corticosteróide nanoparticulado, ou uma combina-ção destes. Dispersões concentradas de anti-histamina/corticosteróide na-noparticulado podem também serem usadas nestes aspectos da invenção.
c. Aerossóis Baseados em Propelentes
Outra concretização da invenção é dirigida a um processo ecomposição para MDIs baseados em propelente (inaladores de dose medi-da), compreendendo composições de anti-histamina/corticosteróide nano-particulado da invenção. Os pMDIs (inaladores de dose medida pressuriza-dos) podem compreender partículas discretas de anti-histamina, partículasdiscretas de corticosteróide nanoparticulado, e estabilizador(es) de superfí-cie, (2) agregados de anti-histamina, partículas de corticosteróide nanoparti-culado, e estabilizador(es) de superfície, (3) partículas de diluente compre-endendo as partículas embutidas de anti-histamina e corticosteróide nano-particulado, e estabilizador(es) de superfície, ou soluções de fármacos, oucombinações destas, em solventes e/ou propelentes. Os pMDIs podem serusados para objetivar a cavidade nasal, as vias aéreas de condução do pul-mão, ou os alvéolos. Comparado às formulações convencionais, a presenteinvenção proporciona distribuição aumentada para as regiões de pulmãoinferior devido as nanopartículas de corticosteróide serem menores do que omaterial micronizado convencional (< 2 mícrons), e são distribuídas sobreuma mucosa maior, ou área superficial alveolar, conforme comparado aosfármacos micronizados.
As composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticula-do utilizadas nos pMDIs podem utilizar propelentes ou clorinados ou não-clorinados. As soluções de aerossol concentradas ou formulações de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado, podem ser empregadas nos pM-DIs.
Formulações oculares são na forma de uma solução compreen-dida de uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado,de acordo com a invenção, em um solvente apropriado, ou uma dispersãoou suspensão deste, em uma fase líquida, e um estabilizador, detalhes doqual são colocados acima.
E. Métodos de Produção de Formulações de Anti-histamina/CorticosteróideNanoparticulado
As composições de anti-histamina/corticosteróide nanoparticula-do podem ser produzidas usando-se qualquer método adequado conhecidona técnica. Métodos de produção de composições de agente ativo nanopar-ticulado incluem, por exemplo, moagem, homogeneização, precipitação, outécnicas de geração de partícula de fluido supercríticas. Métodos exempla-res de produção de composições de agente ativo nanoparticulado são des-critos na Patente dos Estados Unidos N° 5.145.684. Métodos de produçãode composições de agente ativo nanoparticulado são também descritos naPatente dos Estados Unidos N° 5.518.187 para "Método de Moagem deSubstâncias Farmacêuticas"; Patente dos Estados Unidos N° 5.718.388 para"Método Contínuo de Moagem de Substâncias Farmacêuticas"; Patente dosEstados Unidos N° 5.862.999 para "Método de Moagem de SubstânciasFarmacêuticas"; Patente dos Estados Unidos N° 5.665.331 para "Co-Microprecipitação de Agentes Farmacêuticos Nanoparticulados com Modifi-cadores de Crescimento de Cristal"; Patente dos Estados Unidos N°5.662.883 para "Co-Microprecipitação de Agentes Farmacêuticos Nanoparti-culados com Modificadores de Crescimento de Cristal"; Patente dos EstadosUnidos N° 5.560.932 para "Microprecipitação de Agentes FarmacêuticosNanoparticulados"; Patente dos Estados Unidos N° 5.543.133 para "Proces-so de Preparação de Composições de Contraste de Raios X"; Patente dosEstados Unidos N° 5.534.270 para "Método de Preparação de Nanopartícu-las de Fármaco Estável"; Patente dos Estados Unidos N° 5.510.118 para"Processo de Preparação de Composições Terapêuticas Contendo Nanopar-tículas"; e Patente dos Estados Unidos N° 5.470.583 para "Método de Pre-paração de Composições de Nanopartícula Contendo Fosfolipídios Carrega-dos para Reduzir Agregação", todas das quais sendo especificamente incor-poradas aqui por referência.
As composições de corticosteróide nanoparticulado resultantes,ou dispersões, podem ser combinadas com pelo menos uma anti-histaminae, em seguida, utilizadas em formulações de dosagem sólida, semi-sólida oulíquida, tais como dispersões líquidas, géis, aerossóis, ungüentos, cremes,formulações de liberação controlada, formulações de alimento rápido, formu-lações liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulações de liberação retarda-da, formulações de liberação extendida, formulações de liberação pulsativa,formulações de liberação imediata misturada e de liberação controlada, etc.
Em outro aspecto da invenção, é provido um método de prepa-ração das formulações de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado dainvenção. O método compreende as etapas de: dispersão da quantidade dedosagem desejada de um corticosteróide em um meio de dispersão líquidono qual o fármaco é pobremente solúvel; e (2) redução mecanicamente dotamanho de partícula do corticosteróide a um tamanho de partícula médioefetivo de menos do que cerca de 2000 nm. Um estabilizador de superfíciepode ser adicionado ao meio de dispersão, ou antes, durante, ou após a re-dução de tamanho de partícula do corticosteróide. O meio de dispersão lí-quido pode ser mantido em um pH fisiológico, por exemplo, dentro de umafaixa de cerca de 3,0 a cerca de 8,0 durante o processo de redução de ta-manho; mais preferivelmente dentro da faixa de cerca de 5,0 a cerca de 7,5durante o processo de redução de tamanho. Preferivelmente, o meio de dis-persão usado no qual o ingrediente ativo é pobremente solúvel pode ser u-sado, tal como óleo de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietileno glicol(PEG), hexano, ou glicol. Em seguida à redução do tamanho de partícula dopelo menos um corticosteróide, pelo menos uma anti-histamina é adicionadaà composição.
Usando-se um método de redução de tamanho de partícula, otamanho de partícula do corticosteróide é reduzido a um tamanho de partícu-la médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm. Métodos efetivos deprovisão de força mecânica para redução de tamanho de partícula do corti-costeróide incluem moagem de esfera, moagem média, e homogeneização,por exemplo, com um Microfluidizer® (Microfluidics Corp.). A moagem deesfera é um processo de moagem de baixa energia que usa meio de moa-gem, fármaco, estabilizador, e líquido. Os materiais são colocados em umvaso de moagem que é girado a velocidade ótima tal que o meio entra emcascata e reduz o tamanho de partícula do fármaco por impacto. O meio u-sado deve ter uma alta densidade conforme a energia para a redução departícula é provida por gravidade, e a massa do meio de atrito. Em seguida àredução do tamanho de partícula do pelo menos um corticosteróide, pelomenos uma anti-histamina é adicionada à composição.
1. Redução do Tamanho de Partícula do Corticosteróide Usando-se Moaqem
A moagem média é um processo de moagem de alta energia.Corticosteróide, estabilizador de superfície e líquido são colocados em umreservatório, e recirculados em uma câmara compreendendo meio de moa-gem e um eixo giratório/impulsor. O eixo giratório agita o meio de moagem,que submete as partículas de corticosteróide à impacto e forças de cisalha-mento, reduzindo, desse modo, o tamanho de partícula do corticosteróide.
O corticosteróide pode ser adicionado a um meio líquido em queé essencialmente insolúvel para formar uma pré-mistura. O estabilizador desuperfície pode estar presente na pré-mistura, ou pode ser adicionado à dis-persão de corticosteróide em seguida à redução de tamanho de partícula. Apré-mistura pode ser usada diretamente pela sujeição da mesma à meiosmecânicos para reduzir o tamanho de partícula de corticosteróide médio nadispersão a menos do que cerca de 2000 nm. É preferido que a pré-misturaseja usada diretamente quando um moinho de esfera é usado para atrito.Alternativamente, o corticosteróide e pelo menos um estabilizador de super-fície podem ser dispensados no meio líquido usando-se agitação adequada,por exemplo, um misturador tipo Cowles, até que uma dispersão homogêneaseja observada na qual não existam aglomerados de corticosteróide visíveisa olho nu. É preferido que a pré-mistura seja submetida a tal etapa de dis-persão de pré-moagem quando um moinho de meio de recirculação é usadopara atrito.
Os meios mecânicos aplicados para reduzir o tamanho de partí-cula do corticosteróide tomam a forma de um moinho de dispersão. Moinhosde dispersão adequados incluem um moinho de esfera, um moinho de atrito,um moinho vibratório, e moinhos médios, tal como uma moinho de areia eum moinho de gota. Um moinho médio é preferido devido ao tempo de moa-gem relativamente mais curto requerido para proporcionar a redução dese-jada no tamanho de partícula. Para moinho médio, a viscosidade aparenteda pré-mistura é preferivelmente de cerca de 1 até cerca de 100 centipoises.Tais faixas tendem a proporcionar um equilíbrio ótimo entre redução de ta-manho de partícula de corticosteróide eficiente e erosão média.
O tempo de atrito do corticosteróide pode variar amplamente, edepende principalmente dos meios mecânicos particulares e condições deprocessamento selecionadas. Alternativamente, tempos de processamentode menos do que 1 dia (tempos de residência de um minuto até várias ho-ras) são possíveis com o uso de um moinho médio de alto cisalhamento.
As partículas de corticosteróide podem ser reduzidas em tama-nho à uma temperatura que não degrada significantemente a molécula decorticosteróide. Temperaturas de processamento de menos do que cerca de30 a menos do que cerca de 40°C são ordinariamente preferidas. Se dese-jado, o equipamento de processamento pode ser arrefecido com equipamen-to de arrefecimento convencional. O controle da temperatura, por exemplo,por revestimento ou imersão da câmara de moagem em agia gelada, é con-templado. Geralmente, o método da invenção é convenientemente efetuadosob condições de temperatura ambiente e a pressões de processamentoque são seguras e efetivas para o processo de moagem. As pressões ambi-entes de processamento são típicas de moinhos de esfera, moinhos de atri-to, e moinhos vibratórios.
Meio de Moaaem
O meio de moagem para a etapa de redução de tamanho departícula do corticosteróide pode ser selecionado a partir de meio rígido, pre-ferivelmente esférico e particulado, na forma tendo um tamanho médio me-nor do que cerca de 3 mm e, mais preferivelmente, menor do que cerca de 1mm. Tal meio desejavelmente pode proporcionar as partículas da invençãocom tempos de processamento mais curtos, e conceder menos desgaste aoequipamento de moagem. A seleção de material para o meio de moagemnão é acreditada ser crítica. Oxido de zircônio, tal como 95% de ZrO estabili-zado com ítrio, silicato de zircônio, cerâmica, aço inoxidável, titânia, alumina,95% de ZrO estabilizado com ítrio, meio de moagem de vidro, e meio demoagem polimérico, são materiais de moagem exemplares.
O meio de moagem pode compreender partículas que são prefe-rivelmente substancialmente esféricas na forma, por exemplo, gotas, consis-tindo essencialmente em resina polimérica, ou outro material adequado. Al-ternativamente, o meio de moagem pode compreender um núcleo tendo umrevestimento de uma resina polimérica aderida a este. A resina poliméricapode ter uma densidade de cerca de 0,8 a cerca de 3,0 g/cm3.
Em geral, resinas poliméricas adequadas são química e fisica-mente inertes, substancialmente livres de metal, solvente e monômeros, ede dureza e friabilidade suficientes para capacitá-las a serem aparadas outrituradas durante moagem. As resinas poliméricas adequadas incluem poli-estirenos reticulados, tais como poliestireno reticulado com divinilbenzeno;copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetais, tal como Delrin® (E. I.du Pont de Nemours and Co.); polímeros e copolímeros de cloreto de vinila;poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoretilenos), por exemplo, Teflon® (E. I.du Pont de Nemours and Co.), e outros fluorpolímeros; polietilenos de altadensidade; polipropilenos; éteres e ésteres de celulose, tal como acetato decelulose; polihidroximetacrilato; acrilato de polihidroxietila; e polímeros con-tendo silício, tais como polissiloxano e similares. O polímero pode ser biode-gradável. Polímeros biodegradáveis exemplares incluem poli(lactides), copo-límeros de poli(glicolides) de lactides e glicolide, polianidridos, poli(hidroxietilmetacrilato), poli(imino carbonatos), poli(N-acilhidroxiprolina)ésteres, poli(N-palmitoil hidroxiprolina) ésteres, copolímeros de etileno-acetato de vinila,poli(ortoésteres), poli(caprolactonas), e poli(fosfazenos). Para polímeros bio-degradáveis, contaminação a partir do próprio meio vantajosamente pode semetabolizar in vivo em produtos biologicamente aceitáveis que podem sereliminados do corpo.
O meio de moagem preferivelmente varia em tamanho de cercade 0,01 a cerca de 3 mm. Para moagem fina, o meio de moagem é preferi-velmente de cerca de 0,02 a cerca de 2 mm, e, mais preferivelmente, decerca de 0,03 a cerca de 1 mm em tamanho.Em um processo de moagem preferido, as partículas de corti-costeróide são produzidas continuamente. Tal método compreende introdu-zir continuamente o corticosteróide ativo em uma câmara de moagem, con-tactar os compostos com meio de moagem enquanto na câmara para reduziro tamanho de partícula, e remover continuamente a nanopartícula ativa apartir da câmara de moagem.
O meio de moagem é separado a partir do corticosteróide nano-particulado moído usando-se técnicas de separação convencionais, em umprocesso secundário, tal como por filtração simples, peneiramento atravésde um filtro de malha ou peneira, e similares. Outras técnicas de separação,tais como centrifugação, podem também ser empregadas.
Manufaturamento de Produto Estéril
O desenvolvimento de composições injetáveis requer a produ-ção de um produto estéril. O processo de manufaturamento da presente in-venção é similar aos processos de manufaturamento típicos conhecidos parasuspensões estéreis. Um fluxograma de processo de manufaturamento desuspensão estéril típico é como se segue:
(Condicionamento do Meio)
Composição
Redução do Tamanho de Partícula
Enchimento do Frasco
(Liofilização) e/ou (Esterilização Terminal
Conforme indicado pelas etapas opcionais em parênteses, al-gum do processamento é dependente do método de redução do tamanho departícula e/ou método de esterilização. Por exemplo, condicionamento domeio não é requerido para um método de moagem que não usa meio. Seesterilização terminal não é praticável devido a instabilidade química e/oufísica, processamento asséptico pode ser usado.2. Redução do Tamanho de Partícula de Corticosteróide Usando Homoge-neização
A homogeneização é uma técnica que não usa meio de moa-gem. Corticosteróide, estabilizador de superfície, e líquido (ou fármaco e lí-quido com o estabilizador de superfície adicionado após redução do tama-nho de partícula) constituem uma corrente de processo impulsionada emuma zona de processo, que no Microfluidizer® é denominado a Câmara deInteração. O produto a ser tratado é induzido na bomba, e, em seguida, for-çado para fora. A válvula de segurança do Microfluidizer® purga ar para forada bomba. Uma vez que a bomba é enchida com produto, a válvula de segu-rança é fechada, e o produto é forçado através da câmara de interação. Ageometria da câmara de interação produz forças poderosas de cisalhamen-to, impacto, e cavitação, que são responsáveis pela redução do tamanho departícula do corticosteróide. Especificamente, dentro da câmara de intera-ção, o produto pressurizado é dividido em duas correntes, e acelerado à ve-locidades extremamente altas. Os jatos formados são, em seguida, dirigidosuns em direção aos outros, e colidem na zona de interação. O produto resul-tante tem partícula muito fina e uniforme, ou tamanho de gotícula. O Micro-fluidizer® também proporciona um trocador de calor para permitir arrefeci-mento do produto. A Patente dos Estados Unidos N9 5.510.118, que é espe-cificamente incorporada por referência, refere-se a um processo usando umMicrofluidizer®.
3. Redução do Tamanho de Partícula de Corticosteróide Usando Precipita-ção
Outro método de formação da dispersão de corticosteróide denanopartícula desejada é por microprecipitação. Este é um método de pre-paração de dispersão estável de partículas nanoparticuladas da composiçãode acordo com a invenção na presença de uma ou mais estabilizadores desuperfície, e um ou mais agentes ativos de superfície de intensificação deestabilidade de colóide livres de qualquer traço de solventes tóxicos, ou im-purezas de metal pesado solubilizadas. Tal método compreende, por exem-plo, (1) dissolução da composição de corticosteróide de acordo com a inven-ção, em um solvente adequado com mistura; (2) adição da formulação a par-tir da etapa (1) com mistura a uma solução compreendendo pelo menos umestabilizador de superfície para formar uma solução clara; e (3) precipitaçãoda formulação a partir da etapa (2) com mistura usando um não-solventeapropriado. O método pode ser seguido pela remoção de qualquer sal for-mado, se presente, por diálise ou diafiltração e concentração da dispersãopor meios convencionais. A composição de corticosteróide nanoparticuladoresultante pode ser combinada com pelo menos uma anti-histamina e, emseguida, utilizada em nebulizadores líquidos, ou processadas para formarum pó seco para uso em um DPI ou pMDI.
4. Sistema de Moagem Não-Pressurizada Não-Aquosa
Em um sistema de moagem não-aquosa não-pressurizada, umlíquido não-aquoso tendo uma pressão de vapor.de cerca de 1 atm ou me-nos à temperatura ambiente, e em que a composição de corticosteróide na-noparticulado é essencialmente insolúvel, é usado como um meio de moa-gem úmido para produzir uma composição de corticosteróide nanoparticula-do. Em tal processo, uma pasta fluida compreendida do corticosteróide eestabilizador de superfície no meio não-aquoso para gerar uma composiçãode corticosteróide nanoparticulado. Exemplos de meio não-aquoso adequa-do incluem etanol, tricloromonofluormetano, (CFC-11), e diclorotetrafluoreta-no (CFC-114). Uma vantagem de usar CFC-11 é que ele pode ser manuse-ado em somente temperaturas ambientes marginalmente frias, onde o CFC-114 requer condições mais controladas para evitar evaporação. Após com-pletação da moagem, o meio líquido pode ser removido e recuperado sobvácuo ou aquecimento, resultando em uma composição de corticosteróidenanoparticulado seca. A composição de corticosteróide nanoparticulado se-ca pode, em seguida, ser enchida em um recipiente adequado e carregadacom um propelente final. Propelentes de produto final exemplares, que ide-almente não contêm hidrocarbonetos clorinados, incluem HFA-134a (tetra-fluoretano) e HFA-227 (heptafluorpropano). Enquanto que propelentes não-clorinados podem ser preferidos por razões ambientais, os propelentes clori-nados podem também serem usados neste aspecto da invenção.5. Sistema de Moaaem Pressurizada Não-Aquosa
Em um sistema de moagem não-aquosa pressurizada, um meiolíquido não-aquoso tendo uma pressão de vapor significantemente maior doque 1 atm à temperatura ambiente, é usado no processo de moagem paraproduzir uma composição de corticosteroide nanoparticulado. Se o meio demoagem é um propelente de hidrocarboneto halogenado adequado, a dis-persão de corticosteroide nanoparticulado resultante pode ser enchida emum recipiente de pMDI adequado (seguindo a adição de pelo menos umaanti-histamina). Alternativamente, o meio de moagem pode ser removido erecuperado sob vácuo ou aquecimento, para produzir uma composição secacompreendida de uma composição de corticosteroide nanoparticulado seca.Em seguida à adição de pelo menos uma anti-histamina, esta composiçãopode, em seguida, ser enchida em um recipiente apropriado e carregadacom um propelente adequado para uso em um pMDI.
6. Métodos de Produção de Formulações de Aerossol
Uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticu-lado de acordo com a invenção para administração de aerossol pode serproduzida por, por exemplo, por:
(1) nebulização de uma dispersão aquosa de uma composiçãode anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado de acordo com a invenção,no qual a composição da invenção compreende pelo menos uma anti-histamina, pelo menos um corticosteroide nanoparticulado, e pelo menos umestabilizador de superfície, no qual o corticosteroide nanoparticulado é obti-do por moagem, homogeneização, precipitação, ou técnicas de geração departícula de fluido supercríticas;
(2) aerolização de um pó seco de agregados de uma composi-ção de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado de acordo com a in-venção, compreendendo pelo menos uma anti-histamina, pelo menos umcorticosteroide nanoparticulado, e pelo menos um estabilizador de superfície(a composição aerolizada pode adicionalmente conter um diluente), no qualo corticosteroide nanoparticulado é obtido por moagem, homogeneização,precipitação, ou técnicas de geração de partícula de fluido supercríticas; ou(3) aerolização de uma suspensão de agregados de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado de acordo com a invenção em umpropelente não-aquoso, no qual a composição da invenção compreende pelomenos uma anti-histamina, pelo menos um corticosteróide nanoparticulado,e pelo menos um estabilizador de superfície, no qual o corticosteróide nano-particulado é obtido por moagem, homogeneização, precipitação, ou técni-cas de geração de partícula de fluido supercríticas. Os agregados de umacomposição nanoparticulada de acordo com a invenção e estabilizador desuperfície, que podem adicionalmente compreender um diluente, podem serproduzidos em um sistema não-pressurizado, ou um sistema não-aquosopressurizado. Formulações de aerossol concentradas podem também seremproduzidas por tais métodos.
7. Formulações de Aerossol de Pó Secada por Pulverização
A secagem por pulverização é um processo usado para obterum pó compreendendo partículas de corticosteróide nanoparticulado em se-guida à redução de tamanho de partícula em um meio líquido. Em geral, asecagem por pulverização é usada quando o meio líquido tem uma pressãode vapor de menos do que cerca de 1 atm à temperatura ambiente. Um se-cador por pulverização é um dispositivo que permite a evaporação de líquidoe coleta de pó. Uma amostra de líquido, ou uma solução ou suspensão, éalimentada em um bocal de pulverização. O bocal gera gotículas da amostradentro de uma faixa de cerca de 20 a cerca de 100 um de diâmetro que são,em seguida, transportadas por um gás transportador em uma câmara desecagem. A temperatura do gás transportador é tipicamente entre cerca de80 e cerca de 200 graus C. As gotículas são submetidas a evaporação líqui-da rápida, deixando pra trás partículas secas que são coletadas em um re-servatório especial atrás de um aparelho de ciclone.
Se a amostra de líquido consiste em uma dispersão aquosa decorticosteróide nanoparticulado e pelo menos um estabilizador de superfície,o produto coletado consistirá em agregados esféricos de corticosteróide na-noparticulado e estabilizador de superfície. Se a amostra de líquido compre-ende uma dispersão aquosa de corticosteróide nanoparticulado e estabiliza-dor de superfície em que um material diluente inerte foi dissolvido (tal como,lactose ou manitol), o produto coletado consistirá em partículas de diluente(por exemplo, lactose ou manitol) que compreendem uma composição decorticosteróide nanoparticulado embutido. Pelo menos uma anti-histaminapode ser adicionada à dispersão de corticosteróide nanoparticulado, ou an-tes, durante, ou após secagem por pulverização. O tamanho final do produtocoletado pode ser controlado, e depende da concentração da composição decorticosteróide nanoparticulado, anti-histamina, e/ou diluente da amostra delíquido, bem como do tamanho de gotícula produzida pelo bocal do secadorde pulverização. Para distribuição no pulmão inferior, é desejável que o ta-manho do produto coletado seja menor do que 2 microns de diâmetro, paradistribuição para as vias aéreas de condução, é desejável que o tamanho doproduto coletado seja cerca de 2 a cerca de 6 microns de diâmetro, e paradistribuição nasal, um tamanho de produto coletado de cerca de 5 a cerca de100 um é preferido. Os produtos coletados podem, em seguida, serem usa-dos em DPIs convencionais para distribuição pulmonar ou nasal, dispersosem propelentes para uso em pMDIs, ou as partículas podem ser reconstituí-das em água para uso em nebulizadores.
Em alguns exemplos, pode ser desejável adicionar um transpor-tador inerte ao material secado por pulverização para aperfeiçoar as proprie-dades de medição do produto final. Este pode especialmente ser o casoquando o pó secado por pulverização é muito pequeno (menos do que cercade 5 microns), ou quando a dose pretendida é extremamente pequena, pelaqual a medição da dose torna-se difícil. Em geral, tais partículas transporta-doras (também conhecidas como agentes de massa), são muito grandespara serem distribuídas para o pulmão e simplesmente impactam a boca egarganta, e são engolidas. Tais transportadores tipicamente consistem emaçúcares, tais como lactose, manitol, ou trehalose. Outros materiais inertes,incluindo polissacarídeos e celulósicos, podem também serem úteis comotransportadores.
Os pós secados por pulverização compreendendo composiçãode anti-histamina/ corticosteróide nanoparticulado de acordo com a inven-ção, podem ser usados em DPIs convencionais, dispersos em propelentespara uso em pMDIs, ou reconstituídos em um meio líquido para uso comnebulizadores.
8. Composições Nanoparticuladas Secadas por Congelamento
Para uma composição de acordo com a invenção que é desnatu-rada ou desestabilizada pelo calor, tal como tendo um ponto de fusão baixo(isto é, cerca de 70 a cerca de 150 graus C), ou, por exemplo, biológicos,sublimação é preferida sobre evaporação para obter-se uma composição deanti-histamina/corticosteróide nanoparticulado de pó seco. Isto é porque asublimação evita as altas temperaturas de processo associadas com a se-cagem por pulverização. Em adição, a sublimação, também conhecida comosecagem por congelamento ou liofilização, pode aumentar a estabilidade dearmazenamento de uma composição de acordo com a invenção, particular-mente para produtos biológicos. As partículas secadas por congelamentopodem também serem reconstituídas e usadas em nebulizadores. Os agre-gados de uma composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticuladosecados por congelamento de acordo com a invenção podem ser misturadoscom, ou intermediários de pó seco, ou usados sozinho em DPIs e pMDIspara distribuição ou nasal ou pulmonar.
A sublimação envolve congelamento do produto e sujeição daamostra a condições de vácuo fortes. Isto permite que o gelo formado sejatransformado diretamente a partir de um estado sólido em um estado de va-por. Tal processo é altamente eficiente e, portanto, proporciona maiores ren-dimentos do que secagem por pulverização. O produto secado por congela-mento resultante compreende a composição de anti-histamina/corticoste-róide nanoparticulado de acordo com a invenção. A composição de acordocom a invenção é tipicamente presente em um estado agregado, e pode serusada para inalação apenas (ou pulmonar ou nasal), em conjunto com mate-riais diluentes (lactose, manitol, etc) em DPIs ou pMDIs, ou reconstituídapara uso em um nebulizador.
F. Método de Tratamento
Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de tra-tamento de um mamífero incluindo humano, usando as composição de anti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção para a profilaxia outratamento de doenças relacionadas respiratórias, tal como asma, enfisema,síndrome de angústia respiratória, bronquite crônica, fibrose cística, doençapulmonar obstrutiva crônica, rejeição de transplante de órgão, tuberculose, eoutras infecções do pulmão, infecções fugais, enfermidade respiratória asso-ciada com síndrome de imuno deficiência adquirida, oncologia, e administra-ção sistêmica de um antiemético, analgésico, agente cardiovascular, etc. Asformulações e método resultam na cobertura de área superficial de pulmão enasal aperfeiçoada pela composição administrada de acordo com a inven-ção.
Tais métodos compreendem as etapas de administração a umindivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição deanti-histamina/corticosteróide nanoparticulado da invenção, via qualquer mé-todo adequado.
Em uma concretização da invenção, as composições da inven-ção são administradas via uma forma de dosagem de aerossol. Os aerossóisda invenção, ambos aquoso e de pó seco, são particularmente úteis no tra-tamento de doença relacionada respiratória, tais como asma, enfisema, sín-drome de angústia respiratória, bronquite crônica, fibrose cística, doençapulmonar obstrutiva crônica, rejeição de transplante de órgão, tuberculose, eoutras infecções do pulmão, infecções fugais, enfermidade respiratória asso-ciada com síndrome de imuno deficiência adquirida, oncologia, e administra-ção sistêmica de um antiemético, analgésico, agente cardiovascular, etc. Asformulações e método resultam na cobertura de área superficial de pulmão enasal aperfeiçoada pela composição administrada de acordo com a inven-ção.
Um versado na técnica apreciará que quantidades efetivas deuma anti-histamina e corticosteróide podem ser determinadas empiricamen-te, e podem ser empregadas na forma pura, ou, onde tais formas existem,no sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou forma de pró-fármaco. O nívelde dosagem selecionado depende do efeito terapêutico desejado, da rota deadministração, da potência da anti-histamina e corticosteróide administradas,da duração desejada de tratamento, e de outros fatores.
As composições de unidade de dosagem podem conter taisquantidades de tais submúltiplos destas conforme podem ser usadas paraproduzir a dosagem diária. Será compreendido, contudo, que o nível de doseespecífica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade defatores: o tipo e o grau da resposta celular ou fisiológica a ser alcançada,atividade do agente específico ou composição empregada; os agentes espe-cíficos ou composição empregada; a idade, peso do corpo, saúde geral, se-xo, e dieta do paciente; o tempo de administração, rota de administração, etaxa de excreção do agente, a duração do tratamento; fármacos usadas emcombinação ou coincidental com o agente específico; e fatores similaresbem conhecidos nas artes médicas.
Os exemplos seguintes são dados para ilustrar a invenção. Deveser compreendido, contudo, que o espírito e escopo da invenção não é paraestar limitado às condições específicas e detalhes descritos nestes exem-plos, mas devem somente estar limitados pelo escopo das reivindicaçõesque se seguem. Todas as referências aqui identificadas, incluindo as paten-tes dos Estados Unidos, são, desse modo, expressamente incorporadas porreferência.
Todos os componentes da formulação foram obtidos comercial-mente. As medições do tamanho de partícula por difusão de luz foram reali-zadas em um Analisador de Distribuição de Tamanho de Partícula por Difu-são de Laser LA-910 (Horiba Instruments, Inc., Irvine, CA). Os dados do ta-manho de partícula são baseados nas estatísticas de volume.
Exemplo 1
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de triamcinolona acetonida.
Substância de fármaco de triamcinolona acetonida (1,12 g) (P-MRS) foi combinada com 8,95 g de uma solução de 5% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (Pharmacoat® 603; Shin-Etsu), 0,24 g de uma solução de5% de docusato de sódio, e 12,08 g de água estéril para injeção de USP. Apasta fluida grosseira foi moída em uma máquina NanoMill (Patente dos Es-tados Unidos N- 6.431.478; Elan Drug Delivery (King of Prússia, PA)), equi-pada com uma câmara de 50 ml_, e contendo 0,5 mm de meio de moagemde poliestireno reticulado (PolyMill-500; Dow Chemical) a 1333 rpm por 60minutos (carga média de 89%). Durante processamento, água fria (aproxi-madamente 5°C) foi circulada através de uma jaqueta da câmara de moinho.
A composição final da dispersão colhida foi 5% de triamcinolonaacetonida, 2% de HPMC, e 0,05% de docusato de sódio (todos os valoresem base p/p). A dispersão resultante tinha um tamanho de partícula de tri-amcinolona acetonida médio de 294 nm, com um D50 de 282 nm, um D90de 407 nm, e um D95 de 457 nm. Após 1 minuto de sonicação, a dispersãotinha um tamanho de partícula de triamcinolona acetonida médio de 292 nm,com um D50 de 281 nm, um D90 de 401 nm, e um D95 de 446 nm. As me-dições do tamanho de partícula similar em seguida à sonicação indicam aausência de agregados de triamcinolona acetonida. Tais agregados são in-desejáveis.
O exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de uma com-posição de triamcinolona nanoparticulada, conforme o tamanho de partículada triamcinolona acetonida D50 resultante foi menos do que 2 mícrons.
Exemplo 2
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de budesonida.
Substância de fármaco de budesonida (1,11 g) (Sicor Pharma-ceuticals, Inc.) foi combinada com 0,13 g de polissorbato 80 e 21,40 g deágua estéril para injeção de USP. A pasta fluida grosseira foi moída em umamáquina NanoMill-01 equipada com uma câmara de 50 ml_, e contendo 0,5mm de meio de moagem de poliestireno reticulado (PolyMill-500; Dow Che-mical) a 1333 rpm por 60 minutos (carga média de 89%). Durante proces-samento, água fria (aproximadamente 5°C) foi circulada através de uma ja-queta da câmara de moinho.
A composição final da dispersão colhida foi 5% de budesonida,0,5% de polissorbato 80 (todos os valores em base p/p). A dispersão resul-tante tinha um tamanho de partícula de budesonida médio de 287 nm, comum D50 de 277 nm, um D90 de 389 nm, e um D95 de 437 nm. Após 1 minu-to de sonicação, a dispersão tinha um tamanho de partícula de budesonidamédio de 327 nm, com um D50 de 318, um D90 de 421 nm, e um D95 de458 nm. As medições do tamanho de partícula similar em seguida à sonica-ção indicam a ausência de agregados de budenosida. Tais agregados sãoindesejáveis.
O exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de uma com-posição de budenosida nanoparticulada, conforme o tamanho de partículada budenosida D50 resultante foi menos do que 2 mícrons.
Exemplo 3
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de propionato de fluticasona.
Substância de fármaco de propionato de fluticasona (1,12 g)(Dey Laboratories, Inc.) foi combinada com 8,95% g de 5% de solução depolidona (Plasdone® K29-32; ISP), 0,23 g de uma solução de 5% de sódiolauril sulfato, e 12,09 de água estéril para injeção de USP. A pasta fluidagrosseira foi moída em uma máquina NanoMill-01 equipada com uma câma-ra de 50 ml_, e contendo 0,5 mm de meio de moagem de poliestireno reticu-lado (PolyMill-500; Dow Chemical) a 1333 rpm por 60 minutos (carga médiade 89%). Durante processamento, água fria (aproximadamente 5°C) foi cir-culada através de uma jaqueta da câmara de moinho.
A composição final da dispersão colhida foi 5% de propionato defluticasona, 2% de povidona K29-32, e 0,05% de sódio lauril sulfato (todosos valores em base p/p). A dispersão resultante tinha um tamanho de partí-cula de propionato de fluticasona médio de 150 nm, com um D50 de 134 nm,um D90 de 251 nm, e um D95 de 298 nm. Após 1 minuto de sonicação, adispersão tinha um tamanho de partícula de propionato de fluticasona médiode 165 nm, com um D50 de 151 nm, um D90 de 253 nm, e um D95 de 291nm. As medições do tamanho de partícula similar em seguida à sonicaçãoindicam a ausência de agregados de propionato de fluticasona. Tais agrega-dos são indesejáveis.O exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de uma com-posição de propionato de fluticasona nanoparticulado, conforme o tamanhode partícula da propionato de fluticasona D50 resultante foi menos do que 2mícrons.
Exemplo 4
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma com-posição compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Triamcinolona acetonida nanoparticulada (0,40 g; Exemplo 1) foicombinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (1,60 g)para produzir 2,00 g de amostra compreendendo 1% de triamcinolona ace-tonida e 1% de cloridrato de azelastina (todos os valores em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para triamcinolona acetonida foi 577 nm, com um D50 de 350nm, um D90 de 1263 nm, e um D95 de 1811 nm. Após 1 minuto de sonica-ção, as nanopartículas de triamcinolona acetonida tinham um tamanho mé-dio de 425 nm, com um D50 de 333, um D90 de 748 nm, e um D95 de 1034 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons.
Exemplo 5
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma com-posição compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Triamcinolona acetonida nanoparticulada (0,40 g; Exemplo 1) foicombinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (1,60 g) eágua (1, 44 g) para produzir 2,00 g de amostra compreendendo 1% de tri-amcinolona acetonida e 0,1% de cloridrato de azelastina (todos os valoresem p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para triamcinolona acetonida foi 990 nm, com um D50 de 312nm, um D90 de 834 nm, e um D95 de 6527 nm. Após 1 minuto de sonica-ção, as nanopartículas de triamcinolona acetonida tinham um tamanho mé-dio de 309 nm, com um D50 de 295 nm, um D90 de 433 nm, e um D95 de490 nm. As medições do tamanho de partícula similar em seguida à sonica-ção indicam a ausência de agregados de propionato de fluticasona. Tais a-gregados são indesejáveis.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons. Contudo, esta formulação não é tão preferida quanto a-quela dada no Exemplo 4, como o tamanho de partícula de D90 antes dasonicação, e o tamanho de partícula de D90 de 490 nm em seguida à 1 mi-nuto de sonicação, indica que vários agregados de triamcinolona acetonidaestão presentes na composição.
Exemplo 6
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Triamcinolona acetonida nanoparticulada (0,10 g; Exemplo 1) foicombinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (4,00 g) eágua (0,90 g) para produzir 5,00 g de amostra compreendendo 0,1% de tri-amcinolona acetonida e 1 % de cloridrato de azelastina (todos os valores em P/P)-
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para triamcinolona acetonida foi 158,669 nm, com um D50 de129,570 nm, um D90 de 363,714 nm, e um D95 de 436,656 nm. Após 1 mi-nuto de sonicação, as nanopartículas de triamcinolona acetonida tinham umtamanho médio de 642 nm, com um D50 de 318 nm, um D90 de 618 nm, eum D95 de 2132 nm. As medições do tamanho de partícula similar em se-guida à sonicação indicam a ausência de agregados de propionato de fluti-casona. Tais agregados são indesejáveis.
Como a composição resultante compreendida de uma composi-ção de corticosteroide tendo um tamanho de partícula de D50 de mais doque 2 mícrons antes da sonicação, esta combinação particular de anti-histamina e corticosteroide nanoparticulado, nas concentrações de corticos-teroide e anti-histamina utilizadas, foi mal-sucedida.
Exemplo 7
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo um corticosteroide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Triamcinolona acetonida nanoparticulada (0,10 g; Exemplo 1) foicombinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (0,40 g) eágua (4,50 g) para produzir 5,00 g de amostra compreendendo 0,1% de tri-amcinolona acetonida e 0,1% de cloridrato de azelastina (todos os valoresem p/p).
Em seguida à combinação do corticosteroide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteroide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para triamcinolona acetonida foi 56,732 nm, com um D50 de10,634 nm, um D90 de 175,996 nm, e um D95 de 233,293 nm. Após 1 minu-to de sonicação, as nanopartículas de triamcinolona acetonida tinham umtamanho médio de 599 nm, com um D50 de 307, um D90 de 550 nm, e umD95de 1277nm.
Como a composição resultante compreendida de uma composi-ção de corticosteroide tendo um tamanho de partícula de D50 de mais doque 2 mícrons antes da sonicação, esta combinação particular de anti-histamina e corticosteroide nanoparticulado, nas concentrações de corticos-teroide e anti-histamina utilizadas, foi mal-sucedida.
Exemplo 8A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Budesonida nanoparticulada (0,40 g; Exemplo 2) foi combinadacom 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (1,60 g) para produzir2,00 g de amostra compreendendo 1 % de triamcinolona acetonida (todos osvalores em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para budesonida foi 306 nm, com um D50 de 292 nm, um D90de 427 nm, e um D95 de 482 nm. Após 1 minuto de sonicação, as nanopar-tículas de budesonida tinham um tamanho médio de 292 nm, com um D50de 280 nm, um D90 de 401 nm, e um D95 de 446 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons.
Exemplo 9
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Budesonida nanoparticulada (0,40 g; Exemplo 2) foi combinadacom 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (0,16 g) e água (1,44g) para produzir 2,00 g de amostra compreendendo 1% de budesonida e0,1 % de cloridrato de azelastina (todos os valores em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para budesonida foi 291 nm, com um D50 de 279 nm, um D90de 398 nm, e um D95 de 443 nm. Após 1 minuto de sonicação, as nanopar-tículas de budesonida tinham um tamanho médio de 286 nm, com um D50de 276 nm, um D90 de 387 nm, e um D95 de 435 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons.
Exemplo 10
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticostiróide nanoparticulado e antidistamina.
Budesomida nanoparticulado (0,10 g, Exemplo 2) foi combinadacom 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (4,00 g) e água (0,90g) para produzir 5,00 g de amostra compreendendo 0,1 % de budesomida e1% de cloridrato de azelastina (todos os valores em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho da partícula do corticosteróide foi medido.
O tamanho de partícula médio inicial para bidesamida foi116,502 nm, com um D50 de 122,099 nm, um D90 de 185,497 nm e D95 de209,080 nm. Após 1 minuto de sonicação, nanopartículas de budesonidatinham um tamanho médio de 303 nm, com um D50 de 289 nm, um D90 de422 nm e um D95 de 477 nm.
Como a composição resultante compreendida de uma composi-ção de corticosteróide tendo um tamanho de partícula de D50 de mais doque 2 mícrons antes da sonicação, esta combinação particular de anti-histamina e corticosteróide nanoparticulado, nas concentrações de corticos-teróide e anti-histamina utilizadas, foi mal-sucedida.
Exemplo 11
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Budesonida nanoparticulada (0,10 g; Exemplo 2) foi combinadacom 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (0,40 g) e água (4,50g) para produzir 5,00 g de amostra compreendendo 0,1% de budesonida e1% de cloridrato de azelastina (todos os valores em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para budesonida foi 308 nm, com um D50 de 294 nm, um D90de 430 nm, e um D95 de 486 nm. Após 1 minuto de sonicação, as nanopar-tículas de budesonida tinham um tamanho médio de 307 nm, com um D50de 294 nm, um D90 de 428 nm, e um D95 de 482 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons (ambos antes e após sonicação).
Exemplo 12
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Propionato de fluticasona nanoparticulada (0,40 g; Exemplo 3)foi combinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (1,60g) para produzir 2,00 g de amostra compreendendo 1% de propionato defluticasona e 1 % de cloridrato de azelastina (todos os valores em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para propionato de fluticasona foi 2024 nm, com um D50 de1166 nm, um D90 de 5086 nm, e um D95 de 6360 nm. Após 1 minuto desonicação, as nanopartículas de propionato de fluticasona tinham um tama-nho médio de 1996 nm, com um D50 de 958 nm, um D90 de 5136 nm, e umD95 de 6475 nm.
Como a composição resultante compreendida de uma composi-ção de corticosteróide tendo um tamanho de partícula de D50 de mais doque 2 mícrons antes da sonicação, esta combinação particular de anti-histamina e corticosteróide nanoparticulado, nas concentrações de corticos-teróide e anti-histamina utilizadas, foi mal-sucedida.
Exemplo 13
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Propionato de fluticasona nanoparticulada (0,40 g; Exemplo 3)foi combinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (0,16g) e água (1,44 g) para produzir 2,00 g de amostra compreendendo 1% depropionato de fluticasona e 1 % de cloridrato de azelastina (todos os valoresem p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para propionato de fluticasona foi 549 nm, com um D50 de 287nm, um D90 de 422 nm, e um D95 de 522 nm. Após 1 minuto de sonicação,as nanopartículas de propionato de fluticasona tinham um tamanho médio de217 nm, com um D50 de 210 nm, um D90 de 323 nm, e um D95 de 362 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons (ambos antes e após sonicação).
Exemplo 14
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Propionato de fluticasona nanoparticulada (0,10 g; Exemplo 3)foi combinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (4,00g) e água (0,90 g) para produzir 5,00 g de amostra compreendendo 0,1% depropionato de fluticasona e 1 % de cloridrato de azelastina (todos os valoresem p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para propionato de fluticasona foi 177 nm, com um D50 de 165nm, um D90 de 270 nm, e um D95 de 306 nm. Após 1 minuto de sonicação,as nanopartículas de propionato de fluticasona tinham um tamanho médio de177 nm, com um D50 de 165 nm, um D90 de 271 nm, e um D95 de 307 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons (ambos antes e após sonicação).
Exemplo 15
A proposta deste exemplo foi preparar e caracterizar uma formu-lação compreendendo corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina.
Propionato de fluticasona nanoparticulada (0,10 g; Exemplo 3)foi combinada com 1,25% de uma solução de cloridrato de azelastina (0,40g) e água (4,50 g) para produzir 5,00 g de amostra compreendendo 0,1% depropionato de fluticasona e 0,1% de cloridrato de azelastina (todos os valo-res em p/p).
Em seguida à combinação do corticosteróide e anti-histamina, otamanho de partícula do corticosteróide foi medido. O tamanho de partículamédio inicial para propionato de fluticasona foi 1298 nm, com um D50 de340 nm, um D90 de 3752 nm, e um D95 de 5026 nm. Após 1 minuto de so-nicação, as nanopartículas de propionato de fluticasona tinham um tamanhomédio de 1355 nm, com um D50 de 380 nm, um D90 de 3769 nm, e um D95de 4957 nm.
Este exemplo demonstra a preparação bem-sucedida de umacomposição compreendendo um corticosteróide nanoparticulado e uma anti-histamina, conforme seguindo combinação dos dois agentes ativos e o corti-costeróide nanoparticulado retidos, um tamanho de partícula D50 foi menosdo que 2 mícrons (ambos antes e após sonicação).
Será aparente àqueles técnicos no assunto que várias modifica-ções e variações podem ser feitas nos métodos e composições da presenteinvenção sem fugir do espírito ou escopo da invenção. Desse modo, é pre-tendido que a presente invenção cubra as modificações e variações destainvenção provido que elas estejam dentro do escopo das reivindicações emanexo e suas equivalentes.

Claims (26)

1. Composição compreendendo:(a) pelo menos uma anti-histamina;(b) pelo menos um corticosteróide tendo um tamanho de partícu-Ia médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm; e(c) pelo menos um corticosteróide.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual a anti-histamina é selecionada a partir do grupo consistindo em cloridrato de aze-lastina, maleato de clorfeniramina, lorotadina, astemizol, diclofenac, terfena-dina, maleato de bronfeniramina, piperoxam, etilenodiaminas, etanolaminas,alquilaminas, piperazinas, tricíclicos, acrivastina, astemizol, cetirizina, lorata-dina, mizolastina, tefenadina, azelastina, levocabastina, olopatidina, levoceti-rizina, desioratidina, fexofenadina, cromoglicato, nedocromil, cimetidina, rani-tidina, famotidina, tioperadina, clobenpropit, impromidina, sais, pró-fármacos,ésteres, e combinações destes.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, no qual a anti-histamina é selecionada a partir do grupo consistindo em mepiramina (piri-lamina), antazolina, difenildramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina,dimenhidrinato, feniramina, clorenamina (clorfeniramina), dexclorfenamina,bronfeniramina, tripolidina, ciclizina, hidroxizina, meclizina, prometazina, ali-memazina (trimeprazina), ciproheptadina, azatadina, sais, pró-fármacos, és-teres, e combinações destes.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, no qual o corticosteróide é selecionado a partir do grupo consistindoem fluticasona, propionato de fluticasona, budesonida, triancinolona, trianci-nolona acetonida, mometasona, flunisolida, hemihidrato, dexametasona, tri-amincinolona, beclometasona, dipropionato, fluocinolona, fluocinonida, be-tametasona, mometasona, mometasona furoato monohidrato, cortisona, hi-drocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, e combinaçõesdestes.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, no qual as partículas de corticosteróide têm um tamanho selecionadoa partir do grupo consistindo em menos do que cerca de 1900 nm, menos doque cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cer-ca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de-1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, me-nos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do quecerca de 700 nm, menos do que cerca de 650 nm, menos do que cerca de-600 nm, menos do que cerca de 550 nm, menos do que cerca de 500 nm,menos do que cerca de 450 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos doque cerca de 350 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cercade 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm,menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, ou menosdo que cerca de 50 nm.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual a quantidade de anti-histamina é de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual a quantidade de corticosteróide pode variar de cerca de 0,01 acerca de 10% em peso.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo uma anti-histamina a uma concentração selecionadaa partir do grupo consistindo em cerca de 10 mg/mL ou mais, cerca de 100mg/mL ou mais, cerca de 200 mg/ml ou mais, cerca de 400 mg/mL ou mais,e cerca de 600 mg/mL.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, compreendendo um corticosteróide a uma concentração selecionada apartir do grupo consistindo em cerca de 10 mg/mL ou mais, cerca de 100mg/mL ou mais, cerca de 200 mg/ml ou mais, cerca de 400 mg/mL ou mais,e cerca de 600 mg/mL.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, no qual a composição é formulada em um aerossol, e:(a) a quantidade de anti-histamina é de cerca de 0,1 a cerca de-10% em peso;(b) a quantidade de corticosteróide pode variar de cerca de 0,01a cerca de 10% em peso; ou(c) uma combinação de (a) e (b).
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, formulada em uma forma de dosagem de aerossol, no qual oaerossol é formado a partir de uma dispersão líquida de gotículas compre-endendo a composição da reivindicação 1, e as gotículas tem um diâmetroaerodinâmico médio de massa selecionado a partir do grupo consistindo emmenos do que ou igual a 100 mícrons, cerca de 30 a 60 mícrons, cerca de-0,1 a cerca de 10 mícrons, cerca de 2 a cerca de 6 mícrons, e menos do quecerca de 2 mícrons.
12. Composição de aerossol de acordo com a reivindicação 11,no qual substancialmente todas as gotículas de dispersão líquida do aeros-sol compreendem (i) pelo menos uma partícula de anti-histamina, (ii) pelomenos uma partícula de corticosteróide nanoparticulada, ou (iii) pelo menosuma partícula de anti-histamina, e pelo menos uma partícula de corticoste-róide nanoparticulada.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, formulada em um aerossol aquoso, no qual a anti-histaminaestá presente a cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 600 mg/mL, e o corticos-teróide está presente a cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 600 mg/mL.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, formulada em uma forma de dosagem de aerossol, no qual oaerossol é formado a partir de um pó seco de agregados da composição dareivindicação 1, no qual os agregados têm um diâmetro aerodinâmico médiode massa selecionado a partir do grupo consistindo em menos do que ouigual a 100 mícrons, cerca de 30 a 60 mícrons, cerca de 0,1 a cerca de 10mícrons, cerca de 2 a cerca de 6 mícrons, e menos do que cerca de 2 mí-crons.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10 ou 14, formulada em um pó seco, no qual a anti-histamina estápresente a cerca de 0,05 mg/g a cerca de 900 mg/g, e o corticosteróide estápresente a cerca de 0,05 mg/g a cerca de 990 mg/g.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, no qualsubstancialmente todos os agregados de pó seco compreendem (i) pelo me-nos uma partícula de corticosteróide nanoparticulada, ou (ii) pelo menos umapartícula de anti-histamina, e pelo menos uma partícula de corticosteróidenanoparticulada.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, formulada em uma forma de dosagem de aerossol, no qual acomposição é adequada para administração de aerossol da anti-histamina eda dosagem de corticosteróide nanoparticulada em cerca de 15 segundos oumenos.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, formulada em uma dosagem de aerossol, e adicionalmentecompreendendo um propelente que é administrado a partir de um inaladorde dose múltipla.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, no qual a composição é formulada para administração selecio-nada a partir do grupo consistindo em administração oral, pulmonar, ótica,retal, ocular, oftálmica, colônica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intra-venosa, intraperitoneal, local, bucal, nasal e tópica.
20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, no qual a composição compreende adicionalmente um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, ou uma combinaçãodestes.
21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 20, no qual o estabilizador de superfície é selecionado a partir dogrupo consistindo em um estabilizador de superfície não-iônico, um estabili-zador de superfície aniônico, um estabilizador de superfície zwitteriônico, eum estabilizador de superfície iônico.
22. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 21, no qual pelo menos um estabilizador de superfície é seleciona-do a partir do grupo consistindo em cloreto de cetil piridínio , gelatina, caseí-na, fosfatidas, dextran, glicerol, goma arábica, colesterol, tragacanto, ácidoesteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de gli-cerol, álcool cetostearílico, cera de emulsificação de cetomacrogol, ésteressorbitan, polioxietileno alquil éteres, derivados de óleo de rícino polioxietile-no, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitan, polietileno glicóis, dodeciltrimetil brometo de amônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silíciocoloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose cálcio, hidro-xipropil celulose, hipromelose, carboximetilcelulose sódio, metilcelulose, hi-droxietilcelulose, hipromelose ftalato, celulose não-cristalina, magnésio sili-cato de alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, polí-mero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com oxido de etileno e formaldeído, po-loxâmeros; poloxaminas, um fosfolipídio carregado, dioctilsulfossuccinato,dialquilésteres de sódio ácido sulfossuccínico, sódio lauril sulfato, alquil arilpoliéter sulfonatos, misturas de estearato de sacarose e distearato de saca-rose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil beta-D-glucopiranosida; n-decil-D-maltopiranosida; n-dodecil beta-D-glucopirano-sida; n-dodecil beta-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-beta-D-glucopiranosida; n-heptil beta-D-tioglucosida; n-hexil beta-D-glucopira-nosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil beta-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-beta-D-glucopiranosida; octil beta-D-tioglucopirano-sida; lisozima, PEG-fosfolipídio, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol,PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatórios de acetato de vini-la e vinil pirrolidona, lisozima, polímeros catiônicos, bipolímeros catiônicos,polissacarídeos catiônicos, celulósicos catiônicos, alginato catiônico, com-postos poliméricos não-catiônicos, fosfolipídios catiônicos, lipídios catiônicos,brometo de polimetilmetacrilato trimetilamônio, compostos sulfônio, metacri-lato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil dimetil sulfato, brometo de he-xadeciltrimetil amônio, compostos fosfônio, compostos de amônia quaterná-ria, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto de coco metil dihidro-xietil amônio, brometo de coco trimetil amônio, cloreto de coco metil dihidro-xietil amônio, brometo de coco metil dihidroxietil amônio, cloreto de decil trie-til amônio, cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto brometo de decildimetil hidroxietil amônio, cloreto de Ci2-i5dimetil hidroxietil amônio, cloretobrometo de Ci2-i5dimetil hidroxietil amônio, cloreto de coco dimetil hidroxietilamônio, brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de miristil trimetilamônio metil, cloreto de lauril dimetil benzil amônio, brometo de lauril dimetilbenzil, cloreto de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, brometo de lauril dimetil(etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto deN-alquil (Ci4-i8)dimetil-benzil amônio, cloreto monohidrato de N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (Ci2-i4)dimetil-1 -naftilmetil amônio, haleto de trietilamônio, sais dealquil-trimetilamônio, sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetilamônio, sal de alquiamidoalquildialquilamônio etoxilatado, um sal de trialquilamônio etoxilatado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto monohidrato,cloreto de N-alquil(Ci2-u)dimetil-1 -naftilmetil amônio, cloreto de dodecildime-tilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauriltrimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzildimetil amônio, brometos de C^trimetil amônio, brometos de C15trimetil a-mônio, brometos de Ci7trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amô-nio, cloreto de poli-dialildimetilamônio, cloretos de dimetil amônio, alquildime-tilamônio halogenetos, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrime-tilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamô-nio, cloreto de metil trioctilamônio, brometo de tetrabutilamônio, brometo debenzil trimetilamônio, ésteres de colina, cloreto de benzalcônio, cloreto decompostos de estearalcônio, brometo de cetil piridínio, cloreto de cetil piridí-nio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternárias, sais de alquil piri-dínio; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de inida azolinium, acri-lamidas quaternárias protonadas, polímeros quaternários metilatados, e guárcatiônica.
23. Uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 22, para a fabricação de um medicamento.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, no qual o medica-mento pode ser usado para tratar distúrbios nasal, pulmonar ou ocular.
25. Método de produção de uma composição de anti-histamina ede corticosteróide nanoparticulado, compreendendo:(a) contactar partículas de pelo menos um corticosteróide compelo menos um estabilizador de superfície por um tempo e sob condiçõessuficientes para proporcionar uma composição de corticosteróide nanoparti-culado tendo um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cercade 2.000 nm; e(b) adição de pelo menos uma anti-histamina à composição,no qual em seguida á adição de anti-histamina, o corticosteróidemantém um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, no qual o contatocompreende moagem, homogeneização, precipitação, ou processamento defluidos supercríticos.
BRPI0609700-6A 2005-03-23 2006-03-23 formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina BRPI0609700A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66435905P 2005-03-23 2005-03-23
US60/664,359 2005-03-23
PCT/US2006/010535 WO2006102494A2 (en) 2005-03-23 2006-03-23 Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0609700A2 true BRPI0609700A2 (pt) 2010-04-20

Family

ID=37024619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0609700-6A BRPI0609700A2 (pt) 2005-03-23 2006-03-23 formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8003127B2 (pt)
EP (1) EP1868578A2 (pt)
JP (1) JP2008534509A (pt)
KR (1) KR20070121786A (pt)
CN (1) CN101180038A (pt)
AU (1) AU2006226887A1 (pt)
BR (1) BRPI0609700A2 (pt)
CA (1) CA2602341A1 (pt)
EA (1) EA200702049A1 (pt)
IL (1) IL186159A0 (pt)
MX (1) MX2007011772A (pt)
NO (1) NO20075398L (pt)
WO (1) WO2006102494A2 (pt)
ZA (1) ZA200708544B (pt)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030125308A1 (en) * 1999-12-28 2003-07-03 Yukiko Inamoto Antipruritic agents for external use
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) * 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7858609B2 (en) * 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CA2631757A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Elan Pharma International Limited Novel mometasone compositions and methods of making and using the same
SG170047A1 (en) 2006-05-30 2011-04-29 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate posaconazole formulations
US8946200B2 (en) * 2006-11-02 2015-02-03 Southwest Research Institute Pharmaceutically active nanosuspensions
BRPI0717721A2 (pt) 2006-11-28 2013-10-29 Marinus Pharmaceuticals "partículas complexadas de drogas, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, partículas complexadas de droga estabilizadas no tamanho, método para a preparação de partículas estabilizadas da droga, composição farmacêutica sólida, comprimido oral ingerível e composição líquida em nanopartículas estabilizadas no tamanho"
GB0712454D0 (en) * 2007-06-27 2007-08-08 Generics Uk Ltd Pharmaceutical compositions
US12370352B2 (en) 2007-06-28 2025-07-29 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions
KR100910848B1 (ko) * 2007-09-13 2009-08-06 재단법인서울대학교산학협력재단 알러지성 비염 치료약물을 유효성분으로 함유하는 비강분무용 마이크로스피어 및 이의 제조방법
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
US8865692B2 (en) * 2007-11-13 2014-10-21 Meritage Pharma, Inc Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
US20090149433A1 (en) 2007-11-13 2009-06-11 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
EP2095816A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 Schlichthaar, Rainer, Dr. Nanosuspension with antifungal medication to be administered via inhalation with improved impurity profile and safety
US8404850B2 (en) * 2008-03-13 2013-03-26 Southwest Research Institute Bis-quaternary pyridinium-aldoxime salts and treatment of exposure to cholinesterase inhibitors
US20090264392A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
US8496957B2 (en) * 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8722706B2 (en) * 2008-08-15 2014-05-13 Southwest Research Institute Two phase bioactive formulations of bis-quaternary pyridinium oxime sulfonate salts
US8309134B2 (en) * 2008-10-03 2012-11-13 Southwest Research Institute Modified calcium phosphate nanoparticle formation
EP2408453B1 (en) * 2009-03-17 2022-01-05 Nicox Ophthalmics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
US8569273B2 (en) * 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
EP3167875A1 (en) 2009-05-27 2017-05-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
US9028873B2 (en) * 2010-02-08 2015-05-12 Southwest Research Institute Nanoparticles for drug delivery to the central nervous system
CN101961320A (zh) * 2010-09-29 2011-02-02 山东欣博药物研究有限公司 布地奈德纳米结晶制剂及其制备方法
US9795618B2 (en) 2014-02-28 2017-10-24 University Of Cincinnati Methods and compositions for suppressing IgE-mediated anaphylaxis
US10086005B2 (en) 2011-04-12 2018-10-02 University Of Cincinnati Methods for suppressing allergic reactions
KR101304341B1 (ko) * 2011-09-19 2013-09-11 한미약품 주식회사 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 안정성이 개선된 약학 조성물
GB201121812D0 (en) * 2011-12-07 2012-02-01 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc NAsal formulation
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2847207B1 (en) 2012-05-08 2019-03-27 Nicox Ophthalmics, Inc. Fluticasone propionate nanocrystals
EP2863897B1 (en) * 2012-06-21 2019-06-19 Phosphorex Inc. Nanoparticles of indirubin, derivatives thereof and methods of making and using same
BR102012030828A2 (pt) * 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
KR20140081925A (ko) * 2012-12-12 2014-07-02 한미약품 주식회사 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 스테비아를 포함하는 고미 차폐된 약학 제제
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2968323A4 (en) 2013-03-13 2016-12-14 Flatley Discovery Lab PYRIDAZINONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2015089559A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Eye Co Pty Ltd Optimising bioavailability of intra vitreally injectable steroids
US9724307B2 (en) * 2015-02-24 2017-08-08 San Heh Pharmaceutical Corporation Crosslinked nanoparticle composition
CN106256351A (zh) * 2015-06-18 2016-12-28 江苏吉贝尔药业股份有限公司 盐酸奥洛他定凝胶滴眼液及其制备方法
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CN105362265A (zh) * 2015-11-25 2016-03-02 孙维星 甲氰咪胍在制备自身免疫性结膜炎治疗药物中的应用
WO2017155866A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 SinuSys Corporation Osmotic therapeutic agent delivery device
CN106109427A (zh) * 2016-07-19 2016-11-16 中南民族大学 一种复方伪麻美芬片在制备治疗哮喘药物中的应用
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
EP3295937A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-21 Centre National De La Recherche Scientifique Nanoparticulate prodrugs
CN108158992B (zh) * 2018-03-22 2020-07-28 重庆华邦制药有限公司 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂
FI3787596T3 (fi) * 2018-05-02 2025-09-29 Ferring Bv Parannettuja farmaseuttisia formulaatioita
KR102105872B1 (ko) * 2018-05-18 2020-04-29 강원대학교산학협력단 열용융압출법을 이용하여 제조된 구리 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
PH12021551961A1 (en) * 2019-02-15 2022-05-23 Ferrer Medical Innovations Llc Nasal spray compositions and related treatment methods
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
US10993909B1 (en) 2020-03-20 2021-05-04 Virothera Pharmaceuticals LLC Method and composition for treating upper respiratory tract inflammatory and infectious diseases
US10874650B1 (en) 2020-04-24 2020-12-29 Ferrer Medical Innovations, LLC Antiviral and virucidal nasal spray compositions and related treatment methods
WO2022119428A1 (es) * 2020-12-04 2022-06-09 Laboratorios Silanes S.A. De C.V. Combinación farmacéutica de un corticosteroide y un antihistamínico para el tratamiento y control del componente inflamatorio de procesos alérgicos
US11426392B1 (en) * 2021-04-14 2022-08-30 Ferrer Medical Innovations, Llc. Antiviral and virucidal lung nebulizer compositions and related treatment methods
CN115844821B (zh) * 2023-01-03 2024-05-17 江苏知原药业股份有限公司 一种地奈德纳米晶混悬液、制备方法及其应用
CN116898824B (zh) * 2023-09-14 2024-01-23 南方医科大学第三附属医院（广东省骨科研究院） 组胺h1受体拮抗剂缓释纳米粒及其制备方法、注射剂和应用

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
FR2575678B1 (fr) * 1985-01-04 1988-06-03 Saint Gobain Vitrage Ejecteur pneumatique de poudre
IT1217890B (it) 1988-06-22 1990-03-30 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati
IL88873A0 (en) 1989-01-03 1989-08-15 Israel Nageris Pharmaceutical compositions comprising streptokinase/streptodornase
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
CA2112905A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US6740734B1 (en) * 1994-01-14 2004-05-25 Biovitrum Ab Bacterial receptor structures
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5585108A (en) * 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
JP4484247B2 (ja) * 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
WO1997001337A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
EP0862420A4 (en) * 1995-10-13 1999-11-03 Penn State Res Found SYNTHESIS OF DRUG SPRAY DRUG NANOPARTICLES
EP0780127A1 (en) 1995-12-19 1997-06-25 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing a steroid and a antihistamine
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
AU756693B2 (en) 1997-09-29 2003-01-23 Novartis Ag Stabilized bioactive preparations and methods of use
NL1009806C2 (nl) * 1998-08-05 2000-02-08 Stork Digital Imaging Bv Modulaire inktstraaldrukkop.
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
AU5300000A (en) * 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
US20040026546A1 (en) * 2000-04-26 2004-02-12 Czekai David A Apparatus for sanitary wet milling
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
JP4223390B2 (ja) 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
ES2292848T3 (es) * 2001-10-12 2008-03-16 Elan Pharma International Limited Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2004080414A2 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Mullally John P Composition and method for treating inflammations by reducing c-reactive protein
JP5607291B2 (ja) 2004-11-24 2014-10-15 メダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200708544B (en) 2009-03-25
EP1868578A2 (en) 2007-12-26
AU2006226887A1 (en) 2006-09-28
US20060216353A1 (en) 2006-09-28
WO2006102494A2 (en) 2006-09-28
EA200702049A1 (ru) 2008-02-28
NO20075398L (no) 2007-12-14
MX2007011772A (es) 2007-12-05
IL186159A0 (en) 2008-01-20
JP2008534509A (ja) 2008-08-28
WO2006102494A3 (en) 2007-01-25
CA2602341A1 (en) 2006-09-28
CN101180038A (zh) 2008-05-14
KR20070121786A (ko) 2007-12-27
US8003127B2 (en) 2011-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0609700A2 (pt) formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina
AU2006214443C1 (en) Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
US20070178051A1 (en) Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
US20070065374A1 (en) Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
BRPI0712130A2 (pt) formulações de posaconazol em nanopartìculas
KR20080017065A (ko) 나노입자형 아세트아미노펜 제제
JP2008543766A (ja) ナノ粒子エバスチン製剤
AU2011218610A1 (en) Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
HK1133182A (en) Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUI DADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2212 DE 28/05/2013.