BRPI0609725A2

BRPI0609725A2 - métodos e sistemas para operação de um gerador de aerossol

Info

Publication number: BRPI0609725A2
Application number: BRPI0609725-1A
Authority: BR
Inventors: John Power; Ehud Ivri; Paul Dunne; Gavan O'sullivan; Declan Moran; Keith Gibbons; James Fink; Niall Smith
Original assignee: Aerogen Inc
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-22
Publication date: 2010-04-20
Also published as: WO2006102345A3; AU2006227168A1; IL186162A; BRPI0609725B8; US8196573B2; IL186162A0; US7971588B2; KR20070113257A; US20080142002A1; CA2599018C; EP1868570B1; NZ561943A; ES2642041T3; CN101146517B; MX2007011786A; WO2006102345A2; CN101146517A; EP1868570A2; AU2006227168B2; JP2008536546A

Abstract

MéTODOS E SISTEMAS PARA OPERAçãO DE UM GERADOR DE AEROSSOL. Um método de tratamento de um paciente com uma doença pulmonar, onde o método inclui o envio de uma dose de medicamento em aerossol de forma intermitente para um circuito de ventilador acoplado ao sistema respiratório do paciente. Também, um método de tratamento de um paciente com uma doença pulmonar, onde o método inclui a retirada do paciente de um ventilador, e a administração ao paciente de um aerossol nebulizado compreendendo a partir de em torno de 100<109>g a em torno de 500mg de um medicamento. Adicionalmente, um medicamento em aerossol para o tratamento de uma doença pulmonar, onde o medicamento inclui amicacina misturada com uma solução aquosa tendo um pH ajustado a partir de em torno de 5,5 a em torno de 6,3. o pH é ajustado pela adição de ácido clorídrico e hidróxido de sódio à solução aquosa.

Description

MÉTODOS E SISTEMAS PARA OPERAÇÃO DE UM GERADOR DE AEROSSOL

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere geralmente a sistemas emétodos para o envio de medicamentos aerossolizados. Maisespecificamente, as modalidades da invenção se referem aoacoplamento de geradores de aerossol a circuitos deventilador, permitindo que um medicamento aerossolizadoseja inalado diretamente por um paciente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os medicamentos aerossolizados são usados para otratamento de pacientes que sofrem de uma variedade dedoenças respiratórias. Os medicamentos podem ser enviadosdiretamente para os pulmões ao se ter o paciente inalando oaerossol através de um tubo e/ou de um bocal acoplado aogerador de aerossol. Pela inalação do medicamentoaerossolizado, o paciente pode receber rapidamente uma dosede medicamento que é concentrado no local de tratamento(por exemplo, passagens brônquicas e pulmões do paciente).Geralmente, este é um método mais efetivo e eficiente detratamento de doenças respiratórias do que primeiramenteadministrar um medicamento através do sistema circulatóriodo paciente (por exemplo, uma injeção intravenosa).Contudo, podem existir problemas, ainda, com o envio demedicamentos aerossolizados.

Os pacientes que não podem respirar normalmente sem aajuda de um ventilador podem apenas ser capazes dereceberem medicamentos aerossolizados através de umcircuito de ventilador. O gerador de aerossol deve seradaptado, portanto, para enviar um aerossol através doventilador. Infelizmente, as eficiências de envio demedicamento para sistemas de nebulizador / ventilador decombinação são bastante baixas, freqüentemente caindoabaixo de 20%, Os circuitos de ventilador tipicamenteforçam o aerossol a viajar através de varias válvulas,condutos e filtros, antes de atingir a boca ou o nariz dopaciente, e todas as superfícies e obstáculos provêem umagrande oportunidade para que as partículas de aerossol secondensem de volta para a fase líquida.

Um problema é que a tecnologia de aerossolizaçãoconvencional não é bem adequada para incorporação emcircuitos de ventilação. Os nebulizadores convencionais dejato e ultra-sônicos normalmente requerem de 50 a 100milissegundos para a introdução do medicamentoaerossolizado no circuito. Eles também tendem a produziraerossóis com grandes tamanhos médios de gotícula equalidades aerodinâmicas ruins que tornam as gotícuias maispropensas a formarem condensados nas paredes e nassuperfícies do circuito.

As eficiências de envio também podem sofrer quando osaerossóis estão sendo enviados conforme o paciente exala noventilador. Os nebulizadores convencionais enviam fluxosconstantes de aerossol para o circuito de ventilador, e oaerossol pode demorar ou mesmo escapar do circuito, quandoo paciente não estiver inalando. O aerossol demorando émais propenso a condensar no sistema, e eventualmente serforçado para fora do circuito, sem imprimir qualquerbenefício ao paciente.

A falha de quantidades substanciais de um medicamentoaerossolizado em atingir um paciente pode ser problemáticapor várias razões. Em primeiro lugar, a dosagem de drogarealmente inalada pelo paciente pode ser significativamentenão acurada porque a quantidade de medicamento que opaciente realmente recebe no sistema respiratório dopaciente pode variar com flutuações do padrão respiratóriodo paciente. Ainda, uma quantidade significativa de drogaque é aerossolizada pode terminar sendo perdida, e certasmedicações são bastante dispendiosas, desse modo os custosde cuidados com a saúde sendo aumentados.

Parte da medicação não usada também pode escapar paraa atmosfera circundante. Isto pode terminar medicandoindivíduos próximos ao paciente, colocando-os em riscoquanto a efeitos adversos na saúde. Em um ambientehospitalar, estes indivíduos podem ser os provedores decuidados com a saúde, que poderiam ser expostos à poluiçãodo ar por um período de tempo prolongado, ou outrospacientes, que podem estar em uma condição enfraquecida ouser sensíveis de outra forma a uma exposição a medicaçõesnão prescritas, ou uma overdose de uma medicação.

Por estas razões, é desejável aumentar as eficiênciasde envio de aerossol de sistemas de nebulizadorventilador. As modalidades da presente invenção se dirigema estes e outros problemas com sistemas e métodosconvencionais de tratamento de pacientes com medicamentosaerossolizados.

BREVE SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece dispositivos e métodospara a melhoria de um nível de segurança para o paciente epara a provisão de uma eficiência aumentada de envio de umaerossol para o paciente.

As modalidades da invenção incluem um método detratamento de um paciente com uma doença pulmonar. O métodoinclui o envio de uma dose de um medicamento aerossolizadode forma intermitente para um circuito de ventiladoracoplado ao sistema respirador do paciente.

As modalidades da invenção também incluem um método detratamento de um paciente com uma doença pulmonar pelaadministração ao paciente, através de um circuito deventilador de um aerossol nebulizado compreendendo a partirde em torno de 100 ug a em torno de 500 mg de ummedicamento. A eficiência do método é tal que pelo menos50% do aerossol nebulizado sejam enviados para o paciente.

As modalidades da invenção também incluem um método detratamento de um paciente com uma doença pulmonar pelaretirada do paciente de um ventilador e pela administraçãoao paciente de um aerossol nebulizado compreendendo apartir de em torno de 100 ug a em torno de 500 mg de ummedicamento.

As modalidades da invenção ainda incluem métodos detratamento de uma doença pulmonar pela administração a umpaciente de um medicamento compreendendo um antibióticodissolvido em uma solução aquosa compreendendo cloreto desódio que é ajustada para um pH entre 5,5 e 6,3. Omedicamento é administrado por nebulização usando-se ummembro vibratório com aberturas, o membro configurado paraproduzir 70% ou mais de partículas de aerossol comdiâmetros aerodinâmicos médios em massa a partir de emtorno de 1 um a em torno de 7 um.

As modalidades da invenção adicionalmente incluem ummétodo de tratamento de um paciente com uma doença pulmonarpela administração de um medicamento aerossolizado aopaciente, e pela administração de forma intravenosa de umsegundo medicamento ao paciente, de modo a tratar também adoença pulmonar.

As modalidades da invenção ainda incluem,adicionalmente, um medicamento aerossolizado para otratamento de uma doença pulmonar. O medicamento incluiamicacina misturada com uma solução aquosa que tem um pHajustado a partir de em torno de 5,5 a em torno de 6,3. OpH é ajustado pela adição de ácido clorídrico e hidróxidode sódio à solução aquosa.

As modalidades também incluem métodos de nebulizaçãode um líquido. O método compreende a feitura de uma ou maisrespirações e a medição das características da respiração.Uma outra respiração é feita e o gerador de aerossol éoperado com base nas características medidas de uma ou maisrespirações medidas.

Ainda outras modalidades da invenção incluem métodosde provisão de um sistema de nebulizador que compreende umalojamento, um gerador de aerossol, um controlador acopladoao gerador de aerossol e um reservatório em comunicação como gerador de aerossol.

Ainda em mais modalidades, a presente invenção forneceum sistema de nebulizador que compreende um alojamento quedefine uma passagem que é adaptada para enviar um líquidoaerossolizado para um usuário. Um gerador de aerossol éposicionado para prover um líquido aerossolizado para apassagem. Um controlador tendo uma memória e umapluralidade de programas de operação de gerador de aerossolque controlam a operação do gerador de aerossol é acopladoao gerador de aerossol.Ainda em mais modalidades, a presente invenção forneceum elemento de nebulizaçao posicionado para prover o fluidonebulizado para um circuito de respiração de ventiladorpara a provisão do fluido nebulizado para um pacienterecebendo ar a partir de um ventilador. Será apreciado queum elemento de nebulizaçao também pode ser referido aquicomo um elemento de aerossolização, e um ventilador tambémpode ser referido aqui como um respirador.

As modalidades da invenção também provêem seqüênciasde operação pelas quais um aerossol é provido em pontospredeterminados em um ciclo de respiração provido por umventilador. Em um aspecto, a presente invenção fornece umaseqüência de operação na qual uma produção de aerossolcomeça em um ponto predeterminado em uma fase de inalação,a qual também pode ser referida aqui como uma fase deinspiração, e pára em um segundo ponto predeterminadodentro da mesma fase de inalação. Em um outro aspecto, apresente invenção fornece uma seqüência de operação, a qualpode ser referida como um programa de operação, no qual umaprodução de aerossol começa em um ponto predeterminado emuma fase de inalação e pára em um ponto após a fase deinalação ter terminado, isto é, em um certo ponto na fasede exalação. Será apreciado que a fase de exalação tambémpode ser referida como a fase de expiração, e pode englobaro período de tempo inteiro durante o qual nenhuma fase deinalação está ocorrendo; em outras palavras, a fase deexalação pode incluir não apenas a exalação real doaplicativo de cliente, mas também qualquer pausa que possaocorrer antes ou depois da exalação. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma seqüência de operação na qualuma aerossolização começa em um ponto predeterminado nafase de exalação e pára dentro daquela fase de exalação ou,alternativamente, começa em um ponto predeterminado em umafase de exalação e pára em um ponto predeterminado na fasede inalação sucessiva.

As modalidades da invenção também proveem a seleção deuma seqüência de operação em particular a partir de umapluralidade de seqüências de operação disponíveis. De modosimilar, a presente invenção fornece modos de operação,cujos modos podem incluir uma ou mais seqüências deoperação.

As modalidades adicionalmente proveem algoritmos parao estabelecimento de seqüências de operação, escolha deseqüências de operação ou escolha de modos de operação.

As modalidades também proveem uma consideração daidentidade de uma droga a ser administrada na execução deum algoritmo, a escolha do modo de operação ou a seleção oua rodada de uma seqüência de operação.

As modalidades da invenção também proveem umanebulizaçao de um grupo de drogas em particular ou drogas,tais como, por exemplo, anticorpos, tais como IgG ouantibióticos, tais como aminoglicosídeos, tal comoamicacina.

As modalidades, mais ainda, proveem um dispositivo deejeção de gotícula nebulizada para uso com um ventilador,onde o dispositivo produz gotículas por um elemento comabertura vibratório durante um intervalo selecionado de umciclo de respiração.

As modalidades adicionalmente proveem aparelhos emétodos para a variação da distribuição de tamanho departículas de uma névoa nebulizada pela variação dodiâmetro de saída de um elemento de aerossolizaçãovibratório com abertura.

As modalidades adicionais e os recursos sãoestabelecidos em parte na descrição que se segue e, emparte, tornar-se-ão evidentes para aqueles versados natécnica mediante o exame do relatório descritivo, ou podemser aprendidos pela prática da invenção. Os recursos evantagens da invenção podem ser realizados e obtidos pormeio das instrumentalidades, das combinações e dos métodosdescritos no relatório descritivo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura IA ilustra componentes de um sistema de enviode droga pulmonar de acordo com as modalidades da invenção;

a Figura 1B mostra uma modalidade de um dispositivo dejunção que pode ser usado em um sistema de envio de drogapulmonar de acordo com as modalidades da invenção;

a Figura 2 mostra uma configuração de ventiladorligado de um sistema de envio de droga pulmonar de acordocom as modalidades da invenção;

a Figura 3 é uma vista em perspectiva esquemática deum nebulizador incorporado em um circuito de respiração deventilador de acordo com a presente invenção;

as Figuras 4A a D mostram configurações de ventiladordesligado de sistemas de envio de droga pulmonar de acordocom as modalidades da invenção;

a Figura 5 mostra um nebulizador acoplado a umadaptador em T para um circuito de ventilador de acordo comas modalidades da invenção;

a Figura 6 mostra uma vista explodida de umnebulizador de acordo com as modalidades da invenção;

a Figura 7 é uma representação em seção transversalesquemática de um gerador de aerossol de acordo com apresente invenção;

a Figura 8 é um detalhe em seção transversal em corteesquemático do gerador de aerossol representado na Figura6A;

a Figura 9 mostra uma vista explodida de umnebulizador acoplado a um filtro de acordo com asmodalidades da invenção;

as Figuras 10A a B mostram o fluxo de gases emedicamentos através de um sistema de nebulizador - filtrode acordo com as modalidades da invenção;

as Figuras 11A a B mostram o fluxo de gases através deuma câmara e de um filtro de acordo com as modalidades dainvenção;

as Figuras 12A a C mostram gráficos de vários modos deaerossolizaçao no decorrer dos ciclos respiratórios;

a Figura 13 ilustra um método simplificado da presenteinvenção;

a Figura 14 é uma representação esquemática dealgoritmos de seqüências de operação de acordo com apresente invenção;

a Figura 15 é uma representação esquemáticaalternativa dos algoritmos de seqüências de operação daFigura 14;

a Figura 16 é uma representação esquemática adicionalde aglomerações de seqüências de operação mostradas naFigura 15, de acordo com a presente invenção; e

a Figura 17 é uma representação esquemática de umalgoritmo pelo qual uma seqüência de operação pode serescolhida, com base na combinação de uma pluralidade deconjuntos independentes de informação.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOVisão Geral

Conforme citado acima, os sistemas convencionais denebulizador - ventilador têm baixa eficiência de envio demedicamento (por exemplo, menos de 20%) . As modalidades dainvenção incluem métodos e sistemas para aumento dasef iciências de envio para pelo menos 4 0% e, em muitoscasos, para em torno de 70% ou mais. A eficiência aumentadapara envio do medicamento aerossolizado pode seratribuível, em parte, a um ou mais recursos que podem serimplementados em modalidades da invenção. Estes recursosincluem a sincronização da geração de aerossol com uma fasede inspiração do ciclo de ventilador (por exemplo, envio emfase) . Os recursos também podem incluir o suprimento de ar(por exemplo, um "captador de ar") seguindo-se a umageração de aerossol, o que pode limpar o tubo endotraqueale reduzir a quantidade de medicamento exalada pelopaciente. Os recursos ainda podem incluir a conexão daunidade de geração de aerossol diretamente ao cubo do tuboendotraqueal que é conectado ao paciente. Ainda outrosrecursos incluem a geração de um medicamento aerossolizadocom tamanhos de partícula menores (por exemplo, de em tornode 1 a 5 pm de diâmetro médio) . Os recursos adicionaistambém podem incluir o armazenamento do medicamento em umreservatório de formato cônico para minimização do volumede medicamento residual.

As modalidades dos sistemas são configurãveis para aadministração de um medicamento aerossolizado a um pacienteem um ventilador ligado e um ventilador desligado. Osmétodos de tratamento de ventilador ligado incluem aadministração do aerossol nebulizado através de um circuitode ventilador para o paciente. Doses de aerossol, contendode em torno de 1 a em torno de 500 mg de um medicamento,podem ser enviadas através do circuito de ventilador de umamaneira em fase ou não em fase. Os métodos de tratamento deventilador desligado podem incluir a retirada do pacientedo ventilador, antes da administração do aerossolnebulizado. Uma vez. que a sessão de tratamento sejacompletada, o paciente pode ser colocado de volta noventilador, ou pode respirar por si mesmo, sem assistência.As modalidades da invenção provêem tratamentos parauma variedade de doenças usando-se uma variedade demedicamentos aerossolizáveis. As doenças podem incluirdoenças pulmonares, tais como pneumonia associada aventilador, pneumonia adquirida em hospital, fibrosecistica, infecção micobacteriana, bronquite, infecção porestafilococo, infecções fúngicas, infecções virais,infecções protozoários, e exacerbação aguda de DoençaPulmonar Obstrutiva Crônica, dentre outras. Os medicamentosaerossolizáveis usados para o tratamento das doenças podemincluir antibióticos, antioxidantes, broncodilatadores,corticosteróides, leucotrienos, inibidores de protease etensoativos, dentre outros medicamentos.Sistemas de Envio de Droga Pulmonar de Exemplo

A Fig. IA mostra uma modalidade de um sistema de enviode droga pulmonar ("PDDS") 100 de acordo com a invenção. OPDDS 100 pode incluir um nebulizador 102 (também chamado umaerossolizador), o qual aerossoliza um medicamento líquidoarmazenado em um reservatório 104 . O aerossol saindo donebulizador 102 pode entrar, primeiramente, em um adaptadorem T 106 que acopla o nebulizador 102 ao circuito deventilador. O adaptador em T 106 também é acoplado aocircuito y 108 que tem membros de ventilador de ramificação110 e 112.

Pode ser acoplada a um dos membros de ventilador 110ou 112 uma unidade de retorno de pressão de ar 114, a qualequaliza a pressão no membro com a tubulação de retorno depressão de ar 116 conectada ao módulo de controle 118. Namodalidade mostrada, a unidade de retorno 114 tem umaextremidade de conexão fêmea (por exemplo, uma conexãofêmea ISO de 22 mm) operável para receber um membro deventilador 112, e uma extremidade de conexão macho (porexemplo, uma conexão macho ISO de 22 mm) voltada oposta, eoperável para ser inserida no ventilador. A unidade deretorno também pode ser operável para receber um filtro 115que pode aprisionar partículas e bactérias tentando viajarentre o circuito de ventilador e a tubulação 116.

O módulo de controle 118 pode monitorar a pressão nomembro de ventilador através da tubulação 116 e usar ainformação para controle do nebulizador 102 através de umcabo do sistema 120. Em outras modalidades (não mostradas),o módulo de controle 118 pode controlar a geração deaerossol pela transmissão de sinais sem fio para um módulode controle sem fio no nebulizador 102.

Durante a fase de inalação do ciclo respiratório dopaciente, um medicamento aerossolizado entrando noadaptador em T 106 pode ser misturado com os gasesrespiratórios a partir do membro de ventilador inspiratório112 fluindo para o nariz e/ou os pulmões do paciente. Namodalidade mostrada, o aerossol e os gases respiratóriosfluem através da peça de nariz 122 e para as passagensnasais do trato respiratório do paciente.

Outras modalidades do circuito y 108 mostrado na Fig.IA também são contempladas em modalidades da invenção. Porexemplo, uma modalidade alternativa do y 108 é ilustrada naFig. 1B, a qual mostra um dispositivo de junção 135, o qualpode ser configurado a jusante do nebulizador 102. Naconfiguração a jusante, o fluxo de gás 15 0 contendo ummotor de controle (Ml) entra no dispositivo de junção 135em uma primeira extremidade 143 e sai em uma segundaextremidade 144 do circuito respiratório. 0 dispositivo dejunção 135 inclui um membro de corpo principal tubular 141que tem um lúmen longitudinal reto 14 2 conectando aabertura em uma primeira extremidade 14 3 afixável ao tuboinspiratório 112 e uma abertura em uma segunda extremidade144 afixável a uma interface de paciente, tal como uma peçade nariz 122. O dispositivo de junção 135 ainda podecompreender um membro de ramificação tubular 145 tendo umlúmen 14 6 que se comunica com o lúmen 142 em uma aberturaintermediária 147. O fluxo de gás 150 contém partículas deaerossol de medicamento emitidas pelo nebulizador 102 quepassam a partir do tubo inspiratório 112 para o lúmen 142através da abertura na primeira extremidade 143.

Em contraste com um dispositivo de junção em formatode "Y", o dispositivo de junção 135 fornece um fluxo de gás150 (contendo um medicamento aerossolizado) para seguir umpercurso desobstruído reto através do circuito respiratóriosem qualquer porção ser desviada para o membro deramificação 145. Em outras palavras, não há virtualmentenenhuma mudança no ângulo do percurso de fluxo de gás 150.Como resultado, a plena quantidade de partículas deaerossol de medicamento contidas no fluxo de gás 150 éeficientemente enviada através do circuito respiratóriopara o paciente. Mediante um esforço expiratório pelopaciente, o fluxo de gás expiratório 152 segue um percursoatravés do lúmen 14 2 para o lúmen 14 6 de membro deramificação 145 e através do tubo expiratório 110 de voltapara o ventilador (não mostrado).

A Fig. 2 mostra uma outra modalidade de um PDDS 200,onde a peça de nariz 122 foi substituída por um tubo ET222. Nesta modalidade, durante uma inalação, o medicamentoaerossolizado gerado pelo nebulizador 202 é portado pelofluxo de gases respiratórios através do tubo ET 222 e paraas passagens brônquicas e os pulmões do paciente.

Com referência à Fig. 3, um nebulizador 85, o qualpode ter uma porção de topo 93 através da qual um líquidopode ser provido, pode ser incorporado em um circuitorespiratório de ventilador de um paciente ventilado. Ocircuito respiratório pode compreender um conector em "Y"88, o qual por sua vez pode ter uma porção de entrada 89,uma porção de tubo endotraqueal 90 e uma porção de saída91. A porção de entrada 8 9 transporta o ar provido a partirdo ventilador 92 em direção ao paciente. A porção de tuboendotraqueal 90 do conector em Y 8 8 transporta o ar quechega ao trato respiratório do paciente; esta direção érepresentada pela seta "a" . A porção de tubo endotraqueal90 também transporta a exalação do paciente para a porçãode saída 91 do conector em Y 88, e a porção de saída podelevar a uma exaustão representada pela seta "b" para aremoção da exalação do paciente do sistema. 0 nebulizador85 do elemento de aerossolização da presente invenção gerauma nuvem de aerossol 94, que permanece substancialmente naporção de entrada 89 do conector em Y 88, quando não houverum fluxo inspiratório fluindo através da porção de entrada,em virtude do elemento de aerossolização, conforme descritoacima, produzindo uma névoa de baixa velocidade. Destamaneira, o aerossol que é gerado quando não ha um ar deinalação sendo provido não será levado para fora através daporção de saída 91 do conector em Y e perdido para o meioambiente. Assim sendo, uma dose de medicação aerossolizadapode ser pré-carregada, isto é, produzida e postasubstancialmente na porção de entrada 89, antes de uma fasede inalação ser enviada pelo ventilador 92. Desta maneira,essa medicação pode ser varrida para o sistema respiratóriode um paciente bem no começo do ciclo de inalação. Istopode ser de benefício em particular no caso de pacientesneonatais e em outros casos nos quais apenas o jato inicialde fase de inalação atingirá a porção alvo do sistemarespiratório. Em modalidades alternativas, o ventiladorpode gerar um fluxo de orientação contínuo de gás atravésdo circuito de ventilador. O fluxo de orientação podeempurrar parte do medicamento aerossolizado através daporção de saída 91, mas ainda ha um benefício geral de seter o medicamento aerossolizado pré-carregado através docircuito de ventilador.

Os sistemas de PDDS como os descritos acima nas Fig. 1a 3 podem incluir um equipamento para envio em fase demedicamentos aerossolizados. Este equipamento pode incluirsensores de características respiratórias, os quais podemmonitorar as características de respiração de um pacienteusando o PDDS. Os sensores podem enviar uma informação decaracterística de respiração para o controlador de PDDSpara se permitir que o controlador selecione um ciclo deenvio apropriado do líquido aerossolizado para o paciente.Tipicamente, os sensores de característica de respiraçãopodem ser usados para a medição de um padrão de respiraçãodo paciente, o fluxo de pico, a freqüência respiratória, osparâmetros de exalação, a regularidade da respiração esimilares. Esses dados de características de respiraçãomedidas podem ser enviados para o controlador por sinaisanalógicos ou digitais, e rodados através de um algoritmode software para a determinação de uma seqüência apropriadade envio em relação ao ciclo respiratório medido para opaciente.

Por exemplo, uma característica de respiração deexemplo que pode ser detectada por um sensor é o ciclo deum ventilador provendo ar para um paciente; por exemplo, oinício de um ciclo de inalação gerado pelo ventilador. Osensor também pode detectar outros parâmetros, por exemplo,ele pode ser um sensor acústico que é ativado através dapassagem do fluxo respiratório do paciente através de umacâmara acústica, de modo a produzir um tom acústico, o qualé proporcional à vazão inspiratória. A freqüência do tomacústico indica a vazão inspiratória em qualquer instantedo ciclo respiratório. O sinal acústico pode ser detectadopelo controlador, de modo que uma integração da vazão aolongo do tempo produza o volume tidal. A vazão e o volumetidal então podem ser usados pelo controlador paradeterminar quando o gerador de aerossol gera as gotículas eem qual vazão em massa, de modo que uma deposição máxima degotículas seja obtida. Ainda, o tom acústico pode sergravado para a produção de um registro do padrão derespiração do aplicativo de cliente, o qual pode serarmazenado no microprocessador. Esta informação pode serusada mais tarde para a sincronização da ejeção degotículas para o mesmo paciente. Essa informação tambémpode ser empregada mais tarde para outras finalidades dediagnóstico. Uma descrição mais completa desses sensores éfeita na Patente U.S. N° 5.758.637 comumente possuída, aqual foi previamente incorporada como referência.

Em algumas modalidades, os sensores podem ser usadospara a monitoração das características de respiração dopaciente por todo o regime de envio, de modo a garantir queo aerossol seja eficientemente enviado por todo oprocedimento de aerossolização. Nessas modalidades, ocontrolador pode ajustar o envio de aerossol com base emqualquer mudança medida no padrão de respiração dopaciente, durante a aerossolização. Com esta monitoração,os tempos predeterminados de ajuste para o início e o fimde aerossolização podem ser reiniciaiizados com base narespiração real do paciente. Em outras modalidades,contudo, o sensor de respiração pode ser usado para adeterminação do ciclo de respiração de uma respiração tidale para a escolha do ciclo de envio pré-programadoapropriado, que é armazenado na memória do controlador. Emoutras modalidades, o controlador pode ser configurado paraprover um aerossol com base no tempo. Por exemplo, ocontrolador pode ser configurado para iniciar a produção deaerossol no começo de uma fase de inalação de um ciclo derespiração e parar em um ponto no qual uma percentagempredeterminada da inalação tenha ocorrido.

Alternativamente, o controlador pode ser configurado parainiciar a aerossolização em um primeiro ponto no qual umaprimeira percentagem predeterminada tenha ocorrido, e parara aerossolização em um segundo ponto no qual uma segundapercentagem predeterminada daquela inalação tenha ocorrido.

Alternativamente, o aerossol pode começar durante uma fasede inalação e terminar durante uma fase de exalaçãosubseqüente. Alternativamente, o controlador pode serconfigurado para começar uma produção de aerossol em umcerto ponto durante uma exalação e parar durante aquelaexalação ou durante a inalação subseqüente. Assim, asmodalidades do PDDS podem incluir um nebulizador tendo umgerador de aerossol e um controlador configurado para ter ocontrolador iniciando uma aerossolização durante umaexalação e parando durante a exalação ou na inalaçãosubseqüente. Ainda em outras modalidades, o controladorpode ser configurado para começar a produção de aerossol emum ponto de início no ciclo respiratório, e continuar agerar o aerossol por um período de tempo reguladoindependentemente de como o ciclo de respiração do pacientevariar. Ao final do período de tempo, a geração de aerossolpára, até o próximo ponto de início estar no ciclorespiratório. Em outras modalidades, o controlador pode serconfigurado para iniciar e parar a produção de aerossol porperíodos de tempo pré-programados que são independentes dociclo respiratório do paciente.O controlador pode ser operável para permitir umaescolha de modos de operação, por exemplo, um modo no qualuma aerossolizaçao começa uma vez que certa característicade respiração seja detectada, tal como um nível suficientede inalação, e termina quando não há mais um nívelsuficiente; um outro modo no qual uma aerossolizaçao começauma vez que uma certa característica de respiração sejadetectada, tal como um nível suficiente de inalação, etermina em um tempo predeterminado no ciclo de inalação,tal como, por exemplo, antes do nível de inalação cairabaixo daquele requerido para operação de um elemento deaerossolizaçao ou, alternativamente, em qualquer outroponto no ciclo de inalação, tal como após a fase deinalação do ciclo antes da exalação ter começado, ou após aexalação ter começado.

O nivel de inalação pode ser detectado por um sensorde pressão. Um transdutor como esse pode monitorar umaqueda na pressão de ar ou uma subida na pressão de ar emuma câmara que esteja em comunicação de fluido com ocircuito de ventilador. Desta maneira, uma queda de pressãopode ser detectada processador um paciente inalando atravésdo circuito, por exemplo, em um caso no qual o ventiladorfornece uma ventilação assistida iniciada por um começo deinalação do paciente. De modo similar, uma elevação depressão pode ser detectada em um caso no qual o ventiladorempurra o ar de inalação para o paciente sem o pacienteiniciar uma respiração. Um outro modo no qual o controladorpode ser operável em um modo no qual a operação de liga /desliga do gerador de aerossol é disparada pelo tempo, oque pode ser avaliado a partir de um dispositivo de relógiointerno, tal como um relógio construído em ummicroprocessador, ou a partir de uma fonte externa. Umoutro modo no qual o controlador pode ser operãvel é um noqual a operação de liga / desliga do aerossol é disparadapelo controlador recebendo um sinal externo, tal como umsinal a partir de um ventilador, o que pode corresponder aoponto no ciclo de ventilador o qual seja o início de umafase de inalação na qual o ventilador começa a empurrar oar inspiratório para o circuito de ventilador. Ocontrolador pode ser operãvel entre esses modos, incluindoum modo no qual a aerossolização começa em um tempopredeterminado no ciclo respiratório e termina em um tempopredeterminado no ciclo respiratório. Os primeiro e segundotempos predeterminados no terceiro modo podem ser duranteuma inalação. Alternativamente, os primeiro e segundotempos predeterminados podem ser durante uma exalação, ou oprimeiro tempo predeterminado pode ser durante uma exalaçãoe o segundo tempo predeterminado pode ser durante umainalação subseqüente. Estes tempos podem corresponder acertas percentagens da fase de inalação ocorrendo, ouquaisquer outros pontos de referência em um ciclorespiratório.

Alternativamente, o primeiro tempo predeterminado e osegundo tempo predeterminado podem ser designados comoqualquer ponto em um ciclo respiratório único ou,alternativamente, o primeiro tempo predeterminado pode serqualquer ponto em um ciclo respiratório e o segundo tempopredeterminado pode ser qualquer ponto em um ciclorespiratório subseqüente. O controlador pode fazer adeterminação de quando começar, e operar para começar aaerossolização, e pode fazer a determinação de quando parara aerossolização para parar, e fazer com que aaerossolização pare. O controlador pode fazer essasdeterminações e tomar tais ações com base no acesso aalgoritmos armazenados. O controlador pode receber um sinaldo ventilador que estabelece um ponto de referência, nãoobstante o controlador, ao fazer as determinações e tomaras ações com base em algoritmos armazenados, e/ou umainformação obtida quanto à identidade de uma droga a seradministrada, possa fazer com que a produção comece e/outermine independentemente da posição instantânea doventilador com respeito ao ciclo de ventilador.

As modalidades também incluem um controlador operãvelpara permitir um modo único de operação, onde o modo únicode operação pode ser qualquer modo, incluindo, mas nãolimitando, os modos descritos acima. Por exemplo, um modono qual uma aerossolização comece uma vez que uma certacaracterística de respiração se j a detectada, tal como umnível suficiente de inalação, e termine em um tempopredeterminado na inalação, antes de não haver mais umnível suficiente ou um elemento de aerossolização.

Alternativamente, o modo pode ser um modo no qual aaerossolização é começada com base em um sinal a partir doventilador indicando a obtenção de um certo ponto no ciclode saída de ventilação ou no ciclo de inalação do paciente.(O ciclo de saída de ventilação do ventilador podecoincidir com o ciclo de inalação do paciente, de modo quea fase de saída de ventilação do ciclo de saída doventilador e a fase de inalação do ciclo inspiratório dopaciente ocorram de forma substancialmente simultânea. Essepode ser o caso em que um paciente é completamente passivoe a única inalação que ocorre é pela geração de ar a partirdo ventilador, durante a fase de saida do ciclo deventilador.) Esse ponto pode ser durante a fase de saída dociclo de saída do ventilador ou durante a fase de inalaçãodo ciclo de inalação do paciente. O ponto predeterminadopode ser escolhido para coincidir com um certo nível desaída do ventilador ou em um certo ponto no tempo durante ociclo de saída de ventilador. Esse ponto predeterminadopode ser um ponto específico na fase de saída do ciclo deventilador, ou um ponto específico na fase não de saída dociclo de ventilador, com base, por exemplo, no sincronismoda fase de saída prévia ou sucessiva do ventilador. Em umoutro aspecto, a presente invenção fornece um ventiladorjuntamente com o gerador de aerossol e o controlador. Em umaspecto da invenção, um tempo predeterminado pode ser combase no sincronismo de um ventilador suprindo ar para umusuário. Desta maneira, o controlador pode ser reguladopara trabalhar fora do sincronismo do ventilador em ummodo, enquanto trabalha fora do esforço inspiratório dopaciente em um outro modo, ou um modo que permite umacombinação do esforço inspiratório do paciente e dosincronismo do ventilador, por exemplo, quando o ventiladoré regulado para ajudar o paciente ao suprir ar mediante umesforço do paciente, ou quando o paciente não fez umesforço suficiente em um período de tempo predeterminado.Configurações de Exemplo de Ventilador Desligado

Com referência, agora, às Fig. 4 a D, as modalidadesde configurações de ventilador desligado de um PDDS sãomostradas. Na Fig. 4A, o PDDS de ventilador desligado 400inclui uma peça de extremidade 4 02 que é acoplada a umnebulizador 404 e um y 406. 0 nebulizador 404 pode incluirum reservatório 408, o qual supre o medicamento líquido queé aerossolizado para o conector 410. O conector 410 podeprover um conduto para o medicamento aerossolizado e gasesviajarem a partir do y 4 06 para a peça de extremidade 4 02e, então, para a boca e/ou o nariz do paciente. O primeiromembro de y 412 pode ser conectado a uma bomba ou a umafonte de gases respiratórios pressurizados (não mostrados),os quais fluem através do membro de y 412 para a peça deextremidade 402. Uma válvula de uma via 413 também pode serposta no membro 412 para se evitar que gases respiradosfluam de volta para a bomba ou a fonte de gás. 0 membro 412também pode incluir uma janela de retorno de pressão 414que pode ser conectada a uma unidade de retorno de pressãode gás (não mostrada) . Na modalidade mostrada, um filtro deretorno 416 pode ser acoplado entre a janela 414 e aunidade de retorno.

O PDDS de ventilador desligado 4 00 também pode incluirum segundo membro de y 420, o qual inclui um filtro 422 euma válvula de uma via 424, através da qual os gases podempassar durante um ciclo de exalação. O filtro 422 podefiltrar um medicamento aerossolizado e agentes infecciososexalados pelo paciente, para se impedir que estes materiaisescapem para a atmosfera circundante. A válvula de uma via4 24 pode evitar que o ar ambiente flua de volta para o PDDS400 .

A Fig. 4B mostra uma outra modalidade de um PDDS deventilador desligado 450, onde a peça de extremidade ésubstituída por um bocal 452, operável para se encaixar deforma selada nos lábios de um paciente. O bocal 452 podeser afixado de forma removível ao restante do PDDS deventilador desligado 450 por um conector 454 que é acopladoà peça em T 456. O conector 454 pode ser feito a partir deum material elastomérico (por exemplo, borracha, silicone,etc.) que pode acoplar de forma resiliente o bocal 452 àpeça em T 456. Na modalidade mostrada, o PDDS 450 tambéminclui uma janela de entrada de gás 458 que pode seracoplada de forma selada a uma fonte de gás adicional (nãomostrada), tal como oxigênio, em um membro inspiratório 460do y 462.

A Fig. 4C mostra ainda uma outra modalidade de um PDDSde ventilador desligado 470, onde a peça de extremidade ésubstituída por uma máscara facial 472, operável paraenvolver de forma vedada o nariz e a boca de um paciente. Amáscara facial 472 pode ter uma extremidade de acoplamento,a qual pode acoplar de forma resiliente a máscara facial aorestante do PDDS 470. A extremidade de acoplamento pode sercontínua com o restante da máscara facial 472 para aformação de uma peça única.

A Fig. 4D mostra ainda uma outra modalidade de um PDDSde ventilador desligado 490, onde a peça de extremidade, apeça em T e o y formam uma peça contínua única 492. Umaentrada de gás pode ser formada de modo contíguo na peça492 para conexão de uma fonte de gás, tal como oxigênio.Uma entrada de nebulizador para o recebimento de formaremovível de um nebulizador também pode ser formada na peça492. Além disso, um filtro 496 e uma válvula de uma via 498podem ser acoplados a uma extremidade ramificada da peça492. Uma outra extremidade ramificada da peça 492 tambémpode ser acoplada a uma válvula de uma via 4 99, operávelpara impedir os gases de fluírem de volta para uma bomba ouuma outra fonte de gás pressurizado (não mostrada) acopladaà extremidade ramificada.

As configurações de ventilador ligado e desligado doPDDS permitem uma continuidade de tratamento, conforme opaciente alternar entre configurações de tratamento deventilação ligada e ventilação desligada. Em ambas asconfigurações, um paciente é capaz de receber o mesmomedicamento aerossolizado no mesmo nível de dosagem,provendo-se uma continuidade de tratamento, conforme opaciente transitar de um cuidado de ventilador ligado paraum cuidado de ventilador desligado. Isto pode serparticularmente útil para regimes de tratamento estendidos,quando o paciente recebe o medicamento aerossolizado porvários dias ou semanas.

Nebulizadores de Exemplo

Com respeito aos nebulizadores (isto é, geradores deaerossol) , eles podem ser do tipo, por exemplo, em que ummembro vibratório é vibrado em freqüências ultra-sônicaspara a produção de gotículas de líquido. Alguns exemplosespecíficos não limitativos de tecnologias para a produçãode gotículas finas de líquido são pelo suprimento de umlíquido para uma placa de abertura tendo uma pluralidade deaberturas afuniladas e pela vibração da placa de aberturapara a ejeção de gotículas de líquido através dasaberturas. Essas técnicas são descritas geralmente nasPatentes U.S. N° 5.164.740; 5.938.117; 5.586.550;5.758.636; 6.014.970 e 6.085.740, cujas exposiçõescompletas são incorporadas como referência. Contudo, deveser apreciado que a presente invenção não está limitada aouso apenas com tais dispositivos.

Com referência, agora, à Fig. 5, um nebulizador 5 02acoplado a uma peça em T 504 é mostrado. O nebulizador 502pode incluir um reservatório 506 que é orientado em umângulo não perpendicular com a peça em T 504. Por exemplo,o reservatório 5 06 pode ser formado em um ângulo entre emtorno de 10° e em torno de 75° com respeito a um eixogeométrico que é colinear com o conduto de base da peça emT 504. O reservatório 506 pode ter uma tampa 508 que podese encaixar de forma vedada em uma abertura no reservatório506, para conter um medicamento líquido 509 no corpo dereservatório 510. A tampa 508 e o topo do reservatório 506podem ter roscas conjugadas ou ranhuras que podem serencaixadas de forma vedada para fechamento do reservatório.Alternativamente, a tampa 508 pode ser feito a partir de ummaterial elastomérico que pode ser selado de formaelastomérica ou encaixado com pressão no lugar em torno daabertura no reservatório 506. 0 reservatório 506 pode serrecompletado pela remoção da tampa 508, pela adição domedicamento líquido ao corpo de reservatório 510 e selando-se novamente a tampa 508 no reservatório 506. Na modalidademostrada, em torno de 4 mL de medicamento podem serarmazenados no corpo de reservatório 510. Em modalidadesadicionais, o volume de medicamento armazenado pode variarde em torno de 1 mL a em torno de 10 mL, e reservatóriosmaiores podem manter 10 mL ou mais de medicamento.

O nebulizador 502 também pode incluir uma entrada depotência 512 que pode receber um plugue 514 que suprepotência elétrica para o nebulizador. Alternativamente, aentrada de potência 512 pode ser substituída ousuplementada por um fio de potência que termina em umplugue que pode ser plugado em uma fonte de potência (nãomostrada) . A entrada 512 também pode receber um sinal decontrole eletrônico que pode controlar o sincronismo e afreqüência com os quais o nebulizador aerossoliza omedicamento a partir do reservatório 506.

A Fig. 6 mostra uma vista explodida de um nebulizador600 desacoplado da peça em T (não mostrada) , de acordo comuma modalidade da invenção. Uma abertura 602 no nebulizador600 que se acopla à peça em T ou a alguma outra entrada noPDDS, pode incluir um elemento de aerossolizaçao 604 presona abertura 602 pelo elemento de retenção 606. Em operação,o medicamento a partir do reservatório 608 passa através dasaída 610 e é aerossolizado pelo elemento de aerossolizaçao604. O medicamento aerossolizado então pode ser levado pelacorrente ou fluir diante do elemento de retenção 606 e parao PDDS. As modalidades alternativas, não mostradas, podemter o elemento de aerossolizaçao 604 permanentementeafixado à ou integral com a abertura 602, e o elemento deretenção 606 pode estar ausente.

O elemento de aerossolizaçao 604 pode ter um membrovibratório que se move com respeito a uma placa de aberturapara aerossolizaçao do medicamento líquido. Pela utilizaçãode um gerador de aerossol que produza um aerossol pelaenergização elétrica do membro vibratório que faz com que aplaca de abertura ejete líquido em uma face da mesma,através de suas aberturas, como uma névoa a partir da outraface da mesma, conforme geralmente descrito acima (econforme descrito geralmente nas Patentes U.S. N°5.164.74 0; 5.93 8.117; 5.58 6.550; 5.758.63 8; 6.085.74 0; e6.235.117, cujas exposições completas são e foram acimaincorporadas aqui como referência) , o início e a parada degeração de aerossol podem ser controlados quanto ao nívelde acurãcia de microssegundos ou milissegundos, desse modose provendo uma dosagem acurada. O sincronismo de geraçãode aerossol pode ser feito com base unicamente em umsincronismo predeterminado em um ciclo respiratório, em umsincronismo em conj unto com a extensão de uma respiraçãoprévia ou porções da mesma, em outras características derespiração, em uma medicação em particular sendoadministrada, ou uma combinação de qualquer um destescritérios.

O elemento de aerossolização pode ser construído deuma variedade de materiais, compreendendo metais, os quaispodem ser eletroformados para a criação de aberturas,conforme o elemento for formado, conforme descrito, porexemplo, na Patente U.S. N° 6.235.117, cedida à presentecessionária e incorporada como referência aqui em suatotalidade. Acredita-se que o paládio seja de utilidade emparticular na produção de um elemento de aerossolizaçãoeletroformado de abertura múltipla, bem como na operação domesmo para a aerossolização de líquidos. Outros metais quepodem ser usados são ligas de paládio, tal como PdNi, com,por exemplo, 80% de paládio e 20% de níquel. Outros metaise materiais podem ser usados, sem se desviar da presenteinvenção.

Com referência, agora, às Fig. 7 e 8, um elemento deaerossolização 70 pode ser configurado para ter umacurvatura, como em um formato de domo, a qual pode seresférica, parabólica ou qualquer outra curvatura. Oelemento de aerossolização pode ser formado para ter umaporção de domo 73 por sua maioria, e esta pode serconcêntrica com o centro do elemento de aerossolização,desse modo deixando uma porção do elemento deaerossolização que é uma porção de anel periféricasubstancialmente plana 75. 0 elemento de aerossolização temuma primeira face 71, uma segunda face 72. Conformemostrado na Fig. 8, o elemento de aerossolização tambémpode ter uma pluralidade de aberturas 74 através dali. Aprimeira face 71 pode compreender o lado côncavo da porçãode domo 73 e a segunda face 72 pode compreender o ladoconvexo da porção de domo 73 do elemento de aerossolização70. As aberturas podem ser afuniladas para terem uma porçãoestreita 7 6 na primeira face 71 e uma porção larga 7 8 nasegunda face 72 do elemento de aerossolização 70.Tipicamente, um líquido será posto na primeira face doelemento de aerossolização, onde ele pode ser aspirado paraa porção estreita 76 das aberturas 74 e emitido com umanévoa ou nuvem aerossolizada 79 a partir da porção larga 78das aberturas 74 na segunda face 72 do elemento deaerossolização 70.

O elemento de aerossolização pode ser montado em umatuador de aerossol 80, o qual define uma abertura 81através dali. Isto pode ser feito de maneira tal que aporção de domo do elemento de aerossolização se projeteatravés da abertura 81 do atuador de aerossol 80 e a porçãode anel periférica substancialmente plana 74 na segundaface 72 do elemento de aerossolização 70 se confine com umaprimeira face 82 do atuador de aerossol 80. Um elementovibratório 84 pode ser provido, e pode ser montado naprimeira face 82 do atuador de aerossol 80, ou,alternativamente, pode ser montado em uma segunda faceoposta 83 do atuador de aerossol 80. O elemento deaerossolizaçao pode ser vibrado de maneira tal que aspirelíquido através das aberturas 74 do elemento deaerossolizaçao 70 a partir da primeira face para a segundaface, onde o líquido é expelido a partir das aberturas comouma névoa nebulizada. O elemento de aerossolizaçao pode servibrado por um elemento vibratório 84, o qual pode ser umelemento piezoelétrico. O elemento vibratório pode sermontado no atuador de aerossol, de modo que a vibração doelemento vibratório possa ser transferida mecanicamenteatravés do atuador de aerossol para o elemento deaerossolizaçao. O elemento vibratório pode ser anular, epode circundar a abertura do atuador de aerossol, porexemplo, em um arranjo coaxial.

As modalidades da invenção incluem o elemento deaerossolizaçao ou o gerador de aerossol compreendendo oelemento de aerossolizaçao 70, o atuador de aerossol 80 e oelemento vibratório 84 pode ser substituído por umrespectivo conjunto que tem aberturas de um tamanhodiferente, tal como um diâmetro de saída diferente, para aprodução de uma névoa tendo um tamanho de partículas deaerossol diferente. Um circuito 86 pode prover potência apartir de uma fonte de potência. O circuito pode incluir umcomutador que pode ser operável para vibrar o elementovibratório e, assim, o elemento de aerossolizaçao, e aaerossolizaçao formada desta maneira pode ser obtida em milissegundos de operação do comutador. O circuito podeincluir um controlador 87, por exemplo, um microprocessadorque pode prover potência para o elemento vibratório 84 paraa produção de um aerossol a partir do elemento deaerossolização 70 em milissegundos ou frações demilissegundos de um sinal para fazê-lo. Por exemplo, umaprodução de aerossol pode começar em de em torno de 0,02 aem torno de 50 milissegundos de um sinal como esse e podeparar em de em torno de 0,02 a em torno de 50 milissegundosda cessação de um primeiro sinal ou um segundo sinal o qualpode atuar como um gatilho para desligar a aerossolização.De modo similar, a produção pode começar e terminar em detorno de 0,02 milissegundos a em torno de 20 milissegundosdessa respectiva sinalização. Da mesma forma, uma produçãode aerossol pode começar e terminar em de torno de 0,02milissegundos a em torno de 2 milissegundos dessarespectiva sinalização. Ainda, esta maneira deaerossolização fornece uma aerossolização plena com umtamanho de partículas substancialmente uniforme de névoa debaixa velocidade 79 sendo produzida efetivamente de formainstantânea com a operação do comutador.

O comutador, conforme descrito acima, pode seroperãvel por um transdutor de pressão, o qual pode serposicionado no bocal do nebulizador. O transdutor depressão pode estar em comunicação elétrica com o circuito,e um microprocessador também pode estar em comunicaçãoelétrica com o ganho integral de ângulo Circuito, e omicroprocessador pode interpretar sinais elétricos a partirdo transdutor de pressão, e também pode operar o comutadorpara começar uma aerossolização. Desta maneira, umanebulização pode começar de forma substancialmenteinstantânea com a inalação de um usuário pelo bocal. Umexemplo de um comutador de sensor como esse pode serencontrado no pedido co-cedido e co-pendente U.S. N°09/705.063 cedido à presente cessionária, cujo conteúdointeiro é desse modo incorporado aqui como referência.

Um outro transdutor pode ser usado para a detecção daausência ou da presença de liquido no reservatório, peladetecção, por exemplo, de uma diferença entre ascaracterísticas de vibração do elemento de aerossolização,tal como, por exemplo, diferenças de freqüência ouamplitude, entre uma vibração a úmido e uma vibração aseco. Desta maneira, o circuito pode, por exemplo, por meiodo microprocessador, desativar a vibração quandoessencialmente não houver mais líquido a aerossolizar, istoé, quando o fim da dose tiver sido atingido, desse modo seminimizando a operação do elemento de aerossolização em um.estado seco. Da mesma forma, o comutador pode impedir umavibração antes do envio de uma dose subseqüente noreservatório. Um exemplo de um comutador como esse émostrado no pedido co-cedido e co-pendente U.S. N°09/805.498, cujo conteúdo inteiro é desse modo incorporadoaqui como referência.

Configurações de Exemplo de Nebulizador - Filtro

A Fig. 9 mostra uma vista explodida de um nebulizador902 acoplado a um filtro 904 de acordo com as modalidadesda invenção. Esta configuração do nebulizador 902 e dofiltro 904 pode ser parte de um aparelho de ventiladordesligado para o envio de um medicamento aerossolizado parao paciente. O filtro 9 04 pode ser intercalado entre umprimeiro elemento de manutenção 906, o qual tem uma janelade nebulizador 908 para aceitação do nebulizador 902, e umsegundo elemento de manutenção 910, o qual tem uma j anela912 para aceitação de um bocal, uma máscara facial, pluguesde nariz, etc. O primeiro elemento de manutenção 906 podeter uma ou mais aberturas que permitem que gases filtradospassando através do filtro 904 escapem para o ambientecircundante. O elemento 906 também pode ter uma entrada degás 914 que pode se encaixar de forma vedada em uma fontede gás respiratório comprimido (por exemplo, oxigênio, ar,etc.) ou uma bomba (não mostrada). O segundo elemento demanutenção 910 pode ter uma janela de pressão 916 que podese encaixar de forma selada em um sensor de pressão (nãomostrado) que mede a pressão de gás no aparelho.

As Fig. 10A a B mostram a configuração de nebulizador- filtro descrita acima em operação, durante as fases deinalação (Fig. 10A) e de exalação (Fig. 10B) de um ciclorespiratório de um paciente. Durante uma inalação o gáspressurizado passa através da entrada de gás 914 e dofiltro 904 para uma área em que os gases são misturados comum medicamento aerossolizado gerado pelo nebulizador 902. Oaerossol e a mistura de gás então fluem através da janela912 e para os pulmões do paciente. Na fase de exalação, osgases respirados pelo paciente entram no aparelho atravésda janela 912 e saem através das aberturas no elemento demanutenção 906, após serem filtrados através do filtro 904.

A pressão no aparelho pode ser monitorada por todo ociclo respiratório com um sensor de pressão acoplado àjanela de pressão 916. O sensor de pressão (não mostrado)pode gerar um sinal analógico ou eletrônico digitalcontendo uma informação sobre o nível de pressão doaparelho. Este sinal pode ser usado para controle daquantidade de medicamento aerossolizado e/ou de gasesentrando no aparelho no decorrer do ciclo respiratório dopaciente. Por exemplo, quando a pressão no aparelho diminuiconforme o paciente inala, o sinal de pressão pode fazercom que o nebulizador 902 adicione um medicamentoaerossolizado ao aparelho e/ou fazer com que a fonte de gásou a bomba adicione gás através da entrada 914. Então,quando a pressão no aparelho aumenta, conforme o pacienteexala, o sinal de pressão pode fazer com que o nebulizador902 pare a adição de gás através da entrada 914. Umcontrole do aerossol e/ou do fluxo de gás com base no ciclorespiratório do paciente, isto é, um envio em fase dosgases e do aerossol será descrito em detalhes adicionaisabaixo.

Câmara de Aerossol de Exemplo

As modalidades da invenção podem incluir uma câmara1102 que pode manter misturas de gás e aerossol para enviopara os pulmões do paciente. A câmara pode ser usada emambas as configurações de ventilador ligado e ventiladordesligado. O volume expandido na câmara reduz a relação deárea superficial para volume na extremidade de interface depaciente do sistema, o que pode aumentar a eficiência deenvio de aerossol. As Fig. 11A-B mostram uma modalidade deuma câmara como essa, com percursos de fluxo para gases eaerossóis sendo inalados e exalados por um paciente. Acâmara 1102 pode incluir uma pluralidade de janelas,incluindo uma janela de entrada de gás 1104 que podereceber gases a partir de um ventilador, uma bomba e/ou umafonte de gás comprimido (por exemplo, um tanque de arcomprimido, oxigênio, etc.). A câmara 1102 também podeincluir uma segunda janela 1106 que pode receber umnebulizador (não mostrado) , e uma terceira janela 1108 quepode receber uma peça de extremidade (por exemplo, umbocal, uma máscara facial, etc.).

A janela 1108 pode incluir uma válvula 1110 que podemudar o percurso de fluxo de fluido através da janela 1108,dependendo da fase de um ciclo respiratório de paciente.Por exemplo, durante uma fase de inalação (Fig. 11A) , aválvula 1100 pode ser empurrada para longe da câmara 1102,canalizando os gases e os aerossóis para fluírem em tornodas extremidades da válvula para a peça de extremidade (nãomostrada) e, finalmente, para os pulmões do paciente.Então, durante uma fase de exalação (Fig. 11B), a válvula1110 é empurrada pelos gases de respiração do aplicativo decliente para fechamento da janela 1108, forçando os gasesatravés das aberturas 1112 e dos filtros 1116, antes desaírem do alojamento de filtro 1117 para a atmosferacircundante. O alojamento de filtro 1117 pode incluirperfurações que permitem que os gases exalados saiam e/ouser construído a partir de materiais permeáveis a gásatravés dos quais o gás exalado pode se difundir.

Medicamentos de Exemplo

As modalidades da invenção contemplam uma variedade demedicamentos que podem ser aerossolizados e enviados paraos pulmões de um paciente. Estes medicamentos incluemantibióticos, tais como aminoglicosídeos, p-lactams equinolinas, dentre outros. Os aminoglicosídeos podemincluir amicacina, gentamicina, canamicina, estreptomicina,neomicina, netilmicina e trobamicina, dentre outrosaminoglicosídeos. Outros medicamentos também podem serusados, incluindo antioxidantes, broncodilatadores,corticosteróides, leucotrienos, prostaciclinas, inibidoresde protease e tensoativos, dentre outros medicamentos. ATabela 1 lista classes de medicamentos e algumas dasdoenças em que eles podem ser usados para tratamento no seuestado aerossolizado.

Tabela 1: Classes de Medicamentos Aerossolizáveis

<table>table see original document page 37</column></row><table>AECOPD: exacerbação aguda de COPDALI: danos agudos ao pulmão

ARDS: síndrome de insuficiência respiratória aguda

BPD: displasia broncopulmonar

COPD: doença pulmonar obstrutiva crônica

PPHN: hipertensão pulmonar persistente

RDS: síndrome de insuficiência respiratória (tambémconhecida como síndrome de insuficiência respiratóriainfantil)

RSV: vírus sincicial respiratório

Métodos de Exemplo de Envio em Fase

As Fig. 12A a C mostram gráficos de vários modos deaerossolização no decorrer dos ciclos respiratórios. A Fig.12A mostra um modo de aerossolização contínuo em que ummedicamento aerossolizado é gerado a uma taxa constante portodo o ciclo respiratório. Os modos de geração contínua(isto é, afásica) tipicamente têm em torno de 10% a 15% deeficiência de envio de aerossol. A Fig. 12B mostra um modode envio em fase em que um medicamento aerossolizado éadministrado por substancialmente toda a fase de inalaçãodo ciclo respiratório. Estes modos tipicamente têm umaeficiência de em torno de 15% a em torno de 25%. A Fig. 12Cmostra um outro modo de envio em fase em que o medicamentoaerossolizado é administrado durante uma porçãopredeterminada da fase de inalação começando, por exemplo,no início da inalação. Foi descoberto que estes modostipicamente têm eficiências de envio entre em torno de 6 0%e em torno de 8 0%, em peso, da quantidade total demedicamento que é aerossolizada.

As modalidades da invenção tiram vantagem destadescoberta pelo controle do envio para uma percentagempredeterminada do ciclo respiratório, tal como umapercentagem predeterminada da fase de inalação do ciclorespiratório, para a provisão de maior eficiência de enviodo que o envio continuo ou o envio durante a fase deinalação inteira. As modalidades da invenção também tiramvantagem da descoberta surpreendente que a percentagem deaumento na eficiência de envio para uma porçãopredeterminada como essa da fase de inalação pelo enviodurante a fase de inalação inteira é em si maior do que oaumento na eficiência de envio durante a fase de inalação,se comparado com uma administração afãsica do aerossol.

Os métodos de envio em fase podem incluir a mediçãodas características de uma respiração inalada de paciente,tipicamente uma respiração tidal, e usando-se as mediçõespara o controle da operação do gerador de aerossol. A Fig.13 fornece um fluxograma simplificado que ilustra algumasdas etapas para um envio em fase de um medicamentoaerossolizado de acordo com as modalidades da invenção. Osmétodos de envio em fase podem incluir um paciente poderfazer uma ou mais respirações 1320, e a medição dascaracterísticas da respiração 1322. As características derespiração que podem ser medidas incluem, mas não estãolimitadas a um padrão de respiração, vazão inspiratória depico, freqüência respiratória, parâmetros de exalação,regularidade de respiração, volume tidal, e similares, epodem estimar o volume tidal de um usuário com base nessainformação.

O usuário pode fazer uma outra respiração tidal e ogerador de aerossol pode ser operado com base nascaracterísticas medidas da respiração tidal 1324. Deve serapreciado, contudo, que, ao invés de uma respiração tidal,a pessoa pode fazer outros tipos de respiração.Alternativamente, o controlador pode basear o sincronismode operação do gerador de aerossol de modo que o aerossolseja gerado em períodos de tempo específicos em um ciclorespiratório. Por exemplo, o controlador pode operar ogerador de aerossol para os primeiros 50 por cento deinspiração. Alternativamente, o controlador pode operar ogerador de aerossol para gerar um aerossol após uma porçãode inalação ter ocorrido, e cessar a produção de aerossolapós uma outra porção de inalação ter ocorrido. Porexemplo, o controlador pode fazer com que o aerossol sejagerado começando após 20% da inspiração ter ocorrido efazer com que uma produção de aerossol cesse após 70% deinspiração terem ocorrido. O controlador pode fazer com quea produção de aerossol comece após, por exemplo, 90% deexalação terem ocorrido e, por exemplo, fazer com que aprodução de aerossol pare após 50% da inspiração seguinteterem ocorrido. Pelo controle do sincronismo específico nociclo respiratório em que a medicação aerossolizada éprovida para o circuito de respiração, uma maior eficiênciade administração de droga pode ser obtida.

Uma vez que alguns dos produtos farmacêuticos a seremaerossolizados podem ser mais efetivos quando enviadospróximo do começo de um ciclo respiratório de paciente,enquanto outros produtos farmacêuticos podem ser maisefetivos quando enviados próximo do fim do ciclorespiratório do paciente, o sincronismo da geração deaerossol depende do tipo de medicamento enviado. Se forsabido que tipo de medicação ou droga está sendo enviado, ocontrolador poderá selecionar o melhor tempo durante ociclo respiratório do paciente para o envio do aerossol,com base em um regime predeterminado para aquela droga queé armazenado na memória. Como um benefício adicional, umaestimativa da idade do paciente e/ou da insuficiência podeser feita, por exemplo, pela medição do volume tidal e dafreqüência respiratória. Essas medições podem influenciaras exigências de eficiência da dose por respiração. Estasou outras variáveis podem ser usadas no estabelecimento devários regimes para envio de aerossol, em particular umenvio para o circuito de respiração de um ventilador. Estesregimes podem ser armazenados na memória e, então,acessados pelo controlador, conforme apropriado para umadada condição de paciente.

Por exemplo, para um broncodilatador, o melhor tempopara envio pode ser na metade através da fase de inalaçãode uma respiração, quando um impacto seria reduzido, umavez que os fluxos de inalação estão reduzindo. Paraesteróides, pode ser melhor enviar em direção ao fim dafase de inalação de uma respiração. Para antibióticos, podeser melhor pré-carregar ligeiramente, por exemplo, enviarum aerossol durante a fase de exalação, ou enviarimediatamente no início da respiração. Por exemplo, osantibióticos podem ser enviados no começo de uma inalaçãoprovida por ventilador, e o envio de aerossol pode pararapós uma percentagem predeterminada da inalação ter sidoprovida. Uma classe de antibióticos que pode seradministrada de acordo com a presente invenção é a classeconhecida como classe de antibióticos de aminoglicosídeo.Esta classe de antibióticos tipicamente tem sidoadministrada de forma intravenosa, embora esse envio àsvezes possa ter efeitos colaterais indesej ados, os quaispodem ser sistêmicos. As modalidades da invenção provêem aadministração de antibióticos, tais como aminoglicosídeosincluindo amicacina, pelo envio deles em uma formaaerossolizada para o circuito de respiração de um pacienteem um ventilador. Desta maneira, a amicacina pode ser usadapara o tratamento de condições de infecção pulmonar quetipicamente surgem quando os pacientes são mecanicamenteventilados, e a amicacina ou outro aminoglicosídeo ou outroantibiótico pode ser enviado diretamente para o alvo detratamento, o trato pulmonar, evitando-se efeitoscolaterais que, de outra forma, podem surgir daadministração intravenosa. Ainda, devido aos grandes custosdessas drogas, uma eficiência bem maior é obtida atravésdeste envio pulmonar. Conforme citado acima com referênciaà Fig. 12C, um envio do aerossol durante uma percentagem decomeço da fase de inalação de um ciclo respiratório podeproduzir entre em torno de 60% e em torno de 80% deeficiência, uma eficácia significativamente mais alta doque uma aerossolização contínua ou uma aerossoli2ação poruma fase de inalação inteira de um ciclo de inalação.

As modalidades da invenção provêem a condução devários regimes de aerossolização, dependendo da situação.Por exemplo, na Fig. 14, uma seleção entre um primeiro, umsegundo e um terceiro regime é mostrada. Um regime pode serselecionado de forma manual ou automática, por exemplo,através da aplicação de um algoritmo que seleciona umprograma de operação com base em uma informação que éintroduzida ou armazenada. Para uma seleção manual, umusuário pode operar um comutador mecânico para selecionarum regime, ou pode introduzir uma seleção como essa em umdispositivo de entrada eletrônico, tal como um teclado.Alternativamente, o controlador pode automaticamenteescolher um regime, conforme descrito acima, pelacombinação de um código de droga em uma nébula de droga comuma biblioteca de combinações de droga - regime. (Deve sernotado que, nas Fig. 14 a 17, fluxogramas esquemãticos dealgoritmos de seqüência de operação são descritos. Emboraos itens ali sejam referidos como etapas para facilidade dediscussão, eles se referem, mais amplamente aqui, a estadosde operações ou modalidades nas quais um sistema podeexistir ou através das quais pode circular. As etapasdescritas em um retângulo são essencialmente estados deoperação, ações ou modalidades. As etapas descritas emlosangos indicam uma seleção ou a continuação estado préviode operação, ação ou modalidade, até uma condiçãopredeterminada ser satisfeita. Dois losangos sucessivos sereferem à satisfação de uma primeira condição ou de umasegunda condição, respectivamente, a segunda delas podendoser um subconjunto da primeira.)

Na etapa 14 00, uma escolha é feita quanto a seguir umregime em particular, neste caso, o regime I é um regime noqual o aerossol é gerado continuamente (etapa 14 02). Oregime II fornece uma geração de aerossol durante a fase deinalação apenas (etapa 1404). Neste caso, na etapa 1406, ageração é regulada para começar na fase de inalação e, naetapa 14 08, uma geração de aerossol é regulada para pararquando a fase de inalação parar. Na etapa 1410, a geraçãode aerossol começa no início da fase de inalação. Na etapa1412, quando a fase de inalação termina, a geração deaerossol pára (etapa 1414) .

O regime III fornece uma inalação durante umapercentagem predeterminada da fase de inalação (etapa1416) . Uma percentagem predeterminada de uma fase deinalação (ou de exalação) pode ser baseada em um tempomedido a partir de um ponto discreto no circuito deventilador, tal como o começo instantâneo de geração de arde inspiração pelo ventilador. Alternativamente, essapercentagem predeterminada pode ser baseada no intervalo detempo entre sucessivos pontos discretos no ventilador, talcomo começos sucessivos de geração de ar de inalaçãosucessiva pelo ventilador. Alternativamente, essaspercentagens podem ser baseadas em uma pressão de ar nocircuito de ventilador, ou qualquer outro parâmetro. Comrespeito ao regime III, neste caso, na etapa 1418, umprimeiro ponto predeterminado é regulado para corresponderã finalização de uma primeira percentagem predeterminada dainalação. Na etapa 1420, um segundo ponto predeterminado éregulado para corresponder a uma segunda percentagempredeterminada de percentagem de inalação sendo completada.Por exemplo, conforme descrito acima, o primeiro pontopredeterminado pode corresponder a 20% da fase de inalaçãosendo completados, e o segundo ponto predeterminado podecorresponder a um ponto no qual 70% da mesma inalaçãoocorreram. Na etapa 1422, uma geração de aerossol começa noprimeiro ponto predeterminado na fase de inalação. Na etapa1424, quando o segundo ponto predeterminado é atingido, ocontrolador realiza a etapa 1414 e pára a geração deaerossol.

De modo similar, conforme citado acima, outros regimespodem ser seguidos, por exemplo, nos quais a geração deaerossol começa durante a fase de inalação e terminadurante a fase de exalação, ou começa durante uma exalaçãoe termina no ciclo respiratório subseqüente, por exemplo,em um ponto predeterminado na fase de inalação subseqüente.Assim sendo, voltando-nos para a Fig. 15, uma seleção podeser feita, na etapa 1430, entre os regimes II (etapa 1432)e III (etapa 1434), conforme descrito acima, e um outroregime, o regime IV (etapas 1436 a 1442) , o qual tambémesta disponível para seleção. No regime IV, a geração deaerossol pode começar em um primeiro ponto predeterminado(etapa 1436), e este primeiro ponto predeterminado pode serapós uma percentagem predeterminada da fase de inalação terocorrido, ou pode ser um ponto predeterminado após a fase-de inalação ter sido completada. Por exemplo, este pontopode ser um ponto predeterminado após uma percentagempredeterminada da fase de exalação ter ocorrido, ou podeser um ponto predeterminado após o início da fase deinalação subseqüente. Uma geração de aerossol pode parardurante uma exalação (regime IVa, etapa 143 8), nafinalização da exalação (regime IVb, etapa 1440), ou umageração de aerossol pode continuar para o próximo ciclorespiratório (regime IVc, etapa 1442), e parar, porexemplo, após um ponto predeterminado durante a fase deinalação subseqüente.

Neste exemplo, com o controlador tendo uma escolha deseleção entre as seqüências de operação correspondentes aosregimes II, III e IV, uma representação esquemãtica dasseqüências de operação é mostrada na Fig. 16. Na etapa1450, um regime é selecionado. Na etapa 1452, o controladorde gerador de aerossol seleciona uma seqüência de operaçãocom base no regime selecionado. Na etapa 1454, ocontrolador recebe um sinal indicando que o ventiladorcomeçou a suprir uma fase de inalação. O sinal, conformedescrito acima, pode ser um sinal provido diretamente peloventilador. Alternativamente, o sinal pode ser provido porum sensor, e esse sensor pode detectar o começo de uma fasede inalação provida pelo ventilador, conforme descritoacima, pela detecção de uma mudança de pressão no circuitode respiração. Na etapa 1456, o controlador realiza umaseqüência de operação selecionada. No caso de regime II(etapa 1458) , o controlador liga o gerador de aerossolquando do começo de uma fase de inalação provida peloventilador. O controlador continua a operar o gerador deaerossol até um ponto no qual a fase de inalação secompletou (etapa 1460) . Na etapa 14 62, o controladordesliga o gerador de aerossol.

No caso de regime III, o controlador não faz qualqueração para iniciar uma geração de aerossol, até um pontopredeterminado na fase de inalação, correspondente a umapercentagem da fase de inalação ter sido completada (etapa14 64) . Na etapa 1466, em um ponto predeterminado na fase deinalação, o controlador liga o gerador de aerossol. Naetapa 1468, a geração de aerossol continua até uma segundafase de inalação de ponto predeterminado, correspondente aum segundo ponto de percentagem de finalização da fase deinalação. Neste ponto, o controlador realiza a etapa 14 6 2 edesliga o gerador de aerossol. Com respeito ao regime IV, ageração de aerossol começa após um ponto predeterminado definalização da fase de inalação (etapa 1464), e este pontopode ser predeterminado para ocorrer após a fase deinalação ter sido completada e a fase de exalação tercomeçado (etapa 1470) . Na etapa 1472, o controlador liga ogerador de aerossol para começar uma aerossolização.Variações podem ser feitas quanto ao ponto no qual ageração de aerossol é desligada. Se for desejado que ageração de aerossol seja completada antes da finalização dafase de exalação (regime IVa), então, uma geração deaerossol poderá continuar até um ponto predeterminado,antes da inalação subseqüente (etapa 1476).Alternativamente, pode ser desejável continuar umaaerossolização até o fim da exalação, o que podecorresponder ao ponto de começo da inalação subseqüente,como no regime IVb (etapa 1478). Alternativamente, pode serdesejado seguir um regime tal como o regime IVc, onde ageração de aerossol continua através do ciclo respiratóriosubseqüente (etapa 1480), até, por exemplo, uma percentagempredeterminada da fase de inalação subseqüente ter sidocompletada (etapa 1482). Nestes regimes, uma aerossolizaçãocontinuará até a satisfação destas condições (etapa 14 76para o regime IVa, etapa 1478 para o regime IVb ou etapa1482 para o regime IVc) , em cujo ponto o controladorrealiza a etapa 1462 e pára o gerador de aerossol. Oprocesso pode continuar com o próximo sinal indicando que oventilador começou a prover uma fase de inalação, etapa1454 .

Ainda, a escolha de qual seqüência de operação seguirpode se basear, pelo menos em parte, na identidade de umadroga a ser administrada, cuja informação pode serconsiderada pelo controlador, conforme descrito acima. Alémdisso, deve ser apreciado que modificações podem ser feitasnestes exemplos, sem se desviar da presente invenção. Porexemplo, um sistema pode ser configurado, ou um método podeser realizado, para se ser capaz de selecionar mais de trêsregimes iniciais a seguir. Por exemplo, os regimes I, II,III e IV, conforme descrito acima, podem sersimultaneamente selecionáveis. Ainda, várias etapas podemser alteradas: por exemplo, algumas etapas podem não seretapas discretas. Ainda, a etapa 1456 pode não ser umaetapa discreta, mas, ao invés disso, a seguinte de umaseqüência de operação de acordo com um regime selecionado.De modo similar, a ordem das etapas pode ser mudada, talcomo o controlador podendo selecionar uma seqüência deoperação (etapa 1452) após receber um sinal que oventilador começou a prover uma fase de inalação (etapa14 54), As etapas também podem ser combinadas, tal como, porexemplo, no regime IV as etapas 14 64 e 14 7 0 podem sercombinadas em uma etapa única, já que estas duas etapasrepresentam critérios sucessivos para a determinação que umprimeiro ponto predeterminado único foi encontrado. Damesma forma, a etapa 1474 pode ser combinada com as etapas1476, 1478 ou 1480, já que a etapa 1474 é ditada para oteste de condição especificado em cada um dos outros testessucessivos, etapas 1476, 1478 ou 1480. Os exemplos dealgoritmo podem ser alterados para a formação de outrasseqüências de operação. Por exemplo, uma seqüência deoperação pode pedir que o controlador inicie uma geração deaerossol no início do ciclo de inalação provido pelonebulizador, como no regime II, na etapa 1458, e desligar ogerador de aerossol em um ponto no qual uma percentagempredeterminada da fase de inalação foi completada, como noregime III, etapa 1468 (e etapa 1462) . De uma maneirasimilar, outros critérios podem ser usados para se disparara ligação ou o desligamento do gerador de aerossol. Porexemplo, conforme descrito acima, o início deaerossolização pode ser disparado pela detecção de umapressão em particular ou uma mudança de pressão no circuitode ventilador, e pode terminar seguindo-se a seqüência dedesligamento de regimes III (etapas 1468 e 1462) ou IV(etapas 1474, 1476, 1478 ou 1480 e 1482, seguida pela etapa1462), conforme descrito acima.

A Fig. 17 é uma representação esquemática de umalgoritmo pelo qual uma seqüência de operação, para aprovisão de uma droga nebulizada para um paciente recebendoar a partir de um ventilador, pode ser escolhida com basena combinação de uma pluralidade de conjuntos independentesde informação, neste caso, uma identidade de droga e umsinal do ventilador. Na etapa 1700, uma biblioteca deregimes de droga é provida, a biblioteca com base em váriasdrogas que podem ser administradas. Na etapa 1702, aidentidade de uma droga em particular é provida para osistema, e isto pode ser provido, conforme descrito acima,por um marcador em uma nébula contendo a droga, o marcadorsendo lido pelo sistema. Na etapa 17 04, o controladorprocura um regime a partir da biblioteca de regimesarmazenados para a seleção de um regime com base na drogaem particular a ser administrada. Na etapa 17 06, ocontrolador recebe um sinal do ventilador. Na etapa 1708, ocontrolador então escolhe uma seqüência de operação combase, em parte, na identidade de droga e no regime de drogae, em parte, na informação independente provida pelo sinala partir do ventilador. Na etapa 1710, o controladorrealiza a seqüência de operação, a qual pode estarproduzindo um aerossol em um intervalo predeterminado nociclo de ventilação, com base na droga e no regime providopara a droga decomposta com o ciclo de inalação doventilador. Estas descrições são ilustrativas e, assimsendo, a ordem das etapas pode ser alterada, e outrasvariações, adições e modificações, conforme descrito acima,podem ser feitas ainda de acordo com a presente invenção.

Os métodos de envio em fase destacados acima tambémpodem ser praticados com sistemas adicionais, tal comosistemas de pressão aérea positiva contínua ("CPAP"), taiscomo aqueles descritos no Pedido de Patente U.S. N° deSérie 10/828.765, depositado em 20 de abril de 2004, Pedidode Patente U.S. N° de Série 10/883.115, depositado em 30 dejunho de 2004, Pedido de Patente U.S. N° de Série10/957.321, depositado em 9 de setembro de 2004, e Pedidode Patente U.S. N° de Série 10/, depositado emde dezembro de 20 04, onde os conteúdos inteiros de todos ospedidos são incorporados aqui como referência para todas asfinalidades.

EXPERIMENTOS

Testes de eficácia de envio foram conduzidos com umaaerossolizaçao de PDDS de ventilador ligado de uma soluçãoaquosa de sulfato de amicacina. A configuração de circuitode ventilador de PDDS foi similar àquela mostrada edescrita na Fig. 2 acima. Uma dose de 400 mg da amicacinafoi passada através do PDDS. O PDDS foi configurado paraenviar o medicamento aerossolizado por um regime de envioem fase similar àquele mostrado na Fig. 12C. A dose demedicamento foi enviada no decorrer de em torno de 5 0minutos a em torno de 6 0 minutos.

A Tabela 2 apresenta os dados de eficiência para oenvio do medicamento aerossolizado através dos sistemas deacordo com modalidades da invenção. Na configuraçãoexperimental, gotículas aerossolizadas depositadas em umfiltro inspiratório posto em uma interface de extremidadede aplicativo de cliente são pesadas e comparadas com opeso total da dose de medicamento que foi aerossolizada. Apercentagem de uma dose depositada no filtro inspiratóriorepresenta a fração da dose aerossolizada total que seriainalada por um paciente e, assim, quantifica a eficiênciado sistema.

Tabela 2 - Percentagem de Dose Depositada em FiltroInspiratório

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A Tabela 2 mostra que as eficiências de 7 rodadas paraum sistema de acordo com uma modalidade da invenção tiveramuma eficiência média de 71% + 6%. Este nível de eficiênciaesta bem acima de sistemas convencionais para o envio demedicamentos aerossolizados, pode os níveis de eficiênciatipicamente são de 10% ou menos.

Tendo descrito várias modalidades, será reconhecidopor aqueles versados na técnica que varias modificações,construções alternativas e equivalentes podem ser usados,sem se desviar do espírito da invenção. Adicionalmente,vários processos bem conhecidos e elementos não foramdescritos, de modo a se evitar obscurecerdesnecessariamente a presente invenção. Assim sendo, adescrição acima não deve ser tomada como limitando o escopoda invenção.

Quando uma faixa de valores é provida, é compreendidoque cada valor interveniente, até o décimo da unidade dolimite inferior, a menos que o contexto claramente dite deoutra forma, entre os limites superior e inferior daquelafaixa, também é mostrado especificamente. Cada faixa menorentre qualquer valor declarado ou um valor interveniente emuma faixa declarada e qualquer outro valor declarado ouinterveniente naquela faixa declara está englobada. Oslimites superior e inferior destas faixas menores podem serindependentemente incluídos na ou excluídos da faixa, ecada faixa em que qualquer um, nenhum ou ambos os limitesestejam incluídos nas faixas menores também está englobadana invenção, sujeito a qualquer limite especificamenteexcluído na faixa declarada. Quando a faixa declaradaincluir um ou ambos os limites, as faixas excluindo um ouambos aqueles limites incluídos também são incluídas.

Conforme usado aqui e nas reivindicações em apenso, asformas singulares "um", "uma" e "o(a)" incluem referentesplurais, a menos que o contexto claramente dite de outraforma. Assim, por exemplo, uma referência a um "processo"inclui uma pluralidade desses processos e uma referência ao"eletrodo" inclui uma referência a um ou mais eletrodos eequivalentes do mesmo conhecidos por aqueles versados natécnica, e assim por diante.

Também, pretende-se que as palavras "compreender" ,"compreendendo", "incluir", "incluindo" e "inclui" , quandousadas neste relatório descritivo e nas reivindicações aseguir especifiquem a presença de recursos declarados,integrantes, componentes ou etapas, mas elas não impedem apresença ou a adição de um ou mais outros recursos,integrantes, componentes, etapas, atos ou grupos.

Claims

1. Método de tratamento de um paciente com uma doençapulmonar caracterizado pelo fato de compreender:o envio de uma dose de um medicamento em aerossol deforma intermitente para um circuito de ventilador acopladoao sistema respiratório do paciente.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do envio intermitente domedicamento em aerossol incluir o começo e a parada doenvio em cada fase de inalação de um ciclo respiratório dopaciente.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do envio intermitente domedicamento em aerossol incluir o começo do envio em cadafase de inalação de um ciclo respiratório do paciente, e aparada do envio em cada fase de exalação do ciclorespiratório.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do envio intermitente domedicamento em aerossol incluir o começo do envio em cadafase de exalação de um ciclo respiratório do paciente.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do circuito de ventilador ser deuma configuração de ventilador desligado.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da doença pulmonar ser selecionadaa partir do grupo que consiste em pneumonia associada aventilador, pneumonia adquirida em hospital, fibrosecistica, infecção micobacteriana, bronquite, infecção porestafilococo, infecções füngicas, infecções virais,infecções por protozoários, e exacerbação aguda de DoençaPulmonar Obstrutiva Crônica.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do medicamento compreender umantibiótico.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do medicamento ser selecionado apartir do grupo que consiste em um antioxidante, umbroncodilatador, um corticosteróide, um leucotrieno, uminibidor de protease e um tensoativo.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do antibiótico ser selecionado apartir do grupo que consiste em aminoglicosídeos, p-lactamos e quinolinas.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato do aminoglicosídeo compreenderamicacina.

11. Método de tratamento de um paciente com uma doençapulmonar caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao paciente, através de um circuito deventilador, de um aerossol nebulizado compreendendo apartir de em torno de lOOpg a em torno de 500mg de ummedicamento, onde pelo menos 40% do aerossol nebulizado sãoenviados para o paciente.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de pelo menos 70% do aerossolnebulizado serem enviados para o paciente.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato do medicamento ser administrado umavez ou duas vezes ao dia por pelo menos três dias.

14. Método de tratamento de um paciente com uma doençapulmonar caracterizado pelo fato de compreender:a retirada de um paciente de um ventilador; ea administração ao paciente de um aerossol nebulizadoque compreende a partir de em torno de lOOpg a em torno de-500mg de um medicamento.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de pelo menos 70% do aerossolnebulizado serem inalados pelo paciente.

16. Método de tratamento de uma doença pulmonarcaracterizado pelo fato de compreender a administração a umpaciente de um medicamento que compreende um antibióticodissolvido em uma solução aquosa que compreende cloreto desódio que é ajustado para um pH entre 5,5 e 6,3, eadministrado por nebulização usando-se um membro vibrátilcom aberturas, o membro configurado para produzir 7 0% oumais de partículas de aerossol com diâmetros aerodinâmicosmédios em massa de em torno de lum a em torno de 7um.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato do medicamento ser administrado porum período de em torno de 1 hora.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato do medicamento ser administradopara o paciente uma ou duas vezes por dia.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato do tratamento durar 3 dias ou mais.

20. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato do medicamento ser administrado emuma dose de em torno de 4 00mg da amicacina.

21. Método de tratamento de um paciente com uma doençapulmonar, o método caracterizado pelo fato de compreender:a administração de um medicamento em aerossol aopaciente; ea administração de forma intravenosa de um segundomedicamento ao paciente, que também trata a doençapulmonar.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato do medicamento em aerossol e osegundo medicamento compartilharem um ingrediente ativo.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser umantibiótico.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato do antibiótico compreenderamicacina.

25. Medicamento em aerossol para o tratamento de umadoença pulmonar caracterizado pelo fato de compreenderamicacina misturada com uma solução aquosa que tem um pHajustado de em torno de 5,5 a em torno de 6,3, onde o pH éajustado pela adição de ácido clorídrico e hidróxido desódio à solução aquosa.

26. Medicamento, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de a amicacina compreender sulfatode amicacina.

27. Medicamento, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato do medicamento ter uma concentraçãode em torno de 125mg/ml.

28. Medicamento, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato do medicamento compreender ainda umtensoativo.

29. Dispositivo de filtro de nebulizador para o enviode ura medicamento em aerossol para um sistema respiratóriode um paciente caracterizado pelo fato de compreender:um filtro substituivel mantido no lugar peloacoplamento em conjunto de um primeiro e um segundoelementos de manutenção voltados opostamente;uma primeira janela formada no primeiro elemento demanutenção e uma segunda janela formada no segundo elementode dados e manutenção;um nebulizador que gera o medicamento em aerossol oqual é acoplado de forma destacavel à primeira janela; euma interface respiratória de paciente que é acopladade forma destacavel à segunda janela,onde o medicamento em aerossol viaja a partir donebulizador para o sistema respiratório do paciente,durante uma fase de inalação do paciente, e um medicamentoem aerossol residual passa através do filtro durante umafase de exalação de paciente.

30. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de uma janela de ventilador serformada no primeiro elemento de manutenção e acoplada deforma destacavel a um conduto que envia ar a partir de umventilador para a interface respiratória de paciente.

31. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato do ar do ventilador passar atravésdo filtro, antes de atingir a interface respiratória depaciente.

32. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato da interface respiratória depaciente compreender um bocal, uma máscara facial ou umplugue de nariz operãvel para ser acoplado ao sistemarespiratório do paciente.

33. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato do filtro ser conformado como umdisco circular com uma abertura no centro do disco.

34. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato do medicamento em aerossol viajar apartir do nebulizador para a interface respiratória dopaciente através da abertura no disco.

35. Sistema para aerossolização de um medicamentocaracterizado pelo fato de compreender:uma câmara de aerossolização para a mistura de gasesde inalação e medicamento em aerossol;uma primeira janela de entrada formada na câmara eacoplada a um nebulizador, onde o nebulizador prove omedicamento em aerossol para a câmara através da primeirajanela de entrada;uma segunda janela de entrada também formada na câmarae acoplada a uma fonte de gás de inalação, onde a fonte degás de inalação prove os gases de inalação para a câmaraatravés da segunda janela de entrada;uma janela de saída formada na câmara para a provisãode uma mistura dos gases de inalação e do medicamento emaerossol para um sistema respiratório de um paciente; eum alojamento de filtro acoplado à janela de saída,onde o alojamento de filtro contém um filtro que reduz aquantidade do medicamento em aerossol que escapa a partirdo sistema, durante um ciclo de exalação do paciente.

36. Sistema, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato da janela de saída compreender umaválvula de uma via que impede os fluidos de exalação dopaciente de entrarem na câmara de aerossolizaçao.

37. Sistema, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato do alojamento de filtro compreenderuma pluralidade de aberturas que permitem que os fluidos deexalação saiam do sistema.

38. Sistema, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato dos fluidos de exalação passarematravés do filtro, antes de saírem através das aberturas.

39. Sistema, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato da fonte de gás de inalaçãocompreender um ventilador, uma bomba ou uma fonte de gáscomprimido.

40. Sistema, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato da janela de saída ser acoplada auma interface respiratória de paciente.

41. Sistema, de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato da interface respiratória depaciente compreender um bocal, uma máscara facial ou umplugue de nariz operável para ser acoplado ao sistemarespiratório do paciente.

42. Sistema para aerossolizaçao de um medicamentocaracterizado pelo fato de compreender:uma câmara de aerossolizaçao para a mistura de gasesde inalação e medicamento em aerossol;uma primeira janela de entrada formada na câmara eacoplada a um nebulizador, onde o nebulizador prove omedicamento em aerossol para a câmara através da primeirajanela de entrada;uma segunda janela de entrada também formada na câmarae acoplada a uma fonte de gás de inalação, onde a fonte degás de inalação prove os gases de inalação para a câmaraatravés da segunda janela de entrada; euma janela de saída formada na câmara para a provisãode uma mistura dos gases de inalação e do medicamento emaerossol para um sistema respiratório de um paciente, ondea janela de saída compreende uma válvula de uma via queimpede os fluidos de exalação do paciente de entrarem nacâmara de aerossolização.

43. Sistema, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de um alojamento de filtro seracoplado à janela de saída, o alojamento de filtro contendoum filtro que reduz a quantidade do medicamento em aerossolque escapa a partir do sistema durante um ciclo de exalaçãodo paciente,

44. Elemento de nebulização adaptável a uma peça em Tcaracterizado pelo fato de compreender:um reservatório de formato cônico orientado em umângulo entre cerca de 10 e cerca de 75 graus com respeito àpeça em T, eum gerador de aerossol que inclui um elementovibratório que é configurado para vibrar um elemento deaerossolização que tem uma pluralidade de aberturas, oelemento de aerossolização compreendendo uma primeira facee uma segunda face, a pluralidade de aberturas seestendendo entre a primeira face e a segunda face.

45. Elemento de nebulização, de acordo com areivindicação 44, caracterizado pelo fato de aindacompreender uma entrada de força.

46. Elemento de nebulização caracterizado pelo fato decompreender:um reservatório de formato cônico orientado em umângulo entre cerca de 10 e cerca de 75 graus com respeito ãbase do elemento de nebulização, eum gerador de aerossol que inclui um elementovibratório que é configurado para vibrar um elemento deaerossolização que tem uma pluralidade de aberturas, oelemento de aerossolização compreendendo uma primeira facee uma segunda face, a pluralidade de aberturas seestendendo entre a primeira face e a segunda face.

47. Elemento de nebulização, de acordo com areivindicação 46, caracterizado pelo fato do elemento denebulização ser adaptável a um circuito de respiração deventilador ou a uma peça em T.

48. Elemento de nebulização, de acordo com areivindicação 46, caracterizado pelo fato de aindacompreender uma entrada de força.

49. Elemento de nebulização, de acordo com areivindicação 46, caracterizado pelo fato de aindacompreender uma tampa de reservatório.

50. Elemento de nebulização, de acordo com areivindicação 46, caracterizado pelo fato do reservatóriomanter um volume de cerca de 1 mL a cerca de 10 mL.

51. Elemento de nebulização, de acordo com areivindicação 46, caracterizado pelo fato do elemento deaerossolização compreender paládio.