BRPI0609779A2 - composição farmacêutica oral de liberação controlada, e, método de tratamento da deficiência de hormÈnio da tireóide - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA ORAL DE LIBERAçãO CONTROLADA, E, MéTODO DE TRATAMENTO DA DEFICIêNCIA DE HORMÈNIO DA TIREóIDE. Esta invenção diz respeito às composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo liotironona, ou um sal ou derivado deste. Adicionalmente, a presente invenção é direcionada aos métodos de fabricação e métodos de uso das composições da presente invenção.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA DE HORMÔNIO DA TIREÓIDE"

Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos no. de série 60/666.621, depositado em 31 de março de 2005; cuja divulgação é por meio desta incorporada por referência em sua totalidade.

1. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito de uma forma geral às composições farmacêuticas de liberação controlada. Especificamente, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas de liberação controlada compreendendo liotironina, ou um sal ou derivado deste. Adicionalmente, a presente invenção é direcionada aos métodos de fabricação e métodos de uso das composições farmacêuticas da presente invenção.

2. FUNDAMENTOS

Mais do que oito milhões de Americanos sofrem de hipotireoidismo. O hipotireoidismo ocorre quando a glândula tiróide produz quantidades insuficientes de hormônio da tireóide. Níveis baixos de hormônio da tireóide podem resultar em uma taxa de metabolismo mais lenta, fazendo com que um indivíduo sinta frio, fatigado, lento e cansado. Níveis baixos de hormônio da tireóide podem também fazer com que o cabelo se torne quebradiço e a pele se torne seca e sarnenta.

E estimado que 17 % da mulheres e 8 % dos homens, que estão com 60 anos de idade ou mais velhos, sofrem de hipotireoidismo. A causa mais comum de produção baixa da tireóide é uma doença autoimune chamada Hashimoto's Thyroiditis que ocorre quando os linfócitos produzem anticorpos que lenta e gradualmente incapacitam as células produtoras de hormônio na glândula tireóide. O hipotireoidismo pode também ser causado por níveis deficientes de iodo no corpo. Por exemplo, as dietas baixas em iodo podem contribuir para o desenvolvimento de hipertireoidismo e os muitos problemas físicos e mentais sérios associados com ele.

Infelizmente, o hipotireoidismo é freqüentemente sub- diagnosticado mesmo embora exista um teste de sangue simples que mede a quantidade de hormônio estimulante da tireóide (TSH) no corpo. Um TSH elevado indica que a glândula tireóide não está produzindo quantidades suficientes de hormônio da tireóide.

Assim que apropriadamente diagnosticado, entretanto, o tratamento é direto. O hormônio da tireóide perdido é substituído com tiroxina (T4), correntemente disponível na forma de dosagem em tablete. Para muitos pacientes, no entanto, a administração de tiroxina isoladamente é insuficiente devido à capacidade limitada do corpo em converter a tiroxina em liotiroxina (T3), que é biologicamente mais ativa do que a tiroxina. A pesquisa sugere que para tais indivíduos uma mistura de hormônios da tireóide tiroxina e liotironina pode ser uma forma mais eficaz de tratamento do que a tiroxina isoladamente.

Correntemente, a liotironina está disponível em uma forma de liberação imediata sob o nome Cytomel® (King Pharmaceuticals, Inc. Bristol, TN). O uso de Cytomel®, no entanto, não está sem as suas desvantagens. Por exemplo, a administração de Cytomel® resulta em um pico no nível de plasma agudo inicial indesejado de liotironina. Uma tal mudança abrupta no nível do plasma de liotironina pode causar efeitos colaterais a curto prazo adversos tais como ritmo cardíaco aumentado, nervosismo, ansiedade e irritabilidade e efeitos colaterais a longo prazo tais como diminuição na densidade do osso. Também, quando administrado em uma forma de liberação imediata a liotironina possui uma meia-vida de 10 horas e, portanto, deve ser administrada duas vezes ao dia. A administração de duas vezes ao dia coloca uma carga adicional sobre os pacientes e expõe o paciente a dois picos de nível no plasma agudo inicial indesejados de liotironina. Portanto, uma composição farmacêutica de liberação controlada fornece muitas vantagens sobre as composições farmacêuticas de liberação imediata convencionais. As vantagens incluem menos dosagem freqüente, flexibilidade aumentada para o paciente, uma resposta do nível sangüíneo de medicamento prolongada, ação terapêutica com menos medicamento ingerido e menos efeitos colaterais. Por fornecer uma liberação lenta e constante do medicamento durante um tempo mediante o uso de uma composição de liberação controlada, os picos de concentração absorvidos são atenuados ou mesmo eliminados por efetuar a resposta no nível sangüíneo mais regular e mais prolongada.

Assim, é desejável no tratamento de hipotireoidismo, assim como outras doenças, tanto terapêutica quanto profilaticamente, fornecer um material biologicamente ativo, preferivelmente um adequado para o tratamento de hipotireoidismo, em uma forma de liberação controlada que fornece uma taxa controlada de liberação de um medicamento durante um período prolongado.

3. SUMÁRIO

3.1. Definições

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira indicado, a frase "concentração de linha de base" significa a concentração endógena em circulação de liotironina em um indivíduo imediatamente antes da administração das composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção .

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira indicada, os termos "liberação controlada", "liberação prolongada" e "liberação modificada" podem ser usados de modo trocável e são usados para descrever composições farmacêuticas da presente invenção em que a liberação do ingrediente farmacêutico ativo (API) é tal que um pico do nível de plasma agudo imediato é atenuado ou eliminado quando comparado com as composições farmacêuticas de liberação imediata do mesmo medicamento.

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira indicada, os termos "individual", "indivíduo" ou "paciente" podem ser usados de modo trocável e não são limitados a um indivíduo sob os cuidados de um médico.

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira indicada, os termos "gerenciar", "gerenciando" e "gerência" abrange a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio específica em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou alongamento do tempo que um paciente que sofreu da doenças ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem a modulação do começo, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio, ou a mudança da maneira que um paciente responde à doença ou distúrbio.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais preparados de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicas e ácidos e bases orgânicas. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não são limitados a eles, sais metálicos produzidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco e sais orgânicos produzidos de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os ácidos não tóxicos adequados incluem, mas não são limitados a eles, ácidos inorgânicos e orgânicos tais como acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, glacturônico, glicônico, glicurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanssulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos assim incluem sais de cloridreto e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18Λ ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19ώ ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995).

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira especificada, a frase "concentração de nível de plasma ideal", significa uma concentração de nível no plasma de liotironina em que o indivíduo não mais sofre de hipotireoidismo ou dos sintomas associados com o hipotireoidismo.

A concentração de nível no plasma ideal variará por indivíduo e dependerá, em grande parte, da idade, altura, peso e sexo do indivíduo. Em geral, no entanto, quando se teste ou se monitora com relação ao hipotireoidismo uma faixa de TSH entre 0,5 a 5,0 ulU/ml é provável de indicar concentrações ideais do nível no plasma de liotironina.

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira especificado, uma "quantidade profilaticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" pode ser usada de modo trocável e significa uma quantidade de um composto suficiente para prevenir uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia total ou intensifica a eficácia profilática de um outro agente profilático.

Como aqui usado, a não ser que de outra maneira indicada, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" contempla a ação que ocorre antes que um paciente comece a sofrer da doença ou distúrbio específico, que inibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio.

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira especificada, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um beneficio terapêutico no tratamento ou gerência de uma doença ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um beneficio terapêutico no tratamento ou gerência da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhore a terapia total, reduza ou elimine os sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou intensifique a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.

Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", como aqui usados, contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da doença ou distúrbio específico, que reduz a gravidade da doença ou distúrbio, ou retarde ou atrase a progressão da doença ou distúrbio.

A presente invenção é direcionada às composições farmacêuticas de liberação controlada compreendendo liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que são capazes de liberar liotironina de modo a eliminar, ou pelo menos atenuar, os picos de concentração no plasma de liotironina iniciais agudos. A presente invenção é também direcionada às composições farmacêuticas de liberação controlada compreendendo liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que podem liberar liotironina de modo a reduzir ou eficazmente eliminar as flutuações do nível no plasma de liotironina indesejáveis. A presente invenção é ainda direcionada para as composições farmacêuticas de liberação controlada compreendendo liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que podem liberar liotironina de modo a manter uma concentração em estado constante de liotironina.

Adicionalmente, a presente invenção é direcionada às composições farmacêuticas de liberação controlada compreendendo liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que podem liberar liotironina de modo a reduzir a freqüência ou eliminar a ocorrência dos efeitos colaterais indesejáveis, tais como efeitos cardíacos adversos.

Os inventores fizeram a surpreendente descoberta que mediante a incorporação de liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em uma matriz limitativa da faixa, a liberação de liotironina pode ser controlada de modo a eliminar, ou pelo menos atenuar, os picos de nível no plasma iniciais agudos assim como, reduzir a freqüência ou eliminar a ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis com formulações de liotironina de liberação imediata. Da mesma forma mediante a incorporação de liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em uma matriz limitativa da taxa, a liberação de liotironina pode ser controlada a fim de reduzir ou eliminar as flutuações do nível no plasma de liotironina e manter uma concentração em estado constante de liotironina.

Em particular, os inventores têm demonstrado que mediante a incorporação de liotironina em uma matriz limitativa da taxa a liberação da liotironina pode ser controlada de modo que os níveis no plasma de pico inicial agudo de liotironina sejam atenuados quando comparados com as composições de liberação imediata correntemente disponíveis. Adicionalmente, os inventores descobriram que mediante a incorporação de liotironina, ou um sal farmacêutico deste, em uma matriz limitativa da taxa, a concentração máxima no plasma ("Cmax") é retardada quando comparada com as composições de liberação imediata correntemente disponível.

Como tais, as composições farmacêuticas contempladas pela presente invenção compreendem liotironina, ou um sal farmacêutico desta, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em que a composição farmacêutica é capaz de atenuar ou eliminar o pico de concentração agudo inicial de liotironina característico das composições de liotironina de liberação imediata corrente assim como retardar a ocorrência do nível máximo de concentração de liotironina ("Cmax")- Como tais, as composições contempladas podem também prolongar o tempo tomado para alcançar a Cmax ("Tmax") quando comparado com as composições de liberação imediata correntemente disponível. Além do mais, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem liotironina, ou um sal farmacêutico desta, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em que a composição farmacêutica atenue ou elimine as flutuações dos níveis no plasma de hormônio da tireóide durante um tempo.

Especificamente, os inventores mostraram que as composições da presente invenção possuem biodisponibilidade comparada com Cytomel®. Adicionalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção permitem a liotironina manter a potência, garantindo aos mantenedores de cuidados sanitários e pacientes que eles estão fornecendo e recebendo tratamento consistente e exato.

A presente invenção também diz respeito aos métodos de tratamento de deficiência da tireóide mediante a administração de uma composição farmacêutica da presente invenção.

4. BREVE DESCRIÇÃO

A Figura 1 mostra um diagrama de fluxo de fabricação.

A Figura 2 mostra um diagrama de fluxo de fabricação.

A Figura 3 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir da Formulação A.

A Figura 4 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir da Formulação B.

A Figura 5 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir das Formulações de C até G.

A Figura 6 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir das Formulações J e K. A Figura 7 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir da Formulação L.

A Figura 8 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir da Formulação M.

A Figura 9 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir das Formulações de N até Q.

A Figura 10 apresenta informação do perfil de dissolução para tabletes produzidos a partir das Formulações R e S.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA

5.1. Liotironina

Em certas formas de realização as composições farmacêuticas da presente invenção incluem liotironina ou um sal, pró-droga ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta. A liotironina é a forma sintética de um hormônio natural. A forma preferida de liotironina é sal de liotironina e, na presente invenção, o sal preferido é liotironina sódio.

Embora a presente invenção abrange as composições farmacêuticas de liberação prolongada de liotironina e seus sais farmacêuticos, a presente invenção não é limitada às composições farmacêuticas de liberação prolongada de liotironina. As composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem também ser usadas em conexão com outros ingredientes farmacêuticos ("APIs"), tais como outros hormônios (ou naturais ou sintéticos) e, em particular, outros hormônios da tireóide. Exemplos de outros hormônios da tireóide incluem, mas não são limitados a eles, L-tiroxina e triiodotironina.

5.2. Composições

A presente invenção é direcionada com respeito às composições farmacêuticas de liberação prolongada de liotironina que eliminam, ou pelo menos atenuam, o pico de concentração no plasma de liotironina inicial que é característico das formulações de liotironina de liberação imediata correntemente disponível. Em certas formas de realização, antes de 1 hora após a administração das composições farmacêuticas da presente invenção, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base de liotironina em mais do que 3,5 vezes aquela da concentração de linha de base. Em outras formas de realização, antes de 1 horas após a administração, a concentração de liotironina não excede a concentração de linha de base de liotironina em mais do que 3,0 vezes, ou mais do que 2,5 vezes, ou mais do que 2,0 vezes, ou mais do que 1,5, ou mais do que 1,0 vezes aquela da concentração de linha de base.

Em outras formas de realização, antes de 2 horas após a administração das composições farmacêuticas da presente invenção, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base de liotironina em mais do que 3,5 vezes aquela da concentração de linha de base. Em outras formas de realização, antes de 2 horas após a administração, a concentração de liotironina não excede a concentração de linha de base de liotironina em mais do que 3,0 vezes, ou mais do que 2,5 vezes, ou mais do que 2,0 vezes, ou mais do que 1,5, ou mais do que 1,0 vezes aquela da concentração de linha de base.

As composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção são também direcionadas com respeito as flutuações de redução de concentrações no plasma de liotironina durante o tratamento quando comparado com as formulações de liotironina de liberação imediata correntemente disponíveis. Da mesma forma, as composições farmacêuticas de liberação controlada da presente invenção são designadas para serem capazes de permitir um indivíduo obter uma concentração de nível no plasma ideal de liotironina e reduzir ou eliminar as flutuações do nível no plasma indesejáveis para cima ou para baixo da concentração de nível no plasma ideal de liotironina do indivíduo. Na maioria dos indivíduos a concentração de nível no plasma ideal de liotironina é de 80 a 180 ng/dL. Por exemplo, em certas formas de realização as composições farmacêuticas da presente invenção, previnem ou reduzem flutuações da concentração de nível no plasma que excedem a 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 % ou 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 35 %, 20 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 % da concentração de nível no plasma ideal de liotironina.

Em certas formas de realização após 1 hora após administração das composições farmacêuticas da presente invenção, a concentração no plasma de liotironina não flutua mais do que 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 % ou 55 % per hora. Em outras formas de realização a concentração no plasma de liotironina não flutua mais do que 50 % per hora. Por exemplo, se 1 hora após administração das composições farmacêuticas da presente invenção, a concentração de liotironina for 0,209 ng/ml, então a concentração no plasma de liotironina em 2 horas após administração estará entre 0,104 ng/ml a 0,314 ng/ml. Em outras formas de realização após 1 hora pós administração das composições farmacêuticas da presente invenção, a concentração no plasma de liotironina não flutua mais do que 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 35 %, 20 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % ou 1 % per hora.

Adicionalmente, em algumas formas de realização da presente invenção, após 1 hora após administração das composições farmacêuticas da presente invenção, a concentração no plasma de liotironina não flutua mais do que ± 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5, 1 ou 0,5 ng/dL/hr. Em outras formas de realização, a concentração no plasma de liotironina não flutua mais do que ± 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, ou 10 ng/dL/hr.

Em certas formas de realização as composições farmacêuticas da presente invenção podem prevenir ou pelo menos reduzir as concentrações de nível no plasma que excede a 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, ou 5 % da concentração de nível no plasma da linha de base de liotironina.

Adicionalmente, as composições de liberação prolongada da presente invenção são direcionadas às composições de liotironina que são capazes de retardar a Cmax de liotironina quando comparada com formulações de liberação imediata correntemente disponíveis, assim como, composições que podem liberar um quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina durante um período prolongado de tempo.

A Cmax de liotironina pode ocorrer pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 horas ou mais após administração das composições farmacêuticas da presente invenção. Em certas formas de realização a Cmax de liotironina ocorre cerca de 3 a 8 horas após a administração das composições farmacêuticas da presente invenção. Nas formas de realização preferidas da presente invenção a Cmax de liotironina ocorre cerca de 3, 4 ou 5 horas após a administração das composições farmacêuticas da presente invenção.

As composições de liberação prolongada da presente invenção são também direcionadas às composições de liotironina que são capazes de prolongar o Tmax de liotironina. Tmax é o tempo em que a Cmax é alcançada. O Tmax de liotironina pode ser maior do que uma hora pós administração. Em certas formas de realização o Tmax podem ser maior do que 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 horas pós administração. Em outras formas de realização o Tmax pode ser maior do que 10, 12, 16, 24, 36 ou 48 horas pós administração das composições de liberação controlada da presente invenção. De forma ideal o Tmax de liotironina ocorre entre 6 a 12 horas pós administração das composições de liberação controlada da presente invenção. Em algumas formas de realização preferidas o Tmax de liotironina ocorre entre 2 a 4 horas pós administração da composição de liberação controlada da presente invenção.

As composições farmacêuticas de liberação controlada compreendendo liotironina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, liberam liotironina de modo a reduzir a freqüência ou eliminar a ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis. Tais efeitos colaterais indesejáveis incluem os efeitos cardíacos adversos. Tais efeitos cardíacos adversos incluem, mas não são limitados a eles, flutuações no ritmo cardíaco, batimento cardíaco rápido ou irregular, palpitações do coração, pressão sangüínea aumentada, risco aumentado de ataque do coração, dor no peito, insuficiência cardíaca congestiva. Outros efeitos colaterais indesejáveis podem incluir dores de cabeça, erupções e urticárias na pele, confusão, oscilações de humor, irritabilidade, fraqueza muscular, psicose, perturbações, transpiração, sensibilidade ao calor, ansiedade, transpiração excessiva, rubor, pequenez do fôlego, osteoporose e densidade óssea diminuída.

Após administração das composições de liberação controlada da presente invenção tais efeitos colaterais indesejáveis podem ser reduzidos em cerca de 10 % ou mais, quando comparadas com as formulações de liberação imediata correntemente disponíveis. Em certas formas de realização, efeitos colaterais indesejáveis podem ser reduzidos em pelo menos 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 %, quando comparado com formulações de liberação imediata de liotironina.

Para alguns efeitos colaterais uma redução na freqüência ou ocorrência dos efeitos colaterais indesejáveis associados com as formulações de liberação imediata pode ser medida dentro da primeira hora pós administração das formulações de liberação controlada da presente invenção. Como para outros efeitos colaterais uma redução nos efeitos colaterais pode ser medida dentro de 24 ou 48 horas, ou por mais tempo pós administração das formulações de liberação controlada da presente invenção.

A redução na freqüência ou eliminação da ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis pode ser medida por qualquer meio conhecido na técnica. Por exemplo, escalas similares à escala Crooks e a Klein Hyperthyroid Symptom Scale, que são usadas para medir os sintomas de hipertireoidismo, podem ser usadas para medir uma redução dos efeitos colaterais indesejáveis associados com as formulações de liotironina de liberação imediata correntemente disponíveis. Ver Klein et al., Symptom Rating Scale for Assessing Hyperthyroidism, 148 Arch. Intern. Med. 387 (1988). Da mesma forma, os efeitos colaterais tais como pressão sangüínea aumentada e flutuações no ritmo cardíaco podem ser medidos diretamente usando os métodos conhecidos na técnica.

As composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina durante um período de pelo menos 2 horas ou por mais tempo. As composições farmacêuticas da presente invenção podem liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina durante um período de cerca de 2 a 24 horas ou por mais tempo. Adicionalmente, um quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina pode ser liberada durante um período de cerca de 4 a 12 horas. Alternativamente, as composições da presente invenção podem liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina durante pelo menos um período de 8 a 12 horas. Em certas formas de realização as composições farmacêuticas da presente invenção liberam uma quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina durante um período de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 horas ou por mais tempo. As composições farmacêuticas preferidas liberam uma quantidade eficaz de liotironina durante um período de 8, 12, 20 ou 24 horas.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina pode ser uma quantidade de cerca de 0,001 μg/kg/hora a cerca de 100 μg/kg/hora ou uma quantidade de cerca de 0,01 μg/kg/hora a cerca de 10 μg/kg/hora ou uma quantidade de cerca de 0,1 μg/kg/hora a cerca de 1 μg/kg/hora.

Adicionalmente, a liberação de liotironina pode seguir os cinéticos de ordem zero ou de primeira ordem. Os cinéticos de ordem zero são ligados por uma taxa constante de liberação de liotironina, enquanto os cinéticos de primeira ordem são ligados por uma taxa de liberação rápida inicial que é formada por uma taxa de liberação mais baixa.

As composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem conter cerca de 0,001 % a cerca de 10 % de liotironina em peso. Preferivelmente, as composições da presente invenção contêm cerca de 0,01 % a cerca de 1 % de liotironina em peso. Mais preferivelmente, as composições da presente invenção contêm de cerca de 0,01 % a cerca de 0,06 % de liotironina em peso.

As composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem liberar de 75 % a 90 % da liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em cerca de 8, 12, 15, 17, 19, 20, 22, ou 24 horas ou mais. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem liberar 80 % da liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em cerca de 8, 12, 15, 17, 19, 20, 22, ou 24 horas. Em outras formas de realização, as composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem liberar 85 % da liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em 24 horas ou mais.

Em certas formas de realização, a taxa de liberação de liotironina das composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção, podem ser de cerca de 0,001 μg/hora a cerca de 100 μg/hora de liotironina. Adicionalmente, a taxa de liberação das composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção, podem ser cerca de 0,01 μg/hora a cerca de 10 μg/hora, ou cerca de 0,1 μg/hora a cerca de 10 μg/hora, ou cerca de 1 μg/hora a cerca de 5 μg/hora.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter qualquer quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina, tal como de cerca de 0,001 μg ou menos a cerca de 200 μg ou mais, ou preferivelmente de cerca de 0,01 μg a cerca de 100 μg ou preferivelmente de cerca de 0,1 μg a cerca de 50 μg. Preferivelmente, a dosagem será 5 μg, 10 μg, 25 μg ou 50 μg. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter qualquer quantidade terapeuticamente eficaz de liotironina, tal como de cerca de 0,001 μg/dia ou menos a cerca de 200μg ou mais, ou preferivelmente de cerca de 0,01 μg/dia a cerca de 100 μg/dia ou preferivelmente de cerca de 0,1 μg/dia a cerca de 50 μg/dia. Preferivelmente, a dosagem será 1 μg/dia, 5 μg/dia, 10 μg/dia, 25 μg/dia ou 50 μg/dia. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um polímero que pode atuar como uma matriz limitativa da taxa. 5.3. Excipientes

As composições farmacêuticas da presente invenção podem também incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não são limitados a eles, polímeros, diluentes, aglutinantes, deslizantes, veículos, carreadores, agentes desintegrantes, lubrificantes, agentes de intumescimento, agentes solubilizantes, agentes impregnantes, agentes de refrigeração, conservantes, estabilizantes, adoçantes, flavorizantes, etc. Embora qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável seja contemplado pela presente invenção, deve ficar entendido que o(s) excipiente(s) selecionado(s) para formulação com liotironina não deve(m) vencer os objetivos de liberação controlada da presente invenção.

Os polímeros são capazes de formar matrizes limitativas da taxa que permitem a liotironina ser liberada em uma maneira controlada. Em certas formas de realização da invenção a liberação controlada de liotironina é obtida com o auxílio de uma matriz polimérica hidrófila. Os polímero hidrófilos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a eles, polímeros solúveis em água, polímeros solúveis no intestino (polímeros entéricos), polímeros solúveis no estômago (polímeros solúveis no estômago), e polímeros solúveis tanto no estômago quanto no intestino (polímeros solúveis no estômago/intestino).

Exemplos de polímeros adequados incluem, mas não são limitados a eles, polissacarídeos, celuloses componentes orgânicos tais como pirrolidinas de polivinila e plásticos.

Exemplos de celulose incluem, mas não são limitados a eles, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (a.k.a. hipromelose), hidroxietilcelulose, etilcelulose, acetato ftalato de celulose, acetato de celulose, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose, succinato de hidroxipropil metil celulose, acetato succinato hidroxilpropil celulose, succinato de hidroxietil metil celulose, acetato succinato de hidroxietil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, acetato succinato de hidroxietil metil celulose, acetato ftalato hidroxietil metil celulose, celulose de carboxietila, celulose de carboximetila, acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de metil celulose, acetato ftalato de etil celulose, acetato ftalato de hidroxipropil celulose, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulose, acetato ftalato succinato de hidroxipropil celulose, acetato succinato ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato ftalato de hidroxipropil metil celulose, propionato ftalato de celulose, butirato ftalato de hidroxipropil celulose, acetato trimelitato de celulose, acetato trimelitato de metil celulose, acetato trimelitato de etil celulose, acetato trimelitato de hidroxipropil celulose, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulose, acetato trimelitato succinato de hidroxipropil celulose, propionato trimelitato de celulose, butirato trimelitato de celulose, acetato tereftalato de celulose, acetato isoftalato de celulose, acetato piridina dicarboxilato de celulose, acetato de ácido salicílico celulose, acetato de ácido hidroxipropil salicílico celulose, acetato de ácido etilbenzóico celulose, acetato de ácido hidroxipropil etilbenzóico celulose, acetato de ácido etil itálico celulose, acetato de ácido etil nicotínico celulose, acetato de ácido etil picolínico celulose. Estes polímeros podem ser usados individualmente ou em combinação. Outros polímeros que podem ser adequados para uso com a presente invenção incluem, mas não são limitados a eles, copolímeros de acrilato e metacrilato. As qualidades comerciais exemplares de tais copolímeros incluem a série EUDRAGIT®.

Outros polímeros adequados incluem, mas não são limitados a eles, proteínas tais como gelatina e albumina; amidos tais como amidos funcionalizados por ácido carboxílico, glicolato de amido, e amido de amilose superior reticulado tais como CONTRAMID®; polimetilacrilatos funcionalizados por ácido carboxílico; poliacrilato funcionalizados por ácido carboxílico; poliacrilatos funcionalizados por amina; polimetacrilatos funcionalizados por amina; polímeros e copolímeros de vinila tendo pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de hidroxila, alquilacilóxi, e ciclicamido; álcoois polivinílicos que possuem pelo menos um parte de suas unidades de repetição na forma não hidrolisada (acetato de vinila); copolímeros de álcool polivinílico polivinil acetato; ftalato de polivinil acetato; polivinil pirrolidona; copolímeros de álcool polietileno polivinílico, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, unidades de repetição contendo alquilacilóxi, ou unidades de repetição contendo ciclicamido; álcoois polivinílicos que possuem pelo menos uma parte de suas unidades de repetição na forma não hidrolisada; copolímeros de álcool polivinílico polivinil acetato; polietileno glicol, copolímeros de polietileno glicol polipropileno glicol, copolímeros de polivinil pirrolidona polietileno álcool polivinílico e copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno.

Em certas formas de realização o polímero preferido é hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metil celulose, hidroximetil celulose, etil celulose ou uma combinações destes.

As composições farmacêuticas de liberação prolongada, da presente invenção, podem conter cerca de 1 % a cerca de 99 % de polímero em peso, ou entre 10 % a cerca de 90 % de polímero em peso, ou entre 20 % a cerca de 80 % de polímero em peso, ou entre 30 % a cerca de 70 % de polímero em peso. Preferivelmente, as composições da presente invenção contêm cerca de 40 % ou 60 % de polímero em peso.

Em certas formas de realização da presente invenção as composições farmacêuticas podem conter 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ou 95 % de polímero em peso.

Por exemplo, as composições farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção podem conter cerca de 20 % a cerca de 80 % de hidroxipropilmetilcelulose em peso. Preferivelmente, as composições da presente invenção contêm de cerca de 30 % a cerca de 70 % de hidroxipropilmetilcelulose em peso. Mais preferivelmente, as composições da presente invenção contêm cerca de 40 % a 60 % de hidroxipropilmetilcelulose em peso.

Exemplos de estabilizantes ou conservantes incluem, mas não são limitados a eles, ésteres alquílicos de ácido paraidroxibenzóico, antioxidantes, agentes antifüngicos, e outros estabilizantes/conservantes conhecidos na técnica.

Exemplos de agentes colorantes incluem, mas não são limitados a eles, tintura solúvel em água, Aluminum Lake, óxido de ferro, cores naturais, óxido de titânio, e outros mais. Os agentes colorantes de Aluminum Lake adequados incluem, mas não são limitados a eles, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, FD&C Red #30 Aluminum Lake, FD&C Red #40 Aluminum Lake, FD&C Yellow #6 Aluminum Lake, FD&C Yellow #10 Aluminum Lake ou combinações destes.

Exemplos de diluentes ou cargas incluem, mas não são limitados a eles, cargas de formação de tabletes solúveis em água e/ou insolúveis em águia. O agente diluente solúvel em água pode ser constituído de um poliol de menos do que 13 átomos de carbono, na forma de material diretamente comprimível (o tamanho médio de partícula de cerca de 100 e cerca de 500 mícrons), na forma de um pó (o tamanho médio de partícula sendo menor do que cerca de 100 mícrons) ou uma mistura destes. O poliol é preferivelmente selecionado do grupo que compreende de manitol, xilitol, sorbitol e maltitol. A carga insolúvel em água pode ser um derivado celulósico, tal como, celulose microcristalina ou um amido, tal como, amido pré-gelatinizado. Os diluentes preferidos são monoidrato de lactose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, sulfato de cálcio e óxido de magnésio.

Exemplos de agentes desintegrantes incluem, mas não são limitados a eles, carboximetilcelulose de sódio reticulada, crospovidone e suas misturas.

Exemplos de agentes lubrificantes incluem, mas não são limitados a eles, estearato de magnésio, ácido esteárico e seus sais de metal alcalino farmaceuticamente aceitáveis, estearil fumarato de sódio, Macrogol 6000, beenato de glicerila, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de cálcio, estearato de sódio, Cab-O-Sil, Syloid, lauril sulfato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de magnésio, talco e misturas destes.

Exemplos de agentes de intumescimento incluem, mas não são limitados a eles, amidos; polímeros; materiais celulósicos, tais como, celulose microcristalina, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio e etil celulose; ceras tais como cera de abelha; materiais naturais, tais como, gomas e gelatinas; ou misturas de qualquer um dos acima.

Exemplos de deslizantes incluem, mas não são limitados a eles, dióxido de silicona.

Um flavorizante pode ser vantajosamente selecionado para dar uma combinação de gosto doce de início rápido e de longa duração e obter uma "sensação redonda" na boca com texturas ou aditivos diferentes. Agentes refrescantes podem também ser adicionados de modo a melhorar a impressão sensorial na boca e fornecer uma sinergia com flavorizantes e adoçantes. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra maneira modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, tabletes ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.

As composições farmacêuticas preferidas da invenção compreendem liotironina sódio, um polímero, uma carga, um deslizante e um lubrificante. Por exemplo, uma composição farmacêutica preferida da invenção compreende liotironina sódio, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Methocel®, Dow Chemical Corp., Midland, MI), celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e ácido esteárico. Outras composições farmacêuticas preferidas da invenção compreendem liotironina sódio, um polímero, uma carga, um deslizante, um diluente e um lubrificante. Por exemplo, uma composição farmacêutica preferida da invenção compreende liotironina sódio, sulfato hidroxipropil metil celulose de cálcio (por exemplo, Methocel®, Dow Chemical Corp., Midland, MI), celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e ácido esteárico.

5.4. Administração

As composições farmacêuticas da invenção compreendem liotironina, ou um sal, pró-droga, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta, que podem ser eficazmente administradas aos pacientes de forma oral. As composições farmacêuticas orais da presente invenção estão geralmente na forma de doses individualizadas ou de múltiplas unidades, tais como tabletes revestidos ou não revestidos, cápsulas pequenas, pós, tabletes em suspensão, tabletes mastigáveis, tabletes de fusão rápida, cápsulas, por exemplo, uma cápsula de gelatina com estrutura única ou dupla, cápsulas enchidas com tablete, pós efervescentes, tabletes efervescentes, glóbulos, multi-particulados, grânulos, soluções ou suspensões, respectivamente.

Embora a presente invenção contemple qualquer composição farmacêutica sólida para administração oral, os tabletes, cápsulas, cápsulas enchidas com tablete e cápsulas pequenas de liotironina são especialmente preferidos. Quando as composições farmacêuticas da presente invenção forem formadas em tabletes ou cápsulas pequenas, deve ficar compreendido que os tabletes e cápsulas pequenas podem ser marcadas, e que elas podem ser de qualquer forma e tamanho adequados, tais como redonda, retangular, oval, losango, pentágono, hexágono ou triangular, contanto que os objetivos da presente invenção não sejam vencidos. Deve ainda ficar compreendido que quando as cápsulas enchidas com tablete forem selecionadas, os tabletes utilizados com elas podem ser formados em formas que ou (a) correspondam com as cápsulas para permitir o sobre revestimento ou encapsulação através das cápsulas ou (b) facilmente se ajustem dentro das cápsulas. Em certas formas de realização da presente invenção a composição farmacêutica é um tablete côncavo redonda.

A quantidade de área superficial das formas de dosagem farmacêuticas da presente invenção pode afetar o perfil de liberação de liotironina. Em certas formas de realização a área superficial das formas de dosagem farmacêuticas da presente invenção pode ser de 1,0 a 0,01 in2 (6,45 a 0,065 cm ). Mais especificamente, a área superficial pode ser de 0,5 a 0,05 in (3,23 a 0,032 cm ). Nas formas de realização preferidas a forma de dosagem é um tablete côncavo redondo tendo uma área superficial de 0,2 a 0,1 in2 (1,3 a 0,65 cm ). Em uma forma de realização a forma de dosagem é um tablete côncavo redondo tendo uma área superficial de 0,71 in (4,58 cm ).

A presente invenção também fornece métodos de uso de tais composições farmacêuticas para a prevenção, tratamento e manejo de várias doença e condições causadas pelo hormônio da tireóide deficiente, incluindo, mas não limitados a eles, deficiência do hormônio da tireóide e hipotireoidismo.

Adicionalmente, as composições farmacêuticas preferidas da presente invenção podem ser administradas a um paciente para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca congestiva (CHF).

5.5. Métodos de Produção

A presente invenção também fornece métodos de produção das composições farmacêuticas aqui descritas. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por uma variedade de técnicas bem conhecidas.

Em certos métodos de produção de composições farmacêuticas abrangidos pela invenção, uma quantidade desejada de celulose microcristalina e liotironina é medida, e passada através de uma peneira, após o que ela é misturada usando um pilão. Após isto, excipientes adicionais são passados através de uma peneira, colocados no primeiro misturador, e misturados (por exemplo, durante cerca de 1 minuto). A mistura de celulose microcristalina e liotironina é adicionada ao misturador, e a combinação resultante é misturada durante um período de tempo adicional (por exemplo, cerca de 5 minutos). Uma quantidade adicional de celulose microcristalina é adicionada ao misturador e é misturada durante uma quantidade adicional de tempo (por exemplo, cerca de mais 5 minutos). Está última etapa é repetida por um tempo adicional.

Em um segundo misturador, equipado com uma barra intensificadora, metade da quantidade desejada de hipromelose, a quantidade total de dióxido de silicona e qualquer celulose microcristalina adicional são misturadas (por exemplo, durante cerca de 5 minutos) com a barra intensificadora desligada. Os conteúdos do primeiro misturador são depois transferidos para o segundo misturador e misturados (por exemplo, durante cerca de 5 minutos) com a barra intensificadora desligada, após o que a barra pode ser ligada e a mistura deixada misturar durante uma quantidade adicional de tempo (por exemplo, cerca de 30 minutos). Após isto, a quantidade remanescente de hipromelose é adicionada, e a mistura é deixada misturar (por exemplo, durante cerca de 5 minutos) como a barra intensificadora desligada. A barra intensificadora é depois ligada, e a mistura é deixada misturar durante uma quantidade adicional de tempo (por exemplo, cerca de 30 minutos). A mistura resultante é depois formada em tabletes usando métodos convencionais. Um diagrama de fluxo do método acima de produção das composições da presente invenção é mostrado na Figura 1.

Em outros métodos de produção das composições farmacêuticas abrangidas pela invenção, primeiro uma substância triturada ou mistura de pó de sulfate de sal e cálcio de liotironina é formada. Para produzir a mistura, sulfato diidrato de cálcio é carregado em um misturador planetário. Liotironina sódio é carregada em um recuo no sulfato diidrato de cálcio. Os ingredientes são misturados no misturador planetário. Assim que a mistura está completa, a mistura é passada através de um moinho de jato de ar sob nitrogênio. Após a conclusão da etapa de pulverização, a mistura é carregada em um misturador planetário limpo e misturada.

Logo depois, uma parte da celulose microcristalina é desaglomerada, carregada em um misturador em V e misturada. Uma outra parte de celulose microcristalina é desaglomerada e carregada em uma tigela de mistura. A liotironina sódio triturada é carregada dentro da tigela de mistura (sem desaglomerar) e misturada com a celulose microcristalina até que visualmente homogênea. Usando uma parte da celulose microcristalina do misturador em V como o enxágüe, a substância triturada é transferida através do enxágüe da tigela de mistura com o misturador em Vea mistura é combinada. Uma outra parte da celulose microcristalina é desaglomerada, carregada para o misturador em V e misturada. Uma parte adicional da celulose microcristalina é desaglomerada, carregada no misturador em V e misturada. O dióxido de silício coloidal é desaglomerado usando uma parte da celulose microcristalina para facilitar. Uma parte do hipromelose é desaglomerado e carregado em um outro misturador em V (maior) junto da celulose microcristalina remanescente e misturada. Os conteúdos do primeiro misturador em V são transferidos para o segundo misturador em V (maior) e misturados utilizando a barra intensificadora. A parte final do hipromelose é desaglomerada e transferida para o misturador em V maior e misturada com a barra intensificadora. Uma parte 20%) do material é removida do misturador, ácido esteárico é desaglomerado e adicionado ao misturador e o material removido substituído. A mistura final é misturada sem a barra intensificadora até que homogênea. A homogeneidade da mistura é confirmada através de análises de mistura analítica de 10 pontos, as amostras são apropriadamente rotuladas e fornecidas ao laboratório, e a mistura é descarregada em um recipiente adequado apropriadamente rotulado com dessecante para transferir para a formação de tablete.

Os tabletes podem ser comprimidos em um peso de 100 mg (± 5%) em uma prensa de tablete rotativa com ferramenta côncava redonda de 0,2500" (0,635cm) (com gravação em relevo de "1" para a Formulação 1 e gravação em relevo de "2" para a Formulação 2). Os tabletes podem ser desempoados. Os tabletes aceitáveis podem ainda ser colocados em recipientes adequados apropriadamente rotulados para transferir para o acondicionamento.

Um diagrama de fluxo do método acima de produção das composições da presente invenção é mostrado na Figura 2.

Visto que os APIs (por exemplo, liotironina) são sensíveis ao calor cuidado deve ser tomado para limitar exposição em quantidades inapropriadas de vários níveis durante o processo de fabricação farmacêutica. Adicionalmente, a junção de estabilizantes conhecidos, tais como celulose microcristalina Ceolus® KG-802 (Asahi Kasei), nas formações farmacêuticas pode ser de utilidade. Além disso, se a composição farmacêutica for um tablete, os próprios processos de classificação podem ser ajustados para evitar pressões excessivas, que podem também levar à degradação do API. Exemplos de condições de classificação preferido apontam para a rigidez do tablete de cerca de 4 a cerca de 5 kp (Ver, por exemplo, os Exemplos, infra).

EXEMPLOS

Tabletes com Formulação A até G

100 mg de tabletes contendo 0,051 mg liotironina sódio e 40 % hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir da formulação mostrada na Tabela 1.

Tabela 1

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Os tabletes contendo 0,0602 mg liotironina sódio e 20 % hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir da formulações mostrada na Tabela 2.

Tabela 2

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Os tabletes contendo 0,0602 mg liotironina sódio e entre 15 % a 25 % de hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir da formulações mostrada na Tabela 3. Tabela 3

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Fabricação de Tabletes de Formulação A até G

Os tabletes foram produzidos a partir dos ingredientes descritos acima na Tabela 1 até a Tabela 3 com as seguintes etapas:

1. Pesar 100 g de Ceolus® KG-802 e passar através de uma peneira manual de malha #40, seguido pela Liotironina sódio, coletar em um recipiente apropriado e misturar usando um pilão.

2. Peneirar todos os excipientes remanescentes através da peneira manual de malha #40.

3. Carregar 100 g de Ceolus® KG-802 pré-peneirado em um misturador 4qt PK e misturar durante 1 minuto.

4. Carregar a mistura de Ceolus/API da Etapa 1 no misturador e misturar durante 5 minutos.

5. Enxaguar o recipiente de API/Ceolus com 200 g de Ceolus® KG-802 pré-peneirado, carregar no misturador 4qt PK e misturar durante 5 minutos.

6. Carregar 400 g de Ceolus® KG-802 pré-peneirado no misturador e misturar durante 5 minutos.

7. Em um misturador 16 qt. PK equipado com uma barra intensificadora carregar 1Zz do Methocel® pré-peneirado, todo o Cabo-sil® e o Ceolus® KG-802 pré-peneirado remanescente e misturar durante 5 minutos com a barra intensificadora desligada.

8. Transferir o conteúdo do misturador 4 qt. PK, etapa 6, para o misturador 16 qt. PK e misturar durante 15 minutos com uma barra intensificadora ligada. Tomar uma amostra com uniformidade de mistura de 3 pontos e rotular as amostras de mistura como "Inicial-15".

9. Misturar durante um adicional de 15 minutos com a barra intensificadora ligada em tomar uma amostra com uniformidade de mistura de 3 pontos. Rotular as amostras de mistura como "Inicial-30".

10. Carregar a V2 de Methocel® pré-peneirado remanescente no misturador 16 qt. PK e misturar durante 15 minutos com a barra intensificadora ligada. Tomar uma amostra com uniformidade de mistura de 3 pontos e rotular as amostras de mistura como "Intermediário-15".

11. Misturar durante um adicional de 15 minutos com a barra intensificadora ligada em tomar uma amostra com uniformidade de mistura de 3 pontos. Rotular as amostras de mistura como "Intermediário-30".

12. Carregar Acido Esteárico no misturador 16 qt. PK e misturar durante 15 minutos com a barra intensificadora desligada. Tomar uma amostra com uniformidade de mistura de 3 pontos e rotular as amostras de mistura como "Final-15".

Tabletes são preparados a partir do material final usando prensa de tablete Korsch® PH 103 equipado com ferramenta redonda, côncava padrão, plana de 0,2500" (0,635cm) em uma velocidade de prensa de cerca de 36 rpm. O peso alvo foi 100,0 mg ± 5 % com uma rigidez de alvo de 5 kp.

Tabletes com Formulação H até K

Tabletes contendo 0,051 μg - 0,052 μg de liotironina sódio e 40 % a 60 % de hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir da formulações mostrada na Tabela 4. Tabela 4

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Fabricação de Tabletes de Formulações H até K

Os Tabletes foram preparados a partir dos ingredientes descritos acima na Tabela 4 mediante as seguintes etapas:

1. Pesar 25 g de Ceolus® KG-802 e passar através de uma peneira manual de malha #40, seguido pela Liotironina sódio, coletar em um recipiente apropriado e misturar usando um pilão.

2. Peneirar todos os excipientes remanescentes através da peneira manual de malha #40.

3. Carregar 25 g de Ceolus® KG-802 pré-peneirado em um misturador 4qt PK e misturar durante 1 minuto.

4. Carregar a mistura de Ceolus/API da Etapa 1 no misturador e misturar durante 5 minutos.

5. Enxaguar o recipiente de API/Ceolus com 50 g de Ceolus® KG-802 pré-peneirado, carregar no misturador 2 qt. PK e misturar durante 5 minutos.

6. Carregar 100 g de Ceolus® KG-802 pré-peneirado no misturador e misturar durante 5 minutos.

7. Em um misturador 4 qt. PK equipado com uma barra intensificadora carregar Vi do Methocel® pré-peneirado, todo o Cabo-sil® e o Ceolus® KG-802 pré-peneirado remanescente e misturar durante 5 minutos com a barra intensificadora desligada. 8. Transferir o conteúdo do misturador 2 qt. PK, etapa 6, para o misturador 4 qt. PK e misturar durante 5 minutos com a barra intensificadora desligada seguido por 30 minutos com a barra intensificadora ligada.

9. Carregar a Vi de Methocel® pré-peneirado remanescente no misturador 4 qt. PK e misturar durante 5 minutos com a barra intensificadora desligada seguido por 30 minutos com a barra intensificadora ligada.

10. Passar Ácido Esteárico através de uma peneira manual de malha #60, carregar no misturador 4 qt. PK e misturar durante 5 minutos com a barra intensificadora desligada.

11. Passar a mistura inteira através de um Comil® equipado com uma peneira 018R.

12. Colocar a mistura moída de volta no misturador 4 qt. PK e misturar durante 1 minuto com a barra intensificadora desligada.

Os Tabletes são preparados a partir do material final usando uma prensa de tablete Korsch® PH 103 equipado com ferramenta redonda, côncava padrão, plana de 0,2500" (0,635cm) em uma velocidade de prensa de cerca de 36 rpm. O peso alvo foi 100,0 mg ± 5 % com uma rigidez de alvo de 5 kp.

Tabletes com as Formulações LeM

Tabletes adicionais contendo 0,0595 μg de liotironina sódio e 40 % hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir da formulações mostradas na Tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table>

Fabricação das Formulações LeM

Os Tabletes foram produzidos a partir dos ingredientes descritos acima na Tabela 5 mediante as seguintes etapas:

1. Liotironina foi misturada com um pouco d Ceolus® em um 5 maneira geométrica em um misturador 4 qt. PK.

2. Um misturador 16 qt. PK, equipado com uma barra intensificadora, foi carregado com metade do Methocel®, o Cab-o-sil® e o Ceolus® remanescente.

3. A liotironina e o Ceolus® da Etapa 1 foram adicionados ao misturador 16 qt. PK.

4. A misture foi agitada durante 30 a 40 minutos.

5. O Methocel remanescente foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 a 40 minutos adicionais.

6. Acido esteárico foi adicionado e a mistura foi misturada para formar a mistura final.

7. A mistura é depois transformada em tabletes em um tablete de peso total de 100 mg usando a ferramenta côncava padrão redonda 0,2500" 0,635 cm).

Tabletes com Formulação N até W

Tabletes de 50 μg de liotironina sódio e 40 % hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir das formulações mostradas na Tabelab6.

Tabela 6

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

1 2,6 g de liotironina sódio = 2,5 g de liotironina. Os Tabletes formulados para liberar 50 ug de liotironina.

Coma liotironina Sódio Triturada contendo 7,94 % de liotironina sódio misturada com sulfato diidrato de cálcio.

3 A correção quanto a potência, umidade e excesso (2 %) é responsável pelas perdas de fabricação.

4 Ajustar com base na quantidade de carga ativa por batelada.

5 O tamanho da batelada teoricamente produz 50.000 Tabletes.

Tabletes de 25 μg de liotironina sódio e 40 % hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir das formulações mostradas na Tabela 7.

Tabela 7

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Tabletes de 10 μg de liotironina sódio e 40 % hidroxipropil

metil celulose foram preparados a partir das formulações mostradas na Tabela 8.

Tabela 8

<table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table>

Tabletes de 5 μg de liotironina sódio e 40 % hidroxipropil metil celulose foram preparados a partir das formulações mostradas na Tabela 9.

Tabela 9

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Fabricação das Formulações de N até VV

Os Tabletes foram produzidos a partir dos ingredientes descritos acima na Tabela 6 até Tabela 9 mediante as seguintes etapas:

1. Uma liotironina sódio triturada é produzida por primeiro carregar sulfato diidrato de cálcio em um misturador planetário. A liotironina sódio é depois carregada em um recuo (produzido manualmente) no sulfato de diidrato de cálcio (o enxágüe seco do saco contendo a liotironina sódio pode ser feito utilizando uma pá do sulfato diidrato de cálcio removido da tigela de mistura). Os ingredientes são misturados no misturador planetário. Assim que a mistura está completa, a mistura é passada através de um moinho de jato de ar sob nitrogênio. Após a conclusão da etapa de pulverização, a mistura é carregada em um misturador planetário limpo e misturado.

2. Uma parte da celulose microcristalina é desaglomerada, carregada em um misturador em V e misturada.

3. Uma outra parte de celulose microcristalina é desaglomerada e carregada em uma tigela de mistura.

4. A liotironina sódio triturada é carregada para dentro da tigela de mistura (sem desaglomeração) e misturada com a celulose microcristalina até que visualmente homogênea. Usando uma parte da celulose microcristalina do misturador em V como o enxágüe, a mistura triturada é transferida através do enxágüe da tigela de mistura com o misturador em V. Os enxágües podem ser repetidos quando necessários, e depois a mistura é combinada.

5. Uma outra parte da celulose microcristalina é desaglomerada, carregada para o misturador em V e misturada.

6. Uma parte adicional da celulose microcristalina é desaglomerada, carregada no misturador em V e misturada.

7. O dióxido de silício coloidal é desaglomerado usando uma parte da celulose microcristalina para facilitar.

8. Uma parte do hipromelose tipo 2208 é desaglomerado e carregado em um outro misturador em V (maior) junto da celulose microcristalina remanescente e misturada.

9. Os conteúdos do primeiro misturador em V são transferidos para o segundo misturador em V (maior) e misturados utilizando a barra intensificadora.

10. A parte final do hipromelose é desaglomerada e transferida para o misturador em V maior e misturada com a barra intensificadora.

11. Uma parte (~ 20 %) do material é removida do misturador, ácido esteárico é desaglomerado e adicionado ao misturador e o material removido substituído.

12. A mistura final é misturada sem a barra intensificadora até que homogênea.

A homogeneidade da mistura é confirmada através de análises de mistura analítica de 10 pontos, as amostras são apropriadamente rotuladas e fornecidas ao laboratório, e a mistura é descarregada em um recipiente adequado apropriadamente rotulado com dessecante para transferir para a formação de tablete. Os tabletes são comprimidos em um peso de 100 mg (± 5 %) em uma prensa de tablete rotativa com ferramenta côncava redonda de 0,2500" (0,635 cm) (por exemplo, com gravação em relevo de "N" para a Formulação 1 e gravação em relevo de "M" para a Formulação 2). Os tabletes podem ser desempoados. Os tabletes aceitáveis são colocados em recipientes adequados apropriadamente rotulados para transferir para o acondicionamento.

Perfis de Dissolução de Tablete

Por causa do poder de flutuação dos tabletes preparados de acordo com as Tabelas 1, 2 e 3, o uso de "gaiolas chumbadas" de arame, ou "chumbadas de arame", foram utilizadas para determinar as taxas de dissolução dos tabletes da invenção. Neste método, cada tablete foi colocado em gaiola chumbada de arame malha 10, que foi deixada cair no meio de dissolução (tamponante de acetato, pH 4,5) e submetido ao elemento de agitação em forma de pá USP Apparatus-2, em 100 rpm e testado com relação a concentração de API (ingrediente farmacêutico ativo) em intervalos de períodos de tempo usando cromatografia líquida de alto desempenho.

Usando este método, o perfil de dissolução dos tabletes de Formulação A é mostrado na Figura 3; o perfil de dissolução dos tabletes de Formulação B é mostrado na Figura 4; o perfil de dissolução dos tabletes de Formulações C até G é mostrado na Figura 5; o perfil de dissolução dos tabletes de Formulações J e K é mostrado na Figura 6; o perfil de dissolução dos tabletes de Formulação L é mostrado na Figura 7; o perfil de dissolução dos tabletes de Formulação M é mostrado na Figura 8; o perfil de dissolução dos tabletes de Formulações N até Q é mostrado na Figura 9; e uma comparação do perfil de dissolução de tabletes de 50 μg de Formulações NePe tabletes de 25 μg de Formulações R e S é mostrada na Figura 10.

Testes de Estabilidade Várias garrafas HDPE de 60 cm3 com tampas de tarraxa resistentes a crianças e revestimentos selados por indução, contendo 100 tabletes e 1,0 g de dessecante minipak de sílica gel e 6 a 8 polegadas (15,24 a 20,32 cm) de bobina de poliéster com umidade baixa de 12 g. Os tabletes foram depois testados com relação a estabilidade em condições que incluíram 25°C/60 % RH, 40°C/75 % RH e 30°C/65 % RH (somente armazenagem). Os resultados destes testes são mostrados na Tabela 10.

Tabela 10

<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>

Adicionalmente, os testes de estabilidade foram executados em

Tabletes de 50 μg de Formulações I até L. Os resultados de estabilidade de Tabletes de Formulação N e Formulação P são mostrados na Tabela 11.

Tabela 11

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Testes in-vivo dos Tabeles das Formulações Η, I e K

Estudos foram feitos para determinar a concentração no sangue de liotironina (T3) em cachorros. Neste estudo, três grupos de quatro cachorros beagle machos foram a cada um fornecido um tablete preparado de acordo com a presente invenção, como mostrado na Tabela 5. Ao Grupo 1 foi fornecido um Tablete de liberação controlada de 8 horas (Formulação H). Ao Grupo 2 foi fornecido um Tablete de liberação controlada de 12 horas (Formulação I). Ao Grupo 3 foi fornecido um Tablete de liberação controlada de 20 horas (Formulação K). Todos os tabletes, administrados nos cachorros, eram tabletes orais cada um contendo 50 μg de liotironina.

Tabela 12

<table>table see original document page 39</column></row><table> As amostras de sangue foram tiradas antes da administração

de quaisquer Tabletes de modo a estabelecer uma linha de base. Depois as amostras de sangue foram tiradas em 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36, e 48 horas. Os tempos de coleta dos cachorros são mostrados na Tabela 13.

Tabela 13

Tempos de Coleta de Sangue Atuais versus Nominais para Cachorros

Administrados com Doses de 50 μg Orais Únicas de Liotironina

Formulada em Tablete de Liberação Controlada de 8 Horas, 12 Horas ou

20 Horas

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Os níveis tanto de liotironina (T3) quanto de tetraiodotironina

(T4) foram medidos. Os resultados do grupo de cachorros administrados com tabletes de liberação controlada de 8 horas, Grupo 1, são mostrados nas Tabelas 14 e 15. Os resultados do grupo de cachorros administrados com Tabletes de liberação controlada de 12 horas, Grupo 2, são mostrados nas Tabelas 16 e 17. Os resultados do grupo de cachorros administrados com Tabletes de liberação controlada de 20 horas, Grupo 3, são mostrados nas Tabelas 18 e 19.

Tabela 14

Concentrações de T3 (ng/ml) no Soro de Cachorros Machos Administrados uma Dose de Tabele Oral de 50 μg única de Tablete de Liberação Controlada de 8 horas (Grupo 1)

<table>table see original document page 40</column></row><table>

* indica soro pareceu hemolisado.

Tabela 15

Concentrações de T4 (ng/ml) no Soro de Cachorros Machos Administrados uma Dose de Tabele Oral de 50 μg única de Tablete de Liberação Controlada de 8 horas (Grupo 1)

<table>table see original document page 40</column></row><table>

* indica soro pareceu hemolisado.

* abaixo da quantidade limite Tabela 16

Concentrações de T3 (ng/ml) no Soro de Cachorros Machos Administrados uma Dose de Tabele Oral de 50 μg única de Tablete de

Liberação Controlada de 12 horas (Grupo 2)

<table>table see original document page 41</column></row><table>

* indica soro pareceu hemolisado.

Tabela 17

Concentrações de T4 (ng/ml) no Soro de Cachorros Machos Administrados uma Dose de Tabele Oral de 50 μg única de Tablete de

Liberação Controlada de 12 horas (Grupo 2)

<table>table see original document page 41</column></row><table>

* indica soro pareceu hemolisado.

* ND = nenhum dado

* BQL = abaixo da quantidade limite 41

Tabela 18

Concentrações de T3 (ng/ml) no Soro de Cachorros Machos Administrados uma Dose de Tabele Oral de 50 μg única de Tablete de

Liberação Controlada de 20 horas (Grupo 3)

<table>table see original document page 42</column></row><table>

* indica soro pareceu hemolisado.

Tabela 19

Concentrações de T4 (ng/ml) no Soro de Cachorros Machos Administrados uma Dose de Tabele Oral de 50 μg única de Tablete de

Liberação Controlada de 20 horas (Grupo 3)

<table>table see original document page 42</column></row><table>

* indica soro pareceu hemolisado.

Testes in-vivo dos Tabeles das Formulações LeM

Estudos adicionais foram feitos para determinar a concentração no sangue de liotironina (T3) em cachorros usando tabletes de Formulações LeM. Neste estudo, quatro grupos de três cachorros beagle machos foram a cada um fornecido um tablete de Cytomel® ou tablete de Formulação L ou M preparado de acordo com a presente invenção, como mostrado na Tabela 20. Ao Grupo 1 foi fornecido um Tablete de liberação imediata de 25 μg ("IR"). Ao Grupo 2 foi fornecido um Tablete de liberação imediata de 50 μg. Ao Grupo 3 foi fornecido um Tablete de liberação controlada de 8 horas (Formulação L) e ao Grupo 4 foi fornecido um tablete de liberação controlada de 12 horas (Formulação M).

Tabela 20

<table>table see original document page 43</column></row><table>

As amostras de sangue foram tiradas antes da administração de quaisquer Tabletes de modo a estabelecer uma linha de base. Depois as amostras de sangue foram tiradas em 1,2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36, e 48 horas. As concentrações de T3 no soro dos cachorros beagle machos são mostradas nas Tabelas de 21 a 24.

Tabela 21

Concentrações de T3 no Soro de Cachorros BeagIe Machos Administrados uma Dose de Tablete de IR de 25 μg de T3.

<table>table see original document page 43</column></row><table>

SD = desvio padrão

%CV = coeficiente percentual de variação Tabela 22

Concentrações de T3 no Soro de Cachorros Beagle Machos Administrados uma Dose de Tablete de IR de 50 μg de T3.

<table>table see original document page 44</column></row><table>

SD = desvio padrão %CV = coeficiente percentual de variação

Tabela 23

Concentrações de T3 no Soro de Cachorros Beagle Machos Administrados uma Dose de Tablete de Liberação Modificada de 8 h de

50 μg de T3.

<table>table see original document page 44</column></row><table>

SD = desvio padrão %CV = coeficiente percentual de variação Tabela 24

Concentrações de T3 no Soro de Cachorros BeagIe Machos Administrados uma Dose de Tablete de Liberação Modificada de 12 h de

50 μg de T3.

<table>table see original document page 45</column></row><table>

SD = desvio padrão

%CV = coeficiente percentual de variação

Estudo Farmacocinético de T3 Administrado oralmente em Cachorros Beagle Machos

Métodos de radioimunoensaio 125I de fase sólida foram usados para a determinação quantitativa de concentração de T3 total humana em amostras de soro de cachorro a partir dos estudos in vivo das Formulações L e M.

Amostras de controle de qualidade, controles de ligação não específica e amostras desconhecidas, padrão, foram avaliadas em tubos duplicados para cada operação. Os parâmetros farmacocinéticos não comportamentais determinados são mostrados na Tabela 25.

Tabela 25

Resultados da Formulação T3 Cumulativa após a Gavagem Oral em Cachorros Beagle

<table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table>

Os valores AUC foram estimados usando a regra do trapézio e truncamento em 48 h (Cfinai).

Os valores AUC (fundamentos corrigidos) foram determinados mediante a subtração da concentração mais baixa observada de todos os outros valores no plasma durante o curso de tempo e usando a regra do trapézio e truncamento em 48 h para estimar a exposição real acima do T3 endógeno.

Ambas as formulações de liberação modificada atenuam o pico de concentração (Cmax) observado com a formulação de liberação imediata (IR) de 50 μg. As exposições médias totais das doses de 8-HR de 50 μg são essencialmente equivalentes à formulação de IR média total.

As exposições médias totais das doses de 12-HR de 50 μg são aproximadamente 90 % das exposições determinadas para a formulação de IR média total.

Embora a presente invenção possa ser personificada em muitas formas diferentes, várias formas de realização são aqui debatidas com o entendimento de que a presente divulgação deve ser considerada apenas como uma exemplificação dos princípios da invenção, e não é destinada a limitar a invenção nas formas de realização descritas ou ilustradas.

Claims (68)

1. Composição farmacêutica oral de liberação controlada, caracterizada pelo fato de que compreende: liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em que antes de 2 horas após a administração da composição farmacêutica, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base de liotironina em mais do que 3,5 vezes aquela da concentração de linha de base e em que a administração da composição reduz a freqüência ou elimina a ocorrência de um efeito cardíaco adverso.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o efeito cardíaco adverso é um ou mais dos seguintes sintomas selecionados do grupo consistindo de flutuações no ritmo cardíaco, batimento cardíaco rápido ou irregular, palpitações do coração, pressão sangüínea aumentada, risco aumentado de ataque do coração, dor no peito e insuficiência cardíaca congestiva.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que antes de 1 hora após a administração da composição farmacêutica, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base de liotironina em mais do que 3,5 vezes aquela da concentração de linha de base.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que após administração, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base em mais do que 3 vezes aquela de a concentração de linha de base.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, após administração, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base em mais do que 2,5 vezes aquela da concentração de linha de base.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, após administração, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base em mais do que 2 vezes aquela de a concentração de linha de base.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, após administração, a concentração no plasma de liotironina não excede a concentração de linha de base em mais do que 1,5 vezes aquela de a concentração de linha de base.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica apresenta uma liberação de ordem zero rate de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica apresenta uma taxa de liberação de primeira ordem de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de liotironina é liotironina sódio.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é de cerca de 0,01 % a 0,1 % em peso.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é de cerca de 0,05 % a 0,6 % em peso.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberada durante um período de 8 horas ou mais.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberada durante um período de 12 horas ou mais.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberada durante um período de 24 horas ou mais.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 80 por cento da liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberado em cerca de 8, 12, 20, ou 24 horas.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que de cerca de 75 a cerca de 90 por cento da liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberado em cerca de 24 horas ou mais.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que de cerca de 85 por cento da liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberado em de cerca de 24 horas.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda compreendem uma matriz limitativa da taxa.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a matriz limitativa da taxa é uma polímero com base em celulose.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a polímero com base em celulose é hidroxipropil metil celulose, hidroximetil celulose, etil celulose ou uma combinação destes.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a quantidade da matriz limitativa da taxa é de cerca de 20% a 60% em peso da composição farmacêutica.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que a quantidade da matriz limitativa da taxa é de cerca de 30 % a 50 % em peso da composição farmacêutica.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que a quantidade da matriz limitativa da taxa é de cerca de 40 % em peso da composição farmacêutica.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma carga, um deslizante, um lubrificante, um aglutinante, um desintegrante ou uma combinação destes.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -25, caracterizada pelo fato de que a carga é celulose microcristalina.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -25, caracterizada pelo fato de que o deslizante é dióxido de silicona.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -25, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é ácido esteárico.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um tablete ou cápsula.

30. Composição farmacêutica oral de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende: liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em que após 1 hora pós administração da composição farmacêutica, a concentração no plasma de liotironina não flutua mais do que 65 % per hora.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a concentração de liotironina não flutua mais do que 50 % per hora.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a concentração de liotironina não flutua mais do que 40 % per hora.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a concentração de liotironina não flutua mais do que 30 % per hora.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a concentração de liotironina não flutua mais do que 10 % per hora.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberada durante um período de 8 horas ou mais.

36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberada durante um período de 12 horas ou mais.

37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é liberada durante um período de 24 horas ou mais.

38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de liotironina é liotironina sódio.

39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma matriz limitativa da taxa.

40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que a matriz limitativa da taxa é uma polímero com base em celulose.

41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -40, caracterizada pelo fato de que o polímero com base em celulose é hidroxipropil metil celulose, hidroximetil celulose, etil celulose ou uma combinação destes.

42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que a quantidade da matriz limitativa da taxa é de cerca de 20 % a 60 % em peso da composição farmacêutica.

43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que a quantidade da matriz limitativa da taxa é de cerca de30%a50%em peso da composição farmacêutica.

44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que a quantidade da matriz limitativa da taxa é de cerca de 40 % em peso da composição farmacêutica.

45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma carga, um deslizante, um lubrificante, um aglutinante, um desintegrante ou uma combinação destes.

46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -45, caracterizada pelo fato de que a carga é celulose microcristalina.

47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -45, caracterizada pelo fato de que o deslizante é dióxido de silicona.

48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -45, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é ácido esteárico.

49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um tablete ou cápsula.

50. Composição farmacêutica oral de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e (b) hidroxipropil metil celulose, em que a quantidade de hidroxipropil metil celulose é de cerca de 30 % a 70 % em peso, e em que a Cmax de liotironina ocorre pelo menos 1 hora após a administração.

51. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -50, caracterizada pelo fato de que a Cmax ocorre pelo menos 2 horas após a administração.

52. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a Cmax ocorre pelo menos 3 horas após a administração.

53. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica apresenta uma taxa de liberação de ordem zero de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.

54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica apresenta uma taxa de liberação de primeira ordem de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.

55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de liotironina é liotironina sódio.

56. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a quantidade de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é de cerca de 0,01 % a 0,1 % em peso.

57. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a quantidade de liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é de cerca de 0,05 % a 0,6 % em peso.

58. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma carga, um deslizante, um lubrificante, um aglutinante, um desintegrante ou uma combinação destes.

59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que a carga é celulose microcristalina.

60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que o deslizante é dióxido de silicona.

61. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -58, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é ácido esteárico.

62. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -61, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um tablete ou cápsula.

63. Composição farmacêutica oral de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na quantidade de cerca de 1,25 μg a 100 μg; (b) hidroxipropilmetilcelulose, em que a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose é de cerca de 40 a 60 % em peso; (c) dióxido de silicona; (d) celulose microcristalina; e (e) ácido esteárico.

64. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -63, caracterizada pelo fato de que ainda compreende sulfato de cálcio.

65. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -63, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta está presente na quantidade de cerca de 25 μg a 75 μg.

66. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -63, caracterizada pelo fato de que a liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta está presente na quantidade de cerca de 50 μg.

67. Método de tratamento da deficiência de hormônio da tireóide, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo da composição farmacêutica como definida na reivindicação 1.

68. Método de tratamento da deficiência de hormônio da tireóide, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo da composição farmacêutica como definida na reivindicação 63.