BRPI0609793A2 - famciclovir para o tratamento de herpes labial recorrente em tratamento de um dia - Google Patents
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Abstract
FAMCICLOVIR PARA O TRATAMENTO DE HERPES LABIAL RECORRENTE EM TRATAMENTO DE UM DIA. A presente Invenção refere-se a um método para o tratamento de herpes labial recorrente em mamíferos, incluindo seres humanos, este método compreendendo a administração para o mamífero que necessita este tratamento de uma quantidade eficaz de penciclovir ou fanciclovir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para um período de tratamento de um dia.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FAMCICLOVIR PARA O TRATAMENTO DE HERPES LABIAL RECORRENTE EMTRATAMENTO DE UM DIA".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento de herpes labialrecorrente em um regime de tratamento de um dia e ao uso de compostosno preparo de um medicamento para ser utilizado em um regime de trata-mento de um dia desta condição.
Antecedentes da invenção
A patente EP-A-141927 (Beecham Group p.l.c.) descreve penci-clovir, o composto da fórmula (A):
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e de sais, ésteres de fosfatos e derivados acila do mesmo, como agentesantivirais. O hidrato de sal de sódio de penciclovir foi descrito na patenteEP-A-216459 (Beecham Group p.l.c). O penciclovir e a sua atividade antivi-ral são descritos também no Resumo P. V11-5, página 193 dos Abstracts of14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, Inglaterra, 07-13 de setem-bro de 1986 (Boyd et. ai).
Bioprecursores ativos por via oral do composto da fórmula (A)pertencem à fórmula (B):
<formula>formula see original document page 2</formula>
e sais e derivados dos mesmos, conforme definidos segundo a fórmula (A),em que X é Ci-6alcóxi, NH2 ou hidrogênio. Os compostos da fórmula (B) emque X é Ci-6alcóxi ou NH2, descritos na patente EP-A-141927, e os compos-tos da fórmula (B), em que X é hidrogênio, descritos na patente EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.) são pró-fármacos de preferência. Um exem-plo particularmente preferido de um composto da fórmula (B) é aquele emque X é hidrogênio e em que os dois grupos OH estão sob a forma de deri-vado acetila, descrito no Exemplo 2 da EP-A-182024, doravante referidocomo fanciclovir.
Os compostos da fórmula (A) e (B), e sais e derivados dosmesmos, foram descritos como úteis no tratamento de infecções causadaspelos herpesvírus, como o vírus herpes símplex tipo 1 (HSV-1), herpes sím-plex tipo 2 (HSV-2), vírus da varicela-zoster e vírus Epstein-Barr. Especifi-camente, o HSV-1 é a principal causa de herpes labial.
Herpes labial recorrente é uma doença comum que ocorre ematé 40% da população adulta. Ela é provocada principalmente pelo HSV-1, oqual é geralmente adquirido na infância e exibe uma soroprevalência alta deaté 90%, em pessoas acima de 50 anos. Embora benigno na maioria doscasos, o herpes labial pode estar associado a evoluções transitórias, porémreais, como irritação significante, dor e desconforto no ambiente social. Empessoas susceptíveis, como neonatos e pacientes com comprometimentoimunológico, o HSV pode levar a um nível expressivo de morbidade.
As alternativas de tratamento tópico ou sistêmico, atualmentedisponíveis, consistem em análogos de nucleosídeos, como aciclovir e pen-ciclovir. Os tratamentos tópicos contendo aciclovir ou penciclovir reduzem aduração de episódios de herpes labial com cicatrização mais rápida das le-soes e resolução da dor, quando comparados a placebo. Eles requerem tipi-camente aplicações múltiplas por muitos dias e não previnem o desenvolvi-mento de lesões (Jensen 2004).
O aciclovir oral não é aprovado para infecção orolabial do her-pes. No entanto, pacientes tratados com aciclovir (200 mg ou 400 mg, cincovezes por dia por cinco dias) apresentaram uma redução expressiva, porémlimitada, em relação ao tempo para a cicatrização de lesões vesiculares edor (Jensen 2004). Nenhum dos tratamentos aumentou a proporção de pa-cientes com lesões abortadas. Valaciclovir foi recentemente aprovado para otratamento de herpes labial em uma dose recomendada de 2.000 mg, duasvezes ao dia, por um dia. A eficácia deste tratamento foi avaliada em doisestudos randomizados, com duplo-cego e controle com placebo em pacien-tes adultos imunocompetentes acometidos por mais de três episódios no anoanterior. O tempo mediano para cicatrização de lesões foi reduzido em apro-ximadamente um dia com valaciclovir, quando comparado a placebo (Spru-ance 2003). O fanciclovir é aprovado para tratamento de infecção orolabialrecorrente por HSV em paciente infectados pelo HSV. Em um estudo ran-domizado com duplo-cego de variação de dose, pacientes adultos imuno-competentes com história de herpes labial recorrente apresentaram um tem-po mais curto para cicatrização e redução do tamanho de lesões quandotratados com 500 mg de fanciclovir 500 mg, três vezes por dia, por cinco di-as, quando comparado ao placebo (Spruance 1999).
No entanto, a necessidade por uma terapia que alivie ou encurtea duração de sintomas associados com o herpes labial recorrente permane-ce. As vantagens de um tratamento como este atuariam também para pro-porcionar uma terapia eficaz e conveniente que possa não só reduzir o ônusexercido sobre orçamentos de assistência à saúde, mas também para au-mentar a adesão ao tratamento.
Sumário da invenção
A presente invenção refere-se ao uso de compostos das Fórmu-las (A) e (B), conforme descritos no presente, preferencialmente fanciclovirou penciclovir, para o tratamento de herpes labial recorrente utilizando umregime de tratamento de um dia.
Descrição detalhada da invenção
Atualmente já foi descoberto que os compostos acima são parti-cularmente eficazes na redução do tempo para cicatrização ou da duraçãode lesões do herpes labial recorrente em pacientes imunocompetentes,quando administrados em uma dose alta de um dia de tratamento.
De acordo com o mesmo, a presente invenção prove um métodode tratamento de herpes labial recorrente em seres humanos, o qual com-preende a administração por um período de tratamento de um dia, para o serhumano que necessitar deste tratamento, e uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (A):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou de um bioprecursor, ou de um sal, éster de fosfato e/ou derivado acila dequalquer um dos precedentes, farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "derivado acila" é utilizado no presente visando incluirqualquer derivado dos compostos da fórmula (A), em que um ou mais gru-pos acila estão presentes. Estes derivados são incluídos como bioprecurso-res dos compostos da fórmula (A), além daqueles derivados que por si sósão biologicamente ativos.
O composto da fórmula (A) pode estar em uma das formas des-critas em EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c).
Exemplos de bioprecursores, sais e derivados farmaceuticamen-te aceitáveis são aqueles conforme descritos nas referências de patenteseuropéias supramencionadas, sendo o objeto destas aqui incorporados porreferência.
Um composto particular de interesse da fórmula (B) é o 9-(4-ace-tóxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina, conhecido como fanciclovir (FCV),a forma oral de boa absorção do penciclovir (PCV).
O composto da fórmula (A), bioprecursores, sais e derivadospodem ser preparados conforme descrito nas referências de Patentes Euro-péias supramencionadas.
O composto, particularmente, fanciclovir, pode ser administradopor via oral para seres humanos e pode ter sido composto sob a forma dexarope, comprimidos ou cápsula. Quando sob a forma de um comprimido,qualquer veículo farmacêutico adequado para formulação de composiçõessólidas pode ser utilizado, por exemplo, estearato de magnésio, amido, lac-tose, glicose, arroz, farinha e giz. O composto pode estar também sob a for-ma de cápsula para ingestão, por exemplo, feita de gelatina, contendo ocomposto, ou se sob a forma de xarope, uma solução ou suspensão. Veícu-los líquidos farmaceuticamente aceitáveis incluem álcool etílico, glicerina,solução salina e água, aos quais, agentes flavorizantes ou corantes podemser acrescentados para formar xaropes. Fórmulas de liberação prolongada,por exemplo, comprimidos contendo um revestimento entérico, são tambémcogitadas.
Para administração parenteral, formas líquidas de dose unitáriasão preparadas de forma que contenham o composto e um veículo estéril. Ocomposto, na dependência do veículo e da concentração, pode estar sus-penso ou dissolvido. As soluções parenterais são normalmente preparadaspela dissolução do composto em um veículo e filtração estéril antes de en-vasamento em um frasco ou ampola adequado, seguido por vedação. Deforma a ser mais vantajoso, são também dissolvidos no veículo, adjuvantescomo um anestésico local, conservantes e agentes de tamponamento. Parapromover a estabilidade, a composição pode ser congelada após o envaseno frasco e a água, removida sob vácuo.
As suspensões parenterais são preparadas de maneira substan-cialmente semelhante, exceto que o composto é suspenso no veículo emvez de ser dissolvido e é esterilizado por exposição a oxido de etileno, antesde ser suspenso no veículo estéril. De forma a ser mais vantajoso, é incluídona composição um tensoativo ou diluente para facilitar a distribuição unifor-me do composto da invenção.
Fórmulas parenterais de preferência incluem fórmulas aquosas,utilizando água estéril ou solução salina normal com pH de aproximadamen-te 7,4 ou mais alto e contendo, particularmente, hidrato de sal de sódio depenciclovir.
Como é de prática comum, as composições serão geralmenteacompanhadas por folheto escrito ou impresso contendo orientações parauso no tratamento médico em questão.
Uma dose unitária adequada poderia conter de 50 - 1.500 g doingrediente ativo, por exemplo, 250 - 1.000 mg. Estas doses podem ser ad-ministradas em um tratamento de um dia, como de 250 mg, seis vezes emum dia, 500 mg três em vezes em um dia, 750 mg duas vezes em um dia ou1.500 mg uma vez em um dia ou em qualquer esquema de dosagem ade-quado que resultar em uma dose de 1.500 mg em um dia.
O período de tratamento é de 1 dia.
O tratamento de duração curta da presente invenção é preferen-cialmente conduzido assim que possível após o surgimento do prodromoque precede sinais clínicos de herpes labial recorrente, geralmente no perío-do de 24 horas, preferencialmente no período de 12 horas, mais preferenci-almente no período de uma hora do surgimento do primeiro sintoma prodrô-mico sem a ocorrência de qualquer sinal clínico de lesões visíveis.
A lesão clássica do herpes labial evolui por estágios que envol-vem eritema, pápulas, vesículas, úlceras, crostas, perda de crostas e desa-parecimento de eritema. A avaliação clínica mais consistente para lesõesvesiculares (clássicas) de herpes labial é o tempo para cicatrização após aterapia antiviral.
"Prodromo" refere-se a prurido, ardência, formigamento e/ou dorfocai no local em que o herpes labial ocorreu no passado e percebidos pelopaciente do estudo como premonitório, para ele ou ela, do aparecimento deuma lesão de herpes labial.
"Eritema" refere-se a qualquer rubor, porém sem evidência deum estágio mais avançado. A presença de qualquer sinal físico de um epi-sódio indica o final do prodromo, mesmo se o prurido, dor, etc. associadosao prodromo permanecer.
"Pápula" refere-se a qualquer inchação ou elevação sólida dapele sem evidência de um estágio mais avançado.
"Vesícula" refere-se a qualquer presença de elevação cutâneasemelhante a uma bolha na qual é visível líquido através do estrato córneo,sem evidência de um estágio mais avançado. O desenvolvimento de forma-ção evidente de vesículas, úlceras ou de crostas define as lesões como ve-siculares, também referidas como "clássicas". Quando vesículas, úlceras ecrostas endurecidas estão presentes reunidas, o estágio da lesão vesicular(clássica) será, então, descrito de acordo com o estágio predominante.
"Úlcera/crosta amolecida" refere-se à bolha que sofreu colapsoou ruptura formando uma úlcera. O revestimento da úlcera pode ser úmidoou conter um exsudato amolecido esfarelado. Quando as vesículas, úlcerase/ou crostas estão presentes juntas, o estágio da lesão clássica (vesicular)será, então, descrito de acordo com o estágio dominante.
"Crosta endurecida" refere-se ao ressecamento da úlcera pros-segui formando uma massa endurecida consolidada e rígida, ou uma cicatrizou escara. Quando as vesículas, úlceras e/ou crostas endurecidas estãopresentes juntas, o estágio da lesão clássica (vesicular) será, então, descritode acordo com o estágio predominante.
"Resíduos anormais" referem-se à inchação, escamas resseca-das cutâneas e/ou eritema que podem estar presentes após a perda da cros-ta endurecida.
"Pele normal" refere-se ao desaparecimento completo de todosos sinais da doença.
"Lesões clássicas (vesiculares) cicatrizadas" refere-se à perdacompleta de crostas. Os resíduos anormais podem estar ainda presentes.
"Lesões cicatrizadas, abortadas" refere-se ao desaparecimentocompleto de todos os sinais da doença (pele normal).
A presente invenção prove também o uso de um composto dafórmula (A), ou de um bioprecursor ou um sal, éster de fosfato e/ou derivadoacila de qualquer um dos precedentes, farmaceuticamente aceitáveis, nopreparo de um medicamento a ser utilizado em um regime de tratamento deum dia de herpes labial e, particularmente, para redução do tempo para cica-trização de lesões de herpes labial. Este tratamento pode ser conduzido damaneira conforme descrita no presente.
A presente invenção prove ainda uma composição farmacêuticapara uso em um regime de tratamento de um dia de herpes labial recorrentee, particularmente, para redução do tempo para cicatrização de lesões deherpes labial, a qual compreende uma quantidade eficaz de um composto dafórmula (A) ou de um bioprecursor ou um sal, éster de fosfato e/ou derivadoacila de qualquer um dos precedentes, farmaceuticamente aceitável, e umveículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser prepa-radas da maneira conforme descrita abaixo.
O composto da fórmula (A) e os seus pró-fármacos exibem umefeito antiviral sinergístico em conjunto com interferonas; e o tratamento utili-zando produtos combinados que compreendam esses dois componentes emadministração seqüenciada ou concomitante, pela mesma ou por vias dife-rentes, está, por conseguinte, incluído no âmbito da presente invenção. Es-tes produtos são descritos na patente EP-A-271270 (Beecham Group p.l.c).
Os dados clínicos a seguir ilustram a invenção.
Desenho
O desenho deste estudo é o de um estudo randomizado de gru-po paralelo, com duplo-cego e duplo-placebo e placebo controlado de tera-pia iniciada em pacientes adultos imunocompetentes com herpes labial re-corrente.
São selecionados adultos imunocompetentes com história deherpes labial recorrente e pelo menos três episódios nos 12 meses prece-dentes. Estes pacientes possuem uma história de sintomas prodromicos queprecedem pelo menos 50% de seus episódios de herpes labial e uma histó-ria de ocorrência de lesões vesiculares em pelo menos 50% destes episódios.
Após a seleção, 900 pacientes elegíveis, no total, são designa-dos aleatoriamente para um dos três grupos de tratamento e a medicação doestudo é dispensada. A proporção global de alocação é de 1:1:1. Os pacien-tes são orientados a iniciar o tratamento no período de uma hora do apare-cimento do primeiro sintoma prodromico, sem quaisquer sinais clínicos deum episódio recorrente de herpes labial.
Cada paciente ingere no total nove cápsulas durante o tratamen-to de um dia do estudo, da forma como segue:
Grupo 1, 1.500 mg de fanciclovir, diárias (1500 mg vo, seguidaspor placebo 12 horas mais tarde)Grupo 2, 1.500 mg de fanciclovir, diárias (750 mg vo, duas vezespor dia) ou
Grupo 3, cápsulas de placebo correspondente (vo, duas vezesao dia).
Após iniciarem a terapia, os pacientes são solicitados a voltaremà clínica em 24 horas para a avaliação clínica inicial. Os pacientes que per-derem o intervalo de uma hora ou que apresentarem sinais ou sintomas delesões intra-orais ou lesões dentro das narinas são orientados a aguardarematé a próxima recorrência do herpes labial. Nem lesões intra-orais nem le-soes dentro das narinas são tratadas neste protocolo.
Após a visita inicial, os pacientes são solicitados a voltarem àclínica uma vez ao dia por três dias consecutivos e, em seguida, a cada doisdias até as lesões estarem cicatrizadas.
O tempo máximo no estudo após a randomização é 10 meses.
A Tabela 1 abaixo resume o desenho do estudo para tratamentode herpes labial.
Tabela 1. Desenho do estudo
<table>table see original document page 10</column></row><table>
*Medicação do estudo dispensada.
Pacientes com acompanhamento de lesão até a cicatrizaçãocompleta da lesão.
Determinações
Os critérios para avaliação incluem a variável primária de eficá-cia e variáveis secundária de eficácia. A variável primária de eficácia é otempo, avaliado pelo investigador, para a cicatrização (reepitelização) docomplexo de lesões primárias não abortadas, definido como o tempo do iní-cio do tratamento até a perda da crosta (o eritema pode estar presente). Asvariáveis secundárias de eficácia incluem o tempo para cicatrizaçao de todasas lesões não abortadas (complexo de lesões primárias e lesões secundá-rias), tempo para cicatrizaçao de todas as lesões (não abortadas e aborta-das; mais tarde atribuído zero como tempo para cicatrizaçao) e proporção depacientes com lesões abortadas.
A cicatrizaçao de lesões, em relação a lesões vesiculares, é de-finida como perda de crostas, embora o eritema possa ainda estar presente.Em cada visita, a se iniciar com a Visita 2, o investigador poderá efetuar ava-liações com base tanto no exame feito pelo mesmo na visita corrente, comonos registros do diário de pacientes, desde a visita anterior. Se a cicatriza-çao for confirmada, o tempo para cicatrizaçao é definido como o tempo maisprecoce em que esta foi relatada e mantida continuamente no diário. Essaconvenção aplica-se à avaliação do complexo de lesões primárias e a todasas lesões vesiculares.
Os tipos de lesões determinados são de acordo com as definições abaixo:
"Complexo de lesões primárias" refere-se às primeiras lesõesque surgirem durante o episódio recorrente, lesões adicionais que surgiremno mesmo dia das primeiras lesões ou lesões que surgirem mais tarde, po-rém em até 1 cm das lesões anteriores.
"Lesões secundárias" referem-se a lesões que surgirem em maisde 24 horas e distantes mais de 1 cm do complexo de lesões primárias.
"Lesões não abortadas" referem-se a todas as lesões que re-queiram reepitelização (ou seja, lesões que passam por formação vesicular,úlcera, crosta amolecida e/ou crosta endurecida)
"Lesões abortadas" referem-se a lesões que não evoluem alémdo estágio de pápula.
Durante a avaliação de lesões, o investigador identifica pacien-tes cuja recorrência de herpes labial não evoluiu além do estágio de pápula,com base no exame e registros no diário. Se essa determinação não puderser efetuada em virtude de visitas perdidas e a falta de registros em diários,é considerado que o paciente apresentou lesões clássicas (vesiculares) noperíodo não observado.
As modificações nas lesões são observadas em cada visita e osestágios das lesões, registrados. Uma vez que mais de um estágio de lesãoocorrer em qualquer período de tempo específico, mas somente um poderáser transcrito nos registros, é fundamental selecionar o estágio da lesão (umestágio de lesão pode conter diversas lesões) que melhor caracterize a do-ença. A identificação do estágio da lesão deve ser a que tenha o maior signi-ficado biológico para o estudo, ao mesmo tempo em que deve poder ser pra-ticada pela equipe do estudo. Alguns estágios de lesões não serão observa-dos pelo paciente e/ou o investigador visto serem muito breves ou terem o-corrido de noite. Por exemplo, uma crosta endurecida aparente pode revertertemporariamente para úlcera após o banho.
Ao ser avaliado o estágio do complexo das lesões primárias, oscritérios seguintes serão também determinados:
(a) qualquer presença do próximo estágio mais avançado;
(b) o estágio predominante (>50%); ou
(c) ausência completa ou desaparecimento de um estágio.
Análise estatística
A análise primária de eficácia deste estudo compara o tempopara cicatrização do complexo de lesões primárias em um único episódio deherpes labial para cada um dos regimes de tratamento ativo com o placebo.As comparações são apresentadas empregando tempos medianos para ci-catrização e os seus intervalos de confiança, bem como análise conclusivasobre o tempo para cicatrização.
A análise conclusiva do desfecho primário avalia a superioridadedos regimes de curta duração com fanciclovir em relação ao placebo, con-forme determinada pelo tempo para cicatrização do complexo de lesões pri-márias. A taxa de erro global do tipo um é mantida no nível de 5% para estestestes.
As análises secundárias avaliam os regimes com fanciclovir, emcomparação ao placebo, quanto a sua segurança e tolerabilidade; sua eficá-cia e resolução de dor e sensibilidade, comparado ao placebo; sua eficáciaem prevenir o surgimento de lesões de herpes labial (lesões vesiculares(clássicas)), pela avaliação de pacientes com lesões abortadas e sua eficá-cia conforme determinada pelo tempo para cicatrizaçao de todas as lesões(vesicular (clássica) e abortada).
Os dados são resumidos em relação à disposição de pacientes,dados demográficos e características basais, medicação do estudo, terapiaconcomitante, avaliação de eficácia e avaliação de segurança. Todas as va-riáveis contínuas são resumidas utilizando estatística descritiva (média, me-diana, desvio padrão, mínimo e máximo). As variáveis de categorias são re-sumidas utilizando tabelas de freqüência. As variáveis de tempo para eventosão resumidas utilizando quartis.
Um plano completo de análise estatística é produzido antes deser aberto o caráter cego.
O método de Kaplan-Meier é empregado para estimar a distribu-ição de tempo para cicatrizaçao, para cada grupo de tratamento, e o tempomediano para cicatrizaçao. As curvas estimadas de sobrevida são apresen-tadas em gráficos. Os intervalos de confiança a 95%, para tempos medianospara cicatrizaçao, são calculados com base na aproximação pela primeiraordem da série de Taylor de seus erros padrão, utilizando os erros padrãodas funções estimadas de sobrevida. Os intervalos de confiança a 95%, paradiferenças medianas entre tratamento, são calculados empregando errospadrão.
A distribuição global do tempo para cicatrizaçao será comparadaentre grupos de tratamento por meio do modelo de riscos proporcionais, comtratamento e centro como as variáveis explicativas. O método de verossimi-lhança aproximada de Efron será utilizado para resolução de empates. Se-rão fornecidos intervalos de confiança para proporções de risco.
As duas comparações a seguir, baseadas no modelo de riscosproporcionais acima, são utilizadas para a análise primária de eficácia (paraqualquer tratamento ativo T, 0T significa a sua proporção logarítmica de ris-co, comparada a placebo):(1) Dose única de 1.500 mg de Fanciclovir versus placebo
Hoi: 6fanciclovir1500mg = 0,
(2) 750 mg de Fanciclovir, duas vezes em um dia versus placebo
H02' ©fanciclovir 750 mg, duas vezes ao dia, 1 dia = 0.
O procedimento modificado de Bonferroni de comparações múl-tiplas, proposto por (Hochberg 1988) é utilizado de forma a manter o nívelmúltiplo (global) de significância em 5%: se ambas as comparações foremsimultaneamente significativas em nível de 5%, então as hipóteses nulas deambas as comparações são rejeitadas em nível de 5%. Caso contrário, cadacomparação será testada separadamente no nível de significância de 2,5%.
Sensibilidade e análise investigativa
A análise primária de eficácia será repetida na população de a-cordo com o protocolo em termos de sensibilidade. A suposição de riscosproporcionais para regimes de tratamento é avaliada por meio de gráficoslogarítmicos de sobrevida. São previstos efeitos proporcionais ao tratamentocom base em dados na literatura. No entanto, se for constatada uma falta deproporcionalidade acentuada, como, por exemplo, se os efeitos do tratamen-to forem maiores nos primeiros 2 - 3 dias e menores posteriormente, seráconsiderada a apresentação dos dados com divisão do eixo do tempo.
As covariantes e interações são avaliadas adicionando os ter-mos correspondentes, separadamente, no modelo de análise primária deeficácia. As covariantes e interações incluem: sexo, idade, interação trata-mento por sexo, interação tratamento por centro, número de recorrências deherpes labial no ano anterior (dicotomizado) e quaisquer outras covariantesque poderão ser acrescentadas no plano de análise.
Avaliação de segurança
A avaliação de segurança fundamenta-se principalmente na fre-qüência de eventos adversos. Os eventos adversos são resumidos e apre-sentados para cada grupo de tratamento, incluindo o número e percentual depacientes com qualquer evento adverso, com evento adverso por sistemaorgânico e por cada tipo de evento adverso. Quaisquer outras informaçõescoletadas (por exemplo, gravidade ou relação com a medicação do estudo)serão listadas conforme apropriado.
Populações de segurança, com intenção de tratar (ITT) e com ITT modificada
Populações de segurança e a ITT incluem todos os pacientesrandomizados expostos a (qualquer uma) medicação do estudo. Utilizandoas definições acima, as populações de segurança e a ITT compreendem osmesmos pacientes. Por compatibilidade com as apresentações padrão, to-dos os resumos de segurança fazem referência à população de Segurançaenquanto os resumos próprios de eficácia (para parâmetros secundários en-volvendo lesões vesiculares e não vesiculares) fazem referência à popula-ção ITT.
A população ITT modificada inclui todos os pacientes que de-senvolveram lesões vesiculares de herpes labial durante a recorrência trata-da. A população avaliável utilizada em tamanho de amostra e estimativa depoder inclui todos os pacientes de ITT modificada que permanecerem noestudo até que o tempo para cicatrização possa ser determinado.
População de acordo com protocolo (PP)
Esta população inclui todos os pacientes de ITT modificada quenão tenham transgredido qualquer requisito importante dos procedimentosdo estudo. Os desvios do protocolo que serão considerados transgressõesimportantes de procedimentos do estudo incluem: tomar a primeira dose damedicação do estudo mais de uma hora após o pródromo inicial e tomar ou-tra medicação antiviral, exceto a medicação do estudo, entre o dia anterior àprimeira dose da medicação do estudo até a cicatrização do complexo delesões primárias. Por questões de sensibilidade e investigativas, a análiseprimária de eficácia é repetida para a população de acordo com o protocolo.
Disposição
Será apresentado o número de pacientes randomizados em ca-da população analisada por tratamento. Em relação a pacientes na popula-ção ITT, serão resumidas as informações seguintes: duração no estudo,conforme determinada a partir da primeira dose da medicação do estudo atéa visita final, número de visitas do estudo, número de pacientes que descon-tinuaram o estudo, motivos para a descontinuação e desvios e transgres-sões do protocolo.
Características demográficos e antecedentes
A estatística descritiva de dados demográficos e característicasantecedentes dos pacientes na seleção, bem como resultados de testes deamostras virais, são apresentados por tratamento na população ITT. Sãofeitas comparações estatísticas entre grupos de tratamento sobre variáveisdemográficas, com valores-p. Em relação a variáveis categorizadas (por e-xemplo, sexo, raça), a comparação é fundamentada no teste de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por centro. Para variáveis medidas em umaescala contínua (por exemplo, idade), é utilizado um modelo de análise devariância (ANOVA), com tratamento e centro como fatores. Estes valores-psão utilizados para fins descritivos e não serão determinados para determi-nar inclusão de covariante em modelos de eficácia.
Considerações sobre o tamanho de amostra e poder
O tamanho de amostra planejado do estudo é de 150 pacientesavaliáveis por grupo de tratamento. Ele foi escolhido para que fornecesseestimativas confiáveis para efeitos do tratamento dos dois regimes de fanci-clovir (1,500 mg, em dose única, ou 750 mg, duas vezes em um dia), compa-rados aos do placebo, baseado no tempo mediano para cicatrização docomplexo de lesões primárias.
A título de ilustração, a amplitude do intervalo de confiança parao tempo mediano é antecipada. Usando a definição de intervalo de confiançacomo a região de não rejeição de testes de hipóteses, o tamanho mínimo dediferença mediana será detectado quando o significante for encontrado. Esteteste em diferença mediana é convertido por parametrização a um teste dehipótese equivalente para a proporção de riscos.
Com base em dados na literatura, o tempo mediano para cicatri-zação em herpes labial, para o placebo, é entre 5 e 5,5 dias. O processo decicatrização para uma população de pacientes tende a exibir aceleraçãocompatível com a distribuição de Weibull, em função de sobrevida, da formaS(t) = expí-Td7), com y=2.Para uma comparação entre um grupo de tratamento ativo complacebo, cada um com 150 pacientes, as estimativas de poder do teste declassificação logarítmica são apresentadas abaixo. Observar que abaixo dassuposições para distribuição, os testes em taxas de risco são os mesmosdaqueles nos tempos medianos para cicatrização.Tabela 2. Interpretação de Proporção de Risco, como Diferenças Medianas e Poder Aproximado para o Teste deClassificação Logarítmica
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# Supondo distribuição de Weibull com parâmetro de forma y = 2* Fonte: n-Query Advísor® 4.0Pode ser observado que qualquer diferença na mediana de maisde um dia será detectada com poder de pelo menos 88%. Por conseguinte,prevê-se, com mais de 88% de probabilidade, que com um tamanho de a-mostra de 150 pacientes em cada grupo o intervalo de confiança para otempo mediano de sobrevida estará enquadrado em um dia em torno do va-lor estimado para mediana.
A Tabela 2 é utilizada diretamente para avaliar o poder de testedas duas hipóteses seguintes, baseadas na variável primária de eficácia,tempo para cicatrização do complexo de lesões primárias (para qualquergrupo de tratamento T, 0T significa sua proporção de risco em logaritmo,comparada a placebo):
(1) Dose única de 1.500 mg de Fanciclovir versus placebo
Hoi-' Gfanciclovir 1500 mg = 0,
(2) 750 mg de Fanciclovir, duas vezes ao dia em um dia versus placebo
Ho2^ ôfanciclovir 750 mg, duas vezes, 1 dia = 0.
Se qualquer grupo de tratamento ativo particular apresentar umaproporção de risco de 1,45, o poder para detectar sua diferença do placebo,seguindo o procedimento de Bonferroni-Hochberg, não é inferior a 82%.
Avaliação de eficácia
Os intervalos de confiança apresentados terão como base co-bertura de 95%. Todos os testes estatísticos são bilaterais em a = 0,05.
Variável primária de eficácia
A variável 1, a variável primária de eficácia, é o tempo para cica-trização do complexo de lesões primárias, avaliado pelo investigador, defini-do como o tempo do início do tratamento até a perda da crosta (para lesõesvesiculares (clássicas) que evoluem somente do estágio de vesícula/ulcera,eritema é permitido).
A variável primária de eficácia, tempo para cicatrização do com-plexo de lesões primárias, avaliado pelo investigador, é analisado na popu-lação de ITT modificada por meio de duas abordagens: a estimativa primáriaé fundamentada no método de Kaplan-Meier e os testes estatísticos, no mo-delo de riscos proporcionais.Variável secundária de eficácia
As variáveis secundárias de eficácia incluem as variáveis 2-7. Avariável 2 é o tempo para cicatrização (perda de crosta) do complexo de le-sões primárias (será atribuído um tempo zero para lesões não vesiculares).A variável 3 é o tempo para cicatrização (perda de crosta) de todas as le-sões vesiculares (será atribuído um tempo zero para lesões não vesicula-res). A variável 4 é o tempo para o retorno da pele normal de todas as le-sões (sem eritema). A variável 5 é a proporção de pacientes com lesões a-bortadas (isto é, não vesiculares). A variável 6 é o percentual de pacientescom sensibilidade e dor na lesão. A variável 7 é a duração da sensibilidade edor na lesão, definido a partir do surgimento o instante em que desaparecer.
As análises de variáveis secundárias de eficácia são conduzidasno nível nominal de a igual a 0,05, sem ajuste por multiplicidade. As variá-veis de tempo para evento, variáveis 2, 3, 4 e 7, listadas acima, são analisa-das por meio de um modelo de riscos proporcionais com tratamento e centrocomo variáveis explicativas, por pacientes na população ITT. O método deverossimilhança aproximada de Efron é utilizado para resolução de empates.Cada regime de fanciclovir é comparado em relação ao placebo. São forne-cidos intervalos de confiança a 95% para as proporções de risco e temposmedianos específicos de tratamentos. As covariantes e interações, listadaspara a variável primária de eficácia, são avaliadas separadamente pelo a-créscimo de seus termos no modelo de riscos proporcionais. Os desfechosde eficácia, medidos sob a forma de proporção, variáveis 5 e 6, são compa-rados entre cada grupo de tratamento com fanciclovir e placebo por meio doteste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificado por centro.
O resultado primário os principais secundários de eficácia sãoapresentados na Tabela 3.Tabela 3. Resultado primário e os principais secundários de eficácia (Estudo 2403)
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1São apresentados tempos medianos e intervalos de confiança de 95% torno do tempo mediano2Foi atribuído para lesões abortadas um tempo para cicatrização de zero.3NS = sem significânciaPara a população de ITT modificada, tanto 750 mg de fanciclovir,mg, duas vezes ao dia, em um dia como 1.500 mg de fanciclovir, em doseúnica, são superiores ao placebo para reduzir o tempo para cicatrização,avaliado pelo investigador, do complexo de lesões primárias (p<0,001). Asproporções de risco de 750 mg e de 1.500 mg de fanciclovir-placebo, paratempo para cicatrização, foram de 2,05 e 1,64. Os tempos medianos estima-dos para cicatrização do complexo de lesões primárias foram de 4,0; 4,4 e6,2 dias, para 750 mg de fanciclovir, 1.500 mg de fanciclovir e placebo, res-pectivamente. Resultados semelhantes são obtidos quando a análise é con-duzida para a população PP. Os resultados de tempo para cicatrização detodas as lesões não abortadas (primárias e secundárias) e de todas as le-sões (não abortadas e abortadas) são compatíveis com os da variável primá-ria de eficácia (Tabela 3). Não há diferença na proporção de pacientes comlesões abortadas (variando de 29-34%) para quaisquer braços de tratamen-to. Não foram constatadas diferenças significativas entre os dois grupos detratamento com fanciclovir, em relação a qualquer um dos parâmetros deeficácia testados.
Discussão
O tempo para cicatrização de lesões primárias (aquelas que sedesenvolvem no primeiro dia) foi significativamente mais rápido para 1.500mg, em dose única, e 750 mg, duas vezes em um dia, de FCV comparadoao placebo, com tempos medianos de 4,0 e 4,4 dias versus 6,2 dias, respec-tivamente (p<,001). Da mesma forma, o tempo para cicatrização de todas aslesões (primárias e secundárias combinadas) foi diminuído nos dois gruposde FCV, comparado ao grupo do placebo, com tempos medianos de 4,5 e4,1 dias versus 6,6 dias, respectivamente (p<,001). O tempo para cicatriza-ção de lesões foi semelhante em ambos os regimes com FCV. Não houvediferenças entre os grupos relativas à proporção de pacientes com episódiosabortados. A dose alta de FCV foi bem-tolerada e tão segura quanto o placebo.
Se ingerido em uma hora do surgimento do pródromo que ante-cede os sinais clínicos de herpes labial recorrente, o tratamento de um diacom fanciclovir, na dose de 750 mg, duas vezes ao dia, ou 1.500 mg, umavez ao dia, reduziu significativamente o tempo para cicatrização de lesões,quando comparado ao placebo. O tratamento de um dia com fanciclovir paraherpes labial recorrente em pacientes imunocompetentes é um tratamentoseguro, bem-tolerado e eficaz, superior ao placebo na redução do tempopara cicatrização de lesões primárias não abortadas, lesões primárias e se-cundárias não abortadas e de todas as lesões (não abortadas e abortadas)de herpes labial recorrente.
Claims (12)
1. Método para o tratamento de herpes labial recorrente em umser humano que necessita do mesmo, este método compreendendo a admi-nistração ao referido ser humano, de uma quantidade eficaz do composto 9-(4-acetóxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (fanciclovir), ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo por um período de tratamento de um dia.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamentoé iniciado em uma hora do surgimento de pródromo.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o tratamentoé iniciado em até 24 horas do pródromo.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o período detratamento é de um dia.
5. Método de Acordo com a reivindicação 1, em que o tratamen-to é conduzido em humanos imunocompetentes com herpes labial recorrente.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o fancicloviré administrado em uma dose de 1.500 mg por um período de um dia.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o fancicloviré administrado em uma dose de 250 mg, seis vezes em um dia.
8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o fancicloviré administrado em uma dose de 500 mg, três vezes em um dia.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o fancicloviré administrado em uma dose de 750 mg, duas vezes em um dia.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o trata-mento é conduzido em seres humanos imunocompetentes com herpes labialrecorrente.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o fanciclo-vir é administrado por via oral.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to é administrado por via parenteral.
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