BRPI0609890A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Austin Chih-Yu Chen
Olivier Corminboeuf
Daniel Dube
Corinna Grisostomi
Sylvua Richard-Bildstein
Thomas Weller
Olivier Bezencon
Daniel Bur
Walter Fischli
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Thierry Sifferlen
Michel Therien
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se a novos derivados de amida de ácido piperidina carboxílico e seu uso como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A invenção também refere-se a aspectos relacionados incluindo processos para a preparação destes novos compostos, composições farmacêuticas compreendendo este compostos e especialmente o uso destes compostos como inibidores de renina.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
A invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I). Ainvenção também refere-se a aspectos relacionados incluindo processos para apreparação dos compostos, composições farmacêuticas compreendendo umcomposto de fórmula (I) e especialmente seu uso como inibidores de reninaem eventos cardiovasculares e insuficiência renal.
No sistema e renina-angiotensina (RAS) a angiotensina IIbiologicamente ativa (Ang II) é gerada por um mecanismo em duas etapas. Aenzima renina altamente específica cliva angiotensinogênio em angiotensina I(Ang I), que é então ainda processado em Ang II pela enzima conversora deangiotensina menos específico (ACE). Ang II é conhecido como trabalhandoem pelo menos dois subtipos de receptor chamados ATI e AT2. Enquanto ATIparece transmitir a maior parte das funções conhecidas de Ang II, o papel deAT2 é ainda desconhecido.
Modulação do RAS representa um avanço principal notratamento de doenças cardiovasculares. Os inibidores de ACE ebloqueadores de ATI tem sido aceitos para o tratamento de hipertensão(Waeber B. et ai, "The renin-angiotensin system: role in experimental andhuman hipertension", em Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hipertension,Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A.,Am. J. Hipertens., 1992, 5, 247S). Além disso, os inibidores de ACE sãousados para proteção renal (Rosenberg M. E. et ai, Kidney International,1994, 45, 403; Breyer J. A. et ai, Kidney International, 1994, 45, SI56), naprevenção de falha cardíaca congestiva (Vaughan D. E. et ai, Cardiovasc.Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et ai, Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl 3A),83) e infarto do miocárdio (Pfeffer M. A. et al, N. Engl. J. Med., 1992, 327,669).
As razões para desenvolver inibidores de renina incluem aespecificidade de renina (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Oúnico substrato conhecido para renina é angiotensinogênio, que pode somenteser processado (sob condições fisiológicas) por renina. Em contraste, ACEtambém pode clivar bradiquinina além de Ang I e pode ser ultrapassado porquimase, uma serina protease (Husain A., J. Hipertens., 1993, 11, 1155). Empacientes, a inibição de ACE assim leva a acúmulo de bradiquinina causandotosse (5-20%) e edema angioneurótico potencialmente afetando a vida (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al, Armais of Internai Medicine, 1992, 117, 234).Quimase não é inibida por inibidores de ACE. Assim, a formação de Ang II éainda possível em pacientes tratados com os inibidores de ACE. O bloqueiodo receptor ATI (por exemplo por losartano) por outro lado superexpõeoutros subtipos de receptor de AT (por exemplo AT2) para Ang II, cujaconcentração é significantemente aumentada pelo bloqueio de receptores deATI. Em resumo, o inibidores de renina são esperados para demonstrar umperfil farmacêutico diferente do que os inibidores de ACE e os bloqueadoresde ATI com relação à eficácia no bloqueio de RAS e em aspectos desegurança.
Somente uma experiência clínica limitada (Azizi M. et al., J.Hipertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al.,Am. Heart, 1991, 122, 1094) foicriada com inibidores de renina devido à sua atividade oral insuficientedevido a seu caráter peptidomimético. (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs,1995, 9, 645). O desenvolvimento clínico de vários compostos foiinterrompido devido a este problema junto com o custo elevado dos bens.Somente um composto contendo quatro centros quirais entrou emexperiências clínicas. (Rahuel J. et al, Chem. Biol, 2000, 7, 493; Mealy N.E., Drugs de the Future, 2001, 26, 1139). Assim, inibidores de renina comboa biodisponibilidade oral e longa duração de ação são requeridos.Recentemente, os primeiros inibidores de renina não peptídeo foram descritosque mostram uma elevada atividade in vitro (Oefher C. et al, Chem. Biol,1999, 6, 127; Pedido de Patente WO 97/09311; Mãrki H. P. et ai, II Drug,2001, 56, 21). No entanto, o estado de desenvolvimento destes compostos nãoé conhecido.
A presente invenção refere-se a inibidores de renina de umanatureza não peptídica e de peso molecular baixo. São descritos inibidores derenina oralmente ativos de fórmula (I) que tem uma longa duração de ação eque são ativos em indicações além de regulação da pressão sangüínea onde osistema renina-quimase celular pode ser ativado levando a funções locaispatofisiologicamente alteradas como remodelagem renal, cardíaca e vascular,aterosclerose, e possivelmente restenose. Assim, a presente invenção descreveestes inibidores de renina não peptídicos de fórmula (I).
Em particular, a presente invenção refere-se a novoscompostos da fórmula (I)
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em que
W é um anel fenila ou um anel aromático não benzofundido,de seis membros contendo um a quatro átomos de nitrogênio, em quereferidos anéis são substituídos por V em posição para;
V representa uma ligação; -(CH2)r-; -A-(CH2)S-; -CH2-A-(CH2)r; -(CH2)S-A-; -(CH2)2-A-(CH2)U-; -A-(CH2)V-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -0-CH2-CH(OCH3)-CH2-0-; -0-CH2-CH(CH3)-CH2-0-; -0-CH2-CH(CF3)-CH2-0-; -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0-; -0-CH2-C(CH3)2-0-; -0-C(CH3)2-CH2-0-; -OCH2-CH(CH3)-0; -0-CH(CH3)-CH2-0-; -0-CH2-C(CH2CH2)-0-; ou -O-C(CH2CH2)-CH2-0-;
A e B independentemente representam -O- ou -S-,preferivelmente -O-;
U representa arila não substituída; mono-, arila di-, tri- outetra-substituída em que os substituintes são independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de halogênio, alquila, alcóxi, e -CF3; ou mono-,heteroarila di-, ou tri-substituída em que os substituintes sãoindependentemente selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio,alquila, alcóxi, e -CF3;
Q representa metileno ou etileno, preferivelmente metileno;
M representa um grupo arila, quinolinila, isoquinolinila,diidroquinolinila ou tetraidroquinolinila em que referidos grupos podem seropcionalmente mono- ou di-substituídos com substituintes independentementeselecionados dentre o grupo consistindo de alquila; alcóxi; -OCF3; -CF3;hidroxialquila; halogênio; alquil-O-(CH2)0.4-CH2-; alquil-0-(CH2)2.4-0-;R'2N-(CH2)o-4-CH2-, em que R' é independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituído por um,dois ou três átomos de flúor), ciclopropila, ciclopropil-metila, -C(=0)0-R", e-C(=0)-R" em que R" é CrC4-alquila, -CF3, -CH2-CF3 ou ciclopropila; eR"'NH-C(=0)-(0)o-r(CH2)o-4-CH2-, em que R'" é alquila ou ciclopropila;
R1 representa alquila ou cicloalquila, preferivelmentecicloalquila como especialmente ciclopropila;
n é o inteiro 0 ou 1;
r é o inteiro 3, 4, 5, ou 6;
s é o inteiro 2, 3, 4, ou 5;
t é o inteiro 1, 2, 3, ou 4;
u é o inteiro 1, 2, ou 3; ev é o inteiro 2, 3, ou 4;
e enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeroscomo racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematosdiastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, e meso-formas,assim como sais e solvatos destes compostos, e formas morfológicas.
Os termos gerais usados acima e abaixo preferivelmente tem,nesta descrição, os seguintes significados, salvo indicado ao contrário.
Onde a forma no plural é usada para compostos, sais,composições farmacêuticas, doenças e outros, pretende-se que ela significatambém um composto, sal únicos ou semelhantes.
Qualquer referência a composto de fórmula (I) deve serentendida como fazendo referência também a enanciômeros opticamentepuros, misturas de enanciômeros como racematos, diastereômeros, misturasde diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematosdiastereoméricos, e meso-formas, assim como sais (especialmente saisfarmaceuticamente aceitáveis) e solvatos (incluindo hidratos) destescompostos, e formas morfológicas, como apropriado e expediente.
Nas definições de fórmula (I) - salvo especificado emcontrário - o termo alquila, sozinho ou em combinação com outros grupos,significa grupos de cadeia saturada, retos ou ramificados, com um a seteátomos de carbono, preferivelmente um a quatro átomos de carbono, isto éCi-C4-alquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, férc-butila, pentila, hexila e heptila. Osgrupos metila, etila e isopropila são preferidos.
O termo alcóxi, sozinho ou em combinação com outrosgrupos, refere-se a um grupo R-O-, em que R é um grupo alquila. Exemplosde grupos alcóxi são metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e férc-butóxi.
O termo hidroxialquila, sozinho ou em combinação comoutros grupos, refere-se a um grupo HO-R-, em que R é um grupo alquila.Exemplos de grupos hidroxialquila são HO-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- e CH3CH(OH)-.
O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente flúor, cloro ou bromo, especialmente flúor ou cloro.
O termo cicloalquila, sozinho ou em combinação, significaum sistema de anel hidrocarboneto cíclico saturado com 3 a 7 átomos decarbono, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila eciclo-heptila. O grupo ciclopropila é um grupo preferido.
O termo arila, sozinho ou em combinação, refere-se a umgrupo fenila, naftila ou indanila, preferivelmente um grupo fenila.
O termo heteroarila, sozinho ou em combinação, significaanéis aromáticos de seis membros contendo um a quatro átomos denitrogênio; anéis aromáticos de seis membros benzofundidos contendo um atrês átomos de nitrogênio; anéis aromáticos de cinco membros contendo umátomo de oxigênio, um de nitrogênio ou um de enxofre; anéis aromáticos decinco membros benzofundidos contendo um átomo de oxigênio, um denitrogênio ou um de enxofre; anéis aromáticos de cinco membros contendodois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio,nitrogênio e enxofre e derivados benzofundidos destes anéis; anéis aromáticosde cinco membros contendo três átomos de nitrogênio e derivadosbenzofundidos dos mesmos; um anel tetrazolila; um anel tiazinila; oucoumarinila. Exemplos destes sistemas de anel são furanila, tienila, pirrolila,piridinila, pirimidinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, imidazolila,triazinila, tiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila,benzotienila, quinazolinila e quinoxalinila.
Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de fórmula (I).
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis engloba ousais com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico,ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico,ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,ácido fumárico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácidopalmóico, ácido esteárico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácidop-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, esemelhantes que não são tóxicos para os organismos vivos ou, no caso docomposto de fórmula (I) são de natureza ácida, como uma base inorgânica,como base de metal alcalino ou metal -alcalino- terroso, por exemplo,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e semelhantes.Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, referência podeser feita notavelmente a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986),33,201-217.
Os compostos da fórmula (I) podem conter átomos de carbonoassimétricos e podem ser preparados na forma de enanciômeros opticamentepuros, misturas de enanciômeros como racematos, diastereômeros, misturasde diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematosdiastereoméricos, ou meso-formas. A presente invenção engloba todas estasformas. Misturas são separadas em um modo conhecido per se, por exemplopor cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina (TLC),cromatografia de líquido de desempenho elevado (HPLC), ou cristalização.
Compostos da invenção também incluem compostos defórmula (I) nitrosados que foram nitrosados através de um ou mais sítioscomo oxigênio (condensação de hidroxila), enxofre (condensação desulfidrila) e/ou nitrogênio. Os compostos nitrosados da presente invençãopodem ser preparados usando métodos convencionais bem conhecidos dosversados na técnica. Por exemplo, métodos conhecidos para a nitrosação decompostos são descritos em Pat. U.S. Nos. 5,380,758. 5,703,073. 5,994,294.6,242,432 e 6,218,417; WO 98/19672; e Oae et al., Org. Prep. Proc. Int.,15(3): 165-198 (1983).
Um grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é um emque n é o inteiro 1 e substituintes de anel -CO^R^-Q-M e -W-V-U são transum para cada outro.
Um grupo de compostos de fórmula (I) especialmentepreferido é o em que n é o inteiro 0 e as configurações nas posições 3 e 4 doanel piperidina de fórmula (I) são 3R e 4S, respectivamente.
Um grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é um emque M representa um grupo arila, quinolinila, isoquinolinila, diidroquinolinilaou tetraidroquinolinila em que referidos grupos podem ser opcionalmentemono- ou di-substituídos com substituintes independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de alquila; alcóxi; -OCF3; -CF3; hidroxialquila;halogênio; alquil-O-(CH2)0-4-CH2-; alquil-0-(CH2)2-4-0-; e R'2N-(CH2)o-4-CH2-, em que R' é independentemente selecionado dentre o grupo consistindode hidrogênio, alquila, ciclopropila, e -C(=0)-R" em que R" é Ci-C4-alquila,-CF3, -CH2-CF3 ou ciclopropila.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque M representa arila, preferivelmente fenila, que é especialmenteopcionalmente mono- ou di-substituída com substituintes independentementeselecionados dentre o grupo consistindo de alquila, alcóxi, -OCF3, -CF3,hidroxialquila e halogênio, preferivelmente dentre o grupo consistindo dealquila, alcóxi e halogênio.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmentepreferidos é o em que M representa o seguinte radical:<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 é metila ou cloro, R3 é hidrogênio, e R4 é hidrogênio, -CH2CH2-0-CH3, -CH2CH2CH2-0-CH3, ou R'NH-(CH2)0.rCH2- em que R' é -CH2-CHF2,-CH2-CF3, ciclopropila, -CO-CH3, -CO-CH2-CF3, -CO-CH2-CH3, ouciclopropil-carbonila, com a condição de que no caso em que R4 é hidrogênio,
R3 representa metila, metóxi, cloro, ou -0-CH2CH2-0-CH3.
Um grupo de compostos de fórmula (I) muito preferido é o emque M representa o seguinte radical:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 é cloro, R3 é hidrogênio e R4 é -CH2CH2-0-CH3.
Um grupo de compostos de fórmula (I) muito preferido é o emque M representa o seguinte radical:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 é hidrogênio, R3 é metoxietóxi e R4 é -CH2CH2CH2-0-CH3.
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque Q é metileno.
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque R1 é ciclopropila.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque W representa fenila substituída por V em posição para ou o seguinteradical:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
Outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque W representa fenila substituída por V em posição para.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmentepreferidos é o em que W representa o seguinte radical:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque V é -CH2CH20- ou -CH2CH2CH20-, em que em ambos os casos, oradical bivalente é ligado ao grupo U de fórmula (I) via seu átomo deoxigênio, ou -OCH2CH20-.
Um grupo de compostos de fórmula (I) muito preferidos é oem que V representa -OCH2CH20-.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque V é -OCH2CH20- ou especialmente -CH2CH2CH20- [preferivelmente emque a parte -CH2- de -CH2CH2CH20- é ligada ao grupo W de fórmula (I)].
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) preferidos é o emque U é uma fenila mono-, arila di-, tri- ou tetra-substituída, preferivelmenteuma fenila mono-, di-, ou tri-substituída, em que os substituintes sãoindependentemente selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio,alquila, alcóxi, e -CF3, especialmente do grupo consistindo de halogênio ealquila.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmentepreferidos é o em que U representa 2,6-dicloro-4-metil-fenila.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmentepreferidos é o em que U representa 2-cloro-3,6-difluoro-fenila.
Uma forma de realização preferida da presente invençãorefere-se a um composto de fórmula (I) em que W representa fenilasubstituída por V em posição para ou o seguinte radical:
<formula>formula see original document page 12</formula>
V representa -OCH2CH20- ou -CH2CH2CH20- em que a parte-CH2- de -CH2CH2CH20- é ligada ao grupo W de fórmula (I);
U representa fenila tri-substituída em que os substituintes sãoindependentemente selecionados dentre halogênio (especialmente flúor ecloro) e alquila (especialmente metila);
Q representa metileno;
M representa o seguinte radical:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2 é metila ou cloro, R3 é hidrogênio, e R4 é hidrogênio, -CH2CH2-0- CH3, -CH2CH2CH2-0-CH3, ou R'NH-(CH2)o-i-CH2- em que R' é alquila(opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor), ciclopropila,ciclopropil-metila, -CO-CH3, ou -CO-CH2-CF3, com a condição de que nocaso em que R4 é hidrogênio, R3 representa metila, metóxi, ou cloro;R1 representa ciclopropila; e
n é o inteiro 0 ou 1.
A presente invenção também refere-se a compostos de fórmula(I) em que os significados de um ou mais dos substituintes e símbolos comodefinidos para a fórmula (I), ou uma forma de realização preferida de fórmula(I), são substituídos por suas significados preferidos, como aqui definido,como os definidos para os grupos de compostos preferidos acima dados.
Os compostos de fórmula (I) especialmente preferidos são osselecionados dentre o grupo consistindo de:
ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (IR*, 5S*, 6R*, 75'*)-7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]nonano-6-carboxílico
ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,3,6-trifluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil] -fenil} -piperidina-3 -carboxílico
ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico e
ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,3,6-trifluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico.
Outros compostos de fórmula (I) especialmente preferidos sãoos selecionados dentre o grupo consistindo de:
ciclopropil-(2,3-dimetilbenzil)-amida de ácido (3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenóxi)etoxi] fenil} -piperidina-3-carboxílico
[2-cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
[2-cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 45)-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-r,2',3,,4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico e
[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^«S)-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-r,2',3,,4',5',6,-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico.
Outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmentepreferidos são os selecionados dentre o grupo consistindo de:
{2-cloro-5-[(2,2-difluoro-etilamino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida deácido (3R, ^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
{ 2-cloro-5 - [(3,3,3 -trifluoro-propionilamino)-metil] -benzil} -ciclopropil-amidade ácido (3R, ^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
{2-cloro-5-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida deácido (3R, ^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
[5-(acetilamino-metil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{ 4- [2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi] -fenil} -piperidina-3 -carboxílico
[2-cloro-5-(2-metilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5}-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
(2-cloro-5-metilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
{2-cloro-5-[2-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-etil]-benzil}-ciclopropil-amidade ácido (3R, 45)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3 -carboxílico
[2-cloro-5-(2-etilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico[5-(2-acetilamino-etil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico{2-cloro-5-[(2-fluoro-etilamino)-metil]-benzil} -ciclopropil-amida de ácido(3R, 45)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
(2-cloro-5-etilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico(2-cloro-5-ciclopropilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico e[2-cloro-5-(2-ciclopropilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R,^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico.
Os compostos de fórmula (I) são utilizáveis para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças como ou relacionadas com hipertensão, falhacardíaca congestiva, hipertensão pulmonar, insuficiência renal, isquemiarenal, falha renal, fibrose renal, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca,fibrose cardíaca, isquemia miocardíaca, cardiomiopatia, glomerulonefrite,eólica renal, complicações resultantes de diabetes como nefropatia,vasculopatia e neuropatia, glaucoma, pressão intraocular elevada,aterosclerose, restenose pós- angioplastia, complicações após cirurgiavascular ou cardíaca, disfunção erétil, hiperaldosteronismo, fibrose dopulmão, escleroderma, ansiedade, distúrbios cognitivos, complicações detratamentos com agentes imunossupressivos, e outras doenças conhecidascomo relacionadas com o sistema renina-angiotensina.
Os compostos de fórmula (I) são especialmente utilizáveispara o tratamento e/ou profilaxia de doenças como ou relacionadas comhipertensão, falha cardíaca congestiva, hipertensão pulmonar, insuficiênciarenal, isquemia renal, falha renal, fibrose renal, insuficiência cardíaca,hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, isquemia miocardíaca, cardiomiopatia,complicações resultantes de diabetes como nefropatia, vasculopatia eneuropatia.
Em uma forma de realização, a invenção refere-se a ummétodo para o tratamento ou profilaxia de doenças, que são associadas com adesregulação do sistema renina-angiotensina, em particular a um método parao tratamento ou profilaxia das doenças acima mencionadas, referidos métodoscompreendendo administração a um paciente de uma quantidadefarmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I).
Um outro aspecto da presente invenção refere-se acomposições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) e ummaterial veículo farmaceuticamente aceitável. ?Estas composiçõesfarmacêuticas podem ser usada para o tratamento e/ou profilaxia das doençasacima mencionadas. As composições farmacêuticas podem ser usadas paraadministração enteral, parenteral, ou tópica. Elas podem ser administradas,por exemplo, peroralmente, por exemplo na forma de comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções,emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo na forma de supositórios,parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção ou soluções deinfusão, ou topicamente, por exemplo na forma de ungüentos, cremes ouóleos.
A invenção também refere-se ao uso de um composto defórmula (I) para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamentoou profilaxia das doenças acima mencionadas.
A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuadade um modo que será conhecido de qualquer pessoa versada na técnica, (verpor exemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation andFormulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington,The Science and Practice de Pharmacy, 20th Ed., Philadelphia College dePharmacy and Science) levando os compostos de fórmula (I) descritos ou seussais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, em uma administração galênica foram,juntos com materiais veículos líquidos, ou sólidos, apropriados, não tóxicos,inertes, terapeuticamente compatíveis, e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos comuns.
Compostos de fórmula (I) ou as composições farmacêuticasacima mencionados são também de uso em combinação com outroscompostos farmacologicamente ativos, como ACE-inibidores, inibidores deendopeptidase neutral, antagonistas de aldosterona, antagonistas de receptorde angiotensina II, antagonistas de receptores de endotelina, vasodiladores,antagonistas de cálcio, ativadores de potássio, diuréticos, simpatolíticos,antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos e/ou outrasdrogas benéficas para a prevenção ou tratamento das doenças acimamencionadas como inibidores de 1 lbeta-hidroxiesteróide desidrogenase eativadores de guanilato ciclase solúveis.
A presente invenção também refere-se a pró-fármacos de umcomposto de fórmula (I) que converte in vivo para o composto de fórmula (I)Como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula (I) é assimentendido como se referindo também aos pro-fármacos correspondentes docomposto de fórmula (I), como apropriado e expediente.
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir d eum composto de tipo A (WO 03/093267; WO 04/002957) como descrito emEsquema 1, em que W, V, U, e n são como definidos para fórmula (I). PGrefere-se a um grupo de proteção apropriado. Rb refere-se a um ésterapropriado que pode ser clivado depois, por exemplo, por saponificação ouhidrogenação. Durante a saponificação de um composto de tipo A, umcomposto de tipo B é formado com um rendimento de 20-100% dependendodas condições, enquanto a ligação dupla foi parcialmente mudada para umaposição desconjugada. Este composto pode ou não ser separado do análogocorrespondente com uma dupla ligação ainda conjugada, e uma copulação deamida por exemplo leva então a um composto de tipo C, em que R1, Q, e Msão como definidos para fórmula (I). Durante a copulação de amida, porotimização das condições, a ligação dupla pode ser deslocada quase quecompletamente. Composto de tipo C é então reduzido em um composto detipo D. Finalmente, a desproteção leva a um composto de fórmula (I). Comoevidente, a redução também pode acontecer em um composto de tipo B, que,neste caso, é separado de seu regioisômero com uma ligação dupla aindaconjugada. Neste caso, um composto de tipo E é obtido, que é transformadoem um composto de tipo D após copulação da amida. Se n = 0, o compostoconjugado de tipo A ou B pode ser reduzido no composto saturadocorrespondente com magnésio em metanol. Após equilibrar o estereoisômeroírarcs-configurado é isolado. Saponificação (se necessário) leva ao compostode tipo E.
Será evidente para o versado na técnica que a seqüência de trêsetapas pode ser invertida ou modificada na maior parte dos casos. Odeslocamento da ligação dupla em um composto de tipo B, e sua redução emcompostos D e E, leva a misturas de estereoisômeros. Estes estereoisômerospodem ser separados por metodologias padrões, como cromatografia decoluna cintilante, HPLC, ou HPLC quiral.Esquema 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
Além de um composto de tipo F pode ser usado, como descritoem Esquema 2, em que Rb refere-se um substituinte éster apropriado, e Rapara um precursor do substituinte V como definido para fórmula (I). Estecomposto de tipo F é transformado em um composto de tipo G, que, por suavez, é transformado em um composto de tipo H, usando condições decopulação de amida que favorecem o deslocamento da ligação dupla.Redução da ligação dupla leva a um composto de tipo J, que é entãotransformado em um composto de fórmula (I). Também, um composto de tipoF pode ser reduzido em um composto de tipo K. A cadeia U-V-W- écompletada para dar um composto de tipo L, então o éster é hidrolisado emum composto de tipo E.Esquema 2
<formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplos
Abreviaturas (como usado aqui):
Ac Acetila
AcOH ácido acético
Ang Angiotensina
aq. aquoso
9-BBN 9-Borabiciclo[3,3,l]nonano
Boc fórc-Butiloxicarbonila
BSA albumina de soro bovino
Bu Butila
BuLi Butil lítiocone. Concentrado
Cy Ciclo-hexila
DIPEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-7V,A^-Dimetilaminopiridina
DMF A^-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EDC.HC1 Cloridrato de Etil-A^ Af-dimetilaminopropilcarbodiimida
EIA Imuno teste de enzima
ELSD Detecção de difusão de luz evaporativa
eq. Equivalente(s)
ES Eletropulverização
Et Etila
EtOAc acetato de etila
EtOH Etanol
FC cromatografia cintilante
h hora(s)
Hex Hexano
HOBt Hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia de líquido de desempenho elevado
LC-MS cromatografia de líquido - espectroscopia de massa
Me Metila
MeOH Metanol
min minuto(s)
MS espectroscopia de massa
NMO oxido de N- metil morfolina
OAc Acetato
OD densidade óptica
org. orgânico
PBS solução salina tamponada com fosfatoPG grupo de proteção
Ph Fenila
Rf valor de retenção (em TLC)
rt temperatura ambiente
sat. saturado
sol. Solução
TBAC cloreto de tetrabutilamônio
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio triidratado
TBDMS terc-Butildimetilsilila
TBTU tetrafluoroborato de O
metilurônio /Bu terc-butila
Tf Trifluorometilsulfonila
TFA ácido tricloroacético
THF Tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
tR tempo de retenção
UV ultra violeta
Vis visível
Condições HPLC- ou LC-MS- (se não indicado de outro modo)
Analítico: coluna Zorbax 59 SB Aqua, 4,6 x 50 mm de Agilent
Technologies. Eluentes: A: acetonitrila; B: H20 + 0,5% TFA. Gradiente: 90%
B -> 5% B durante 2 min. Fluxo: 1 mL/min. detecção: UV/Vis + MS.
Preparativo: coluna Zorbax SB Aqua, 20 x 500 mm de AgilentTechnologies. Eluente: A: Acetonitrila; B: H20 + 0,05% hidróxido de amônio(25% aq.). Gradiente: 80% B -> 10% B durante 6 min. Fluxo: 40 mL/min.
Detecção: UV + MS, ou UV + ELSD.
Quiral, analítico: coluna Regis Whelk, 4,6 x 250 mm, 10 um.
Eluente A: EtOH + 0,05% Et3N. Eluente B: hexano. Condições isocráticas, 1mL/min. A mistura isocrática pode variar dependendo dos compostos.
Quiral, preparativo: As condições analíticas, mas em umacoluna Regis Whelk 01, 50x250 mm, fluxo a 100 mL/min.
Procedimento geral para uma copulação Mitsunobu e uma desproteçãoBoc
O desejado fenol (2 eq.) é colocado em um frasco de reação.Composto J3 ou J4 (cerca de 80 mg, 1 eq.) dissolvido em tolueno (1 mL) éadicionado, seguido por adição de dipiperidina azodicarboxílica (2 eq.)dissolvida em tolueno (1 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 efinalmente PBu3 (3 eq.) é adicionado. A reação é aquecida a 90 °C (em umsistema pré-aquecido) durante 1 h, então resfriado novamente a temperaturaambiente. Et20 (5 mL) é adicionado, a mistura é filtrada, e os solventes sãoevaporados sob pressão reduzida. O intermediário bruto é purificado porHPLC fase reversa. O produto límpido é dissolvido em dioxano (1 mL), eHC1 em dioxano (4M; 1 mL) é adicionado. A mistura é agitada a temperaturaambiente durante 2 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida paradar o sal cloridrato de composto de fórmula final (I).Condições gerais A para uma copulação de amida
HOBt (16,9 mg, 0,125 mmol), DMAP (3,05 mg, 0,025 mmol),DIPEA (0,068 mL, 0,40 mmol) e EDC.HC1 (28,8 mg, 0,150 mmol) foramadicionados a uma mistura de um ácido carboxílico (0,100 mmol) e de umaamina (0,100 mmol) em CH2C12 (1,00 mL). A mistura foi agitada durante 4dias a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Isolute® (0,6 gde sorvente preparado com 1 mL aq. 1M HC1). A camada orgânica foievaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outrapurificação.
Condições gerais B para uma Boc-desproteção
O material de partida foi dissolvido em CH2C12 (1 mL), e a sol.foi resinada a 0 °C. HC1 (4M em dioxano, 0,5 mL), e a mistura foi agitadadurante 1 h enquanto aquecendo a temperatura ambiente. Aq. 1M NaOH foiadicionado, e a mistura foi agitada ainda durante 5 min. As camadas foramseparadas, e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida.Purificação por HPLC (acetonitrila com 0,05% aq. cone. NH3 / água 10:9090:10 sobre uma coluna X-bridge) deu o composto titular.
Condições gerais C para uma copulação de amida sobre o cloreto deácido
O ácido carboxílico de partida (1,00 eq.) foi dissolvido emtolueno (14 mL/mmol de ácido carboxílico), e DMF (quantidade catalítica)foi adicionado. Cloreto de oxalila (1,30 eq.) foi adicionado, e a mistura foiagitada durante 1 h a temperatura ambiente. Os solventes foram removidossob pressão reduzida, e o cloreto de ácido bruto foi dividido em porções de0,100 mmol- das seguintes copulações de amida. Esta porção do cloreto deácido (0,100 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (1,00 mL), e Et3N (0,014 mL,0,10 mmol) e uma solução da amina desejada (0,100 mmol) em CH2C12 (0,50mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 h a temperatura ambiente,e foi filtrada através de Isolute®, pré-lavada com aq. 1M HC1. Após eluiçãocom CH2C12, a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida, e oresíduo foi usado na próxima etapa sem purificação.
6-Éster etílico de 3-Éster terc-butílico de ácido (rac.)-(lff*, 5£*)-9-metil-7-trifluorometanossulfoniióxi-3,9-diaza-biciclo [3,3,l]non-6-eno-3,6-dicarboxílico
6-éster etílico de -éster fórc-butílico de ácido (rac.)-(lR*,55'*)-9-metil-7-oxo-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]nonano-3,6-dicarboxílico 3 (WO2003/093267, 99,58 g, 305 mmol) foi dissolvido em THF seco (1450 mL) soba atmosfera de nitrogênio e a mistura resinada a 0 °C. NaH (16,64 g; 55 %dispersão em óleo mineral, 381 mmol) é adicionado por porções de 2 gdurante um período de 35 min, mantendo a temperatura entre 0 e 4 °C. H2gasoso evolveu. Após a adição a mistura é amarelo-verde e é uma suspensãoleve. A mistura de reação é agitada durante 75 min a 0 a 4 °C. Tf2NPh(128,6g, 360 mmol) é então adicionado como um sólido em 5 min. A misturade reação se torna marrom. O banho de resfriamento é removido e a reação éagitada durante o final de semana em temperatura ambiente. A mistura dereação é despejada sobre 1 L de gelo/água e os solventes são removidos sobpressão reduzida. A fase de água restante é extraída com (3 x 500 mL)EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (500 mL) esalmoura (500 mL). A fase orgânica é então secada sobre MgS04, filtrada, eevaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo marrom bruto (174 g) sãoadicionados 0 mL de pentano e a mistura é agitada a 4 °C durante a noite. Oscristais são filtrados e lavados com hexano frio (70 mL) e uma mistura fria dehexano/Et20 (4:1, 100 mL). Isto resultou em 84 g de produto contendo algumTfNHPh. Este material é filtrado sobre sílica gel (75 g). TfNHPh é lavadocom CH2C12. Este produto é subseqüentemente lavado com EtOAc (3 vezes 1L) para dar o composto titular após evaporação sob pressão reduzida. Ocomposto titular é obtido em três frações: a) 44,45 g de cristais de brancoindefinido, b) 27,98 g de poucos cristais marrons, e c) 15 g de um óleoamarelo contendo o produto e TfNHPh. Após 2 dias o TfNHPh contido emfrações c) cristaliza. Ele é filtrado para dar 9,43 g do produto como um óleomarrom.
Tratamento dos Hcores-mãe
Os licores -mães combinados obtidos acima são concentradossob vácuo. O resíduo de óleo marrom (75 g) é purificado por FC (1500 gsílica gel) usando um gradiente de (EtOAc/heptano 1-9 -> EtOAc). A colunaé então lavada com EtOAc/MeOH 9:1. O composto titular é isolado como25,44 g de um sólido branco indefinido como o produto puro. LC-MS: tR =0,87 min; ES+: 459,24.
l-Alil-4-bromo-benzeno
Mg (8,76 g, 360 mmol) é colocado em suspensão em THF (90mL) sob nitrogênio em um frasco de três gargalos equipado com umcondensador e funil de gotejamento. O funil de gotejamento é cheio com 1,4-dibromobenzeno (77,3 g, 327 mmol) em THF (40 mL). Cerca de 5% desolução de 1,4-dibromobenzeno é adicionado com cuidado à suspensão deMg- e a reação é iniciada com a ajuda de uma pistola de calor. Quando areação começa, a solução de 1,4-dibromobenzeno é adicionada em talvelocidade de modo que a mistura de reação está refluxando suavemente(cerca de 20 min). A mistura é agitada durante mais 30 min, e é resfriada a 0°C. THF (100 mL) é adicionado e o funil de gotejamento é cheio com umasolução de brometo de alila (30,5 mL, 360 mmol) em THF (50 mL). Asolução de brometo de alila é adicionada lentamente, mantendo a temperaturade reação abaixo de 20 °C. Quando a adição está completa, a mistura éagitada durante mais 30 min, enquanto sendo resfriada a 0 °C. Aq. 1M HC1 éadicionado. A mistura é diluída com Et20, e lavada com aq. 1M HC1 esalmoura. Os extratos aquosos combinados são retro-extraídos com Et20. Osextratos orgânicos combinados são secados sobre MgS04, filtrados, e ossolventes são removidos sob pressão reduzida. Destilação do resíduo (11mbar, 88-92 °C) deu o composto titular (39,3 g, cerca de 61%), junto comoutra impureza não identificada.
3-(4-Bromo-fenil)-propan-l-ol
H3 (1M em THF, 412 mL, 412 mmol) é adicionado a umasolução de l-alil-4-bromo-benzeno (204 g, 1,03 mmol) em THF (1,00 L) sobnitrogênio a 0 °C. A mistura é agitada durante a noite enquanto aquecendo atemperatura ambiente. Aq. NaOH (2,5M, 1,65 L, 4,12 mol) é adicionado, e amistura é resfriada a 0 °C. H202 (35%, 480 mL, 5,15 mol) é gotejado comcuidado, e a mistura é agitada durante 3 h. Et20 é adicionado, e as fases sãoseparadas. A camada orgânica é lavada com água (lx), e salmoura (lx). Acamada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes sãoremovidos sob pressão reduzida. Purificação por FC (Et20/éter de petróleo1:1-» Et20) deu o composto titular (97,4 g, 44%).[3-(4-Bromo-fenil)-propoxi]-tórc-butil-dimetil-silano
Uma solução de 3-(4-bromo-fenil)-propan-l-ol (49,4 g, 230mmol) em DMF (500 mL) é resfriada a 0 °C, e imidazol (23,77 g, 349 mmol)e TBDMS-C1 (52,6 g, 349 mmol) são adicionados. A mistura é agitadadurante a noite, enquanto aquecendo a temperatura ambiente. A mistura édiluída com heptano (1,0 L) e aq. sat. NH4CI (800 mL), e a mistura é agitada.As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com heptano, e osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura. Os extratosorgânicos são secados sobre MgS04, filtrados, e os solventes são removidossob pressão reduzida. Purificação por FC (Et20/heptano 1:99 —> 1:19) deu ocomposto titular (68,1 g, 90%). LC-MS: tR = 1,24 min.2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etanol
Em um frasco de três gargalos equipado com um contador degotículas de gás e um sistema de resfriamento eficiente, uma mistura de 2,6-dicloro-p-cresol (20,0 g, 113 mmol), [l,3]dioxolan-2-ona (9,95 g, 113 mmol)e imidazol (115 mg, 1,70 mmol) foi aquecida a 160 °C durante 25 h. Amistura foi deixada resinar a temperatura ambiente. Purificação por FC(Et20/heptano 1,1) deu o composto titular (18,7 g, 75%). LC-MS: tR = 0,88 min.
5-Bromo-2-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-piridina
Uma solução de 2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etanol (18,6 g,84 mmol) em TFDF (360 mL) foi resfriada a 0 °C. NaH (cerca de 55% emóleo, 6,60 g, cerca de 153 mmol) foi adicionado em porções, e a mistura foiagitada a temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 2,5-dibromopiridina (18,0 g, 76,3 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado emgotas, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 90 min. A mistura foideixada resfriar a temperatura ambiente, e gelo foi adicionado com cuidado.
Os solventes foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, e o resíduofoi diluído com EtOAc. Esta mistura foi lavada com NH4CI aq. sat. Acamada aquosa foi retro-extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, filtrados, eos solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto porFC (EtOAc/heptano 3:97) deu o composto titular (22,7 g, 79%). LC-MS: tR =1,13 min; ES+: 378,08.
5-Bromo-2-cloro-Af-ciclopropil-benzamida
A uma suspensão de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico (17,6 g,75 mmol) em CH2C12 (180 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (7,0 mL, 83mmol). DMF (8 gotas) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h atemperatura ambiente ( evolução de gás). A mistura foi reduzida sob pressãoreduzida, e o resíduo bruto foi diluído com CH2C12 (530 mL). A mistura foiresfriada a 0 °C, e uma solução de ciclopropilamina (5,8 mL, 83 mmol) emCH2C12 (45 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 10min a 0 °C, e foi deixada aquecer a temperatura ambiente. DIPEA (14,3 mL,84 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 h a temperaturaambiente. A mistura foi diluída com mais CH2C12, e foi lavada com aq. 10%HC1, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada,e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi trituradocom hexano, filtrado, e secado sob vácuo elevado para dar o composto titular(19,3 g, 94%). LC-MS: tR - 0,84 min; ES+: 316,89.
2-Cloro-Af-ciclopropil-5-(3-metóxi-propenil)-benzamida
5-Bromo-2-cloro-ALciclopropil-benzamida (19,3 g, 70,5mmol) foi dissolvida em uma mistura de DMF (350 mL) e 1-propanol (210mL). Pd(OAc)2(PPh3)3 (2,64 g, 3,53 mmol) foi adicionado. (£)-2-(3-Metoxipropenil)4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (15 mL, 70,5 mmol)foi adicionado através de uma seringa, e aq. 2M Na2C03 (123 mL) foiadicionado. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h, e deixada resfriar atemperatura ambiente. Aq. 10% HC1 foi adicionado com cuidado até um pHde 2 ser alcançado. Os solventes foram parcialmente removidos sob pressãoreduzida, e o resíduo foi extraído com Et20 (3x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgS04,filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (EtOAc/heptano 1:2 -> 1:1 -> EtOAc) deu o composto titular(12,7 g, 68%). LC-MS: tR = 0,82 min; ES+: 266,17.
2-Cloro-N-cicIopropil-5-(3-metóxi-propil)-benzamida
2-cloro-iV-ciclopropil-5-(3-metóxi-propenil)-benzamida (12,6g, 47,6 mmol) foi dissolvida em tolueno seco (650 mL). DMF seco (70 mL)foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 110 °C. Benzensulfonila hidrazina(24,5 g, 143 mmol) foi adicionada em três porções durante 3 h. A mistura foiaquecida durante um tempo total de 3 h, e deixada resfriar a temperaturaambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foidiluído com Et20. A mistura foi lavada com água, e a fase aquosa foi retro-extraída com Et20 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água, e salmoura, secados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC(EtOAc/heptano 1:9 ->> 1:4 -> 1:3 -> 1:1) deu o composto titular (10,0 g,78%). LC-MS: tR = 0,83 min; ES+: 268,19.
[2-Cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-aminaLÍAIH4 (5,70 g, 151 mmol) foi adicionado em porções a umasolução de 2-cloro-N-ciclopropil-5-(3-metóxi-propil)-benzamida (10 g, 37,7mmol) em THF (230 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a misturafoi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e foi resinada a 0 °C. Água (7,5 mL), aq. 15% NaOH(17 mL), e água (5,7 mL) foram adicionados com cuidado. A mistura foifiltrada, e o precipitado foi lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, e a mistura resultante foilavada com água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (EtOAc/heptano 1:4 —> 1:3 —> 1:2) deu o composto titular(5,60 g, 59%). LC-MS: tR = 0,86 min; ES+: 254,19.
Procedimento geral para a aminação redutiva de benzaldeídos substituídoscom ciclopropilamina:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma solução de benzaldeído substituído (17,8 mmol, 1,0 eq.),ciclopropilamina (3,13 mL, 44,5 mmol, 2,5 eq.) e cianoboroidreto de sódio(1,34 g, 21,4 mmol, 1,2 eq.) em MeOH (100 mL) foi tratada com adição emgotas de ácido acético glacial (3,06 mL, 53,4 mmol, 3,0 eq.). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h durante a noite. Amistura de reação foi resfriada bruscamente por adição em gotas de NaHC03,sat. aq. e concentrada sob pressão reduzida para remover o MeOH. O resíduobruto foi despejado em um funil separador de 250 mL contendo NaHC03 sat.aq. (150 mL), e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas econcentradas sob pressão reduzida. Purificação por FC deu o produtobenzamina.
Procedimento geral para Boc-proteção de ciclopropilbenzaminas:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma solução de ciclopropilbenzamina (43,7 mmol, 1,0 eq.) emuma mistura bifásica de CH2C12 (50 mL) e 1M aq. NaOH (50 mL) foi tratadacom Boc20 (15,1 mL, 65,6 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada atemperatura ambiente com vigor durante 16 h. A mistura foi despejada em umfunil separador de 500 mL contendo H20 (300 mL), e extraída com CH2C12 (3x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
Purificação por FC deu a amina Boc-protegida.
Procedimento geral para alilação de ciclopropilbenzaminas Boc-protegidas:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um frasco de fundo redondo, secado com chama ou tuboSchlenk, sob N2 foi adicionado Pd[PCy3]2 (0,05 eq.), CsF (2,0 eq.) e ocorrespondente brometo de arila (1,0 eq.). Se o cloreto de arila foi usadocomo um material de partida, o Pd[PíBu3]Br)2 dímero (0,025 eq.) foi usadoem vez do catalisador Pd[PCy3]2. o frasco foi evacuado sob pressão reduzida(0,1 mm Hg) e retro-cheio com N2 (repetido 3 vezes). Os sólidos resultantesforam dissolvidos em THF anidro ou dioxano (0,15 M sol.) e tri-«-butilalilestanho (1,5 eq.) foi adicionado e a resultante mistura foi refluxada durante 8-16 h, até TLC mostrar consumo completo de material de partida. A mistura dereação foi resfriada a temperatura ambiente, e filtrada através de um chumaçode sílica gel em um funil de vidro sinterizado, lavando com Et20. O filtradofoi concentrado e purificado por FC para dar o derivado alilbenzamidacorrespondente.
Procedimento geral para hidroboração /oxidação de alilbenzaminas:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um frasco de fundo redondo, secado com chama equipadocom uma barra de agitação magnética foi adicionada a alilbenzamina (1,0 eq.)e THF anidro (0,3 M sol.). A sol. foi resfriada a 0 °C e complexo borano-sulfeto de dimetila (1,1 eq.) foi adicionado em gotas durante 20 min. A sol.foi agitada a 0 °C durante 1 h então deixada aquecer a temperatura ambiente,e agitada durante um adicional de 2 h. A sol. foi resfriada a 0 °C e 1M aq.NaOH foi adicionado em gotas (CUIDADO-REAÇÃO EXOTÉRMICA)seguido por em gotas adição de 30% aq. H2O2. A mistura foi deixada aquecera temperatura ambiente, e agitada durante 2 h. A mistura foi despejada em umfunil separador contendo H20 e extraída com Et20 (3 vezes). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSC>4,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por FC deu oproduto de álcool desejado.
Procedimento geral para clivagem oxidativa /redução de alilbenzaminas:
Uma solução de alilbenzamina (1,0 eq.) em CH2CI2 (0,4 Msol.) foi resfriada a -78 °C e gás O3 foi introduzido na solução usando um tubode dispersão de gás. O gás ozônio foi introduzido até todo o material departida ter sido consumido, como determinado por TLC, e a mistura de reaçãomanteve uma cor azul claro. A reação foi agitada a -78 °C durante 20 min,então EtOH (0,5 M sol.) e NaBEU (2,5 eq.) foram adicionados. A mistura foideixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite (16 h). A mistura dereação foi resfriada bruscamente com adição em gotas de NH4CI (5 mL) sat.aq., e despejada em um funil separador contendo NH4CI sat. aq.. A mistura foiextraída com Et20 (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. Purificação por FC deu o álcool desejado.Procedimento geral para eterificação de álcoois primários aromáticos comiodeto de metila:<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma suspensão do álcool primário (1,0 eq.) em THF (0,25 Msol.) foi resfriada a 0 °C e tratada com NaH (60% em óleo, 2,0 eq.). A misturaresultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e então a temperatura ambientedurante mais 30 min. A suspensão foi re-resfriada a 0 °C e então Mel (8,0 eq.)foi adicionado em uma porção única. A mistura de reação foi agitada a 0 °Cdurante 30 min, a temperatura ambiente durante 30 min, e então aquecida emrefluxo durante 4 h até todo o material de partida ser consumido comodeterminado por TLC. A mistura de reação resfriada foi resfriadabruscamente com em adição em gotas de NH4CI sat. aq. e despejada em umfunil separador contendo NH4CI sat. aq., e extraída com EtOAc (3 vezes). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobreMgSC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por FC deuo éter metílico.
Procedimento geral para desproteção de ciclopropilbenzaminas Boc-protegidas
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução de ciclopropilbenzamina Boc-protegida (1,0eq.) em CH2C12 (0,1-0,5 M sol.) foi adicionado 4 M HC1 em dioxano (5,0eq.). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 8-16 haté TLC mostrar completa conversão de material de partida. A reação foidespejada em um funil separador contendo 1M aq. NaOH, e extraída comCH2C12 (3 vezes). Purificação por FC deu a amina livre correspondente.(5-Bromo-2-cloro-benziIoxi)-/e/*c-butil-dimetil-silano
TBDMS-C1 (10,6 g, 66,7 mmol) foi adicionado a uma soluçãode (5-bromo-2-cloro-fenil)-metanol (12,8 g, 55,6 mmol) e imidazol (9,42 g,138 mmol) em DMF (190 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 0°C, e NH4C1 aq. sat. foi adicionado. A mistura foi extraída com heptano (2x).Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSC>4, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo porFC (heptano -> EtOAc/heptano 1:49) deu o composto titular (18,0 g, 96%).LC-MS:tR= 1,22 min.
3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído
BuLi (1,6M em hexano, 46,6 mL, 74,6 mmol) foi adicionado auma solução de (5-bromo-2-cloro-benziloxi)-fórc-butil-dimetil-silano (16,7 g,49,7 mmol) em THF (500 mL). A mistura foi agitada durante 30 min a -78°C, e DMF (19,2 mL, 249 mmol) foi adicionado em tal taxa que a temperaturanão se elevou acima de -70 °C. A mistura foi agitada durante 30 min a -78°C, e foi deixada aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi despejadasobre NH4CI aq. sat.. A mistura resultante foi extraída várias vezes comEtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04,filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (EtOAc/heptano 1:4) deu o composto titular (11,2 g, 79%).LC-MS: tR= 1,15 min.
Ester tefc-butílico de ácido [3-(fm>butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico
2,2-Difluoroetilamina (660 mg, 7,90 mmol) foi adicionada auma solução de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído(1,50 g, 5,27 mmol) em MeOH (53 mL). A mistura foi aquecida em refluxodurante 4 h, e foi deixada resfriar a temperatura ambiente. NaBFLj (300 mg,7,90 mmol) foi adicionado com cuidado por porções, e a mistura foi agitadadurante 1 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e oresultante óleo foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com NaHCÜ3 aq.sat. e salmoura. A camada orgânica foi secado sobre MgSC>4, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida para dar [3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-(2,2-difluoro-etil)-amina (1,86 g)como um óleo bruto límpido que foi usado ainda diretamente. Este materialbruto foi dissolvido em CH2C12 (53 mL), e DIPEA (2,7 mL, 15,6 mmol) foiadicionado, seguido por Boc20 (1,70 g, 7,90 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com CH2CI2 (50 mL),e lavada com aq. 1M HC1, NaHC03 aq. sat., e salmoura. A camada orgânicafoi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 5:95) deu o compostotitular (2,27 g, 96%). LC-MS: tR = 1,22 min.
Ester terc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico
TBAF (1M em THF, 9,57 mL, 9,57 mmol) foi adicionado emgotas a uma solução de éster terobutílico de ácido [3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico (2,15 g, 4,78mmol) em THF (48 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquantoaquecendo a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, e aresultante mistura foi lavada com NH4CI aq. sat. (2x) e salmoura (lx). Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano30:70) deu o composto titular (591 mg, 37%). LC-MS: tR = 0,97 min; ES+:336,09.
Éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico
M11O2 (830mg, 8,59 mmol) foi adicionado a uma solução deéster ferc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico (577 mg, 1,72 mmol) em CH3CN (35 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 4,5 h, e MnÜ2 (830mg, 8,59 mmol) foiadicionado novamente. A mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foifiltrada sobre Celite, e o precipitado foi lavado com CH3CN e CH2CI2. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto titular bruto(563 mg, 98%) que foi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,03 min.
Ester terc-butílico de ácido (4-cloro-3-eiclopropilaminometil-benzil)-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico
A mistura de éster ferobutílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico (563 mg, 1,69 mmol) e ciclopropilamina(0,180 mL, 2,52 mmol) em MeOH (18 mL) foi aquecida em refluxo durante 4h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente. NaBLLj (96 mg, 2,53mmol) foi adicionado por porções, e a reação foi agitada durante 1 h. Ossolventes foram removidos sob pressão reduzida, e o óleo resultante foidiluído com EtOAc. A mistura foi lavada com NaHC03 aq. sat. e salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH95:5) deu o composto titular (558 mg, 88%). LC-MS: tR = 0,76 min; ES+:375,17.
3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído oxima
3-(fórc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído(12,7 g, 44,6 mmol) foi dissolvido em CH3CN (53 mL). A esta solução, foiadicionado NaHC03 (11,2 g, 134 mmol), e a mistura foi agitada com vigordurante 5 min. Água (96 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10min. NH2OH.HCl (6,20 g, 89,2 mmol) foi adicionado em gotas, seguido porTBAC (622 mg, 2,24 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambientedurante 1 h, e AcOH (4,00 mL) foi adicionado em gotas a pH 6-7. A misturafoi diluída com água (100 mL), e esta mistura foi extraída com Et20 (3x). Osextratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Secagem do resíduo sobvácuo elevado deu o composto titular bruto (15,1 g, 98%) que foi usado semoutra purificação. LC-MS: tR = 1,09 min; ES+: 341,13.
3-(/erc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzilamina
LÍAIH4 (4,11 g, 108 mmol) foi adicionado em porções a umasolução de 3-(tórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído oxima(13,0 g, 43,4 mmol) em Et20 (433 mL). A mistura foi agitada durante lhatemperatura ambiente. Tartrato de potássio sódio aq. sat. (400 mL) foiadicionado com cuidado a uma mistura. A mistura foi agitada durante 3 h, efoi extraída com Et20 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secadossobre MgSC>4, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Secagem sob vácuo elevado deu o composto titular bruto (12,4 g, rendimentoquantitativo) que foi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,84 min;ES+: 327,37.
AL[3-(tó/*c-Butil-dimetil-siIaniloximetil)-4-cIoro-benzil]-3,3,3-trifluoro-propionamida
TBTU (3,37 g, 10,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzilamina (2,00 g, 7,00 mmol),DIPEA (4,80 mL, 28,0 mmol) e ácido 3,3,3-trifluoro propiônico (0,927 mL,10,5 mmol) em CH2C12 (70 mL). A mistura foi agitada a temperaturaambiente durante 1 h. CH2C12 (30 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavadacom NH4CI aq. sat. (2x), 1M NaOH aq. (lx) e salmoura (lx). A camadaorgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 40:60)deu o composto titular (1,80 g, 65%). LC-MS: tR = 1,10 min; ES+: 396,15.
Ar-(4-Cloro-3-hidroximetil-benzil)-3,3»3-trifluoro-propionamida
TBAF (1M em THF, 9,10 mL, 9,10 mmol) foi adicionado auma solução de A^-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-3,3,3-trifluoro-propionamida (1,80 g, 4,55 mmol) em THF (45 mL) a 0 °C. Amistura foi agitada durante 1 h enquanto aquecendo a temperatura ambiente.EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com NH4CI aq. sat.(3x) e água (4x). A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC(EtOAc/heptano 70:30) deu o composto titular (835 mg, 65%). LC-MS: tR =0,76 min; ES+: 323,02.
A^(4-Cloro-3-formil-benzil)-3,3,3-trifluoro-propionamida
Mn02 (1,44 g, 14,9 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-3,3,3-trifluoro-propionamida (841 mg, 2,99mmol) em CH3CN (60 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambientedurante 3 h. Mn02 (1,44 g, 14,9 mmol) foi adicionado novamente, e a misturafoi agitada durante 90 min. A mistura foi filtrada sobre Celite, e o precipitadofoi lavado com CH3CN e CH2C12. Os solventes foram removidos sob pressãoreduzida, e o resíduo foi secado sob vácuo elevado, dando o composto titularbruto (840 mg, rendimento quantitativo) que foi usado sem purificação. LC-MS: tR = 0,84 min; ES+: 341,21.
A^(4-Cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-3,3»3-tí"ifl«oro-propionamida
A mistura de 7V-(4-cloro-3-formil-benzil)-3,3,3-trifluoro-propionamida (840 mg, 3,00 mmol) e ciclopropilamina (0,320 mL, 4,51mmol) em MeOH (30 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foideixada resfriar a temperatura ambiente. NaBFL, (170 mg, 4,51 mmol) foiadicionado em porções. A mistura foi agitada durante 1 h, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, e amistura resultante foi lavada com NaHCÜ3 aq. sat. e salmoura. A camadaorgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) deuo composto titular (929 mg, 96%). LC-MS: tR = 0,64 min; ES+: 321,05.
Ester terc-butílico de ácido [3-(terc-butil-dimetiI-siIaniloximetil)-4-cloro-benzilj-ciclopropilmetil-carbâmico
A mistura de 3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzilamina (2,00 g, 7,00 mmol) e ciclopropancarboxaldeído (0,784 mL, 10,5mmol) em MeOH (70 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 h. A misturadeixada resfriar a temperatura ambiente. NaBILi (397 mg, 10,5 mmol) foiadicionado em porção, e a mistura foi agitada durante 1 h a temperaturaambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o óleoresultante foi diluído com EtOAc. A mistura resultante foi lavada comNaHCC>3 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar a [3-(íerc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-ciclopropilmetil-aminabruta. Este produto bruto foi dissolvido em CH2C12 (70 mL). DIPEA (3,60mL, 21,0 mmol) e Boc20 (2,30 g, 10,5 mmol) foram adicionados. A misturafoi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, e a mistura foi diluída comCH2C12 (30 mL). A mistura resultante foi lavada com 1M HC1 aq., NaHC03aq. sat., e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC(heptano -> EtOAc/heptano 10:90) deu o composto titular contaminado comBoc20 (3,60 g, rendimento quantitativo). LC-MS: tR = 1,25 min; ES+: 440,80.
Ester ferc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-ciclopropilmetil-carbâmico
TBAF (1M em THF, 14,0 mL, 14,0 mmol) foi adicionado auma solução de éster fórc-butílico de ácido [3-(fórobutil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-ciclopropilmetil-carbâmico (3,08 g, 7,00mmol) em THF (68 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquantoaquecendo a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, e a mistura foilavada com NH4CI aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobreMgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH 9:1) deu o compostotitular (1,00 g, 44%). LC-MS: tR = 0,99 min; ES+: 326,10.
Éster ferc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-ciclopropilmetil-carbâmico
Mn02 (1,48 g, 15,3 mmol) foi adicionado a uma solução deéster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-ciclopropilmetil-carbâmico (1,00 g, 3,07 mmol) em CH3CN (61 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 4 h, e Mn02 (1,48 g, 15,3 mmol) foi adicionadonovamente. A mistura foi agitada durante 1 h, e foi filtrada sobre Celite. Oprecipitado foi lavado com CH3CN e CH2C12. O filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. A secagem do resíduo sob vácuo elevado deu o compostotitular bruto (1,00 g, rendimento quantitativo) que foi usado sem outrapurificação. LC-MS: tR = 1,06 min.
Éster te/r-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilamino metil-benzil)-ciclopropilmetil-carbâmico
A mistura de éster ferc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-ciclopropilmetil-carbâmico (1,00 g, 3,09 mmol), Et3N (0,646 mL,4,64 mmol) e ciclopropilamina (0,325 mL, 4,64 mmol) em MeOH (10,5 mL)foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resinar atemperatura ambiente, e NaBLL, (292 mg, 7,71 mmol) foi adicionado. Amistura foi agitada durante 1 h, e NaHC03 aq. sat. foi adicionado. A misturafoi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foramsecados sobre MgSC>4, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) deu o compostotitular (535 mg, 48%). LC-MS: tR = 0,81 min; ES+: 406,20.
N-[3-(te/*c-Butil-dimetiI-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-acetamida
AcCl (0,547 mL, 7,70 mmol) foi adicionado a uma solução de3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzilamina (2,00 g, 7,00 mmol)e DIPEA (4,80 mL, 28,0 mmol) em CH2C12 (70 mL) a 0 °C. A mistura foiagitada durante 1 h enquanto aquecendo a temperatura ambiente. CH2C12 (30mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com NH4CI aq. sat. (2x), aq. 1MNaOH (lx) e salmoura (lx). A camada orgânica foi secada sobre MgSQ*,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (EtOAc/heptano 60:40) deu o composto titular (2,10 g, 91%).LC-MS: tR = 1,07 min; ES+: 369,19.
A^-(4-Cloro-3-hidroximetil-benzil)-acetamida
TBAF (1M em THF, 12,0 mL, 12,0 mmol) foi adicionado auma solução de iV-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-acetamida (2,05 g, 6,00 mmol) em THF (60 mL) a 0 °C. A mistura foi agitadadurante 2 h enquanto aquecendo a temperatura ambiente. EtOAc (100 mL) foiadicionado, e a mistura foi lavada com NH4CI aq. sat. (lx) e água (4x1). Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH90:10) deu o composto titular (750 mg, 59%). LC-MS: tR = 0,63 min; ES+:237,09.
iV-(4-Cloro-3-formil-benzil)-acetamida
NMO (1,15 g, 8,26 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-acetamida (588 mg, 2,75 mmol) em CH3CN(27 mL). A solução foi agitada durante 30 min a temperatura ambiente, eperrutenato de tetrapropilamônio (97 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. Amistura foi agitada durante 1 h a temperatura ambiente, e foi filtrada sobreCelite. O precipitado foi lavado com CH3CN. O filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) deu ocomposto titular (382 mg, 66%). LC-MS: tR = 0,71 min; ES+: 253,07.
7V-(4-Cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-acetamida
A mistura de Af-(4-cloro-3-formil-benzil)-acetamida (382 mg,1,81 mmol) e ciclopropilamina (0,194 mL, 2,71 mmol) em MeOH (18 mL)foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resfriar atemperatura ambiente, e NaBFL, (102 mg, 2,71 mmol) foi adicionado emporções. A mistura foi agitada durante 1 h, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. EtOAc (50 mL) foi adicionado, e a mistura resultantefoi lavada com NaHC03 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secadasobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) deu o composto titular(371 mg, 81%). LC-MS: tR = 0,53 min; ES+: 253,11.
terc-Butil-[2-cloro-5-(2-nitro-vinil)-benziloxi]-dimetil-silano
A mistura de 3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído (14,0 g, 49,1 mmol) e acetato de amônio (3,79 g, 49,1 mmol) emnitrometano (8,19 mL, 152 mmol) e AcOH (39 mL) foi aquecida em refluxodurante 3 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e foidespejada sobre água. A mistura resultante foi extraída várias vezes comEtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água eNaHCC>3 aq. sat. várias vezes. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foisecado sob vácuo elevado durante a noite, e foi dissolvido em DMF (217mL). A solução foi resfriada a 0 °C, e imidazol (8,36 g, 123 mmol) eTBDMS-C1 (8,84 g, 58,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitadadurante 2 h a 0 °C, e foi despejada sobre NH4CI aq. sat.. A mistura resultantefoi extraída com EtOAc várias vezes. Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobreMgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 2:8) deu o composto titular(9,50 g, 59%). LC-MS: tR = 1,18 min.
2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniIoximetil)-4-cloro-fenil]-etilamina
LÍAIH4 (1,09 g, 28,7 mmol) foi adicionado a uma solução deterc-butil-[2-cloro-5-(2-nitro-vinil)-benziloxi]-dimetil-silano (3,95 g, 11,5mmol) em Et20 (115 mL). A mistura foi agitada durante lha temperaturaambiente, e tartrato de potássio sódio aq. sat. foi adicionado. A mistura foiagitada durante 1 h, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foiextraída várias vezes com Et20. Os extratos orgânicos combinados foramsecados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. A secagem do resíduo sob vácuo elevado deu o composto titularbruto (3,20 g, 93%) que foi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 0,90min; ES+: 341,18.
Éster /mvbutílico de ácido {2-[3-(/m?-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-metil-carbâmico
K2C03 (728 mg, 5,27 mmol) e cloroformiato de metila (0,405mL, 5,27 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etilamina (1,05 g mg, 3,51 mmol) em CH2C12(36 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h ecloroformiato de metila (0,304 mL, 3,95 mmol) foi adicionado novamente. Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante lhe cloroformiato demetila (0,304 mL, 3,95 mmol) foi adicionado novamente. A mistura foiagitada a temperatura ambiente durante 1 h, e CH2C12 (30 mL) foi adicionado.
A mistura resultante foi lavada com NH4CI aq. sat. (2x), 10% K2C03 aq. (lx)e salmoura (lx). A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida para dar o ácido de éstermetílico {2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-carbâmico. Este produto bruto foi dissolvido em THF (36 mL). A sol. foiresfriada a 0 °C, e LÍAIH4 (400 mg, 10,5 mmol) foi adicionado com cuidadoem porções. A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente, e foiagitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi despejada sobretartrato de potássio sódio aq. sat. (50 mL), e a mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi extraída com Et20 (3x). Osextratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida para dar a {2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-metil-amina bruta. Este produtobruto foi dissolvido em CH2C12 (36 mL). DIPEA (1,80 mL, 10,5 mmol) foiadicionado, seguido por Boc20 (2,30 g, 10,5 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 1 h, e CH2CI2 (50 mL) foi adicionado. Amistura foi lavada com 1M HC1 aq., salmoura, NaHCC>3 aq. sat, e salmoura.A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano4:1) deu o composto titular (1,00 g, 91%). LC-MS: tR = 0,84 min; ES+:355,23.
Ester terc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-metil-carbâmico
TBAF (1M em THF, 2,90 mL, 2,90 mmol) foi adicionado auma solução de éster fórc-butílico de ácido {2-[3-(férc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-metil-carbâmico (600 mg, 1,45 mmol) emTHF (14,2 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto aquecendoa temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, e a mistura foi lavada comNH4CI aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) deu o composto titular (435 mg,rendimento quantitativo). LC-MS: tR = 0,93 min.
Éster terc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-metil-carbâmico
NMO (607 mg, 4,35 mmol) foi adicionado a uma solução deéster fórc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-metil-carbâmico (435 mg, 1,45 mmol) em CH2CI2 (30 mL). A mistura foi agitadadurante 30 min, e perrutenato de tetrapropilamônio (51,0 mg, 0,145 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada durante 1 h, e foi filtrada sobre Celite. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC(CH2Cl2/MeOH 19:1) deu o composto titular (330 mg, 76%). LC-MS: tR = 1,00 min.
Éster te/r-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil] -metil-carbâmicoA mistura de éster fórc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-metil-carbâmico (325 mg, 1,09 mmol), Et3N (0,228 mL, 1,64mmol) e ciclopropilamina (0,115 mL, 1,64 mmol) em MeOH (3,66 mL) foiaquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resinar a temperaturaambiente, e NaBLLt (103 mg, 2,73 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada durante lha temperatura ambiente, e NaHCC>3 aq. sat. foi adicionado.A mistura foi extraída com EtOAc várias vezes. Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC deu o compostotitular (186 mg, 50%). LC-MS: tR = 0,79 min; ES+: 339,39.
Éster terc-butílico de ácido [3-(ím:-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-metil-carbâmico
K2C03 (363 mg, 2,63 mmol) e cloroformiato de metila (0,202mL, 2,63 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzilamina (500 mg, 1,76 mmol) em CH2CI2 (18mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante lhecloroformiato de metila (0,151 mL, 1,97 mmol) foi adicionado novamente. Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, e CH2C12 (30 mL) foiadicionado. A mistura resultante foi lavada com NH4C1 aq. sat. (2x), aq. 10%K2C03 (lx) e salmoura (lx). A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar o éstermetílico de ácido [3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-carbâmico bruto. Este produto bruto foi dissolvido em THF (18 mL). A sol.foi resfriada a 0 °C, e LÍAIH4 (200 mg, 5,27 mmol) adicionado com cuidadoem porções. A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente, e foiagitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi despejada sobretartrato de potássio sódio aq. sat. (50 mL), e a mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). Osextratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida para dar a [3-(tórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-metil-amina bruta. Este produto brutofoi dissolvido em CH2C12 (18 mL). DIPEA (0,900 mL, 5,26 mmol) foiadicionado, seguido por Boc20 (1,15 g, 5,27 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante a noite, e CH2C12 (50 mL) foi adicionado. Amistura foi lavada com 1M HC1 aq., salmoura, NaHCÜ3 aq. sat, e salmoura.A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano50:50) deu uma mistura (0,900 g) do composto titular, Boc20, e éster terc-butílico de ácido [3-(tórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-benzil]-metil-carbâmico. Esta mistura bruta, em que o composto titular chegou a acima de439 mg (83%) foi usada sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,10 min; ES+:344,13.
Éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-metiI-carbâmico
TBAF (1M em THF, 2,25 mL, 2,25 mmol) foi adicionado auma solução de éster férc-butílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-metil-carbâmico (450 mg, 1,13 mmol) emTHF (11 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto aquecendo atemperatura ambiente. EtOAc (50 mL) foi adicionado, e a mistura resultantefoi lavada com NH4CI aq. sat. (2x) e salmoura (lx). A camada orgânica foisecada sobre MgSC>4, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 40:60) deu ocomposto titular (110 mg, 34%). LC-MS: tR = 0,91 min; ES+: 271,10.
Éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benziI)-metil-carbâmico
Mn02 (372 mg, 3,85 mmol) foi adicionado a uma solução deéster fórobutílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-metil-carbâmico(110 mg, 0,385 mmol) em CH3CN (7,70 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 4,5 h, e Mn02 (186 mg, 1,93 mmol) foiadicionado novamente. A mistura foi agitada durante 1 h, e a mistura foifiltrada sobre Celite. O precipitado foi lavado com CH3CN e CH2C12. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida. A secagem do resíduo sob vácuoelevado deu o composto titular bruto (95 mg, 87%) que foi usado sem outrapurificação. LC-MS: tR = 0,99 min.
Ester fórc-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilamino metil-benzil)-metil-carbâmico
A mistura de éster férc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-metil-carbâmico (95 mg, 0,335 mmol) e ciclopropilamina (0,036 mL,0,50 mmol) em MeOH (3,30 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 h. Amistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e NaBFL, (19 mg, 0,50mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada durante 1 h, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. O óleo resultante foi diluídocom EtOAc (20 mL), e esta mistura foi lavada com NaHC03 aq. sat. esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC(CH2Cl2/MeOH 90:10) deu o composto titular (81 mg, 75%). LC-MS: tR =0,73 min; ES+: 366,20.
A^-{2-[3-(te/*c-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cIoro-fenil]-etil}-3,3>3-trifluoro-propionamida
TBTU (2,09 g, 6,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etilamina (1,30 g, 4,33mmol), ácido 3,3,3-trifluoropropiônico (0,574 mL, 6,50 mmol) e DIPEA(2,97 mL, 17,3 mmol) em CH2C12 (43 mL). A mistura foi agitada durante 1 h,e CH2C12 foi adicionado. A mistura foi lavada com NH4CI aq. sat., 10%)Na2C03 aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada,e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do brutopor FC (EtOAc/heptano 60:40) deu o composto titular (500 mg, 28%). LC-MS: tR - 1,12 min; ES+: 410,14.Ar-[2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida
TBAF (1M em THF, 2,46 mL, 2,46 mmol) foi adicionado auma solução de A^-{2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-3,3,3-trifluoro-propionamida (500 mg, 1,22 mmol) em THF (15,8 mL) a0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C, e NH4CI aq. sat. foiadicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água (4x), secados sobre MgS04, filtrados, eos solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduopor FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) deu o composto titular (230 mg, 64%). LC-MS: tR = 0,79 min.
A^-[2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionaniida
NMO (318 mg, 2,28 mmol) foi adicionado a uma solução deA^-[2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida (225mg, 0,761 mmol) em CH2C12 (16 mL). A mistura foi agitada durante 30 min, e perrutenato de tetrapropilamônio (26,7 mg, 0,076 mmol) foi adicionado. Amistura foi agitada durante lha temperatura ambiente, e foi filtrada sobreCelite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Purificação do brutopor FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) deu o composto titular (180 mg, 81%). LC-MS:tR = 0,88 min; ES+: 335,28.
N-[2-(4-cloro-3-cicIopropiIaminometiI-fenil)-etiI]-3,3>3-trifluoro-propionamida
A mistura de A^-[2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida (175 mg, 0,596 mmol), Et3N (0,125 mL, 0,896 mmol) eciclopropilamina (0,063 mL, 0,90 mmol) em MeOH (2,00 mL) foi aquecidaem refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente,e NaBHU (56,4 mg, 1,49 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foiagitada durante 1 h, e NaHCC>3 aq. sat. foi adicionado. A mistura foi extraídacom EtOAc várias vezes, e os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo porFC (CH2Cl2/MeOH 95:5) deu o composto titular (130 mg, 65%). LC-MS: tR =0,65 min; ES+: 335,12.
{2-[3-(te/*c-Butil-dimetil-silaniIoximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-etil-amina
A mistura de 2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etilamina (1,05 g, 3,50 mmol) e acetaldeído (1,19 mL, 21,0 mmol) emMeOH (35 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixadaresfriar a temperatura ambiente e NaBHt (198 mg, 5,25 mmol) foi adicionadoem porções. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. O óleo resultante foi diluídocom EtOAc, e a mistura foi lavada com NaHC03 aq. sat. e salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH19:1 -> 9:1) deu o composto titular (320 mg, 28%). LC-MS: tR = 0,90 min;
ES+: 369,22.
Ester te/r-butílico de ácido {2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-etil-carbâmico
A mistura de {2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-etil-amina (320 mg, 0,976 mmol), DIPEA (0,501 mL, 2,93 mmol)e Boc20 (320 mg, 1,47 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi agitada a temperaturaambiente durante 2 h. CH2C12 (30 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavadacom HC1 1M aq., NaHCC>3 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secadasobre MgSC>4, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 20:80) deu o composto titular(298 mg, 71%). LC-MS: tR = 1,25 min; ES+: 428,19.
Ester terobutílico de ácido [2-(4-cIoro-3-hidroximetil-feniI)-etil]-etiI-carbâmico
TBAF (1M em THF, 1,39 mL, 1,39 mmol) foi adicionado auma solução de éster férobutílico de ácido {2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-etil-carbâmico (298 mg, 0,696 mmol) emTHF (6,82 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto aquecendoa temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, e a mistura foi lavada comNH4CI aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) deu o composto titular (110 mg, 50%).LC-MS: tR = 0,97 min; ES+: 314,11.
Ester ferc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-etil-carbâmico
NMO (133 mg, 0,956 mmol) foi adicionado a uma solução deéster terobutílico de ácido [2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-etil-carbâmico (110 mg, 0,319 mmol) em CH2C12 (7,0 mL). A mistura foi agitadadurante 30 min, e perrutenato de tetrapropilamônio (11,2 mg, 0,032 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada durante lha temperatura ambiente, e foifiltrada sobre Celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH 49:1) deu o composto titular (80mg, 80%). LC-MS: tR = 1,07 min.
Ester ferc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-ciclopropiIaminometil-fenil)-etil]-etil-carbâmico
A mistura de éster fórc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-etil-carbâmico (80,1 mg, 0,257 mmol), Et3N (0,054 mL, 0,386mmol) e ciclopropilamina (0,027 mL, 0,386 mmol) em MeOH (0,86 mL) foiaquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resfriar a temperaturaambiente, e NaBFL, (24,2 mg, 0,642 mmol) foi adicionado em porções. Amistura foi agitada durante 1 h, e aq. sat. NaHC03 foi adicionado. A misturafoi extraída com EtOAc várias vezes, e os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSC^,filtrado, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) deu o composto titular (40 mg, 44%).LC-MS: tR = 0,81 min; ES+: 353,22.A^-{2-[3-(te/'c-Butil-dimetil-silaiiiloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-acetaiiiida
AcCl (0,063 mL, 0,88 mmol) foi adicionado a uma solução de2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etilamina (252 mg,0,840 mmol) e DIPEA (0,575 mL, 3,36 mmol) em CH2C12 (8,4 mL). Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30min, e NH4CI aq. sat.foi adicionado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavadacom 1M NaOH aq., secadas sobre MgS04, filtradas, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH19:1) deu o composto titular (190 mg, 66%). LC-MS: tR = 1,09 min; ES+:342,19.
AL[2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-acetamida
TBAF (1M em THF, 1,12 mL, 1,12 mmol) foi adicionado auma solução de A^-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-acetamida (190 mg, 0,555 mmol) em THF (7,10 mL) a 0 °C. A misturafoi agitada durante 1 h enquanto aquecendo a temperatura ambiente. NH4CIaq. sat. foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camadaorgânica foi secada sobre MgS04, filtrado, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) deuo composto titular (100 mg, 79%). LC-MS: tR = 0,67 min; ES+: 284,11.
A^-[2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-acetamida
NMO (184 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a uma solução de7V-[2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-acetamida (100 mg, 0,439 mmol) emCH2C12 (9,22 mL). A mistura foi agitada durante 30 min, e perrutenato detetrapropilamônio (15,5 mg, 0,044 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada durante lha temperatura ambiente, e foi filtrada sobre Celite. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC(CH2Cl2/MeOH 49:1) deu o composto titular (50 mg, 50%). LC-MS: tR = 0,75min; ES+: 267,10.
A^[2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil]-acetamidaA mistura de A^-[2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-acetamida(50,1 mg, 0,222 mmol), Et3N (0,046 mL, 0,332 mmol) e ciclopropilamina(0,023 mL, 0,332 mmol) em MeOH (0,50 mL) foi aquecida em refluxodurante 4 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e NaBFL,(21,0 mg, 0,554 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitadadurante 1 h, e NaHCC>3 aq. sat. foi adicionado. A mistura foi extraída comEtOAc várias vezes, e os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC(CH2Cl2/MeOH 95:5) deu o composto titular (35 mg, 59%). LC-MS: tR = 0,59min; ES+: 267,17.
Ester terobutílico de ácido [3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-(2-fluoro-etil)-carbâmico
A mistura de 3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído (1,50 g, 5,27 mmol), DIPEA (1,80 mL, 10,5 mmol) e 2-cloridrato de fluoroetilamina (873 mg, 7,90 mmol) em MeOH (53 mL) foiaquecida em refluxo durante 4 h. A reação foi deixada resfriar a temperaturaambiente, e NaBLU (300 mg, 7,91 mmol) foi adicionado em porções. Amistura foi agitada durante 1 h, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada comNaHCOa aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar a [3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-(2-fluoro-etil)-amina bruta.Este produto bruto foi dissolvido em CH2C12 (70 mL). DIPEA (2,70 mL, 15,8mmol) foi adicionado, seguido por Boc20 (1,70 g, 7,91 mmol). A mistura foiagitada a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com CH2C12(50mL), e foi lavada com 1M HC1 aq., NaHC03 aq. sat. e salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano10:90) deu o composto titular (1,92 g, 85%). LC-MS: tR = 1,22 min; ES+:417,17.
Ester terc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-(2-fluoro-etiI)-carbâmico
TBAF (1M em THF, 8,84 mL, 8,84 mmol) foi adicionado auma solução de éster fórc-butílico de ácido [3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetü)-4-cloro-benzil]-(2-fluoro-etil)-carbâmico (1,91 g, 4,42 mmol)em THF (44,2 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquantoaquecendo a temperatura ambiente. EtOAc (lOOmL) foi adicionado, e amistura resultante foi lavada com NH4CI aq. sat. ( 2x) e salmoura (lx). Acamada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano30:70) deu o composto titular (901 mg, 64%). LC-MS: tR = 0,64 min; ES+:318,07.
Éster ferc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-(2-fluoro-etil)-carbâmico
Mn02 (1,22 g, 12,6 mmol) foi adicionado a uma solução deéster terobutílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-(2-fluoro-etil)-carbâmico (801 mg, 2,52 mmol) em CH3CN (50 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 4,5 h, e Mn02 (1,22 g, 12,6 mmol) foiadicionado novamente. A mistura foi agitada durante 1 h, e foi filtrada sobreCelite. O precipitado foi lavado com CH3CN e CH2C12. O filtrado foievaporado sob pressão reduzida. A secagem do resíduo sob vácuo elevadodeu o composto titular bruto (800 mg, rendimento quantitativo) que foi usadosem outra purificação. LC-MS: tR = 1,01 min.
Éster terc-butílico de ácido (4-cIoro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-(2-fluoro-etil)-carbâmico
A mistura de éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-(2-fluoro-etil)-carbâmico (850 mg, 2,69 mmol) e ciclopropilamina(0,290 mL, 4,05 mmol) em MeOH (27 mL) foi aquecida em refluxo durante 4h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e NaBH4 (153 mg,4,40 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada durante 1 h. Ossolventes foram removidos sob pressão reduzida, e EtOAc foi adicionado. Amistura resultante foi lavada com NaHCOs aq. sat. e salmoura. A camadaorgânica foi secada sobre MgS04, filtrado, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) deuo composto titular (845 mg, 88%). LC-MS: tR = 0,76 min; ES+: 357,19.
Ester terobutílico de ácido [3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-etil-carbâmico
Acetaldeído (2,4 mL, 42 mmol) foi adicionado a uma soluçãode 3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzilamina (2,00 g, 7,00mmol) em MeOH (70 mL). A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h, efoi deixada resfriar a temperatura ambiente. NaBFL, (397 mg, 10,5 mmol) foiadicionado em porções durante 1 h. Os solventes foram removidos sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), e a misturaresultante foi lavada com NaHC03 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foisecada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida para dar a [3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-etil-amina bruta (3,07 g). Este material bruto foi dissolvido em CH2C12 (70 mL).DIPEA (3,60 mL, 21,0 mmol) foi adicionado, seguido por Boc20 (2,29 g,10,5 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Amistura foi diluída com CH2C12 (30mL), e foi lavada com 1M HC1 aq.,NaHCOs aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (EtOAc/heptano 5:95) deu o composto titular (850 mg, 29%).LC-MS: tR = 1,23 min; ES+: 414,23.
Ester terc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-etil-carbâmico
TBAF (1M em THF, 3,03 mL, 3,03 mmol) foi adicionado emgotas a uma solução de éster fórc-butílico de ácido [3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-etil-carbâmico (628 mg, 1,52 mmol) em THF(14,9 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto aquecendo atemperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, e a mistura foi lavada comNH4CI aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (MeOH/CH2Cl2 19:1) deu o composto titular (300 mg, 66%).LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 300,28.
Éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-etil-carbâmico
Mn02 (475 mg, 4,92 mmol) foi adicionado a uma solução deéster férc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-etil-carbâmico(295 mg, 0,984 mmol) em CH3CN (20 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 5 h e Mn02 (475 mg, 0,984 mmol) foiadicionado novamente. A mistura foi agitada durante 1 h, e a mistura foifiltrada sobre Celite, e lavada com CH3CN e CH2C12. Evaporação dossolventes sob pressão reduzida deu o composto titular bruto (240 mg, 82%)que foi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,02 min.
Éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropiIamino metil-benzil)-etil-carbâmico
A mistura de éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-etil-carbâmico (240 mg, 0,806 mmol), ciclopropilamina (0,085 mL,1,2 mmol) e Et3N (0,169 mL, 1,21 mmol) em MeOH (2,7 mL) foi aquecidaem refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente,e NaBFL, (76,2 mg, 2,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durantelha temperatura ambiente, e NaHC03 aq. sat. foi adicionado. A mistura foiextraída várias vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foramsecados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) deu o compostotitular (125 mg, 46%). LC-MS: tR = 0,78 min; ES+: 380,20.Ester terc-butílico de ácido [3-(fórc-butiI-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-ciclopropil-carbâmico
A mistura de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzaldeído (1,73 g, 6,06 mmol) e ciclopropilamina (0,64 mL, 9,1 mmol) emMeOH (60 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi deixadaresfriar a temperatura ambiente, e NaBFL, (344 mg, 9,09 mmol) foi adicionadoem porções. A mistura foi agitada durante 1 h, e água (20mL) foi adicionada.Os solventes foram parcialmente removidos sob pressão reduzida. Asuspensão aquosa resultante foi diluída com água (50 mL), e extraída comEtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaHC03 aq. sat, esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida para dar a [3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-ciclopropil-amina bruta (1,54 g). Este materialbruto foi dissolvido em CH2C12 (60 mL). DIPEA (3,1 mL, 18 mmol) foiadicionado, seguido por Boc20 (1,98 g, 9,09 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 2 h. CH2C12 (40 mL) foi adicionado, e a misturafoi lavada com 1M HC1 aq., NaHC03 aq. sat. e salmoura. A camada orgânicafoi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (heptano -> EtOAc/heptano 5:95) deuo composto titular (1,54 g, 78%). LC-MS: tR = 1,26 min; ES+: 426,14.
Ester terc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-ciclopropü-carbâmico
1M NaOH aq. (16 mL) foi adicionado a uma solução de ésterférc-butílico de ácido [3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-benzil]-ciclopropil-carbâmico (700 mg, 1,64 mmol) em MeOH (32 mL). A misturafoi aquecida em refluxo durante 2 h, e foi deixada resfriar a temperaturaambiente. Os solventes foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, ea camada resultante aq. foi diluída com água (100 mL). A mistura foi extraídacom Et20 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreMgS04, filtrado, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 40:60) deu o composto titular(550 mg, rendimento quantitativo). LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 312,04.
Ester terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-cicIopropil-carbâmico
MnC>2 (815 mg, 8,44 mmol) foi adicionado a uma solução deéster fórc-butílico de ácido (4-cloro-3-hidroximetil-benzil)-ciclopropil-carbâmico (526 mg, 1,69 mmol) em CH3CN (34 mL). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 3 h, e foi filtrada sobre Celite, e lavada comCH3CN e CH2CI2. Evaporação dos solventes sob pressão reduzida deu ocomposto titular bruto (563 mg, rendimento quantitativo) que foi usado semoutra purificação. LC-MS: tR= 1,05 min; ES+: 310,04.
Éster tefobutílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilamino metil-benzil)-ciclopropil-carbâmico
A mistura de éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-formil-benzil)-ciclopropil-carbâmico (563 mg, 1,82 mmol) e ciclopropilamina (0,195mL, 2,73 mmol) em MeOH (18 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 h. Amistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e NaBFL, (103 mg, 2,73mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada durante 1 h, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. O resultante óleo foi diluídocom EtOAc (100 mL), e a mistura resultante foi lavada com NaHC03 aq. sat.e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC(CH2Cl2/MeOH 95:5) deu o composto titular (343 mg, 54%). LC-MS: tR =0,78 min; ES+: 351,39.
terc-Butil-(2-cloro-5-vinil-benziloxi)-dimetil-silano
Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,149 mmol) foi adicionado a uma soluçãode (5-bromo-2-cloro-benziloxi)-terc-butil-dimetil-silano (1,00 g, 2,98 mmol)em dimetoxietano (30 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambientedurante 20 min, e K2C03 (411 mg, 2,98 mmol), água (10 mL) e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioxaborolano (0,53 mL, 2,98 mmol) foramadicionados. A mistura foi aquecida rapidamente em refluxo, e agitada sobrefluxo durante 2 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, efoi diluída com Et20 (100 mL). A mistura foi lavada com água, e a camadaaquosa foi retro-extraída com Et20 (3x). Os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre MgSC^, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 5:95) deu ocomposto titular (822 mg, 98%). LC-MS: tR = 1,22 min.
2-[3-(te/*c-Butil-dimetil-silaniloximetiI)-4-cloro-fenil]-etanol
9-BBN (0,5M em THF, 34,0 mL, 17,0 mmol) foi adicionadoem gotas durante 30 min a uma solução de terobutil-(2-cloro-5-vinil-benziloxi)-dimetil-silano (800 mg, 2,83 mmol) em THF (28 mL) a 0 °C. Amistura foi agitada durante 30 min a 0 °, e durante 4 h a temperaturaambiente. A mistura foi resfriada novamente to 0 °C, e 1M NaOH aq. (39,0mL) e H202 (33%, 9,8 mL, 113 mmol) foram adicionado em gotas. A misturafoi agitada durante 2 h enquanto aquecendo a temperatura ambiente, e foiresfriada a 0°C. Na2S2Ü3 Aq. sat. (100 mL) foi adicionado com cuidado, eesta mistura foi deixada aquecer suavemente a temperatura ambiente durantea noite. Os solventes foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, e oresíduo aquoso foi extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura. A camada orgânica foi secadasobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 40:60) deu o composto titular(677 mg, 80%). LC-MS: tR= 1,10 min; ES+: 301,08.
Ester 2-[3-(teA-c-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cIoro-fenil]- etílico deácido metanossulfônico
A uma solução de 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etanol (2,00 g, 6,65 mmol) em CH2C12 (66 mL) a 0 °C foramadicionados em gotas Et3N (1,02 mL, 7,31 mmol) e cloreto demetanossulfonila (0,57 mL, 7,31 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 1h, e foi diluída com CH2C12 (40 mL). A mistura resultante foi lavada comNH4CI aq. sat. (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida para dar o composto titularbruto (2,55 g, rendimento quantitativo) que foi usado sem outra purificação.LC-MS: tR = 1,13 min; ES+: 379,29.
{2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-ciclopropil-amina
Ciclopropilamina (1,14 mL, 16,3 mmol) foi adicionada a umasolução de éster etílico 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-de ácido metanossulfônico (1,76 g, 4,65 mmol) em EtOH (46 mL). A misturafoi aquecida em refluxo durante 2 h, e ciclopropilamina (0,57 mL, 8,2 mmol)foi adicionado novamente. A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite,e foi deixada resfriar a temperatura ambiente. Os solventes foram removidossob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por FC (EtOAc/heptano 50:50-> 7M NH3/MeOH) para dar o composto titular (865 mg, 68%). LC-MS: tR =0,92 min; ES+: 340,39.
Éster te/r-butílico de ácido {2-[3-(fe/r-butil-dimetiI-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-cicIopropil-carbâmico
DIPEA (2,61 mL, 5,60 mmol) e Boc20 (1,22 g, 5,60 mmol)foram adicionados a uma solução de {2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-ciclopropil-amina (1,73 g, 5,09 mmol) em CH2C12 (50mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foidiluída com CH2C12 (50 mL), lavada com NaHC03 aq. sat., NH4CI aq. sat. esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada, os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC(EtOAc/heptano 10:90) deu o composto titular (2,14 g, 96%). LC-MS: tR =1,26 min.Ester fe/r-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopropil-carbâmico
1M NaOH Aq. (48 mL) foi adicionado a uma suspensão deéster terobutílico de ácido {2-[3-(fórc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-cloro-fenil]-etil}-ciclopropil-carbâmico (2,10 g, 4,77 mmol) em MeOH (96 mL). Amistura foi aquecida em refluxo durante 90 min. A mistura foi deixadaresinar a temperatura ambiente, e os solventes foram parcialmente removidossob pressão reduzida. A mistura aq. resultante foi diluída com água (100 mL),e foi extraída com Et20 (3x). Os extratos orgânicos combinados foramsecados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 40:60) deu ocomposto titular (1,34 g, 86%). LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 326,30.
Ester /erc-butílico de ácido [2-(4-cIoro-3-formil-fenil)-etil]-ciclopropil-carbâmico
MnC>2 (1,97 g, 20,4 mmol) foi adicionado a uma solução deéster terobutílico de ácido [2-(4-cloro-3-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopropil-carbâmico (1,33 g, 4,08 mmol) em CH3CN (41 mL). A mistura foi agitadadurante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre Celite, efoi lavada com CH3CN e CH2C12. Evaporação do filtrado sob pressãoreduzida deu o composto titular bruto (1,32 g, rendimento quantitativo) quefoi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,05 min.
Éster terc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenii)-etil]-ciclopropil-carbâmico
A mistura de éster terobutílico de ácido [2-(4-cloro-3-formil-fenil)-etil]-ciclopropil-carbâmico (1,32 g, 4,08 mmol) e ciclopropilamina(0,438 mL, 6,1 mmol) em MeOH (41 mL) foi aquecida em refluxo durante 4h. A mistura foi deixada resinar a temperatura ambiente, e NaBFL, (232 mg)foi adicionado em porções. A mistura foi agitada durante 1 h, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e amistura foi lavada com NaHCÜ3 aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foisecada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (CH^C^/MeOH 95:5) deu o compostotitular (883 mg, 59%). LC-MS: tR = 0,82 min; ES+: 365,38.
6-Éster erílito de,9-di-éster terc-butílico de ácido (rac.)-(lR*, 5iS'*)-7-{4-[3-(2-cIoro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-3,9-diaza-biciclo[3,34]non-6-eno-3,6,9-tricarboxílico 3 (Al)
A mistura de composto F3 (56,0 g, 106 mmol), 2-cloro-3,6-difluorofenol (34,8 g, 211 mmol), dipiperidina azadicarboxílico (53,4 g, 211mmol) e PBu3 (85%, 83 mL, 317 mmol) em tolueno (1,20 L) é aquecida emrefluxo sob nitrogênio durante 1 h. A mistura é deixada resfriar a temperaturaambiente. A mistura é diluída com EtOAc (2,00 L), e a mistura é lavada com1M NaOH aq. (2 x 900 mL). Os extratos orgânicos são secados sobre MgS04,filtrados, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (EtOAc/heptano 1:19 -> 1:1) deu o composto titular (67,5 g,94%). LC-MS: tR = 1,24 min; ES+: 617,25.
3'-Éster metílico de l'-Éster terc-butílico de ácido 6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-5,,6f-diidro-2'H-[3,4']bipiridinil-l',3,-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
BuLi (1,6M em hexano, 39,3 mL, 45,2 mmol) foi adicionado auma solução de 5-bromo-2-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-piridina(13,0 g, 34,5 mmol) em THF (700 mL) a -78°C. A mistura foi agitada durante1 h a -78 °C, e ZnCl2 (0,72M em THF, 78,6 mL, 56,5 mmol) foi adicionado.A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente. 3-éster metílico de1-éster ferobutílico de ácido 4-trifluorometano sulfonilóxi-5,6-diidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico (WO 2004/002957, 11,0 g, 28,3 mmol) e Pd(PPh3)4(813 mg, 0,704 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30min a 70 °C, então durante a noite a temperatura ambiente. NFLCl Aq. sat. foiadicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicosforam secados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Purificação do bruto por FC (heptano/EtOAc 9:1 —» 5:5)deu o composto titular (10,7 g, 70%). LC-MS: tR = 1,16 min; ES+: 537,33.3,9-di-éster terc-butílico de ácido (rac.)-(lR*, 5£*)-7-{4-[3-(2-cIoro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]non-7-eno-3,6,9-tricarboxílico (BI)
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com umagitador magnético é dissolvido composto Al (4,72 g, 6,97 mmol) em EtOH(100 mL). A este é então adicionado 1M NaOH aq. (50 mL), e a soluçãoincolor resultante é aquecida a 80 °C durante 14 h. A solução rosa pálidoresultante é deixada resfriar a temperatura ambiente, e acidulada com cuidadoa um pH de 1,5. Os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo resultante édividido entre EtOAc (300 mL) e água (300 mL). A fase aquosa é separada eretro-extraída com EtOAc (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados são então lavados com salmoura (500 mL), descolorizados com carvãoativado e secados sobre MgS04. Filtração através de um leito de Celite econcentração do filtrado incolor in vácuo dá uma espuma branca. Separaçãode 3,9-di-éster fórc-butílico de ácido (rac.)-(lR*, 5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil} -3,9-diaza-biciclo [3,3,1 ]non-6-eno-3,6,9- tricarboxílico [1,01 g, 22%; Rf = 0,55 (1:1 Hex: EtOAc + 1% AcOH)] e ocomposto titular (2,77 g, 61%) pode ser obtida por meio de FC (Si02, 2:1hexano: EtOAc + 1% AcOH). AcOH residual pode ser removidoquantitativamente por primeiro azeotropo com heptano e então tolueno. Rf =0,50 (1:1 Hex: EtOAc + 1% AcOH); ES- = 646,8.
Mistura dos quatro diastereoisômeros possíveis de 3,9-di-éster terc-butílico de ácido 7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-3,9-diaza-biciclo[3,3,1] nonano-3,6,9-tricarboxílico (El)
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com umagitador magnético é colocado em suspensão composto BI (1,17 g, 1,80mmol) e Pd/C (10% p/p, 1,20 g) em MeOH (100 mL). A suspensão resultanteé desoxigenada e então varrida com H2 gasoso durante 15 min. Finalmente, amistura de reação é agitada com vigor a temperatura ambiente sob umaatmosfera de H2 estático mantida com um balão. Após 2 h, o consumo5 quantitativo de composto BI pode ser discernido. O vaso de reação é entãopurgado com vigor com N2 e a suspensão é filtrada através de um leito deCelite e Si02. Após lavar os insolúveis com quantidades copiosas de CH2C12 eEtOAc, o filtrado é concentrado em vácuo em composto titular como umamistura de quatro diastereômeros (1,116 g, 95% de rendimento bruto, ES- =648,9). Este material é usado sem outra purificação.
di-éster terc-butílico de ácido (rac.)-(lR*, 5S* 6R*, 75*)-7-{4-[3-(2-cIoro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-6-[ciclopropiI-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]-nonano-3,9-dicarboxílico (D2) e di-éster terc-butílico de ácido (rac.)-(lR*, 5S*, 6R*, 7i?*)-7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-6-[cicIopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-3,9-diaza-biciclo[3,3>l]-nonano-3,9-dicarboxílico (Dl)
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL round equipadocom um agitador magnético é combinado composto El (905 mg, 1,39 mmol),ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amina (preparada de 2,3-diclorobenzaldeído eciclopropilamina por aminação redutiva, 600 mg, 2,78 mmol), HOBt (282mg, 2,08 mmol), e DMAP (509 mg, 4,17 mmol) em DMF (10 mL). EDC.HC1(400 mg, 2,08 mmol) é então adicionado e a solução amarela resultante éagitada a temperatura ambiente, e o progresso da reação é seguido com LC-MS. Com o progresso completamente parado após 56 h a uma conversão de86%, a mistura de reação é diluída com 150 mL de Et20 e resfriadabruscamente com 10%) aq. HC1 frio (150 mL). A fração orgânica é separada, ea fração aquosa é retro-extraída com Et20 (3 x 100 mL). Os extratosorgânicos combinados são lavados seqüencialmente com 1 M NaOH aq. (100mL), água (150 mL) e salmoura (150 mL). A secagem sobre MgS04, filtraçãoe concentração do filtrado in vácuo dá uma espuma branca. Outra purificaçãopor meio de cromatografia de coluna (Si02, 1,5:1 hexano: Et20) deu ocomposto titular (0,8591 g, 73%) como uma mistura 16:80:4 dediastereômeros.
200 mg da mistura assim obtida são então dissolvidos em 10mL de 95% CH3CN + 4,9% H20 + 0,1% ácido fórmico. Esta solução é entãoinjetada, em frações de 500 uL, sobre um HPLC equipado com uma colunaFenomenex Synes 4 ju maxRP 80 angstrom 100 x 21,20 mm. Eluição, a umataxa de 20 mL/min com 95% CH3CN isocrático + 4,9% H20 + 0,1% ácidofórmico dá dois diastereômeros principais:
Composto Dl: tR = 5,04 min, ES- = 848,1, espuma branca,40,0 mg (20% rendimento isolado)
Composto D2: tR = 6,64 min, ES- = 848,1, espuma branca,140,4 mg (70% rendimento isolado)
Ester fe/r-butílico de ácido (rac)-(3R*, 4S*)-3-[ciclopropil-(2,3-dimetilbenzü)carbamoil]-4-{4-[2-(2,6-dicIoro-4-metilfenóxi)etoxi]fenil}piperidina-l-carboxílico (D3)
Uma solução de composto E2 (90 mg, 0,17 mmol), (2,3-dimetilbenzil)ciclopropil-amina (preparada por aminação redutiva de 2,3-dimetilbenzaldeído e ciclopropilamina, 90 mg, 0,51 mmol), DMAP (5 mg,0,04 mmol), DIPEA (0,118 mL, 0,69 mmol), HOBt (29 mg, 0,21 mmol) eEDC.HC1 (49 mg, 0,26 mmol) em CH2C12 (3 mL) foi agitada durante 18 h. Amistura foi diluída com EtOAc, lavada com 1M HC1 aq. e salmoura. A faseorgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. O composto titular não foi mais purificado. LC-MS: tR= 1,25 min, ES+=681,37.
Ester terobutílico de ácido (3R, ^5)-3-{[5-cloro-2-(3-metoxipropil)benzil]ciclopropilcarbamoil}-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenóxi)etoxi]fenil}piperidina-l-carboxílico (D4)Uma solução de composto E3 (0,052 g, 0,10 mmol), [5-cloro-2-(3-metoxipropil)-benzil]ciclopropilamina (0,073 g, 0,30 mmol), DMAP(0,003 g, 0,03 mmol), DIPEA (0,068 mL, 0,40 mmol), HOBt (0,017 g, 0,13mmol) e EDC.HC1 (0,029 g, 0,15 mmol) em CH2C12 (2 mL) foi agitadadurante 48 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com 1M HC1 aq.esalmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. O composto titular não foi maispurificado. LC-MS: tR=l,27 min, ES+=761,44.
Ester terobutílico de ácido (3R, 4S)-3-{[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benziI]-ciclopropil-carbamoil}-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D5)
A mistura de composto E3 (200 mg, 0,383 mmol), [2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amina (120 mg, 0,473 mmol), HOBt (64,7mg, 0,479 mmol), DMAP (11,7, 0,096 mmol), DIPEA (0,262 mL, 1,53mmol), e EDC.HC1 (110 mg, 0,574 mmol) em CH2C12 (4 mL) foi agitadadurante 48 h a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através deIsolute® pré-lavada com 1M HC1 aq.. A camada orgânica foi secada sobreMgSC>4, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação por FC (EtOAc) deu o composto titular (280 mg, 98%). LC-MS:tR=1,26 min, ES+=747,54.
Ester te/r-butílico de ácido (rac.)-(3R*, ^5*)-3'-{[2-cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}-6-[2-(2,6-dicloro-4-metü-fenóxi)-etoxi]-3?,4,,5,,6,-tetraidro-2'H-[3,4']bipiridinil-l'-carboxílico (D6)
A mistura de composto E4 (1,00 g, 1,90 mmol), [5-cloro-2-(3-metoxipropil)-benzil]ciclopropilamina (531 mg, 2,09 mmol), DIPEA (1,30mL, 7,61 mmol), DMAP (58,1 mg, 0,476 mmol), HOBt (321 mg, 2,38 mmol)e EDC.HC1 (547 mg, 2,86 mmol) em CH2C12 (4 mL) foi agitada durante 4dias a temperatura ambiente. EDC.HC1 (100 mg, 0,506 mmol) foi adicionadonovamente, e a mistura foi agitada durante 24 h. CH2C12 foi adicionado, e amistura foi lavada com 1M HC1 aq. (lx), água (lx), e salmoura (lx). Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrado, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2C12 ->CH2Cl2/MeOH 97:3) deu o composto titular (1,14 g, 79%). LC-MS: tR = 1,26 min, ES+ = 762,50.
Ester terc-butílico de ácido {rac.)-{3R*^ ^^-S^fP-cloro-S-íl-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-carbamoil}-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-3',4',5',6,-tetraidro-2,H-[3,4,]bipiridiniI-l?-carboxíIico(D7)
A mistura de composto E4 (1,00 g, 1,90 mmol), [5-cloro-2-(3-metoxietil)-benzil]ciclopropilamina (533 mg, 2,09 mmol), DIPEA (1,30 mL,7,61 mmol), DMAP (58,1 mg, 0,476 mmol), HOBt (321 mg, 2,38 mmol) eEDC.HC1 (547 mg, 2,86 mmol) em CH2C12 (4 mL) foi agitada durante 5 diasa temperatura ambiente. EDC.HC1 (100 mg, 0,506 mmol) foi adicionadonovamente, e a mistura foi agitada durante 24 h. CH2C12 foi adicionado, e amistura foi lavada com 1M HC1 aq. (lx), água (lx), e salmoura (lx). Acamada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2C12 —>CH2Cl2/MeOH 97:3) deu o composto titular (1,12 g, 79%). LC-MS: tR = 1,24min, ES+ = 746,16.
Ester te/r-butílico de ácido (3R, 45)-3-[(5-{[te/*c-butoxicarbonil-(2,2-difluoro-etil)-amino]-metiI}-2-cloro-benzil)-ciclopropil-carbamoil]-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D8)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de éster terobutílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico. LC-MS: tR =1,28 min, ES+ = 880,26.
Éster te/r-butílico de ácido (3R, ^5)-3-({2-cloro-5-[(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-metil]-benzil}-ciclopropiI-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicIoro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D9)Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de A^-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-3,3,3-trifluoro-propionamida. LC-MS: tR = 1,21 min, ES+ = 828,20.
Ester te/r-butílico de ácido (52?, 4S)-3-({5-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metiI-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico(D10)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-ciclopropilmetil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,31min, ES+ = 872,31.
Éster te/r-butílico de ácido (52?, ^5)-3-{[5-(acetilamino-metil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-carbamoil}-4-{4-[2-(2,6-dicIoro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxí!ico (Dl 1)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de (Ar-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-acetamida. LC-MS: tR = 1,19 min, ES+ = 758,22.
Éster te/r-butílico de ácido (52?, 45)-3-({5-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D12)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de éster terc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil]-metil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,29 min,ES+ = 844,33.
Éster te/r-butílico de ácido (52?, 45)-3-({5-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D13)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-metil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,28 min, ES+ =832,31.
Ester fó/r-butílico de ácido (51?, ¥iS)-3-({2-cloro-5-[2-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-etil]-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D14)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de Af-[2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida. LC-MS: tR = 1,22 min, ES+ = 840,25.
Ester te/r-butílico de ácido (52?, 4S)-3-({5-[2-(fe/r-butoxicarbonil-etil-amino)-etil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D15)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de éster fórc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil]-etil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,30 min.
Éster te/r-butílico de ácido (5i?, ^5)-3-{[5-(2-acetilainino-etil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-carbamoil}-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D16)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de A^-[2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil]-acetamida. LC-MS: tR = 1,22 min, ES+ = 774,29.
Éster fó/*c-butílico de ácido (5i?, ^5)-3-[(5-{[tórc-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-benziI)-cicIopropil-carbamoil]-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D17)
Preparado de acordo com as condições gerais A, a partir docomposto E3 e a partir de éster fórobutílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-(2-fluoro-etil)-carbâmico. LC-MS: tR = 1,28min, ES+ = 864,27.
Éster fe/r-butílico de ácido (5i?, -^^^-({S-f^rc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D18)
Preparado de acordo com as condições gerais C, a partir docomposto E3 e a partir de éster terc-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-etil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,30 min, ES+ =846,32.
Éster terc-butí\ico de ácido (3R, ^5)-3-({5-[(te/-c-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílico (D19)
Preparado de acordo com as condições gerais C, a partir docomposto E3 e a partir de éster fórc-butílico de ácido (4-cloro-3-ciclopropilaminometil-benzil)-ciclopropil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,31 min,ES+ = 856,37.
Éster terc-butí\\co de ácido (3R, ^5)-3-({5-[2-(fc/*c-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-etil]-2-cloro-benzil}-ciclopropil-carbamoil)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l-carboxílieo (D20)
Preparado de acordo com as condições gerais C, a partir docomposto E3 e éster terc-butílico de ácido [2-(4-cloro-3-ciclopropilaminometil-fenil)-etil]-ciclopropil-carbâmico. LC-MS: tR = 1,31min, ES+ = 872,35.
1-Éster terc-butílico de ácido (rac.)-(3R*, ^*)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l,3-dicarboxílico (E2)
A uma solução de composto L2 (0,15 g, 0,27 mmol) emMeOH (1 mL) foi adicionado 1M NaOH aq. (1 mL). A mistura foi agitada a70 °C durante 2 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSÜ4, filtrada, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foipurificado em um chumaço de sílica gel para dar o composto titular (93 mg,65%). LC-MS: tR = 1,12 min, ES+ = 524,24.
1-Éster terc-butílico de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-l,3-dicarboxílico (E3)
Composto E2 (4,46 g, 8,5 mmol) foi separado usando umHPLC preparativo equipado com uma coluna quiral como descrito aquiacima. Um eluente isocrático foi aplicado, consistindo de 97% hexano, 3%etanol, e 0,1% TF A. O composto titular foi obtido (1,35 g, 30%). HPLCquiral analítico (mesmo eluente como preparativo): tR = 29,00 min.r-Éster fe/r-butílico de ácido (rac.)-{3R*, ^5*)-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-3',4,,5,,6'-tetraidro-2,H-[3,4,]bipiridinil-l,,3»-dicarboxílico (E4)
A mistura de composto L4 (4,92 g, 9,12 mmol) em 1M NaOHaq. (75 mL) e MeOH (75 mL) foi agitada durante 4,5 h a 70 °C. 1M HC1 Aq.foi adicionado até um pH de cerca de 4 ser alcançado. A mistura foi extraídacom EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. A secagem do resíduo sob vácuo elevado deu ocomposto titular bruto (4,63 g, 97%) que foi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,08 min, ES+: 525,40.
3-Éster metílico de 1-éster te/r-butílico de ácido 4-{4-[2-{terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]fenil}-5,6-diidro-2H-piridina- 1,3-dicarboxílico (Fl)
A uma solução de 4-[2-(fórc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]bromobenzeno (WO 03/093267, 7,95 g, 24 mmol) em THF (200 mL) a-78 °C foi adicionado BuLi (1,6M em hexano, 17,12 mL, 27,4 mmol). Asolução foi agitada a -78 °C durante 30 min, então ZnCk (1M em THF, 30mL, 30 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi deixada aquecer atemperatura ambiente, e 3-éster metílico de 1-éster ferobutílico de ácido 4-trifluorometano sulfonilóxi-5,6-diidro-2H-piridina-l ,3-dicarboxílico (WO2004/002957, 7,79 g, 20 mmol) em THF (20 mL) e Pd(PPh3)4 (0,69 g, 0,60mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 1h, e agitada 16 h a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 °C, eNH4CI aq. sat. foi adicionado. EtOAc foi adicionado, e a fase orgânica foilavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC(EtOAc/heptano 2:8 -> 1:0) deu o composto titular (8,1 g, 82 %). LC-MS: tR= 1,23 min, ES+: 506,47.
6-Éster etílico de 3-éster terc-butílico de ácido (rac.)-(lR*, 55'*)-7-{4-[3-(*m>butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenil}-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3,3,1 ]non-6-eno-3,6-dicarboxílico (F2)
Uma solução de [3-(4-bromo-fenil)-propoxi]-te/r-butil-dimetil-silano (102,1 g, 310 mmol) em THF (1,50 L) sob nitrogênio éresfriada a -78 °C. BuLi (1,5M em hexano, 212 mL, 318 mmol) é adicionado.Após 30 min, ZnCl2 (1M em THF, 465 mL, 465 mmol) é adicionado. Amistura é deixada aquecer até temperatura ambiente. 6-éster etílico de 3-ésterterobutílico de ácido (rac.)-(lR*, 5S*)-9-metil-7-trifluorometanesulfonilóxi-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]non-6-eno-3,6-dicarboxílico (83,6 g, 155 mmol) emTHF (100 mL) e então Pd(PPh3)4 (4,48 g, 3,87 mmol) são adicionado. Amistura é aquecida em refluxo durante 30 min, e deixada resfriar atemperatura ambiente. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com 1MNaOH aq. (lx). Os extratos orgânicos são secados sobre MgSC>4, filtrados, eos solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo porFC (MeOH/CH2Cl2 1:49 -> 1:24 -> 3:47 -> 2:23) deu o composto titular(88,6 g, virtualmente quantitativa). LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 559,24.
6-Ester etílico de 3,9-di-éster terc-butílico de ácido {rac.)-(lR*, 55*)-7-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]-non-6-eno-3,6,9-tricarboxílico (F3)
Composto F2 (32,0 g, 57,3 mmol) é dissolvida em 1,2-dicloretano seco (590 mL). NaHCC>3 (48,2 g, 573 mmol) e cloroformiato de1-cloroetila (62,5 mL, 573 mmol) são adicionados, e a suspensão é aquecida a80 °C. Após 3 h a mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente. A mistura é filtrada, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é secado 15 min sob vácuo elevado. O produto é diluído com MeOH (400 mL), e a mistura é aquecida a 50 °C durante 20 min. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O sólido amarelo é secado sob vácuo elevado durante 1 h. O sólido é dissolvido em CH2C12 (190 mL), e a solução é resfriada a 0 °C. DIPEA (49,1 mL, 287 mmol) e Boc20 (37,5 g, 172 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante a noite enquanto aquecendo a temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com CH2C12 (110 mL). A camada orgânica é lavada com 1M HC1 aq. (2 x 300 mL), e aq. sat. NaHC03 (300 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (CH2Cl2/MeOH 100:0 -> 2:98 -> 5:95) deu o composto titular (26,2 g, 86%).
LC-MS: tR = 1,05 min; ES+: 531,33.
1-Éster ferc-butílico de ácido 4-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-feniI}-5,6-diidro-2H-piridina-l,3-dicarboxílico (Gl)
3-éster metílico de 1-éster fórc-butílico de ácido 4-{4-[3-(fórc-Butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenil}-5,6-diidro-2H-piridina-l,3- dicarboxílico (WO 2004/002957, 17,1 g, 35,0 mmol) é dissolvido em uma mistura de DMSO (300 mL) e THF (100 mL). NaOH Aq. (1M, 70 mL e 2M, 50 mL) é adicionado. A mistura é aquecida a 50 °C durante 7 h, então resfriada a 0 °C, e água (100 mL) é adicionada. O pH é ajustado a 2 por adição de HC1 aq. (1M, 100 mL), e a mistura de reação é extraída com EtOAc (2x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O óleo levemente marrom é secado sob vácuo elevado (18 g). LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 362,05.
Este composto bruto (17,98 g) é dissolvido em DMF (300 mL)seguido por adição de imidazol (6,84 g, 97,7 mmol) e TBDMS-C1 (11,1 g, 73,8 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 14 h. NH4CI Sat. aq. (250 mL) e água (250 mL) são adicionados, e a mistura é extraída com Et2Ü (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04, filtradas, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvida em THF (300 mL), e MeOH (125 mL), água (125 mL) e K2CO3 (3,00 g) são adicionados. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 10 min. NH4CI Aq. sat. (250 mL) e água (25 mL) são adicionados, e a mistura é extraída com EtOAc (2x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04, filtradas, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (hexano / EtOAc = 4/1 a 1/1) deu o composto titular (5,1 g, 32%). LC-MS: tR = 1,16 min; ES+ = 476,35.
Ester tó/*c-butílico de ácido 4-{4-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenil}-3-[ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benziI)-carbamoil]-3,6-diidro-2H-piridina-l-carboxílico (Hl)
Composto Gl (2 g, 4,21 mmol) é dissolvido em CH2C12 (30 mL), e (l-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (618 mg, 4,63 mmol) é adicionada. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 5 min, e ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amina (preparada por aminação redutiva de 3-metóxi-2-metilbenzaldeído, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730, e ciclopropilamina, 844 mg, 4,42 mmol) e DIPEA (815 mg, 6,32 mmol) são adicionados. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 15 min, diluída com CH2CI2 (100 mL), eextraída com 10% ácido cítrico aq. (100 mL). A camada aquosa é lavada com CH2C12 (50 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04, filtradas, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (CH2C12 / MeOH 19/1) deu o composto titular (3,36 g, rendimento quantitativo). LC-MS: tR = 1,28 min; ES+ = 649,42.Ester tórc-butílico de ácido 4-{4-[3-(tói*c-butil-dimetil-silaniIoxi)-propil]-fenü}-3-[ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoil]-3,6-diidro-2H-piridina-l-carboxílico (H2)
Pelo mesmo procedimento como para composto Hl, mas usando ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (preparada por aminação redutiva de 2,3-dimetilbenzaldeído e ciclopropila amina), em vez de ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amina, composto H2 (2,84 g, rendimento quantitativo) é preparada a partir do composto Gl (2,00 g). LC-MS: tR= 1,30 min; ES+ = 633,45.
Ester te/r-butílico de ácido 4-{4-[3-(terc-butiI-dimetil-silaniloxi)-propiI]-fenil}-3-[ciclopropil-(3-metóxi-2-metiI-benzil)-carbamoil]-piperidina-l-carboxílico (Jl)
Pd/C (10%; 340 mg) é colocado em suspensão sob nitrogênio em EtOH (25 mL). Uma solução de composto Hl (3,36 g, 5,19 mmol) em EtOH (25 mL) é adicionada. A mistura é colocada sob H2 (3 bar) durante 3 h, filtrada sobre Celite, e concentrada em vácuo. O resíduo é secado sob vácuo elevado para dar o composto titular (2,20 g, 65%) que é usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,31 min; ES+ = 651,46.
Ester te/r-butílico de ácido 4-{4-[3-(terc-butil-dimetil-siIaniloxi)-propil]-fenil}-3-[ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoil]-piperidina-l-carboxílico (J2)
Pelo mesmo procedimento como para composto Jl, o composto titular (2,42 g, 85%) é obtido a partir do composto H2 (2,84 g, 4,47 mmol). LC-MS: tR = 1,32 min; ES+ = 635,47.
Ester te/r-butílico de ácido 3-[ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-carbamoil]-4-[4-(3-hidróxi-propiI)-fenil]-piperidina-l-carboxíiico (J3)
Composto Jl (2,20 g, 3,38 mmol) é dissolvido em THF (50 mL), seguido por adição de TBAF (1,21 g, 3,84 mmol). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 2,5 h, diluída com EtOAc (250 mL) elavada com água (200 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por FC (hexano / EtOAc 1 / 1) deu o composto titular (0,91 g, 50%). LC-MS: tR = 1,07 min; ES+ = 537,37.
Ester ferc-butílico de ácido 3-[ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoiI]-4-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-piperidina-l-carboxílico (J4)
Pelo mesmo procedimento como para composto J3, o composto titular (0,91 g, 46%) é obtido a partir do composto J2 (2,42 g). LC-MS: tR = 1,08 min; ES+ = 521,36.
3-Ester metílico de ácido 4-{4-[2-(terc-butildimetil silaniloxi) etoxi] fenil}piperidina-l,3-dicarboxílico 1-Éster terc-butílico (Kl)
Mg (1,40 g, 58 mmol) foi adicionado a uma solução de composto Fl (8,10 g, 17 mmol) em MeOH (40 mL) sob Ar. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. 1M HC1 Aq. (115 mL, 115 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSÜ4, filtradas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (EtOAc/heptano 2:1) deu uma mistura 2:3 trans/cis do composto titular (7,6 g, 93%). LC-MS: tR = 1,23 min, ES+ = 508,47.
3-Ester metílico de 1-éster terobutílico de ácido 4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piperidina-l,3-dicarboxílico (K2)
A uma solução de composto Kl (7,60 g, 15,4 mmol) em THF (150 mL) a 0 °C e sob Ar foi adicionado TBAF (4,86 g, 15,4 mmol). Após agitar a mistura durante 1 h, NH4CI aq. sat. (100 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (EtOAc/heptano 2:1->1:0) deu o composto titular (5,06 g, 87%). LC-MS: tR =0,91 min, ES+ = 380,30.
3-Éster metílico de 1-éster terc-butílico de ácido 4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenóxi)etoxi]fenil}piperidina-l,3-dicarboxílico (LI)
A mistura de composto K2 (5,50 g, 15 mmol), 2,6-dicloro-p-cresol (3,08 g, 18 mmol), dipiperidina azodicarboxílico (7,31 g, 29 mmol) e PBU3 (14 mL, 58 mmol) em tolueno (150 mL) foi aquecida a 50 °C durante 16 h. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, filtrada, e o precipitado foi lavado com tolueno. O filtrado foi diluído com EtOAc, e lavado com água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 0:1 -> 1:9 -> 2:8) deu o composto titular como um óleo incolor (7,3 g, 90%). LC-MS: tR = 1,18 min, ES+ = 538,34.
3-Éster metílico de 1-éster terc-butílico de ácido {rac.)-{3R*^ 4S*)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenóxi)etoxi]fenil}-piperidina-l,3- dicarboxílico (L2)
A uma solução de composto LI (0,21 g, 0,38 mmol) em MeOH (2 mL) sob Ar foi adicionado NaOMe (6 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada durante 3 dias a 70 °C. Água foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSC>4, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O composto titular (150 mg, 72%) não foi mais purificado. LC-MS: tR = 1,18 min, ES+ = 538,32.
Mistura de todos os estereoisômeros possíveis de 3'-éster metílico de 1'-éster terc-butílico de ácido 6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-25 3,,4',5,,6'-tetraidro-2,H-[3,4,]bipiridinil-l?,3,-dicarboxílico(L3)
Composto A2 (7,00 g, 13,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (130 mL). Mg (500 mg, 20,6 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 1 h, e Mg (608 mg, 25,0 mmol) foi adicionado novamente. A mistura foi agitada 3 h. 1M HC1 Aq. foi adicionado lentamente, e a misturafoi agitada lha temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A secagem sob vácuo elevado deu o composto titular bruto (4,92 g, 70%). LC-MS: tR = 1,16 min, ES+ = 539,43.
3'-Éster metílico de 1'- éster terc-butílico de ácido (rac.)-(3R*, ^í^-ó-p-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-3»,4,,5,,6'-tetraidro-2,H-[3,4']bipiridinil-l',3'-dicarboxílico (L4)
A mistura de composto L3 (5,40 g, 10,0 mmol) e MeONa (540 mg, 10,0 mmol) em MeOH (250 mL) foi agitada durante a noite a 70 °C. MeONa (54 mg, 1,00 mmol) foi adicionado novamente, e a mistura foi agitada durante 5 h a 70 °C. MeONa (54 mg, 1,00 mmol) foi adicionado novamente, e a mistura foi agitada durante a noite a 70 °C. 1M HC1 Aq.foi adicionado até um pH de 6-7 ser alcançado. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, e com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (heptano/EtOAc 8:2 com 1% Et3N) deu o composto titular (4,92 g, 91%). LC-MS: tR = 1,16 min, ES+ = 539,43.
Exemplo 1
Ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (rac.)-(lR*, 5S*, 6R*, 7/J*)-7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]nonano-6-carboxílico
Em um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um agitador magnético, é dissolvido o composto Dl (31 mg, 0,037 mmol) em CH2C12 (1 mL). A 0 °C, 4M HC1 (dioxano, 0,36 mL) é adicionado em gotas e a solução resultante é aquecida a temperatura ambiente durante 2 h, e então agitada a temperatura ambiente durante mais 8 h. Os voláteis são entãoremovidos em vácuo e o resultante resíduo é dividido entre CH2C12 (10 mL) e 1 M NaOH aq. (10 mL). A camada orgânica é separada e a lavagem aquosa é retro-extraída com CH2C12 (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (10 mL), secados sobre MgS04, filtrados, e o filtrado concentrado em vácuo. O produto bruto assim obtido é purificado ainda por meio de cromatografia de coluna (Si02, 95:5 CH2C12: 2 M NH3 em MeOH) para dar o composto titular (15,2 mg, 63%). tR = 2,0 min em coluna Agilent Zorbax RX-C18 4,6x150 mm HPLC (isocrático, 49,8 CH3CN + 49,9% H20 + 0,1% ácido fórmico); ES+ = 648,1.
Exemplo 2
Ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (rac.)-(lR*, 55*, 6R*, 75*)-7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-3,9-diaza-biciclo[3,3,l]nonano-6-carboxílico
Em um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um agitador magnético, é dissolvido composto D2 (54 mg, 0,064 mmol) em CH2C12 (1 mL). A 0 °C, 4M HC1 (dioxano, 0,47 mL) é adicionado em gotas e a solução resultante é aquecida a temperatura ambiente durante 2 h, e então agitada a temperatura ambiente durante mais 8 h. Os voláteis são então removidos in vácuo e o resultante resíduo é dividido entre CH2C12 (10 mL) e aq. 1 M NaOH (10 mL). A camada orgânica é separada e a lavagem aquosa é retro-extraída com CH2C12 (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (10 mL), secados sobre MgS04, filtrados e o filtrado concentrado em vácuo. O produto bruto assim obtido é purificado ainda por meio de cromatografia em coluna (Si02, 95:5 CH2C12: 2 M NH3 em MeOH) para dar o composto titular (36,1 mg, 87%). tR = 3,1 min em coluna Agilent Zorbax RX-C18 4,6x150 mm HPLC (isocrático, 49,8 CH3CN + 49,9% H20 + 0,1% ácido fórmico); ES+ = 648,1.
Exemplo 3
Ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J3 e 2-cloro-3,6-difluorofenol. LC-MS: tR = 0,99 min; ES+: 583,23.
Exemplo 4
Ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido -{4-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-propil]-feniI}-piperidina-3-carboxílico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J3 e 2,6-dicloro-/?-cresol. LC-MS:
tR = 1,02 min; ES+: 595,43.
Exemplo 5
Ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benziI)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,3,6-trifluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J3 e 2,3,6-trifluorofenol. LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 567,48.
Exemplo 6
Ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J4 e 2-cloro-3,6-difluorofenol. LC-MS: tR = 1,00 min; ES+: 567,26.
Exemplo 7
Ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J4 e 2,6-dicloro-p-cresol. LC-MS: tR= 1,04 min; ES+: 579,44.
Exemplo 8Ciclopropil-(2,3-dimetil-benziI)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3- metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J4 e 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenol. LC-MS: tR = 1,04 min; ES+: 563,47.
Exemplo 9
Ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,3,6-trifluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxüico
O composto titular é preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima, a partir do composto J4 e 2,3,6-trifluorofenol. LC-MS: tR= 1,00 min; ES+: 551,48.
Exemplo 10
Ciclopropil-(2,3-dimetilbenzil)-amida de ácido (rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenóxi)etoxi]fenil}-piperidina-3-carboxílico
Composto D3 (0,068 g, 0,10 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (1 mL) e a sol. foi resinada a 0 °C. 4M HC1 em dioxano (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante lha temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por HPLC deu o composto titular (37 mg, 63%). LC-MS: tR = 0,95min,ES+ = 581,44.
Exemplo 11
[2-cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (5J?, 45)-4- {4-[2-(2,6-dicIoro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Composto D4 (0,076 g, 0,10 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (1 mL) e a sol. foi resinada a 0 °C. 4M HC1 em dioxano (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante lha temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por HPLC deu o composto titular (44 mg, 67%). LC-MS: tR = 0,99 min, ES+ = 661,41.Exemplo 12
[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-cicIopropil-amida de ácido (Ji?, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Composto D5 (279 mg, 0,375 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (3 mL). A sol. foi resfriada a 0 °C, e HC1 (4M em dioxano, 1,00 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. HC1 (4M em dioxano, 1,00 mL) foi adicionado novamente, e a mistura foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. HC1 (4M em dioxano, 1,00 mL) foi adicionado novamente, e a mistura foi agitada durante 3 h a temperatura ambiente. 1M NaOH Aq. foi adicionado até a mistura ficar levemente básica. A mistura foi filtrada sobre Isolute®. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) deu o composto titular (120 mg, 50%). LC-MS: tR = 0,96 min, ES+ = 645,49.
Exemplo 13
[2-cIoro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5)-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-l',2,,3,,4',5',6'-hexahidro-[3,4]bipiridinil-3-carboxílico
Uma solução de composto D6 (1,14 g, 1,50 mmol) em CH2C12 20 (4,13 mL) foi resfriada a 0 °C, e HC1 (4M em dioxano, 3,75 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 ha temperatura ambiente, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. CH2C12 foi adicionado e a mistura foi lavada com 1M NaOH aq.. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
Purificação do resíduo por HPLC deu o composto titular racêmico (621 mg, 63%). Este racemato foi separado por HPLC (Regis Whelk, eluente B 75% -> 30% durante 30 min, então isocrático). O composto titular foi obtido (167 mg, 27%). LC-MS: tR = 0,95 min; ES+: 684,49. coluna HPLC quiral: tR = 17,0 min.Exemplo 14
[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5)-6-
[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-l',2',3,,4,,5',6,-hexahidro-
[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
Uma solução de composto D7 (1,12 g, 1,50 mmol) em CH2C12
(4,13 mL) foi resfriada a 0 °C, e HC1 (4M em dioxano, 3,75 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 h a temperatura ambiente, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. CH2CI2 foi adicionado e a mistura foi lavada com 1M NaOH aq.. A camada orgânica foi secada sobre MgSÜ4, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por HPLC deu o composto titular racêmico (392 mg, 40%). Este racemato foi separado por HPLC (Regis Whelk, eluente B 75% 30% durante 30 min, então isocrático). O composto titular foi obtido (167 mg, 27%). LC-MS: tR - 0,94 min; ES+: 646,50. Coluna HPLC quiral: tR = 17,4 min.
Exemplo 15
{2-cloro-5-[(2,2-difluoro-etilamino)-metiI]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (52?, ¥5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D8, o composto titular foi obtido (17,8 mg, 26% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,83 min; ES+: 682,21.
Exemplo 16
{2-cloro-5-[(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, 45)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D9, o composto titular foi obtido (30,0 mg, 42% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,95 min; ES+: 727,81.Exemplo 17
{2-cloro-5-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, ¥5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D10, o composto titular foi obtido (20,3 mg, 30% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,84 min; ES+: 672,30.
Exemplo 18
[5-(acetilamino-metil)-2-cIoro-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R,4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto Dll, o composto titular foi obtido (30 mg, 46% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,91 min; ES+: 658,25.
Exemplo 19
[2-cloro-5-(2-metilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D12, o composto titular foi obtido (34,3 mg, 53% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,82 min; ES+: 646,25.
Exemplo 20
(2-cloro-5-metilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D13, o composto titular foi obtido (24,1 mg, 38% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,81 min; ES+: 630,26.
Exemplo 21
{2-cloro-5-[2-(3,3»3-trifluoro-propionilamino)-etil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D14, o composto titular foi obtido (30,0 mg, 40% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,96 min; ES+: 742,24.
Exemplo 22
[2-cloro-5-(2-etilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D15, o composto titular foi obtido (11,8 mg, 18% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,83 min; ES+: 660,28.
Exemplo 23
[5-(2-acetiIamino-etil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R,iS)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-feniI}-piperidina-3- carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D16, o composto titular foi obtido (11,8 mg, 18% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,93 min; ES+: 672,27.
Exemplo 24
{2-cloro-5-[(2-fluoro-etilamino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D17, o composto titular foi obtido (21,2 mg, 32% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,82 min; ES+: 682,21.
Exemplo 25
(2-cloro-5-etilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (Ji?, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D18, o composto titular foi obtido (38,7 mg, 60% sobre duasetapas). LC-MS: tR = 0,81 min; ES+: 644,20.
Exemplo 26
(2-cloro-5-ciclopropilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido 45)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D19, o composto titular foi obtido (41,1 mg, 63% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,81 min; ES+: 656,24.
Exemplo 27
[2-cloro-5-(2-ciclopropilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (Ji?, ^.S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico
Preparado de acordo com as condições gerais B, a partir do composto D20, o composto titular foi obtido (45,7 mg, 68% sobre duas etapas). LC-MS: tR = 0,82 min; ES+: 670,24.
TESTES BIOLÓGICOS
1. Imuno teste de enzima (EIA) para estimar acúmulo de AngI e inibição de renina
1.1 Preparação de conjugado Angl-BSA
1,3 mg (1 umol) de AngI [1-10 (Bachem, H-1680)] e 17 mg (0,26 umol) de BSA (Fluka, 05475) foram dissolvidos em 4 mL de 0,1M tampão fosfato, pH 7,4, após o que 2 mL de uma diluição 1:100 de glutaraldeído em H20 (Sigma G-5882) foram adicionados em gotas. A mistura foi incubada durante a noite a 4 °C, então dialisada contra 2 litros de 0,9% NaCl, duas vezes durante 4 h a temperatura ambiente, seguido por diálise contra 2 litros de PBS IX durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi então filtrada com um filtro de seringa, 0,45 um (Nalgene, Cat. No. 194-2545). O conjugado pode ser armazenado em tubos de polipropileno em 0,05% azida de sódio a 4 °C durante pelo menos 12 meses.1.2 Preparação de MTP revestido com BSA-AngI
Placas de microtitulação (MPT384, MaxiSorpTM, Nunc) foram incubadas durante a noite a 4 °C com 80 ul de conjugado AngI (1-10)/BSA, diluídas 1:100'000 em PBS IX em um béquer de teflon (diluição exata dependente de batelada de conjugado), esvaziadas, cheias com 90 ul de solução de bloqueio [0,5% BSA (Sigma A-2153) em PBS IX, 0,02% NaN3], e incubadas durante pelo menos 2 h a temperatura ambiente, ou durante a noite a 4 °C. MTP de 96 cavidades (MaxiSorp™, Nunc) foram revestidos com 200 ul de conjugado e bloqueadas com 250 ul de solução de bloqueio como acima, exceto que a solução de bloqueio continha 3% BSA. As placas podem ser armazenadas em solução de bloqueio a 4 °C durante 1 mês.
1.3 Angl-EIA em MTP de 384 cavidades
O MTP revestido com AngI (1-10)/BSA foi lavado 3 vezes com tampão de lavagem (PBS IX, 0,01% Tween 20) e cheio com 75 ul desolução de anticorpo primário (antisoro anti-Angl, pre-diluído 1:10 em soro de cavalo), diluído a uma concentração final de 1:100'000 em tampão de teste (PBS IX, lmM EDTA, 0,1% BSA, pH 7,4). 5 ul de reação de renina (ou padrões em tampão de teste ) (ver abaixo) foram adicionados à solução de anticorpo primária e as placas foram incubadas durante a noite a 4 °C. Após aincubação as placas foram lavadas 3 vezes com tampão de lavagem e incubadas com anticorpo secundário [IgG anti-coelho, ligados a peroxidase de raiz forte (Amersham Bioscience, NA 934V), diluídos 1:2'000 em tampão de lavagem ] durante 2 h a temperatura ambiente. As placas foram lavadas 3 vezes com tampão de lavagem e então incubadas durante lha temperatura ambiente com solução de substrato [l,89mM ABTS (2,2'-azino-di-(3-etil-benztiazolinsulfonato)] (Roche Diagnostics, 102 946) e 2,36mM H202 [30%, (Fluka, 95300] em tampão de substrato (0,1M acetato de sódio, 0,05M diidrogeno fosfato de sódio, pH 4,2). O OD da placa foi lido a 405 nm em uma leitora de microplaca (FLUOStar Optima de BMG). A produção de AngIdurante a reação de renina foi quantificada por comparação do OD da amostracom o OD de uma curva padrão de Angl(l-lO), medida em paralelo.
2. Teste de inibição de renina primária IC5o em tampão, MTP de 384 cavidades
O teste de renina foi adaptado do teste descrito acima (FischliW. et ai, Hipertensão, 1991, 18:22-31) e consiste de duas etapas,: na primeira etapa, renina humana recombinante é incubada com seu substrato (substrato de resina tetradecapeptídeo humano comercial) para criar o produto Angiotensina I (AngI). Na segunda etapa, o AngI acumulado é medido por um teste imunológico (imuno-teste de enzima EIA). A descrição detalhada deste teste é encontrada abaixo. O EIA é muito sensível e bem apropriado para as medidas de atividade de renina em tampão ou em plasma. Devido à baixa concentração de renina usada neste teste (2 fmol por tubo de teste ou 10 pM) é possível medir as afinidades de inibidor neste teste primário até uma concentração de pM baixa.
2.1 Metodologia
Renina humana recombinante (3 pg/fil) em tampão de teste (PBS IX, lmM EDTA, 0,1% BSA, pH 7,4), substrato tetradecapeptídeo humano (1-14) (Bachem, M-1120) [5uM em lOmM HC1], sulfato de hidroxiquinolina (Fluka, 55100) [30mM em H20] e tampão de teste foram pré-misturados a 4 °C a uma relação de 100:30:10:145. 47,5 ul por cavidades desta pré-mistura foram pré- transferidos em placas de polipropileno (MTP384, Nunc). Os compostos de teste foram dissolvidos e diluídos em 100% DMSO e 2,5 ul adicionados à pré mistura, então incubados a 37 °C durante 3 h. No final do período de incubação, 5 ul da reação de renina (ou padrões em tampão de teste) foram transferidos em testes EIA (como descrito acima e AngI produzido por renina foi quantificado. A porcentagem de inibição de renina (diminuição de AngI) foi calculada para cada concentração de composto e a concentração de inibição de renina foi determinada queinibiu a atividade de enzima por 50% (IC50). Os compostos de fórmula (I) demonstram valores de IC50 entre 0,1 nM a 300 nM, especialmente entre 1 nM a 30 nM.
Exemplos de inibição:
<table>table see original document page 88</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentreo grupo consistindo de amidas de ácido piperidina carboxílico da fórmula (I)<formula>formula see original document page 89</formula>em queW é um anel fenila ou um anel aromático não benzofundido, de seis membros contendo um a quatro átomos de nitrogênio, em que referidos anéis são substituído por V em posição para;V representa uma ligação; -(CH2)r-; -A-(CH2)S-; -CH2-A-(CH2)r; -(CH2)S-A-; -(CH2)2-A-(CH2)U-; -A-(CH2)V-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -0-CH2-CH(OCH3)-CH2-0-; -0-CH2-CH(CH3)-CH2-0-; -0-CH2-CH(CF3)-CH2-0-; -0-CH2-C(CH3)2-CH2-0-; -0-CH2-C(CH3)2-0-; -0-C(CH3)2-CH2-0-; -0-CH2-CH(CH3)-0-; -0-CH(CH3)-CH2-0-; -0-CH2-C(CH2CH2)-0-; ou -O-C(CH2CH2)-CH2-0-;A e B independentemente representam -O- ou -S-; U representa uma arila não substituída; mono-, arila di-, tri- ou tetra-substituída em que os substituintes são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, alquila, alcóxi, e -CF3; ou mono-, heteroarila di-, ou tri-substituída em que os substituintes são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, alquila, alcóxi, e -CF3;Q representa um metileno ou etileno;M representa um grupo arila, quinolinila, isoquinolinila, diidroquinolinila ou tetraidroquinolinila em que referidos grupos podem ser opcionalmente mono- ou di-substituídos com substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de alquila; alcóxi; -OCF3; -CF3; hidroxialquila; halogênio; alquil-0-(CH2)o-4-CH2-; alquil-0-(CH2)2-4-0-; R'2N-(CH2)0-4-CH2-, em que R' é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída por um, dois ou três átomos de flúor), ciclopropila, ciclopropil-metila, -C(=0)0-R", e -C(=0)-R" em que R" é CrC4-alquila, -CF3, -CH2-CF3 ou ciclopropila; e R",NH-C(=0)-(0)o-r(CH2)o-4-CH2-, em que R'" é alquila ou ciclopropila;R1 representa uma alquila ou cicloalquila;n é o inteiro 0 ou 1;r é o inteiro 3, 4, 5, ou 6; s é o inteiro 2, 3, 4, ou 5;t é o inteiro 1, 2, 3, ou 4;u é o inteiro 1, 2, ou 3; ev é o inteiro 2, 3, ou 4;e enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeros como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, e meso-formas, assim como sais e solvatos destes compostos, e morfológicas formas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é o inteiro 1 e os substituintes de anel -CON^R^-Q-M e -W-V-U são trans para cada outro.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é o inteiro 0 e as configurações nas posições -3 e 4 do anel piperidina de fórmula (I) são 3R e 4S, respectivamente.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que M representa um grupo arila, quinolinila, isoquinolinila, diidroquinolinila ou tetraidroquinolinila em que referido grupos podem ser opcionalmente mono- ou di-substituídos com substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de alquila; alcóxi; -OCF3; -CF3; hidroxialquila; halogênio; alquil-0-(CH2)o-4-CH2-; alquil-0-(CH2)2.4-0-; e R'2N-(CH2)0-4-CH2-, em que R' é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, ciclopropila, e -C(=0)-R" em que R" é Ci-C4-alquila, -CF3, -CH2-CF3 ou ciclopropila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que M representa o seguinte radical:<formula>formula see original document page 91</formula>em que R2 é metila ou cloro, R3 é hidrogênio, e R4 é hidrogênio, -CH2CH2-0-CH3, -CH2CH2CH2-0-CH3, ou R'NH-(CH2)0.i-CH2- em que R' é -CH2-CHF2, -CH2-CF3, ciclopropila, -CO-CH3, -CO-CH2-CF3, -CO-CH2-CH3, ou ciclopropil-carbonila, com tal condição que no caso em que R4 é hidrogênio, R3 representa metila, metóxi, cloro, ou -0-CH2CH2-0-CH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Q é metileno.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que W representa fenila substituída por V em posição para ou o seguinte radical:<formula>formula see original document page 91</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, caracterizado pelo fato de que V é -CH2CH20- ou -CH2CH2CH20-, em que em ambos os casos o radical bivalente é ligado ao grupo U de fórmula (I) via seu átomo de oxigênio, ou -OCH2CH20.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que U é uma fenila mono-, di-, ou tri-substituída, em que os substituintes são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de halogênio, alquila, alcóxi, e -CF3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo de: ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amida de ácido (IR*, 5S*, 6R*, 7S*)-7-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil] -fenil} -3,9-diaza-biciclo [3,3,1 ]nonano-6-carboxílico ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-propil] -fenil} -piperidina-3 -carboxílico ciclopropil-(3-metóxi-2-metil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,3,6-trifluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico e ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amida de ácido 4-{4-[3-(2,3,6-trifluoro-fenóxi)-propil]-fenil}-piperidina-3-carboxílico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo de: ciclopropil-(2,3-dimetilbenzil)-amida de ácido (3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenóxi)etoxi] fenil} -piperidina-3 -carboxílico [2-cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4- {4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico [2-cloro-5-(3-metóxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 45)-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-r,2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico e[2-cloro-5-(2-metóxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5)-6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-r,2',3',4',5',6,-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo de:{2-cloro-5-[(2,2-difluoro-etilamino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico{2-cloro-5-[(3,3j3-trifluoro-propionilamino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^5)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3 -carboxílico{2-cloro-5-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-benzil}-ciclopropil-amida de ácido (3R, ^iS)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico[5-(acetilamino-metil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4- [2 -(2, 6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi] -fenil} -piperidina-3 -carboxílico [2-cloro-5-(2-metilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 45)-4-(4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico (2-cloro-5-metilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico{2-cloro-5-[2-(3,33-trifluoro-propionilamino)-etil]-benzil}-ciclopropil-arnidade ácido (3R, 41S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico-2-cloro-5-(2-etilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-A-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico[5-(2-acetilamino-etil)-2-cloro-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico{ 2-cloro-5 - [(2-fluoro-etilamino)-metil] -benzil} -ciclopropil-amida de ácido(3R, ^5)-4-{4-[2<2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico(2-cloro-5-etilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico(2-cloro-5-ciclopropilaminometil-benzil)-ciclopropil-amida de ácido (3R, 4S)--4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico e[2-cloro-5-(2-ciclopropilamino-etil)-benzil]-ciclopropil-amida de ácido (3R,-4<S)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenóxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-3-carboxílico.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 e um material veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, ou composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de ser para uso como um medicamento.
16. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de doenças como ourelacionadas com a hipertensão, falha cardíaca congestiva, hipertensãopulmonar, insuficiência renal, isquemia renal, falha renal, fibrose renal,insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, isquemiamiocardíaca, cardiomiopatia, glomerulonefrite, eólica renal, complicaçõesresultantes de diabetes como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, glaucoma,pressão intraocular elevada, aterosclerose, restenose pós- angioplastia,complicações após cirurgia vascular ou cardíaca, disfunção erétil,hiperaldosteronismo, fibrose do pulmão, escleroderma, ansiedade, distúrbioscognitivos, complicações de tratamentos com agentes imunossupressivos, eoutras doenças conhecidas como estando relacionadas com o sistema renina-angiotensina.
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