BRPI0609910A2

BRPI0609910A2 - composições farmacêuticas de famciclovir de liberação modificada

Info

Publication number: BRPI0609910A2
Application number: BRPI0609910-6A
Authority: BR
Inventors: Wai Yip Lee; Shoufeng Li
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-05-11
Also published as: JP2008540541A; US20090023754A1; CA2607626A1; KR20080007358A; CN101170997A; MX2007014068A; WO2006122022A2; AU2006244214A1; WO2006122022A3; RU2007145528A; EP1888038A2

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DE FAMCICLOVIR DE LIBERAçãO MODIFICADA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação modificada de famciclovir contendo pelo menos 60% em peso de famciclovir com pelo menos 5% em peso de um retardador de liberação. Particularmente útil como um retardador de liberação inclui polímeros, especialmente uma mistura de polivinilacetato e polivinilpirrolidona. Um método para preparação de tais composições farmacêuticas usando um extrusor e um método de granulação é particularmente útil.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS DE FAMCICLOVIR DE LIBERAÇÃO MODIFICADA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas no-vas de famciclovir, especialmente composições de liberação modificada.

Antecedentes da Invenção

Famciclovir, ou o composto acetato de 2-[2-(2-amino-9H-purin-9-il)etil]-1,3-propanodiol, é um pró-medicamento oralmente administrado do a-gen te antiviral penciclovir. Penciclovir tem atividade inibidora contra vírussimples de herpes tipo 1 (HSV-1), tipo 2 (HSV-2) e vírus de varicela zoster(VZV).

Como atualmente comerciado, famciclovir é administrado na formade comprimidos de liberação imediata contendo 125, 250, 500 e 750 mg docomposto terapêutico. Os comprimidos contêm excipientes convencionaisusados em formas de dosagem oral sólida, por exemplo, lactose, glicolato deamido de sódio e estearato de magnésio. Os comprimidos são administradosaté três vezes ao dia.

Famciclovir é rapidamente absorvido após administração oral deuma formulação de liberação imediata. Isso pode ser devido a sua alta solu-bilidade que, com isso, resulta em uma absorção rápida. Ao mesmo tempo,sua meia-vida relativamente pequena contribui a sua rápida eliminação doplasma. Como resultado, a fim de manter o nível terapêutico de famciclovirpor um período de tempo prolongado, os pacientes podem necessitar con-sumi-lo até três vezes ao dia. Em tal caso, a complacência do paciente podeser um problema. Adicionalmente, algumas reações adversas como náuseaspodem ser relacionadas ao Cmáx alto da forma de dosagem de liberação i-mediata.

Formas de dosagem de liberação modificada, pode entregar ocomposto terapêutico em uma faixa segura e eficiente por um maior períodode tempo que uma forma de dosagem de liberação imediata regular por ra-zão de pico a vale, permitindo, logo, dosagem menos freqüente. Logo, umpaciente terá mais chances de ser complacente com o regime prescrito porum médico.

Apesar dos méritos descritos acima, é difícil desenvolver umaformulação de liberação modificada para famciclovir pelo fato da alta cargaterapêutica do composto ser necessária em tal formulação.

U.S. Patent N2 6,765,007 (patente '007), que é incorporada aquipor referência em sua totalidade, divulga comprimidos de liberação imediatacontendo famciclovir onde a percentagem de famciclovir em peso no com-primido é maior ou igual a 85%. Por exemplo, comprimidos incluem famci-clovir junto com hidroxipropil celulose, glicolato de amido de sódio, estearatode magnésio e lactose anidra. Entretanto, formulações de controle modifica-do de famciclovir não são divulgadas na patente '007. Logo, há necessidadede um método de administração de famciclovir em uma forma de dosagemoral de uma vez ao dia que fornece concentrações de plasma terapeutica-mente eficientes de famciclovir. A presente invenção relaciona-se a essanecessidade.

Sumário da Invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que inclui um composto terapêutico, por exemplo,famciclovir, e um retardador de liberação.

Em um aspecto particular da presente invenção, a composiçãofarmacêutica inclui pelo menos 60% em peso de famciclovir e pelo menos5% em peso de retardador de liberação. O retardador de liberação, por e-xemplo, pode ser solúvel em água, inchável em água ou um polímero insolú-vel em água e misturas destes. Em outro aspecto da presente invenção, opolímero tem uma temperatura de transição de vidro de menor que a faixade fusão de famciclovir. Particularmente útil como o retardador de liberaçãoda presente invenção é uma mistura de polivinilacetato e polivinilpirrolidona.

Em outro aspecto da presente invenção, o retardador de libera-ção é um retardador de liberação hidrofóbico. O retardador de liberação hi-drofóbico não-polimérico, por exemplo, tem um ponto de fusão menor que afaixa de fusão de famciclovir.

A presente invenção também inclui métodos de manufatura dascomposições farmacêuticas de liberação modificada. Por exemplo, a granu-lação do composto terapêutico e o retardador de liberação pode ser alcan-çada pelo uso de um extrusor. Os grânulos resultantes podem constituir umafase interna para processamento subseqüente, por exemplo, compressãodireta em um comprimido ou encapsulação por uma cápsula.

Descrição Breve das Figuras

A figura anexada, que é incorporada aqui e constitui uma parteda especificação, ilustra modalidades exemplares da presente invenção.

A figura 1 mostra um gráfico mostrando os perfis de resoluçãopara modalidades exemplares de acordo com a presente invenção comodivulgado nos Exemplos 1, 2, 3, 4 e 5.

Descrição Detalhada da Invenção

Como usado aqui, o termo "composição farmacêutica" significauma mistura ou solução contendo um composto terapêutico a ser adminis-trado a um mamífero, por exemplo, um humano, a fim de prevenir, tratar oucontrolar uma doença particular ou condição afetando o mamífero.

Como usado aqui, o termo "composto terapêutico" significa qual-quer composto, substância, medicamento, medicamento(*), ou ingredienteativo com um efeito terapêutico ou farmacológico, e que é apropriado paraadministração, por exemplo, um humano, em uma composição que é parti-cularmente apropriada para administração oral.

Exemplos de classes terapêuticas de compostos terapêuticosincluem, mas não estão limitados a, anti-hipertensivos, agentes antiansieda-de, agentes anticoagulantes, anticonvulsantes, agentes abaixadores de gli-cose no sangue, descongestionantes, antihistamínicos, antitussivos, antine-oplásticos, beta bloqueadores, antiinflamatórios, agentes antipsicóticos, a-primoradores cognitivos, agentes anti-ateroescletóticòs, agentes redutoresde colesterol, agentes antiobesidade, agentes de desordem autoimune, a-gentes antiimpotência, agentes antibacteriais e antifungais, agentes hipnóti-cos, antibióticos, antidepressores, agentes antivirais e combinações dos pre-cedentes.

O(s) composto(s) terapêutico(s) está(ao) presente(s) nas com-posições farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade ou con-centração terapeuticamente eficiente. Tal quantidade ou concentração tera-peuticamente eficiente é conhecida para alguém ordinariamente versado natécnica já que a quantidade ou concentração varia com o composto terapêu-tico sendo usado e a indicação que está sendo relacionada. Por exemplo, deacordo com a presente invenção, o composto terapêutico pode estar presen-te em uma quantidade em peso de cerca de 60% a cerca de 95% em pesoda composição farmacêutica; por exemplo, de cerca de 90% a cerca de 95%em peso da composição farmacêutica.

Um composto terapêutico de interesse particular para uso napresente invenção é famciclovir que é diacetato de 2-[2-(2-amino-9A7-purin-9-il)etil]-1,3-propanodiol. Famciclovir é divulgado como Exemplo 2 na U.S. Pa-tent N2 5,250,688, que é incorporado aqui por referência. Famciclovir tem aseguinte estrutura:

Famciclovir, um produto cristalino, tem uma faixa de fusão relati-vamente baixa de cerca de 102°C a cerca de 104°C (ou seja, aproximada-mente 104°C), e é altamente solúvel em água com uma solubilidade de cer-ca de 300 mg/mL em um meio ácido e cerca de 22 mg/mL em um meio bási-co. Como usado aqui, o termo "faixa de fusão" refere-se à faixa de tempera-turas da menor temperatura à qual a primeira gota de líquido começa a seformar da fase sólida até a maior temperatura à qual toda a massa do mate-rial sólido se torna um material líquido.

Como usado aqui, o termo "liberação imediata" refere-se a for-mulações ou unidades de dosagem que rapidamente dissolvem in vitro e sãointencionados para ser completamente dissolvidos e absorvidos no estorna-go ou trato gastrintestinal superior. Por exemplo, formulações de liberaçãoimediata liberam pelo menos 90% do composto terapêutico dentro de 30 mi-nutos de administração.

Em contraste, como usado aqui, o termo "liberação modificada"refere-se a formulações ou unidades de dosagem da presente invenção quesão lenta e continuamente dissolvidos e absorvidos no estômago e trato gas-trintestinal sobre um período de tempo de cerca de duas horas ou mais. Aliberação controlada pode também se referir a liberação atrasada em que aliberação do composto terapêutico não se inicia imediatamente quando acomposição farmacêutica alcança o estômago, mas é atrasada por um perí-odo de tempo, por exemplo, até que a composição farmacêutica alcance ointestino quando o pH crescente é usado para ativar a liberação do compos-to terapêutico de uma composição farmacêutica. Um perfil de liberação mo-dificado para a presente invenção pode ser um perfil de liberação de ordemzero.

Como usado aqui, o termo "retardador de liberação" refere-se aqualquer material ou substância que desacelera a liberação de um compostoterapêutico de uma composição farmacêutica quando oralmente ingerido.Vários sistemas de liberação sustida, como conhecido na técnica, podem seralcançados pelo uso de um componente de retardamento de liberação, porexemplo, um sistema de difusão, um sistema de dissolução e/ou um sistemaosmótico. Um retardador de liberação pode ser de natureza polimérica ounão-polimérica. As composições farmacêuticas da presente invenção inclu-em pelo menos 5% de um retardador de liberação em peso da composição.

Como usado aqui, o termo "polímero" ou "polimérico" refere-se aum polímero ou mistura de polímeros com uma temperatura de transição devidro (Tg) ou temperatura de amolecimento menor que ou aproximadamenteigual ao ponto de fusão (ou faixa de fusão) de famciclovir. A temperatura detransição de vidro é a temperatura a qual as características do polímero mu-dam de uma massa altamente viscosa a uma massa relativamente menosviscosa. Tipos de polímero incluem, mas não são limitados a, polímeros so-lúveis em água, incháveis em água ou insolúveis em água e combinaçõesdos precedentes. Um plastificante pode ser opcionalmente usado como po-límero a fim de abaixar essa temperatura de transição de vidro do polímerono evento que a Tg do polímero exceda a faixa de fusão de famciclovir e tor-ne o polímero apropriado para uso na presente invenção.

Como usado aqui, o termo "plastificante" refere-se a um materialque pode ser incorporado na composição farmacêutica a fim de abaixar a Tge a viscosidade de fusão de um polímero por aumentar o volume livre entrecadeias de polímeros. Plastificantes, por exemplo, incluem, mas não sãolimitados a, água; ésteres de citrato, por exemplo, trietilcitrato, triacetina; po-li(óxidos de etileno)), por exemplo, poli(etileno glicóis), poli(propileno glicóis),poli(etileno/propileno glicóis), glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetatoou triacetato de glicerol; propileno glicol; dietil sulfoccinato de sódio; e o pró-prio composto terapêutico. O plastificante pode ser estar presente na con-centração de cerca de 0-15%, por exemplo, 0,5-5% em peso de composiçãofarmacêutica. Exemplos de plastificantes podem também ser encontradosem The handbook of Pharmaceuticai'Additives, Ash, et al., Gower Publishing(2000).

Exemplos de polímeros incluem, mas não são limitados a,

• homopolímeros e copolímeros de lactams de A/-vinila, porexemplo, homopolímeros e copolímeros de A/-vinil pirrolidona(por exemplo, polivinilpirrolidona), copolímeros de /V-vinil pir-rolidona e acetato de vinila ou propionato de vinila;

• ésteres e éteres de celulose (por exemplo, metilcelulose eetilcelulose), hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipro-pilceluloses), hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidro-xipropilmetilcelulose), ftalatos de celulose (por exemplo, fta-lato de acetato de celulose e ftalato de hidroxilpropilmetilce-lulose) e succinatos de celulose (por exemplo, succinato dehidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxi-propilmetilcelulose);

• óxidos de polialquileno de alto peso molecular, como oxidode polietileno e oxido de polipropileno e copolímeros de óxi-do de etileno e oxido de polietileno;

• poliacrilatos e polimetacrilatos (por exemplo, copolímeros deácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido me-tacrílico/metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato debutila/metacrilato de 2-dimetilaminoetila, poli(acrilatos de hidro-xialquila), poli(metacrilatos de hidroxialquila));

• poliacrilamidas;

• polímeros de acetato de vinila, como copolímeros de acetatode vinila e ácido crotônico, acetato de vinila parcialmente hi-drolisado.

• álcool de polivinila; e

• oligo- e polissacarídeos, como carrageenans, galactomannanse goma xantana, ou mistura de um ou mais destes.

Dos materiais poliméricos previamente citados, particularmenteútil é uma mistura de acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, por exemplo,em uma razão de cerca de 4:1. Tal material polimérico é comercialmentedisponível como KOLLIDON SR de BASF AG (Ludwigshafen, Alemanha).

Como usado aqui, o termo "retardadorde liberação não-polimérico"refere-se a substância ou a misturas de substâncias, de natureza não-poli-mérica, que são sólidos ou semi-sólidos à temperatura ambiente (cerca de25°C) e com pontos de fusão (ou faixas de fusão) menores que ou aproxima-damente igual a ou aproximadamente igual à faixa de fusão de famciclovir.

Particularmente úteis como retardadores de liberação não-poli-méricos são retardadores de liberação não-poliméricos hidrofóbicos. Comousado aqui, o termo "hidrofóbico", com respeito ao retardador de liberação,refere-se a sendo mais compatível com óleo que com água. Uma substânciacom propriedades hidrofóbicas é insolúvel ou quase insolúvel em água, masé facilmente solúvel em óleo ou em outros solventes polares.

Exemplos de retardadores de liberação hidrofóbicos não-polimé-ricos incluem, mas não são limitados a, ésteres, óleos hidrogenados, cerasnaturais, ceras sintéticas, hidrocarbonetos, álcoois graxos, ácidos graxos,monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e misturas destes.Exemplos de ésteres, como ésteres de glicerila incluem, masnão são limitados a, monoestereato de glicerila, por exemplo, CAPMUL GMSde Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestereato de glicerila, por exemplo,PRECIROL ATO 5 (faixa de fusão de 53-57°C) de Gattefossé, S.A. (St. Priest,França); behenato de glicerila, por exemplo, COMPRITOL ATO 888 (faixa defusão de 69-74°C) de Gattefossé, S.A.; glicerídeos de macrogol de lauroila,por exemplo, GELUCIRE 44/14 (faixa de fusão de 43-48°C) de Gattefossé,S.A.; glicerídeos de marcrogol de estearoila, por exemplo GELUCIRE 50/13(faixa de fusão de 46-51 °C) de Gattefossé, S.A.; e monoestereato de glicerolacetilado; monoestereato de sorbitan, por exemplo, ARLACEL 60 de Uniqema(New Castle, DE); e palmitato de cetila, por exemplo CUTINA SP de CognisCorp. (Düsseldorf, Alemanha).

Exemplos de óleos hidrogenados incluem, mas não são limita-dos a, óleo de castor hidrogenado, por exemplo, CUTINA HR de CognisCorp; óleo de semente de algodão hidrogenado; óleo de soja hidrogenado; eóleo de "palm" hidrogenado.

Exemplos de ceras incluem, mas não são limitados a, cera decarnaúba, cera de abelha e cera de espermacete.

Exemplos de hidrocarbonetos incluem, mas não são limitados a,cera microcristalina e parafina.

Exemplos de álcoois graxos, ou seja, álcoois não-voláteis de altopeso molecular que têm de cerca de 14 a cerca de 31 átomos de carbonoincluem, mas não são limitados a, álcool de cetila, por exemplo, CRODADOLC-70 de Croda Corp. (Edison, NJ); álcool de estearila, por exemplo, CRO-DADOL S-95 de Croda Corp.; álcool de laurila; e álcool de miristila. Exem-plos de ácidos graxos que podem ter de cerca de 10 a cerca de 22 átomosde carbono incluem, mas não são limitados a, ácido esteárico, por exemplo,HYSTRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanóico;ácido palmítico; ácido láurico; e ácido mirístico.

Um exemplo de retardadores de liberação hidrofóbicos não-poliméricos particularmente útil na presente invenção é behenato de glicerila,ou COMPRITOL ATO 888.Como usado aqui, o termo "granulação de fusão" refere-se a um processo exemplar de manufatura de composições farmacêuticas de liberação modificada da presente invenção onde o processamento é alcançado pelo uso de um extrusor. As temperaturas de processamento como usadas no extrusor não excedem o ponto de fusão ou faixa d efusão de famciclovir.

Em geral, um extrusor inclui porca{s) rotatória(s) dentro de um barril estacionário com um molde opcional em um fim do barril. Ao longo de todo o comprimento da porca, mistura distributiva dos materiais (por exemplo, o composto terapêutico, o composto retardador, e quaisquer outros excipientes necessários) é fornecida pela rotação da(s) porca(s) dentro do barril. Conceitualmente, o extrusor pode ser dividido em três seções: uma seção de alimentação; uma seção de aquecimento e uma seção de dosagem. Na seção de alimentação, as matérias-primas são alimentadas no extrusor, por exemplo, por um funil de alimentação. As matérias-primas podem ser diretamente adicionadas ao funil de alimentação sem a necessidade de um solvente. Na seção de aquecimento, as matérias-primas são aquecidas à temperatura menor que a faixa de derretimento de famciclovir, mas maior à Tg do retardador e/ou do retardador de liberação não-polimérico. Após a seção de aquecimento está uma seção de dosagem em que os materiais misturados são opcionalmente extrudados através de um molde em uma forma particular, por exemplo, grânulos ou macarrão ("noodles"). Tipos de extrusores particularmente úteis na presente invenção são extrusores de porca única e de porca gêmea. Tal equipamento e técnicas usadas para fazer a composição farmacêutica por extrusão têm sido estabelecidos e são bem-conhecidos na técnica anterior. Ver, por exemplo, em Breitenbach, EurJ Pharma Biopharma, Vol. 54, págs. 107-17 (2002) que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Ver também, por exemplo, nas Patents U.S. N-s 4.801.460; 5.456.923; 5.700.410 e 5.945.127.

A manufatura de composições farmacêuticas da presente invenção se inicia com a composição do composto terapêutico junto com o retardador de liberação usando granulação de fusão para formar um extrudato. O retardador de liberação, por exemplo, pode estar presente em uma quanti-dade de cerca de 5% a cerca de 40% em peso da composição do extrudato,por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 35%, por exemplo, de cerca de25% a cerca de 30%. Similarmente, o composto terapêutico pode estar pre-sente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 99% em peso dacomposição do extrudato, por exemplo, de cerca de 70% a cerca de 90%,por exemplo de cerca de 80% a cerca de 85%.

O extrudato é, por exemplo, subseqüentemente moído em grâ-nulos que formam a fase interna da composição farmacêutica. Alguém ordi-nariamente versado na técnica apreciará o tamanho de partícula necessáriodo grânulo que é necessário para a composição farmacêutica particular sen-do formulada. Por exemplo, tamanhos de partículas apropriados incluemaqueles menores que ou iguais a 1.000 um, 750 um, 500 um ou 250 um.Alternativamente, o extrudato pode ser diretamente moldado em comprimi-dos, cortado em multipartículas ou processados em quaisquer outras formasconhecidas a alguém versado na técnica.

Os grânulos resultantes são, por exemplo, partículas do compos-to terapêutico embebidas em, revestidas, contínua ou descontinuamente,pelo retardador de liberação.

Os grânulos podem ser formulados em formas orais, por exem-pio, formas de dosagem oral sólidas, como comprimidos, pílulas, "lozangos",caplets, cápsulas ou sachês. Tais formas de dosagem oral podem incluirexcipientes farmacêuticos convencionais. Exemplos de tais excipientes in-cluem, mas não são limitados a, desintegrantes, plastificantes, ligantes, lubri-ficantes, deslizantes, estabilizantes, e diluentes. Quaisquer retardadores deliberação mencionados acima, podem também ser adicionados. Alguém or-dinariamente versado na técnica pode selecionar um ou mais dos excipien-tes mencionados acima com respeito às propriedades desejadas da formade dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem qualquer cargainadequada. A quantidade de cada excipiente usada pode variar dentro defaixas convencionais na técnica. As seguintes referências que são todas in-corporadas aqui por referência divulgam técnicas e excipientes usados paraformular formas de dosagem oral. Ver em The Handbook of PharmaceuticalExcipients, A- edição, Rowe et al., eds., American Pharmaceuticals Associa-tion (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20§ edição,Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Os grânulos podem sercombinados com excipientes por uso de, por exemplo, um "misturador emV". Processamento subseqüente pode incluir compressão ou moldagem emum comprimido ou encapsulação em uma cápsula.

Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in-cluem, mas não são limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; go-mas; polímeros ligados, por exemplo, polivinil pirrolidona ou crospovidonaligados, por exemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Pro-ducts (Wayne, NJ); carboximetilcelulose de sódio ligada ou croscarmelosede sódio, por exemplo, AC-DI-SOL de FMC; e carboximetilcelulose de cálcioligada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrante, por exemplo,pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 45% empeso da composição; por exemplo, de 0% a cerca de 10%. Em uma modali-dade exemplar da presente invenção, nenhum desintegrante é usado naformulação resultante em uma forma de dosagem sólida monolítica.

Exemplos de ligantes farmaceuticamente aceitáveis incluem,mas não são limitados a, amidos; celulose e derivados deste, por exemplo,celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Filadélfia, PA),celulose de hidoxipropila, celulose de hidroxietila e celulose de hidroxilpro-pilmetila, por exemplo, METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml);sucrose; dextrose; xarope de milho; polissacarídeos; e gelatina. O ligante,por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% acerca de 45% em peso da composição; por exemplo, de 0% a cerca de 10%.

Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e desli-zantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, síli-ca coloidal, trisilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico,estereato de magnésio, estereato de alumínio, estereato de cálcio, carbona-to de magnésio, oxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó e celu-lose microcristalina. O lubrificante e/ou deslizante, por exemplo, pode estarpresente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 45% em peso dacomposição, por exemplo, de 0% a cerca de 10%.

Exemplos de preenchedores farmaceuticamente aceitáveis ediluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a,açúcar de confecção, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose,lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarosee talco. O preenchedor e/ou diluente, por exemplo, podem estar presentesem uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 45% em peso da composi-ção; por exemplo, de 0% a cerca de 10%.

O composto terapêutico e o retardador de liberação são mistura-dos em uma razão de retardador de liberação ao composto terapêutico emuma faixa de 1:1,5 a 1:1 a 1:19 (em base de peso seco), ou mais particular-mente em uma faixa de 1:1 a 1:8, por exemplo 1:1 a 1:4 (em base de pesoseco) em um extrusor, por exemplo, um extrusor de porca gêmea para for-mar um extrudato. Quando no extrusor, os materiais são aquecidos a umatemperatura a uma temperatura abaixo da faixa de fusão do composto tera-pêutico, mas maior que o ponto de fusão do retardador de liberação não-polimérico (se presente) e/ou temperatura de transição de vidro do retarda-dor de liberação polimérico (se presente). A mistura é opcionalmente extru-dada através de um molde para formar um extrudato. Após resfriamento, oextrudato pode ser moído em grânulos e subseqüentemente peneirados a-través de uma peneira.

Uma vez que os comprimidos são obtidos, eles podem ser op-cionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não-funcional co-mo conhecido na técnica. Exemplos de técnicas de revestimento incluem, mas não são limitados a, revestimento de açúcar, revestimento de película,microencapsulação e revestimento por compressão. Tipos de revestimentosincluem, mas não são limitados a, revestimentos entéricos, revestimentos deliberação sustida e revestimento de liberação controlada.

A utilidade de todos os compostos farmacêuticos da presenteinvenção pode ser observada em testes clínicos padrão em, por exemplo, indica-ções conhecidas em dosagens de medicamento gerando níveis de sangue tera-peuticamente eficientes do composto terapêutico, por exemplo, usando dosa-gens na faixa de 2,5-1000 mg de composto terapêutico por dia para um ma-mífero de 75 kg, por exemplo, em modelos de animal padrão e adulto.

A composição farmacêutica, por exemplo, na forma de compri-mido ou um pó apropriado para formulação de comprimido contém entre 250mg e 1.500 mg do composto terapêutico, por exemplo, 500, 750 ou 1000 mg.Tais formas de unidade de dosagem são apropriadas para administraçãouma ou duas vezes ao dia dependendo do objetivo particular de terapia, dafase de terapia e similares.

A presente invenção fornece um método para tratamento de umindivíduo sofrendo de uma doença, condição ou desordem tratável com umcomposto terapêutico incluindo administração de uma quantidade terapeuti-camente eficiente de uma composição farmacêutica da presente invenção aum indivíduo em necessidade de tal tratamento. Adicionalmente, a presenteinvenção fornece o uso de uma composição de acordo com a presente in-venção incluindo famciclovir na manufatura de um medicamento para o tra-tamento e/ou prevenção das condições, como HSV-1, HSV-2 e VZV.

Uma vez formuladas em uma forma de dosagem final, as com-posições farmacêuticas de liberação modificada podem ter os seguintes per-fis de dissolução exemplares. Por exemplo, menos de 50% da liberação decomposto terapêutico em meia hora com o equilíbrio liberado sobre um certoperíodo de tempo de 4-24 horas. Alternativamente, menos de 50% de libera-ção em meia hora e igual a ou menor que 100% liberado em quatro horas.

Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não servem paralimitar o escopo da invenção descrita aqui. Os exemplos são intencionadospara apenas sugerir um método de praticar a presente invenção.

Quantidades de ingredientes, representadas por percentagemem peso da composição farmacêutica, usados em cada exemplo são estabe-lecidos nas tabelas respectivas localizadas após as descrições respectivas.Exemplo 1

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Os ingredientes de fase interna: famciclovir, mistura de PVA/PVPcomercialmente disponível como KOLLIDON SR de BASF AG (Ludswigshafen,Alemanha), e dióxido de silício são peneirados usando uma tela de 18 mesh (ouseja, uma tela de um mm), e uma pré-mistura é preparada. A fase interna éentão introduzida na seção de alimentação, ou funil de alimentação, ou umextrusor de porca gêmea disponível de Thermo Electron Corp. (Waltham,Massachussets).

O extrusor de porca gêmea é configurado com quatro zonas debarril individuais, ou seções sem a quinta zona (ou seja, o molde). Iniciandodo funil de alimentação, as zonas são respectivamente aquecidas às seguintestemperaturas: 90°C, 90°C, 60°C e 40°C. Enquanto o material progride atravésdo extrusor, a velocidade das porcas é gradualmente aumentada a 150 rpm.

O extrudato, ou grânulos, do extrusor são então resfriados àtemperatura ambiente. Subseqüentemente ao resfriamento, o extrudato émoído a um tamanho de menos de 300.000 mícrons.

Para a fase externa, o magnésio de estereato é primeiro passa-do através de uma tela de 18 mesh. O estereato de magnésio é então mistu-rado com os grânulos obtidos do misturador interno em um misturador dearmazenamento por aproximadamente 60 rotações. A mistura final resultan-te é comprimida em comprimidos usando uma prensa de comprimido rotató-rio convencional (por exemplo, Manesty Beta Press). As tabelas resultantessão monolíticas.<table>table see original document page 16</column></row><table>O Exemplo 4 é feito usando o mesmo processo como divulgadono Exemplo 1; entretanto, behenato de glicerila é adicionado à fase interna.

Exemplo 5

<table>table see original document page 17</column></row><table>

O Exemplo 5 é feito usando o mesmo processo como divulgadono Exemplo 1; entretanto, a mistura de PVA/PVP é substituída por behenatode glicerila e etilcelulose.

A figura 1 é um gráfico mostrando os perfis de dissolução paracomprimidos para cada um dos cinco exemplos. Os comprimidos são colo-cados em HCI 0,1 N usando USP Apparatus II girando a 100 rpm e a 37°C.O gráfico mostra que os exemplos da presente invenção têm realmente umperfil de liberação sustido. O eixo Y da figura 1 representa a percentagem decomposto terapêutico liberado, e o eixo X representa tempo.

Entende-se que, enquanto a presente invenção tenha sido des-crita em conjunção com a descrição detalhada desta, a descrição a seguir étem como intenção ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é defini-do pelo escopo das seguintes reivindicações. Outros aspectos, vantagens emodificações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims

1. Composição farmacêutica incluindo famciclovir e um retarda-dor de liberação onde dita composição inclui pelo menos 5% em peso deretardador de liberação.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,incluindo pelo menos 60% em peso de famciclovir.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,onde dita composição tenha perfil de dissolução de liberação modificada.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,onde dito retardador de liberação é um polímero.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,onde famciclovir tem um ponto de fusão de aproximadamente 104°C e ditopolímero tem uma temperatura de transição de vidro de menor que dito pon-to de fusão.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,incluindo ainda um plastificante.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,onde dito retardador de liberação é um retardador de liberação não-polimérico.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,onde famciclovir tem um ponto de fusão de aproximadamente 104°C, e ondedito retardador de liberação não-polimérico tem um ponto de fusão menorque dito ponto de fusão.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,onde dita composição inclui de 500-1500 mg de famciclovir.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,onde dito polímero é uma mistura de acetato de polivinilacetato e polivinilpir-rolidona.

11. Método de preparação de uma composição farmacêutica deliberação modificada incluindo a etapa de granulação de famciclovir com umretardador de liberação em um extrusor enquanto aquecido a temperaturaabaixo de 104°C para formar grânulos.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, incluindo aindacompressão dos grânulos em um comprimido.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, onde dito extrusoré um extrusor de porca gêmea.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, onde dito retarda-dor de liberação é um polímero.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde dito políme-ro é uma mistura de polivinilacetato e polivinilpirrolidona.

16. Método de acordo com a reivindicação 11, onde dita compo-sição farmacêutica de liberação modificada inclui pelo menos 5% de retar-dador de liberação em peso da composição.

17. Método de preparação de uma composição farmacêutica deliberação modificada incluindo a etapa de granulaçao de famciclovir com umpolímero em um extrusor enquanto aquecido a uma temperatura entre o Tgde dito polímero e abaixo da faixa de fusão de famciclovir para formar grânulos.