BRPI0609948A2 - tiazolidinonas sem nitrogênio básico, sua produção e uso como agentes farmacêuticos - Google Patents

Abstract

TIAZOLIDINONAS SEM NITROGêNIO BáSICO, SUA PRODUçãO E USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a tiazolidinonas de fórmula geral (I): bem como a sua produção e a seu uso como inibidores da quinase relacionada com o gene polo (PIk) para tratar várias doenças, bem como a produtos intermediários para a produção do compostos de acordo com a invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLIDINONAS SEM NITROGÊNIO BÁSICO, SUA PRODUÇÃO E USO COMOAGENTES FARMACÊUTICOS".

A presente invenção refere-se a tiazolidinonas, a sua produção ea seu uso como inibidores de quinases relacionadas com o gene polo (Plk)para tratar várias doenças.

Células tumorais são diferenciadas por um processo de ciclocelular não inibido. Por um lado, isto se baseia na perda de proteínas contro-le, tais como RB, p16, p21, p53, e etc, bem como a ativação dos denomina-dos aceleradores do processo de ciclo celular, as quinases ciclina-dependentes (Cdks). As Cdks são uma proteína alvo anti-tumoral que é re-conhecida na farmacêutica. Além das Cdks, foram descritas serina / treoninaquinases que regulam o novo ciclo celular, denominadas 'quinases relacio-nadas com o gene polo', as quais estão envolvidas não somente na regula-ção do ciclo celular mas também na coordenação com outros processos du-rante a mitose e a citocinese (formação do mecanismo de fuso, separaçãocromossomática). Esta classe de proteínas portanto representa um pontovantajoso de aplicação para intervenção terapêutica de doenças proliferati-vas, tais como câncer (Descombes and Nigg. Embo J, 17; 1328 et seq.,1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777 et seq., 1998).

Um alto índice de expressão de Plk-1 foi encontrado em câncer'pulmonar de células não pequenas' (Wolf et al. Oncogene, 14, 543 et seq.,1997), em melanomas (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 et seq., 2000), em'carcinomas de células escamosas' (Knecht et al. Câncer Res, 59, 2794 etseq., 1999) e em 'carcinomas do esófago' (Tokumitsu et al. Int J Oncol 15,687 et seq., 1999).

Foi mostrada uma correlação entre um alto índice de expressãoem pacientes com tumor e mau prognóstico para os mais variados tumores(Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 et seq., 2000, Knecht et al. Câncer Res,59, 2794 et seq., 1999 e Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687 et seq., 1999).

A expressão constitutiva de Plk-1 em células NIH-3T3 resultouem uma transformação maligna (aumento da proliferação, crescimento deágar brando, formação de colônia e desenvolvimento de tumor em camun-dongos glabros) (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397 et seq.., 1997).

Microinjeções de anticorpos Plk-1 em células HeLa resultou emmitose imprópria (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 et seq., 1996).

Com um oligo anti-sentido de '20-meros', foi possível inibir a ex-pressão de Plk-1 em células A549, e interromper sua capacidade para so-breviver. Também foi possível mostrar uma ação antitumoral significante emcamundongos glabros (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377et seq., 2000).

A microinjeção de anticorpos anti-Plk em células Hs68 humanasnão-imortalizadas mostrou, em comparação com células HeLa, uma fraçãode células significativamente maior, a qual permaneceu em uma suspensãodo crescimento em G2 e apresentou muito menos sinais de mitose imprópria(Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 et seq., 1996).

Em contraste com células tumorais, moléculas oligo anti-sentidonão inibiram o crescimento e a viabilidade de células mesangiais humanasprimárias (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377 et seq.,2000).

Em mamíferos, até o momento além da Plk-1, foram descritastrês outras polo-quinases que são induzidas como uma resposta mitogênicae exercem sua função na fase G1 do ciclo celular. Estas são, por um lado,as denominadas Prk/Plk-3 (o homólogo humano da Fnk de camundongo(mouse-Fnk) = quinase induzida por fator de crescimento de fibroblasto; Wi-est et al, Genes, Chromosomes & Câncer, 32: 384 et seq., 2001), Snk/Plk-2[quinase induzida por soro (Serum-lnduced Kinase, Liby et al., DNA Sequen-ce, 11, 527-33, 2001)] e sak/Plk4 (Fode et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.,91, 6388 et seq.; 1994).

A inibição de Plk-1 e as outras quinases da família polo, tais co-mo Plk-2, Plk-3 e Plk-4, representa portanto uma abordagem promissorapara o tratamento de várias doenças.

A identidade de seqüência dentro dos domínios de Plk da famíliapolo é entre 40 e 60%, de modo que ocorre interação parcial de inibidores deuma quinase com uma ou mais quinases diferentes desta família. Depen-dendo da estrutura do inibidor, no entanto, a ação pode ocorrer seletivamen-te ou preferencialmente sobre somente uma quinase da família polo.

No Requerimento de Patente Internacional No. WO 03/093249,são revelados compostos de tiazolidinona que inibem as quinases da famíliapolo.

O objeto desta invenção é agora preparar substâncias adicionaisdisponíveis que inibem quinases da família polo dentro do alcance micro- e nanomolar.

Foi agora visto que compostos de fórmula geral I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

na qual

Q significa heteroarila,

A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, hidróxi, -NR3R4, ou nitro,ou

Ci-C4-alquila ou Ci-C6-alcóxi que opcionalmente é substituídoem um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogê-nio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, por meio do qual o próprio heterocicloalquila opcionalmente pode ser in-terrompido por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ouopcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem sercontidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila ou com o grupo-NR3R4,

ou-NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -C(0)R6, -C(0)(NR3)-M,-NR3C(S)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, - S02(NR3)-M ou -0-(CH2)parila,

p significa um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,

L significa Ci-C6-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com CrC6-hidroxialcóxi, CrC6-alcoxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4, por meio do qual o próprio hete-rocicloalquila opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais átomosde nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrom-pido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou opcionalmenteuma ou mais ligações duplas podem ser contidas no anel, e/ou o próprio a-nel opcionalmente pode ser substituído em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila ou com o grupo -NR3R4,

M significa CrC6-alquila que opcionalmente é substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com o grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,

X significa -NH- ou -NR5-,

R1 significa CrC4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio,

R2 significa hidrogênio ou Ci-C6-alquila, CrC6-alcóxi, CrC6-alquenila, Ci-C6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arilaou heteroarila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, domesmo modo ou de modo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, CrC6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou com o grupo -S-d-Ce-alquila, -C(0)R6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,

por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmente po-de ser interrompido por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou en-xofre e/ou opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02 no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem ser contidas no anel,

e por meio do qual arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila- e/ou oanel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso o próprio opcionalmente podeser substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferen-te, com ciano, halogênio, hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila, ou d-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou hete-roarila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com halogênio,ou

pelo grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, ou -NR3C(S)NR3R4,

ou

R2e R5 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- noanel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidasno anel,

e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com ciano, halogê-nio, hidróxi, CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, d-C6-hidroxialquila, C-i-C6-alcoxialquila ou com o grupo -NR3R4ou -COR6,

e/ou pode ser substituído com arila ou heteroarila que opcional-mente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, CrC6-alcóxi ou com o grupo -COR6,

R3 e R4, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcional-mente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, Ci-C6-hidroxialcóxi ou com o grupo -NR3R4, por meio do qual a própria heterociclo-alquila opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos de ni-trogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou opcionalmente uma oumais ligações duplas podem ser contidas no anel, e por meio do qual o pró-prio anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com ciano, halogênio, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,ou

R3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- noanel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidasno anel,

e/ou o próprio anel heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila, ciano, hidróxi ou com o grupo -NR3R4,

R5 significa d-C6-alquila, CVCe-alquenila, ou CrC6-alquinila queopcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, ou com o grupo -NR3R4, por meio doqual o próprio heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompido porum ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmentepode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02 no anel e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas no anel, epor meio do qual o próprio anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso op-cionalmente pode ser substituído em um ou mais locais, do mesmo modo oude modo diferente, com ciano, halogênio, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila,Ci-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4ou -CO-NR3R4,

R6 significa hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi ou o grupo - NR3R4,

R7 significa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, e

n significa um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6,bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereôme-ros, enantiômeros e sais dós mesmos,são inibidores adequados das quinases da família polo.

Isto é surpreendente, uma vez que os compostos de fórmula ge-ral I não têm o motivo doador-aceitador dos inibidores de quinase conheci-dos de modo geral que é realmente de conhecimento geral e bem estabele-cido na literatura (cf. Structure 1999, Vol. 3, pp. 319, e Science 1998, Vol.281, p. 533) e que torna possível ligação adequada à região de eixo no cen-tro catalítico da quinase. Portanto é possível, mas não absolutamente ne-cessário, que compostos de fórmula geral I liguem em algum outro modo àsquinases e causem uma ação inibitória semelhante.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção es-sencialmente inibem as quinases relacionadas com o gene polo, sobre asquais se baseia sua ação contra, por exemplo, câncer, tal como tumores só-lidos e leucemia; doenças auto-imunes, tais como psoríase, alopecia, e es-clerose múltipla, alopecia e mucosite induzidas por agente quimioterápico;doenças cardiovasculares, tais como estenoses, arterioscleroses e resteno-ses; doenças infecciosas, tais como aquelas, por exemplo, produzidas porparasitas unicelulares, tais como tripanossoma, toxoplasma ou plasmódio,ou produzidas por fungos; doenças nefrológicas, tais como, por exemplo,glomerulonefrite; doenças neurodegenerativas crônicas, tais como doençade Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, demênciada AIDS e doença de Alzheimer; doenças neurodegenerativas agudas, taiscomo isquemias cerebrais e neurotraumas; infecções virais, tais como, porexemplo, infecções citomegálicas, herpes, hepatite B e C, e doenças porHIV.

Estereoisômeros são definidos como E/Z- e R/S-isômeros bemcomo misturas que consistem de E/Z- e R/S- isômeros.

Os termos seguintes usados na descrição e nas reivindicaçõespreferencialmente têm os seguintes significados :

O termo "alquila", é definido em cada caso como um radical al-quila de cadeia reta ou ramificada, tal como, por exemplo, metila, etila, propi-la, isopropila, butila, isobutila, sec.-butila, terc.-butul, pentila, isopentila, hexi-la, heptila, octila, nonila e decila, e os isômeros dos mesmos.

O termo "alcóxi" é definido em cada caso como um radical alcóxide cadeia reta ou ramificada, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi,isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi, pentilóxi, isopenti-lóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi ou decilóxi, e os isômeros dos mesmos.

O termo "alquenila" é definido em cada caso como um grupoalquenila de cadeia reta ou ramificada, por meio do qual, por exemplo, seindicam os seguintes radicais : vinila, propen-1-ila, propen-2-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, 2-metila-prop-2-en-1-ila, 2-metila-prop-1-en-1-ila, but-1-en-3-ila, but-3-en-1-ila, e alila.

O termo "alquinila" é definido em cada caso como um radicalalquinila de cadeia reta ou ramificada que contém 2 a 6, preferencialmente 2a 4, átomos de carbono. Por exemplo, podem ser mencionados os seguintesradicais: acetilenila, propin-1-ila, propin-3-ila, but-1 -in-1-ila, but-1 -in-4-ila, but-2-in-1-ila, but-1 -in-3-ila, e etc.

O termo "heterocicloalquila" significa um anel alquila que com-preende 3 a 6 átomos de carbono, nos quais um ou mais carbonos sãosubstituídos por um ou mais heteroátomos que são os mesmos ou diferen-tes, tais como, por exemplo, oxigênio, enxofre ou nitrogênio e/ou opcional-mente podem ser interrompidos por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- noanel, e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidasno anel, e podem conter outro substituinte sobre um ou mais átomos de car-bono, nitrogênio ou enxofre, opcionalmente de modo independente um dooutro. Substituintes sobre o anel heterocicloalquila pode ser: ciano, halogê-nio, hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, CrC6-alcoxialquila, d-C6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, arila, ou o grupo -NR3R4, -CO-NR3R4, -S02R3 ou -S02NR3R4

Como heterocicloalquilas, pode ser mencionado, por exemplo:oxiranila, oxetanila, aziridinila, azetidinila, tetraidrofuranoila, pirrolidinila, dio-xolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, dioxanila, piperidinila, morfolinila, ditia-nila, timorfolinila, piperazinila, tritianila, quinuclidinila, pirolidonila, N-metilpirolidinila, 2-hidroximetilpirolidinila, 3-hidroxipirolidinila, N-metilpiperazinila, N-acetilpiperazinila, N-metilsulfonilpiperazinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-aminocarbonilpiperidinila, 2-hidroxietilpiperidinila, 4-hidroximetilpiperidinila, nortropinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, etc.

O termo "cicloalquila" é definido como um anel alquila monocícli-co, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila,mas também anéis bicíclicos ou anéis tricíclicos, tais como, por exemplo,adamantanila. A cicloalquila também pode ser opcionalmente benzoconden-sado, tal como, por exemplo, (tetralin)ila, e etc.

O termo "halogênio" é definido em cada caso como flúor, cloro,bromo ou iodo.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"arila" é definido em cada caso como tendo 3 a 12 átomos de carbono, pre-ferencialmente 6 a 12 átomos de carbono, tal como, por exemplo, ciclopro-penila, ciclopentadienila, fenila, tropila, ciclooctadienila, indenila, naftila, azu-lenila, bifenila, fluorenila, antracenila e etc, sendo preferencial fenila.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"heteroarila" é entendido como significando um sistema de anel aromático oqual compreende 3 a 16 átomos do anel, preferencialmente 5 ou 6 ou 9 ou10 átomos, e o qual contém no mínimo um heteroátomo o qual pode ser i-dêntico ou diferente, o referido heteroátomo sendo tal como oxigênio, nitro-gênio ou enxofre, e pode ser monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, e além dissoem cada caso pode ser benzocondensado. Preferencialmente, heteroarila éselecionado entre tienila, furanila, pirrolidinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazo-lila, tia-4H-pirazolila e etc, e benzo derivados dos mesmos, tais como, porexemplo, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzo-triazolila, indazolila, indolila, isoindolila, e etc; ou piridila, piridazinila, pirimi-dinila, pirazinila, triazinila, e etc, e benzo derivados dos mesmos, tais como,por exemplo, quinolinila, isoquinolinila, e etc; ou oxepinila, azocinila, indoli-zinila, indolila, indolinila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, purinila, eetc, e benzo derivados dos memos; ou quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila,quinazolinila, quinoxalinila, naftpiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, xantenila, ou oxepinila, e etc.

Radicais heteroarila preferenciais são, por exemplo, heterociclosde anel de 5 membros, tais como tiofeno, furanila, oxazolila, tiazol, imidazoli-la e benzoderivados dos mesmos, e heterociclos de anel de 6 membros, taiscomo piridinila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila e benzoderivados dos mesmos.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"CrC6", conforme usado do início ao fim deste texto, por exemplo, no con-texto da definição de "CrC6-alquila", "CrC6-alcóxi", "CrC6-hidroxialquila","Ci-C6-hidroxialcóxi", ou "CrC6-alcoxialcóxi", e etc, deve ser entendido co-mo significando um grupo alquila tendo um número limitado de átomos decarbono de 1 a 6, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Deve ser en-tendido adicionalmetne que o referido termo "Ci-C6" deve ser interpretadocomo qualquer sub-alcance compreendido no mesmo, por exemplo, CrC6,C2-C5 , C3-C4, C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 Ci-C6; preferencialmente CrC2,C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , Ci-C6; mais preferencialmente C1-C4. Em particular,conforme usado aqui, neste requerimento de patente, no caso de "alquenila"ou "alquinila", conforme usado do início ao fim deste texto, Deve ser enten-dido como significando um grupo alquenila ou alquinila tendo um númerolimitado de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos decarbono. Deve ser adicionalmente entendido que o termo referido "C2-C6"deve ser interpretado como qualquer subalcance compreendido no mesmo,por exemplo, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; prefe-rencialmente C2-C3.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"C1-C4", conforme usado do início ao fim deste texto, por exemplo, no con-texto da definição de "CrC4-alquila", e etc, deve ser entendido como signifi-cando um grupo alquila tendo um número limitado de átomos de carbono de1 a 4, isto é, 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono. Deve ser adicionalmente en-tendido que o termo referido "C1-C4" deve ser interpretado como qualquersub-alcance preferencial compreendido no mesmo, por exemplo, C1-C4, C2-C3, C1-C2, C1-C3, C2-C4.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"C3-C6", conforme usado do início ao fim deste texto, por exemplo, no con-texto das definições de "C3-C6-cicloalquila" ou "C3-C6-heterocicloalquila", de-ve ser entendido como significando um grupo cicloalquila tendo um númerolimitado de átomos de carbono, ou um grupo heterocicloalquila tendo umnúmero limitado de átomos do anel, de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5, ou 6 átomos decarbono, preferencialmente 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser adicional-mente entendido que o termo referido "C3-C6" deve ser interpretado comoqualquer subalcance preferencial compreendido no mesmo, por exemplo,C3-C6, C4-C5, C5-C6; preferencialmente C5-C6.

Isômeros são definidos como compostos químicos da mesmafórmula de soma mas de diferente estrutura química. Em geral, isômerosconstitucionais e estereoisômeros são diferenciados.

Isômeros constitucionais têm a mesma fórmula de soma massão diferenciados pelo modo no qual seus átomos ou grupos de átomos sãoencadeados. Estes incluem isômeros funcionais, isômeros de posição, tau-tômeros ou isômeros de valência.

Estereoisômeros têm basicamente a mesma estrutura (constitu-cional) - e portanto também a mesma fórmula de soma - mas são diferenci-ados pela distribuição espacial dos átomos.

Em geral, isômeros configuracionais e isômeros conformacionaissão diferenciados. Isômeros configuracionais são estereoisômeros que po-dem ser convertidos uns nos outros somente por quebra da ligação. Estesincluem enantiômeros, diastereômeros e E/Z (cis/trans)isômeros.

Enantiômeros e estereoisômeros que agem como imagem e i-magem espelho um para o outro e não apresentam qualquer plano de sime-tria. Todos os estereoisômeros que não são enantiômeros são referidos co-mo diastereômeros. E/Z (cis/trans) isômeros sobre ligações duplas são umcaso especial.

Isômeros conformacionais são estereoisômeros que podem serconvertidos uns nos outros pela rotação de ligações únicas.

Para delimitar tipos de isomerismo um do outro, veja também asIUPAC Rules, Section E (Pure Appl. Chem. 45, 11 -30, 1976).

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invençãotambém contêm as formas tautoméricas possíveis e compreendem os E- ouZ-isômeros ou, se estiver presente um centro quiral, também os racematos eenantiômeros. Entre os últimos, também são definidos isômeros de ligação dupla.

Os compostos de acordo com a invenção também podem estarpresentes sob a forma de solvatos, especialmente hidratos, por meio dosquais os compostos de acordo com a invenção conseqüentemente contêmsolventes polares, especialmente água, como elementos estruturais da gra-de de cristal dos compostos de acordo com a invenção. A proporção de sol-vente polar, especialmente água, pode estar presente em uma proporçãoestequiométrica ou ainda não estequiométrica. No caso de solvatos e hidra-tos estequiométricos, também são mencionados hemi-, (semi-), mono-, ses-qui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc, solvatos ou hidratos.

Se for incluído um grupo ácido, são adequados os sais fisiologi-camente compatíveis de bases orgânicas e inorgânicas como sais, tais co-mo, por exemplo, os sais de terrosos alcalinos ou de álcali prontamente so-lúveis, bem como N-metila-glucamina, dimetila-glucamina, etila-glucamina,lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidróxi-metila-amino-metano, aminopropano diol, base de Sovak, e 1-amino- 2,3,4-butanotriol.

Se for incluído um grupo básico, são adequados os sais fisiolo-gicamente compatíveis de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, áci-do tartárico, ácido succínico, ácido metila sulfônico, ácido para-toluenossulfônico, e etc.

Os compostos de fórmula geral I na qual:

Q significa quinolinila, indolila, imidazolila, piridila, pirrolila, furila ou tiofenila,A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, hidróxi, -NR3R4, ou nitro, ou

CrC4-alquila ou CrCô-alcóxi que opcionalmente é substituídoem um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogê-nio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, por meio do qual o próprio heterocicloalquila opcionalmente pode ser in-terrompido por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ouopcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2 no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem sercontidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, d-C6-hidroxialquila ou com o grupo -NR3R4, ou

-NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -C(0)R6, -C(0)(NR3)-M, -NR3C(S)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, -S02(NR3)-M ou -0-(CH2)Pfenila,p significa um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,

L significa d-Ce-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com CrC6-hidroxialcóxi, CrC6-alcoxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4,

por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmente po-de ser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou en-xofre e/ou opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02 no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem ser contidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com d-Ce-alquila, C3-C6-cicloalquila, d-C6-hidroxialquila ou com o grupo -NR3R4,

M significa CrC6-alquila que opcionalmente é substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com o grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,X significa -NH- ou -NR5-,

R1 significa Ci-C4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio,

R2 significa hidrogênio ou Ci-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, CrC6-alquenila, CrC6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arilaou heteroarila que opcionalmente é substituída em um ou mais locais, domesmo modo ou de modo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alquila, Ci-C6-alcóxi, CrC6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou com o grupo -S-d-Ce-alquila, -C(0)R6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,

por meio do qual a própria heterocicloalquila opcionalmente po-de ser interrompido por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou en-xofre e/ou opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2 no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplaspodem ser contidas no anel,

e por meio do qual arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila e/ou oanel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso a própria opcionalmente podeser substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferen-te, com ciano, halogênio, hidróxi, Ci-C6-alquila, CrC6-hidroxialquila; ou d-Ce-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou hete-roarila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com halogênio,ou

o grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, -NR3C(S)NR3R4, ou

R2 e R5 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- noanel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidasno anel,e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com ciano, halogê-nio, hidróxi, CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila ou com o grupo -NR3R4 ou -COR6 e/ou pode ser substituídocom arila ou heteroarila que opcionalmente é substituída em um ou maislocais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogênio, Ci-C6-alcóxiou com o grupo -COR6,

R3 e R4, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcional-mente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidroxialcóxi ou com o grupo -NR3R4, por meio do qual a própria heteroci-cloalquila opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais átomos denitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel e/ou opcionalmente uma oumais ligações duplas podem ser contidas no anel e por meio do qual o pró-prio anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com ciano, halogênio, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-Ce-cicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4, ou

R3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- noanel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas no anel

e/ou o próprio anel heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila, ciano, hidróxi ou com o grupo -NR3R4,

R5 significa CrC6-alquila, d-Ce-alquenila ou CrC6-alquinila queopcionalmente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4, por meio doqual a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompido porum ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmentepode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- or -S02- no anel e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas no anel epor meio do qual o próprio anel C3-C6-heterocicloalquila em cadacaso opcionalmente pode ser substituído em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com ciano, halogênio, Ci-C6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,

R6 significa hidróxi, CrCe-alquila, CrC6-alcóxi ou o grupo -NR3R4,

R7 significa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, en significa um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6,bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereôme-ros, enantiômeros e sais dos mesmos,

foi demonstrado que são especialmente eficazes.

Os compostos de fórmula geral I na qual:

Q significa imidazolila,

A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, ou CrC4-alquila ou C-i-C6-alcóxi que opcionalmente é substi-tuído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, comhalogênio, hidróxi ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, ou o grupo - COR6,

M significa CrC6-alquila que opcionalmente é substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com o grupo -NR3R4ou C3-C6-heterocicloalquila,

X significa -NH-,

R1 significa C-i-C4-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogênio,R2 significa hidrogênio ou d-C6-alquila ou d-C6-alquinila queopcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio, ciano, ou CrC6-alcóxi,

R3 e R4, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio ou CrC6-alquila, d-Ce-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcional-mente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, C1-C6-hidroxialcóxi ou com o grupo -NR3R4, por meio do qual o próprio heterociclo-alquila opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais átomos de ni-trogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou opcionalmente uma oumais ligações duplas podem ser contidas no anel, e por meio do qual o pró-prio anel C3-C6-heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com ciano, halogê-nio, CrC6-alquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, oucom o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4, ou

R3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- noanel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem ser contidas no anel,

e/ou o próprio anel heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila, ciano, hidróxi ou com o grupo -NR3R4, e

R6 significa hidróxi ou CrC6-alcóxi,

bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereôme-ros, enantiômeros e sais dos mesmos,

são muito especialmente eficazes.

Os compostos de fórmula geral I na qual:Q significa imidazolila,

A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, Ci-C4-alquila, metóxi, benzilóxi ou o grupo -COR6

X significa -NH-,

R1 significa etila,

R2 significa hidrogênio ou etila pu propinila que opcionalmente ésubstituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com halogênio, ciano, ou CrC6-alcóxi,

bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais dos mesmos,são extremamente eficazes.

Os compostos de fórmula geral II:

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual X, R1 e R2 têm o significado que é descrito na fórmula geral I, e osquais preferencialmente podem ser usados como produtos intermediáriospara a produção dos compostos de fórmula geral I, são objetos desta invenção.

Um objeto desta invenção é também o uso dos compostos defórmula geral I os quais podem ser para a produção de um agente farmacêu-tico para tratar câncer, doenças auto-imunes, alopecia e mucosite induzidapor agentes quimoterápicos, doenças cardiovasculares, doenças infeccio-sas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerativas crônicas e agudas einfecções virais.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados nocaso de câncer: tumores sólidos e leucemia; doenças auto-imunes: psoríase,alopecia e esclerose múltipla; e doenças cardiovasculares podem ser defini-das como estenoses, arterioscleroses, e restenoses; doenças infecciosaspodem ser definidas como doenças que são provocadas por parasitas unice-lulares; doenças nefrológicas podem ser definidas como glomerulonefrite;doenças neurodegenerativas crônicas podem ser definidas como doença deHuntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, demência daAIDS e doença de Alzheimer; doenças neurodegenerativas agudas podemser definidas como isquemias cerebrais e neurotraumas; e infecções viraispodem ser definidas como infecções citomegálicas, herpes, hepatite B e C, edoenças por HIV.

A invenção também compreende agentes farmacêuticos quecontêm no mínimo um composto de fórmula geral I.

Os agentes farmacêuticos referidos são usados no tratamentode câncer, doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares, doenças infec-ciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerativas e infecções vi-rais.

Em geral, os compostos de acordo com a invenção são mistura-dos nos agentes farmacêuticos com substâncias de formulação adequadas eveículos.

Um objeto desta invenção é portanto também uma preparaçãofarmacêutica para administração enteral, parenteral e oral.

Para usar os compostos de fórmula I como agentes farmacêuti-cos, os últimos são trazidos sob a forma de uma preparação farmacêutica, aqual, além do ingrediente ativo para a administração enteral ou parenteral,contém materiais de veículos inertes farmacêuticos, orgânicos ou inorgâni-cos adequados, tais como, por exemplo, água, gelatina, gina Arábica, lacto-se, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno glicóis,e etc. As preparações farmacêuticas podem estar presentes em forma sóli-da, por exemplo como comprimidos, comprimidos revestidos, supositórios,ou cápsulas, ou em forma líquida, por exemplo, como soluções, suspensõesou emulsões. Além disso, opcionalmente contêm adjuvantes tais como con-servantes, agentes estabilizantes, agentes umectantes ou emulsificantes,sais para alterar a pressão osmótica, ou tampões.

Para administração parenteral, são adequados, em particular,soluções ou suspensões para injeção, em particular soluções aquosas doscompostos ativos em óleo de rícino poliidroxietoxilado.

Como sistemas de veículo, também podem ser usados adjuvan-tes tensoativos, tais como sais dos ácidos biliares ou fosfolipídeos animaisou vegetais, mas também misturas dos mesmos, bem como lipossomas oucomponentes dos mesmos.

Para administração oral são adequados, em particular, compri-midos, comprimidos revestidos ou cápsulas com veículos de talco e/ou hi-drocarboneto ou ligantes, tais como, por exemplo, lactose, amido de milhoou batata. A administração também pode ser feita em forma líquida, tal co-mo, por exemplo, como um suco, ao qual opcionalmente é adicionado umadoçante, ou, caso necessário, uma ou mais substâncias aromatizantes.

A dosagem dos ingredientes ativos pode variar dependendo dométodo de administração, da idade e do peso do paciente, do tipo e da gra-vidade da doença a ser tratada e de fatores similares. A dose diária é de 0,5a 1000 mg, preferencialmente de 50 a 200 mg, por meio da qual a dose po-de ser administrada como uma dose única a ser administrada uma ou vez oudividida em duas ou mais doses diárias.

As formulações e formas de dispensação descritas acima tam-bém são objetos desta invenção.

Em particular, os compostos de acordo com a invenção são u-sados como inibidores de quinases relacionadas com o gene polo. Quinasesrelacionadas com o gene polo são definidas em particular como Plk 1, Plk 2,Plk 3 e Plk 4.

Diagrama de Produção Geral para Produzir os Compostos De Acordo com a Invenção.<formula>formula see original document page 22</formula>

Condições de reação: a) Saponificação na presença de Pd-tetrakis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico; b) Condensação com aldeídos; c)Saponificação na presença de Pd-tetrakis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico;d) Formação de amida a partir do ácido carboxílico livre; e) Condensaçãocom aldeídos; f) Formação de amida a partir do ácido carboxílico livre.

A produção do compostos de fórmula geral I pode ser realizadaem princípio através de duas vias de síntese alternativas. A variante doprocesso I comprende os produtos intermediários 2 e 3 iniciando a partir damatéria-prima 1 que já foi descrita no Requerimento de Patente InternacionalNo. WO 03/093249. A variante do processo II compreende os produtosintermediários 4 e 5 iniciando a partir da mesma matéria-prima 1. Ambas asvariantes do processo também são adequadas para uso em processos de produção paralelo-sintéticos de compostos de fórmula geral I. Com base no processo, os radicais Q ou X-R2 dos compostos de teste de acordo com a invenção podem ser amplamente variados no último estágio de síntese em cada caso.

Na variante do processo I, a formação de um subproduto 6 foi observada na reação do produto intermediário 2 para formar o produto intermediário 3. Neste contexto, além da saponificação sistemática da funcionalidade do éster alílico, bastante surpreendentemente, ocorre uma descar-boxilação adicional.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Condições de reação : g) Saponificação na presença de Pd-tetrakis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico em temperatura elevada. Produção dos Produtos Intermediários De Acordo Com a Invenção Produto Intermediário 1 (ZP1)

Éster alílico de ácido Ciano-[3-etila-4-oxo-5-f1-(1H-pirrol-2-ila)-met-(E)-ilideno1-tiazolidin-(2Z)-ilidenol-acético

505 mg (2,0 mmols) da matéria-prima que é descrita no Requerimento de Patente No. PCT/EP2004/012242 A é dissolvido em 10 ml de tetraidrofurano de acordo com a variante do processo I, misturado com 190 mg (2,0 mmols) de pirrol-2-carbaldeído e 0,04 ml de piperidina, e agitado por 18 horas a 50°C. A mistura da reação é em seguida concentrada por evaporação quase até a secagem estar completada e purificada sem elaboraçãoadicional por cromatografia sobre sílica-gel. 380 mg do composto do título ZP1 é obtido como uma mistura de 5-(E/Z)-isômeros pH-dependente.

1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03> isômero principal): S = 1,28 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 4,77 (m, 2H); 5,29 (m, 1H); 5,41 (m,.1H); 6,01 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,66 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,78 (s, 1H); 11,89 (s, 1H)ppm.

Também são produzidos de modo similar os seguintes compostos intermediários :

Tabela 1: Condensados de Aldeído :

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

Os exemplos abaixo descrevem a produção dos compostos deacordo com a invenção sem os compostos serem limitados a estes exemplos.

2. Produção dos Produtos Intermediários De Acordo coma Invenção (2) ZP30

Ácido ciano-r3-etila-5-M -(1 -metila-1 H-pirrol-2-ila)-met-(Z)-ilideno1-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno1-acético

<formula>formula see original document page 34</formula>

908 mg (cerca de 2,64 mmols) de éster alílico de ácido ciano-[3-etila-5-[1 -(1 -metila-1 H-pirrol-2-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético é agitado junto com 373 mg (2,91 mmols) de ácido barbitúri-co e 300 mg (0,26 mmol) de paládio-tetrakis-trifenilfosfina em 10 ml de te-traidrofurano por 8 horas a 50°C. Conforme indicado por monitoração porTLC, 300 mg (0,26 mmol) de paládio-tetrakis-trifenilfosfina foi novamenteadicionado, e a mistura foi agitada por outras 3 horas a 50°C até a matéria-prima ter desaparecido completamente. Para elaboração, o produto bruto émisturado com acetato de etila, e o precipitado formado é retirado por suc-ção. O produto isolado deste modo é usado sem purificação adicional nasetapas seguintes.

1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): 6 = 1,18 (t, 3H); 1,99 (s, 3H); 3,48 (s, 1H); 4,03 (q, 2H); 7,35-7,68 (m,3H), 11,12 (s, 1H) ppm.

São produzidos de modo similar:

Tabela 2: Ácidos Livres :

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>

Produção dos Produtos Intermediáos De Acordo com a Variante do Processo II

ZP36

Ácido 2-ciano-2-f3-etila-4-oxo-3-ila-met-(Z)-ilidenol-tiazolidin-(2Z)-ilideno1-acético

<formula>formula see original document page 36</formula>

40 g (cerca de 0,16 mol) do éster alílico já descrito no Requeri-mento de Patente Mundial No. WO 03/093249 é agitado junto com 22,18 g(~ 0,17 mmol) de ácido barbitúrico e 18,3 g (10 mol%) de paládio-tetrakis-trifenilfosfina e m 50 ml de THF durante um período de 72 horas em tempe-ratura ambiente. Depois de monitoração por TLC da mistura da reação, osolvente é removido em um vácuo. O produto bruto é usado sem purificaçãoadicional nas reações subseqüentes e contém cerca de 50% do ácido car-boxílico desejado.

Uma amostra analiticamente pura foi obtida por filtração e sub-seqüente ebulição (boiling off) da torta de filtro com tolueno.

1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): 5 =1,20 (t, 3H); 3,60 (s, 2H); 4,12 (q, 2H); 11,1 (s, 1H) ppm.ZP37

2-Ciano-2-r3-etila-4-oxo-3-ila-met-(Z)-ilideno1-tiazolidin-(2Z)-ilideno1-N-etila-acetamida

<formula>formula see original document page 37</formula>

15 g do produto bruto ácido 2-ciano-2-[3-etila-4-oxo-3-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético é introduzido junto com 21,2 ml deetilamina e 11,8 g de bicarbonato de sódio em 200 ml de DMF. Depois de 30minutos de agitação em temperatura ambiente, 13,8 g de TBTU é adiciona-do, e a mistura da reação é adicionalmente agitada de um dia para o outroem temperatura ambiente. Para elaboração, o produto bruto é misturadocom acetato de etila. A fase aquosa é extraída duas vezes mais com 100 mlcada de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são extraídas emsucessão com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturadade cloreto de sódio. Em seguida, a fase orgânica é secada sobre sulfato desódio, filtrada, e concentrada por evaporação.

Por cristalização a partir de etanol, 4,05 g (48% em relação aoconteúdo indicado de ácido 2-ciano-2-[3-etila-4-oxo-3-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético no produto bruto) do produto desejado é isola-do do produto bruto.

1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): Ô = 1,00 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,77 (s, 2H); 4,05 (q, 2H);7,74 (m, 1H) ppm.

São produzidos de modo semelhante:Tabela 3a: Amidas :

<table>table see original document page 38</column></row><table>

2.b Subprodutos de Fórmula (6)

ZP41

3-Etila-5-í1-(1H-indol-3-ila)-met-(ZVilidenol-4-oxo-tiazolidin-(2E)-ilideno1-acetonitrila<formula>formula see original document page 39</formula>

1,0 g (2,63 mmols) de éster alílico de ácido ciano-[3-etila-5-[1-(1 H-indol-3-ila)-met-(Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético é refluxa-do por 16 horas junto com 373 mg (2,91 mmols) de ácido barbitúrico e 300mg (0,26 mmol) de paládio-tetrakis-trifenilfosfina em 10 ml de tetraidrofurano.Depois de esfriamento até a temperatura ambiente, o produto desejado foifiltrado como um resíduo cristalino e secado. Foram isolados 368 mg (41%)de cristais de cor bronze.

1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): ô =.1,15 (t, 3H); 3,82 (q, 2H); 5,68 (s, 1H); 7,16-7,30 (m, 2H); 7,53 (d,1H);7,83 (m, 1H); 7,90 (m, 1H);8,04 (s, 1H); 12,12 (s, 1H) ppm.

3. Produção dos Produtos Finais De Acordo com a Invenção

Exemplo 1

2-Ciano-2-r3-etila-4-oxo-5-f1-piridin-3-ila-met-(Z)-ilidenol-tiazolidin-(2Z)-ilidenol-N-(2,2,2-trifluoro-etila)-acetamida

<formula>formula see original document page 39</formula>

50 mg (cerca de 0,17 mmol) de ácido 2-ciano-2-[3-etila-4-oxo-5-[1-piridin-3-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acético é agitado por 2dias em temperatura ambiente junto com 194 mg (0,51 mmol) de HATU e0,04 ml (0,51 mmol) de trifluoroetilamina em 5 ml de dimetilformamida. Paraelaboração, o produto bruto, misturado com acetato de etila, é extraído 3vezes com 10 ml cada de água. As fases orgânicas combinadas são seca-das sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. A purifi-cação do produto bruto é realizada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel. 44 mg (69%) de um sólido amarelo é isolado.

1H-RMN (DMSO-d6, armazenado com K2C03) isômero princi-pal): S = 1,31 (t, 3H); 3,9 - 4,1 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,87 (s,1H); 8,07 (m, 1H); 8,68 (m, 2H); 8,93 (m, 1H) ppm.

São produzidos de modo similar:

Tabela 3b: Amidas:

<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>

Como uma alternativa à produção de amidas através dos ácidoscarboxílicos livres, os compostos correspondentes também podem ser pro-duzidos por condensação das amidas correspondentes com aldeídos.

Exemplo 11

2-Ciano-N-etila-2-r3-etila-5-n-(3H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilidenol-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno1-acetamida

<formula>formula see original document page 43</formula>

100 mg (0,42 mmol) de 2-ciano-2-[3-etila-4-oxo-3-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-etila-acetamida é agitado de um dia para ooutro em temperatura ambiente junto com 38,4 mg (0,40 mmol) de imidazol-4-carbaldeído e 10 ul de piperidina em 10 ml de THF. Depois da reação sercompletada, o produto desejado é filtrado; o filtrado é descartado. 95 mg(72%) de um sólido amarelo é isolado.

Como uma alternativa a isto, pode ser realizado o isolamento doproduto desejado por elaboração aquosa com acetato de etila, secagem so-bre sulfato de sódio, e subseqüente purificação do produto bruto sobre sílica-gel por cromatografia de coluna.1H-RMN (DMS0-d6, armazenado com K2C03, isômero princi-pal): 5 = 1,05 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 3,19 (m, 2H); 4,20 (q, 2H); 7,62 (s, 1H);7,78 (s, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,92 (s, 1H); 12,6 (m, 1H) ppm.

São produzidos de modo similar:

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>

O Exemplo 10 da Tabela 3b (Amidas) também pode ser produzi-do de modo análogo através desta variante do processo do Exemplo 11.

Exemplos

Os exemplos seguintes descrevem as ações biológicas doscompostos de acordo com a invenção sem estes compostos serem limitadosa estas ações:

Prova Enzimática de PLK

Plk-1 humana recombinante (6xHis) foi purificada a partir de cé-lulas de insetos infectadas com baculovírus (Hi5).

10 ng de enzima PLK (produzida em uma maneira recombinantee purificada) é incubada por 90 minutos em temperatura ambiente com case-ína biotinilada e 33P-y-ATP como um substrato em um volume de 15 ul emlâminas de microtítulo de pequeno volume de 384 cavidades Greiner (con-centrações finais no tampão: 660 ng/ml de PLK; 0,7 umol de caseína, 0,5umol de ATP incluindo 400 nCi/ml de 33P-y-ATP; 10 mmols de MgCI2, 1mmol de MnCI2; 0,01% de NP40; 1 mmol de DTT, inibidores de protease;0,1 mmol de Na2V03 em 50 mmols de HEPES, pH 7.5). Para completar areação, é adicionado 5 pi de solução de parada (500 umols de ATP; 500mmols de EDTA; 1% de Triton X100; 100 mg/ml de contas de SPA revesti-das com estreptavidina em PBS). Depois da lâmina de microtítulo ser seladapor película, as contas são sedimentadas centrifugando (10 minutos, 1500rpm). A incorporação de 33P-y-ATP em caseína é pretendida como umamedição da atividade enzimática por contagem-B. A extensão da atividadeinibitória é referida contra um solvente controle (= atividade enzimática nãoinibida = 0% de inibição) e o valor médio de vários lotes que continham 300limols de vortmanina (= atividade enzimática completamente inibida = 100%de inibição).

São usadas substâncias de teste em várias concentrações (0umol, bem como dentro do alcance de 0,01 - 30 umols). A concentração finaldo solvente dimetila sulfóxido é de 1,5% em todas as bateladas.

Prova de Proliferação

Células de tumor de mama MaTu humano cultivadas foram nive-ladas em uma densidade de 5000 células/ ponto de medição em uma lâminade multitítulo de 96 cavidades em 200 jlxI do meio de crescimento correspon-dente. Depois de 24 horas, as células de uma lâmina (lâmina do ponto-zero)foram coloridos com cristal violeta (veja abaixo), onde o meio das outras lâ-minas foi substituído por meio de cultura fresco (200 ul), ao qual as substân-cias de teste foram adicionados em várias concentrações (0 (im, bem comodentro do alcance de 0,01 - 30 u.m; a concentração final do solvente dimetilasulfóxido foi de 0,5%). As células foram incubadas por 4 dias na presença desubstâncias de teste. A proliferação celular foi determinada colorindo as cé-lulas com cristal violeta: as células foram fixadas adicionando 20 |il/ ponto demedição em uma solução a 11% de aldeído glutárico por 15 minutos emtemperatura ambiente. Depois de três ciclos de lavagem das células fixadascom água, as lâminas foram secadas em temperatura ambiente. As célulasforam coloridas adicionando 100 ul/ ponto de medição de uma solução a0,1% de cristal violeta (pH foi ajustado a 3 adicionando ácido acético). De-pois de três ciclos de lavagem das células coloridas com água, as lâminasforam secadas em temperatura ambiente. O corante foi dissolvido adicio-nando 100 jllI/ ponto de medição de uma solução a 10% de ácido acético. Aextinção foi determinada por fotometria em um comprimento de onda de 595nm. A alteração no crescimento celular, em percentagem, foi calculada porpadronização dos valores medidos para os valores de extinção da lâmina doponto-zero (= 0%) e a extinção das células não tratadas (0 fim) (= 100%).

Tabela 1: Dados da Prova :

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Portanto pode ser visto a partir da Tabela 1 que os compostosde fórmula geral (I) de acordo com a invenção apresentam boa inibição tantono teste enzimático quanto no teste de proliferação.

Claims (21)

1. Composto de fórmula geral I : <formula>formula see original document page 51</formula> na qual:Q significa heteroarila,A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, hidróxi, -NR3R4, ou nitro,ouCrC4-alquila ou d-C6-alcóxi que opcionalmente é substituídoem um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogê-nio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M,por meio do quê a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser inter-rompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ouopcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou-S02- no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estarcontidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com CrC6-alquila, C3-C6- cicloalquila, CrC6-hidróxialquila ou com o grupo -NR3R4,ou-NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -C(0)R6, -CO(NR3)-M,-NR3C(S)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, -S02(NR3)-M ou -0-(CH2)parila,P significa um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,L significa CrC6-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com CrC6-hidróxialcóxi, Ci-C6-alcóxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4, por meio do quê a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos denitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais -grupos C(O)- ou -SO2- no anel e/ou opcionalmente uma oumais ligações duplas podem estar contidas no anel, e/ou o próprio anel op-cionalmente pode ser substituído em um ou mais locais, do mesmo modo oude modo diferente, com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidróxialquilaou com o grupo -NR3R4,M significa CrC6-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com o grupo -NR3R4ou C3-C6 heterocicloalquila,X significa -NH- ou -NR5-,R1 significa CrC4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio,R2 significa hidrogênio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, CrC6-alquenila, Ci-C6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arilaou heteroarila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, domesmo modo ou de modo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, Ci-C6-hidroxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou com o grupo -S-d-Ce-alquila, -C(0)R6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7, por meio doquê o próprio heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompido por umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmentepode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel,e por meio do quê arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila- e/ou oanel C3-C6 heterocicloalquila em cada caso o próprio opcionalmente podeser substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferen-te, com ciano, halogênio, hidróxi, CrC6-alquila, d-Ce-hidróxialquila, ou d-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou hete-roarila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com halogênio,o grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, ou -NR3C(S)NR3R4,ouR2 e R5 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas noanel, e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com ciano, halogê-nio, hidróxi, CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidróxialquila, CrC6-alcóxialquila ou com o grupo -NR3R4 ou -COR6,e/ou pode ser substituído com arila ou heteroarila que opcional-mente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, Ci-C6-alcóxi ou com o grupo -COR6,R3 e R4, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio ou Ci-C6-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-d-C6-alquila ou arila que opcional-mente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidróxialcóxi ou com o grupo -NR3R4, por meio do quê a própria heterociclo-alquila opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos de ni-trogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel, e por meio do quê opróprio anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com ciano, halogênio, CrC6-alquila, Ci-C6-hidróxialquila, Ci -C6-alcóxi, C3-Ce-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,ouR3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(0)- ou -S02- no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas noanel,e/ou o próprio anel heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidróxialquila, CrC6-alcóxialquila, ciano, hidróxi ou com o grupo -NR3R4,R5 significa d-Ce-alquila, CrC6-alquenila, ou CrC6-alquinila queopcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6heterocicloalquila, ou com o grupo -NR3R4, por meio doquê o próprio heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompido por umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmentepode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anel e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel, epor meio do quê o próprio anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcio-nalmente pode ser substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com ciano, halogênio, CrC6-alquila, CrC6-hidróxialquila, ÇrCe-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,R6 significa hidróxi, Ci-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi ou o grupo-NR3R4,R7 significa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, en significa um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6,bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais dos mesmos.

2. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, na qual:Q significa quinolinila, indolila, imidazolila, piridila, pirrolila, furilaou tiofenila,A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogênio, halogênio, hidróxi, -NR3R4, ou nitro,ouCrC4-alquila ou CrC6-alcóxi que opcionalmente é substituídoem um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogê-nio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M,por meio do quê a própria heterocicloalquila opcionalmente pode serinterrompido por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxo-fre, e/ou opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estarcontidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com C1-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, CrC6-hidróxialquila ou com o grupo -NR3R4,ou-NR3C(0)-L, -NR3C(0)-NR3-L, -C(0)R6, -C(0)(NR3)-M,-NR3C(S)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4, -S02(NR3)-M ou -0-(CH2)pfenila,P significa um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4,L significa CrC6-alquila ou C3-C6-heterocicloalquila que opcio-nalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com Ci-C6-hidróxialcóxi, CrC6-alcóxialcóxi, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4,por meio do quê a própria heterocicloalquila opcionalmente podeser interrompida por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofree/ou opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou-S02. no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estarcontidas no anel e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com CrC6-alquila, C3-C6- cicloalquila, d-C6-hidróxialquila ou com o grupo -NR3R4,M significa Ci-C6-alquila que opcionalmente é substituída em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com o grupo-NR3R4 ou C3-C6- heterocicloalquila,X significa -NH- ou -NR5-,R1 significa CrC4-alquila, C3-cicloalquila, alila ou propargila queopcionalmente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio,R2 significa hidrogênio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, CrCe-alquenila, C-i-C6-alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arilaou heteroarila que opcionalmente é substituída em um ou mais locais, domesmo modo ou de modo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, C|-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, C,-C6-hidróxialquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6- heteroci-cloalquila, Ci-C6-alquinila, arila, arilóxi, heteroarila ou com o grupo -S-CrC6-alquila, -C(0)R6, -NR3R4, -NR3C(0)-L ou -NR3COOR7,por meio do quê o próprio heterocicloalquila opcionalmente podeser interrompido por um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofree/ou opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(0)- ou -SO2- no anel e/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estarcontidas no anel,e por meio do quê arila, heteroarila, C3-C6-cicloalquila e/ou o a-nel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso o próprio opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com ciano, halogênio, hidróxi, CrC6-alquila, CrC6-hidróxialquila; d-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila, arila, benzila ou heteroa-rila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modoou de modo diferente, com halogênio,ouo grupo -NR3R4, -NR3C(0)-L, -NR3C(S)NR3R4,ouR2 e R5 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas noanel,e/ou o próprio anel opcionalmente pode ser substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com ciano, halogê-nio, hidróxi, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, Ci -C6-alcoxialquila oucom o grupo -NR3R4 ou -COR6 e/ou pode ser substituída com arila ou hete-roarila que opcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com halogênio, CrC6-alcóxi ou com o grupo -COR6,R3 e R4, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio ou CrCe-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-d-C6-alquila ou arila que opcional-mente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidróxialcóxi ou com o grupo -NR3R4, por meio do quê a própria heterociclo-alquila opcionalmente pode ser interrompido por um ou mais átomos de ni-trogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ou opcionalmente uma oumais ligações duplas podem estar contidas no anel, e por meio do quê opróprio anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com ciano, halogênio, CrC6-alquila, Ci-C6-hidróxialquila, Ci-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4,ouR3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas noanele/ou o próprio anel heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com Ci-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-hidróxialquila, CrC6-alcóxialquila, ciano, hidróxiou com o grupo -NR3R4,R5 significa CrC6-alquila, d-Ce-alquenila ou CrC6-alquinila queopcionalmente é substituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio, hidróxi, ciano, C|-C6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-heterocicloalquila ou com o grupo -NR3R4, por meio doquê a própria heterocicloalquila opcionalmente pode ser interrompida por umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre e/ou opcionalmentepode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -S02- no anel e/ouopcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel epor meio do quê o próprio anel C3-C6-heterocicloalquila em cadacaso opcionalmente pode ser substituída em um ou mais locais, do mesmomodo ou de modo diferente, com ciano, halogênio, C-i-C6-alquila, Ci-C6-hidroxialquila, CrC6-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4 ou-CO-NR3R4,R6 significa hidróxi, Ci-C6-alquila, CrC6-alcóxi ou o grupo -NR3R4,R7 significa -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila en significa um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6,bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereôme-ros, enantiômeros e sais dos mesmos.

3. Composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1ou 2, na qual:Q significa imidazolila,A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, ou CrC4-alquila ou CrC6-alcóxi que opcionalmente é substi-tuído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, comhalogênio, hidróxi ou com o grupo -NR3R4 ou -CO(NR3)-M, ou o grupo -CORE,M significa GrC6-alquila que opcionalmente é substituído em umou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com o grupo -NR3R4ou C3-C6heterocicloalquila,X significa -NH-,R1 significa CrC4-alquila que opcionalmente é substituída emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogênio,R2 significa hidrogênio ou Ci-C6-alquila ou CrC6-alquinila queopcionalmente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou demodo diferente, com halogênio, ciano, ou Ci-C6-alcóxi,R3 e R4, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio ou CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, -CO-CrC6-alquila ou arila que opcional-mente é substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de mododiferente, com halogênio, hidróxi, C3-C6-heterocicloalquila, CrC6-hidróxialcóxi ou com o grupo -NR3R4, por meio do quê a própria heterociclo-alquila opcionalmente pode ser interrompida por um ou mais átomos de ni-trogênio, oxigênio e/ou enxofre, e/ou opcionalmente pode ser interrompidopor um ou mais -C(O)- ou -SO2- grupamentos no anel e/ou opcionalmenteuma ou mais ligações duplas podem estar contidas no anel, e por meio doquê a própria anel C3-C6-heterocicloalquila em cada caso opcionalmente po-de ser substituída em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo dife-rente, com ciano, halogênio, CrC6-alquila, Ci-C6-hidróxialquila, CrC6-alcóxi,C3-C6-cicloalquila, ou com o grupo -NR3R4 ou -CO-NR3R4, ouR3 e R4 juntos formam um anel C3-C6-heterocicloalquila, o qual éinterrompido no mínimo uma vez por nitrogênio e opcionalmente pode serinterrompido em um ou mais locais por oxigênio ou enxofre e/ou opcional-mente pode ser interrompido por um ou mais grupos -C(O)- ou -SO2- no anele/ou opcionalmente uma ou mais ligações duplas podem estar contidas noanel,e/ou o próprio anel heterocicloalquila opcionalmente pode sersubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, CrC6-hidroxialquila, CrC6-alcoxialquila, ciano, hidróxi ou com o grupo -NR3R4, eR6 significa hidróxi ou CrC6-alcóxi,bem como os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereôme-ros, enantiômeros e sais dos mesmos.

4. Composto de fórmula geral I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, na qual:Q significa imidazolila,A e B, de modo independente um do outro, significam hidrogê-nio, halogênio, C1-C4-alquila, metóxi, benzilóxi ou o grupo -CORE,X significa -NH-,R1 significa etila,R2 significa hidrogênio ou etila ou propinila que opcionalmente ésubstituído em um ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente,com halogênio, ciano, ou CrC6-alcóxi,bem como, os solvatos, hidratos, estereoisômeros, diastereômeros, enanti-ômeros e sais dos mesmos.

5. Composto de fórmula geral I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, o qual é selecionado entre o grupo consistindo em :-2-Ciano-2-[3-etila-4-oxo-5-[1-piridin-3-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2,2,2-trifluoro-etila)-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-4-oxo-5-[1-piridin-3-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida; 2-Ciano-N-cianometila-2-[3-etila-5-[1 -(1 H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxotiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-5-[1 -(1H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2-metoxi-etila)-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-5-[1 -(1 H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]--4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2,2,2-trifluoro-etila)-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-5-[1 -(1 H-imidazol4-ila)-met-M-ilideno1 -4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida; 2- Ciano-2-[3-etila-5-[1 -(5-metila-1 -H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2-metoxi-etila)-acetamida; 2-Ciano-N-cianometila-2-[3-etila-5-[1-(5-metila-1H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-5-[1-(5-metila-1 H-imidazol-4-i1)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-(2,2,2-tri-fluoro-etila)-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-5-[1 -(5-metila-1 H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida; 2-ciano-N-etila-2-[3-etila-5-[1-(3H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]--4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-[5-[1 -(2-Butila-1 H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-3-etila-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-2-ciano-N-etila-acetamida; 2-Ciano-N-etila-2-[3-etila-5-[1 -(2-metila-1 H-imidazol-4-i1 )-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilid-eno]-acetamida; 2-Ciano-N-eti1-2-[3-etila-4-oxo-5-[1-tiofen-2-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida;-2-Ciano-N-etila-2[3-etila-5-[1-(5-metila-1H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-Ciano-N-etila-2-[3-etila-5-[1 -(1H-imidazol-2H'l)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-Ciano-N-etila-2-[3-etila-4-oxo-5-[1-piridin-2-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-acetamida; 2-[5-[1-(2-Butila-1H-imidazol-4-ila)-met-(Z)-ilideno]-3-etila-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-2-ciano-N-prop-2-inila-acetamida; 2-Ciano--2-[3-etila-5^1-(2-metila-1H-imidazol-4-il)-met(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazolidin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-4-oxo-5-[1-tiofen-2-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazol-idin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida; 2-Ciano-2-[3-etila-5-[1 -(1 H-imidazol-2-i1)-met-(Z)-ilideno]-4-oxo-tiazol-idin-(2Z)-ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida; e 2-Ciano-2-[3-etila-4-oxo-5-[1 -piridin-2-ila-met-(Z)-ilideno]-tiazolidin-(2Z)- ilideno]-N-prop-2-inila-acetamida.

6. Método para preparar um composto de fórmula geral (I) comodefinido na reivindicação 1, em que um ácido carboxílico de fórmula geral (3):<formula>formula see original document page 61</formula>é deixado para reagir com um composto de fórmula geral (3'):R2-XH (3')proporcionando deste modo um composto de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 61</formula>em cujas fórmulas (3), (3') e (I), as definições dos substituintes R1, R2, A, B,Q, e X sendo como definido na reivindicação 1.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o referidoácido carboxílico de fórmula geral (3) é preparado deixando um éster alílicode fórmula geral (2): <formula>formula see original document page 62</formula> ser saponificado na presença de Pd-tetrakis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico,em cuja fórmula (2) as definições dos substituintes R1, A, B, e Q sendo comodefinido na reivindicação 1.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o referidoéster alílico de fórmula geral (2) é preparado deixando uma tiazolidinona defórmula geral (1): <formula>formula see original document page 62</formula> ser condensada com um aldeído de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 62</formula> em cujas fórmulas (1) e (1'), as definições dos substituintes R1, A, B, e Qsendo como deifnido na reivindicação 1.

9. Método para preparar um composto de fórmula geral (I) comodefinido na reivindicação 1, em que uma tiazolidinona de fórmula geral (5): <formula>formula see original document page 63</formula> é deixada para ser condensada com um aldeído de fórmula geral (1') <formula>formula see original document page 63</formula> proporcionando deste modo um composto de fórmula gerai (I): <formula>formula see original document page 63</formula> em cujas fórmulas (5), (V) e (I), as definições dos substituintes R1, R2, A, B,Q e X sendo como definido na reivindicação 1.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a referidatiazolidinona de fórmula geral (5) é preparada deixando um ácido carboxílicode fórmula geral (4):<formula>formula see original document page 64</formula> reagir com um composto de fórmula geral (31):R2-XH (3')em cujas fórmulas (4) e (3'), as definições dos substituintes R1, R2 e X sendocomo definido na reivindicação 1.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o referidoácido carboxílico de fórmula geral (4) é preparado deixando uma tiazolidino-na de fórmula geral (1):<formula>formula see original document page 64</formula> ser saponificada na presença de Pd-tetrakis-trifenilfosfina e ácido barbitúrico,em cuja fórmula (1) a definição do substituinte R1 sendo como definido nareivindicação 1.

12. Composto de fórmula geral II:<formula>formula see original document page 64</formula> na qual X, R1 e R2 têm o significado como definido na reivindicação 1 parafórmula geral I, como produtos intermediários para a produção de compostosde fórmula geral I como definido na reivindicação 1.

13. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que :X significa -NH-,R1 significa etila que opcionalmente é substituída em um ou maislocais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogênio, eR2 significa etila ou propinila que opcionalmente é substituída emum ou mais locais, do mesmo modo ou de modo diferente, com halogênio ouciano.

14. Uso de um composto de fórmula geral I como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de um composto conforme obtidocomo definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 11, para a produçãode um agente farmacêutico para tratar câncer, doenças auto-imunes, alope-cia e mucosite induzidas por agentes quimioterápicos, doenças cardiovascu-lares, doenças infecciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerati-vas agudas e crônicas e infecções virais.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que câncer é de-finido como tumores sólidos e leucemia; doenças auto-imunes são definidascomo psoríase, alopecia e esclerose múltipla; doenças cardiovasculares sãodefinidas como estenoses, arterioscleroses, e restenoses; doenças infeccio-sas são definidas como doenças que são causadas por parasitas unicelula-res; doenças nefrológicas são definidas como glomerulonefrite; doençasneurodegenerativas crônicas são definidas como doença de Huntington, es-clerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, demência da AIDS e doen-ça de Alzheimer; doenças neurodegenerativas agudas são definidas comoisquemias do cérebro e neurotraumas; e infecções virais são definidas comoinfecções citomegálicas, herpes, hepatite B e C, e doenças por HIV.

16. Agente farmacêutico, caracterizado por conter no mínimo umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou con-forme obtido por um método como defindio em qualquer uma das reivindica-ções 6 a 11.

17. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 16, parao tratamento de câncer, doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares,doenças infecciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerativas einfecções virais.

18. Composto de acordo com qualquer um das reinvindicações 1a 5, ou como obtenível por um método como definido em qualquer uma dasreivindicações 6 a 11, ou agente farmacêutico de acordo com a reivindicação-16 ou 17, junto com um conteúdo adequado de formulação e/ou veículo.

19. Uso de um composto da fórmula geral I como defindo emqualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou como obtenível por um métodocomo definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 11, ou agente farma-cêutico como definido na reivindicação 16 ou 17, como um inibidor de quina-se relacionada com o gene pólo.

20. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 19, noqual a referida quinase é Plk1, Plk2, Plk3 ou Plk4.

21. Uso de um composto como definido em qualquer um dasreinvindicações 1 a 5, ou como obtenível por um método como definido emqualquer uma das reivindicações 6 a 11, na forma de uma preparação far-macêutica para administração oral, parenteral e enteral.