BRPI0609978A2

BRPI0609978A2 - derivados de 2-pirrolidona e seus usos para o tratamento de condições inflamatórias e dor

Info

Publication number: BRPI0609978A2
Application number: BRPI0609978-5A
Authority: BR
Inventors: Mikhail Chafeev; Sultan Chowdhury; Robert Fraser; Rajender Kamboj; Mehran Seid Bagherzadeh; Serguei Sviridov; Vandna Raina; Shifeng Liu; Jianyu Sun; Jianmin Fu
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-04-20
Filing date: 2006-04-20
Publication date: 2010-05-18
Also published as: AR053713A1; US20060258659A1; CA2605075A1; US20080103151A9; WO2006113875A3; TW200724543A; MX2007013176A; CN101189235A; JP2008536942A; EP1879892A2; WO2006113875A2; AU2006236191A1

Abstract

DERIVADOS DE 2-PIRROLIDONA E SEUS USOS PARA O TRATAMENTO DE CONDIçõES INFLAMATóRIAS E DOR. A presente invenção é dirigida aos derivados 2-Pirrolidona de fórmula (I); Devido a sua interação com o canal de sódio regulado por voltagem estes compostos são úteis para o tratamento de condições inflamatórias e de dor.

Description

"DERIVADOS DE 2-PIRROLIDONA E SEUS USOS PARA OTRATAMENTO DE CONDIÇÕES INFLAMATORIAS E DOR"

Campo da Invenção

A presente invenção é dirigida aos compostos hete-rociclicos. Em especial, esta invenção é dirigida aos com-postos heterociclicos que são bloqueadores do canal de sódioe são conseqüentemente úteis para tratar doenças ou condi-ções mediadas pelo canal de sódio, tais como a dor, -assimcomo outras doenças e condições associadas com a mediadaçãopelo canal de sódio.

Histórico da Invenção

Os canais de sódio bloqueados por voltagem, pro-teínas transmembrana que disparam os potenciais de ação nonervo, no músculo e em outras células eletricamente excitá-veis, são um componente necessário da sensação normal, emo-ções, pensamentos e movimentos (Catterall, W.A., Nature(2001) , Vol. 409:988-990). Estes canais consistem em umasubunidade alfa altamente processada que é associada com assubunidades beta auxiliares. A subunidade alfa formadora deporo é suficiente para a função do canal, mas a dependênciada cinética e da voltagem de bloqueio do canal é em partemodificada pelas subunidades beta (Goldin et al., Neuron(2000), Vol. 28:365-368). Cada subunidade alfa contém quatrodomínios homólogos, I a IV, cada um com seis segmentos pre-ditos de transmembrana. A subunidade alfa do canal de sódio,formadora de poros condutores de ions e contendo os sensoresde voltagem que regulam a condução do ion de sódio tem umamassa molecular relativa de 260.000. O registro eletrofisio-lógico, a purificação bioquímica, e a clonagem molecular iden-tificaram dez subunidades alfa diferentes do canal de sódio equatro beta subunidades (Yu, F.H., et al. , Sei STKE (2004) ,253; and Yu, F.H. , et al. , Neurosci. (2003),20:7 577-85).

As características dos canais de sódio incluem aativação e a inativação rápidas quando a voltagem através damembrana plasmática de uma célula excitável está despolari-zada (bloqueio dependente de voltagem), e a condução eficaze seletiva de ions de sódio através de poros condutores in-trínsecos à estrutura da proteina (Sato, C, et al. , Nature(2001), 409:1047-1051). Em potenciais de membrana negativosou hiperpolarizados, os canais de sódio são fechados. Depoisda despolarização da membrana, os canais de sódio se abremrapidamente e então se inativam. Os canais conduzem cadeiasapenas no estado aberto e, uma vez que inativados têm queretornar ao estado de repouso, favorecido pela hiperpolari-zação da membrana, antes que possam reabrir. Os subtipos di-ferentes de canal de sódio variam em escala de voltagem so-bre a qual se ativam e inativam assim como sua cinética deativação e da inativação.

A familia de canal de sódio das proteínas foi ex-tensivamente estudada e mostrada como sendo envolvida em umnúmero de funções vitais do corpo. A pesquisa nesta áreaidentificou variantes das subunidades alfa que resultam emmudanças principais na função e nas atividades do canal, quepodem finalmente conduzir às condições patofisiológicasprincipais. Implícito com a função, esta familia de proteí-nas é considerada os pontos principais da intervenção ter a-pêutica. Navl.l e Navl. 2 são altamente expressos no cérebro(Raymond, C. K. , et al., J. Biol. Chem. (2004), 279 (44):46234-41) e ser vital à função normal do cérebro. Nos sereshumanos, as mutações em Navl.l e Nav1.2 resultam em estadosepiléticos severos e no declínio mental de alguns casos(Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004),101(30) : 11147-52; Kamiya, K. , et al., J. Biol. Chem. (2004),24(11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004),63(1):191-2). Como tal, ambos canais foram consideradas comoalvos validados para o tratamento de epilepsia (veja publi-cação da patente publicado PCT no. WO 01/38564).

Nav1.3 é expresso amplamente por qualquer corpo(Raymond, CK. , et al., op. cit) . Demonstrou-se ter sua ex-pressão supra-regulada nos neurônios sensoriais da medulaespinhal dos camundongos após lesão do sistema nervoso(Hains, B. D., et al., J. Neurose. (2003), 23(26):8881-92).Muitos peritos no campo consideraram Nav1.3 como um alvoapropriado para a terapêutica da dor (Lai, J., et al., Curr.Opin. Neurobiol. (2003), (3):291 -72003; Wood, J.N., et al.,J. Neurobiol. (2004), 61 (1):55-71 ; Chung, J.M., et al.,Novartis Found. Symp. (2004), 261 :19-27; discussion 27-31,47-54).

A expressão de Nav1.4 é limitada essencialmente aomúsculo (Raymond, CK. , et al., op. cit). Demonstrou-se queas Mutações neste gene têm efeitos profundos na função domúsculo incluindo a paralisia, (Tamaoka A., Intern. Med.(2003), (9):769-70). Assim, este canal pode ser consideradoum alvo para o tratamento da contratilidade, do espasmo ouda paralisia anormal do músculo.

0 canal de sódio cardíaco, Nav1.5, é expressaprincipalmente nos ventriculos e nos átrios do coração(Raymond, C. K. , et al. , op. cit) , e pode ser encontrado nonódulo sinovial, no nódulo ventricular e possivelmente nascélulas de Purkinje. A ascensão rápida do potencial de açãocardíaca e da condução rápida do impulso através do tecidocardíaco é devido à abertura de Navl- 5, Como tal, Navl. 5 écentral à gênese de arritmias cardíacas. As mutações no re-sultado Navl- 5 humano em sindromes arritmicas diversas, in-cluindo, por exemplo, QT3 longo (LQT3), sindrome de Brugada(BS) , defeito de condução cardíaca hereditário, sindrome damorte noturna inesperada repentina (SUNDS) e sindrome damorte infantil repentina (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J.Pharmacogenomics (2003), 3 (3) :173-9). A terapia de bloquea-do r de canal de sódio foi usada extensivamente no tratamentode arritmias cardíacas. O primeiro fármaco anti-arritmico, aquinidina, descoberto em 1914, é classificado como um blo-queador do canal de sódio.

Nav1.6 codifica um canal de sódio bloqueado porvoltagem abundante e amplamente distribuído encontrado emqualquer sistema nervoso central e periférico, aglomeradosem nódulos de Ranvier de axônios neurais (Caldwell, J. H.,et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2000), 97(10):5616-20) .Embora nenhuma mutação em seres humanos seja detectada, ima-gina-se que Nav6 desempenhe um papel na manifestação dossintomas associados com a escierose múltipla e foi conside-rado como um alvo para o tratamento desta doença (Craner,M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004),101(21):8168-73).

Nav1.7 foi primeiramente clonado da linhagem celu-lar de f eocromocitoma PC12 (Toledo- Arai, J. J., et al.,Proc. Natl.Acad. Sei. USA (1997), 94:1527-1532). Sua presen-ça em niveis elevados nos cones de crescimento dos neurôniosde pequeno diâmetro sugeriu que poderia desempenhar um papelna transmissão da informação nociceptiva. Embora isto tenhasido desafiado por peritos no campo a medida que Navl. 7 éexpresso também nas células neuroendócrinas associadas com osistema autonômico (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995),14(6): 1084-90) e como tal foram implicados em processos au-tonômico s. O papel implícito em funções autonômicas foi de-monstrado com a geração de mutantes nulos de Navl • 7; supri-mindo Navl - 7 em todos os neurônios sensoriais e simpáticosresultaram em um fenótipo perinatal letal. (Nassar, et al.,Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004), 101 (34): 12706- 11,). Emcontraste, suprimindo a expressão de Navl. 7 em um subconjun-to de neurônios sensórias que são predominantemente nocicep-tivos, um papel em mecanismos da dor, foi demonstrado (Nas-sar, et al. , op. cit. ) . Uma sustentação adicional para osbloqueadores Nav1.7 ativos em um subconjunto dos neurônios éapoiada pela descoberta de que duas condições da dor humanahereditárias, eritermagia primária e dor retal familial, fo-ram demonstradas por mapear a Navl. 7 (Yang, Y. , et al. , J.Med. Genet. (2004), 41 (3) :171-4) .

A expressão de Nav1.8 é restrita essencialmente aDRG (Raymond, C. K., et al., op. cit) . Não há nenhuma muta-ção humano identificada para Navl. 8, Entretanto, os camun-dongos mutante de Navl-8 nulos foram viáveis, férteis e nor-mais na aparência. Um analgesia pronunciada aos estimulosmecânicos nocivos, aos déficits pequenos na termo-recepçãonociva e ao desenvolvimento atrasado da hiperalgesia infla-matória sugeriu aos investigadores que Nav1.8 desempenha umpapel principal na sinalização da dor (Akopian, A. N. , etal. ,Nat. Neurosci. (1999) , 2(6) : 541-8) . A obstrução destecanal é aceita amplamente como um tratamento potencial paraa dor (Lai, J, et al. , op. cit; Wood, J. N. , et al. , op.cit; Chung, J. M., et al., op. cit). O pedido de patente pu-blicado PCT n° WO03/037274A2 descreve pirazol-amidas e sul-fonamidas para o tratamento de condições do sistema nervosocentral ou periférico, particularmente de dor e de dor crô-nica obstruindo os canais de sódio associados com o inicio oua recorrência das condições indicadas. 0 pedido de patentepublicado PCT n° WO03/037 8 90A2 descreve piperidinas para otratamento de condições do sistema nervoso central ou peri-férico, particularmente da dor e da dor crônica obstruindo oscanais de sódio associados com o inicio ou a recorrência dascondições indicadas. Os compostos, as composições e os métodosdestas invenções são de uso particular para tratar a dorneuropática ou inflamatória pela inibição do fluxo de ionsatravés de um canal que inclua uma subunidade PN3 (Nav1.8).

0 canal de sódio periférico Nav1.9 insensível atetrodotoxina, divulgado por Dib-Hajj, S.D., et al. (vejaDib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA (1998),95(15):8963-8) foi mostrado para residir unicamente no gân-glio dorsal da raiz. Demonstrou-se que Navl. 9 subordina-se àdespolarização e excitação provocada por neutrofina (BDNF),e é o único membro da superfamilia de canal de sódio bloque-ada por voltagem a ser demonstrado como sendo mediado porligante (Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature(2002), 419 (6908): 687-93). O padrão limitado da expressãodeste canal fêz-lhe um alvo a candidato para o tratamento dador (Lai, J, et al., op. cit; Madeira, J.N., et al., op.cit; Chung, J.M. et al., op. cit.).

NaX é um canal de sódio putativo, que não é de-monstrado para ser bloqueado por voltagem. Além da expressãono pulmão, coração, gânglio da raiz dorsal, e células deSchwann do sistema nervoso periférico, NaX é encontrado nosneurônios e em células ependimais em áreas restritas do SNC,particularmente nos órgãos circunventriculares, que são en-volvidos na homeostase do liquido corporal (Watanabe, E. , etal., J. Neurosci. (2000), 20 (20): 7743-51). Os camundongoscom NaX nulo apresentaram entradas absorção de salina hiper-tônica sob condições tanto de retirada de água como de sal.Estas descobertas sugerem que NaX desempenha um papel impor-tante na detecção central do nivel de sódio do fluido corpo-ral e na regulação do comportamento da entrada de sal. Seuteste padrão de expressão e função o sugere como um alvopara o tratamento de fibrose cistica e de outras doenças re-lacionadas à regulação de sal.

Os estudos com o bloqueador do canal de sódio te-trodotoxina (TTX) usado para baixar a atividade neuronal emdeterminadas regiões do cérebro, indicam seu uso potencialno tratamento da dependência. Os estímulos provocados porfármaco eliciam o desejo pelo fármaco e provoca dependênciae comportamento de busca pelo fármaco em camundongos. A in-tegridade funcional da amidala basolateral (BLA) é necessá-ria para reintegração do comportamento de busca de cocainaeliciado por estímulos condicionados à cocaina, mas não pelaprópria cocaina. BLA desempenha um papel similar na reinte-gração do comportamento de busca de heroina. A inativaçãoinduzida por TTX do BLA no reintegração condicionado e buscade heroina do comportamento de busca da heroina extinto emum modelo de rato (Fuchs, R.A. e See, R.E., Psychopharmaco-logy (2002) 160 (4): 425-33).

Esta familia de proteínas proximamente relacionadatem sido reconhecida por muito tempo como alvo para a inter-venção terapêutica. Os canais de sódio são alvejados por umadisposição diversa de agentes farmacológicos. Estes incluemneurotoxinas, anti-arrítmicos, anticonvulsivantes e anesté-sicos locais (Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today(2000) 5:506-520) . Todos os agentes farmacológicos atuaisque agem nos canais de sódio têm locais do receptor nassubunidades alfa. Pelo menos seis locais distintos do recep-tor para neurotoxinas e um local do receptor para anestési-cos locais e fármacos relacionados foram identificados (Ces-tele, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82:883-892).

Os bloqueadores do canal de sódio de moléculas pe-quenas ou os anestésicos locais e os fármacos anti-epiléticos e anti-arrítmicos relacionados, interativos comos sitios sobrepostos do receptor situados na cavidade in-terna do poro do canal de sódio (Catterall, W.A., Neuron(2000), 26:13-25). Os resíduos de aminoácidos nos segmentosS6 de pelo menos três dos quatro domínios contribuem a estecomplexo sitio receptor de fármaco, com o segmento IVS6 quedesempenha um papel dominante. Estas regiões são altamenteconservadas e como tal a maioria de bloqueadores do canal desódio conhecidos até então interagem com potência similarcom todos os subtipos de canal. Não obstante, foi possivelproduzir bloqueadores do canal de sódio com seletividade te-rapêutica e uma janela terapêutica suficiente para o trata-mento da epilepsia (por exemplo, lamotrignina, fenitoina ecarbamazepina) e de determinadas arritmias cardíacas (porexemplo, lignocaina, tocainida e mexiletino). Entretanto, opotência e o conteúdo terapêutico destes bloqueadores nãosão ótimos e limitaram a utilidade destes compostos em umavariedade de áreas terapêuticas onde um bloqueador do canalde sódio seria idealmente adequado.

Gerência da Dor Aguda e Crônica

A terapia de fármaco é o suporte principal da ge-rência para a dor aguda e crônica em todos os grupos de ida-de, incluindo neonatos, infantes e.crianças. Os fármacos dador são classificados pela American Pain Society em três ca-tegorias principais; 1) os analgésicos não-opióides — aceta-minofeno, e fármacos anti-inflamatórios não esteroidias(NSAIDs), incluindo salicilatos (por exemplo, aspirina), 2)analgésicos opióides e 3) co-analgésicos.

Os analgésicos não-opióides tais como o acetamino-feno e NSAIDs é útil para a dor aguda e crônica devido a umavariedade de causas incluindo cirurgia, trauma, artrite ecâncer. Os NSAIDs são indicados para a dor que envolve a in-flamação porque falta ao acetaminofeno a atividade anti-inflamatória. Aos opióides falta também a atividade anti-inflamatória. Todos os NSAIDs inibem a enzima cicloxigenase(COX), inibindo desse modo a sintese da prostaglandina e re-duzindo a resposta inflamatória da dor. Há pelo menos doisisoformes de COX, COX-1 e COX-2, Os inibidores não-seletivoscomuns de COX incluem, ibuprofeno e naproxeno. Pensa-se quea inibição de COX-1, que é encontrada nas plaquetas, no tra-to GI, nos rins e na maioria dos outros tecidos humanos, es-te ja associada com efeitos adversos tais como o sangramentogastrintestinal. O desenvolvimento de NSAIDs COX-2 seleti-vos, tal como Celecoxib, Valdecoxib e Rofecoxib, tem os be-nefícios dos NSAIDs não seletivos com perfis reduzidos deefeitos adversos no estômago e nos rins. Entretanto, a evi-dência sugere agora que o uso crônico de determinados inibi-dores COX-2 seletivos pode resultar em um risco aumentado deocorrência de derrame.

O uso de analgésicos opióides é recomendado pelaAmerican Pain Society a ser iniciado baseado em um históricoe em um exame direcionados à dor que inclua a avaliação dador repetida. Devido aos perfis amplos de efeitos adversosassociados com o uso de opióides, a terapia deve incluir umdiagnóstico, plano de tratamento interdisciplinarmente inte-grado e monitoração continua apropriada do paciente. Reco-menda-se ainda que os opióides sej am adicionados aos não-opióides para controlar a dor aguda e a dor relacionada aocâncer que não responde aos não-opióides sozinhos. Os anal-gésicos opióides agem como os agonistas aos receptores espe-cíficos tipos mu e kapa no sistema nervoso central e perifé-rico. Dependendo do opióide e sua formulação ou modo de ad-ministração, ele pode ser de uma duração mais curta ou maislonga. Todos os analgésicos opióides têm um risco de causardepressão respiratória, falência hepática, vicio e dependên-cia, e como tais não são ideais para a gerência da dor emlongo prazo ou crônica.

Diversas outras classes de fármacos podem melhoraros efeitos dos opióides ou de NSAIDs, ter a atividade anal-gésica independente em determinadas situações, ou neutrali-zar os efeitos colaterais dos analgésicos. Não obstantequais destas ações o fármaco tem, são denominadas coletiva-mente "co-analgésicos". Os antidepressivos triciclicos, osfármacos anti-epiléticos, os anestésicos locais, os glico-corticóides, os relaxantes musculares esqueléticos, os agen-tes anti-espasmódicos, os anti-histaminicos, as benzodiaze-pinas, a cafeina, os agentes tópicos (por exemplo, capsaici-na), a dextroanfetamina e as fenotizinas são todos usados naclinica como terapias adjuvantes ou individualmente no tra-tamento da dor. Os fármacos anti-epiléticos em especial apre-ciaram algum sucesso no tratamento de condições da dor. Porexemplo, a Gabapentina, que tem um alvo terapêutico não con-firmado, é indicada para a dor neuropática. Outras experimen-tações clinicas estão tentando estabelecer que a dor neuropá-tica central pode responder aos bloqueadores do canal de iontais como bloqueadores de canais de cálcio, de sódio e/ou deNMDA (N-metil-D-aspartato). Atualmente em desenvolvimento es-tão os agentes bloqueadores do canal de NMDA de baixa afini-dade para o tratamento da dor neuropática. A literatura for-nece a evidência eletrofisiológica pré -clinica substancialna sustentação do uso de antagonistas de NMDA no tratamentoda dor neuropática. Tais agentes também podem encontrar ouso no controle da dor depois que a tolerância ao analgésicoopióide ocorre, particularmente em pacientes de câncer.

Os analgésicos sistêmicos tais como NSAIDs e osopióides devem ser distinguidos dos agentes terapêuticos quesão úteis somente como analgésicos/anestésicos locais. osanalgésicos locais bem conhecidos tais como a lidocaina e oxilocaina são os bloqueadores não-seletivos do canal de ionque podem ser fatais quando administrados sistemicamente.Uma boa descrição de bloqueadores não-seletivos do canal desódio é encontrada em Madge, D. et al., J. Med. Chem.(2001), 44 (2): 115-37.

Diversos moduladores do canal; de sódio são conhe-cidos para o uso como anticonvulsivantes ou antidepressivos,tais como carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina e rilu-zol, que alvejam os canais de sódio sensíveis a tetradotoxi-na do cérebro (TTX-S). Tais agentes de TTX-S sofrem de efei-tos colaterais limitados pela dose, incluindo a vertigem, aataxia e a sonolência, primeiramente devido à ação nos ca-nais de TTX-S no cérebro.

O Papel do Canal de Sódio na Dor

O canal de sódio desempenha diversos papéis na ma-nutenção dos estados normais e patológicos, incluindo o jáamplamente reconhecido papel que os canais de sódio ligadospor voltagem desempenham na geração da atividade neuronalanormal e da dor neuropática ou patológica (Chung, J.M. etal.). Os danos aos nervos periféricos que seguem o trauma oua doença podem resultar nas mudanças da atividade do canalde sódio e o desenvolvimento da atividade aferente anormalincluindo descargas ectópicas de aferentes axotomisados e aatividade espontânea de nociceptores intactos sensibiliza-dos . Estas mudanças podem produzir hipersensibilidade anor-mal de longa duração aos estímulos normalmente inócuos, oualodinia. Os exemplos de dor neuropática incluem, mas nãosão limitados a, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigemi-nal, neuropatia diabética, dor crônica posterior mais baixa,dor do membro fantasma, e dor resultante de câncer e de qui-mioterapia, dor pélvica crônica, sindrome da dor complexaregional e neuralgias relacionadas.

Houve algum grau de sucesso no tratamento dos sin-tomas da dor neuropática usando medicações, tais como o ga-bapentina, e mais recentemente a pregabalina, como tratamen-tos em curto prazo, de primeira linha. Entretanto, a farma-coterapia para a dor neuropática geralmente teve sucesso li-mitado com pouca resposta aos fármacos redutores da dor ge-ralmente usados, tais como NSAIDs e opióides. Conseqüente-mente, há ainda uma necessidade considerável de explorar no-vas modalidades de tratamento.

Permanece um número limitado de bloqueadores docanal de sódio eficazes e potentes com um minimo de eventosadversos na clinica. Há também uma necessidade médica nãoatingida de tratar eficazmente a dor neuropática e outrosestados patológicos associados ao canal de sódio e sem osefeitos colaterais adversos. A presente invenção fornece oscompostos, os métodos de uso e as composições que incluemestes compostos para atingir estas necessidades criticas.

Sumário da Invenção

A presente invenção é dirigida aos compostos hete-rocieiicos que são úteis para o tratamento e/ou a prevençãode doenças ou de condições mediadas pelo canal de sódio,tais como a dor. Os compostos da presente invenção são tam-bém úteis para o tratamento de outras doenças ou condiçõesmediadas pelo canal de sódio, incluindo, mas não limitado àscondições nervosas centrais tais como a epilepsia, a ansie-dade, a depressão e o transtorno bipolar; condições cardio-vasculares tais como arritmias, fibrilação atrial e fibrila-ção ventricular; condições neuromusculares tais como a sin-drome do pé agitado e paralisia muscular ou tétano; neuro-proteção contra derrame, trauma neural e esclerose múltipla;

e canalopatias tais como o eritromialgia e a sin-drome da dor retal familial.

Do mesmo modo, em um aspecto, a invenção fornececompostos de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde:

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido ou um anel he-terociclicla fundido;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclicla, -R9-C(0)R6,-R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P (0) (OR6) 2ou -R10-O-R10-OR6;

ou R1 é aralquila substituída por -C(0)N(R7)R8onde:

R7 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N (R5) R6, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila;

ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio a que são liga-dos, formam uma heterociclicla ou uma heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila e heteroarila para R7 e R8 são substituídos opcio-nalmente por um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aral-quila, halo, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR6, heterociclicla eheteroarila;

ou R1 é aralquila substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em -R9-0R6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano,arila (substituída opcionalmente por ciano) , aralquila(substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquila),heterociclicla e heteroarila;

ou R1 é -R10-N (R11) R12, -R10-N (R13) C (0) R12 ou -R10-N (R11) C (0) N (R11) R12 onde:

cada R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C (0) N (R5) R6, -R10-C(0)R6, -R10-OR6, ou -R10-CN;

R13 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C (0) R6;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila para R11 e R12 são substituídosopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila,aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclicla e heteroarila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquilaonde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila são substi-tuídos opcionalmente por um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo consistindo em alquila, halo, haloal-quila, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arila e aralquila;

cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo,haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02,-R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5,-C (R5) 2C (0) R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)0R5, -R9-C (0) N (R5) R6,C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) 0R6,N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (RS) R6, -N (R6) S (0) nR5,-N (R6) S (0)nN (R5) R6, -R9-S (0)nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m é independentemente 0, 1,ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila,heterociclilalquila, heterarila e do heteroarilalquila paraR2 é substituído opcionalmente por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em alquila, al-quenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, eN (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;

ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com o anelheteroarila fundido ou os átomos fundidos do anel do hetero-ciclicla a que são diretamente ligados, podem formar um anelfundido selecionado do cicloalquila, o arila, o heterocicli-cia e o heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes,são como descrito acima;

R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-la, aralquinila, heterociclicla, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-ORS, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5,-C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C (0) N (R5) R6,-C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) OR6,-N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5,-N (R6) S (0) nN (R5) R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, , -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N(R6)C(N=C(R5)R6)N(R5)R6, onde X é bromo ou cloro, cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1ou 2 ;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, he-terociclila, heterociclilalquila, heterarila, e heteroari-lalquila para R3 e R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituintes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6,-N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemen-te 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3 e R4 junto podem formar =NS(0)2R6, =N-R14, =N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia linear ou ramifica-da do alquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada ao car-bono a que R3 e R4 são ligados através de uma ligação duplae R14 é um heterocieiicla substituido opcionalmente pelo al-quila, haloalquila ou -R9-OR6) ;

cada R5 e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;

ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-hetero-ciclicla ou uma N-heteroarila;

cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma ca-deia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substi-tuída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcio-nalmente substituída;

e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída, substituídos opcionalmenteem cadeia linear ou ramificada do alquenileno ou substituí-dos opcionalmente em cadeia linear ou ramificada do alquini-leno; como um estereoisômero, um enantiômero, um tautômerodo mesmo ou misturas do mesmo;

ou um sal, um solvato ou um pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.

Em um outro aspecto, a invenção fornece métodospara o tratamento da dor em um mamífero, preferivelmente umser humano, onde os métodos compreendem a administração aomamífero em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da invenção como determinadaacima.

Em um outro aspecto, a presente invenção forneceum método de tratamento ou de diminuição da severidade deuma doença, de uma condição, ou de um distúrbio onde a ati-vação ou a hiperatividade de um ou mais de Navl. 1, Navl. 2,Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, ou Nav1.9 es-tejam implicadas no estado da doença.

Em um outro aspecto, a invenção fornece métodos detratamento de uma escala de doenças mediadas pelo canal desódio ou as condições, por exemplo, que causam dor associadacom HIV, neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, neural-gia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensibili-dade ao calor, tosarcoidose, sindrome do intestino irritá-vel, doença de Crohn, dor associada à esclerose múltipla(EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), neuropatia diabé-tica, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide,osteoartrite, arteriosclerose, distonia paroxismal, sindro-mes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrosecistica, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotireoidis-mo, transtorno bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doençasrelacionadas à toxina do canal de sódio, eritermagia famili-al, eritermagia primária, dor retal familial, câncer, epi-lepsia, ataques tônicos parciais e gerais, sindrome do péagitado, arritmias, fiboromialgia, neuroproteção sob condi-ções isquêmicas causadas pelo derrame, glaucoma ou traumaneural, taqui-arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ven-tricular.

Em um outro aspecto, a invenção fornece métodos detratamento de uma série de doenças ou de condições mediadaspelo canal de sódio com a inibição do fluxo de ions atravésde um canal de sódio dependente de voltagem em um mamifero,preferivelmente um ser humano, onde os métodos compreendem aadministração ao mamifero em necessidade do mesmo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da inven-ção como determinada acima.

Em um outro aspecto, a invenção fornece as compo-sições farmacêuticas que compreendem os compostos da inven-ção, como determinados acima, e veiculos farmaceuticamenteaceitáveis. Em uma modalidade, a presente invenção relacio-na-se a uma composição farmacêutica que compreende um com-posto da invenção em um veiculo farmaceuticamente aceitável eem uma quantidade eficaz para tratar as doenças ou as condiçõesrelacionadas à dor quando administrados a um animal, preferi-velmente um mamifero, mais preferivelmente um ser humano.

Em um outro aspecto, a invenção fornece a terapiafarmacêutica em associação com um ou mais outros compostosda invenção ou de uma ou mais outras terapias aceitadas oucomo qualquer associação dos mesmos para aumentar a potênciade uma terapia de fármaco existente ou futura ou para dimi-nuir os eventos adversos associados com a terapia aceitada.

Em uma modalidade, a presente invenção relaciona-se a umacomposição farmacêutica que associe compostos da presenteinvenção com as terapias estabelecidas ou futuras para asindicações listadas na invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

Determinados grupos quimicos nomeados aqui sãoprecedidos por uma anotação manuscrita que indica o númerototal de átomos de carbono que devem ser encontrados no gru-po químico indicado. Por exemplo, alquila C7-C12 descreve umgrupo alquila, como definido abaixo, que tem um total de 7 a12 átomos de carbono, e cicloalquilalquila C4-C12 descreve umgrupo cicloalquilalquila, como definido abaixo, que tem umtotal de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbo-no s na anotação manuscrita não inclui os carbonos que podemexistir nos substituintes do grupo descrito.

Do mesmo modo, como usado na especificação e nasreivindicações adicionadas, a menos que especificados de modocontrário, os seguintes termos têm o significado indicado:

"Amino" se refere ao radical NH2."Ciano" se refere ao radical CN."Hidroxila" se refere ao radical OH.Imino" se refere ao substituinte =NH."Nitro" se refere ao radical N02."Oxo" se refere ao substituinte =0."Tioxo" se refere ao substituinte =S."Trifluormetil" se refere ao radical CF3.

"Alquila" se refere a um radical hidrocarboneto decadeia linear ou ramificada que consiste unicamente em áto-mos de carbono e de hidrogênio, não contendo nenhuma, tendode um a doze átomos de carbono, preferivelmente de um a oitoátomos de carbono ou de um a seis átomos de carbono, e que éligado ao restante da molécula por uma ligação simples, porexemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila),3-metilexila, 2-metilexila, e similares. A menos que especi-ficamente indicado de outro modo na especificação, um grupoalquila pode ser opcionalmente substituído por um dos se-guintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ci-ano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclicla, heteroari-la, oxo, trimetilsilanila, -OR14, -0C(0)-R14, -N(R14)21 -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N (R14) C (O) OR17, -N (R15) C (O) R17, -N(R15) S (0)tR17 (onde t é 1 a 2), -S (O) 10R17 (onde t é 1 a 2),-S(0)1R17 (onde t é 0 a 2), e -S (O) tN (R15) 2 (onde t é 1 a 2)onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, halo-alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (substituí-do opcionalmente com um ou mais grupos halo) , aralquila, he-terociclicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroari-lalquila; e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, hete-rociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e ondecada um dos substituintes acima é não substituído a menosque indicado de outro modo.

"Alquenila" se refere a um grupo radical hidrocar-boneto de cadeia linear ou ramificada que consiste unicamen-te em átomos de carbono e de hidrogênio, contendo pelo menosuma ligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono,preferivelmente de um a oito átomos de carbono e que é liga-do ao restante da molécula por uma ligação simples, porexemplo, etenila, prop-l-enila, but-l-enila, pent-l-enila,penta-1,4-dienila, e similares. A menos que especificamenteindicado de outro modo na especificação, um grupo alquenilapode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes gru-pos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro,arila, cicloalquila, heterociclicla, heteroarila, oxo, tri-metilsilanila, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR17, -N (R14) C (0) R17, -N (R14) S (0) tR1?(onde t é 1 a 2), -S (0) 40R17 (onde t é 1 a 2), -S(0)tR17(onde t é 0 a 2) , e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cadaR14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (substituído opcio-nalmente com um ou mais grupos halo), aralquila, heteroci-clicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui-la; e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cadaum dos substituintes acima é não substituído a menos que in-dicado de outro modo.

"Alquileno" ou "cadeia alquileno" se refere a umacadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada queliga o restante da molécula a um grupo radical, consistindounicamente em carbono e em hidrogênio, não contendo nenhuminsaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, porexemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e simila-res. A cadeia alquileno é ligada ao restante da moléculaatravés de uma ligação simples e ao grupo radical através deuma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquile-no ao restante da molécula e ao grupo radical podem seratravés de um carbono ou de quaisquer dois carbonos na ca-deia. A menos que especificamente indicado de outro modo naespecificação, uma cadeia alquileno pode ser opcionalmentesubstituída por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila,halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, he-terociclicla, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -0R14,OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C (0) N (R14) 2,N (R14) C (0) OR17, -N (R14) C (0) R17, -N (R14) S (0) tR17 (onde tela2), -S(0)10R17 (a onde t é 1 2), -S(0)1R17 (onde t é 0 a 2),e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independente-mente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, arila (substituído opcionalmente com um oumais grupos halo), aralquila, heterociclicla, heterocicli-lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R17 é al-quila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila,aralquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarilaou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acimaé não substituído a menos que indicado de outro modo.

"Alquenileno" ou "cadeia alquenileno" se refere auma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada queliga o restante da molécula a um grupo radical, consistindounicamente em carbono e em hidrogênio, contendo pelo menosuma ligação dupla e tendo de dois a doze átomos de carbono,por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e simila-res. A cadeia alquenileno é ligada ao restante da moléculaatravés de uma ligação simples e ao grupo radical através deuma ligação dupla ou de uma ligação simples. Os pontos deligação da cadeia alquenileno ao restante da molécula e aogrupo radical podem ser através de um carbono ou de quais-quer dois carbonos na cadeia. A menos que especificamenteindicado de outro modo na especificação, uma cadeia alqueni-leno pode ser opcionalmente substituída por um dos seguintesgrupos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, ni-tro, arila, cicloalquila, heterociclicla, heteroarila, oxo,trimetilsilanila, -0R14, -0C (0) -R14, -N (R14) 2, -C (0) R14, -C (0) OR14,-C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR17, -N (R14) C (0) R17, -N (R14) S (0) tR17(onde t é 1 a 2), -S(0)t0R17 (a onde t é 1 2), -S (0) IR17(onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cadaR14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (substituído opcio-nalmente com um ou mais grupos halo), aralquila, heteroci-clicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui-la; e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cadaum dos substituintes acima é não substituído a menos que in-dicado de outro modo.

"Alquinileno" ou "cadeia alquinileno" se refere auma cadeia hidrocárboneto divalente linear ou ramificada queliga o restante da molécula a um grupo radical, consistindounicamente em carbono e em hidrogênio, contendo pelo menosuma ligação tripla e tendo de dois a doze átomos de carbono,por exemplo, propinileno, n-butinileno, e similares. A ca-deia alquinileno é ligada ao restante da molécula através deuma ligação simples e ao grupo radical. através de uma liga-ção dupla ou de uma ligação simples. Os pontos de ligação dacadeia alquinileno ao restante da molécula e ao grupo radi-cal podem ser através de um carbono ou de todos os dois car-bonos na cadeia. A menos que especificamente indicado de ou-tro modo na especificação, uma cadeia alquinileno pode seropcionalmente substituída por um dos seguintes grupos: al-quila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila,cicloalquila, heterociclicla, heteroarila, oxo, trimetilsi-lanila, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR", -N(R14)C(0)R17, -N (R14) S (O) tR17(onde tela 2), -S(0)40R17 (a onde t é 1 2), -S(0)tR17(onde t é O a 2), e -S (O) , N(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cadaR14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (substituído opcio-nalmente com um ou mais grupos halo), aralquila, heteroci-clicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui-la; e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cadaum dos substituintes acima é não substituído a menos que in-dicado de outro modo.

"Alquinila" se refere a um grupo radical hidrocar-boneto de cadeia linear ou ramificada que consiste unicamen-te em átomos de carbono e de hidrogênio, contendo pelo menosuma ligação tripla, tendo de dois a doze átomos de carbono,preferivelmente de um a oito átomos de carbono e que é liga-da ao restante da molécula por uma ligação simples, porexemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila,e similares. A menos que especificamente indicado de outromodo na especificação, um grupo alquinila pode ser opcional-mente substituído por um dos seguintes grupos: alquila, al-quenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro,arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hetero-ciclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14,C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR17, -N (R14) C (0) R17, -N (R14) S (0) tR17(onde t é 1 a 2), -S(0)t0R17 (onde t é 1 a 2), -S (0) IR17(onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cadaR14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hetero-ciclicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilal-quila; e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, hetero-ciclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cadaum dos substituintes acima é não substituído.

"Alcóxi" se refere a um radical de fórmula -0Raonde Ra é um radical alquila como definido acima que contémde um a doze átomos de carbono. A parte alquila do radicalalcóxi pode ser opcionalmente substituída como definido aci-ma para um radical alquila.

"Alcoxialquila" se refere a um radical de fórmula-Ra-0-Ra onde cada Ra é independentemente um radical alquilacomo definido acima. 0 átomo de oxigênio pode ser ligado aqualquer carbono em um ou outro radical alquila. Cada partealquila do radical alcoxialquila pode ser opcionalmentesubstituída como definido acima para um grupo alquila."Arila" se refere ao sistema hidrocarboneto anelarmonocíclico ou multicíclico aromático que consiste somenteem hidrogênio e em carbono e que contém de 6 a 19 átomos decarbono, onde o sistema anelar pode estar parcialmente ouinteiramente saturado. Os grupos arila incluem, mas não sãolimitados a, os grupos tais como fluorenila, fenila e nafti-la. A menos que especificamente indicado de outro modo naespecificação, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (como em"aralquila") devem incluir os radicais arila substituídosopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados in-dependentemente a partir do grupo consistindo em alquila,alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro,arila, heteroarila, heteroarilalquila, -R16-OR14, -R16-OC(0)-R14, -R16-N (R14) 2, -R16-C (O) R14, -R16-C (O) OR14, -R16-C (O) N (R14) 2,-R16-N (R14) C (O) OR17, -R16-N(R14)C(0)R17, -R16-N (R14) S (O) , R17(onde t é 1 a 2), -R16-S (O) tOR17 (onde t é 1 a 2), -R16-S(0)tR17 (onde t é O a 2), e -R16-S (O) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2)onde cada R14 é independentemente hidrogênio, . alquila, halo-alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroa-rilalquila; cada R16 é independentemente uma ligação diretaou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada;e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, arila, aralquila, heterociclicla, N-heterocicli-lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada umdos substituintes acima é não substituído.

"Aralquila" se refere a um radical de fórmula -RaRbonde o Ra é um radical alquila como definido acima e Rb é umou mais radicais arila como definido acima, por exemplo,benzila, difenilmetila e similares. Os radicais arila podemser opcionalmente substituídos como descrito acima.

"Arilóxi" se refere a um radical de fórmula -ORbonde Rb é um grupo arila como definido acima. A parte arilado radical arilóxi pode ser opcionalmente substituída comodefinido acima.

"Aralquenila" se refere a um radical de fórmula -RcRb onde Rc é um radical alquenila como definido acima e Rbé um ou mais radicais arila como definido acima, que podemser opcionalmente substituídos como descrito acima. A partearila do radical aralquenila pode ser opcionalmente substi-tuída como descrito acima para um grupo arila. A parte al-quenila do radical aralquenila pode ser opcionalmente subs-tituída como definido acima para um grupo alquenila.

"Aralquilóxi" se refere a um radical de fórmula -ORb onde Rb é um grupo aralquila como definido acima. A par-te aralquila do radical aralquilóxi pode ser opcionalmentesubstituída como definido acima.

"Cicloalquila" se refere a um radical hidrocarbo-neto monociclico ou policiclico não-aromático estável queconsiste unicamente em átomos de carbono e de hidrogênio,que podem incluir sistemas anelares fundidos ou ligados poruma ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, prefe-ri velmente tendo de três a dez átomos de carbono, e que ésaturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula poruma ligação simples. Os radicais monociclicos incluem, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexi-la, cicloeptila, e cicloctila. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantina, norbornano, decalinila, [221]heptanila 7,7-dimetil-biciclo, e similares. A menos que especificamente indicado de outro modo na especificação, o termo "cicloalquila" deve incluir os radicais que são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em al-quila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, oxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R16-OR14, -R16-OC (O)-R14, -R16-N (R14) 2, -R16-C(0)R14, -R16-C (O) OR14, -R16-C(0)N(R14)2, -R16-N (R14) C (O) OR17, -R16-N (R14) C (O) R17, -R16-N (R14) S (0)tR17 (onde t é 1 a 2), -R16-S(O), OR17 (onde t é 1 a 2), -R16-S (O) , R17 (onde t é 0 a 2),e -R16-S (O) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R16 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linearou ramificada do alquileno ou do alquenileno; e cada R17 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído.

"Cicloalquilalquila" se refere a um radical defórmula -RaRd onde o Ra é um radical alquila como definido acima e Rd é um radical cicloalquila como definido acima. O radical alquila radical e do cicloalquila pode ser opcional-mente substituído como definido acima.

"Halo" se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo.

"Haloalquila" se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, o trifluormetila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 1-fluormetil-2-fluoretila, 3-bromo-2-fluorpropila, l-bromometil-2-bromoetila, e similares. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Fundido" se refere a toda a estrutura anelar descrita aqui que for fundida a uma estrutura anelar existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel heterociclicla ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura anelar existente que se transforme em parte do anel fundido heterociclicla ou do anel fundido heteroarila pode ser substituída com um átomo de nitrogênio.

"Heterociclicla" ou "anel heterociclicla" se refere a um radical estável anelar não-aromático de 3 a 18 membros que consiste em dois a dezessete átomos de carbono e um a dez heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificamente indicado de outro modo na especificação, o radical heterociclicla pode ser um monocíclico, bicíclico, tricícuco ou o sistema tetracíclico do anel, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou ligados por uma ponte; e os átomos de nitrogênio, de carbono ou de enxofre no radical heterociclicla podem opcionalmente ser oxidados; o átomo de ni-trogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclicla pode ser parcialmente ou inteiramente saturado. Os exemplos de tais radicais heterociclicla incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, tienila[1,3]ditianila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotia-zolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazini-la, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tio-morfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A menos que especificamente indicado de outro modo na especificação, o termo "heterociclicla" deve incluir os radicais heterociclicla como definido acima de quais são substituídos opcionalmente por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em al-quila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -R16OR14, -R16-OC (0)-R14, -R16-N (R14) 2, -R16-C (0) R14, -R16-C (0) OR14, -R16-C (0) N (R14) 21-R16-N (R14) C (0) OR17, -R16-N(R14)C(0)R17, -R16-N (R14) S (0) tR17 (onde t é 1 a 2), -R16-S(0)t0R17 (onde t é 1 a 2), -R16-S (0) tR17 (a onde t é 0 2), e -R16-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R16 é independentemente uma ligação direta ou uma ca-deia linear ou ramificada do alquileno ou do alquenileno; e cada R17 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla, hete-rociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído.

"N-heterociclicla" é um radical -heterociclicla como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heterociclicla ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclicla. Um radical N-heterociclicla pode ser opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclicla.

"Heterociclilalqila" se refere a um radical de fórmula -RaRb onde o Ra é um radical alquila como acima definido e o Re é um radical heterociclicla como definido acima, e se o heterociclicla for uma heterociclicla contendo nitrogênio, a heterociclicla pode ser ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A parte alquila do radical heteroci-clilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila. A parte heterociclicla do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclicla.

"Heteroarila" ou "anel heteroarila" se refere a um radical aromático anelar de 5 a 18 membros que consiste em três a dezessete átomos de carbono e um a dez heteroátomos selecionados de nitrogênio, de oxigênio e de enxofre. Para finalidades desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema monociclico, biciclico, triciclico ou tetracicli-co do anel, que possa incluir sistemas anelares fundidos ou ligados por uma ponte; e os átomos de nitrogênio, de carbono ou de enxofre no radical heteroarila podem opcionalmente ser oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaernizado. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, ben-zindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzo-1,3-dioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopira-nonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzo-tiofenil), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a] piridi-nila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, dibenzotio-fenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, in-dazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naf-tila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazoli-la, oxiranila, 1-fenil-lN-pirrolila, fenazinila, fenotiazi-nila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, qui-nolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetraidroquinoli-nila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, tri-azinila, e tiofenila (isto é, tienila). A menos que especi-ficamente indicado de outro modo na especificação, o termo "heteroarila" deve incluir os radicais heteroarila como definido acima de quais são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalqueni-la, ciano, oxo, tioxo, nitro, oxo, arila, aralquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, -R16-OR15, -R16-OC(0)-R15,-R16-N(R15)2, -R16-C(0)R15,-R16-C(0)OR15, -R16-C (0) N (R15) 2, -R16-N(R15)C(0)OR17, -R16-N(R15)C(0)R17, -R16-N (R15) S (0) tR17 (onde t é 1 a 2), -R16-S (0) t0R17 (onde tela 2) ,-R16-S (0) tR17 (onde t é 0 a 2), e -R16-S (0) tN (R15) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R15 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R16 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada do alquileno ou do alque-nileno; e cada R17 é alquila, alquenila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído.

"N-heteroarila" é um radical heteroarila como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e onde oponto de ligação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila pode ser opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarila.

"Heteroarilalquila" se refere a um radical de fórmula -RaRf onde o Ra é um radical alquila como definido acima e o Rf é um radical heteroarila como definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroa-rila. A parte alquila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Heteroarilalquenila" se refere a um radical de fórmula -RbRf onde o Rb é um radical alquenila como definido acima e o Rf é um radical heteroarila como definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquenila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila. A parte alquenila do radical heteroarilalquenila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquenila.

"Trialoalquila" se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por três radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluormetila. A parte alquila do radical trialoalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Trialoalcóxi" se refere a um radical de fórmula -OR9 onde R9 é um grupo trialoalquila como definido acima. A parte trialoalquila do grupo trialoalcóxi pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo trialoalquila .

"Analgesia" se refere a uma ausência da dor em resposta a um estimulo que é normalmente doloroso.

"Alodinia" se refere a uma condição em que uma sensação normalmente inócua, tal como a pressão ou o toque leve, é percebida como sendo extremamente dolorosa.

"Pró-fármacos" devem indicar um composto que possa ser convertido sob condições fisiológicas ou pela solvólisea um composto biologicamente ativo da invenção. Assim, o termo "pró-fármaco" se refere a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo na necessidade disso, mas é convertido in vivo a um composto ativo da invenção. Tipicamente os pró-fármacos são rapidamente transformados in vivo para render o composto de origem da invenção, por exemplo, pela hidrólise no sangue. 0 pró-fármaco do composto oferece freqüentemente vantagens de solubilidade, da compatibilidade do tecido ou da liberação retardada em um organismo mamifero (see, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)).

Uma discussão dos pró-fármacos é fornecida em in Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.CS. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carri-ers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceu-tical Association and Pergamon Press, 1987, ambos são aqui incorporados completamente por referência.

0 termo "pró-fármaco" deve também incluir todos os veiculos covalentemente ligados, que liberarem o composto ativo da invenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamifero. Os pró-fármacos de um composto da invenção podem ser preparados modificando os grupos funcionais presentes no composto da invenção de tal maneira que as modificações sejam clivadas, ou na manipulação rotineira ou in vivo, ao composto de origem da invenção. Os pró-fármacos incluem compostos da invenção onde um grupo hidró-xi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quandoo pró-fármaco do composto da invenção é administrado a um individuo mamífero, clive para formar um grupo livre hidró-xi, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados, derivados de acetato, de formate e de benzoato de álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina nos compostos da invenção e similares.

A invenção divulgada aqui deve também abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I)que estão sendo marcados tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa diferente. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor,cloro, e iodo, tal como 2H, 3H, 11C/ 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1, 123I, e 125I, respectivamente.

Estes compostos radiomarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizar, por exemplo, o local ou a modalidade da ação nos canais de sódio, ou ligar a afinidade ao local farmacologicamente importante da ação nos canais de sódio. Determinados compostos isotopicamente marcados de fórmula (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isotopo radioativo, são úteis distribuição do fármaco e/ou do substrato ao tecido estudado. 0 isotopotrítio radioativo, isto é 3H, e o carbono-14, isto é 14C, são particularmente úteis para esta finalidade em vista de sua facilidade de incorporação e prontos meios da detecção.

A substituição com os isótopos mais pesados taiscomo o deutério, isto é 2H, pode fornecer determinadas vantagens terapêutica resultando de uma estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou as exigências reduzidas de dosagem, e daqui para frente podem ser preferidos em algumas condições.

A substituição com o pôsitron que se emite isóto-pos, tais como 11C, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de topografia da emissão de Pôsitron (PET) para o ocupação examinando do receptor da carcaça, os compostos isotopica-mente marcados de fórmula (I) podem geralmente ser preparados pelas técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou pelos processos análogos aqueles descritos nos exemplos e nas preparações estabelecidos abaixo de usar um reagente isotopicamente marcados apropriado no lugar do reagente não-marcado empregado previamente.

A invenção divulgada aqui também deve abranger produtos metabólicos in vivo dos compostos divulgados. Tais produtos podem resultar de, por exemplo, a oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação, e similares do composto administrado, primeiramente devido aos processos enzi-máticos. Do mesmo modo, a invenção inclui os compostos produzidos por um processo que compreende contatando um composto desta invenção com um mamífero por um periodo de tempo suficiente render um produto metabolico disso. Tais produtos são identificados tipicamente administrando um composto ra-diomarcado da invenção em uma dose detectável a um animal, tal como o rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao ser humano, reservando o tempo suficiente para o metabolismo ocor-rer, e isolando seus produtos de conversão da urina, do sangue ou de outras amostras biológicas.

"A estrutura composta" e "estrutura estável" deve indicar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver isolação a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e a formulação em um agente terapêutica eficazes.

"Mamifero" inclui seres humanos e animais domésticos tais como animais de laboratório e animais de estimação da casa, (por exemplo, gatos, cães, suinos, gado, carneiros, cabras, cavalos, e coelhos), e animais não-domésticos tais como animais selvagens e similares.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento subseqüentemente descrito das condições pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui os exemplos onde o evento ou a condição referida ocorre e cita como exemplo em qual não. Por exemplo, arila "substituída opcionalmente" significa que o radical arila pode ou não pode ser substituído e que a descrição inclui radicais arila substituídos e os radicais arila que não têm nenhuma substituição.

"Veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" incluem sem limitação qualquer adjuvante, veiculo, excipiente, agente deslizante, edulcorante, diluente, conservante, marcador/corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente de dispersão, agente suspensor, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que seja aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA como sendo aceitável para o uso nos seres humanos ou em animais domésticos.O "sal Farmaceuticamente aceitável" inclui sais da adição de ácido e de base.

0 "sal Farmaceuticamente aceitável de adição ácida" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejável, e que são dados forma com ácidos inorgânicos tais como, mas não limitado a, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitricô, ácido fos-fórico e similares, e ácidos orgânicos como, mas não limitado a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adipi-co, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido camfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido carbônico, ácido ci-nâmico, ácido ci tricô, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulf lírico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumári-co, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerfosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, . ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metano-sulfônico, ácido múcico, ácido naftalene-1,5-disulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 1-ácido de hidróxi-2-naftóico, ácido nicotinico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxáli-co, ácido paImitico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicilico, ácido 4-aminosalicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilênico, e similares.

0 "sal farmaceuticamente aceitável da adição básica" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologi-camente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados das bases inorgânicas incluem, mas não são limitados a, sódio, potássio, litio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, os sais de manganês, os de alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferidos são os de amônio, sódio, potássio, cálcio, e os sais de magnésio. Os sais derivados das bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais das aminas primárias, secundárias, e terciarias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas naturais, aminas cíclicas e resinas de troca de ion básicas, tais como a amônia, isopropilamina, a trimetilamina, a dietilamida, o trietilamina, a tripropilamina, a dietanolamina, a etanolamina, a deanol, 2-dietilaminoetanol 2-dimetilaminoetanol, 2-dicicloexilamina, a lisina, a arginina, a histidina, a cafeína, a procaina, a hidrabamina, a coline, a betaina, a benetamina, a benzatina, a etilenediamina, a glucosamina, a metilglucamina, a teobro-mina, a trietanolamina, a trometamina, as purinas, a pipera-zina, a piperidina, a N-etilpiperidina, as resinas de polia-mina e similares. Particularmente as bases orgânicas prefe-ridas são isopropilamina, dietilamida, etanolamina, trimeti-lamina, dicicloexilamina, colina e cafeina.

Freqüentemente as cristalizações produzem um sol-vato do composto da invenção. Como usado aqui, o termo "sol-vato" se refere a um agregado que compreenda um ou mais molécula de um composto da invenção com um ou mais molécula do solvente. 0 solvente pode ser a água, que no caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, o diidrato, o hemiidrato, o sesquiidrato, o triidrato, o tetra idrato e similares, assim como formas solvatadas correspondentes .0 composto da invenção puder ser solvatos verdadeiros , quando em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter a água adventicia ou ser uma mistura da água mais algum solvente adventicio.

"Uma composição farmacêutica" se refere a uma formulação de um composto da invenção e de um meio aceitado geralmente na técnica para a distribuição biológica do composto ativo aos mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui quaisquer veículos, diluentes ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a essa quantidade de um composto da invenção de que, quando administrado a um mamifero, preferivelmente um ser humano, é suficiente efetuar o tratamento, como definido abaixo, de uma doença ou de uma condição mediada pelo canal de sódio no mamífero, preferivelmente um ser humano. A quantidade de umcomposto da invenção que constitui "uma quantidade terapeu-ticamente eficaz" variará dependendo do composto, a condição e sua severidade, a maneira da administração, e a idade do mamifero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por uma da habilidade ordinária na técnica que tem a consideração a seu próprio conhecimento e a esta divulgação.

"Tratar" ou "tratamento" como usado aqui cobre o tratamento da doença ou da condição de interesse em um mamifero, preferivelmente um ser humano, tendo a doença ou a condição de interesse, e incluem:

(i) impedir que a doença ou a condição ocorra em um mamifero, em especial, quando tal mamifero é predisposto à condição mas não foi diagnosticado ainda como tendo a;

(ii) inibir a doença ou a condição, isto é, prendendo seu desenvolvimento;

(iii) aliviar a doença ou a condição, isto é, causando a regressão da doença ou da condição; ou

(iv) aliviar os sintomas resultando da doença ou da condição, isto é, aliviando a dor sem dirigir-se à doençaou à condição subjacente.

Como usados aqui, os termos "doença" e "condição" podem ser usados permutavelmente ou podem ser diferentes que a doença ou a condição particular não podem ter um agente causativo conhecido (de modo que a etiologia não seja trabalhada ainda) e conseqüentemente se reconheça não ainda como uma doença mas somente como uma condição ou uma sindrome in-desejável, onde o conjunto mais ou menos especifico de sintomas foi identificado por clinicos.Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim causar enantiômeros, diasteroisômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R)-ou (S)-ou, como (D)-ou (L)-para aminoácidos. A presente invenção deve incluir todos tais isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e oticamente puras. Os isômeros oticamente ativos ( + ) e (-) , (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando sintonas quirais ou reagentes quirais, ou ser resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cro-matografia e cristalização fracionária. As técnicas convencionais para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem a sintese quiral ótica de um precursor puro apropriado ou da definição do racemato (ou o racemato de um sal ou de um derivado) que usa, por exemplo, a cromatografia liquida quiral de alta pressão (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefinicas ou outros centros do assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluem isômeros geométricos de E e de Z. Do mesmo modo, todas as formas tau-toméricas devem também ser incluídas.

Um "estereoisômero" se refere a um composto composto dos mesmos átomos ligados às mesmas ligações mas tendo as estruturas tridimensionais diferentes, que não são permu-táveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas disso e inclui "enantiômeros", que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens não sobre-poniveis umas das outras espelhares.

Um "tautômero" se refere a um deslocamento do pró-ton de um átomo de uma molécula a um outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de todos os 5compostos ditos.

Também dentro do âmbito da invenção estão os compostos intermediários de fórmula (I) e todos os polimorfos da espécie acima mencionada e dos hábitos cristalinos disso.

Os protocolo de nomes químicos e diagramas da estrutura usados aqui são uma forma modificada do sistema de nomenclatura de I.U.P.A.C., usando o programa software da versão 9.07 de ACD/Name, onde os compostos da invenção são nomeados aqui como derivados da estrutura central do núcleo. Para os nomes quimicos complexos empregados aqui, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo a que une. Por exemplo, ciclopropiletil compreende uma espinha dorsal etil com substituinte ciclopropila. Em diagramas da estrutura química, todas as ligações são identificadas, à exceção de alguns átomos de carbono, que são supostos para ser ligados aos átomos suficientes do hidrogênio para terminar o valência.

Assim, por exemplo, um composto de fórmula (I) onde p é 0, R1 é pentila, R3 éhidróxi, R4 é benzo-1,3-dioxolila;

<formula>formula see original document page 48</formula>é nomeado aqui como 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidróxi-6-pentil-4,6-diidro-5H- tieno[2,3-b]pirrol-5-ona.

Modalidades da Invenção

Dos vários aspectos da invenção determinada acima no resumo da invenção, determinadas modalidades são preferidas.

Uma modalidade é um composto de fórmula (I), como determinado acima no resumo da invenção, onde:

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

é um anel heteroarila fundido selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;

R1 é -R9-C (0) R6, -R9-C (0) OR6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P (0) (OR6) 2, -R10-O-R10-OR6, hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, arila (substituída opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo e -R9-C(0)OR6) , aralqui-la (substituída opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, haloalquila, heteroarila, - R9-OR6 e -R9-C (0) OR6) , heteroarila (substituída opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila do grupo, halo, haloalquila consistindo e -R9-OR6) , ou heteroari-lalquila (substituída opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila do grupo, halo, haloalquila consistindo e -R9-OR6) ;

cada R2 é independentemente selecionado de alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (0) R6, -R9-C(0)OR6, -COR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, -N(R6)CR5, -N (R6) C (0) OR6, -N(R6)COR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) CN (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5, -N (R6) S (0) (R5) R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou dois grupos R2 adjacentes, junto com os átomosfundidos do anel do heteroarila a que são diretamente ligados, podem formar um anel fundido selecionado do cicloalquila, o arila, o heterociclicla e o heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são como descrito acima;

R3 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, halo, haloalquila, -R9-OR6, -R9-OC(0)R6, -R9-CN, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5, -R9-C(0)X, -R9-C(0)0R6 e -N (R6) C (0) 0R6, onde X é cloro ou bromo;

R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila do grupo, arila, aralquila, aralquinila, heterarila, heterarilalquila, -R9-C(0)R5, -do N consistindo (R6) C (0) N (R5) R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-N (R5) C (0) OR6 e -Si(R6)3, onde cada um dos grupos arila, aralquinila, heterarila e do heteroarilalquila para R4 ésubstituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alqueni-la, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, o cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, he-terociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5) R6, -S (0)mR5, -R9-C (O) R5; -R9-C (O) OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (O) nR5f onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3 e R4 junto podem formar =NS(0)2R6/ =N-R14, =N-O-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia linear ou ramificada do alquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada ao carbono a que R3 e R4 são ligados através de uma ligação dupla e R14 é um N-heterociclicla substituído opcionalmente pelo alquila, haloalquila ou -R9-OR6) ;

cada R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;

cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;

e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramif1-cada opcionalmente substituída, alquenileno substituído opcionalmente em cadeia linear ou ramificada ou alquinileno substituído opcionalmente em cadeia linear ou ramificada alquinileno .

Uma outra modalidade da invenção é um composto defórmula (I), como determinado acima no resumo da invenção, onde:

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

R1 é alquila, arila ou aralquila, onde cada um do grupo arila ou do aralquila para R1 é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, haloalquila, heteroarila, -R9-OR6 e -R9-C (O) OR6;

cada R2 é independentemente selecionado de alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (O) R6, -R9-C(0)OR6, -COR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, -N(R6)CR5, -N (R6) C (0) OR6, -N(R6)COR5, -N (R6) C (0) N (R5) R6, -N (R6) CN (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5, N (R6) S (0) (R5) R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-OC (0) R6;

R4 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, arila, aralquinila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-C(0)R5, -N (R6) C (0) N (R5) R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6 e -Si (R6) 3, onde cada um dos grupos arila, aralquinila, heterarila e do heteroarilalquila para R4 é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila, al-quenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nRsf onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

cada R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclicla opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;

e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

Uma outra modalidade da invenção é um composto defórmula (I), como determinado acima no resumo da invenção,onde:

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;

R1 é alquila, arila ou aralquila, onde cada um dogrupo arila ou do aralquila para R1 é substituído opcional-mente por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, haloalquila, heteroarila, -R9-OR6e -R9-C(0)OR6;

cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, arila, heterarila e -R9-OR6,

onde cada um dos grupos arila e do heteroarilapara R2 é substituído opcionalmente por um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo consistindo em alqui-la, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N (R5) R6,S (O) mR5, -R9-C (0) R5; -R9-C (O) OR6, -R9-C (O) N (R5) R6,N(R6)C(0)R5, e -N (R6) S (O) nR5, onde cada m é independentementeO, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-OC(0)R6;R4 é -R9-C(0)R5;

ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, j'untos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heteroci-clicla ou N-heteroarila;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

R1 é aralquila (substituída opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, haloalquila, heterarila consistindo, -R9-OR6e -R9-C(0)OR6) ;

cada R2 é independentemente selecionado de alqui-la, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6,N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (0) R6, -R9-C(0)OR6,-COR5, -R9-C (0)N (R5) R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, -N(R6)CR5, -N (R6) C (0) OR6, -N(R6)COR5, -N (R6) C (0) N (R5) R6, -N (R6) CN (R5) R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0) (R5)R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6,e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m é independentemente 0,1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-OC(0)R6;

R4 é heterociclilalquila, heteroarila ou heteroa-rilalquila, cada um substituído opcionalmente por um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo consistindo emalquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalque-nila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6,-S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N(R6)C(0)R6 e-N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;

cada R5 e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila.

o alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialqui-la, cicloalquila opcionalmente substituída, o cicloalquilal-quila opcionalmente substituída, o arila opcionalmente subs-tituída, o aralquila opcionalmente substituída, o heteroci-clicla opcionalmente substituída e o heteroarila opcional-mente substituída;

ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;

Uma outra modalidade da invenção é um composto de

fórmula (I), como determinado acima no resumo da invenção,onde:

péO, 1, 2, 3 ou 4;

cada R2 é cada um independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em alquila, halo, do phenila, dobenzodioxolila e -R9OR6, R3 é hidrogênio, halo, -do R9-OR6 ou-R9-OC (0) R6;

R4 é heterociclilalquila, heteroarila ou heteroa-rilalquila, cada um substituído opcionalmente por um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo consistindo emhalo, heterociclicla, e -R9-OR6;

cada R6 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcional-mente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substi-tuída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída eheteroarila opcionalmente substituída;

Uma outra modalidade da invenção é um composto defórmula (I) , como determinado acima no resumo da invenção,onde:

p é 0;

R3 é -R9-OR6;

R4 é arila, aralquila ou aralquinila, onde cada umdos grupos arila, aralquila e do aralquinila para R4 é subs-tituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo consistindo em alquila, alquenila,alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila,cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heteroci-clicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, eN (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;

e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituida ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

<formula>formula see original document page 60</formula>

P é 0;

R3 é -R9-OR6;

R4 é arila, aralquila ou aralquinila, onde cada umdos grupos arila, aralquila e do aralquinila para R4 é subs-tituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo consistindo em halo, oxo e -R9OR6;

ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;

e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;

R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila ou cicloal-quilalquila;

cada R2 é independentemente selecionado de alqui-la, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6,N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (O) R6, -R9-C(0)0R6, -COR5, -R9-C (O) N (R5) R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (O) R5, -N(R6)CR5, -N (R6) C (O) OR6, -N(R6)COR5, -N (R6) C (0) N (R5) R6,N(R6)CN(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N (R6) S (0) (R5) R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou dois grupos R2 adjacentes, junto com os átomosdo anel heteroarila a que são diretamente ligados, podemformar um anel fundido selecionado do cicloalquila, o arila,o heterociclicla e o heteroarila, e os grupos R2 restantes,se presentes, são como descrito acima;

R3 é hidrogênio, halo ou -R9-OR6;

R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila do grupo, arila, aralquinila,heterarila, heterarilalquila, -R9-C(0)R5, -do R9-N consistin-do (R6)C(0)OR6, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6, e -Si(R6)3, onde cada um dos grupos arila, aralqui-nila, heterarila e do heteroarilalquila para R4 é substituí-do opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquini-la, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla,heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)ORS, -R9-C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (0) nR5, ondecada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independen-temente 1 ou 2;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

um anel heteroarila fundido selecionado dopirrolila do grupo, do pirazolila, do piridinila, do pirimi-dinila, do tienila e do pirazinila consistindo R1 é hidrogê-nio, alquila, haloalquila ou cicloalquilalquila;

cada R2 é independentemente selecionado de alqui-la, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6,

N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (O) R6, -R9-C(0)OR6, -COR5, -R9-C (0) N (R5) R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, -N(R6)CR5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)COR5, -N (R6) C (0) N (R5) R6, -N (R6) CN (R5) R6,-N (R6) S (0) nR5, -N(R6)S(0) (R5)R6, -R9-S (O) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6)N(R5)R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m é independente-mente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3 é hidrogênio ou -R9-OR6;

R4 é heteroarila substituido opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila,haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila,aralquila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N (R5) R6, -S (0) raR5, -R9-C (0) R5; -R9-C (0) OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N(R6)C(0)R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

cada R5 e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída and heteroarila opcionalmente substituída;

e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituida ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída. Uma outra modalidade da invenção é umcomposto de fórmula (I), como determinado acima no resumo dainvenção, onde:

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

R1 é alquila;

cada R é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;

R3 é hidrogênio ou -R9-OR6;

R4 é heteroarila substituído opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, -R9-OR6 e -N (R6) C (O) R5;

ou quando R e R são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

e um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila;

cada R é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é hidrogênio ou -R9-OR6;

R4 é benzodioxolila substituído opcionalmente porum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo con-sistindo em halo e -R9-OR6;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila;

cada R é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é hidrogênio, halo ou -R9-OR6;

R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em grupo-R9-C (O) R5 e -R9-N (R6)C(0)OR6;

p é 0;

R1 é alquila ou aralquila (substituída opcional-mente por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, haloalquila consistindo, -R9-OR6,heteroarila e -R9-C (O) OR6) ;

R3 é -R9-C(0)X, -R9-C(0)OR6 e -R9-C (O) N (R5) R6 onde Xé bromo ou cloro;

R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em grupo que consiste-R9-C (O) R5 e heteroa-rila substituídos opcionalmente por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em halo e do R9-OR6 consistindo;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

R1 é alquila ou aralquila substituída opcionalmen-te por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo e -R9-C(0)OR6;

cada R2 é independentemente selecionado de alqui-la, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6,N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (O) R6, -R9-C(0)OR6,-COR5, -R9-C (O) N (R5) R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (O) R5, -N(R6)CR5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)COR5, -N (R6) C (O) N.(R5) R6, -N (R6) CN (R5) R6, -N (R6) S (0)nR5, -N (R6) S (O) (R5) R6, -R9-S (O) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N(R5)R6, e -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, oncle cada m é independente-mente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3 e R4 formam juntos =NS(0)2R6, =N-R14, =N-0-R6 ou=R9a-C(0)R6, onde R9a é uma cadeia linear ou ramificada doalquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada ao carbono aque R3 e R4 são ligados com uma ligação dupla e um R14 estáum N-heterociclicla substituído opcionalmente pelo alquila,haloalquila ou -R9-OR6;

cada R5 e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuida e heteroarila opcionalmente substituída;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

cada R é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo e do haloalquila;

R3 e R4 formam juntos =NS(0)2R6, =N-R14, =N-0-R6 ou=R9a-C (O) R6, onde R9a é uma cadeia linear ou ramificada doalquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada ao carbono aque R3 e R4 são ligados através de uma ligação dupla e R14 éum N-heterociclicla substituído opcionalmente pelo alquila,haloalquila ou -R9-OR6;

p é 0, 1, 2, 3 ou 4;

um anel heteroarila fundido selecionado dopiridinila, do pirimidinila, do tienila e do pirazinila;R1 é alquila;

cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;

R3 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em halo, -R9-CN, -R9-N (R5) R6 e -N(R6)C(0)OR6;

R4 é heteroarila substituído opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em alquila, halo, haloalquila, e -R9-OR6;

As modalidades específicas dos compostos de fórmu-la (I) são descritas mais detalhadamente abaixo na prepara-ção dos compostos da invenção.

Utilidade e Testagem dos Compostos da Invenção

A presente invenção relaciona-se aos compostos, àscomposições farmacêuticas e aos métodos de uso dos compostose das composições farmacêuticas para o tratamento de doençasmediadas pelo canal de sódio, preferivelmente doenças rela-cionadas à dor, condições nervosas centrais tais como a epi-lepsia, ansiedade, depressão e transtorno bipolar; condiçõescardiovasculares tais como arritmias, o fibrilação atrial eo fibrilação ventricular; condições neuromusculares taiscomo a síndrome do pé agitado e paralisia muscular ou téta-no; neuroproteção contra o derrame, o trauma neural e a es-clerose múltipla; e canalopatias tais como a eritromialgia ea sindrome da dor retal familial, administrando a um pacien-te na necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz deum agente bloqueador do canal de sódio modulador, especial-mente inibidor.

Em geral, a presente invenção fornece um método detratar um paciente, ou proteger um paciente de desenvolver,uma doença mediada pelo canal de sódio, especialmente dor,compreendendo a administração a um paciente animal, tal comoum mamífero, especialmente um ser humano na necessidade dis-so, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoda invenção ou de uma composição farmacêutica que compreendeum composto da invenção onde o composto modula a atividadede um ou mais canal de sódio dependente de voltagem.

O valor geral dos compostos da invenção na media-ção, especialmente inibi ção, do fluxo de ions do canal desódio pode ser determinado usando os ensaios descritos abai-xo na seção dos Ensaios Biológicos. Alternativamente, o va-lor geral dos compostos no tratamento de condições e doençaspode ser estabelecido em modelos animais padrão da indústriapara demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento dador. Os modelos animais das condições da dor neuropática hu-manas foram desenvolvidos o que resultou nos déficits senso-riais reprodutiveis (alodinia, hiperalgesia, e dor espontâ-nea) em um o periodo de tempo sustentado que pode ser avali-ado por testagem sensorial. Estabelecendo o grau alodiniapor indução mecânica, quimica, e por temperatura e hiperal-gesia presente, diversas condições fisiopatológicas observa-das nos seres humanos podem ser imitadas permitindo a avali-ação das farmacoterapias.

Em modelos de rato de lesão do nervo periférico, aatividade ectópica no nervo lesado corresponde aos sinaiscomportamentais da dor. Nestes modelos, a aplicação intrave-nosa do bloqueador do canal de sódio e o anestésico locallidocaina podem suprimir a atividade ectópica e inverter aalodinia tátil nas concentrações que não afetam o comporta-mento e a função geral motora (Mao, J. e Chen, L. L, Pain(2000), 87:7-17). A escala assimétrica de doses eficazesnestes modelos de ratos, traduz-se em doses similares àque-las mostradas como sendo eficazes nos seres humanos (Taneli-an, D.L e Brose, W.G. , Anesthesiology (1991) , 7 4 (5) : 94 9-951) . Além disso, Lidoderm®, lidocaina aplicada na formulade um adesivo dérmico, é atualmente um tratamento aprovadopela FDA para a neuralgia pós-herpética (Devers, A. and Gla-ler, B.S., CHn. J. Pain (2000), 16(3):205-8).

Os bloqueador es do canal de sódio têm usos clíni-cos além da dor. A epilepsia e as arritmias cardíacas sãofreqüentemente alvos de bloqueadores do canal de sódio. Arecente evidência dos modelos animais sugere que os bloquea-dores do canal de sódio também podem ser úteis para a neuro-proteção sob as condições isquêmicas causadas pelo derrameou pelo trauma neural e nos pacientes com escierose múltipla(EM) (Clare, JJ. et al., op. cit. and Anger, T. et al., op.cit) .

Os compostos da invenção modulam, preferivelmenteinibem, o fluxo de ions através de um canal de sódio depen-dente de voltagem em um mamífero, especialmente em um serhumano. Uma modulação, caso seja inibição ou prevenção par-cial ou completa do fluxo de ions, é referida às vezes aquicomo "bloqueio" e os compostos correspondentes como "bloque-adores". Em geral, os compostos da invenção modulam a ativi-dade de um canal de sódio para baixo, inibem a atividade de-pendente de voltagem do canal de sódio, e/ou reduzem ou im-pedem o fluxo de ions de sódio através de uma membrana celu-lar impedindo a atividade do canal de sódio tal como o fluxode ions.

Os compostos da presente invenção são bloqueadoresdo canal de sódio e são conseqüentemente úteis para tratardoenças e condições nos seres humanos e em outros organis-mos , incluindo todas aquelas doenças e condições humanas quesão o resultado da atividade biológica da canal dependentede voltagem aberrante de sódio ou que podem ser melhoradaspela modulação da atividade biológica do canal de sódio de-pendente de voltagem.

Como definido aqui, uma doença ou uma condição me-diada pelo canal de sódio se refere a uma doença ou a umacondição que seja melhorada com a modulação do canal de só-dio e incluem, mas não são limitadas a, dor, condições ner-vosas centrais tais como a epilepsia, ansiedade, depressão etranstorno bipolar; condições cardiovasculares tais como ar-ritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condi-ções neuromusculares tais como a sindrome do pé agitado eparalisia muscular ou tétano; neuroproteção contra o derra-me, o trauma neural e a esclerose múltipla; e canalopatiastais como a eritronialgia e a sindrome da dor retal familial.Uma doença ou uma condição mediada pelo canal desódio inclui também a dor associada com HIV, a neuropatiainduzida pelo tratamento do HIV, a neuralgia trigeminal, aneuralgia glossofaringea, a neuropatia secundária a infil-tração metastática, adipose dolorosa, lesões talâmicas, hi-pertensão, a doença autoimune, a asma, dependência química(por exemplo, opióides, benzodiazepina, anfetamina, cocaina,álcool, inalação de butano), Alzheimer, demência, deficiên-cia de memória relacionada ao envelhecimento, a sindrome deKorsakoff, a restenose, a disfunção urinaria, a incontinên-cia, o mal de Parkinson, a isquemia cerebrovascular, a neu-rose, a doença gastrintestinal, a anemia do drepanócito, re-jeição de transplante, a falência cardiaca, o enfarto mio-cárdico, o lesão de reperfusão, a claudicação intermitente,angina, convulsão, os distúrbios respiratórios, as isquemiascerebrais ou miocárdicas, sindrome do QT longo, taquicardiaventricular polimórfica catecoleminérgica, doenças oftálmi-cas, espasticidade, paraplegia espástica, miopatias, miaste-nia gravis, paramiotonia congentia, paralisia periódica hi-percalêmica, paralisia periódica hipocalêmica, alopecia,distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, mania, para-nóia, distúrbio afetivo sasonal, sindrome do pânico, trans-torno obsessivo compulsivo (TOC), fobias, autismo, sindromede Aspergers, sindrome de Retts, distúrbio digenerativo,transtorno de déficit de atenção, agressividade, distúrbiosdo controle do impulso, trombose, pré-eclâmpsia, falênciacongestiva cardiaca, parada cardiaca, ataxia de Freidrich1s,ataxia espinocerebelar, mielopatia, radiculopatia, lúpuseritematoso sistêmico, doença granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica,mioquimia, atrofia paiida1 progressiva, paisia e espastici-dade supranuclear progressiva, lesão cerebral traumática,edema cerebral, lesão de hidrocefalia, lesão cabo espinhal,anorexia nervosa, bulimia, sindrome de Prader-Willi, obesi-dade, neurite ótica, catarata, haemoragia retinal, retinopa-tia isquêmico, retinite pigmentosa, glaucoma agudo e crôni-co, degeneração macular, oclusão da artéria retinal, coréia,coréia de Huntington, edema cerebral, proctite, neuralgiapós-herpética, eudinia, sensibilidade ao calor, tosarcoi-dose, sindrome do intestino irritável, sindrome de Tourette,sindrome de Lesch-Nyhan, sindrome de Brugado, sindrome deLiddle, doença de Crohn, escierose múltipla e a dor associa-da com a esclerose múltipla (EM), a escierose lateral amio-trófica (ELA), a esclerose disseminada, a neuropatia diabé-tica, a neuropatia periférica, a sindrome dental Charcot Ma-rie, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, condrocalci-nose, arteriosclerose, distonia paroxismal, sindrornes de mi-astenia, miotonia, distrofia miotônica, distrofia muscular,hipertermia maligna, fibrose cistica, pseudoaldosteronismo,rabdomiólise, deficiência mental, hipotiroidismo, depressãobipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas atoxina do canal de sódio, eritermagia familial, eritermagiaprimária, dor retal, câncer, dependência de drogas narcóti-cas , epilepsia, ataques tônicos parciais e gerais, ataquesfebris, ataques de ausência (petit mal), ataques mioclôni-cas, ataques atônicas, ataques crônicos, sindrome de West,Lennox Gastaut, (espasmos infantis), ataques multirresistan-tes, profilaxia de ataque (anti-epileptogênico), sindrome dafebre mediterrânea familial, gota, sindrome do pé agitado,arritmias, fiboromialgia, neuroproteção sob condições isquê-micas causadas pelo derrame ou trauma neural, taqui-arritimias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular ecomo um anestesico geral ou local.

Como usado aqui, o termo "dor" se refere a todasas categorias de dor e é reconhecido por incluir, mas nãopara ser limitado a, dor neuropática, dor inflamatória, dornociceptiva, dor idiopática, dor neurálgica, dor orofacial,dor da queimadura, sindrome da boca ardente, dor somática,dor visceral, dor miofacial, dor dental, dor do câncer, dorde quimioterapia, dor traumática, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor do parto, dor do trabalho de parto, distrofiado reflexo simpático, avulsão do plexo braquial, bexiga neu-rogênica, dor aguda (por exemplo, dor musculoesquelética epós-operatória), dor crônica, dor persistente, dor periferi-camente mediada, a dor centralmente mediada, a cefaléia crô-nica, cefaléia da enxaqueca, enxaqueca hemiplégica familial,condições associadas com a dor cefálica, cefaléia sinusal,cefaléia de voltagem, dor do membro fantasma, lesão do nervoperiférico, dor posterior ao derrame, lesões talâmicas, ra-diculopatia, dor de HIV, dor pós-herpética, dor torácica nãocardiaca, a sindrome do intestino irritável e a dor associa-da com os distúrbios intestinais e dispepsia, .dor associadacom a retirada da dependência a drogas narcóticas e as com-binações disso.Os compostos identificados na especificação pre-sente inibem o fluxo de ions através de um canal de sódiodependente de voltagem. Preferivelmente, os compostos sãomodificadores dependentes do estado ou da freqüência dos ca-nais de sódio, tendo uma baixa afinidade para estado repou-so/fechado e uma alta afinidade para o estado inativado. Es-tes compostos provavelmente interagem com os locais sobre-postos situados na cavidade interna do poro condutor de só-dio do canal similar àquela descrita para outros bloqueado-res dependentes do estado do canal de sódio (Cestele, S., etal. , op. tit) . Estes compostos provavelmente também intera-gem com os locais fora da cavidade interna e têm efeitosalostéricos na condução do íon de sódio através do poro docanal.

Qualquer uma dessas conseqüências pode finalmenteser responsável para o benefício terapêutico total fornecidopor estes compostos.

A presente invenção fornece prontamente muitosmeios diferentes para a identificação dos agentes modulado-res do canal de sódio que são úteis como agentes terapêuti-cos. A identificação dos moduladores do canal de sódio podeser avaliada usando uma variedade de ensaios in vitro e invivo, por exemplo, medindo a corrente, medindo o potencialda membrana, medindo o fluxo iônico, (por exemplo, sódio ouguanidínio), medindo a concentração de sódio, medindo os ní-veis do segundo mensageiro e de transcrição, e usando, porexemplo, marcadores voltagem-sensíveis, rastreadores radioa-tivos, e eletrofisiologia de patch-clamp.Um certo protocolo envolve a seleção de agentesquímicos para que a capacidade de modular a atividade de umcanal de sódio que os identificam desse modo como um agentemodulador.

Um ensaio típico descrito em Bean et al. , J. Gene-ral Physiology (1983), 83:613- 642, and Leuwer, M., et al.,Br. J. Pharmacol. (2004) , 141 (1) :47-54, usa técnicas depatch-clamp para estudar o comportamento dos canais. Taistécnicas são conhecidas por aqueles versados na técnica, epodem ser desenvolvidas, usando tecnologias atuais, ensaiosde tempo de resposta baixos ou médios para avaliação a capa-cidade de compostos de modular o comportamento do canal desódio.

Um ensaio de ligação competidor com as toxinas co-nhecidas do canal de sódio tais como a tetrodotoxina, as to-xinas tipo alfa de escorpião, aconitina, BTX e similares,pode ser apropriado para identificar agentes terapêuticospotenciais com seletividade elevada para um canal particularde sódio. O uso de BTX em um tal ensaio de ligação é bem co-nhecido e é descrito em McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem.(1985) , 28 (3) :381-8; e Creveling, CR. , et al. , Methods inNeuroscience, Vol.8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992):25-37,Academic Press, Nova York.

Estes ensaios podem ser realizados nas células, ounos extratos de células ou de tecidos que expressam o canalde interesse em um ajuste endógeno natural ou em um ajusterecombinante. Os ensaios que podem ser usados incluem os en-saios de placa que medem o influxo de Na+ através de marca-dores surrogate tais como o influxo de 14C-guanidina ou de-terminam a despolarização da célula usando marcadores fluo-rescentes tais como baseado em FRET e outros ensaios fluo-rescentes ou um ensaio de ligação radiomarcada que empregaaconitina, BTX1 TTX ou STX radiomarcada. Medidas mais dire-tas podem ser feitas com sistemas manuais ou automatizados deeletrofisiologia. 0 ensaio do influxo de guanidina é mais deta-lhadamente explicado abaixo na seção de Ensaios Biológicos.

0 tempo de resposta de compostos teste é uma con-sideração importante na escolha do ensaio de seleção a serusado. Em algumas estratégias, onde centenas de milhares decompostos devem ser testadas, não é desej ável usar meios debaixo tempo de resposta. Em outros casos, entretanto, o bai-xo tempo de resposta é satisfatório para identificar impor-tantes diferenças entre um número limitado de compostos.Freqüentemente será necessário combinar tipos de ensaio paraidentificar compostos moduladores específicos do canal desódio.

Os ensaios eletrofisiológicos que usam técnicas depatch-clamp são aceites como um padrão de ouro para a carac-terização detalhada de interações do composto com o canal desódio, e como descritos em Bean et ai., op. cit. and Leuwer,M., et al., op. cit. Há um método manual de seleção de baixotempo de resposta (LTS) que pode comparar 2 a 10 compostospor dia; um sistema recentemente desenvolvido para a seleçãoautomatizada de meio tempo de resposta (MTS) em 20 a 50 pa-tches (isto é, compostos) por dia; e uma tecnologia de Mole-cular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite a se-leção automatizada de alto tempo de resposta (HTS) em 1000 a3000 patches (isto é, compostos) por dia.

Se o sistema automatizado de patch-clamp utiliza atecnologia planar do eletrodo acelera a taxa de descobertade fármaco. Os eletrodos planares são capazes de conseguir aresistência alta, selos ligados a célula seguidos pelos re-gistros estáveis, de baixo ruido de célula inteira que sãocomparáveis aos registros convencionais. Um instrumentoapropriado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Uni-on City, CA). Uma variedade de linhagens celulares e de téc-nicas de cultura, que incluem células aderentes assim comoas células que crescem espontaneamente em suspensão espessapara a taxa e a estabilidade do sucesso do selo. As célulasimortalizadas (por exemplo, HEK e CHO) que expressam níveisestavelmente elevados relevantes de canal de íon de sódiopodem ser adaptadas em culturas de suspensão de alta densi-dade .

Outros ensaios podem ser selecionados que permitemque o investigador identifique os compostos que obstruem es-tados específicos do canal, tais como o estado aberto, esta-do fechado ou o estado de repouso, ou que obstruem a transi-ção de aberto a fechado, fechado a repouso ou repouso paraaberto. Aqueles versados na técnica são geralmente familia-rizados com tais ensaios.

Os ensaios de ligações estão também disponíveis,porém estes são de conteúdo funcional limitado somente devalor e de informação. Os projetos incluem ensaios de liga-ções baseados em filtro radioativo tradicional ou sistemafluorescente baseado confocal disponível do grupo de compa-nhias Evotec OAI (Hamburg, Alemanha), ambos sendo HTS.

Os ensaios de fluxo radioativos podem também serusados. Neste ensaio, os canais são estimulados para abrircom veratridina ou aconitina e presos em um estado abertoestabilizado com um toxina, e os bloqueadores do canal sãoidentificados por sua capacidade de impedir o influxo deions. 0 ensaio pode usar ions radioativos 22 [Na] e 14 [C] gua-nidinium como rastreadores. As placas FlashPlate & Cytostar-T em células vivas evitam etapas de separação e são apropri-adas para HTS. A tecnologia de placa de cintilização avançoutambém este método à adequação de HTS. Por causa dos aspec-tos funcionais do ensaio, o conteúdo de informação é razoa-velmente bom.

Contudo um outro formato mede a redistribuição dopotencial de membrana usando o conj unto potencial de membra-na de sistema FLIPR (HTS) disponível da dinâmica molecular(uma divisão de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Estemétodo é limitado para retardar mudanças potenciais de mem-brana. Alguns problemas podem resultar do histórico fluores-cente dos compostos. Os compostos teste podem também influ-enciar diretamente a fluidez de membrana celular e conduzi-la a um aumento em concentrações intracelulares do marcador.Além disso, por causa dos aspectos funcionais do ensaio, oconteúdo de informação é razoavelmente bom.

Os marcadores de sódio podem ser usados para medira taxa ou a quantidade de influxo de ions de sódio atravésde uma canal. Este tipo de ensaio fornece um conteúdo de in-formação muito elevado a respeito dos bloqueadores potenci-ais do canal. 0 ensaio é funcional e mediria o influxo deNa+ diretamente. 0 vermelho CoroNa, SBFI e/ou o verde de só-dio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) podem ser usados paramedir o influxo de Na; todos são marcadores responsivos deNa. Podem ser usados em associação com o instrumento deFLIPR. 0 uso destes tinge-se em uma tela não tem sido des-crito previamente na literatura. Os marcadores de cálcio po-dem também ter potencial neste formato.

Em um outro ensaio, os sensores de voltagem basea-dos em FRET são usados para medir a capacidade de um compos-to teste de bloquear diretamente o influxo de Na. Os siste-mas HTS comercialmente disponíveis incluem o sistema FRET deVIPR™ II (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, umadivisão de Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que pode ser usadoconjuntamente com os marcadores FRET, também disponíveis deAurora Biosciences. Este ensaio mede respostas de sub-segundos às mudanças de voltagem. Não há nenhuma exigênciapara um modificador de função de canal. 0 ensaio mede a des-polarização e as hiperpolarizaçãos, e fornece saidas ratio-métricas para a quantificação. Uma versão um tanto menoscara de MTS deste ensaio emprega FLEXstation™ (Molecular De-vices Corporation) conjuntamente com marcadores FRET de Au-rora Biosciences. Outros métodos de testar os compostos di-vulgados aqui são também prontamente conhecidos e disponí-veis aqueles versados na técnica.

Estes resultados fornecem a base para a análise dorelacionamento da atividade da estrutura (SAR) entre compôs-tos teste e o canal de sódio. Determinados substituintes naestrutura do núcleo do composto teste tendem a fornecer com-postos inibidores mais potentes. A análise de SAR é uma dasferramentas que aqueles versados na técnica podem agora em-pregar para identificar as modalidades preferidas dos com-postos da invenção para o uso como agentes terapêuticos.

Os agentes moduladores assim identificados sãotestados então em uma variedade de modelos in vivo para de-terminar se aliviam a dor, a dor especialmente crônica ou asoutras condições tais como arritmias e epilepsia com eventosadversos minimos. Os ensaios descritos abaixo na seção deEnsaios Biológicos são úteis para avaliar a atividade bioló-gica dos presentes compostos.

Tipicamente, um agente terapêutico bem sucedido dapresente invenção encontrar-se-á com algum ou todos os cri-térios seguintes. A disponibilidade oral deve ser igual a ouacima de 20%. A eficácia em modelo animal é menos do queaproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 100 mg/Kg de pesocorporal e a dose humano alvo está entre 0,1 pg a aproxima-damente 100 mg/Kg de peso corporal, embora as doses foradesta escala possam ser aceitáveis ("mg/Kg" significa mili-gramas do composto por quilograma de massa corporal do indi-víduo a quem está sendo administrada). O Índice terapêutico

(ou a relação de dose tóxica para a dose terapêutica) devemser maiores de 100. A potência (como expresso pelo valorIC50) deve ser menos de o pM 10, preferivelmente abaixo de 1yM e mais pref erivelmente abaixo de 50 nanômetro. O IC50("concentração inibidora50%//) é uma medida da quantidade decomposto necessária para conseguir a inibição de 50% do flu-xo de ions através de um canal de sódio, sobre um periodo detempo especifico, em um ensaio da invenção. Os compostos dapresente invenção no ensaio do influxo de guanidina demons-traram IC50s que varia de menos do que um nanomolar a menosde 10 micromolares.

Em um uso alternativo da invenção, os compostos dainvenção podem ser usados em estudos in vitro ou in vivocomo agentes exemplares para que as finalidades comparativaspara encontrar outros compostos também úteis no tratamento,ou na proteção, das várias doenças divulgadas aqui.

Um outro aspecto da invenção relaciona-se a inibi-ção da atividade de Navl.l, Navl-2, Navl-3, Nav1.4, Nav1.5,Navl. 6, Navl- 7 , Navl. 8, ou Navl. 9 em uma amostra biológica ouem um paciente, cuj o método compreende administrar ao paci-ente, ou contatar a amostra biológica referida com um com-posto de fórmula I ou uma composição que compreende o refe-rido composto. O termo "amostra biológica", como usado aqui,inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos dasmesmas; material de biópsia obtido de um mamifero ou extra-tos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sémem, lágri-ma, ou outros liquidos corporais ou extratos dos mesmos.

A inibição da atividade Navl.l, Navl-2, Nav1.3,Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, ou Navl-9 em uma amos-tra biológica é útil para uma variedade de finalidades quesão conhecidas por alguém versado na técnica. Os exemplos detais finalidades incluem, mas não são limitados a, o estudodos canais de ions de sódio em fenômenos biológicos e pato-lógicos; e a avaliação comparativa de novos inibidores docanal de ions de sódio.

Composições Farmacêuticas da Invenção e Administração

A presente invenção relaciona-se também à composi-ção farmacêutica que contém os compostos da invenção divul-gados aqui. Em uma modalidade, a presente invenção relacio-na-se a uma composição que compreende compostos da invençãoem um veiculo farmaceuticamente aceitável e em uma quantida-de eficaz modular, que inibe preferivelmente o fluxo de ionsatravés de um canal de sódio dependente de voltagem paratratar doenças mediadas pelo canal de sódio, tais como ador, quando administrada a um animal, preferivelmente um ma-mífero, mais preferivelmente um paciente humano.

As composições farmacêuticas úteis aqui contêmtambém um veiculo farmaceuticamente aceitável, incluindoqualquer diluente ou excipiente apropriado, que incluíremqualquer agente farmacêutico que ele próprio não induza aprodução dos anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebea composição, e que puder ser administrado sem imprópria, osveículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não sãolimitados a, líquidos, tais como a água, salina, glicerol eetanol, e similares. Uma discussão completa de veículos far-maceuticamente aceitáveis, de diluentes, e de outros excipi-entes é apresentada em REMINGTON1S FARMACÊUTICA SCIENCES(Mack Pub. Co., N.J. edição atual).

Aqueles versados na técnica sabem determinar dosesapropriadas dos compostos para o uso no tratamento das doen-ças e as condições contempladas aqui. As doses terapêuticassão identificadas geralmente com um estudo da dose variadanos seres humanos baseado na evidência preliminar derivadados estudos animais. As doses devem ser suficientes para re-sultar em um beneficio terapêutico desejado sem causar efei-tos colaterais não desejados para o paciente.

Um regime tipico para o tratamento de doenças me-diadas pelo canal de sódio compreende a administração de umaquantidade eficaz sobre um periodo de um ou diversos dias,até e incluindo entre uma semana e aproximadamente seis me-ses, ou pode ser crônica. Compreende-se que a dosagem de umcomposto ou composição diagnostica/farmacêutica da invençãoadministrada in vivo ou in vitro será dependente da idade,do sexo, da saúde, e do peso do receptor, da severidade dossintomas, do tipo do tratamento simultâneo, se existirem, dafreqüência do tratamento, da resposta do indivíduo, e da na-tureza do efeito farmacêutico diagnóstico desejado. Não sepretende que as escalas de doses eficazes fornecidas aquilimitem e representem escalas preferidas de dose. Entretan-to, a dosagem mais preferida será determinada ao sujeito in-dividual, como é compreendido e determinável por alguém ver-sado na técnica relevantes, (vej a, por exemplo, Berkowetal., eds., The Merck Manual, 16a edição, Merck and Co.,Rahway, NJ. , 1992; Goodmanetna., eds..Goodman and Oilman1sThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edição, Per-gamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Averyfs Drug Tre-atment: Principies and Practice of Clinicai Pharmacology andTherapeutics, 3a edição, ADIS Press, LTD., Williams and Wi-lkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little,Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds..Remington1sPharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Co. ,Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinicai Pharmacology,Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).

A dose total necessária para cada tratamento podeser administrada por doses múltiplas ou em uma única dosesobre o curso do dia, se de se j ado. Geralmente, o tratamentoé iniciado com dosagens menores, que são menos do que a me-lhor dose do composto. Depois disso, a dosagem é aumentadapor incrementos pequenos até que o melhor efeito sob as con-dições sej a alcançado. 0 composto ou a composição farmacêu-tica diagnostica pode ser administrado sozinho ou conjunta-mente com outros compostos diagnósticos e/ou farmacêuticosdirigidos à patologia, ou dirigidos a outros sintomas da pa-tologia. As quantidades eficazes de um composto ou de umacomposição farmacêutica diagnostica da invenção são de apro-ximadamente 0,1 \iq a aproximadamente 100 mg/Kg de peso cor-poral, administrado em intervalos de 4 a 72 horas, por umper iodo de 2 horas a 1 ano, e/ou qualquer escala ou valornisso, como 0,0001 a 0,001, 0,001 a 0,01, 0,01 a 0,1, 0,1 a1,0, 1,0 a 10, 5a 10, 10 a 20, 20 a 50 e 50 a 100 mg/Kg, emintervalos de 1 a 4, 4a 10, 10 a 16, 16 a 24, 24 a 36, 36 a48, 48 a 72 horas, por um período de 1 a 14, 14 a 28, ou 30a 44 dias, ou de 1 a 24 semanas, ou qualquer escala ou valornos mesmos. Os receptores da administração dos compostose/ou das composições da invenção podem ser qualquer animalvertebrado, tal como mamíferos. Entre mamíferos, os recepto-res preferidos são mamiferos da ordem das primatas (incluin-do seres humanos, gorilas e macacos), Arteriodactyla (inclu-indo cavalos, cabras, vacas, carneiros, porcos), Rodenta(incluindo camundongos, camundongos, coelhos, e hamster) , eCarnivora (incluindo gatos, e cães). Entre pássaros, os re-ceptores preferidos são perus, galinhas e outros membros damesma ordem. Os receptores mais preferidos são seres humanos.

Para aplicações tópicas, prefere-se administraruma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica deacordo com a invenção para alvejar a área, por exemplo, assuperfícies da pele, as membranas mucosa, e similares, queestão junto aos neurônios periféricos que devem ser trata-dos . Esta quantidade variará geralmente de aproximadamente0, 0001 mg a aproximadamente 1 g de um composto da invençãopor aplicação, dependendo da área a ser tratada, se o uso édiagnóstico, profilático ou terapêutico, da severidade dossintomas, e da natureza do veiculo tópico empregado. Umapreparação tópica preferida é um ungüento, onde aproximada-mente 0,001 a aproximadamente 50 mg do ingrediente ativo sãousados por centímetro cúbico da base do ungüento. A composi-ção farmacêutica pode ser formulada como composições trans-dérmicas ou dispositivos transdérmicos de distribuição("adesivos"). Tais composições incluem, por exemplo, um re-vestimento protetor, um reservatório de composto ativo, umamembrana de controle, o forro e o adesivo de contato. Taisadesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer pulsocontinuo, ou na distribuição da demanda dos compostos dapresente invenção como desej ado.A composição pode ser pretendida para a adminis-tração retal, na forma, por exemplo, de um supositório quederreta no reto e libere o fármaco. Uma formulação tipica desupositório consistirá geralmente no ingrediente ativo comum agente de ligação e/ou lubrificante tal como uma gelatinaou manteiga de cacau ou outra cera ou gordura vegetal ou asintética de baixo ponto de fusão.

Uma formulação tipica para a administração intra-muscular ou intratecal consistirá em uma suspensão ou em umasolução de ativo em um óleo ou em uma solução do ingredienteativo em um óleo, por exemplo, óleo de amendoim ou óleo dericino. Uma formulação tipica para a administração intrave-nosa ou intratecal consistirá na solução aquosa isotônicaestéril que contém, por exemplo, o ingrediente ativo e clo-reto de dextrose ou de sódio ou uma mistura de cloreto dedextrose e de sódio.

As composições da invenção podem ser formuladaspara fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada doingrediente ativo após a administração ao paciente empregan-do os procedimentos conhecidos na técnica. Sistemas de dis-tribuição de liberação controlada de fármaco incluem siste-mas de bomba osmótica e sistemas de dissolução que contêmreservatórios revestidos de polímeros ou formulações de ma-triz fármaco-polimero. Os exemplos de sistemas de liberaçãocontrolada são dados em Patente US N° 3.845.770 e 4.326.525e em P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551(1997), que são incorporadas aqui por referência.

As composições da invenção também podem ser dis-tribuidas através de sistemas de distribuição intranasal dofármaco para terapias médicas locais, sistêmicas, e do narizao cérebro. A tecnologia de Dispersão Controlada de Partícu-la (CPD) ™, os frascos nasais pulverizadores tradicionais,os inaladores ou os nebulizadores são conhecidos por aquelesversados na técnica para fornecer a distribuição local esistêmica eficaz dos farmacos alvejando a região olfativa eos seios paranasais.

A invenção relaciona-se também a um dispositivo dedistribuição do fármaco de concha ou núcleo intravaginalapropriado para a administração à fêmea humana ou animal. 0dispositivo pode ser compreendido do ingrediente farmacêuti-co ativo em uma matriz de polímero, cercado por uma bainha,e capaz de liberar o composto em um teste padrão substanci-almente da ordem zero em uma base diária similar aos legadosusados para aplicar a testosterona como descrito em PatentePCT n° WO 98/50016.

Os métodos atuais para a distribuição ocular in-cluem a administração tópica (gotas), injeções subconjuncti-vas do olho, inj eções perioculares, inj eções intravitreas,os implantes e a iontoforese cirúrgica (usa uma pequena ca-deia elétrica para transportar farmacos ionizados através detecidos do corpo). Aqueles versados na técnica combinariamos melhores veículos servidos com o composto para a adminis-tração intra-ocular segura e eficaz.

A rota mais apropriada dependerá da natureza e daseveridade da condição que está sendo tratada. Aquelas ver-sadas na técnica são também familiarizados com a determina-ção dos métodos da administração (oral, intravenosa, inala-ção, sub-cutânea, retal, etc.), formas de dosagem, veiculosfarmacêuticos apropriados e outras questões relevantes àdistribuição dos compostos a um indivíduo na necessidade dosmesmos.

Terapia de Associação

Os compostos da invenção podem ser úteis combina-dos com um ou mais outros compostos da invenção ou de um oumais outros agentes terapêuticos ou como qualquer associaçãodisso, no tratamento de doenças e de condições mediadas pelocanal de sódio. Por exemplo, um composto de fórmula (I) nãopode ser administrado simultaneamente, seqüencialmente ouseparadamente em associação com outros agentes terapêuticos,incluindo, mas sem ser limitado a:

analgésicos opióides, por exemplo, morfina,heroina, cocaina, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxi-codona, codeina, diidrocodeina, propoxifeno, nalmefeno, f en-tanila, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, na-lorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol,nalbufina e pentazocina;

analgésicos não-opióides, por exemplo, aceto-menifeno, salicilatos (por exemplo, aspirin);

fármacos antiinflamatórios não esteroidais(NSAIDs), por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno,cetoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco,fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibupro-feno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclo-fenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxe-no, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina,fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmeti-na e zomepiraco;

anticonvulsivantes, por exemplo, carbamazepi-na, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gaba-pentina e pregabalina;

antidepressivos tais como antidepressivostriciclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, des-pramina, imipramina e nortriptilina;.

Inibidores seletivos COX-2, por exemplo, ce-lecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etori-coxib, e lumiracoxib;

alfa-adrenérgicos, por exemplo, doxazosina,tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafi-nila, e 4-amino-6,7-dimetoxi-2- (5-metanosulfonamida-l, 2,3,4-tetraidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridyl) quinazolina;

sedativos barbitúricos, por exemplo, amobar-bital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mephobarbital,metarbital, metoexital, pentobarbital, phenobartital, seco-barbital, talbutal, teamilal e tiopental;

antagonistas de taquiquinina (NK), particu-larmente um antagonista NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo,(ccR,9R)-7-[ 3,5-bis(trifluorometil)benzil]

8,9,10,ll-tetraidro-9-metila-5 (4-metilfenil)-7H-[1,4] diazocino[ 2,l-g] [ 1,7]

naftiridina-6-13-diona (TAK 637), 5-[ [ (2R,3S)-2-[ (IR)-l-[ 3,5-bis(trifluorometil)fenil] eto-xi-3- (4-f luoro-fenil) -4-morfolinil] -metila] -1,2-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK 869), ap rep itant, lane pitant, dapitant e 3-[ [ 2-metoxi-5 (trifluorometo-xi)fenil] -metilamino] -2-fenilpiperidina (2S, 3S) ;

analgésicos de coal-tar, em particular para-cetamol;

inibidores de reabsorção de serotonina, porexemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabólitode fluoxetina desmetila), metabólito de demetilsertralina,13 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitaloprammetabólito de citalopram, escitalopram, d,1-fenfluramina,femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxeti-na, nefazodona, cericlamina, trazodona e fluoxetina;

inibidores da reabsorção de noradrenalina(norepinefrina), por exemplo, maprotilina, lofepramina, mir-tazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina,buproprion, hidroxibuproprion metabólito de buproprion, no-mifensina e viloxazina (Vivalan®)) , especialmente um inibi-dor seletivo da reabsorção de noradrenalina tal como a rebo-xetina, em especial (S,S)-reboxetina, e sedativos/ ansioli-ticos neurolépticos de duloxetina venlafaxina;

inibidores duplos da reabsorção de serotoni-na-noradrenalina, tais como a venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina metabólito de venlafaxina, a clomipramina, des-metilclomipramina metabólito de clomipramina, duloxetina,milnacipran e imipramina;

inibidores de acetilcolinesterase tais como odonepezil;

antagonistas 5-HT3 tais como ondansetron;antagonistas metabotrópicos do receptor deglutamato (mGluR);

anestésicos locais tal como a mexiletina e alidocaina;

corticosteróides tais como a dexametasona;anti-arritimicos, por exemplo, mexiletina efenitoina;

antagonistas muscarinicos, por exemplo, tol-terodina, propiverina, cloreto de trópsio t, darifenacina,solifenacina, temiverina e ipratrópio;

canabinóides;

agonistas do receptor vanilóide (por exemplo,resinferatoxina) ou antagonistas (por exemplo, capsazepina);

sedativos, por exemplo, glutetimida, mepro-bamato, metaqualona, e dicloralfenazona;

ansioliticos tais como benzodiazepinas.

antidepressivos tais como o mirtazapina.

agentes tópicos (por exemplo, lidocaina, cap-sacina e resiniferotoxina);

relaxantes musculares tais como benzodiazepi-nas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina,metocarbamol e orfrenadina;

anti-histaminas ou antagonistas Hl;

Antagonistas do receptor NMDA;

agonistas/antagonistas do receptor 5-HT;

Inibidores PDEV;

Tramadol®;

analgésicos colinérgicos (nicotina);ligantes alfa-2-delta;

antagonistas de prostaglandina subtipo E2;

antagonistas de leucotrieno B4;

inibidores de lipoxigenase 5; e

antagonistas 5-HT3.As doenças e condições que podem ser tratadas e/ouimpedidas usando tais combinações incluem, mas não são limi-tadas a, dor mediada pelo canal de sódio, mediada central eperifericamente, aguda, crônica, neuropática assim como ou-tras doenças associadas com a dor e outros distúrbios nervo-sos centrais tais como a epilepsia, a ansiedade, a depressãoe o transtorno bipolar; ou distúrbios cardiovasculares taiscomo arritimias, a fibrilação atrial e a fibrilação ventri-cular; distúrbios neuromusculares tais como a sindrome do péagitado e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contrao derrame, o trauma neural e a esclerose múltipla; e canalo-patias tais como o eritromialgia e a sindrome da dor retal familial.

Como usado aqui "associação" se refere a toda amistura ou permutação de um ou de mais compostos da invençãoe de uma ou mais outros compostos da invenção ou o um oumais agentes terapêuticos adicionais. A menos que o contextofaça claramente de outro modo, "associação" pode incluir adistribuição simultânea ou seqüencial de um composto da in-venção com um ou mais agentes terapêuticos. A menos que ocontexto faça claramente de outro modo, "associação" podeincluir formas de dosagem de um composto da invenção com umoutro agente terapêutico. A menos que o contexto faça clara-mente de outro modo, "associação" pode incluir rotas de ad-ministração de um composto da invenção com um outro agenteterapêutica. A menos que o contexto faça claramente de outromodo, "associação" pode incluir a formulação de um compostoda invenção com um outro agente terapêutico. As formas dedosagem, as rotas de administração e as composições farma-cêuticas incluem, mas não são limitados a, aquelas descritos aqui.

Conjuntos de Partes

A presente invenção fornece também os conjuntosque contêm uma composição farmacêutica que inclui uma oumais combinaões das fórmulas acima. 0 conjunto inclui tambéminstruções para o uso da composição farmacêutica para modu-lar a atividade do canal de ions, para o tratamento da dor,assim como outras utilidades como divulgado aqui. Preferi-velmente, uma embalagem comercial conterá uma ou mais dosesunitárias da composição farmacêutica. Por exemplo, tais do-ses unitárias pode ser uma quantidade suficiente para a pre-paração de uma injeção intravenosa. Será evidente aquelesversados na técnica que as combinações que são leves e/ousensíveis ao ar podem requerer embalagem e/ou formulação es-pecial. Por exemplo, pode ser usada uma embalagem que sejaopaca à luz, e/ou seja selada do contato com o ar ambiente,e/ou seja formulada com revestimentos ou veículos apropriados.

Preparação dos Compostos da Invenção

Os seguintes esquemas reacionais ilustram métodospara preparar os compostos desta invenção, isto é, compostosde fórmula (I):<formula>formula see original document page 100</formula>

onde,

aqui, como um estereoisômero, um enantiômero, um tautômerodo mesmo ou misturas do mesmo;

ou um sal, um solvato ou um pró-fármaco famaceuti-camente aceitável do mesmo.

Compreende-se que na seguinte descrição, as combi-nações dos substituintes e/ou as variáveis das fórmulas des-critas são permissiveis somente se tais contribuições resul-tarem em compostos estáveis.

Será apreciado também por aqueles versados na téc-nica que no processo descrito abaixo os grupos funcionais decompostos intermediários podem precisar ser protegidos porgrupos protetores apropriados. Tais grupos funcionais inclu-em hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxilico. Os gruposprotetores apropriados para hidróxi incluem a trialquilsililaou a diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropiranila,benzila, e similares. Os grupos protetores apropriados paraamino, amidino e guanidino incluem t-butoxycarbonila, benzi-loxicarbonila, e similares. Os grupos protetores apropriadospara mercapto incluem -C(0)-R" (onde R" é alquila, arila ouarilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Gruposprotetores apropriados para o ácido carboxilico incluem és-teres de alquila, arila ou arilalquila.Os grupos protetores podem ser adicionados ou re-movidos de acordo com as técnicas padrão, que são conhecidaspor uma pessoa especilizada e como descritas aqui.

O uso de grupos protetores é descrito em detalheem Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis (1999) , 3a Ed. , Wiley. O grupo protetor pode sertambém uma resina de polimero tal como uma resina de Wang ouuma resina de 2-clorotritil-cloretos.

Será apreciado também por aqueles versados na téc-nica, embora tais derivados protegidos dos compostos destainvenção possam não possuir a atividade farmacológica comotal, eles pode ser administrados a um mamifero e depois dis-so metabolizadod no corpo para formar compostos da invençãoque são ativos. Tais derivados podem ser conseqüentementedescritos com "pró-fármacos". Todos os pró-fármacos dos com-postos desta invenção são incluídos dentro do âmbito da invenção .

Os seguintes esquemas reacionais ilustram métodospara preparar compostos desta invenção. Compreende-se queuma pessoa especilizada prepare estes compostos por métodossimilares ou por métodos conhecidos por uma pessoa especili-zada. Compreende-se também que uma pessoa especilizada pre-pare de uma maneira similar como descrita abaixo outros com-postos de fórmula (I) não ilustrados especificamente abaixousando os componentes de partida apropriados e modificandoos parâmetros da sintese como necessário. Em geral, compo-nentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sig-ma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, MatrixScientifico, TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados deacordo com as fontes conhecidas por aqueles versados na téc-nica (veja, por exemplo, Smith, M. B. and J. March, AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5aedição (Wiley, dezembro de 2000)) ou preparado como descritonesta invenção.

Nos seguintes esquemas reacionais, R1, R2, R4 e psão definidos como no resumo da invenção a menos que defini-do especificamente de outro modo, e X é Cl ou Br.

Em geral, os compostos de fórmula (I) da invençãoonde R3 é -OH podem ser sintetizados depois do procedimentogeral como descrito no Esquema Reacional 1.

Esquema Reacional 1

<formula>formula see original document page 102</formula>O grupo R pode ser introduzido a um composto ami-no de fórmula (101) tanto por aminação redutiva, que é bemconhecida por aqueles versados na técnica, como pela forma-ção de uma amida reagindo com um cloreto de acila correspon-dente seguido pela redução, que é também bem conhecida porpor aqueles versados na técnica, para formar uma ordem ele-vada de composto amino de fórmula (102). A reação do compos-to de fórmula (102) com cloreto de oxalila dá o composto defórmula (103) . Alternativamente, o composto de fórmula (103)pode ser obtido pela alquilação do composto de fórmula (104)com o composto cloro ou bromo de fórmula (105). Alternativa-mente, a alquilação do composto tipo pirrol de fórmula (106)com o composto cloro ou bromo de fórmula (105) fornece ocomposto de fórmula (107). O tratamento do composto de fór-mula (107) com n-bromosuccinimida em um solvente como, masnão limitado a, dimetilsulfoxido, fornece o produto de fór-mula (103). O tratamento do composto de fórmula (103) com umnucleófilo como, mas não limitado a, um reagente de Grignardou um enolato de fórmula (108), fornece o composto de fórmu-la (I) (109) da invenção onde R3 é -0H.

Em geral, os compostos de fórmula (I) da invençãoonde R3 é -H podem ser sintetizados depois do procedimentogeral como descrito abaixo no Esquema Reacional 2.

Esquema Reacional 2

<formula>formula see original document page 103</formula>

(109) Fórmula (I) (201) Fórmula (I)O composto de fórmula (201) pode ser obtido após aremoção do grupo hidroxila do composto heterociclico de fór-mula (109) tratando o composto com um silano tal como o tri-etilsilano. O composto de fórmula (201) também pode ser con-seguido tratando o composto de fórmula (109) com oSOC12/NEt3 seguido pela redução com pó de Zn.

Em geral, os compostos de fórmula (I) da invençãoonde R3 é -CH20H podem ser sintetizados depois do procedi-mento geral como descrito abaixo no Esquema Reacional 3.

Esquema Reacional 3

<formula>formula see original document page 104</formula>

O composto (201) é tratado com um composto silila,como, mas não limitado a, cloreto de trimetilsilila, paragerar o intermediário éter de silila, que é tratado com otrifluormetanosulfonato de itérbio (III) e formaldeido parafornecer o composto de fórmula (301). Alternativamente, umcomposto de fórmula (301) pode ser obtido tratando o compos-to de fórmula (201) com uma base, como, mas não sendo limi-tado a, LiOH, iPr2NH, LDA, e subseqüentemente reagir com oformaldeido.

Em geral, os compostos de fórmula (I) da invençãoonde R3 é flúor podem ser sintetizados depois do procedimen-to geral como descrito abaixo no Esquema Reacional 4.

Esquema Reacional 4<formula>formula see original document page 105</formula>

(109) Fórmula (I) (401) Fórmula (I)

O tratamento do composto de fórmula (109) com umreagente fluorinante como, mas não limitado a, trifluoretode dietilaminoenxofre (DAST), em um solvente como, mas nãolimitado a, clorofórmio, fornece o composto de flúor de fór-mula (I) (401) .

Em geral, os compostos de fórmula (I) da invençãoonde R3 é -CN ou -N(R5)R6 podem ser sintetizados depois doprocedimento geral como descrito abaixo no Esquema Reacional5.

Esquema Reacional 5

<formula>formula see original document page 105</formula>

(109) Fórmula (I) (501) Fórmula (I)

O grupo hidroxila do composto de fórmula (109)pode ser convertido ao grupo cloro correspondente reagindocom um cloreto do composto do cloreto como, mas não sendolimitado a, de tionila, na presença de uma base como, masnão sendo limitado a, diisopropiletilamina ou trietilamina,em um solvente como, mas não sendo limitado a, diclorometanoou clorofórmio. O tratamento do composto gerado de cloretocom um nucleófilo como, mas não limitado a, cianeto de sódioou a benzi lamina, em um solvente como, mas não limitado a,tetraidrofurano ou dioxano, fornece o composto de fórmula (D (501).

As seguintes preparações especificas (para a pre-paração de materiais de partida e de intermediários) e exem-plos (para a preparação dos compostos da invenção) e osexemplos biológicos (para os ensaios usados para demonstrara utilidade dos compostos da invenção) são fornecidos comouma guia à assistência na prática da invenção, e não preten-didos como uma limitação no âmbito da invenção.

Preparação 1

Sintese de 1- pentil -lH-pirrol[1,2-b]pirazol-2, 3-diona

A. Sintese de N- [ (1E) -pentilideno]-lH-pirrol-1-amina

Uma mistura de lH-pirrol-l-amina (4,0 g, 49,0 mmol),vaieraIdeido (4,10 g, 4 9,0 mmol) e peneiras moleculares (4A) em etanol (30,0 mL) foi agitada a temperatura ambientedurante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida até secura paradar o composto titulo (instável): MS (ES+) m/z 151,2 (M + 1) .

B. Sintese de N-pentil-lH-pirrol-l-amina

A uma solução de N- [ (1E)-pentilideno]-lH-pirrol-1-amina em TF (100 mL) foi adicionado LÍA1H4 (3,80 g, 100mmol) em porções pequenas. A mistura reacional foi agitada atemperatura ambiente por 20 h e extinta com a adição de so-lução saturada de sulato de sódio por gotejamento. A misturafoi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O residuo foi submetido à cromatogra-fia de coluna para fornecer o composto titulo (3,65 g, 51%):

MS (ES+) m/z 153,2 (M + 1)-

C. Síntese de 1- pentil -lH-pirrol[1,2-b]pirazol-2, 3-diona

A uma solução de N-pentil-lH-pirrol-l-amina (7,00g, 46,0 mmol) em dicloroetano (200 mL) foi adicionado clore-to de oxalila (7,50 g, 60,0 mmol) a -78 °C. A mistura reaci-onal foi agitada a temperatura ambiente durante a noite eextinta com água. A camada orgânica foi separada, seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, O filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à croma-tografia de coluna para fornecer o composto titulo (0,70 g,7%): MS (ES+) m/z 229,3 (M + 23).

Preparação 2

Sintese de 6-pentil-4H-tieno[2,3-b]pirrol-4 , 5(6H) -diona

A. Sintese de N-pentiltiofen-2-amina

Uma mistura de 2-iodotiofeno (21,0 g, 100 mmol),n-pentilamina (13,5 g, 150 mmol), metal Cu (0,64 g) , K3P04(42,4 g, 200 mmol) e água (3,60 g) em 2-(dimetilamino)etanol(100 mL) foi aquecida a 60 °C por 16 horas. A mistura reaci-onal foi vertida em água e extraída com éter. A camada deéter foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfatode sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vá-cuo até secura para dar o composto titulo (8,90 g, 53%): MS(ES*) /77/z 170,3 (M + 1) .

B. Sintese de 6-pentil-4H-tieno[2,3-b]lpirrol-4,5(6H)-dionaUma mistura de N-pentiltiofen-2-amina (8,90 g,53,0 mmol) e cloreto de oxalila (11,0 g, 87,0 mmol) em clo-rofórmio (200 mL) foi aquecida a 60 °C por 5 horas. A mistu-ra reacional foi lavada com água, salmoura, seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentradoa vácuo até secura. O residuo foi submetido à cromatografiade coluna para fornecer o composto titulo (0,90 g, 8%) : MS(ES+) m/z 246, 3 (M + 23) .

Preparação 3

Síntese de 4-pentil-4H-tieno [3,2-b]pirrol-5,6-diona

A. Síntese de N-3-tienilpentanamida

A uma solução de tiofen-3-amina (Galvez, C, et al,J. Heterocycl. Chem. (1984), 21 :393-5) (5,70 g, 57,0 mmol)e trietilamina (5,82 g, 58,0 mmol) em diclorometano (100 mL)foi adicionado cloreto de pentanoila (6, 93 g, 57,0 mmol) porgotejamento a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a tempe-ratura ambiente durante a noite e extinta com água (50,0mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até secu-ra para fornecer o composto titulo: MS (ES+) m/z 184,3 (M + 1) .

B. Síntese de N-pentiltiofen-3-amina

A uma solução de N-3-tienilpentanamida (13,4 g,73,0 mmol) em TF (200 mL) foi adicionado LÍA1H4 (3,50 g, 100mmol) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agi-tada a temperatura ambiente por 16 h e a 60 °C por 1 h. Apósresfriar a temperatura ambiente, a reação foi extinta pelaadição de sulfato de sódio saturado por gotejamento até quea cor mudou de verde para branco e foi diluida com TF (200mL) . A mistura reacional foi filtrada através de celite e ofiltrado foi concentrado a vácuo até secura. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna para render o compostotitulo (9,70 g, 79%): MS (ES+) m/z 170,3 (M + 1).

C. Sintese de 4- pentil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5, 6-diona

A uma solução de N-pentiltiofen-3-amina (7,30 g,4,30 mmol) em éter (50,0 mL) foi adicionada uma solução decloreto de oxalila (6,00 mL, 42,0 mmol) em éter (50,0 mL)lentamente a-10 °C. A mistura reacional foi agitada a tempe-ratura ambiente por 3 h e extinta com água fria. A camadaorgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada. O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. O re-síduo foi submetido à cromatografia de coluna para fornecero composto titulo (5,10 g, 53%): MS (ES+) m/z 246, 3 (M + 23).

Preparação 4

Sintese de 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-2,3-diona

A. Sintese de 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b]piridina

A uma suspensão de hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida anidra (40,0 mL) foi adicionada lH-pirrol[2,3-b]piridina (5,00 g, 42,4 mmol) a 0 °C. A mistura reaci-onal foi agitada por 0,5 h, seguido pela adição de 1-bromopentano (9,25 g, 61,2 mmol). A mistura reacional foiagitada a temperatura ambiente por 3,5 h, extinta com água(20,0 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x50,0 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Ofiltrado foi concentrado a vácuo até secura para dar o com-posto titulo (8,00 g, 100%) como um óleo amarelo pálido: 1HRMN (300 MHz, CDC13) 6 8,29 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,19 (d,1H), 7, 02-6, 98 (m, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 1,89-1,79 (m, 2H) , 1, 35-1, 25 (m, 4H) , 0,85 (t, 3H) ; 13C RMN (75MHz, CDCI3) 5 147, 4, 142, 6, 128, 6, 127, 9, 120, 6, 115, 5,99, 2, 44, 6, 30, 1, 29, 0, 22, 4, 13, 9.

B. Sintese de 1- pentil-lH-pirrol [2,3-b]piridina-2,3-diona

Um frasco de fundo redondo com 2 gargalos (1 L)foi carregado com 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (17,4 g,92,6 mmol) em dimetilsulfoxido anidro (300 mL) e borbulhadocom nitrogênio. A uma solução reacional foi adicionada N-bromosuccinimida (34,3 g, 193 mmol) em porções durante 15min a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 6 hseguida pela temperatura ambiente por 16 h. A mistura reaci-onal foi diluida com água (200 mL) e agitada por 0,5 h se-guida pela extração com acetato de etila (3 x 200 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuoaté secura para dar o composto titulo como um sólido amare-lo, que foi cristalizado de éter como um sólido laranja(14,6 g, 72%):

XH RMN (300 MHz, CDC13) 5 8,41 (dd, 1H), 7,78 (dd,1H), 7,03 (dd, 1H) , 3,79 (t, 2H) , 1, 77-1, 66 (m, 2H) , 1,34-1,29 (m, 4H), 0,85 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 219,1,182,2, 164,0, 158,2, 155,8, 132,8, 119,4, 112,0, 39,3, 28,9,27,2, 22,3, 13,9.Preparação 5

Síntese de 1- pentil-lH-pirrol[3,2-b]piridina-2, 3-diona

A. Síntese de 1-pentil-lH-pirrol[3,2-b]piridina

Seguindo o procedimento como descrito na prepara-ção 4A, e fazendo variações não criticas usando lH-pirrol[3,2-b]piridina para substituir lH-pirrol[2, 3-b]piridina, ocomposto titulo foi obtido (75%) como um óleo amarelo: XHRMN (300 MHz, CDC13) 5 8, 39 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,25 (d,1H) , 7,05-7,01 (m, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 4, 05-3, 99 (m, 2H) ,1,79-1,72 (m, 2H), 1,31-1,45 (m, 4H), 0,81 (t, 3H); 13C RMN(75 MHz, CDC13) 5 146,8, 142,9, 131,0, 128,9, 116,5, 116,1,102, 0, 4 6, 6, 30, 0, 2 9, 0, 22,2, 14, 0; MS (ES+) m/z 189,3 (M + 1) .

B. Síntese de. 1-pentil-lH-pirrol [ 3,2-b]piridina-2,3-diona

Seguindo o procedimento como descrito na prepara-ção 4B, e fazendo variações não criticas usando l-pentil-7H-pirrol[3,2-b]piridina para substituir 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b] piridina, o composto titulo foi obtido (44%) como umsólido amarelo: Rf = 0,22 (acetato de etila/hexano, 30%).

Preparação 6

Sintese de 1-pentil-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2,3-diona

Seguindo o procedimento como descrito na prepara-ção 4A, e fazendo variações não criticas usando lH-pirrol[3,2-c]piridina-2,3-diona (Rivalle, C, et al, J. Heterocycl.Chem. (1997), 34:441) para substituir IH-pirrol[2,3-b)] pi-ridina, o composto titulo foi obtido (36%): XH RMN (300 MHz,CDC13) õ 8,71-8,64 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 3,71 (t, 2H) ,1, 74-1, 62 (m, 2H) , 1,41-1,27 (m, 4H) , 0,89 (t, 3H) ; MS (ES+)m/z 219,3 (M + 1) .

Exemplo 1

Síntese de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidróxi-l-pentil-lH-pirrol[1,2-b]pirazol-2(3H)-ona

<formula>formula see original document page 112</formula>

A uma solução de 1-pentil-lH-pirrol[1,2-b]pirazol-2,3-diona (0,70 g, 3,40 mmol) em TF foi adicionado brometode 3,4-(metilenodioxi)fenilmagnésio (4,00 mL, 1,0 M soluçãoem TF/tolueno, 4,00 mmol) a 10 °C. A mistura reacional foiagitada a temperatura ambiente por duas horas e extinta comsolução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foiseparada, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtradofoi concentrado a vácuo até secura. O resíduo foi submetidoà cromatografia de coluna para fornecer o composto título(0,09 g, 8%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) 5 7, 00 (d, 1H) , 6,89(dd, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,28-6,18 (m, 2H) ,5,93 (s, 2H) , 3,89 (dt, 2H) , 3,05 (br, 1H) , 1, 80-1, 68 (m,2H), 1,32 (dt, 4H) , 0,86 (t, 3H); MS (ES+) m/z 351,3 (M + 23).

Exemplo 2

Síntese de 4- (1,3-benzodioxol-5-il) -4-hidróxi-6-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona

<formula>formula see original document page 112</formula>Seguindo o procedimento como descrito no exemplo1, e fazendo variações não criticas usando 6-pentil-4H-tieno[2,3-b]pirrol-4,5(6H)-diona para substituir 1-pentil-lH-pirrol[1,2-b)]pirazol-2,3-diona, o composto titulo foiobtido (32%): XH RMN (300 MHz, CDC13) 56, 92-6, 71 (m, 5H) ,5,92 (s, 2H) , 3, 75-3, 52 (m, 2H) , 2,99 (br, 1H) , 1,78-1,67(m, 2H), 1, 38-1, 28 (m, 4H) , 0,87 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz,CDC13) õ 179, 5, 147, 9, 147, 6, 146, 9, 133, 5, 128, 1, 121, 8,119,1, 117,1, 108,1, 106,6, 101,2, 78,5, 42,7, 28,7, 27,3,22, 2, 13, 9; MS (ES+) m/z 368, 3 (M + 23).

Exemplo 3

Síntese de 6- (1,3-benzodioxol-5-il) -6-hidróxi-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona

<formula>formula see original document page 113</formula>

Seguindo o procedimento como descrito no exemplo1, e fazendo variações não criticas usando 4-pentil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5,6-diona para substituir 1-pentil-lW-pirrol[1,2-b]pirazol-2,3-diona, o composto titulo foi obtido(21%): XH RMN (300 MHz, CDC13) 5 7, 39 (d, 1H) , 6,91-6,71 (m,4H) , 5,92 (s, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,16 (br, 1H) , 1,68 (m,2H) , 1,31 (m, 4H) , 0,87 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ180,0, 147,8, 147,5, 146,1, 134,2, 129,5, 122,9, 119,1,111,8, 108,0, 106,5, 101,2, 79,2, 41,9, 28,8, 27,8, 22,3,14,0; MS (ES+) m/z 368, 3 (M + 23).

Exemplo 4

Sintese de 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 114</formula>

A uma solução de 1,3-benzodioxol-5-ol em TF (40,0mL) foi adicionado uma solução de cloreto de iso-propil mag-nésio (7,90 mL, 15,9 mmol, 2,0 M em TF) por gotejamento a 0°C durante 5 min. A mistura reacional foi agitada por 30 minenquanto um precipitado incolor se formou. Depois o solventefoi removido sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvidoem diclorometano anidro (40,0 mL) e resfriado a 0 °C seguidopela adição de uma solução de 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-2,3-diona (1,84 g, 8,44 mmol) em diclorometano(10,0 mL). A mistura reacional foi agitada a temperatura am-biente por 16 h e extinta com solução saturada de cloreto deamônio (30,0 mL) . A camada orgânica foi separada e lavadacom água (3 x 25,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. Oresiduo foi cristalizado de acetato de etila e éter parafornecer o composto titulo (2,20 g, 73%) como um sólidobege: 1R RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,29 (dd, 1H) , 7,74 (dd,1H), 7,08 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,87 (dd,2H), 3,78 (d, 2H), 1, 77-1, 67 (m, 2H) , 1, 33-1,28 (m, 4H) ,0,85 (d, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 176, 9, 157, 7,148,9, 147,3, 147,2, 139,7, 131,1, 127,7, 119,3, 118,3,107,1, 101,1, 97,8, 74,6, 40,7, 29,0, 27,0, 22,3, 14,4; MS(ES+) m/z 357 (M + 1) .Exemplo 5

Síntese de 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 115</formula>

Seguindo o procedimento como descrito no exemplo4, e fazendo variações não criticas usando 1-pentil-lH-pirrol[3,2-6]piridina-2,3-diona para substituir 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-2,3-diona, o composto titulo foi obti-do (71%) como um sólido amarelo pálido: 1H RMN (300 MHz,CDC13) õ 8,17 (d, 1H) , 7, 29-7,26 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 6,52(s, 1H), 6,43 (s, 1H) , 5,82 (d, 2H) , 3, 86-3, 76 (m, 1H) ,3, 70-3, 57 (m, 1H) , 1, 68-1,63 (m, 2H) , 1,33-1,31 (m, 4H) ,0,86 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 174, 8, 153, 3, 151, 0,149,0, 141,8, 141,0, 137,0, 124,8, 116,3, 115,3, 106,8,101,9, 101,4, 77,5, 40,3, 28,9, 26,8, 22,2, 13,9; MS (ES+)m/z 357,5 (M + 1), 339,5 (M-17).

Exemplo 6

Síntese de 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 115</formula>A uma solução de 1,3-benzodioxol-5-ol (0,27 g,1,90 mmol) em TF (10,0 mL) foi adicionado cloreto de iso-propilmagnésio (0,97 mL, 2 M solução em TF, 1,90 mmol) len-tamente a 0 °C. A mistura foi deixada em agitação a tempera-tura ambiente por 1 hora seguido pela adição de 1-pentil-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2,3-diona (0,21 g, 0,96 mmol). A mis-tura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante anoite, extinta com cloreto de amônio saturado (20,0 mL) . Amistura foi extraida com acetato de etila (3 x 50,0 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado a vá-cuo. O residuo foi submetido à cromatografia de coluna (ace-tato de etila/hexano, 1/2) para dar o composto titulo (0,52g, 40%) como um sólido branco: pf 193-195 °C; XH RMN (300MHz, DMSO-de) 5 9,12 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) ,7,22 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) ,5, 93-5, 87 (m, 2H) , 3, 70-3, 50 (m, 2H) , 1, 63-1, 48 (m, 2H) ,1,36-1,23 (m, 4H), 0,84 (t, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,0, 151,4, 150,6, 148,5, 147,3, 143,4, 140,0, 128,6,119, 6, 107, 1, 104, 6, 101,2, 97, 8, 73, 9, 28, 9, 26, 8, 22, 4,14,4; MS (ES+) m/z 357, 2 (M + 1).

Exemplo 7

Sintese de 6-hidróxi-6-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona

<formula>formula see original document page 116</formula>Seguindo o procedimento como descrito no exemplo4, e fazendo variações não criticas usando 4-pentil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5,6-diona para substituir 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-2,3-diona, o composto titulo foi obti-do (26%) como um sólido verde: MS (ES+) m/z 384, 4 (M + 23).

Exemplo 8

Sintese de 3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-1, 3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 117</formula>

A uma solução de 3-hidróxi-3- (6- hidróxi -1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b] piri-din-2-ona (4,00 g, 11,2 mmol) em diclorometano anidro (80,0mL) foi adicionada diisopropila etilamina (6,10 ml.) e clo-reto de tionila (2,77 g, 23,5 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. Amistura reacional foi agitada a 0 °C por lhe concentrada avácuo até secura. 0 residuo foi dissolvido em TF/ácido acé-tico (7:3, 100 mL) seguido pela adição de pó de Zn (3,08 g,47,1 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada atemperatura ambiente por 16 h, filtrada e o residuo foi la-vada com acetato de etila (30,0 mL). O filtrado foi concen-trado a vácuo até secura. O residuo foi dissolvido em aceta-to de etila (200 mL) , lavado com cloreto de amônio saturado(3 x 50,0 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtra-do . O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. O residuofoi submetido à cromatografia de coluna para dar o compostotitulo (2,92 g, 76%) como um sólido: 1H RMN (300 MHz, CDC13)5 8,64 (br, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H),6,53 (s, 1H), 6,25 (s, 1H) , 5,84 (d, 2H) , 5,02 (s, 1H) ,3, 86-3, 75 (m, 2H) , 1, 76-1, 67 (m, 2H) , 1, 33-1,28 (m, 4H) ,0, 85 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5 178, 5, 157, 4, 150, 9,147,8, 147,5, 141,6, 133,2, 121,7, 118,7, 114,1, 106,4,101,2, 101, 1, 46, 5, 39, 8, 28, 9, 27, 3, 22, 3, 13, 9; MS (ES+)m/z 341 (M + 1).

Exemplo 9

Sintese de 3- (6-hidróxi -1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 118</formula>

Seguindo o procedimento como descrito no exemplo8, e fazendo variações não criticas usando 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-1,3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona para substituir 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil -1,3-diidro-2H-pirrol [2,3-b]piridin-2-ona, o composto titulo foi obtido (50%) : MS (ES+)m/z 341,1 (M+l) .

Exemplo 10

Sintese de 3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ona<formula>formula see original document page 119</formula>

Uma mistura de 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ona (0,15g, 0,42 mmol), trietilsilano (1,60 mL, 10,0 mmol) e ácidotrifluoracético (0,74 mL, 10,0 mmol) foi agitada a tempera-tura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída comacetato de etila (100 mL) , lavada com água, seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentradoa vácuo. O residuo foi triturado com dietil éter para dar ocomposto titulo como um sólido branco (instável, passoa avermelho em contato com o ar): MS (ES+) m/z 341,4 (M + 1) .

Exemplo 11

Sintese de 6-(6-hidróxi -1,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona

<formula>formula see original document page 119</formula>

A uma solução de 6- hidróxi -6- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona (1,71 g, 4,70 mmol) em C2C12 (30,0 mL) foram adiciona-dos ácido trifluoracético (6,00 g, 52,6 mmol) e trietilsila-no (5,00 g, 43,0 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agi-tada a temperatura ambiente por 16 horas e foi diluida comC2C12 (50,0 mL) . A mistura foi lavada com água (2 x 50,0mL) , seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatogra-fia de coluna para dar o composto titulo (0,80 g, 49%) comoum sólido verde: MS (ES+) m/z 346, 4 (M + 1).

Exemplo 12

Síntese de 3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 120</formula>

A uma solução de 3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [2,3-b]piridin-2-ona (2,75g, 8,08 mmol) em diclorometano anidro (40,0 mL) foram adici-onados trietilamina (4,91 g, 48,5 mmol) e clorotrimetilsila-no (3,51 g, 32,3 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura rea-cional foi agitada a 0 °C por 2 h e foi diluida com dicloro-metano anidro (50,0 mL) . A camada orgânica foi lavada comágua (2 x 25,0 mL), seca sobre sulfato de magnésio e filtra-da. O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. O residuogomoso marrom foi dissolvido em TF (40,0 mL) seguido pelaadição de solução de formaldeido (2,20 mL, 80,8 mmol, 37 %por peso em água) e trifluorometanosulfonato de itérbio(III) (1,25 g, 2,02 mmol). A mistura reacional foi agitada atemperatura ambiente por 36 h e foi diluída com diclorometa-no (100 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHC03 satura-do (50,0 mL) , cloreto de amônio saturado (50,0 mL) e água(50,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Ofiltrado foi concentrado a vácuo até secura para fornecer ocomposto título (2,85 g, 98%): XH RMN (300 MHz, CDC13) 510,02 (s, 1H) , 8,29 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H),6, 55 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,86 (dd, 2H) , 4,37 (dd, 2H) ,3, 77-3, 84 (m, 2H) , 3,25 (br, 1H) , 1, 63-1, 77 (m, 2H) , 1,36-1,22 (m, 4H) , 0,85 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5 179,9,156,6, 152,3, 148,4, 147,5, 141,5, 133,8, 124,3, 118,7,111, 3, 107, 9, 101, 9, 101, 4, 64, 3, 59, 1, 39, 9, 31, 6, 27,2,22, 3, 13, 9; MS (ES+) m/z 371,1 (M + 1).

Exemplo 13

Síntese de 3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-6]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

A uma solução de 3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-ib]piridin-2-ona (1,60g, 4,70 mmol) em tetraidrofurano anidro (30,0 mL) foi adici-onado uma solução de diisopropilamida de lítio pré-preparada(10,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (30,0 mL) a -78 °C. Amistura reacional foi agitada a -78 °C por 0,5 h seguidopela adição de para-formaldeido (0,85 g, 28,2 mmol) em umaporção. A reação foi agitada a -78 °C por 2 h e extinta comcloreto de amônio saturado (20,0 mL) . Depois o solvente or-gânico foi removido sob pressão reduzida, o residuo foi di-luido com acetato de etila (50,0 mL) . A camada orgânica foilavada com salmoura (30,0 mL) , seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo atésecura para dar o composto titulo (1,95 g, 100%): 1H RMN(300 MHz, CDC13) 6 8,22 (dd, 1H) , 7,22-7,12 (m, 2H) , 6,51(s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,83 (d, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,83-3,61(m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 4H), 0,89 (t, 3H).

Exemplo 14

Sintese de 3- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 122</formula>

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 13, efazendo variações não criticas usando 3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3, 2-c] piri-din-2-ona para substituir 3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [3,2-o]piridin-2-ona, o com-posto titulo foi obtido: MS (ES+) m/z 371,4 (M + 1).

Exemplo 15

Sintese de 6- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-6-(h-idroximetil) -4-pentil-4, 6-diidro-5H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-ona

<formula>formula see original document page 123</formula>

Seguindo o procedimento como descrito no exemplo12, e fazendo variações não criticas usando 6- (6-hidróxi-1,3- benzodioxol-5-il) -4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno [3,2-b]pirrol-5-ona para substituir 3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [2,3-b] piridin-2-ona, ocomposto titulo foi obtido (10%): MS (ES+) m/z 376,1 (M +1), 398, 5 (M + 23) .

Exemplo 16

Sintese de 3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3-hidróxi-l-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 123</formula>

A uma solução de l-pentil-7H-pirrol[2,3-b] piridi-na-2,3-diona (0,32 g, 1,45 mmol) em anidra TF (20,0 mL) foiadicionada por gotejamento uma solução de brometo de (3,4-metilenodioxi)fenila (2,20 mL, 1,0 M solução em TF/tolueno,2,17 mmol) a -78 °C sob nitrogênio- A mistura reacional foiagitada a temperatura ambiente durante a noite e extinta comsaturated NH4CI solução (15,0 mL). A mistura foi concentradaa vácuo. 0 resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila,seco sobre Na2S04 e filtrado. 0 filtrado foi concentrado avácuo até secura. 0 resíduo foi submetido à cromatografia decoluna para dar o composto titulo (0,46 g, 93%): pf 104-105°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,18 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H) ,6,93 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H) , 6,77 (dd, 1H) , 6,71 (d, 1H) ,5,92 (s, 2H), 4,04 (br, 1H) , 3,78 (dt, 2H) , 1, 77-1, 67 (m,2H) , 1, 36-1,27 (m, 4H) , 0,86 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13)5 177,3, 156,7, 148,6, 148,1, 147,9, 133,3, 132,3, 126,3,118,8, 118,8, 108,3, 106,1, 101,3, 77,2, 39,5, 29,0, 27,3,22,3, 14,0; MS (ES+) m/z 341 (M + 1).

Exemplo 17

Síntese de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 124</formula>

Seguindo o procedimento como descrito no exemplo8, e fazendo variações não criticas usando 3-(1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-hidróxi-l-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [2,3-b]piridin-2-ona para substituir 3-hidróxi-3-(6-hidróxi-l, 3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b] piri-din-2-ona, o composto titulo foi obtido (75%): pf 75-77 °C;XH RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,19 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 6,92(dd, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6,64 (dd, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 5,90(s, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H),1,36-1,27 (m, 4H) , 0,85 (t, 3H) ; 1JC RMN (75 MHz, CDC13) 5175,4, 157,6, 148,2, 147,4, 132,2, 129,1, 123,6, 121,8,118,2, 108,7, 108,5, 101,2, 50,9 39,5, 29,0, 27,4, 22,4,14,0; MS (ES+) m/z 326 (M + 1).

Exemplo 18

Síntese de 3-hidróxi-3-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 125</formula>

A uma mistura de 1-pentil-lH-pirrol[2,3-b] piridi-na-2,3-diona (0,62 g, 2,82 mmol) em etanol (12,0 mL) foramadicionados diisopropiletilamina (0,10 mL) e l-tiofen-2-iletanona (0,53 g, 4,23 mmol) a temperatura ambiente. A mis-tura reacional amarela foi aquecida a refluxo por 2 h, res-friada a temperatura ambiente e mantida em agitação por 17 htempo no qual o precipitado foi formado. O sólido foi cole-tado por filtragem, lavado com metanol e éter para fornecero composto titulo (0,63 g, 64%) como um sólido incolor: 1HRMN (300 MHz, CDC13) 5 8,18 (dd, 1H) , 7,68-7,61 (m, 3H) ,7,08 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H) , 4,89 (s, 1H) , 3,78-3,71 (m,3H), 3,43 (d, 1H), 1, 75-1, 65 (m, 2H) , 1, 36-1,28 (m, 4H) ,0, 85 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5 190,2, 176, 0, 156, 9,148,5, 143,3, 135,1, 133,2, 131,9, 128,4, 124,5, 118,5,73, 9, 44, 9, 39, 5, 29, 0, 27, 2, 22, 4, 14, 0; MS (ES+) m/z 345 (M + 1) .Exemplo 19

Síntese de 3-[2-(2-furil)-2-oxoetil]-3-hidróxi-l-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 126</formula>

Seguindo o procedimento como descrito no exemplo18, fazendo variações não críticas usando l-furan-2-iletanona para substituir 1-tiofen-2-iletanona, o compostotítulo foi obtido (71%) como um sólido incolor: 1R RMN (300MHz, CDC13) õ 8,14 (dd, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) ,7,18 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6,50 (dd, 1H) , 4,82 (s, 1H) ,3, 74 (t, 2H) , 3,49 (ABq, 2H) , 1, 75-1, 65 (m, 2H) , 1,34-1,28(m, 4H) , 0,84 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 186,1,176,1, 156,9, 152,0, 148,5, 147,3, 131,9, 124,4, 118,5,112, 7, 73, 9, 44, 0, 39, 4, 29, 0, 27, 1, 22, 3, 14, 0; MS (ES+)m/z 330 (M + 2).]

Exemplo 20

Síntese de 3- (1,3- benzodioxol-5-il) -3-flúor-l-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 126</formula>

Uma solução de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidróxi-1-pentil -1, 3-diidro-2H-pirrol [2,3-b]piridin-2-ona (0,26 g,0,76 ramol) em clorofórmio anidro (2,00 mL) foi adicionadapor gotejamento a uma solução de trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST) (0,18 g, 1,14 mmol) em clorofórmio anidro(7,00 mL) durante 45 min sob nitrogênio a 0 °C. A misturareacional amarela foi agitada a 0 °C por 4 h e foi diluidacom éter (10,0 mL) . A mistura foi lavada com água (2 x 5,00mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 fil-trado foi concentrado a vácuo até secura. O resíduo foi sub-metido à cromatografia de coluna para fornecer o compostotitulo (0,17 g, 64%): 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,31 (dt,1H) , 7,67 (dt, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,82 (d,1H) , 6, 77-6, 73 (m, 1H) , 5,98 (d, 2H) , 3,73 (t, 2H) , 1,73-1,63 (m, 2H) , 1,35-1,19 (m, 4H) , 0,83 (t, 3H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) õ 171, 9, 171, 6, 157, 7, 157, 6, 150, 3, 150, 3,148,9 148,8, 148,3, 133,7 128,9 128,5, 121,2, 120,9, 119,8,119,8, 119,1, 119,1, 117,3, 108,1, 106,3, 106,2, 102,0,39, 1, 28, 6, 26, 8, 22, 0, 13,2; MS (ES+) m/z 343 (M + 1), 323 (M-F).

Exemplo 21

Síntese de 3-(1, 3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-l-pentil-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonitrila

<formula>formula see original document page 127</formula>

A uma solução de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidróxi-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [2,3-b]piridin-2-ona (O,68 g,2,00 mmol) em diclorometano anidro (20,0 ml.) foi adicionadadiisopropiletilamina (0,78 g, 6,00 mmol) seguido pela adiçãode cloreto de tionila (0,47 g, 4,00 mmol) a 0 °C. A misturareacional foi agitada por 0,5 h e concentrado sob pressãoreduzida. O residuo gomoso foi dissolvido em tetraidrofuranoanidro (20,0 mL) seguido pela adição de sodium cianide (0,20g, 4,00 mmol). A mistura reacional foi agitada a temperaturaambiente por 16 h, foi diluida com água (20,0 mL) e extraidacom acetato de etila (3 x 50,0 mL) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (20,0 mL), cloreto de amô-nio saturado (30,0 mL), e salmoura (20,0 mL). A camada orgâ-nica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Ofiltrado foi concentrado a vácuo até secura. O residuo foisubmetido à cromatografia de coluna para fornecer o compostotitulo (0,46 g, 65%): MS (ES+) m/z 350 (M + 1) .

Exemplo 22

Sintese de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(benzilamino)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

<formula>formula see original document page 128</formula>

A uma solução de 3- (1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidróxi-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol [2,3-b] piridin-2-ona (0,68 g,2,00 mmol) em diclorometano anidro (20,0 ml.) foi adicionadodiisopropiletilamina (0,78 g, 6,00 mmol) e cloreto de tioni-la (0,47 g, 4,00 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agi-tada por 0,5 h, e concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo gomoso foi dissolvido em dioxano anidro (20,0 ml. ) se-guido pela adição de benzilamina (0,43 g, 4,00 mmol). A mis-tura reacional foi aquecida a refluxo por 16 h, resfriado atemperatura ambiente, foi diluida com água (20,0 ml.) e ex-traída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água (20,0 mL) , cloretode amônio saturado (30,0 mL), e salmoura (20,0 mL). A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. O residuo foisubmetido à cromatografia de coluna para fornecer o compostotitulo (0,63 g, 73%) como um material gomoso: MS (ES+) m/z430 (M + 1) .

Ensaios Biológicos

Várias técnicas são conhecidas na técnica paratestar a atividade dos compostos da invenção. A fim de que ainvenção descrita aqui possa ser mais inteiramente compreen-dida, os seguintes ensaios biológicos são determinados.Deve-se compreender que estes exemplos devem ser para fina-lidades ilustrativas somente e não devem ser interpretadoscomo limitadores desta invenção em nenhuma maneira.

Exemplo Biológico 1

Ensaio do Influxo de Guanidina (ensaio in vitro)Este exemplo descreve um ensaio in vitro para tes-tar e perfilar agentes teste de encontro aos canais de sódiode seres humanos ou de ratos estavelmente expressos nas cê-lulas tanto de origem endógena como recombinante. 0 ensaio étambém útil para determinar o IC-50 de um composto bloquea-dor do canal de sódio, 0 ensaio é baseado no ensaio do fluxodo guanidina descrito por Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem.(1998), 41 (17): 3298-302.

O ensaio do influxo de guanidina é um ensaio dofluxo do radiorastreador usado para determinar a atividadedo fluxo de ions dos canais de sódio em um formato baseadoem microplacas de alto tempo de resposta. O ensaio usa ocloridrato de 14C-guanidina em associação com vários modula-dores conhecidos do canal de sódio, para avaliar a potênciade agentes teste. A potência é determinada por um cálculoIC-50. A seletividade é determinada comparando a potência docomposto para o canal de interesse com sua potência contra aoutros canais de sódio (chamadas também de "perfil de seletividade").

Cada um dos agentes teste foi avaliado contra ascélulas que expressam os canais do interesse. Os canais desódio bloqueados por voltagem são tanto sensíveis como in-sensíveis a TTX. Esta propriedade é útil ao avaliar as ati-vidades de um canal de interesse quando reside em uma popu-lação misturada com outros canais de sódio. A seguinte tabe-la 1 resume as linhagens celulares úteis para selecionar al-guma atividade do canal na presença ou na ausência de TTX.

Tabela 1

<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>

É também possível empregar as células recombinan-tes que expressam estes canais de sódio. A clonagem e a pro-pagação de células recombinantes são conhecidas por aquelesversados na técnica (vej a, por exemplo, Klugbauer, N, etal., EMBO J. (1995), 14 (6): 1084-90; e Lossin, C, et al.,Neuron (2 002), 34:877-884).

As células que expressam o canal de interesse sãocultivadas de acordo com o fornecedor ou no exemplo de umacélula recombinante na presença de meios seletivos de cres-cimento tais como G418 (Gibco/Invitrogen) . As células sãodisassociadas das placas de cultura com uma solução enzimá-tica (IX) Tripsina/EDTA (Gibco/Invitrogen) e analisado paraa densidade e a viabilidade usando o hemocitômetro (Neu-bauer). As células disassociadas são lavadas e resuspensasem seus meios de cultura e então plaqueadas em Scintiplates(Beckman Coulter Inc.) (aproximadamente 100.000 células porpoço) e incubadas a 37 °C/C02 5% por 20 a 24 horas. Depoisque uma lavagem extensiva com sódio baixo - solução salinatamponada HEPES (LNHBSS) (cloreto de colina a 150 mM, HEPESa 20 nM (Sigma), cloreto de cálcio a lmM, cloreto de potás-sio a 5mM, cloreto do magnésio a 1 mM, Glicose a 10 mM) osagentes diluidos com o LNHBSS são adicionados a cada poço.(Concentrações variadas do agente teste podem ser usadas). Amistura da ativação/radiomarcada contém a aconitina (Sigma),e o cloridrato de 14C-guanidina (ARCO).

Após ter carregado as células com o agente teste ea mistura de ativação/radiomarcada, as Scintiplates foramincubadas na temperatura ambiente. Depois da incubação, asScintplates são lavadas extensivamente com LNHBSS suplemen-tado com a guanidina (Sigma)- As Scintiplates são secas econtadas então usando um Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences) . A capacidade do agente teste de blo-quear a atividade do canal de sódio é determinada comparandoa quantidade de 14C-guanidina presente dentro das célulasque expressam os diferentes canais de sódio. Baseados nestesdados, uma variedade de cálculos, como determinado em outraparte nesta especificação, pode ser usada para determinar seum agente teste é seletivo para um canal de sódio particu-lar.

O valor IC-50 de um agente teste para um canal desódio especifico pode ser determinado usando o método geralacima. IC-50 pode ser determinado usando uma curva de 3, 8,10, 12 ou 16 pontos em duplicata ou em triplicata com umaconcentração começando de 1, de 5 ou de lOpM diluída em sé-rie com uma concentração final que alcança as escalas sub-nanomolares, nanomolares, e micromolares baixas. A concen-tração do ponto médio do agente teste é tipicamente ajustadaem 1 ]iM, e as concentrações seqüenciais das meias diluiçõesmaiores ou menores são aplicadas (por exemplo, 0,5 jjM; 5 yiMe 0,25 \iM; 10 pM e 0,125 \iM; 20 \iM etc). A curva IC-50 écalculada usando o modelo logístico de 4 parâmetros ou afórmula do modelo de dose-resposta sigmoidal (ajuste = (A+((B - A) / (1 + ((C/x) AD)))).

O aumento da seletividade, o fator de seletividadeou o múltiplo de seletividade, são calculados dividindo ovalor IC-50 do canal de sódio teste pelo canal de sódio re-ferência, por exemplo, Navl. 5 .

Exemplo Biológico 2

Ensaio Eletrofisiológico (Ensaio in vitro)As células que expressam o canal de interesse fo-ram cultivadas em meios de crescimento de DMEM (Gibco) comG4180,5 mg/mL, PSG +/- 1%, e soro fetal bovino inativadopelo calor 10% em C02 a 37C° e a 5%. Para os registros eletrofi-siológicos, as células foram plaqueadas em placas de 10 mm.

Os registros de células inteiras foram examinadospor métodos estabelecidos de braçadeira de voltagem de célu-las inteiras (Bean et al., op. tit.) que usa um amplificadorAxopatch 200B e um software Clampex (Axon Instruments, UnionCity, CA) . Todas as experiências foram executadas na tempe-ratura ambiente. Os eletrodos foram polidos em fogo às re-sistências em erros de 2 a 4 Mohms de voltagem e os artefa-tos de capacidade foram minimizados pela compensação da re-sistência de série e pela compensação da capacidade, respec-tivamente. Os dados foram adquiridos em 40 kHz e filtradosem 5 kHz. A solução externa (banho) consistiu em: NaCl (140mM) , KC1 (5 mM) , CaC12 (2 mM) , MgC12 (1 mM) , HEPES (10 mM)em pH 7,4. A solução interna (pipeta) consistiu em (em mM):NaCl (5), CaC12 (0,1) MgC12 (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES(10), EGTA (10), em pH 7,2.

Para estimar a afinidade do estado estacionáriodos compostos para repouso e o estado inativado do canal (Kre Ki, respectivamente), 12,5 ms de pulsos de teste às ten-sões despolarizantes de -60 a +90 mV de um potencial de fi-xação de -110 mV foram usados para construir os relaciona-mentos corrente-voltagem (curvas I-V). Uma voltagem perto dopico da curva IV (-30 a 0 mV) foi usada como o pulso testedurante todo o restante da experiência. As curvas de estadoestacionário de inativação (disponibilidade) foram construí-das então medindo a cadeia ativada durante um pulso de testede 8,75 ms seguindo 1 segundo de pulsos condicionadores aospotenciais que variam de -110 a -10 ml/. Para monitorar oscanais em estado estacionário, um único protocolo "diário"com um potencial mantidos de de -110 mV foi criado para re-gistrar a corrente do estado de repouso (pulso teste de 10ms), a cadeia depois da inativação rápida (pré-pulso de 5 msde -80 a -50 mV seguido por um pulso teste de 10 ms), e acorrente durante vários potenciais mantidos (rampa de 35 mspara testar niveis de pulso). Os compostos foram aplicadosdurante o protocolo "diário" e o bloco foi monitorado em in-tervalos de 15s.

Depois que os compostos foram equilibrados, a de-pendência de voltagem da inativação do estado estacionáriona presença do composto foi determinada. Os compostos quebloqueiam o estado de repouso do canal diminuíram a cadeiaeliciada durante os pulsos do teste de todos os potenciaismantidos, visto que os compostos que bloquearam primeiramen-te o estado inativado diminuíram a cadeia eliciada duranteos pulsos do teste em mais potenciais despolarizados. Ascorrentes no estado de repouso (Irepouso) e as cadeias duranteo estado inativado (Iinativado) foram usadas para calcular aafinidade de estado estacionário dos compostos. Baseado nomodelo de inibição de Michaelis-Menton, Kr e Ki, foram cal-culados enquanto a concentração do composto necessária paracausar a inibição de 50% de Irepouso ou Iinativado/ respectiva-mente .

% de inibição = Vmax * [Fármaco]h [Fármaco]h + Kmh

Vmax é a taxa de inibição, h é o coeficiente deHill (para locais de interação), Km é a constante de Michae-lis-Menten, e [fármaco] é a concentração do composto teste.Na inibição de 50% {H Vmax) do Irepouso ou Iinativado/ a concen-tração do fármaco é numericamente igual ao Km e se aproximaa Kr e Ki, respectivamente.

Exemplo Biológico 3

Analgesia Induzida por Bloqueadores do Canal de Sódio

Teste da Latência da Agitação da Cauda Induzida pelo Calor

Neste teste, o efeito da analgesia produzida admi-nistrando um composto da invenção foi observado com agitaçãoda cauda induzida pelo calor em camundongos. 0 teste incluiuma fonte de calor que consiste em uma lâmpada de projetorcom um feixe luminoso focalizado e dirigido a um ponto nacauda de um rato que está sendo testado. As latências daagitação da cauda, que foram avaliadas antes do tratamentodo fármaco, e em resposta a um estimulo nocivo de calor,isto é, o tempo de resposta da aplicação do calor radiantena superfície dorsal da cauda à ocorrência da agitação dacauda, foram medidas e registradas em 40, 80, 120, e 160 mi-nutos.

Para a primeira parte deste estudo, 65 animaissubmeteram-se à avaliação da latência da agitação da caudada linha de base uma vez por dia durante dois dias consecu-tivos. Estes animais foram atribuídos então aleatoriamente aum dos 11 grupos diferentes de tratamento incluindo um con-trole de veiculo, um controle de morfina, e 9 compostos em30 mg/Kg foram administrados intramuscularmente. Depois daadministração da dose, os animais foram monitorados proxima-mente para sinais de toxicidade incluindo tremor ou ataque,hiperatividade, respiração superficial, rápida ou diminuídae falta de asseio. O momento ótimo da incubação para cada umdos compostos foi determinado através da análise da regres-são. A atividade analgésica dos compostos teste foi expressaenquanto uma porcentagem do efeito possível máximo (%MPE) efoi calculada usando a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 137</formula>Onde:

Latência pós-fármaco = momento da latência paracada animal individual tomado antes que da cauda ser removi-da (agitada) da fonte de calor após ter recebido o fármaco.

Latência pré-fármaco = momento da latência paracada animal individual tomado antes da cauda ser agitada dafonte de calor antes de receber o fármaco.

Tempo de retirada (10 s) = é a exposição máxima à fonte de calor.

Dor Aguda (teste de Formalina)

O teste de formalina é usado como um modelo animalda dor aguda. No teste de formalina, os animais são habitua-dos momentaneamente à câmara de teste de plexiglass no diaantes do dia experimental por 20 minutos. No dia do teste,os animais são aleatoriamente injetados com os artigos tes-te. 30 minutos após a administração do fármaco, 50 \xL deformalina 10% foi injetada subcutaneamente na superfícieplantar da pata esquerda posterior dos ratos. A aquisiçãodos dados em video começou imediatamente após a administra-ção de formalina, por uma duração de 90 minutos.

As imagens foram capturadas usando o software deLimelight de Actimetrix que armazena arquivos sob a extensãode *.llii, e os converte então em MPEG-4. Os videos são ana-lisados então usando o software de análise de comportamento"The Observer 5.1", (Versão 5.0, Noldus Information Techno-logy, Wageningen, Holanda). A análise do video foi feitaprestando atenção ao comportamento animal e marcando cada umde acordo com o tipo, e definindo o comprimento do comporta-mento (Dubuisson e Dennis, 1977). Os comportamentos marcadosincluem: (1) comportamento normal, (2) não pondo nenhum pesosobre a pata, (3) levantando a pata, (4) lambendo/mordendoou arranhando a pata. A elevação, o favorecimeto, ou lamber,morder e arranhar excessivo da pata injetada indicam umaresposta da dor. A resposta ou a proteção analgésica doscompostos é indicada se ambas os patas estiverem em repousono assoalho com nenhum favorecimento óbvio, lamber, morder earranhar excessivo da pata injetada.

A análise dos dados de teste de formalina é feitade acordo com dois fatores: (1) Efeito Inibidor PotencialMáximo Percentual (MPIE %) e 2) resultado da dor. 0 MPIE %foi calculado por uma série de etapas, onde a primeiro é so-mar o comprimento de comportamentos não-normais (comporta-mentos 1,2,3) de cada animal. Um único valor para o grupoveiculo foi obtido calculando a média de todas as contagensdentro do grupo de tratamento do veiculo. 0 seguinte cálculoresulta no valor de MPIE para cada animal:

MPIE (%) = 100 - [(soma do tratamento/ valor médiodo veiculo) X 100%]

A contagem da dor é calculada de uma escala pesadacomo descrito acima. A duração do comportamento é multipli-cada pelo peso (avaliação da severidade da resposta) , e di-vidida pelo duração total da observação para determinar umaavaliação da dor para cada animal. O cálculo é representadopela seguinte fórmula:

Taxa da dor = [0(TO)+1(TI)+2(T2)+3(T3)]/(T0+T1+T2+T3)

Demontrou-se que os compostos da presente invençãosão eficazes dentro de uma escala de 30 mg/Kg e de 0,1mg/Kg.

Dor Inflamatória Crônica Induzida por CFA

Depois de uma semana completa de aclimatização àinstalação do viveiro, 150 jjL de "emulsão adjuvante completade Freund" (CFA) (CFA suspensa em uma emulsão óleo/salina(1:1) em uma concentração de 0,5 mg/mL) foi injetada subcu-taneamente na superfície plantar da pata posterior esquerdados camundongos sob anestesia leve de isoflurano. Foram per-mitidos aos animais recuperar-se da anestesia e os pontosiniciais nociceptivos térmicos e mecânicos da linha de basede todos os animais são avaliados uma semana após a adminis-tração de CFA. Todos os animais foram habituados ao equipa-mento experimental por 2 0 minutos por dia antes do começo daexperiência. Os artigos do teste e do controle administradosaos animais, e os pontos iniciais nociceptivos medidos noponto de tempo definido após a administração do fármaco paradeterminar as respostas analgésicas a cada um dos seis tra-tamentos disponíveis. Os pontos de tempo usados foram deter-minados previamente para mostrar o efeito analgésico maiselevado para cada composto teste.

Os pontos iniciais nociceptivos térmicos dos ani-mais foram avaliados usando o teste de Hargreaves. Os ani-mais foram colocados em um conjunto de cerco de Plexiglassno alto de uma plataforma de vidro elevada com unidades deaquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostati-camente em uma temperatura de aproximadamente 30 °C para to-das as experimentações do teste. Foi permitidos aos animaisacomodarem-se pelos 20 minutos que seguem a colocação nocerco até que qualquer comportamento de exploração cesse. 0Medidor de Analgesia Plantar/ Estimulator de Cauda Modelo226 (MTC, Woodland Hills, CA) foi usado para aplicar um fei-xe de calor radiante debaixo da plataforma de vidro à super-fície plantar das patas posteriores. Durante todas as expe-rimentações do teste, a intensidade inativa e a intensidadeativa da fonte de calor foram ajustadas em 1 e em 45 respec-tivamente, e um tempo de retirada de 20 segundos foi empre-gado para impedir os danos ao tecido.

Os pontos iniciais de resposta dos animais aos es-tímulos tateis foram medidos usando o anestesiômetro Elec-trovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills,CA) seguindo o teste de Hargreaves. Os animais foram coloca-dos em um conjunto elevado do cerco de Plexiglass em uma su-perfície de malha úmida e macia. Após 10 minutos da acomoda-ção, os pelos pré-calibrados de Von Frey foram aplicadosperpendicularmete à superfície plantar de ambas as patas dosanimais em uma ordem ascendente que começa de 0,1 g de pelo,com força suficiente para causar a formação de ondas ligei-ras de pelo de encontro à pata. O teste continua até que opelo com a força mais baixa para induzir agitação rápida dapata seja determinado ou quando a força de retirada de apro-ximadamente 20 g seja alcançada. Esta força de retirada foiusada porque representa aproximadamente 10% do peso corporaldos animais e serve para impedir o levantamento do membrointeiro devido ao uso de pelos mais duros, que mudassem anatureza do estimulo. Os compostos da presente invenção fo-ram mostrados como sendo eficazes dentro de uma escala de 30mg/Kg e de 0,1 mg/Kg.

Modelos Pós-operatórios de NocicepçãoNeste modelo, a hiperalgesia causada por um inci-são intra-planar na pata é medida aplicando estímulos táteisaumentados à pata até que o animal retire sua pata dos estí-mulos aplicados. Quando os animais são anestesiados sob iso-fluorano 3,5%, que foi distribuído através de um cone nasal,uma incisão longitudinal de 1 cm foi feita usando uma lâminade bisturi de número 10 no aspecto plantar da pata posterioresquerda através da pele e da fascia, começando 0,5 cm daborda próxima1 do calcanhar e estendendo para os dedos dopé. Depois da incisão, a pele foi aposta usando 2,3-0 sutu-ras de seda esterilizadas. O local ferido foi coberto comPolisporina e Betadina. Os animais foram retornados a suagaiola para a recuperação de noite.

Os pontos iniciais da retirada dos animais aos es-tímulos táteis para as patas (contralateral) operadas (ipsi-lateral) e não operadas podem ser medidos usando o aneste-siômetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woo-dland Hills, CA). Os animais foram colocados em um conjuntoelevado do cerco de Plexiglass em uma superfície de malhaúmida e macia. Após pelo menos 10 minutos de aclimatização,os pelos pré-calibrados de Von Frey foram aplicados perpen-dicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos ani-mais em uma ordem ascendente que começa de 10 g de pelo, comforça suficiente para causar a formação de ondas ligeiras dopelo contra a pata. O teste foi continuado até o pelo com aforça mais baixa para induzir a agitação rápida da pata serdeterminado ou quando a força de retirada de aproximadamente20 g for alcançada. Esta força de retirada é usada porquerepresenta aproximadamente 10% do peso corporal dos animaise serve impedir o levantamento do membro inteiro devido aouso de pelos mais duros, que mudem a natureza do estimulo.

Os compostos da presente invenção foram mostradoscomo sendo eficazes dentro de uma escala de 30 mg/Kg e de 0,1 mg/Kg.

Modelo da Dor Neuropática; Lesão de ConstricçãoCrônica

Momentaneamente, uma incisão de aproximadamente 3cm foi feita através da pele e da fascia no nivel médio dada pata posterior esquerda dos animais usando uma lâmina debisturi de n° 10. O nervo ciático esquerdo foi exposto atra-vés de dissecação sem corte através do biceps femoral comcuidado para minimizar a hemoragia. Quatro ligaduras frouxasforam amarradas ao longo do nervo ciático usando 4-0 suturasde seda sterilized não-degradable em intervalos de 1 a 2 mMseparado. A pressão das ligaduras frouxas era firme bastantepara induzir a constricção ligeira do nervo ciático quandovista sob um microscópio de dissecação em uma ampliação de 4vezes. No animal pretexto-operado, o nervo ciático esquerdofoi exposto sem manipulação mais adicional. O ungüento anti-bacteriano foi aplicado diretamente na ferida, e o músculofoi fechado usando suturas esterilizadas. Betadina foi apli-cada no músculo e em seus arredores, seguida pelo fechamentoda pele com os grampos cirúrgicos.Os pontos iniciais de resposta dos animais aos es-tímulos táteis foram medidos usando o anestesiômetro Elec-trovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills,CA) . Os animais foram colocados em um conjunto elevated docerco de Plexiglass em uma superfície de malha macia e úmi-da . Após 10 minutos de acomodação, os pelos pré-calibradosde Von Frey foram aplicados perpendicularmente à superfícieplantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendingque começa de 0,1 g de pelos, com força suficiente para cau-sara formação de ondas ligeiras do pelo de encontro à pata.

O teste continua até que o pelo com a força a mais baixapara induzir agitação rápido da pata esteja determinado ouquando a força de retirada de aproximadamente 20 g é alcan-çada . Esta força de retirada é usada porque representa apro-ximadamente 10% do peso corporal dos animais e serve paraimpedir o levantamento do membro inteiro devido ao uso depelos mais duros, que mudem a natureza do estimulo. Os com-postos da presente invenção foram mostrados como sendo efi-cazes dentro de uma escala de 30 mg/Kg e de 0,1 mg/Kg.

Os pontos iniciais nociceptivos térmicos dos ani-mais foram avaliados usando o teste de Hargreaves. Depois damedida de pontos iniciais táteis, os animais foram colocadosem um conjunto de cerco de Plexiglass no alto de uma plata-forma de vidro elevada com unidades de aquecimento. A plata-forma de vidro é controlada termostaticamente em uma tempe-ratura de aproximadamente 24 a 26 °C para todas as experi-mentações do teste. Foi permitido aos animais acomodarem-sepelos 10 minutos que seguem a colocação no cerco até quequalquer comportamento da exploração cesse. 0 Medidor deAnalgesia Plantar/ Estimulator de Cauda Modelo 226 (MTC, Wo-odland Hills, CA) foi usado para aplicar um feixe de calorradiante debaixo da plataforma de vidro à superfície plantardas patas posterior. Durante todas as experimentações doteste, a intensidade inativa e a intensidade ativa da fontede calor foram ajustadas em 1 e em 55 respectivamente, e umtempo de retirada de 20 segundos foi usada impedir os danosao tecido.

Exemplo Biológico 4

Teste de Arritimia Induzida por AconitinaA atividade anti-arritimica dos compostos da in-venção é demonstrada pelo seguinte teste. A arritimia foiprovocada pela administração intravenosa de aconitina (2,0pg/Kg) dissolvida na solução salina fisiológica. Os fármacosdo teste foram administradas intravenosamente 5 minutos apósa administração da Aconitina. A avaliação da atividade anti-arritimica foi conduzida pela medida de tempo desde a admi-nistração da aconitina até a ocorrência de extrasistole (ES)e o tempo desde a administração de Aconitina administrationaté a ocorrência de taquicardia ventricular (VT).

Em ratos sob anestesia de isoflurano (1/4 a 1/3 de2%), foi executada uma traqueotomia criando-se primeiro umaincisão na área do pescoço, e então isolando a traquéa e fa-zendo uma incisão de 2 mm para inserir o tubo traqueal 2 cmdentro da traquéa de forma que a abertura do tubo estej a po-sicionadalogo acima da boca. O tubo foi fixado com suturas econectado a um ventiladorpela duração do experimento.Incisões (2,5 cm) foram feitas então nas áreas fe-morais e usando uma sonda sem corte de dissecação, os vasosfemorais foram isolados. Ambas as veias femorais foram entu-badas, uma para a manutenção anestésica de pentobarbital(0,02 - 0,05 mL) e uma para a infusão e a injeção do fármacoe do veiculo. A artéria femoral foi entubada com o catéterde gel de pressão sangüínea do transmissor.

As ligações de ECG foram ligadas ao músculo torá-xico na posição da ligação II (direito superior/acima do co-ração — ligação branca e esquerda mais baixo/abaixo do cora-ção — ligação vermelha). As ligações foram fixadas com suturas.

Todas as áreas cirúrgicas foram cobertas com gazeumedecida com salina 0,9%. Salina (1-1,5 mL de solução 0,9%)foi fornecida para umedecer as áreas pós-cirurgia. ECG e oventilação dos animais foram permitidas equilibrar por nominimo 30 minutos.

A arritimia foi induzida com uma infusão de Aconi-tina 2)ig/Kg/min por 5 minutos. Durante este tempo o ECG foiregistrado e monitorado continuamente. Uma injeção intrave-nosa de bolus do composto teste (10, 30 ou 100 ng/Kg) resul-tou em um retorno completo à linha de base normal de ECG.

Exemplo Biológico 5

Teste da Arritimia Induzida por IsquemiaOs modelos de roedores de arritimias ventricula-res , tanto em paradigmas agudos de cardioversão e de preven-ção foram empregados para testar as terapêuticas potenciaispara arritimias atriais e ventriculares nos seres humanos. Aisquemia cardíaca que conduz ao enfarto do miocárdio é umacausa comum da morbidade e da mortalidae. A capacidade de umcomposto de impedir a taquicardia e a fibrilação ventricularinduzidas por isquemia é um modelo aceitado para determinara eficácia de um composto em um ajuste clinico para a taqui-cardia atrial e ventricular e a fibrilação.

A anestesia é induzida primeiramente pelo pento-barbital (i.p.), e mantida por uma infusão de bolus i.v. Oscamundongos machos SD têm sua traquéa entubada para a venti-lação artificial com ar ambiente em um volume de derrame de10 mL/Kg, 60 derrames/minuto. A artéria e a veia femoral di-reitas são entubadas com tubulação PE50 para o registro mé-dio da pressão de sangue arterial (MAP) e administração in-travenosa dos compostos, respectivamente.

A caixa foi aberta entre a 4a e a 5a costela paracriar uma abertura de 1,5 cm de modo que o coração fosse vi-sível . Cada rato foi colocado em uma plataforma entalhada eos restritores de metal foram enganchados nas costelasabrindo a cavidade da caixa. Uma agulha de sutura foi usadapara penetrar o ventriculo apenas sob o átrio levantado eretirou o ventriculo em um sentido diagonal descendente demodo que uma zona de oclusão de >30% a de <50% (OZ) fosseobtida. A posição de saida era ~0,5 cm abaixo de onde a aor-ta conecta-se ao ventriculo esquerdo. A sutura foi apertadade forma que um laço frouxo (oclusor) foi formado em tornode uma filial da artéria. A caixa foi fechada então com aextremidade da parte externa acessível do oclusor da caixa.

Os eletrodos foram colocados na posição II da li-gação (átrio direito ao ápex) para a medida de ECG como se-gue: um eletrodo introduzido na pata anterior direito e ooutro eletrodo introduzido na pata posterior esquerda.

A temperatura corporal, o MAP, os ECG, e a taxacardiaca foram registrados constantemente durante todo a ex-periência . Uma vez que os parâmetros críticos tinham se es-tabilizado, um registro de 1 a 2 minutos foi tomado para es-tabelecer os valores da linha de base. A infusão das sub-stâncias do composto ou do contriol foi iniciada uma vez queos valores de linha de base foram estabelecidos. Após umainfusão de 5 midutos do composto ou do controle, a suturafoi puxada firmemente para ligar o LCA e para criar a isque-mia no ventriculo esquerdo. Os parâmetros criticos foram re-gistrados continuamente por 20 minutos após a ligação, a me-nos que o MAP alcançasse o nivel critico de 20-30 mmHg nominimo 3 minutos, em cujo caso o registro foi parado porqueo animal seria então defunto declarado e sacrificado. A ca-pacidade do composto de impedir arritimias e sustentar o MAPquase normal e a hora foi marcada e comparada ao controle.

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Todas as patentes US, publicações de pedidos depatentes US, pedidos de patentes US, as patentes extrangei-ras, pedidos de patentes extrangeiras e publicações não-patentes referidas nesta especificação e/ou listadas na fo-lha de dados do pedido são incorporadas aqui por referência,em sua totalidade.

Do antecedente apreciar-se-á que, embora as moda-lidades especificas da invenção estejam descritas aqui parafins de ilustração, várias modificações podem ser feitas semse afastar do espirito e do âmbito da invenção. Do mesmomodo, a invenção não é limitada a não ser que como pelas re-ivindicações adicionadas.

Claims

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 150</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:péO, 1, 2, 3 ou 4 ;é um anel heteroarila fundido ou um anel he-terociclicla fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclicla, -R9-C(0)R6,-R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P (0) (OR6) 2ou -R10-O-R10-OR6;ou R1 é -C substituído por aralquila (0)N(R7)R8onde:R7 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N (R5) R6, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila;ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio a que são liga-dos, formam um heterociclicla ou a um heteroarila;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila e heteroarila para R7 e R8 são substituídos opcio-nalmente por um ou mais substituíntes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aral-quila, halo, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR6, heterociclicla eheteroarila;ou R1 é aralquila substituída por um ou mais subs-tituíntes selecionados a partir do grupo consistindo em -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano,arila (substituída opcionalmente por ciano), aralquila(substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquila),heterociclicla e heteroarila;ou R1 é -R10-N (R11) R12, -R10-N (R13) C (O) R12 ou -R10-N (R11) C (O) N (R11) R12 onde: cada R11 é hidrogênio, alquila, ari-la ou aralquila;cada R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R10-OC(O)R6, -R10-C (O) OR6, -R10-C (O) N (R5) R6, -R10-C(0)R6, -R10-OR6, ou -R10-CN;R13 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R6;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila para R11 e R12 são substituídosopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila,aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclicla e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquilaonde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila é substituí-do opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arila e aralquila;cada R2 é independentemente selecionado de alqui-la, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralque-nila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6,N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -CR5, -C (R5) 2C (O) R6, -R9-C(0)OR6, -COR5, -R9-C (O) N (R5) R6, -CN(R5)R6, -N (R6) C (O) R5, -N(R6)CR5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)COR5, -N (R6) C (O) N (R5) R6,N(R6)CN(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N (R6) S (O) (R5) R6, -R9-S (O) nN (R5) R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla,heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com o anelheteroarila fundido ou os átomos do anel heterociclicla fun-didos a que são diretamente ligados, podem formar um anelfundido selecionado a partir do grupo consistindo em ciclo-alquila, arila, heterociclicla e heteroarila, e os grupos R2restantes, se presentes, são como descrito acima;R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, ha-loalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila,arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heterociclicla,heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN,-R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5;-R9-C(0)X, -C(S)R5, -C (R5) 2C (O) R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C (O) N (R5) R6, -C (S) N (R5) R6, -Si(R6)3, -N (R6) C (O) R5,-N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) OR6, -N (R6) C (S) OR5, -N (R6) C (0) N (R5) R6,-N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (0)nR5, -N (R6) S (0) nN (R5) R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N (R6) C (=NR6)N (R5) R6, e -N (R6) C (N=C (R5) R6) N (R5) R6, ondeX é bromo ou cloro, cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2 ;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, he-terociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari-lalquila para R3 e R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituintes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N (R5) R6, -S (O) mR5, -R9-C (O) R5; -R9-C (O) OR6, -R9-C (O) N (R5) R6,-N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (O) nR5, onde cada m é indendentemente0, 1, ou 2 e cada n é indendentemente 1 ou 2;ou R3 e R4 juntos podem formar =NS(0)2R6, =N-R14,=N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia alquenileno li-near ou ramificada onde a cadeia alquileno é ligada ao car-bono ao qual R3 e R4 estão ligados por uma ligação dupla eR14 é uma heterociclicla opcionalmente substituída com al-quila, haloalquila ou -R9-OR6) ;cada R5 e R6 é indendentemente selecionado a partirde um grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcio-nalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente subs-tituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcio-nalmente substituída, heterociclicla opcionalmente substitu-ída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligdos ao mesmoátomo de hidrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo dehidrogênio ao qual estão ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramifica-da com uma ligação direta ou opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída; ecada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifica-da substituído opcionalmente, uma cadeia alquenileno linearou ramificada substituído opcionalmente ou uma cadeia alqui-nileno linear ou ramificada substituído opcionalmente;como um estereoisômero, um enantiômero, um tautô-mero do mesmo ou misturas do mesmo;ou um sal, um solvato ou um pró-fármaco famaceuti-camente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acorodo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que: p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado depirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tienila epirazinila;R1 é -R9-C (0) R6, -R9-C (0) 0R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(0) (0R6) 2, -R10-O-R10-OR6, hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquilalquila, heterociclilalquila, arila (substituídaopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em halo e -R9-C (0) OR6) , aralqui-la (substituída opcionalmente por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em halo, haloal-quila, heteroarila, -R9-OR6-R9-C (0) 0R6) , heteroarila (substi-tuída opcionalmente por um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo consistindo em alquila, halo, haloal-quila e -R9-OR6) , ou heteroarilalquila (substituída opcio-nalmente por um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6);cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, haloal-quenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (O) R5, onde cada um dos grupos cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclicla,heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N(R6)C(0)R5 e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, junto com os átomosdo anel heteroarila fundido a que são diretamente ligados,podem formar um anel fundido selecionado a partir do grupoconsistindo em cicloalquila, arila, heterociclicla e hetero-arila, e os grupos R2 restantes, se presentes, são como des-crito acima;R3 é independentemente selecionado de hidrogênio,halo, haloalquila, -R9-OR6, -R9-OC(0)R6, -R9-CN, -R9-N(R6)R6,-R9-C(0)R5, -R9-C(0)X, -R9-C(0)OR6 e -N (R6) C (0) OR6, onde X écloro ou bromo;R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, arila, aralquila, aralquinila,heteroarila, heteroarilalquila, -R9-C(0)R5, -N (R6) C (0) N (R5) R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-N (R6) C (0) OR6 e -Si(R6)3.onde cada um dos grupos arila, aralquinila, hete-roarila e heteroarilalquila para R4 é substituído opcional-mente por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo,haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6,-R9-C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1ou 2;ou R3 e R4, juntos, podem formar =NS(0)2R6, =N-R14,=N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia alquenileno li-near ou ramificada onde a cadeia alquenileno é ligada aocarbono a que R3 e R4 são ligados através de uma ligação du-- 15 pia e R14 é uma N-heterociclicla substituída opcionalmentepor alquila, haloalquila ou -R9-OR6) ;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclicla opcionalmente subs-tituída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 forem, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma ca-deia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substi-tuída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcio-nalmente substituída;e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno line-ar ou ramificada opcionalmente substituída ou uma aquinilenolinear ou ramificada opcionalmente substituída.

3. Composto, de acorod com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que:péO, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado depirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tienila epirazinila;R1 é alquila, arila ou aralquila, onde cada um dogrupo arila ou aralquila para R1 é substituído opcionalmentepor um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoconsistindo em halo, haloalquila, heteroarila, -R9-OR6 e -R9-C(0)OR6;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, arila, heterarila e -R9-OR6, onde cada um dos grupos arila e do heteroarila paraR2 é substituído opcionalmente por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em alquila, al-quenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (O) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-OC (O) R6;R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, arila, aralquinila, heteroari-la, heteroarilalquila, -R9-C(0)R5, -N (R6) C (0) N (R5) R6, -R9-N02,-R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6 e -Si (R6) 3, onde cada um dos gruposarila, aralquinila, heteroarila e heteroarilalquila para R4é substituído opcionalmente por um ou mais substituíntes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5,-R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclicla opcionalmente subs-tituída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

4. composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é O, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila, arila ou aralquila, onde cada um dogrupo arila ou do aralquila para R1 é substituído opcional-mente por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, haloalquila, heteroarila, -R9-OR6e -R9-C(0)OR6;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, arila, heterarila e -R9-OR6,onde cada um dos grupos arila e do heteroarilapara R2 é substituído opcionalmente por um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila,alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-la, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5,-R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-OC(0)R6;R4 é -R9-C(0)R5;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

5. composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que é seleciondo a partir do gru-po consistindo nos seguintes:-3-hidróxi-3-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona;-3-[2-(2-furil)-2-oxoetil]-3-hidróxi-l-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é aralquila (substituída opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, haloalquila, heteroarila, -R9-OR6 e -R9-C(0)OR6) ;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, arila, heteroarila e-R9-OR6, onde cada um dos grupos arila e heteroarila para R2é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N(R6)C(0)R5 e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-OC(0)R6;R4 é heterociclilalquila, heteroarila ou heteroa-rilalquila, cada um substituído opcionalmente por um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo consistindo emalquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalque-nila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroari-la, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N (R5) R6,-S (0) mR5, -R9-C (0) R5; -R9-C (0) OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5 e-N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclicla opcionalmente subs-tituída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CA-RACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é aralquila (substituída opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, haloalquila, heteroarila, -R9-OR6 e -R9-C(0)OR6) ;cada R2 é cada um independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em alquila, halo, fenila, benzo-dioxolila e -R9-OR6, R3 é hidrogênio, halo, -R9-OR6 ou -R9-0C(0)R6;R4 é heterociclilalquila, heteroarila ou heteroa-rilalquila, cada um substituído opcionalmente por um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo consistindo emhalo, heterociclicla, e -R9-OR6;cada R6 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcional-mente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substi-tuida, arila opcionalmente substituída, aralquila opcional-mente substituída, heterociclicla opcionalmente substituídae heteroarila opcionalmente substituída;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que:é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é aralquila (substituída opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, haloalquila, heteroarila consistindo, -R9-OR6e -R9-C(0)OR6) ;R3 é -R9-OR6;R4 é arila, aralquila ou aralquinila, onde cada umdos grupos arila, aralquila e aralquinila para R4 é substi-tuído opcionalmente por um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo consistindo em alquila, alquenila, al-quinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heteroci-clicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é aralquila (substituída opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, haloalquila, heterarila consistindo, -R9-OR6e -R9-C(0)OR6) ;R3 é -R9-OR6;R4 é arila, aralquila ou aralquinila.onde cada um dos grupos arila, aralquila e aral-quinila para R4 é substituído opcionalmente por um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo consistindo emhalo, oxo e -R9-OR6;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que:pé 0,1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila ou cicloal-quilalquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, haloal-quenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5.onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalqui-lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal-quila, heterarila e do heteroarilalquila para R2 é substitu-ído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionadosa partir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui-nila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, ondecada m é independentemente 01 1, ou 2 e cada n é independen-temente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com os átomosdo anel heteroarila a que são diretamente ligados, podemformar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila,heterociclicla e heteroarila, e os grupos R2 restantes, sepresentes, são como descrito acima;R3 é hidrogênio, halo ou -R9-OR6;R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, arila, aralquinila, heteroari-la, heteroarilalquila, -R9-C(0)R5, -R9-N (R6) C (0) OR6, -N(R6)C(0)N(R5)R6.-R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6, e -Si(R6)3, ondecada um dos grupos arila, aralquinila, heterarila e heteroa-rilalquila para R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituintes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6,-N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (O) nR5, onde cada m é independentemen-te 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de hidrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou cadeia alquinileno linear ou ramificada opcional-mente substituída.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado dopirrolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tienila e opirazinilaR1 é hidrogênio, alquila, haloalquila ou cicloal-quilalquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, haloal-quenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (0) R5.onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalqui-lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal-quila, heterarila e heteroarilalquila para R2 é substituídoopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquini-la, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla,heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN,-R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1ou 2 ;ou dois grupos R2 adjacentes, junto com os átomosdo anel heteroarila a que são diretamente ligados, podemformar um anel fundido selecionado cicloalquila, arila, he-terociclicla e heteroarila, e os grupos R2 restantes, sepresentes, são como descrito acima;R3 é hidrogênio ou -R9-OR6;R4 é heteroarila substituído opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila,haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila,aralquila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N (R5) R6, -S (0) mR5, -R9-C (0) R5; -R9-C (0) OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é in-dependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclicla opcionalmente subs-tituída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heteroci-clicla ou uma N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é hidrogênio ou -R9-OR6;R4 é heteroarila substituído opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em halo, -R9-OR6 e -N (R6) C (0) R5;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila;cada R é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é hidrogênio ou -R9-OR6;R4 é benzodioxolila substituído opcionalmente porum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo con-sistindo em halo e -R9-OR6;cada R6 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcional-mente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substi-tuida, arila opcionalmente substituída, aralquila opcional-mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída eheteroarila opcionalmente substituída;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que são slecionados a partir dogrupo consistindo no seguinte:- 3-(1,3-benzodioxol-5-il) -3- hidróxi-l-pentil-lH-pirrol [1,2-b]pirazol-2(3H)-ona;4- (1,3-benzodioxol-5-il) -4-hidróxi-6-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona;6- (1,3-benzodioxol-5-il) -6-hidróxi-4-pentil-4, 6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona;3- hidróxi-3- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona;3- hidróxi -3-(6- hidróxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona;3- hidróxi -3- (6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona;6- hidróxi-6- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona;3- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-1-pentil-l, 3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona;3- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona;3- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-1-pentil-l, 3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona;6- (6-hidróxi-l,3- benzodioxol-5-il)-4-pentil-4, 6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona;3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H- pirrol[2,3-b]piridin-2-ona;3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-b]piridin-2-ona;3-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona;6-(6-hidróxi-l,3-benzodioxol-5-il)-6-(hidroximetil)-4-pentil-4,6-diidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona;-3- (1,3- benzodioxol-5-il)-3-hidróxi-l-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona;e-3- (1,3- benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 10CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é hidrogênio, halo ou -R9-OR6;R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em -R9-C(0)R5 e -R9-N (R6)C(0)OR6;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituida ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que:é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila ou aralquila (substituída opcional-mente por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, haloalquila consistindo, -R9-OR6,heteroarila e -R9-C (0) OR6);R3 é -R9-C(0)X, -R9-C(0)OR6 e -R9-C (0) N (R5) R6 onde Xé brorno ou cloro;R4 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em -R9-C(0)R5 e heteroarila substituídosopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em halo e do R9-OR6 consistindo;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;partir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila ou aralquila substituída opcionalmen-te por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo e -R9-C (O) OR6;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, haloal-quenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, onde cada um dos grupos cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila,heterociclilalquila, heterarila e heteroarilalquila para R2é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N(R6)C(0)R5 e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, junto com os átomosdo anel heteroarila a que são ligados diretamente, podemformar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila,heterociclila e heteroarila, e os grupos R2 restantes, sepresentes, são como descrito acima;R3 e R4 juntos formam =NS(0)2R6, =N-R14, =N-0-R6 ou=R9a-C(0)R6, onde R9a é uma cadeia linear ou ramificada doalquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada ao carbono aque R3 e R4 são ligados com uma ligação dupla e um R14 estáum N-heterociclicla substituído opcionalmente pelo alquila,haloalquila ou -R9-OR6;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, piri-dinila, pirimidinila, tienila e pirazinila;R1 é alquila ou aralquila substituída opcionalmen-te por um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em halo e -R9-C (O) OR6;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo e do haloalquila;ou dois grupos R2 adjacentes, junto com os átomosdo anel heteroarila a que são diretamente ligados, podemformar um anel fundido selecionado do cicloalquila, o arila,o heterociclicla e o heteroarila, e os grupos R2 restantes,se presentes, são como descrito acima;R3 e R4 juntos formam =NS(0)2R6, =N-R14, =N-0-R6 ou=R9a-C(0)R6, onde R9a é uma cadeia linear ou ramificada doalquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada ao carbono aque R3 e R4 são ligados através de uma ligação dupla e R14 éum N-heterociclicla substituído opcionalmente pelo alquila,haloalquila ou -R9-OR6;cada R6 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila opcional-mente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substi-tuída , arila opcionalmente substituída, aralquila opcional-mente substituída, heterociclicla opcionalmente substituídae heteroarila opcionalmente substituída; e cada R9 é uma li-gação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificadaopcionalmente substituída, uma cadeia alquenileno linear ouramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alquini-leno opcionalmente substituída linear ou ramificada.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é O, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado apartir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, ti-enila e pirazinila;R1 é alquila;cada R2 é indendentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em halo, -R9-CN, -R9-N(R5)R6 e -N (R6) C (0) OR6;R4 é heteroarila substituído opcionalmente por umou mais substituintes selecionados a partir do grupo consis-tindo em alquila, halo, haloalquila, e -R9-OR6;cada R5 e R8 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6 são, cada um, ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido selecionado dopiridinila, do pirimidinila, do tienila e do pirazinila;R1 é alquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila e -R9-OR6;R3 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em halo, -R9-CN, -R9-N (R5) R6 e -N (R6) C(O)OR6;R4 é benzodioxolila substituída opcionalmente porum ou mais substituintes selecionados a partir do grupo con-sistindo em alquila, halo, haloalquila, e -R9-OR6;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;e cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia al-quileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, umacadeia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente subs-tituida ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opci-onalmente substituída.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrup consistindo no seguinte:- 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-flúor-l-pentil-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona;- 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-l-pentil-2,3-diidro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; e-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(benzilamino)-1-pentil-1, 3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona

22. Método para tratar, impedir ou melhorar umadoença ou uma condição de um mamífero selecionada a partirdo grupo consistindo em dor, depressão, doenças cardiovascu-lares, doenças respiratórias, e doenças psiquiátricas, ecombinações das mesmas, CARACTERIZADO pelo fato de que o re-ferido método compreende a administração ao mamifero em ne-cessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I):onde:p é O, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido ou um anel he-terociclicla fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclicla, -R9-C(0)R6,-R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P (0) (OR6) 2ou -R10-O-R10-OR6;ou R1 é aralquila substituída com -C(0)N(R7)R8onde:R7 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N (R5) R6, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila;ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio a que são liga-dos, formam um heterociclicla ou a um heteroarila;e onde cada arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila e grupo heteroarila para R7 e R8 são substituídos opci-onalmente por um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aral-quila, halo, haloalquila, -R9-CN, -do R9-OR6, heterocicliclae heteroarila;ou R1 é aralquila substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano,arila (substituída opcionalmente por ciano), aralquila(substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquila),heterociclicla e heteroarila;ou R1 é -R10-N (R11) R12, -R10-N (R13) C (0) R12 ou -R10-N (R11) C (0) N (R11) R12 onde:cada R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C (0) N (R5) R6, -R10-C(0)R6, -R10-OR6, ou -R10-CN;R13 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R6;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila para R11 e R12 são substituídosopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila do grupo, cicloalqui-la, arila, aralquila, halo, haloalquila, do nitro consistin-do, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclicla e heteroarila;ou R1 é heterociclicla alquila ou heteroarilalqui-la onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila é opcio-nalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo consistindo em alquila, halo, haloal-quila, -R9OR6, -R9-C(0)OR6, arila e aralquila;cada R2 é indendentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo,haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02,-R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5,-C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)0R5, -R9-C (O) N (R5) R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) OR6, -N (R6) C (S) OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S)N (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S (0)nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila,heterociclilalquila, heterarila e do heteroarilalquila paraR2 é substituído opcionalmente por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em alquila, al-quenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (O) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com o anelheteroarila fundido ou os átomos fundidos do anel heteroci-clicla a que são diretamente ligados, podem formar um anelfundido selecionado a partir do grupo consistindo em ciclo-alquila, arila, heterociclicla e heteroarila, e os grupos R2restantes, se presentes, são como descrito acima;R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haioalquenila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-la, aralquinila, heterociclicla, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, ~S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5,-C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)0R5, -R9-C (0) N (R5) R6,-C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) OR6,-N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5, -N(R6) S (0)nN(R5)R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (N=C (R5) R6)N (R5) R6, onde X é bromo ou cloro, cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1ou 2 ;e onde cada um de cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heterocicli-la, heterociclilalquila, heterarila, e dos grupos heteroari-lalquila para R3 e R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituintes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6,-N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemen-te 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;ou R3 e R4 juntos podem formar =NS(0)2R6, =N-R14,=N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia linear ou rami-ficada do alquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada aocarbono a que R3 e R4 são ligados através de uma ligação du-pla e R14 é um heterociclicla substituído opcionalmente poralquila, haloalquila ou -R9-OR6) ;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuida e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma ca-deia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substi-tuída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcio-nalmente substituída;.e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída, substituídos opcionalmenteem cadeia linear ou ramificada do alquenileno ou substituí-dos opcionalmente em cadeia linear ou ramificada do alquini-leno; como um estereoisômero, um enantiômero, um tautômerodo mesmo ou misturas do mesmo;ou um sal/ um solvato ou um pró-fármaco famaceuti-camente aceitável do mesmo.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença ou condiçãosão selecionadas do grupo que consiste em dor neuropática,dor inflamatória, dor visceral, dor do câncer, dor dequimioterapia, dor traumática, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor de parto, dor de trabalho de parto, bexiganeurogênica, colite ulcerativa, dor crônica, dorpersistente, dor mediada perifericamente, dor mediadacentralmente, cefaléia crônica, cefaléia de enxaqueca,cefaléia sisnusial, cefaléia de tensão, dor do membrofantasma, lesão do nervo periférico, dor associada comabstinênica de dependência a drogas narcóticas e combinaçõesdos mesmos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença ou condiçãoé selecionada a partir do grupo consistindo em dor associadacom o HIV, neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, neu-ralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensi-bilidade ao calor, tosarcoidose, síndrome do intestino irri-tável, doença de Crohn, dor associada à esclerose múltipla(EM) , esclerose lateral amiotrófica (ELA), neuropatia diabé-tica, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide,osteoartrite, arterosclerose, distonia paroxismal, sindrornesde miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cisti-ca, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotireoidismo,transtorno bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças rela-cionadas à toxina do canal de sódio, eritermagia familial,eritermagia primária, dor retal familial, câncer, dependên-cia a droga narcótica, epilepsia, ataques crônicos parciaise gerais, sindrome do pé agitado, arritimias, fiboromialgia,neuroproteção sob condições isquêmicas causadas pelo derrameou trauma neural, taqui-arritimias, fibirilação atrial e fi-brilação ventricular.

25. Método para o tratamento da dor com a inibiçãodo fluxo de ions através de um canal de sódio dependente devoltagem em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que re-ferido método compreende a administração ao mamífero em ne-cessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 189</formula>onde:p é O, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido ou um anel he-terociclila fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclicla, -R9-C(0)R6,-R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9OR6, -R9-CN, -R10-P (0) (OR6) 2 ou-R10-O-R10-OR6;ou R1 é aralquila substituída por -C(0)N(R7) R8onde:R7 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N (R5) R6, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila;ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio a que são liga-dos, formam uma heterociclicla ou heteroarila;e onde cada arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila e grupo heteroarila para R7 e R8 são substituídos opci-onalmente por um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aral-quila, halo, haloalquila, -R9-CN, -do R9-OR6, heterocicliclae heteroarila;ou R1 é aralquila substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano,arila (substituída opcionalmente por ciano), aralquila(substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquila) ,heterociclicla e heteroarila;ou R1 é -R10-N (R11) R12, -R10-N (R13) C (O) R12 ou -R10-N (R11) C (O) N (R11) R12 onde: cada R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C (0) N (R5) R6, -R10-C(O)R6, -R10-0R6, ou -R10-CN;R13 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C(0)R6;e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila e heteroarilalquila para R11 e R12 são substituídosopcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila,aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclicla e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquilaonde o heterociclilalquila ou o grupo heteroarila são subs-tituidos opcionalmente por um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo consistindo em alquila do grupo,halo, haloalquila, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arila e aralquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo,haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02,-R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5,-C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C (O) N (R5) R6, -C (S) N (R5) R6,-N (R6) C (O) R5, -N(R6)C(S)R5, -N (R6) C (O) OR6, -N (R6) C (S) OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N (R6) S (O) nR5, -N(Rs)S(0)nN(R5)R6, -R9-S (O) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila,heterociclilalquila, heterarila e heteroarilalquila para R2é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -N (R6) C (O) R5, eN (R6) S (O) nR5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com o anelheteroarila fundido ou os átomos fundidos do anel do hetero-ciclicla a que são diretamente ligados, podem formar um anelfundido selecionado do cicloalquila, o arila, o heterocicli-cla e o heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes,são como descrito acima;R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-la, aralquinila, heterociclicla, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5,-C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C (0) N (R5) R6,-C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N (R6) C (0) R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) OR6,-N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5,-N (R6) S (0)nN (R5) R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (N=C (R5) R6) N (R5) R6, onde X é bromo ou cloro, cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, he-terociclila, heterociclilalquila, heterarila, e heteroari-lalquila para R3 e R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituintes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6,-N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemen-te 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;ou R3 e R4 junto podem formar =NS(0)2R6, =N-R14, =N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia alquenileno linearou ramificada onde a cadeia alquenileno é ligada ao carbonoa que R3 e R4 são ligados através de uma ligação dupla e R14é um heterociclicla substituído opcionalmente por alquila,haloalquila ou -R9-OR6) ;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma ca-deia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substi-tuida ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcio-nalmente substituída;e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída, substituídos opcionalmenteem cadeia linear ou ramificada do alquenileno ou substitui-dos opcionalmente em cadeia alquinileno linear ou cadeia ra-mificada; como um estereoisômero, um enantiômero, um tautô-mero do mesmo ou misturas do mesmo;ou um sal, um solvato ou um pró-fármaco famaceuti-camente aceitável do mesmo.

26. Método de diminuir o fluxo de ions através deum canal de sódio dependente de voltagem em uma célula em ummamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que referido métodocompreende contatar a célula com um composto de fórmula (1):(I)onde:p é 0, 1, 2, 3 ou 4;são um anel heteroarila fundido ou um anel heterociclila fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alqui-nila, haloalquila, arila, aralquila, aralquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclicla, -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6.-R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O) (OR6) 2 ou-R10-O-R10-OR6;ou R1 é aralquila substituída por -C(0)N(R7) R8 onde:R7 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N (R5) R6, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila;ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio a que são liga-dos, formam um heterociclicla ou a um heteroarila;e onde cada arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila e grupo heteroarila para R7 e R8 são substituídos opci-onalmente por um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aral-quila, halo, haloalquila, -R9-CN, -do R9-OR6, heterocicliclae heteroarila;ou R1 é aralquila substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano,arila (substituída opcionalmente por ciano), aralquila(substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquila),heterociclicla e heteroarila;ou R1 é -R10-N (R11) R12, -R10-N (R13) C (O) R12 ou -R10-N (R11) C (O) N (R11) R12 onde:cada R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cia, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C (0) N (R5) R6, -R10-C(O)R6, -R10-0R6, ou -R10-CN;R13 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R6;e onde os grupos de cada arila, aralquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilal-quila, heteroarila e heteroarilalquila para R11 e R12 sãosubstituídos opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, ciclo-alquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R9-CN,-R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclicla e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquilaonde o grupo heterociclilalquila ou heteroarila é substitui-do opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arila e aralquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo,haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-NÜ2,-R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5,-C (R5) 2C (O) R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C (O) N (R5) R6, -C(S)N(R5)R6, -N (R6) C (O) R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (O) OR6, -N (R6) C (S) OR5,-N (R6) C (O) N (R5) R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N (R6) S (O) nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S (O) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 ecada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila,heterociclilalquila, heterarila e do heteroarilalquila paraR2 é substituído opcionalmente por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em alquila, al-quenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com o anelheteroarila fundido ou os átomos fundidos do anel do hetero-ciclicla a que são diretamente ligados, podem formar um anelfundido selecionado do cicloalquila, o arila, o heterocicli-cla e o heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes,são como descrito acima;R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-la, aralquinila, heterociclicla, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)raR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5,-C (R5)2C (O) R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C (O) N (R5) R6,-C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (O) OR6,-N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (O) nR5,-N (R6) S (0)nN (R5) R6, -R9-S (O) nN (R5) R6, , -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, and-N (R6) C (N=C (R5) R6) N (R5) R6, onde X é bromo ou cloro, cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2 ;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, he-terociclila, heterociclilalquila, heterarila, e heteroari-lalquila para R3 e R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituintes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N (R5) R6, -S (O) mR5, -R9-C (O) R5; -R9-C (O) OR6, -R9-C (O) N (R5) R6,-N (R6) C (O) R5, e -N (R6) S (O) nR5, onde cada m é independentemen-te 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;ou R3 e R4 juntos podem formar =NS(0)2R6/ =N-R14,=N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia linear ou rami-ficada do alquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada aocarbono a que R3 e R4 são ligados através de uma ligação du-pla e R14 é um heterociclicla substituído opcionalmente peloalquila, haloalquila ou -R9-OR6) ;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma ca-deia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substi-tuída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcio-nalmente substituída;e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída, substituídos opcionalmenteem cadeia linear ou ramificada do alquenileno ou substitui-dos opcionalmente em cadeia linear ou ramificada do alquini-leno; como um estereoisômero, um enantiômero, um tautômerodo mesmo ou misturas do mesmo;ou um sal, um solvato ou um pró-fármaco famaceuti-camente aceitável do mesmo.

27. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitá-vel e um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 200</formula> p é 0, 1, 2, 3 ou 4;é um anel heteroarila fundido ou um anel he-terociclila fundido;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila,cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclicla, -R9-C(0)R6,-R9-C(0)OR6, -R9-C (O) N (R5) R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O) (OR6)2ou -R10-O-R10-OR6;ou R1 é aralquila substituída por -C(0)N(R7)R8onde:R7 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; eR8 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N (R5) R6, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila;ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio a que são liga-dos, formam um heterociclicla ou a um heteroarila;e onde cada arila, aralquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, heterociclicla, heterociclilalquila, heteroa-rila e grupo heteroarila para R7 e R8 são substituídos opci-onalmente por um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aral-quila, halo, haloalquila, -R9-CN, -do R9-OR6, heterocicliclae heteroarila;ou R1 é aralquila substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo em -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano,arila (substituída opcionalmente por ciano), aralquila(substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquila),heterociclicla e heteroarila;ou R1 é -R10-N (R11) R12, -R10-N (R13) C (O) R12 ou -R10-N (R11) C (O) N (R11) R12 onde:cada R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;cada R12 é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicli-cla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R10-OC(O)R6, -R10-C (O) OR6, -R10-C (0) N (R5) R6, -R10-C(0)R6, -R10-OR6, ou -R10-CN;R13 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou - C (0) R6;e onde os grupos de cada arila, aralquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, heterociclicla, heterociclilal-quila, heteroarila e heteroarilalquila para R e R sãosubstituídos opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, ciclo-alquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R9-CN,-R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclicla e heteroarila;ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquilaonde o heterociclilalquila ou o grupo heteroarila são subs-tituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo consistindo em alquila do grupo,halo, haloalquila, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arila e aralquila;cada R2 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo,haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, aralquila, aralquenila, heterociclicla, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02,-R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S (0) 01R5, -R9-C(0)R5;C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)0R5, -R9-C (0) N (R5) R6,-C(S)N(R5)R6, -N (R6) C (0) R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) 0R6,N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5,-N (R6) S (0)nN (R5) R6, -R9-S (0) nN (R5) R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (=N-CN) N (R5) R6, onde cada m é independentemente 0, 1,ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila,heterociclilalquila, heterarila e heteroarilalquila para R2é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alque-nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila,heterociclicla, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6, -N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5,onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é inde-pendentemente 1 ou 2;ou dois grupos R2 adjacentes, juntos com o anelheteroarila fundido ou os átomos fundidos do anel do hetero-ciclicla a que são diretamente ligados, podem formar um anelfundido selecionado do cicloalquila, o arila, o heterocicli-cla e o heteroarila, e os grupos R2 restantes, se presentes,são como descrito acima;R3 e R4 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-la, aralquinila, heterociclicla, heterociclilalquila, hete-roarila, heteroarilalquila, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5,-C(R5)2C(0)RS, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)0R5, -R9-C (0) N (R5) RS,-C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N (R6) C (S) R5, -N (R6) C (0) OR6,-N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N (R6) C (S) N (R5) R6, -N (R6) S (0) nR5,-N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N (R6) C (=NR6) N (R5) R6, e -N (R6) C (N=C (R5) R6)N (R5) R6, onde X é bromo ou cloro, cada m éindependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1ou 2 ;e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloal-quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, he-terociclila, heterociclilalquila, heterarila, e heteroari-lalquila para R3 e R4 é substituído opcionalmente por um oumais substituíntes selecionados a partir do grupo consistin-do em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ha-loalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-quila, aralquenila, heterociclicla, heterociclilalquila, he-teroarila, heteroarilalquila, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6,-R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C (0) N (R5) R6,-N (R6) C (0) R5, e -N (R6) S (0) nR5, onde cada m é independentemen-te 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;ou R3 e R4 juntos podem formar =NS(0)2R6/ =N-R14,=N-0-R6 ou =R9a-C(0)R6 (onde R9a é uma cadeia linear ou rami-ficada do alquenileno onde a cadeia alquenileno é ligada aocarbono a que R3 e R4 são ligados através de uma ligação du-pia e R14 é um heterociclicla substituído opcionalmente peloalquila, haloalquila ou -R9-OR6) ;cada R5 e R6 são independentementes selecionados apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila op-cionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substi-tuída e heteroarila opcionalmente substituída;ou quando R5 e R6, cada um, forem ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, então R5 e R6, juntos com o átomo denitrogênio a que são ligados, podem formar uma N-heterociclicla ou uma N-heteroarila;cada R9 é uma ligação direta ou uma cadeia alqui-leno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma ca-deia alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substi-tuída ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;e cada R10 é uma cadeia alquileno linear ou ramifi-cada opcionalmente substituída, substituídos opcionalmenteem cadeia linear ou ramificada do alquenileno ou substituí-dos opcionalmente em cadeia linear ou ramificada do alquini-leno; como um estereoisômero, um enantiômero, um tautômerodo mesmo ou misturas do mesmo;ou um sal, um solvato ou um pró-farmaco famaceuti-camente aceitável do mesmo.