BRPI0609984A2

BRPI0609984A2 - uso de zolpidem ou um sal do mesmo

Info

Publication number: BRPI0609984A2
Application number: BRPI0609984-0A
Authority: BR
Inventors: Nikhilesh Singh; Sathasivan Indiran Pather
Original assignee: Transcept Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2010-05-18
Also published as: EP1883408A2; MX2007014679A; US20070123562A1; CA2609330A1; US20060281783A1; JP2013040175A; JP2008542299A; US8242131B2; HK1118203A1; KR20080031208A; KR20130042041A; IL187309A0; AU2006249761A1; WO2006128022A3; NZ563979A; US20070066643A1; US20060276501A1; EP1883408A4; WO2006128022A2; IL229039A0

Abstract

USO DE ZOLPIDEM OU UM SAL DO MESMO. A presente invenção fornece composições e métodos para tratar da insónia durante a noite sem efeitos sedativos residuais após o despertar, mediante a administração de baixas doses (cerca de 5 mg ou menos) de zolpidem ou um sal do mesmo.

Description

"USO DE ZOLPEDEM OU UM SAL DO MESMO"REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade para o Pedido ProvisórioU.S. n2 60/684.842, depositado em 25 de maio de 2005, Pedido ProvisórioU.S. ne 60/741.673, depositado em 1 de dezembro de 2005, Pedido Provisórion2 60/788.340, depositado em 31 de março de 2006, e Pedido Provisório U.S.n2 60/788.249, depositado em 31 de março de 2006, cujos teores são aquiincorporados como referência em sua totalidade, para todos os fins.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Até recentemente, a literatura médica vinha reconhecendoquatro tipos de insônia, incluindo a insônia no começo do sono (por exemplo,a dificuldade em adormecer na hora de dormir), a incapacidade de manter osono (por exemplo, novo ambiente, síndrome da primeira noite no hotel).Entretanto, de acordo com o levantamento do "Sono na América" de 2005 daNational Sleep Foundation, cerca de 20% dos respondentes totais e cerca de50% dos respondentes que se reportam aos sintomas de insônia queixando-sede que acordam cedo demais e tendo dificuldades de retornar a dormir pelomenos em poucas noites por semana (resultados disponíveis na worldwideweb em sleepfoundation.org). Este tipo de insônia inclui a insônia "durante anoite", a,insônia "tarde da noite", a insônia do "despertar prolongado apóscomeçar a dormir", a incapacidade de "manter o sono", e a insônia que sesegue após acordar "durante a noite", cada uma das quais tendo umcomponente de sono interrompido.

Mais particularmente, os pacientes com insônia "durante anoite" (MOTN) geralmente não têm problemas inicialmente em adormecer,mas acordam antes do seu horário pretendido de despertar (durante seuhorário de dormir normal), usualmente com cerca de 3 a 4 horas do seuperíodo de sono restante. Estes pacientes necessitam de uma intervenção detratamento que deve reduzir seu período de vigília durante seu período desono, depois despertando sem deixar efeitos sedativos residuais pela manhã.Infelizmente, as medicações hipnóticas presentemente disponíveis sãoinadequadas para tratar da insônia MOTN porque eles são lentos para induziro sono (por exemplo, zaleplon) e/ou requerem administração cerca de 7 a 9horas antes de deitar-se para evitar sonolência pela manhã (por exemplo,formas de dosagem disponíveis de zolpidem, eszopiclone e zopiclone).Igualmente, a administração de hipnóticos mais presentemente disponíveis éprofilática, resultando em medicação desnecessária e excesso de medicação apessoas que requeiram tratamento para sua insônia MOTN umas poucasnoites por semana.

Obviamente, permanece uma necessidade de tratamentosapropriados para pessoas com a insônia MOTN. A presente invenção satisfaza esta e a outras necessidades.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção prove composições e métodos para tratarda insônia MOTN com zolpidem ou um sal do mesmo.

Em um aspecto, a presente invenção prove uma composiçãosólida de dosagem unitária para o tratamento da insônia MOTN, acomposição compreendendo uma quantidade eficaz de zolpidem ou um saldeste, formulada para liberação do zolpidem através da mucosa oral de umpaciente, em que a quantidade eficaz seja uma quantidade de menos do que1,30 x 10"5 moles de zolpidem, e seja uma quantidade suficiente para produziruma concentração de plasma entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/mldentro de 20 minutos da administração, avaliada em uma populaçãoapropriada de pacientes.

Em outro aspecto, a presente invenção prove uma composiçãosólida de dosagem unitária para o tratamento da insônia MOTN, acomposição compreendendo uma quantidade de zolpidem ou um sal domesmo, eficaz para produzir sono dentro dos 30 minutos da dosagem a umpaciente, mas que não produza efeitos sedativos residuais quando o pacienteseja desperto em um momento cerca de 4 horas após a dosagem, quando acomposição seja avaliada em uma população apropriada de pacientes.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica adequada para absorção pela mucosa oral notratamento da insônia MOTN, a composição compreendendo de cerca de 0,5mg a cerca de 4,0 mg de zolpidem ou um sal do mesmo e um excipientefarmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica sólida para liberação através da mucosa oral, para otratamento da insônia, compreendendo zolpidem em uma quantidade demenos do que 5 mg e um tampão.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica sólida para liberação através da mucosa oral, paratratar da insônia, compreendendo zolpidem em uma quantidade de menos doque 5 mg e um tampão binário.

Em outro aspecto relacionado, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica sólida de dosagem unitária, compreendendo umadose de semi-tartarato de zolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mge um sistema de tampão binário capaz de elevar o pH da saliva de umpaciente a um pH maior do que cerca de 8,5, independente do pH inicial dasaliva, em que a composição seja formulada para liberação do zolpidematravés da mucosa oral do paciente.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica para tratar da insônia, compreendendo zolpidem,em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica para tratar da insônia, compreendendo zolpidem emuma quantidade de menor do que 5 mg e um tampão binário, em que acomposição seja formulada para liberação do zolpidem através da mucosaoral e o tampão binário produza um pH da saliva de pelo menos 8,5,independente do pH inicial da saliva.

Em outro aspecto, a presente invenção prove um método paratratar insônia, o método compreendendo:

administrar a um paciente que desperte do sono e deseje voltara dormir dentro de 30 minutos e durma por menos do que 5 horas, umacomposição de dosagem unitária única compreendendo uma quantidade eficazde zolpidem ou um sal do mesmo, formulada para liberação do zolpidematravés da mucosa oral do paciente, em que a quantidade eficaz seja umaquantidade de menos do que 1,30 x 10"5 moles de zolpidem, e seja umaquantidade suficiente para produzir uma concentração de plasma entre cercade 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de 20 minutos da administração,avaliada em uma população apropriada de pacientes.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece ummétodo de tratamento da insônia MOTN em um paciente, o métodocompreendendo:

administrar ao paciente uma composição farmacêuticacompreendendo zolpidem ou um sal do mesmo, em uma quantidade de menosdo que 1,30 x 10"5 moles de zolpidem.

em que a administração seja em uma base conforme ascircunstâncias, e em que a liberação do zolpidem ocorra através da mucosaoral do paciente para produzir um nível sangüíneo de zolpidem no pacienteentre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração, e menos do que 20 ng/ml de uma vez 4 horas após aadministração.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção prove um métodopara tratar insônia em um paciente, o método compreendendo:

administrar ao paciente uma composição farmacêuticacompreendendo zolpidem ou um sal do mesmo,

em que a composição proporcione a liberação do zolpidematravés da mucosa oral do paciente, em que o paciente seja um indivíduo queacordo do sono e deseje prosseguir dormindo por menos do que 5 horas, e emque a composição produza sono dentro de 30 minutos da dosagem, e a doseseja tal que não produza efeitos sedativos residuais quando o paciente acordeem um período de 4 horas após a dosagem.

Em um outro aspecto, a presente invenção prove um métodopara tratar insônia em um indivíduo, o método compreendendo:

administrar uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão, a umpaciente que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos do que5 horas,

em que a composição farmacêutica proporcione a liberação dozolpidem através da mucosa oral do paciente, e em que seja obtido um nívelsangüíneo de zolpidem no paciente entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50ng/ml dentro de cerca de 20 minutos da administração.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece ummétodo para tratar insônia, o método compreendendo as etapa de:

prover uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade menor do que 5 mg e um tampão, a um pacienteque desperte do sono e deseje continuar dormindo por menos do que 5 horas;e

administrar a composição farmacêutica sólida ao paciente paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente,

em que o nível sangüíneo de zolpidem no paciente se situeentre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece ummétodo de tratamento da insônia, o método compreendendo:

administrar uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário, aum paciente que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos doque 5 horas,

em que a composição farmacêutica sólida proporcione aliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente, na qual acomposição farmacêutica sólida se dissolva ou se desintegre em cerca de 2minutos ou menos na boca do paciente, e em que o tampão binário eleve o pHda saliva na boca do paciente a um pH mais elevado do que cerca de 9,0.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção prove ummétodo de tratamento da insônia, o método compreendendo as etapas de:

fornecer uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg, e um tampão binário, aum paciente que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos doque 5 horas; e

administrar a composição farmacêutica sólida ao paciente paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente.

em que a composição farmacêutica sólida se dissolva oudesintegre em cerca de 2 minutos ou menos na boca do paciente, e em que otampão binário eleva o pH da saliva na boca do paciente a um pH maiselevado do que cerca de 9,0.

Outros objetos, aspectos e vantagens da presente invençãoserão evidentes a uma pessoa habilitada na técnica, a partir das seguintesdescrição detalhada e figuras.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 apresenta os perfis médios do tempo deconcentração do plasma (SEM) de uma pastilha sublingual de zolpidem de 1,0mg, 1,75 mg e 3,5 mg, da presente invenção.A Figura 2 apresenta os perfis previstos em relação aos perfisplasmáticos observados, de uma pastilha sublingual de zolpidem de 1,0 mg,1,75 mg e 3,5 mg, da presente invenção.

A Figura 3 apresenta as classificações do Teste de Substituiçãode Símbolos Digitais (Digit Symbol Substitution Test) (DSST) de umapastilha sublingual de zolpidem de 1,0 mg, 1,75 mg e 3,5 mg, da presenteinvenção, como uma função do tempo.

A Figura 4 apresenta as classificações do DSST de umapastilha sublingual de zolpidem de 1,0 mg, 1,75 mg e 3,5 mg, da presenteinvenção, como uma função da concentração plasmática.

A Figura 5 apresenta uma comparação das classificações doDSST de uma pastilha sublingual de zolpidem da presente invenção com 5mg e 10 mg de Ambien® peroral (PO) conforme relatado na literatura.

A Figura 6 apresenta as classificações da Escala AnálogaVisual (Visual Analog Scale) (VAS) de uma pastilha sublingual de zolpidemde 1,0 mg, 1,75 mg e 3,5 mg da presente invenção.

A Figura 7 apresenta a alteração nas classificações do tempode reação, medidas por um Teste de Vigilância Psicomotora (PsychomotorVigilance Test) (PVT) de uma pastilha sublingual de zolpidem de 1,0 mg,1,75 mg e 3,5 mg da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

I. GERAL

A presente invenção fornece composições e métodos paratratar da insônia, particularmente a insônia MOTN, com o uso de doses dezolpidem ou um sal deste, terapeuticamente eficazes, mediante a liberação dozolpidem através da mucosa oral. A presente invenção baseia-se, em parte, nasurpreendente descoberta de que as doses baixas de zolpidem, quandoformuladas para liberação através de mucosa oral, podem induzir o começorápido do sono sem efeitos sedativos residuais após despertar 2 a 4 horas maistarde. As vantagens de se tomar uma quantidade de baixa dose de zolpidem(por exemplo menos do que 5 mg ou 1,30 x IO"5 moles) para neutralizar ainsônia MOTN, incluem a rápida ação para induzir o sono, tratamento emuma base conforme as circunstâncias para evitar medicação excessiva edesnecessária, e nenhum ou mínimo efeito sedativo residual após o despertar.

Embora existam vários tipos de formas de dosagem, as formasde dosagem sólidas para administração oral talvez estejam entre as maispreferidas pelos pacientes, e entre as mais predominantemente usadas. Muitasdas formas de dosagem são medicamentos formulados como tabletes oucápsulas, que são engolidas. Entretanto, as formulações engolidas têm váriasdesvantagens, incluindo as perdas de medicamento durante o primeirometabolismo de passagem hepática, durante a degradação enzimática dentrodo trato gastrintestinal, e durante a absorção aos tecidos não objetivados.

Estas perdas de medicamento não apenas aumentam a variabilidade naresposta ao medicamento, mas também com freqüência requerem que omedicamento seja dado em maiores doses iniciais. Ainda mais, quanto omedicamento tem de passar através do sistema gastrintestinal de modo aoentrar na corrente sangüínea, o tempo para se obter um efeito terapêutico podeser bem longo, tipicamente ao redor de quarenta e cinco minutos ou mais.

A liberação do medicamento através das membranas mucosasda cavidade oral tem certas vantagens, por causa das propriedades da própriamucosa oral. Por exemplo, as membranas mucosas da cavidade oral sãoaltamente vascularizadas e bem supridas com sítios de drenagem linfática. Emgeral, as membranas mucosas da cavidade oral podem ser divididas em cincoregiões principais: A região sublingual, a região da cavidade bucal, asgengivas (região gengival), o céu da boca (palatal), e o revestimento doslábios. Estas regiões diferem uma das outras com relação à sua anatomia, àpermeabilidade ao medicamento, e à resposta fisiológica aos medicamentos.

Por exemplo, em termos de permeabilidade, a sublingual é mais permeável doque a bucal, a qual é mais permeável do que a palatal. Esta permeabilidadebaseia-se geralmente na espessura relativa e no grau de ceratinização destasmembranas, com a mucosa sublingual sendo relativamente fina e nãoceratinizada, a mucosa bucal sendo mais espessa e não ceratinizada, e amucosa palatal sendo intermediária na espessura, porém ceratinizada.

Conseqüentemente, em certos aspectos, a presente invençãofornece formas de dosagem sólidas contendo baixas doses de zolpidem (porexemplo tabletes de dissolução, pastilhas etc.) e métodos para tratar dainsônia MOTN mediante a administração de tais composições à mucosa oralpara liberar e facilitar a absorção de uma porção substancial da dose atravésdos tecidos da cavidade bucal e/ou sublingual. Em algumas formas derealização, as formas de dosagem sólidas aqui descritas facilitam a absorçãobucal e/ou sublingual por causa da presença de um sistema de tampão (porexemplo um sistema de tampão de bicarbonato/carbonato). Sem que se estejaligados a qualquer teoria particular, o sistema de tampão pode promover aconversão in situ de uma forma hidrofílica (isto é, carregada) do zolpidem(por exemplo, o semi-tartarato de zolpidem) em sua forma lipofilica de baselivre (isto é, neutra), o qual penetra nas membranas lipídicas na mucosa oralmais facilmente do que a forma de sal. Como um resultado, tanto os pacientesnão idosos quanto os mais idosos podem beneficiar-se tomando uma dosesubstancialmente menor de zolpidem (por exemplo, cerca de 3,5 mg para osnão idosos; cerca de 1,75 mg para os mais idosos) em comparação com a dosecorrentemente mais baixa aprovada de 5 mg, dessa forma induzindorapidamente o sono sem efeitos sedativos residuais após despertar.

É também desejável reduzir a variabilidade na liberação domedicamento. Surpreendentemente, isto pode ser obtido pela utilização de umsistema de tampão binário capaz de obter e sustentar um pH final na cavidadeoral, independente do pH inicial. Conseqüentemente, as composições paraliberar o zolpidem ou um sal do mesmo, através da mucosa oral, tendo umsistema de tampão que produza um pH final, independente do pH inicial, eque sustente esse pH final por um dado período de tempo, são particularmentedesejáveis, e são aqui dispostas.

II. DEFINIÇÕES

Como aqui usados, os seguintes termos e expressões têm ossignificados a eles atribuídos, a menos que de outra forma especificado.

A expressão "distúrbio do sono" refere-se a um padrão de sonointerrompido que se origina de muitas causas, incluindo, sem limitação, osmecanismos disfuncionais do sono, as anormalidades nas funções fisiológicas

durante o sono, as anormalidades do relógio biológico, e as perturbações dosono que são induzidas por fatores extrínsecos ao processo de dormir. Emparticular, a expressão inclui distúrbios associados com dificuldades em ficaradormecido e/ou de cair no sono, tal como a insônia (por exemplomomentânea, de curto prazo e crônica), a síndrome de fase retardada do sono,o distúrbio do sono de dependência hipnótica, e o distúrbio do sono dedependência de estimulantes; distúrbios associados com dificuldades em estardesperto, tais como a apnéia de sono, a narcolepsia, a síndrome das pernasinquietas, apnéia de sono obstrutiva, apnéia central de sono, hipersoniaidiopática, distúrbio do sono associado com a fraqueza muscular respiratória;distúrbios associados com dificuldades em aderir a um programa regular desono, tal como a incapacidade de perceber o estado de sono, o distúrbio desono por mudança de trabalho, síndrome de crônica por mudança de fusohorário, e síndrome de vigília irregular; distúrbios associados comcomportamentos anormais, tais como o distúrbio de terror de sono (isto é,parassonia) e sonambulismo; e outros distúrbios tais como o bruxismo duranteo sono, a fibromialgia e os pesadelos.

O termo "insônia" refere-se a um distúrbio do sonocaracterizado por sintomas que incluem, sem limitação, a dificuldade emadormecer, a dificuldade em permanecer adormecido, a insônia intermitentee/ou o despertar cedo demais. O termo também inclui os sintomas durante odia, tais como a sonolência, a ansiedade, a concentração prejudicada, amemória enfraquecida e a irritabilidade. Tipos de insônia adequados para otratamento com as composições da presente invenção incluem, sem limitação,a insônia passageira, a de curto prazo e a crônica. A expressão "insôniapassageira" refere-se à insônia que dura umas poucas noites. A expressão"insônia de curto prazo" refere-se à insônia que dura cerca de duas a cerca dequatro semanas. A expressão "insônia crônica" refere-se à insônia que durapelo menos um mês.

A expressão "insônia do despertar prolongado após começar adormir" refere-se à condição em que um paciente, após adormecer, acorda etem dificuldade em retornar a dormir, independente do número de horas emque permaneça na cama. "Insônia do despertar prolongado após começar adormir" inclui a insônia durante a noite, a insônia tarde da noite" e a insôniaque se segue após acordar "durante a noite".

Como aqui usada, a expressão "insônia durante a noite" ou"insônia MOTN" refere-se à condição em que um paciente, após adormecer,desperta e tem dificuldade de voltar a dormir. Tipicamente, o paciente temcerca de 5 horas de período de sono ou de tempo remanescente na cama,embora em alguns indivíduos apenas 4 horas, 3 horas ou 2 horas de períodode sono possam restar. Uma pessoa habilitada na técnica observará que aexpressão durante a noite refere-se a uma parte intermediária do período desono do indivíduo, ao invés de um período específico de um fuso horário, diaou noite. Por exemplo, um trabalhador de turno que deve normalmente dormirde 8 horas da manhã até 3 ou 4 da tarde, pode ainda apresentar insôniaMOTN, quando seu período de sono seja interrompido durante as horasnormais da luz do dia. A insônia MOTN pode ser passageira, de curto tempo,ou crônica.

A expressão "tempo na cama" refere-se à quantidade de tempoque um indivíduo despende em uma posição deitada (por exemplo, deitado nacama ou reclinado em uma cadeira) pretendendo dormir.

A expressão "período de sono" refere-se ao tempo em que umindivíduo passa dormindo. O período de sono pode ser contínuo oudescontínuo.

"Eficiência do sono" refere-se ao período de sono total que umindivíduo experimenta durante seu tempo na cama. A eficiência do sono émedida pela seguinte equação:

100*(período de sono total (TST)/tempo total na cama).

A expressão "efeitos sedativos residuais" refere-se aosentimento subjetivo de sedação do paciente após o despertar.Adicionalmente, a expressão pretende referir-se a uma população de pacientescomo se observa, por exemplo, em uma prova clínica, ao invés de a umexemplo de paciente único. Os efeitos sedativos residuais também podem seravaliados com o uso de um ou mais de qualquer um dentre vários testes queexplorem o desempenho psicomotor, a atenção, o processamento dainformação, e a memória usada por aqueles de experiência na técnica,incluindo, por exemplo, um Teste de Latência do Sono (SLT), um TesteAnálogo Visual (VAT), um Teste de Substituição de Símbolos Digitais(DSST), um Teste de Copiar Símbolos (SCT), um teste de limiar de FusãoCrítica de Bruxuleio (CFF), um teste do tempo de Reação Simples (visual ouauditivo; SRT), um teste do Tempo de Reação de Escolha (CRT), um Testede Aprendizado da Palavra (WLT), um Teste de Rastreamento Crítico (CTT),um Teste de Atenção Dividida (DAT), um teste de cancelamento de dígito ouletra, estadiamento do sono através de medições polissonográficas (PSG),teste da Tarefa de Desempenho Contínuo (CPT), Teste de Latência do SonoMúltiplo (MSLT), um teste de Processamento Rápido da Informação Visual(RVIP), um teste do cálculo mental, um teste do domínio corporal, um testedo desempenho de direção, e outros. As diretrizes para um Teste de Latênciado Sono são publicadas em Sleep (1986) 9: 519-524. Os testes acima listadossão descritos, por exemplo, em Walsh et ai, (2000) Clin Neuropharm 23: 17-21; Verster et ai, (2002) J Clin Psychopharm 22: 576-583; Patat et ai, (2001)Human Psychopharm 16: 369-392; e Hindmarch et al., (2001) HumanPshychopharm 16: 159-167. Como um resultado, uma quantidade quesubstancialmente evite ou não produza efeitos sedativos residuais em umaquantidade que possibilite que um indivíduo, após despertar em seguida aoperíodo de sono, experimente satisfatoriamente em pelo menos um dos testesacima, preferivelmente em pelo menos dois ou três dos testes acima, e o maispreferível em pelo menos quatro dos testes acima.

Alternativamente, uma quantidade que substancialmente eviteou não produza efeitos sedativos residuais pode ser objetivamente medidapela determinação dos níveis de plasma ou de soro do zolpidem em um pontodo tempo apropriado. Em particular, os efeitos sedativos residuais serãoessencialmente extinguidos quando os níveis plasmáticos do zolpidem doindivíduo caiam abaixo de cerca de 20 ng/ml. Demais disso, este testeobjetivo refere-se a uma concentração média plasmática ou sérica dozolpidem em uma população de pacientes. Tendo em vista ser esperada umavariabilidade entre os pacientes, vários pacientes podem responder comotendo efeitos sedativos residuais mesmo em baixas concentrações plasmáticasou séricas do zolpidem.

As expressões "quantidade terapeuticamente eficaz" ou"quantidade eficaz" referem-se à quantidade de zolpidem que é capaz de obterum efeito terapêutico em um indivíduo em necessidade deste tratamento. Porexemplo, uma quantidade eficaz de zolpidem pode ser a quantidade que sejacapaz de prevenir ou aliviar um ou mais dos sintomas associados com ainsônia MOTN. É importante observar que uma curva de tempo daconcentração plasmática para qualquer dado medicamento é ilustrativa dequatro, muito freqüentemente sobrepondo-se, eventos cinéticos que decidem odestino do medicamento dentro do corpo após ele ter sido administrado. Osquatro eventos são a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção. Afase de absorção domina no começo, enquanto a fase de distribuição dominano momento da concentração de pico, e as fases de metabolismo e excreçãodominam os estágios de desaparecimento remanescentes do medicamento. Operfil de atividade sedativa-hipnótica do zolpidem pode ser previsto de suacurva de tempo da concentração plasmática [Greenblatt et al., Clin.Pharmacol. Therap. 64: 553 (1998)]. Em geral, as concentrações plasmáticasentre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml, que são suficientes para induzir osono, ocorrem durante a fase de absorção do medicamento, mas este não énecessariamente a concentração de pico. Uma vez o zolpidem seja absorvidoe distribuído, as concentrações plasmáticas serão reduzidas com o tempo.Quando esta última fase de distribuição, do metabolismo e da excreção domedicamento, resulta em concentrações de zolpidem abaixo de cerca de 20ng/ml, os efeitos sedativos residuais do medicamento serão essencialmenteextinguidos. Este nível dependerá, até certo ponto, da idade do paciente, daeficiência hepática e da dose inicial. Geralmente, quanto às composições emétodos aqui descritos, a atividade sedativo-hipnótica não persiste, uma vezos níveis plasmáticos tenham caído abaixo de cerca de 20 ng/ml, por causa daconcorrência da depleção contínua do medicamento no corpo e satisfação dasnecessidades de sono do ciclo de dormir-acordar do corpo.

O termo "biodisponibilidade" refere-se à taxa e/ou extensãoem que um medicamento seja absorvido ou se torne disponível ao sítio detratamento no corpo. A eficácia do MOTN do zolpidem também pode sermelhorada melhorando-se a biodisponibilidade ou a absorção do zolpidem,por exemplo em uma taxa de cerca de 0,1 ng/ml por minuto.

Os termos "dissolve" ou "dissolução" referem-se à conversãode uma porção da forma de dosagem sólida em uma forma de solução ou depasta. A quantidade da forma de dosagem sólida que se dissolve através deum período de tempo variará dependendo dos componentes da forma dedosagem (por exemplo, a forma do zolpidem usado, bem como os excipientesusados). Algumas formas de dosagem sólidas se dissolverão completamentena boca de um paciente durante um período de tempo de cerca de 15 minutosou menos. Outras formas ainda de dosagem sólida se dissolverãocompletamente na boca durante um período de tempo de cerca de 6 minutosou menos. Geralmente, pelo menos cerca de 25% em peso da forma dedosagem sólida se dissolverão dentro de cerca de 5 minutos da administração.Métodos adequados conhecidos na técnica para determinar o perfil dedissolução de uma forma de dosagem sólida, incluem, por exemplo, os testesde dissolução da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP), tais como o USP<711 > Apparatus 1 ou o USP <711 > Apparatus 2.

Os termos "desintegra" ou "desintegração" refere-se àdecomposição, por exemplo, de um tablete ou pastilha, em pequenas peças,acompanhada pela completa dissolução de uma porção substancial da formade dosagem sólida até uma forma líquida. Mais particularmente, adesintegração de uma forma de dosagem sólida refere-se a menos do quecerca de 25% em peso da forma de dosagem sólida remanescente na boca emseguida a um período de tempo apropriado, por exemplo cerca de 5 minutosapós a administração. Métodos adequados conhecidos na técnica para sedeterminar o perfil de desintegração de uma forma de dosagem sólidaincluem, por exemplo, o teste de desintegração da USP.

Como aqui usada, a expressão "conversão substancialmentecompleta do zolpidem, de sua forma ionizada para sua forma não ionizada",refere-se a mais do que cerca de 50% de conversão do zolpidem, de sua formaionizada para sua forma não ionizada. Por exemplo, um sistema de tampãopode facilitar a conversão de pelo menos cerca de 50%, 55%, 60%, 65%,70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% do zolpidem de sua forma ionizadaem sua forma não ionizada. Em algumas formas de realização, a conversãoocorre dentro de cerca de 10 minutos após a administração.

O termo "variabilidade" refere-se à variabilidade entreindivíduos em termos do percentual do desvio padrão relativo (RSD) para amáxima concentração plasmática (Cmáx) e o tempo para alcançar aconcentração plasmática máxima (Tmáx). Notavelmente, as composiçõespreferidas da presente invenção têm um RSD para Cmáx de cerca de 33%contra cerca de 45% para os tabletes orais comerciais, tais como os tabletesAmbien®. Além disso, as composições da presente invenção têm um RSDpara Tmáx de cerca de 50% ou menos contra cerca de 100% para os tabletes orais comerciais tais como os tabletes Ambien®.

Os termos "indivíduo" ou "paciente" referem-se a sereshumanos.

O termo "administrar" refere-se à administração das(isto é, da mucosa oral). Exemplos de sítios de administração adequadosdentro da mucosa oral incluem, sem limitação, as membranas mucosas daregião sublingual (mucosa sublingual), a região da cavidade bucal (mucosabucal), as gengivas (mucosa gengival), o céu da boca (mucosa palatal), e orevestimento dos lábios, e combinações destes. Preferivelmente, ascomposições da presente invenção são administradas à mucosa sublingual, àmucosa bucal ou a uma combinação destas.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção prove uma composição dedosagem unitária sólida para o tratamento da insônia MOTN, a composiçãocompreendendo uma quantidade eficaz de zolpidem ou um sal do mesmo,formulada para liberação do zolpidem através da mucosa oral de umindivíduo, em que a quantidade eficaz é uma quantidade de menos do que1,30 x 10"5 moles de zolpidem, e é uma quantidade suficiente para produziruma concentração plasmática entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/mldentro de 20 minutos da administração, quando avaliada em uma populaçãoapropriada de pacientes.

Em uma forma de realização, a composição de dosagemunitária sólida prove cerca de 50% da concentração plasmática máxima (Cmáx)do zolpidem em cerca de 30 minutos ou menos, alternativamente em cerca de20 minutos ou menos, ou alternativamente em cerca de 10 minutos ou menos.Em outra forma de realização, a composição de dosagem unitária sólida proveníveis de zolpidem no sangue (por exemplo, plasma) que sejam menores doque cerca de 20 ng/ml em um período de cerca de 2, 3 ou 4 horas após adosagem. O zolpidem é tipicamente liberado através da mucosa sublinguale/ou bucal do indivíduo.

Em algumas formas de realização, a composição de dosagemunitária sólida compreende pelo menos um agente de ajuste do pHselecionado do grupo consistindo em um sal de carbonato e um sal debicarbonato. Em outras formas de realização, a composição de dosagemunitária sólida compreende um sistema de tampão binário que eleva o pH dasaliva do indivíduo a um pH mais elevado do que cerca de 8,5,alternativamente mais elevado do que cerca de 9,0, alternativamente maiselevado do que cerca de 9,5, alternativamente mais elevado do que cerca de10,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,5, alternativamentemais elevado do que cerca de 11,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 ecerca de 11,0, independente do pH inicial da saliva. Por exemplo, o sistemade tampão binário pode compreender carbonato de sódio e bicarbonato desódio. Alternativamente, o sistema de tampão binário pode compreenderqualquer combinação de sal de carbonato e sal de bicarbonato conhecida natécnica.

A composição de dosagem unitária sólida se acha tipicamentena forma de uma pastilha, uma goma de mascar, um tablete mastigável, ou umtablete de dissolução tal como um tablete de dissolução lenta ou um tablete dedissolução rápida. Preferivelmente a composição de dosagem unitária sólida éuma pastilha ou um tablete de dissolução rápida. Um tablete de dissoluçãorápida usualmente prove completa dissolução na boca do paciente em menosdo que cerca de 0,5 minuto, alternativamente em menos do que cerca de 1minuto, alternativamente em menos do que cerca de 1,5 minuto,alternativamente em menos do que cerca de 2 minutos, alternativamente emmenos do que cerca de 2,5 minutos, alternativamente em menos do que cercade 3 minutos, alternativamente em menos do que cerca de 4 minutos,alternativamente em menos do que cerca de 5 minutos, ou alternativamenteem menos do que cerca de 6 minutos. Uma descrição das formas de dosagemde pastilha e de tablete de baixa dose de zolpidem é fornecida nos Exemplos 1e 3, respectivamente.

Em outra forma de realização, a composição de dosagemunitária sólida contém menos do que cerca de 5 mg de semi-tartarato dezolpidem. Preferivelmente a composição de dosagem unitária sólida contémde cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem,alternativamente de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato dezolpidem, ou alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

A quantidade eficaz de zolpidem é geralmente avaliada emuma população apropriada de pacientes (por exemplo, uma população depacientes usada para um estudo clínico) com base em fatores tais como aidade, o peso, o número de horas em que permaneça na cama, e/ou acapacidade de um paciente de metabolizar o zolpidem. Conseqüentemente, asquantidades eficazes de zolpidem para liberação através da mucosa oralpodem ser diferentes para as populações de pacientes selecionadas. Porexemplo, a quantidade eficaz do zolpidem em uma população de pacientesidosos (isto é, pacientes de 65 anos de idade e mais idosos) é comumente decerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg de zolpidem, alternativamente de cerca de1,75 mg, alternativamente de cerca de 2,0 mg, ou alternativamente de cerca de2,5 mg. De forma semelhante, uma quantidade eficaz de zolpidem em umapopulação de pacientes com uma capacidade reduzida para metabolizar ozolpidem pode ser de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg de zolpidem,alternativamente de cerca de 1,75 mg, alternativamente de cerca de 2,0 mg, oualternativamente de cerca de 2,5 mg. A quantidade eficaz de zolpidem emuma população de pacientes não idosos (isto é, pacientes mais novos do que65 anos de idade) é usualmente de cerca de 3,0 mg a cerca de 3,75 mg dezolpidem, alternativamente de cerca de 3,25 mg, alternativamente de cerca de3,5 mg, ou alternativamente de cerca de 3,75 mg. A quantidade eficaz dezolpidem em pacientes que tenham acordado mas ainda tenham cerca de 4 ou5 horas de tempo para permanecerem na cama, pode ser de cerca de 2 mg acerca de 5 mg de zolpidem. Uma quantidade menor de zolpidem (porexemplo de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg, alternativamente de cerca de0,5 mg, alternativamente de cerca de 1,0 mg, alternativamente de cerca de 1,5mg, alternativamente de cerca de 2,0 mg, ou alternativamente de cerca de 2,5mg) pode ser administrada a pacientes que tenham despertado mas aindapossuem cerca de 2 a 4 horas de tempo de permanência na cama.

Qualquer método conhecido na técnica pode ser usado paradeterminar a concentração plasmática do zolpidem em um paciente. Como umexemplo não limitativo, o plasma de uma amostra sangüínea coletada dopaciente pode ser ensaiado quanto aos níveis de zolpidem com o uso decromatografia líquida de alta pressão (HPLC), seguida por espectrometria demassa (MS) em tandem ou detecção da fluorescência. Métodoscromatográficos para medir os níveis plasmáticos do zolpidem são descritos,por exemplo, em Ascalone et al, J. Chromatogr., 581: 237-250 (1992);Tracqui et al, J. Chromatogr., 616: 95-103 (1993); Durol et ai, J. Anal.ToxicoL, 215: 388-392 (1997); Ptacek et ai, J. Chromatogr. B Biomed. Sei.Appl, 694: 409-413 (1997); e Ring et al, J. Pharm. Biomed. Anal, 22: 495-504 (2000).

Em outro aspecto, a presente invenção prove uma composiçãode dosagem unitária sólida para o tratamento da insônia MOTN, acomposição compreendendo uma quantidade de zolpidem ou um sal domesmo eficaz para produzir sono dentro de 30 minutos da dosagem a umindivíduo, mas que não produza efeitos sedativos residuais quando oindivíduo seja acordado em cerca de 4 horas após a dosagem, quando acomposição seja avaliada em uma população adequada de pacientes.

Em algumas formas de realização, a composição de dosagemunitária sólida ainda compreende pelo menos um agente de ajuste do pH.Exemplos de agentes de ajuste do pH incluem, porém sem limitar, os sais decarbonato, sais de bicarbonato, e misturas destes. Em outras formas derealização, a composição de dosagem unitária sólida compreende um sistemade tampão binário. Como um exemplo não limitativo, o sistema de tampãobinário pode compreender um sal de carbonato (por exemplo carbonato desódio) e um sal de bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio). Em umaforma de realização preferida, a composição de dosagem unitária sólida seacha em uma forma de dosagem adequada para liberação do zolpidem atravésda mucosa oral do paciente (por exemplo, a liberação bucal e/ou sublingual),em que o sistema de tampão binário eleva o pH da saliva do indivíduo a umpH mais elevado do que cerca de 8,5, alternativamente mais elevado do quecerca de 9,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,5,alternativamente mais elevado do que cerca de 10,0, alternativamente maiselevado do que cerca de 10,5, alternativamente mais elevado do que cerca de11,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0, independente dopH inicial da saliva.

Em certas formas de realização, a composição de dosagemunitária sólida produz o sono de polissonografia de estágio 1 no começo dosono. O sono de polissonografia de estágio 1 tipicamente se refere a umestágio de sono sem REM em que o polissonograma mostra uma redução decerca de 50% na atividade da insônia. Os olhos são comumente fechadosdurante o sono de polissonografia de estágio 1, mas se despertos dele, umindivíduo pode sentir como se não tivesse dormido. O sono de polissonografiade estágio 1 pode durar por cerca de 5 a cerca de 10 minutos.

Em outra forma de realização, a composição de dosagemunitária sólida contém menos do que cerca de 5 mg de semi-tartarato dezolpidem. Preferivelmente, a composição de dosagem unitária sólida contémde cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem ou,alternativamente, de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato dezolpidem.

A composição de dosagem unitária sólida é tipicamente naforma de uma pastilha, um tablete (por exemplo, um tablete mastigável, umtablete de dissolução lenta, um tablete de dissolução rápida), ou uma goma demascar. Preferivelmente, a composição é uma pastilha ou um tablete dedissolução rápida. Em algumas formas de realização, a composição dedosagem unitária sólida proporciona dissolução bucal e/ou sublingual emcerca de 5 minutos ou menos (por exemplo, em cerca de 4, 3, 2, 1 ou 0,5minuto ou menos) em seguida à administração.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica adequada para absorção pela mucosa oral (porexemplo, absorção bucal e/ou sublingual) no tratamento da insônia MOTN, acomposição compreendendo de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,0 mg dezolpidem ou de um seu sal, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em algumas formas de realização, a composição farmacêuticacompreende de cerca de 0,5 a cerca de 4,0 mg de semi-tartarato de zolpidem.Geralmente, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 1,0 mg,alternativamente cerca de 1,75 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg,alternativamente cerca de 3,0 mg, ou alternativamente cerca de 3,5 mg, dezolpidem ou um sal do mesmo, tal como o semi-tartarato de zolpidem. Emoutras formas de realização, a composição farmacêutica ainda compreendeum sistema de tampão binário. Por exemplo, o sistema de tampão bináriopode compreender um carbonato tal como o carbonato de sódio e umbicarbonato tal como o bicarbonato de sódio. O carbonato e o bicarbonato sãousualmente presentes em uma relação de carbonato:bicarbonato de cerca de1:1,0 a cerca de 1:1,4 em peso, ou alternativamente de cerca de 1:1,0 a cercade 1:1,2 em peso. Preferivelmente, o sistema de tampão binário eleva o pH dasaliva dos pacientes a um pH maior do que cerca de 8,5, alternativamentemaior do que cerca de 9,0, alternativamente maior do que cerca de 9,5,alternativamente maior do que cerca de 10,0, alternativamente maior do quecerca de 10,5, alternativamente maior do que cerca de 11,0, oualternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0, independente do pHinicial da saliva.

Em certas formas de realização, a composição farmacêutica éuma forma de dosagem unitária sólida, tal como uma pastilha ou um tablete(por exemplo um tablete mastigável, um tablete de dissolução lenta, umtablete de dissolução rápida). Em outra forma de realização, a composiçãofarmacêutica proporciona completa dissolução bucal e/ou sublingual em cercade 5 minutos ou menos (por exemplo em cerca de 4, 3, 2, 1 ou 0,5 minuto oumenos) em seguida à administração.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica sólida para liberação através da mucosa oral, paratratar da insônia, compreendendo zolpidem em uma quantidade de menos doque 5 mg, e um tampão.

Geralmente, o tampão compreende um tampão de carbonato,um tampão de bicarbonato, ou uma mistura destes. Em certos casos, o tampãoé um tampão binário compreendendo, por exemplo, um tampão de carbonatoe um tampão de bicarbonato.Em algumas formas de realização, a quantidade de zolpidem émenor do que cerca de 1,30 x 10"5 moles de zolpidem. Em outras formas derealização, a quantidade de zolpidem é de cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg desemi-tartarato de zolpidem, por exemplo de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg desemi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75mg de semi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 1,0 a cerca de3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, ou alternativamente de cerca de 1,5 acerca de 3,0 mg de semi-tartarato de zolpidem.

A composição farmacêutica sólida é tipicamente em umaforma de dosagem que inclui, porém sem limitar, uma pastilha, uma goma demascar, um tablete mastigável, e um tablete de dissolução tal como um tabletede dissolução lenta ou um tablete de dissolução rápida. Preferivelmente, acomposição farmacêutica sólida está na forma de uma pastilha ou de umtablete sublingual de dissolução rápida. O zolpidem é tipicamente liberado através da mucosa sublingual e/ou bucal.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica sólida para liberação através da mucosa oral, paratratar da insônia, compreendendo zolpidem em uma quantidade de menos doque cerca de 5 mg, e um tampão binário.

Em uma forma de realização, a quantidade de zolpidem é decerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem. Depreferência, a quantidade de zolpidem é de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg desemi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75mg de semi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 1,0 a cerca de3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, ou alternativamente de cerca de 1,5 acerca de 3,0 mg de semi-tartarato de zolpidem. Em certos outros casos, aquantidade de zolpidem é de menos do que cerca de 1,30 x 10"5 moles dezolpidem.

Em algumas formas de realização, o tampão bináriocompreende um tampão de carbonato, tal como o tampão de carbonato desódio e bicarbonato, tal como o bicarbonato de sódio. Preferivelmente, acomposição farmacêutica sólida é uma pastilha ou tablete tal como um tabletesublingual.

Em outro aspecto relacionado, a presente invenção forneceuma composição farmacêutica de dosagem unitária sólida compreendendouma dose de semi-tartarato de zolpidem em uma quantidade de menos do quecerca de 5 mg, e um sistema de tampão binário capaz de elevar o pH da salivade um paciente a um pH mais elevado do que cerca de 8,5, alternativamentemais elevado do que cerca de 9,0, alternativamente mais elevado do que cercade 9,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,0, alternativamentemais elevado do que cerca de 10,5, alternativamente mais elevado do quecerca de 11,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0,independente do pH inicial da saliva, em que a composição é formulada paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente.

Em uma forma de realização, a composição farmacêutica dedosagem unitária sólida contém de cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem. Preferivelmente, a composição farmacêutica dedosagem unitária sólida contém de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg desemi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 1,0 a cerca de 3,75mg de semi-tartarato de zolpidem, ou alternativamente de cerca de 1,5 a cercade 3,0 mg de semi-tartarato de zolpidem.

Em algumas formas de realização, o sistema de tampão bináriocompreende um sal de carbonato, tal como o carbonato de sódio, e um sal debicarbonato, tal como o bicarbonato de sódio. Em outras formas de realização,o sistema de tampão binário compreende um sal de carbonato e um sal debicarbonato em uma relação de carbonato :bicarbonato de cerca de 1:1,0 acerca de 1:1,4 em peso, ou alternativamente de cerca de 1:1,0a cerca de 1:1,2em peso.

Em um aspecto adicional, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica para tratar da insônia, compreendendo zolpidem emuma quantidade de menos do que 5 mg, e um tampão binário.

A composição farmacêutica é tipicamente em uma forma dedosagem adequada para liberação do zolpidem através da mucosa oral dopaciente (por exemplo, liberação bucal e/ou sublingual), incluindo, mas semlimitar, uma pastilha, uma goma de mascar, um tablete mastigável, e umtablete de dissolução tal como um tablete de dissolução lenta ou um tablete dedissolução rápida. Em algumas formas de realização, o tampão bináriocompreende um tampão de carbonato, tal como o carbonato de sódio, e umtampão de bicarbonato, tal como o bicarbonato de sódio. Alternativamente, otampão binário pode compreender qualquer combinação do sal de carbonatocom o sal de bicarbonato conhecida na técnica.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção prove umacomposição farmacêutica para tratar da insônia, compreendendo zolpidem emuma quantidade menor do que 5 mg, e um tampão binário, em que acomposição é formulada para liberação do zolpidem através da mucosa oral(por exemplo a mucosa oral e/ou a sublingual), e o tampão binário produz umpH da saliva de pelo menos cerca de 8,5, alternativamente de pelo menoscerca de 9,0, alternativamente de pelo menos cerca de 9,5, alternativamentede pelo menos 10,0, alternativamente de pelo menos cerca de 10,5,alternativamente de pelo menos cerca de 11,0, ou alternativamente entre cercade 9,0 e cerca de 11,0, independente do pH inicial da saliva.

administrar a um indivíduo que desperte do sono e desejeretornar a dormir dentro de 30 minutos por menos de 5 horas, umacomposição de dosagem unitária única compreendendo uma quantidade eficazde zolpidem ou um sal do mesmo, formulada para liberação do zolpidematravés da mucosa oral do paciente,

em que a quantidade eficaz é uma quantidade de menos do que1,30 x 10"5 moles de zolpidem, e é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração de plasma entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/mldentro de 20 minutos da administração, quando avaliada em uma populaçãoapropriada de pacientes.

Nos métodos da presente invenção, uma composição dedosagem unitária única é tipicamente administrada pro re nata ("de acordocom as circunstâncias"). Preferivelmente, a composição de dosagem unitáriaúnica é uma pastilha ou tablete (por exemplo, tablete mastigável, tablete dedissolução lenta, tablete de dissolução rápida) formulados para liberaçãobucal e/ou sublingual do zolpidem. Em algumas formas de realização, acomposição de dosagem unitária única ainda compreende um sistema detampão binário que eleve o pH da saliva do paciente a um pH mais elevado doque cerca de 8,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,0,alternativamente mais elevado do que cerca de 9,5, alternativamente maiselevado do que cerca de 10,0, alternativamente mais elevado do que cerca de10,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 11,0, ou alternativamenteentre cerca de 9,0 e cerca de 11,0, independente do pH inicial da saliva.

Em uma forma de realização preferida, a composição dedosagem unitária única compreende de cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg desemi-tartarato de zolpidem e um sistema de tampão binário que eleve o pH dasaliva do paciente a um pH mais elevado do que 8,5, alternativamente maiselevado do que cerca de 9,0, alternativamente mais elevado do que cerca de9,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,0, alternativamentemais elevado do que cerca de 10,5, alternativamente mais elevado do quecerca de 11,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0,independente do pH inicial da saliva. Em uma forma de realização, o sistemade tampão binário compreende carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção prove um método para tratar insônia MOTN em um paciente, o método compreendendo:administrar ao paciente uma composição farmacêuticacompreendendo zolpidem ou um sal do mesmo em uma quantidade de menos do que 1,30 x 10"5 moles de zolpidem,em que a administração é feita em uma base conforme as circunstâncias, e em que a liberação do zolpidem ocorre através da mucosa oral do paciente para produzir um nível sangüíneo de zolpidem no paciente entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos da administração, e menos do que 20 ng/ml em um tempo de 4 horas após a administração.

Em uma forma de realização, a composição farmacêutica prove níveis de zolpidem no sangue (por exemplo, no plasma) no paciente entre cerca de 25 ng e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20, 30 ou 40 minutos da administração, e menos do que cerca de 20 ng/ml em um tempo de cerca de 2,3 ou 4 horas após a administração. Em outra forma de realização, a composição farmacêutica prove cerca de 50% da concentração plasmática máxima (Cmáx) de zolpidem em cerca de 30 minutos ou menos, alternativamente em cerca de 20 minutos ou menos, ou alternativamente em cerca de 10 minutos ou menos, em seguida à administração. Os métodos para determinar o nível de zolpidem no sangue (por exemplo, no plasma) em um paciente acham-se descritos acima. A liberação do zolpidem tipicamente ocorre através da mucosa sublingual e/ou bucal do paciente.

Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende pelo menos um agente de ajuste do pH. Exemplos de agentes de ajuste do pH incluem, sem limitar, os sais de carbonato, os sais de bicarbonato, e as misturas destes. Em outras formas de realização, acomposição farmacêutica compreende um sistema de tampão binário que eleva o pH da saliva do paciente a um pH mais elevado do que cerca de 8,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,5, alternativamente mais elevado do que cerca dei 1,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0, independente do pH inicial da saliva. Por exemplo, o sistema de tampão binário pode compreender carbonato de sódio e bicarbonato de sódio. Alternativamente, o sistema de tampão binário pode compreender qualquer combinação de sal de carbonato e sal de bicarbonato conhecida na técnica.

A composição farmacêutica é tipicamente na forma de uma pastilha, uma goma de mascar, um tablete mastigável, ou um tablete de dissolução, tal como um tablete de dissolução lenta ou um tablete de dissolução rápida (por exemplo, um tablete sublingual de dissolução rápida). Em outra forma de realização, a composição farmacêutica contém menos do que cerca de 5 mg de semi-tartarato de zolpidem. Uma quantidade eficaz de zolpidem a ser administrada em uma base conforme as circunstâncias de acordo com os métodos da presente invenção, é descrita acima.

Preferivelmente, a composição farmacêutica contém de cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem, ou alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem. Em certos casos, a composição farmacêutica compreende menos do que uma dose de 5 mg de semi-tartarato de zolpidem e um sistema de tampão binário consistindo de um sal de carbonato e um sal de bicarbonato.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção prove um método para tratar insônia em um indivíduo, o método compreendendo:

administrar ao indivíduo uma composição farmacêuticacontendo zolpidem ou um sal do mesmo,

em que a composição proporcione liberação do zolpidem através da mucosa oral do indivíduo, em que o indivíduo é um paciente que desperta do sono e deseja reassumir o sono por menos do que 5 horas, e em que a composição produza sono dentro dos 30 minutos da dosagem, e a dose seja tal que não produza efeitos sedativos residuais quando o paciente desperte em um período de 4 horas após a dosagem.

Em uma forma de realização, a composição farmacêutica produz sono dentro de cercade20, 30 ou 40 minutos da dosagem, mas não produz efeitos sedativos residuais quando o paciente seja acordado em um espaço de tempo de cerca de 2, 3 ou 4 horas após a dosagem. Em certos casos, a composição farmacêutica produz sono de polissonografia de estágio 1 no começo do sono.

Em outra forma de realização, a composição farmacêutica produz níveis de zolpidem no sangue (por exemplo, no plasma) no paciente entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20, 30 ou 40 minutos da administração, e/ou menos do que cerca de 30 ng/ml em um período de tempo de cerca de 2, 3 ou 4 horas após a administração. Em ainda outra forma de realização, a composição farmacêutica prove cerca de50% da concentração plasmática máxima (Cmáx) de zolpidem em cerca de 30 minutos ou menos, alternativamente em cerca de 20 minutos ou menos, ou alternativamente em cerca de 10 minutos ou menos, em seguida à administração. O zolpidem é tipicamente liberado através da mucosa sublingual e/ou bucal do paciente.

Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica ainda compreende pelo menos um agente de ajuste do pH. Em outras formas de realização, a composição farmacêutica ainda compreende um sistema de tampão binário que eleva o pH da saliva do paciente a um pH mais elevado do que cerca de 8,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,0,alternativamente mais elevado do que cerca de 9,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 11,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0, independente do pH inicial da saliva.

Preferivelmente, a composição farmacêutica compreende semi-tartarato de zolpidem, por exemplo em uma quantidade de menos do que cerca de 5 mg. Em certos casos, a composição farmacêutica compreende de cerca de 0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, por exemplo de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, alternativamente de cerca de 1,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, ou alternativamente de cerca de 1,5 a cerca de 3,0 mg de semi-tartarato de zolpidem.

Em uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica compreende de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem, ou de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem, e um sistema de tampão binário consistindo de carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

A composição farmacêutica é tipicamente em uma forma de dosagem unitária sólida, incluindo, mas sem limitar, uma pastilha, uma goma de mascar, tablete mastigável, e um tablete de dissolução, tal como um tablete de dissolução lenta ou um tablete de dissolução rápida. De preferência, a composição farmacêutica está na forma de uma pastilha ou de um tablete sublingual de dissolução rápida.

administrar uma composição farmacêutica sólida contendo zolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão, a um indivíduo que tenha despertado do sono e deseje recomeçar a dormir pormenos do que5 horas,

em que a composição farmacêutica sólida proporcione liberação do zolpidem através da mucosa oral do indivíduo, e em que o nível sangüíneo do zolpidem seja obtido no indivíduo entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro do período de cerca de 20 minutos da administração.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece um método para tratar insônia, o método compreendendo as etapas de:prover uma composição farmacêutica sólida contendo zolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg, e um tampão, a um paciente que desperte do sono e deseje dormir novamente por menos do que 5 horas; e

administrar a composição farmacêutica sólida ao paciente para liberação do zolpidem através da sua mucosa oral,em que o nível sangüíneo do zolpidem no paciente se situe entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml, dentro de aproximadamente 20 minutos da administração.

Em uma forma de realização, a composição farmacêutica sólida alcança um nível sangüíneo (por exemplo, plasmático) de zolpidem no indivíduo entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20, 30 ou 40 minutos da administração. Em outra forma de realização, a composição farmacêutica sólida prove um nível sangüíneo do zolpidem no indivíduo de menos do que cerca de 20 ng/ml dentro de aproximadamente 2, 3 ou 4 horas da administração.

Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica sólida se dissolve ou desintegra na boca do indivíduo em cerca de 2 minutos ou menos (por exemplo, em cerca de 2, 1,5, 1 ou 0,5 minutos ou menos). Em outras formas de realização, a composição farmacêutica sólida se dissolve ou desintegra na boca do indivíduo em cerca de 3 a cerca deó minutos (por exemplo, em cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5 ou 6 minutos). O zolpidem étipicamente liberado através da mucosa sublingual e/ou bucal do indivíduo.

Geralmente, o tampão que está presente na composição farmacêutica eleva o pH da saliva na boca do paciente a um pH mais elevado do que cerca de 8,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 9,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,0, alternativamente mais elevado do que cerca de 10,5, alternativamente mais elevado do que cerca de 11,0, ou alternativamente entre cerca de 9,0 e cerca de 11,0, independente do pH inicial da saliva. Preferivelmente, o pH da saliva é elevado acima de cerca de 9,0 durante pelo menos cerca de 2 minutos (por exemplo, cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 ou mais minutos). Em certos casos, o tampão é um tampão binário. Um exemplo não limitativo de um tampão binário adequado inclui uma mistura de um tampão de carbonato com um tampão de bicarbonato.

Em um aspecto adicional, a presente invenção prove um método para tratar insônia, o método compreendendo:

administrar uma composição farmacêutica sólida contendo zolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário, a um indivíduo que desperte do sono e deseje retomar o sono por menos do que 5 horas, em que a composição farmacêutica sólida proporcione a liberação do zolpidem através da mucosa oral do indivíduo, em que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou desintegre em cerca de 2 minutos ou menos, na boca do indivíduo, e em que o tampão binário eleve o pH da salina na boca do indivíduo a um pH mais elevado do que cerca de 9,0.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção prove um método para tratar insônia, o método compreendendo as etapas de:

prover uma composição farmacêutica sólida contendo zolpidem em uma quantidade menor do que 5 mg, e um tampão binário, a um paciente que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos do que5 horas; e

administrar a composição farmacêutica sólida ao paciente para liberação do zolpidem através da sua mucosa oral,

em que a composição farmacêutica sólida se dissolva ou desintegre em cerca de 2 minutos ou menos, na boca do paciente, e em que o tampão binário eleve o pH da saliva na boca do paciente a um pH mais elevado do que cerca de 9,0.

Em uma forma de realização, a composição farmacêutica sólida alcança um nível sangüíneo (por exemplo, plasma) de zolpidem no paciente entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20, 30 ou 40 minutos da administração. Em outra forma de realização, a composição farmacêutica sólida prove um nível sangüíneo do zolpidem no paciente de menos do que cerca de 20 ng/ml, dentro de aproximadamente 2, 3 ou 4 horas da administração.

Em algumas formas de realização, o pH da saliva é elevado acima de cerca de 9,0 por pelo menos cerca de 2 minutos (por exemplo, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6 ou mais minutos). Em outras formas de realização, o tampão binário compreende um tampão de carbonato e um tampão de bicarbonato. O zolpidem é tipicamente liberado através da mucosa sublingual e/ou bucal do paciente. COMPOSIÇÕES

Tipicamente, as composições da presente invenção conterão zolpidem ou um sal deste, em uma quantidade de cerca de 0,5 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,75 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 3,75 mg, cerca de 4,0 mg, cerca de 4,5 mg, ou cerca de 4,75 mg por administração. Entretanto, a quantidade de zolpidem pode ser qualquer quantidade de dose menor do que cerca de 5 mg, alternativamente de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg, ou alternativamente de cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg. Uma pessoa habilitadana técnica observará que a quantidade de zolpidem pode ser expressa como o número de moles de zolpidem presente na composição. Por exemplo, 5 mg de semi-tartarato de zolpidem é equivalente a cerca de 1,30 x IO"5 moles de zolpidem. Como tal, em algumas formas de realização a composição conterá 5 uma quantidade de semi-tartarato de zolpidem que forneça menos do que cerca de 1,30 x 10" moles de zolpidem.

Qualquer forma de zolpidem é adequada para uso nas composições descritas neste relatório, por exemplo uma forma de sal de zolpidem, uma forma de base livre de zolpidem, um polimorfo de zolpidem, ou uma mistura destes. Por exemplo, os sais de zolpidem farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, sem limitação, as formas de sal de tartarato, semi-tartarato, succinato, dicloridreto, salicilato, semi-succinato, citrato, maleato, cloridreto, carbamato, sulfato, nitrato e benzoato, assim como as combinações destas.

Em algumas formas de realização, o zolpidem se acha na forma de umsal, por exemplo o semi-tartarato de zolpidem. Em outras formas de realização, o zolpidem se acha na forma de um polimorfo, por exemplo o comercialmente disponível da Plantex Ltd. (Netanya, Israel).

As composições da presente invenção podem tomar as formas de dosagem sólida, semi-sólida, em pó liofílizado, ou líquidas, tais como, por exemplo, tabletes (por exemplo, mastigáveis, de dissolução lenta, de dissolução rápida,etc), pílulas, cápsulas, pastilhas, gomas, pós, soluções, suspensões, emulsões, aerossóis, espumas, cremes, géis, loções, ou coisa parecida. Preferivelmente, as composições da presente invenção são formuladas como um tablete ou uma pastilha, em particular tabletes dedissolução rápida ou pastilhas, tais como aquelas descritas na Publicação da Patente U.S. nfi 20050226925.

Como aqui usada, as expressões "dosagem unitária" ou "forma de dosagem" referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e outros mamíferos, cada unidadecontendo uma quantidade predeterminada de agente terapêutico calculada para produzir o começo desejado, a tolerabilidade e os efeitos terapêuticos, em associação com um ou mais excipientes farmacêuticos adequados tais como os portadores. Métodos para preparar tais formas de dosagem são conhecidos ou serão evidentes àqueles habilitados na técnica. Por exemplo, em algumas formas de realização, uma forma de dosagem de goma de mascar da presente invenção pode ser preparada de acordo com os procedimentos apresentados na Patente U.S. n° 4.405.647. Em outras formas de realização, uma forma de dosagem de pulverização de líquido ou uma solução, tintura, tablete, pastilha ou açúcar-cande, pode ser preparada de acordo com os procedimentos apresentados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2003); Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1: Tabletes, 2~ Ed., Mareei Dekker, Inc., New York, N.Y. (1989); e publicações semelhantes. A forma de dosagem a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade do agente terapêutico em uma quantidade terapeuticamente eficaz para alívio da condição em tratamento quando administrado de acordo com os preceitos da presente invenção.

Os termos "portador" ou "excipiente" referem-se a uma substância tipicamente inerte usada como um diluente ou veículo para um medicamento, tal como um agente terapêutico. Os termos também incluem uma substância tipicamente inerte que comunique qualidades coesivas à composição. Portadores adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, sem limitação, um aglutinante, uma base de goma, e combinações destes. Exemplos não limitativos de aglutinantes incluem o manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, lactose, dextrose, sacarose, glicose, inositol, açúcar em pó, melado, amido, celulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, goma arábica, goma guar, goma de tragacanto, alginato, extrato de musgo da Irlanda, goma panwar, goma indiana, mucilagem dascascas de isapol, Veegum®, arabogalactana de lariço, gelatina, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, polímeros de polioxietileno, ácido poliacrílico (por exemplo, Carbopol), silicato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, caulim, cloreto de sódio, polietileno glicol, propileno glicol, e combinações destes. Estes aglutinantes podem ser pré-processados para melhorar sua fluidez e sabor mediante métodos conhecidos na técnica, tais como a secagem por congelamento [ver, por exemplo, Fundamentais of Freeze-Drying, Pharm. Biotechnol., 14: 281-360 (2002); Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms, Drug. Dev. Ind. Pharm., 29: 595-602 (2003)]; preparação de solução sólida (ver, por exemplo, a Patente U.S. n2 6.264.987); e polvilhamento lubrificante e preparação de granulação úmida com um agente lubrificante adequado (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, acima). Por exemplo, Mannogem® e Sorbogem®, vendido pelo SPI Pharma Group (NewCastle, DE), são formas processadas por secagem por congelamento de manitol e sorbitol, respectivamente.

Tipicamente, as composições da presente invenção compreendem de cerca de 25% a cerca de 90% em peso do aglutinante, e preferivelmente de cerca de 50% a cerca de 80%>. Entretanto, uma pessoa habilitada na técnica observará que as composições da presente invenção podem ser produzidas sem quaisquer aglutinantes, por exemplo para produzir uma forma de dosagem altamente friável.

Exemplos não limitativos das bases de goma incluem materiais selecionados dentre os muitos materiais à base de goma insolúveis em água e insolúveis em saliva, conhecidos na técnica. Por exemplo, em alguns casos, a base de goma compreende pelo menos um polímero hidrofóbico e pelo menos um polímero hidrofílico. Exemplos não limitativos de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos adequados para bases de goma incluem polímeros tanto naturais quanto sintéticos, tais como elastômeros, borrachas, e combinações destes.Exemplos de polímeros naturais adequados incluem, sem limitação, substâncias de origem de plantas, tais como chicle, jelutong, guta-percha, goma coroa, e combinações destes. Exemplos de polímeros sintéticos adequados incluem elastômeros tais como os copolímeros de butadieno-estireno, os copolímeros de isobutileno e isopreno (por exemplo, "borracha butílica", polietileno, poliisobutileno, poliviniléster (por exemplo o acetato de polivinila e o ftalato acetato de polivinila), e combinações destes. Em outros casos, a base de goma compreende uma mistura de borracha butílica (isto é, copolímero de isobutileno e isopreno), poliisobutileno e, opcionalmente, polivinilacetato (por exemplo, tendo um peso molecular de aproximadamente 12.000). Tipicamente, a base de goma compreende de cerca de 25% a cerca de 75% em peso destes polímeros, e preferivelmente de cerca de 30% a cerca de 60%.

As composições da presente invenção podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes; agentes umectantes; agentes emulsificantes; agentes solubilizantes; agentes de suspensão; agentes de preservação tais como os metil-, etil- e propil-hidróxi-benzoatos, o hidroxitolueno butilado e o hidroxianisol butilado; agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; agentes colorantes; e agentes de desintegração tais como a crospovidona, assim como a croscarmelose sódica e outros polímeros de celulose de encadeamento cruzado.

Os agentes lubrificantes podem ser usados para impedir a aderência da forma de dosagem à superfície dos moldes e punções, e para reduzir o atrito entre partículas. Os agentes lubrificantes podem também facilitar a ejeção da forma de dosagem da cavidade do molde e melhorar a taxa de fluxo de granulação durante o processamento. Exemplos de agentes lubrificantes adequados incluem, sem limitação, o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o estearato de zinco, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, simeticona, dióxido de silício, talco, óleo vegetal hidrogenado,polietileno glicol, óleo mineral, e combinações destes. As composições da presente invenção podem compreender de cerca de 0% a cerca de 10% em peso do agente lubrificante, e preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 5%.

Os agentes edulcorantes podem ser usados para melhorar a palatabilidade da composição pelo mascaramento de quaisquer sabores desagradáveis que ela possa ter. Exemplos de agentes edulcorantes adequados incluem, sem limitação, compostos selecionados da família dos sacarídeos, tais como os mono-, di-, tri-, poli- e oligossacarídeos; açúcares tais como a sacarose, a glicose (xarope de milho), dextrose, açúcar invertido, frutose, maltodextrina e polidextrose; sacarina e seus sais, tais como os sais de sódio e de cálcio; ácido ciclâmico e seus sais; edulcorantes dipeptídicos; derivados de açúcar clorados tais como a sucralose e a diidrocalcona; álcoois de açúcar tais como o sorbitol, o xarope de sorbitol, o manitol, xilitol, hexa-resorcinol, e outros, e combinações destes. O hidrolisado de amido hidrogenado, e os saisde potássio, cálcio e sódio de 3,6-diidro-6-metil-l-l,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido podem também ser usados. Dos precedentes, o sorbitol, o manitol e o xilitol, ou isoladamente ou em combinação, são agentes edulcorantes preferidos. As composições da presente invenção podem compreender de cerca de 0% a cerca de 80% em peso do agente edulcorante, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 75%, e mais preferível de cerca de 25% a cerca de 50%.

Os agentes aromatizantes também podem ser usados para melhorar a palatabilidade da composição. Exemplos de agentes aromatizantes adequados incluem, sem limitação, os compostos naturais e/ou sintéticos (isto é, artificiais), tais como a hortelã-pimenta, a hortelã, a gaultéria, canela, mentol, cereja, morango, melancia, uva, banana, pêssego, abacaxi, damasco, pêra, framboesa, limão, toronja, laranja, ameixa, maçã, ponche de frutas, maracujá, chocolate (por exemplo, branco, de leite, escuro), baunilha, caramelo, café, avelã, combinações destes, etc. Agentes colorantes podem serusados como código de cores da composição, por exemplo, para indicar o tipo e a dosagem do agente terapêutico nela. Agentes colorantes adequados incluem, sem limitação, os compostos naturais e/ou artificiais, tais como os agentes colorantes FD & C, os concentrados de sucos naturais, pigmentos tais como o oxido de titânio, dióxido de silício e oxido de zinco, combinações destes, e outros. As composições da presente invenção podem compreender de cerca de 0% a cerca de 10% em peso do agente aromatizante e/ou colorante, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, e mais preferível de cerca de 2% a cerca de 3%.

Quando a forma de dosagem seja uma goma de mascar, acomposição pode compreender zolpidem ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ("agente terapêutico"), um portador ou excipiente tais como uma base de goma, um agente de ajuste do pH ou um sistema de tampão, e opcionalmente um agente de proteção. A composição em goma de mascar pode ainda conter agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes preservativos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes colorantes. Tipicamente, a composição em goma de mascar compreende menos do que cerca de 5 mg (por exemplo, de cerca de 0,5 mg acerca de 4,75 mg, de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg, de cerca de 3,0 mg a cerca de 3,75 mg, etc.) de zolpidem ou um sal do mesmo. Uma pessoa habilitada na técnica entende que as quantidades precedentes variarão, dependendo da fonte particular de zolpidem utilizada, da quantidade de zolpidem desejada na formulação final, assim como da taxa particular deliberação de zolpidem desejada. Em certos casos, o sistema de tampão da composição de goma de mascar proporciona um pH salivar final excedente a pelo menos cerca de 7,8, preferivelmente a pelo menos cerca de 8,5, e mais preferível a pelo menos cerca de 9 (por exemplo, cerca de 9 a 11). A composição de goma de mascar tipicamente compreende de cerca de 20% acerca de 95% em peso da base de goma, mais tipicamente de cerca de 30% a cerca de 85%, e o mais típico de cerca de 50% a cerca de 70% da base de goma.

A composição da goma de mascar pode ainda compreender um agente de proteção. O agente de proteção cobre pelo menos parte do agente terapêutico, tipicamente sobre a mistura dos dois agentes. O agente de proteção pode ser misturado com o agente terapêutico em uma relação de cerca de 0,1 a cerca de 100 em peso, preferivelmente em uma relação de cerca de 1 a cerca de 50, e mais preferível em uma relação de cerca de 1 a cerca de 10. Sem que se fique ligados a qualquer teoria particular, o agente de proteção reduz a aderência entre o agente terapêutico e a base de goma, de modo que o agente terapêutico possa ser mais facilmente liberado da base de goma. Desta maneira, o agente terapêutico pode ser liberado através das membranas mucosas da cavidade oral dentro de cerca de 5 a cerca de 20 minutos de mastigação, preferivelmente dentro de cerca de 10 minutos de mastigação. Uma variedade de diferentes agentes de proteção pode ser usada. Exemplos de agentes de proteção adequados incluem, sem limitação, estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado tipo I, óleo mineralleve, lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, óleo mineral, poloxârriero, polietileno glicol, benzoato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio, ácido esteárico, cab-o-sil, talco, estearato de zinco, e combinações destes.

A base de goma pode adicionalmente incluir plastificantes tais como amaciantes ou emulsificantes. Tais plastificantes podem, por exemplo, ajudar a reduzir a viscosidade da base de goma a uma consistência desejável e melhorar sua textura e mordedura globais. Os plastificantes podem também facilitar a liberação do agente terapêutico durante a mastigação. Exemplos não limitativos de plastificantes incluem a lecitina, os mono- e diglicerídeos, alanolina, ácido esteárico, estearato de sódio, estearato de potássio, triacetato de glicerol, monoestearato de glicerol, glicerina, e combinações destes. A base de goma tipicamente compreende de cerca de 0% a cerca de 20% em peso do plastificante, e mais tipicamente de cerca de 5% a cerca de 15%.

A base de goma pode ainda compreender ceras tais como acera de abelhas e a cera microcristalina, gorduras e óleos tais como o óleo de soja e o óleo de sementes de algodão, e combinações destes. Tipicamente, a base de goma compreende de cerca de 0% a cerca de 25% em peso destas ceras e óleos, e mais tipicamente compreende de cerca de 15% a cerca de 20%.

Além disso, a base de goma pode ainda compreender um ou mais solventes elastoméricos tais como colofônias e resinas. Exemplos não limitativos de tais solventes incluem ésteres de colofônias de metila, glicerol e pentaeritritol, colofônias modificadas tais como as colofônias hidrogenadas, dimerizadas ou polimerizadas, ou combinações destes (por exemplo, o éster de pentaeritritol de colofônia de madeira hidrogenada, éster de pentaeritritol de colofônia de madeira, éster de glicerol de colofônia de madeira, éster de glicerol de colofônia parcialmente dimerizada, éster de glicerol de colofônia polimerizada, éster de glicerol de colofônia de talóleo, éster de glicerol de colofônia de madeira e de colofônia de madeira parcialmente hidrogenada, e éster metílico parcialmente hidrogenado de colofônia tais como os polímeros de alfa-pineno ou beta-pineno, resinas de terpeno incluindo politerpeno, e combinações destes). Tipicamente, a base de goma compreende de cerca de 0% a cerca de 75% em peso do solvente elastomérico, e mais tipicamente menos do que cerca de 10%.

A base de goma pode ainda compreender um material enchedor para reforçar a mastigação da composição final da goma de mascar. Enchedores que sejam substancialmente não reativos com os outros componentes da formulação final da goma de mascar são preferidos.Exemplos de enchedores adequados incluem, sem limitação, o carbonato de cálcio, silicato de magnésio (isto é, talco), fosfato dicálcico, sais minerais metálicos (por exemplo alumina, hidróxido de alumínio e silicatos de alumínio), e combinações destes. Tipicamente, a base de goma compreende de cerca de 0% a cerca de 30% em peso do enchedor, e mais tipicamente de cerca de 10% a cerca de 20%.

Uma pessoa habilitada na técnica observará que a base de goma não necessita ser preparada dos seus componentes individuais. Por exemplo, a base de goma pode ser comprada com os ingredientes desejados nela contidos, e pode ser modificada para incluir agentes adicionais. Vários fabricantes produzem bases de goma adequadas para uso com as composições da goma de mascar descritas. Exemplos de tais bases de goma incluem, sem limitação, a Pharmagum® M, S, ou C (SPI Pharma Group; New Castle, DE). Em geral o Pharmagum® compreende uma mistura de base de goma, agente edulcorante, plastificante e açúcar.

Em certos casos, a composição da goma de mascar inclui um enchimento central do agente terapêutico. Um enchimento central pode ser particularmente adequado quando a liberação imediata do agente terapêutica seja preferida. Além disso, encapsular o agente terapêutico em um enchimento central pode ajudar a mascarar qualquer sabor indesejável que o agente terapêutico possa ter. Nestes casos, a base de goma circunda, pelo menos em parte, um enchimento central. O enchimento central compreende pelo menos um agente terapêutico, e pode ser um material líquido ou semi-líquido. O material do enchimento central pode ser um polímero sintético, um polímero semi-sintético, de baixo teor de gordura ou livre de gordura, e conter um ou mais agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, e/ou agentes de fragrância. Preferivelmente, o enchimento central inclui um sistema de tampão, como aqui descrito. Métodos para preparar uma goma de mascar de enchimento central são descritos, por exemplo, na Patente U.S. n°3.806.290.

As composições da goma de mascar podem ter qualquer forma, tamanho e textura desejados. Por exemplo, a goma de mascar pode ter a forma de um bastão, tira, bola de goma, e outras. De forma semelhante, a goma de mascar pode ser de qualquer cor desejada. Por exemplo, a goma de mascar pode ser de qualquer matiz de vermelho, azul, verde, laranja, amarelo, violeta, índigo, e misturas destes, e pode ser codificada por cor para indicar o tipo e a dosagem do agente terapêutico nela incluído. A goma de mascar pode ser individualmente empacotada ou agrupada entre si em peças para embalagem por métodos bem conhecidos na técnica.

Quando a forma de dosagem seja um tablete, tal como um tablete de dissolução ou um tablete mastigável, a composição pode compreender zolpidem ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, um portador ou excipiente, tal como um aglutinante, e um agente de ajuste do pH ou sistema de tampão. A composição de tabletes pode compreender ainda agentes de proteção, agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes; agentes de suspensão, agentes preservativos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes de desintegração. Tipicamente, as composições de tabletes dapresente invenção compreende menos do que cerca de 5 mg (por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,75 mg, de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg, de cerca de 3,0 mg a cerca de 3,75 mg, etc.) de zolpidem ou um sal deste. Uma pessoa versada na técnica entende que as quantidades precedentes variarão dependendo da fonte particular do zolpidem utilizado, da quantidade dezolpidem desejada na formulação final, bem como do índice particular de liberação do zolpidem desejado. Em certos casos, o sistema de tampão das composições de tabletes fornece um pH salivar final excedente de pelo menos cerca de 7,8, preferivelmente de pelo menos cerca de 8,5, e mais preferível de pelo menos cerca de 9 (por exemplo, cerca de 9 a 11).Em certas formas de realização, o tablete é um tablete de dissolução, tal como um tablete de dissolução lenta ou de dissolução rápida que é dissolvido pela saliva de um indivíduo, sem a necessidade de mastigar. Por exemplo, um tablete de dissolução colocado sobre a língua do indivíduo pode ser usado para liberação bucal do agente terapêutico. Alternativamente, um tablete de dissolução colocado embaixo da língua do indivíduo pode ser usado para liberação sublingual do agente terapêutico. Este tipo de forma de dosagem pode ser particularmente desejável para pacientes pediátricos e geriátricos, uma vez que crianças pequenas e indivíduos idosos freqüentemente têm dificuldades em mastigar certos itens. Tipicamente, o tablete de dissolução é formulado para dissolver-se dentro de cerca de 1 a cerca de 15 minutos, preferivelmente dentro de cerca de 2 a cerca de 10 minutos, por exemplo dentro de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 minutos, em seguida à administração. Uma pessoa habilitada na técnica entenderá que os tabletes de dissolução rápida se dissolvem mais rápido do que os tabletes de dissolução lenta, os quais são tipicamente dissolvidos gradualmente ao invés de rapidamente, pela saliva de um indivíduo. Em uma forma de realização preferida, o tablete de dissolução lenta ou de dissolução rápida libera o agente terapêutico através da mucosa sublingual.

Em certas outras formas de realização, o tablete é um tablete mastigável que é mastigado por um indivíduo e formulado para dissolver-se ou rápida ou gradualmente. Por exemplo, um tablete mastigável colocado sobre a língua do indivíduo pode ser usado para liberação bucal do agente terapêutico. Durante a mastigação, o tablete mastigável pode sermovimentado em todas as direções dentro da boca e pode algumas vezes ser deixado entre as gengivas e as bochechas, ou debaixo da língua. Como um resultado, pelo menos uma porção do agente terapêutico contido dentro de um tablete mastigável pode também ser liberada de forma sublingual (isto é, através da mucosa sublingual). Tipicamente, o tablete mastigável é formuladopara dissolver-se dentro de cerca de 1 a cerca de 15 minutos, preferivelmente dentro de cerca de 2 a cerca de 10 minutos, por exemplo dentro de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 minutos, em seguida à administração.

Como descrito acima, os tabletes de dissolução e mastigáveis da presente invenção são tipicamente formulados para dissolver-se dentro de cerca de 1 a cerca de 15 minutos em seguida à administração. Porém, embora estas composições de tempo estejam de acordo com a exposição máxima do agente terapêutico à mucosa oral (por exemplo, à mucosa sublingual e/ou bucal), elas nem sempre estão de acordo com a situação do usuário (por exemplo, os usuários podem engolir com muita freqüência e, portanto, impedir a absorção transmucosa máxima). Conseqüentemente, em certos casos, pode ser desejável determinar um equilíbrio entre as condições do paciente e o tempo de exposição máxima do agente terapêutico à mucosa oral. Isto pode ser realizado, por exemplo, reduzindo-se o tamanho do tablete (por exemplo, de cerca de 700 a 800 mg a cerca de 200 a 300 mg ou a cerca de 100 a 350 mg) sem reduzir a concentração ou a quantidade por dose unitária do sistema de tampão ou do agente terapêutico. Além disso, as mudanças sutis à formulação dos tabletes, tais como, por exemplo, a substituição de um agente aromatizante por outro (por exemplo, hortelã por chocolate) ou substituiçãode um aglutinante ou agente edulcorante por outro (por exemplo, manitol ou sorbitol por lactose), podem ser praticadas para reduzir a salivação.

O portador ou excipiente presentes nos tabletes da presente invenção são tipicamente um aglutinante que seja útil em manter o tablete em um estado semi-sólido, e pode ser um sólido ou um líquido, e pode, por exemplo, ser uma gordura ou material graxo de alto ponto de fusão. Materiais adequados como aglutinantes são examinados em detalhes acima e podem ser usados isolados ou em combinação nas composições do tablete da presente invenção. Além disso, aglutinantes tais como manitol, sorbitol, lactose, sacarose e inositol podem comunicar propriedades ao tablete que permitam oureforcem sua desintegração na boca.

A composição de tabletes pode também compreender um ou mais solventes elastoméricos tais como as colofônias e as resinas. Exemplos não limitativos de tais solventes são examinados em detalhes acima e podem ser usados isolados ou em combinação nas composições de tabletes da presente invenção. Além disso, a composição de tabletes pode ainda compreender ceras tais como a cera de abelhas e a cera microcristalina, gorduras, óleos tais como o óleo de soja e de semente de algodão, e combinações destes. Além do mais, a composição de tabletes pode adicionalmente incluir plastificantes tais como amaciantes e emulsificantes. Esses plastificantes podem, por exemplo, ajudar a reduzir a viscosidade da solução salivar do tablete dissolvido a uma consistência desejável e melhorar sua textura e mordedura globais e ajudar a facilitar a liberação do agente terapêutico. Exemplos não limitativos de tais plastificantes são examinados em detalhes acima e podem ser usados isolados ou em combinação nas composições de tabletes da presente invenção.

Em certos casos, a composição de tabletes inclui um enchimento central de agente terapêutico, por exemplo como descrito acima. Em certos outros casos, a composição de tabletes da presente invenção é em múltiplas camadas. Desta maneira, o tablete de dissolução ou mastigável pode ser planejado para prover mais do que um agente terapêutico. Por exemplo, com um tablete de duas camadas, a primeira camada pode conter zolpidem ou um sal do mesmo, e a segunda camada pode conter o mesmo ou diferente agente hipnótico ou um agente não hipnótico. Tipicamente, a primeira camada compreende a porção de dissolução ou mastigável do tablete, e a segunda (isto é, subseqüente) camada é coberta pela primeira camada. Este tipo de formulação pode ser particularmente adequado quando seja desejável a liberação imediata do zolpidem, seguida pela absorção gastrintestinal de um segundo agente terapêutico. A absorção gastrintestinal do segundo agenteterapêutico pode ser desejável, por exemplo, de modo a abrandar os sintomasco-mórbidos ou para manter o beneficio terapêutico do zolpidem nadissolução ou a porção mastigável do tablete. Alternativamente, a segundacamada está presente como uma camada lateral à primeira camada. A segundacamada tipicamente compreende pelo menos um agente terapêutico, e podetambém compreender um ou mais agentes edulcorantes, agentesaromatizantes, agentes colorantes e agentes de fragrância como descritosacima. Em alguns casos, a segunda camada ainda inclui um sistema detampão, como descrito neste relatório.

Em ainda outros exemplos, a combinação do zolpidem ou deum seu sal com outros agentes hipnóticos e/ou agentes não hipnóticos nãonecessita tomar a forma de um tablete de múltiplas camada, mas, ao invés,compreender uma camada homogênea única de tablete. Este tipo deformulação pode também ser usado no caso em que a absorção gastrintestinalde pelo menos um agente terapêutico seja desejável. Neste caso, a amplituderelativa da ionização dos dois ou mais agentes terapêuticos determina comoeles devam ser absorvidos. Por exemplo, aqueles agentes terapêuticos quesejam não ionizados são absorvidos através da mucosa oral, enquanto osagentes ionizados são deglutidos para absorção gastrintestinal.

As composições de tabletes podem ter qualquer conformação,tamanho e textura desejadas. Por exemplo, o tablete pode ter a conformaçãode um bastão, tira, pelota, esfera, e outras. De forma semelhante, o tabletepode ser de qualquer cor desejada. Por exemplo, o tablete pode ser dequalquer matiz de vermelho, azul, verde, laranja, amarelo, violeta, índigo, emisturas destes, e pode ser codificada mediante a cor para indicar o tipo e adosagem do agente terapêutico nela incluído. Os tabletes podem serindividualmente empacotados ou agrupados entre si em peças paraembalagem por métodos bem conhecidos na técnica.

Quando a forma de dosagem seja uma pastilha ou açúcar-cande, a composição pode compreender zolpidem ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável, um portador ou excipiente, tal como umaglutinante, e um agente de ajuste do pH ou sistema de tampão. Acomposição da pastilha ou açúcar-cande pode compreender ainda agentes deproteção, agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes,agentes solubilizantes; agentes de suspensão, agentes preservativos, agentesedulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes dedesintegração. Um exame geral das pastilhas e do açúcar-cande é fornecido,por exemplo, em Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1: Tablets, 2~ Ed.,Mareei Dekker, Inc., New York, N.Y., páginas 75 a 418 (1989). Tipicamente,as composições de pastilhas da presente invenção compreendem menos doque cerca de 5 mg (por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,75 mg, decerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg, de cerca de 3,0 mg a cerca de 3,75 mg,etc.) de zolpidem ou um sal do mesmo. Uma pessoa habilitada na técnica entende que as quantidades precedentes variarão, dependendo da fonteparticular de zolpidem utilizada, da quantidade de zolpidem desejada naformulação final, assim como da taxa particular de liberação do zolpidemdesejada. Em certos casos, o sistema de tampão das composições de pastilhaproporciona um pH salivar final excedente a pelo menos cerca de 7,8,preferivelmente a pelo menos cerca de 8,5, e o mais preferível a pelo menoscerca de 9 (por exemplo, cerca de 9 a 11).

Em certas formas de realização, a pastilha ou o açúcar-candesão dissolvidos pela saliva de um indivíduo, sem a necessidade de mastigar.

Por exemplo, uma pastilha colocada sobre a língua do indivíduo pode serusada para liberação bucal do agente terapêutico. Alternativamente, umapastilha colocada sob a língua do indivíduo pode ser usada para liberaçãosublingual do agente terapêutico. Este tipo de forma de dosagem pode serparticularmente desejável para pacientes pediátricos ou geriátricos, uma vezque crianças pequenas e indivíduos idosos freqüentemente têm dificuldade demastigar certos itens. Tipicamente, a pastilha é formulada para dissolver-sedentro de cerca de 1 a cerca de 15 minutos, preferível dentro de cerca de 2acerca de 10 minutos, por exemplo dentro de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou10 minutos, em seguida à administração. Em uma forma de realizaçãopreferida, a pastilha ou o açúcar-cande liberam o agente terapêutico através damucosa sublingual.

Como descrito acima, as pastilhas da presente invenção sãotipicamente formuladas para dissolverem-se dentro de cerca de 1 a cerca de15 minutos em seguida à administração. Entretanto, embora estascomposições de tempo estejam de acordo com a exposição máxima do agenteterapêutico à mucosa oral (por exemplo, à mucosa sublingual e/ou bucal), elasnem sempre estão de acordo com a situação do usuário (por exemplo, osusuários podem engolir com muita freqüência e, portanto, impedir a absorçãotransmucosa máxima). Conseqüentemente, em certos casos, pode serdesejável determinar um equilíbrio entre as condições do paciente e o tempode exposição máxima do agente terapêutico à mucosa oral. Isto pode serrealizado, por exemplo, reduzindo-se o tamanho da pastilha (por exemplo, decerca de 700 a 800 mg a cerca de 200 a 300 mg ou a cerca de 100 a 350 mg)sem reduzir a concentração ou a quantidade por dose unitária do sistema detampão ou do agente terapêutico. Além disso, as mudanças sutis à formulaçãodas pastilhas, tais como, por exemplo, a substituição de um agentearomatizante por outro (por exemplo, hortelã por chocolate) ou substituiçãode um aglutinante ou agente edulcorante por outro (por exemplo, manitol ousorbitol por lactose), podem ser praticadas para reduzir a salivação.

O portador ou excipiente presentes nas pastilhas da presenteinvenção são tipicamente um aglutinante que seja útil em manter a pastilhaem um estado semi-sólido, e pode ser um sólido ou um líquido, e pode, porexemplo, ser uma gordura ou material graxo de alto ponto de fusão. Materiaisadequados como aglutinantes são examinados em detalhes acima e podem serusados isolados ou em combinação nas composições da pastilha da presenteinvenção. Além disso, aglutinantes tais como manitol, sorbitol, lactose,sacarose e inositol podem comunicar propriedades à pastilha que permitam ouintensifiquem sua desintegração na boca.

A composição de pastilhas pode também compreender um oumais solventes elastoméricos tais como colofônias e resinas. Exemplos nãolimitativos de tais solventes são examinados em detalhes acima e podem serusados isolados ou em combinação nas composições de pastilhas da presenteinvenção. Além disso, a composição de pastilhas pode ainda compreenderceras tais como a cera de abelhas e a cera microcristalina, gorduras, ou óleostais como o óleo de soja e de semente de algodão, e combinações destes.

Além disso, a composição de pastilhas adicionalmente pode incluirplastificantes tais como amaciantes e emulsificantes. Esses plastificantespodem, por exemplo, ajudar a reduzir a viscosidade da solução salivar dapastilha dissolvida a uma consistência desejável e melhorar sua textura emordedura globais e ajudar a facilitar a liberação do agente terapêutico.Exemplos não limitativos de tais plastificantes são examinados em detalhesacima e podem ser usados isolados ou em combinação nas composições depastilhas da presente invenção.

Em outras modalidades, a composição de pastilhas inclui umenchimento central de agente terapêutico, é em múltiplas camadas, oucompreende uma camada de pastilha homogênea isolada, por exemplo comodescrito em detalhes acima.

As composições de pastilhas podem ter qualquer conformação,tamanho e textura desejados. Por exemplo, a pastilha pode ter a conformaçãode um bastão, tira, pelota, esfera, e outras. De forma semelhante, a pastilhapode ser de qualquer cor desejada. Por exemplo, a pastilha pode ser dequalquer matiz de vermelho, azul, verde, laranja, amarelo, violeta, índigo, emisturas destes, e pode ser codificada mediante a cor para indicar o tipo e adosagem do agente terapêutico nela incluído. As pastilhas podem serindividualmente empacotados ou agrupados entre si em peças paraembalagem por métodos bem conhecidos na técnica.

Em uma forma de realização preferida, o tamanho de partículas domedicamento nas composições aqui descritas é de cerca de 20 mícrons, emcomparação com um tamanho médio de partícula de medicamento típico de cercade 75 a cerca de 100 mícrons. Em outra forma de realização preferida, o tamanhomédio de partícula do medicamento nas composições descritas neste relatório émenor ou igual ao tamanho médio de partícula dos ingredientes portadores (porexemplo, base de goma, aglutinantes etc).

Tipicamente, as composições farmacêuticas são adequadaspara administração bucal ou sublingual do zolpidem nas baixas doses aquifornecidas. Composições adequadas para administração bucal ou sublingualdo zolpidem são aquelas que proporcionam absorção na cavidade bucal depelo menos cerca de 10%, 20% ou 25% da dosagem do zolpidem nacomposição. Esta quantidade é geralmente de pelo menos duas vezes aquantidade de absorção bucal que pode ser esperada para um tableteplanejado para ser deglutido para absorção do agente ativo nos intestinos.Adicionalmente, o tempo para Cmàx é reduzido para tais composições emrelação aos tabletes ou cápsulas planejadas para liberação do zolpidem nosintestinos. As composições adequadas para administração bucal ou sublingualdo zolpidem em baixas doses, como observado acima, são suficientes parareduzir o tempo para Cmâx> intensificar o efeito prematuro do zolpidem eaumentar os níveis plasmáticos do zolpidem, geralmente de duas vezes oumais, durante os primeiros 20 minutos após a administração, em relação aostabletes ou cápsulas planejados para liberação nos intestinos (por exemplo, aserem deglutidos imediatamente após a ingestão).

Tipicamente, as composições que sejam adequadas para otratamento da insônia MOTN em seguida à administração bucal ou sublingualtêm um único e discriminativo perfil de dissolução. Um tal método dedissolução confia no procedimento de dissolução do método II modificado daUSP e em que o pH do meio de dissolução é de 6,8, o qual se aproxima do pHda saliva. O método é considerado como sendo uma modificação quando ovolume do meio é reduzido para 500 ml a partir de 1 litro, e a velocidade daspás para dissolução é reduzida a 15 rpm a partir de uma velocidade típica de50 ou mais rpm. Este método é suficientemente sensível para discriminar umtablete de dissolução de 2 a 3 minutos de um tablete que deva normalmentelevar 5 minutos ou mais para dissolver-se na boca. Tipicamente, um tableteque deva dissolver-se na boca em 3 minutos ou menos deve dissolver-se maisrapidamente sob condições experimentais do método II modificado da USPdo que um tablete que leve 5 ou mais minutos para dissolver-se na boca (veras Tabelas 1 e 2 abaixo).

Tabela 1. Perfis de dissolução exploratória da dissolução de 3 e 5 minutos daspastilhas de zolpidem, com o uso do método II de dissolução modificado dausp. (500 ml de tampão de fosfato pH 6,8 em 37 °C e uma velocidade de pás de 15 rpm)

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela 2. Perfis de dissolução ilustrativo das pastilhas de zolpidem de 1, 3,5 e10 mg de "3 minutos" com o uso do método II de dissolução modificado daUSP. (500 ml de tampão de fosfato pH 6,8 em 37°C e uma velocidade de pásde 15 rpm).

<table>table see original document page 53</column></row><table>Em algumas formas de realização, as composições da presenteinvenção proporcionam completa dissolução bucal e/ou sublingual em cercade 2 minutos ou menos, em seguida à administração. Os tabletes de rápidadissolução da presente invenção usualmente proporcionam completadissolução bucal e/ou sublingual em menos do que cerca de 0,5 minuto,alternativamente em menos do que cerca de 1 minuto, alternativamente emmenos do que cerca de 1,5 minutos, alternativamente em menos do que cercade 2 minutos, alternativamente em menos do que cerca de 2,5 minutos,alternativamente em menos do que cerca de 3 minutos, alternativamente emmenos do que cerca de 4 minutos, alternativamente em menos do que cerca de5 minutos, ou alternativamente em menos do que cerca de 6 minutos.

Geralmente, as composições descritas neste relatóriocompreendem um sistema de tampão binário ou ternário, o sistemacompreendido de pelo menos um componente doador (acídico) de prótons epelo menos um componente de aceitação (básico) de prótons. Oscomponentes do sistema de tampão são selecionados de tal modo que suacapacidade de tamponamento seja a maior (o sistema de tampão tem um valorpK) em um pH de cerca de 7,2 a 11,0, usualmente em um pH, por exemplo,de cerca de 7,2, 7,6, 7,8, 8,0, 8,3, 8,5, 8,8, 9,0, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7 ou 9,8.

Nas formas de realização preferidas, o sistema de tampãobinário eleva o pH da saliva a um pH mais elevado do que cerca de 7,2, 7,6,7,8, 8,0, 8,3, 8,5 ou 8,8, independente do pH inicial da saliva. Em outrasformas de realização, o sistema de tampão binário eleva o pH da saliva a umpH mais elevado do que cerca de 9,0, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7 ou 9,8 (por exemplo,cerca de 9 a 11), independente do pH inicial da saliva.

Preferivelmente, o sistema de tampão compreende umcomponente de carbonato e um de bicarbonato. Por exemplo, o sal decarbonato pode ser selecionado do grupo consistindo de carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de amônio e carbonatode magnésio. O sal de bicarbonato pode ser selecionado do grupo consistindode bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de cálcio,bicarbonato de amônio e bicarbonato de magnésio. Em uma forma derealização preferida, o sistema de tampão binário compreende carbonato desódio e bicarbonato de sódio. Em outra forma de realização preferida, obicarbonato de sódio é bicarbonato de sódio coberto de dessecante. Os cátionsdos componentes de carbonato e de bicarbonato podem ser os mesmos oudiferentes.

A concentração de cada componente do sistema de tampão éajustada de tal modo que o pH salivar final é obtido e conservado por umperíodo de tempo, por exemplo por pelo menos cerca de 2 minutos, pelomenos cerca de 5 minutos, pelo menos cerca de 10 minutos, pelo menos cercade 20 minutos, ou pelo menos cerca de 60 minutos. Isto tipicamente envolveum tipo de procedimento de ensaio e erro sensório e de segurança deadicionar várias quantidades de cada componente do sistema de tampão edepois medir o pH final através do tempo. Desta maneira, a seleção de umarelação em peso apropriada para cada componente do sistema de tampão podeser determinada. Por exemplo, a relação em peso do sal de carbonato para osal de bicarbonato pode ser de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, preferivelmentede cerca de 1:5 a cerca de 5:1, mais preferível de cerca de 1:4 a cerca de 4:1ou de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, e ainda mais preferível de cerca de 1:2 acerca de 2:1.

Em algumas formas de realização, a quantidade de sal debicarbonato é maior ou igual à quantidade de sal de carbonato, e a relação empeso do sal de carbonato para o sal de bicarbonato é de cerca de 1:1 a cerca de1:10, preferivelmente de cerca de 1:1 acerca de 1:5, e mais preferível de cercade 1:1 acerca de 1:2, por exemplo 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6,1:1,7, 1:1,8, 1:1,9 ou 1:2. Alternativamente, a quantidade de sal debicarbonato é menor ou igual à quantidade de sal de carbonato, e a relação empeso do sal de carbonato para o sal de bicarbonato é de cerca de 1:1 a cerca de10:1, preferivelmente de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, e o mais preferível decerca 1:1 a cerca de 2:1, por exemplo 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1,1,6:1, 1,7:1, 1,8:1, 1,9:1 ou 2:1. Em algumas formas de realização, aquantidade combinada de sal de carbonato e sal de bicarbonato é maior ouigual à quantidade de zolpidem,e a relação em peso do sal de carbonato e salde bicarbonato para o zolpidem é preferivelmente de cerca del:l a cerca de10:1, por exemplo 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1.

Alternativamente, a quantidade combinada de sal de carbonato e de sal debicarbonato é menor ou igual à quantidade de zolpidem, e a relação em pesodo sal de carbonato e sal de bicarbonato para o zolpidem é preferivelmente decerca de 1:1 a cerca de 1:10, por exemplo 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8,1:9 ou 1:10.

Em algumas formas de realização, o sistema de tampão bináriousado nas composições descritas acima, compreende um sal de carbonato talcomo o carbonato de sódio, e um sal de bicarbonato tal como o bicarbonatode sódio, em que o sal de carbonato e o sal de bicarbonato se acham em umarelação de carbonato:bicarbonato de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:1,4 em peso,ou alternativamente de cerca de 1:1,0a cerca de 1:1,2 em peso.

Em outras formas de realização, o bicarbonato pode ser usadopor si para promover absorção seletiva do zolpidem.

Outros sistemas de tampão são adequados para uso nascomposições da presente invenção, além de, ou em substituição a, um sistemade tampão de carbonato e bicarbonato. Por exemplo, em uma forma derealização alternativa, o sistema de tampão compreende um sal de carbonatoou um sal de bicarbonato e um segundo agente de tamponamento tal como umoxido de metal, um sal de citrato, um sal de fosfato, um sal de borato, um salde ascorbato, um sal de acetato, e amido alcalino. Em outra forma derealização alternativa, o sistema de tampão compreende um oxido ode metal eum sal de citrato, fosfato ou borato. Em ainda outra forma de realizaçãoalternativa, o sistema de tampão é um sistema de tampão ternáriocompreendendo um sal de carbonato, um sal de bicarbonato, e um terceiroagente de tamponamento tal como um oxido de metal, um sal de citrato, umsal de fosfato, um sal de borato, um sal de ascorbato, um sal de acetato, e umamido alcalino. Em ainda outra forma de realização alternativa, o sistema detampão compreende um sal de carbonato ou um sal de bicarbonato e dois oumais agentes de tamponamento selecionados do grupo consistindo de umoxido de metal, um sal de citrato, um sal de fosfato e um sal de borato.

Em ainda outras formas de realização, as composiçõesfarmacêuticas compreendem um portador contendo pelo menos um aglutinantee pelo menos um agente de desintegração na proporção relativa tal para prover umtempo de dissolução bucal ou sublingual de cerca de 5 minutos ou menos,preferivelmente de cerca de 2 minutos ou menos, em seguida à administração. Depreferência, a relação do aglutinante para o agente de desintegração é de cerca de0,1 a cerca de 10,00, mais preferível de cerca de 0,1 a cerca de 1,0, e o maispreferível de cerca de 0,26 a cerca de 0,79. Entretanto, uma pessoa habilitada natécnica observará que as composições da presente invenção podem ser produzidassem quaisquer aglutinantes, por exemplo para produzir uma forma de dosagemaltamente friável.

Em uma forma de realização preferida, o zolpidem é liberadoatravés de uma mucosa oral selecionada do grupo consistindo da mucosasublingual, mucosa bucal, e uma combinação destas. Em uma forma de realizaçãoparticularmente preferida, a composição é administrada por via sublingual, demodo que o zolpidem seja liberado através da mucosa sublingual.

Nas formas de realização preferidas da presente invenção, ozolpidem é formulado em um sistema de tampão binário compreendendocarbonato de sódio e bicarbonato de sódio. Tais composições são depreferência formuladas na forma de uma pastilha, açúcar-cande, ou tablete dedissolução (por exemplo, tablete de dissolução lenta ou tablete de dissoluçãorápida) para administração sublingual. Como resultado, após a administraçãosublingual, o zolpidem é liberado através da mucosa sublingual. Em outraforma de realização preferida, o bicarbonato de sódio é bicarbonato de sódiocoberto com dessecante. Um percentual em peso combinado de carbonato desódio e bicarbonato de sódio que seja maior ou igual ao percentual em pesodo zolpidem, é também preferido.

Em algumas formas de realização, a composição compreendede cerca de 0,4, 0,45 ou 0,5 a cerca de 1,5, 1,6, 1,7 ou 1,8 por cento em pesode zolpidem; de cerca de 6,0 a cerca de 10,0 por cento em peso de carbonatode sódio; e de cerca de 9,0 a cerca de 13,0 por cento em peso de bicarbonatode sódio coberto com dessecante. Em uma forma de realização preferida, acomposição compreende cerca de 0,47, 0,8 ou 1,7 por cento em peso dezolpidem; cerca de 8,0 por cento em peso de carbonato de sódio; e cerca de11,0 por cento em peso de bicarbonato de sódio coberto de dessecante. Taiscomposições são preferivelmente na forma de uma pastilha ou açúcar-cande,com uma massa de cerca de 100 a cerca de 300 mg, por exemplo de cerca de100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240,250, 260, 270, 280, 290 e 300 mg. As pastilhas ou tabletes se dissolvem naboca de um indivíduo em uma velocidade muito rápida, por exemplo dentrode cerca de 2 a 3 minutos em seguida à administração.

Em certos outros exemplos, a composição compreende decerca de 0,4, 0,45 ou 0,5 a cerca de 1,5, 1,6, 1,7 ou 1,8 por cento em peso dezolpidem; de cerca de 5,0 a cerca de 9,0 por cento em peso de carbonato de sódio; e de cerca de 7,0 a cerca de 11,0 por cento em peso de bicarbonato desódio. Em uma forma de realização preferida, a composição compreendecerca de 0,47, 0,8 ou 1,7 por cento em peso de zolpidem; cerca de 7,0 porcento em peso de carbonato de sódio; e cerca de 9,0 por cento em peso debicarbonato de sódio. Tais composições são preferivelmente na forma de umtablete de dissolução, tal como um tablete de dissolução lenta ou um tablete dedissolução rápida, de cerca de 100 a cerca de 300 mg, por exemplo cerca de 100,110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260,270, 280, 290 e 300 mg. Os tabletes de dissolução rápida se dissolve na boca deum paciente em uma velocidade rápida, por exemplo dentro de cerca de 5 minutosem seguida à administração, e os tabletes de dissolução lenta se dissolvem na bocade um paciente em uma velocidade menor, por exemplo, dentro de cerca de 10minutos em seguida à administração.

V. MÉTODOS

Na realização dos métodos da presente invenção para tratar dainsônia MOTN, a dosagem eficaz apropriada a ser administrada a umindivíduo pode ser avaliada em uma população apropriada de pacientes quetenha sido selecionada com base em fatores tais como a idade, o peso, onúmero de horas de tempo remanescente na cama, e/ou a capacidade de umindivíduo de metabolizar o zolpidem. Por exemplo, uma dose de cerca de 2mg a cerca de 5 mg pode ser administrada a um indivíduo que desperte eainda tenha cerca de 4 ou 5 horas de tempo para permanecer na cama. Deforma semelhante, uma dose de cerca de 3 mg a cerca de 5 mg pode seradministrada a indivíduos não idosos (isto é, indivíduos mais novos do que 65anos de idade) com uma capacidade normal para metabolizar zolpidem. Se oindivíduo desperta com cerca de 2 a 4 horas de tempo para permanecer nacama, uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg pode ser administrada.Da mesma forma, indivíduos com uma capacidade reduzida para metabolizaro zolpidem (isto é, indivíduos de 65 anos de idade e mais idosos) podemreceber uma porção de uma dose que deva ser administrada a um pacientecom uma capacidade normal para metabolizar zolpidem, por exemplo umadose de meio tablete. Uma pessoa de habilidade na técnica observará quepode haver alguma variabilidade na dose fornecida a alguns indivíduos. Porexemplo, os indivíduos hepaticamente afetados podem usar uma dose muitobaixa, tal como aquela tipicamente indicada para um paciente idoso.

Tipicamente, uma quantidade eficaz do zolpidem éadministrada a um indivíduo com insônia MOTN em uma base conforme ascircuástâncias, isto é, pro re nata. Isto é, o indivíduo previamente havia caídono sono, e o período de sono foi interrompido com pelo menos cerca de 2, 3,4 ou 5 horas de tempo restante de permanência na cama. Em geral, na práticados métodos presentes, o zolpidem não é administrado profilaticamente, ouantes do desenvolvimento inicial do sono.

Tipicamente, os métodos são realizados pela administração deuma composição da presente invenção como descrito acima. As composiçõesde interesse particular para tratar da insônia MOTN contêm menos do quecerca de 5 mg de zolpidem ou um sal deste. Em certas formas de realização, ozolpidem pode ser administrado em um tablete ou pastilha de dissoluçãorápida. A liberação eficiente do zolpidem pode ser obtida com o uso de umaformulação com um sistema de tampão binário ou ternário, por exemplo comos componentes de carbonato e de bicarbonato, como descrito acima.

A administração das composições da presente invenção é depreferência realizada através de qualquer dos modos aceitos de administração àsmembranas mucosas da cavidade oral. Exemplos de sítios de administraçãoadequados dentro da mucosa oral incluem, sem limitação, as membranas mucosasda mucosa sublingual, das bochechas (mucosa bucal), das gengivas (mucosagengival), do céu da boca (mucosa palatal), do revestimento dos lábios, ecombinações destes. Estas regiões diferem uma das outras com relação à suaanatomia, à permeabilidade ao medicamento, e à resposta fisiológica aosmedicamentos. Preferivelmente, as composições da presente invenção sãoadministradas à mucosa sublingual, à mucosa bucal, ou uma combinação destas.

A mucosa oral, possuindo um rico suprimento de sangue epermeabilidade adequada ao medicamento, é uma via de administraçãoespecialmente atrativa para liberação sistêmica do medicamento. Além disso,a liberação de um agente terapêutico através da mucosa oral desvia-se dometabolismo hepático de primeira passagem, evita a degradação enzimáticadentro do trato gastrintestinal, e proporciona uma flora enzimática maisadequada para a absorção do medicamento. Como aqui usada, a expressão"liberação sublingual" refere-se à administração de um agente terapêuticoatravés das membranas mucosas que revestem a região sublingual da bocae/ou a língua ventral. A expressão "liberação bucal", como aqui usada, refere-se à administração de um agente terapêutico através das membranas mucosasque revestem as bochechas.

VI. EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas nãopara limitar, a invenção reivindicada.

EXEMPLO 1

COMPOSIÇÕES DE PASTILHAS DE ZOLPIDEM EM BAIXAS DOSES

Indivíduos sofrendo de insônia durante a noite recebempastilhas contendo 0 mg, 1,0 mg, 1,75 mg ou 3,5 mg de zolpidem paraliberação sublingual, as quais são preparadas de acordo com as formulaçõesapresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Formulações de pastilhas de zolpidem em baixas doses

<table>table see original document page 61</column></row><table>Os indivíduos se auto-administram uma pastilha dasformulações acima, quando seu sono seja interrompido e eles tenham pelomenos 2 horas mais de tempo para dormir. Após o despertar, os indivíduosfazer uma auto-avaliação subjetiva de quaisquer efeitos sedativos residuais elhe são dados os seguintes testes psicomotores e de memória para avaliarqualquer efeito sedativo residual: um teste de substituição de símbolos digitais(DSST), um teste do tempo de reação de escolha (CRT), um teste de copiarsímbolos (SCT), e um Teste de Chamamento da Memória de Buschke.

Os indivíduos que recebam uma pastilha placebo são em geralincapazes de voltar a dormir e, portanto, não se sentem revigorados aoamanhecer. Os indivíduos que recebam pastilhas contendo 1,0 mg, 1,75 ou3,5 mg de zolpidem caem no sono dentro de cerca de20 minutos após a auto-administração da pastilha e não apresentam nenhum efeito sedativo residualmínimo, conforme observado por auto-avaliação subjetiva e qualquer dostestes psicomotores e de memória acima citados.

EXEMPLO 2

PESQUISA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÀMICA DASCOMPOSIÇÕES DE PASTILHAS DE ZOLPIDEM EM BAIXAS DOSES

Este exemplo fornece uma avaliação dos efeitosfarmacocinéticos e farmacodinâmicos dependente da dose durante o dia, daspastilhas de 1,0 mg, 1,75 ou 3,5 mg de zolpidem descritas na Tabela 3, acima.

SUMÁRIO

Correntemente, nenhuma medicação acha-se disponível paraser usada em uma base de pro re nata para pacientes que tenham despertadodurante à noite (MOTN) e que tenham dificuldades em voltar a dormir. Umagente terapêutico apropriado para tal insônia deve permitir que os pacientesretornem ao sono rapidamente e despertem pela manhã sem efeitos residuais.Este estudo ilustra, inter alia, que as pastilhas de baixa dose de zolpidem dapresente invenção intensificam a rápida liberação sistêmica do zolpidem semafetar outros parâmetros farmacocinéticos.

Adultos saudáveis (n = 24; idade média = 37,6 anos)participaram deste estudo de permuta de 4 vias, duplo-cego, controlado porplacebo, de 2 dias consecutivos de dosagem pela manhã com placebo, ou 1mg, 1,75 mg ou 3,75 mg das pastilhas de zolpidem de baixa dose da presenteinvenção. Após a dosagem da manhã, no Dia 1 de cada período, os pontosfinais farmacodinâmicos (DSST, PVT, VAS-sedação, SCT e Buschke) foramavaliados em pré-dose e em 20 minutos, 1, 1,5,2, 3, 4 e 5 horas após a dose.No Dia 2, amostras de sangue repetidas para a avaliação farmacocinéticaforam colhidas durante 12 horas.

As classificações do DSST da linha de referência (± ErroPadrão) foram de 57,6 ± 2,9, 58,0 ± 3,1, 58,4 ± 2,3 e 56,9 ± 2,7 para oplacebo, 1 mg, 1,75 mg e 3,5 mg de pastilhas de zolpidem, respectivamente.Reduções significativas nas classificações do DSST foram observadas para aspastilhas de zolpidem de 1,75 mg e 3,5 mg no começo dos 20 minutos (-6,6; p= 0,0132 e -14,8; p < 0,001, respectivamente) e duraram por 1,5 hora após adose. Outros pontos finais mostraram resultados semelhantes ao DSST. ATmáx média foi de 36,0, 37,9 e 37,9 minutos para a pastilha de 1 mg, 1,75 mg e3,5 mg de zolpidem, respectivamente. A Cmáx e AUC do zolpidem foramproporcionais à dose. As pastilhas de zolpidem de 1,75 mg e 3,5 mgalcançaram níveis plasmáticos de sedação (cerca de 20 ng/ml) dentro de 15minutos, e estes níveis foram mantidos por 15 a 240 minutos.

As pastilhas de zolpidem de baixa dose fornecem propriedadessedativas durante o dia em uma dose e em uma Tmáx de menos do que metade da doseaprovada de zolpidem peroral (PO) (10 mg) em adultos. Este estudo demonstra que aspastilhas de zolpidem sublinguais de baixa dose da presente invenção podem serusadas para encurtar o começo do sono após a administração de MOTN.

MÉTODOS

PlanejamentoEste foi um estudo duplo-cego randomizado, de permuta dequatro vias, controlado por placebo, com voluntários saudáveis masculinos (n= 13) e femininos (n = 11). Cada período de tratamento consistiu em dois diasde tratamento consecutivos em dose única, e cada tratamento foi separado porum período de limpeza de 6 dias ou mais. Durante cada período, as pastilhasforam administradas em intervalos aproximados de 24 horas, e os pacientesreceberam o mesmo tratamento a cada dia. Durante cada período, de modo aevitar qualquer alteração comportamental ou resposta antecipada domedicamento, os efeitos farmacodinâmicos foram medidos no Dia 1 e asamostras de sangue colhidas no Dia 2 para avaliação farmacocinética.

A avaliação farmacodinâmica consistiu em medições dostestes de sedação, memória e vigilância. Os efeitos sedativos foramquantificados por uma redução nas classificações de pós- e pré-dose em umTeste de Substituição de Símbolos Digitais (DSST) e a sedação de avaliaçãoauto-estimada em uma Escala Análoga Visual (VAS). A vigilância foiavaliada por um aumento nas classificações de pós- para pré-dose pelamedição do tempo de reação e pelo número de lapsos na reação aos estímulosdigitais com o uso do Teste de Vigilância Psicomotora (PVT)computadorizado. Uma redução nas classificações de pós- para a pré-dose emum Teste de Chamamento da Memória de Buschke (Buschke) foi usada paraos refeitos de memória. Adicionalmente, um Teste de Copiar Símbolos (SCT)foi usado para medição da função cognitiva simples. Os resultados foramestatisticamente analisados com o uso dos procedimentos ANOVA, SAS, e asignificância foi avaliada usando-se o teste de Dunnett para comparação.

As amostras de sangue em série foram colhidas por até 12horas em pré-dose, 5, 10, 20, 30 e 45 minutos e 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5,6, 8 e 12horas. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentais foram estimadoscom o uso do programa WinNonlin (Pharsight Corp.; Paio Alto, CA). Osparâmetros estimados foram AUC e AUC parcial, Cmàx, tmáx e tm.Adicionalmente, os níveis de plasma das pastilhas de zolpidemde 1,0 mg, 1,75 mg e 3,5 mg foram previstos seguindo-se o modelo de dadosde entrada e saída de primeira ordem de compartimento único para umapastilha de 10 mg de zolpidem usando-se a seguinte equação:

Ct = D*K0 W/(K01-K10)*EXP(-K10*T)-EXP(-K01*T),

em que Ct = concentração prevista de plasma, D = dose, V = volume aparenteda distribuição, T = tempo, K01 -constante de taxa de absorção, e K10 = aconstante de taxa de eliminação. Os valores para V, K01 e K10 foram obtidosmediante o ajuste dos dados do plasma da pastilha de 10 mg de zolpidem (istoé, pastilha de dissolução de 3 minutos engolida a cada2 minutos) à equaçãoacima. A menos que de outra forma indicado, o desvio padrão é o parâmetrode variância associado com os valores médios.

RESULTADOS

Farmacocinética

O zolpidem foi rapidamente absorvido e eliminado de cadauma das três formulações de pastilha sublingual de baixa dose. Os perfisplasmáticos das três formulações de pastilha são apresentados na Figura 1, eas estatísticas sumárias dos parâmetros farmacocinéticos são descritas naTabela 4. Além de tudo, os tmáx e Cmáx das três formulações de pastilha foramsignificativamente mais curtos e mais elevados, respectivamente, do que osvalores ou previstos pela modelagem dos dados de 10 mg (ver Figura 2) ourelatados na literatura.

Tabela 4. Parâmetros médios (% de CV) da biodisponibilidade das pastilhasde zolpidem em dose baixa

<table>table see original document page 65</column></row><table>Em particular, este estudo farmacocinético forneceu asseguintes observações chaves:

1. A pastilha de 3,5 mg produziu uma Cmáx de cerca de64ng/ml em cerca de 38 minutos com uma AUC 0-12 h de cerca de 229 ng.h/ml.

O valor médio da AUC 0-20 min foi de 5,80 ng.h/ml.

2. Os valores das Cmáx e tmáx para a pastilha de 1,75 mg foramde cerca de 32 ng/ml e de 38 minutos, respectivamente. Os valores da AUC 0-12 h e AUC 0-20 min foram de 119,54 e de 3,20 ng.h/ml, respectivamente.

3. Os valores das Cmáx e tmáx para a pastilha de 1 mg foram decerca de 18 ng/ml e de 36 minutos, respectivamente. Os valores da AUC 0-12h e AUC 0-20 min foram de 65,31 e de 1,53 ng.h/ml, respectivamente.

4. Os valores observados de Cmáx de todas as trêsformulações de pastilhas foram significativamente mais elevados do que osvalores previstos pela modelagem farmacocinética dos dados de 10 mg.

5. As farmacocinéticas das três formulações de pastilhasforam proporcionais à dose.

Farmacodinâmicas

Teste de Substituição de Símbolos Digitais (DSST): O DSST éuma medida objetiva da sedação. Como mostrado na Figura 3, as pastilhas dezolpidem de 1,75 mg e 3,5 mg produziram mudanças de pico nasclassificações do DSST dentro de 20 a 60 minutos da administração, e asclassificações retornaram à linha de referência dentro de 3 a 4 horas daadministração. Estas classificações foram significativamente diferentes dalinha de referência por até cerca de 90 minutos. As classificações do DSSTquanto à pastilha de zolpidem de 1 mg foram estatisticamente semelhantesàquela do placebo.

A Figura 4 mostra que o relacionamento entre os níveisplasmáticos das pastilhas de zolpidem e a resposta do DSST é caracterizadopor uma volta de histerese anti-horária, a qual é típica para sedativos-hipnóticos. Isto indica que os rápidos efeitos farmacodinâmicos sãoprincipalmente devidos à rápida biodisponibilidade do zolpidem presente naspastilhas, e não devidos a quaisquer mudanças na farmacologia receptora domedicamento.

Uma das descobertas mais surpreendentes das classificaçõesdo DSST quanto à pastilha de zolpidem de 3,5 mg é que a resposta sedativa émais rápida do que os valores relatados na literatura para o Ambien® peroralde 5 mg e 10 mg [ver Greenblatt et al., Clin. Pharmacol. Therap., 64: 553-561 (1998); Greenblatt et al, Clin. Pharmacol. Therap., 64: 661-671 (1998)].Em particular, a Figura 5 mostra que a pastilha de zolpidem de 3,5 mg foicapaz de induzir o sono mais rapidamente do que o Ambien® PO tanto de 5mg quanto de 10 mg, mas não causou a sedação excessiva associada com oAmbien® PO de 10 mg.

Avaliação auto-estimada da sedação em VAS: Diferente doDSST, os efeitos sedativos subjetivos das pastilhas de zolpidem de 1,75 mg e3,5 mg foram semelhantes (Figura 6). As classificações da Escala AnálogaVisual (VAS) para estas baixas doses de zolpidem foram estatisticamentediferentes do placebo por até 2 horas.

Mudanças na vigilância medida por PVT: A pastilha dezolpidem de 3,5 mg também prejudicou a vigilância, conforme medido pelostempos de reação com o uso do Teste de Vigilância Psicomotora (PVT). AFigura 7 mostra que as classificações dos tempos de reação para a pastilha dezolpidem de 3,5 mg foram estatisticamente diferentes por até cerca de 90minutos.

Debilitação da memória (Buschke): Exceto quanto ao efeitosignificativo observado em 20 minutos com a pastilha de zolpidem de 3,5 mg,os efeitos do medicamento foram comparáveis àqueles do placebo.

Debilitação da tarefa motora simples (SCT): Os efeitos dastrês formulações de pastilhas foram comparáveis àquele do placebo.CONCLUSÕES

1. Surpreendentemente, os níveis sangüíneos do zolpidemestabelecidos em vários pontos do tempo até 20 minutos após a dosagem coma pastilha de zolpidem de 3,5 mg, excederam àqueles relatados na literaturaquanto às doses de Ambien® PO até, e incluindo, 10 mg. De fato, a pastilha dezolpidem de 3,5 mg foi superior a 10 mg do Ambien® PO (que contém quase3 vezes a dose do zolpidem) porque proporcionou um efeito sedativosignificativamente mais elevado em 30 minutos, conforme medido pelo testeDSST.

2. A Cmàx (concentração plasmática máxima) do zolpidemdas pastilhas de dose baixa do zolpidem, foi cerca de 30% mais elevada doque os valores previstos pela modelagem farmacocinética dos dados para umapastilha de zolpidem de 10 mg. A Cmáx média (64 ng/ml) da pastilha dezolpidem de3,5 mg situou-se na mesma faixa dos valores relatados para oAmbien® PO de 5 mg. Além disso, as pastilhas de zolpidem tanto de 1,75 mgquanto de 3,5 mg produziram níveis plasmáticos em 30 minutos ou mais cedo,que haviam sido relatados na literatura produzirem efeitos sedativos.

3. As pastilhas de zolpidem de baixa dose obtiveramconcentrações plasmáticas máximas em cerca de 36 a 38 minutos. Uma tmáxde cerca de 35 minutos foi significativamente mais prematura do que a tmáx de1 a 1,5 hora tipicamente relatada para o zolpidem PO (Ambien®) de 5 mg e 10mg, eszopiclona (Lunesta®), zaleplon (Sonata®) e remelteon (Rozerem®).

4. Os dados farmacodinâmicos descritos acima demonstram que aspastilhas de zolpidem de 1,75 mg e 3,5 mg produziram efeitos sedativos-hipnóticosrápidos sem o risco de amnésia anterógrada ou recaindo à noite, que são efeitoscolaterais típicos das doses mais elevadas de Ambien® PO.

5. A resposta farmacocinética e farmacodinâmica às pastilhasde zolpidem de dose baixa foi proporcional à dose. Portanto, espera-se que afarmacologia do zolpidem em uma faixa de dose entre cerca de 1 mg a 3,5mg, diferente daquela do Ambien® PO de 5 mg, produza uma respostaconsistente e previsível.

6. Os dados farmacodinâmicos descritos acima claramentedemonstram os efeitos sedativos das formulações de pastilhas de zolpidem de1,75 mg e 3,5 mg, os quais incluíram rápido começo de ação. De fato, ocomeço de ação e os efeitos de pico, como definidos tanto pelo DSST(objetivo) quanto pelo VAS (subjetivo), ocorreram dentro de 20 minutos. Aocontrário, o Ambien® PO de 5 mg produziu os efeitos de DSST de pico emcerca de 60 minutos e a grandeza da resposta foi de apenas cerca de 50%daquela observada com a pastilha de zolpidem de 3,5 mg. Os níveis dedeclínio nas classificações do DSST (substituto para a sedação) foramcomparáveis àqueles observados com os hipnóticos comercializados.

7. Durante a porção farmacodinâmica do estudo, as pastilhasde zolpidem de baixa dose contendo 1,75 ou 3,5 mg de zolpidem, produziramefeitos sedativos de pico (conforme medido por DSST e VAS) dentro de cercade 20 minutos da dosagem.

8. A pastilha de 3,5 mg de zolpidem também enfraquecerama vigilância (conforme medido pelos tempos de reação no PVT). A pastilha de1,75 mg de zolpidem não teve nenhum efeito sobre os indivíduos que eramadultos não idosos.

9. Nenhuma das doses do zolpidem presente nas pastilhas dezolpidem de baixa dose prejudicou o desempenho em um teste de memória(Buschke) ou em um teste simples da capacidade de tarefa motora (SCT).

EXEMPLO 3

COMPOSIÇÃO DE TABLETES DE ZOLPIDEM EM BAIXA DOSE.

Um tablete peroral (PO) de liberação imediata contendo umabaixa dose de zolpidem pode ser preparado de acordo com a formulaçãoapresentada na Tabela 5.

Tabela 5. Formulação de tabletes de zolpidem em baixa dose<table>table see original document page 70</column></row><table>

Processo de Fabricação

Dispensação: Peneirar o semi-tartarato de zolpidem e excipientesatravés da peneira 30. Dispensar as quantidades necessárias de cada ingrediente.

Mistura:

1. Transferir o semi-tartarato de zolpidem e a Povidona K29/32 para um misturador V-Shell e misturar por 2 minutos.

2. Adicionar SSG e Amido 1500 à Etapa 1 e misturar duranteoutros 2 minutos.

3. Acrescentar Lactose de Fluxo Rápido e Prosolv SMCC 90à Etapa 2 e misturar por outros 10 minutos.

4. Misturar uma quantidade igual da mistura da Etapa 3 comestearato ou estearil fumarato de sódio e transferir a mistura de volta aomisturador V-Shell através da tela 30. Misturar por3 minutos.

Compressão: Comprimir a mistura final da Etapa 4 em umaprensa rotativa até um tablete alvo de peso de 210 mg.

Todas as publicações e pedidos de patentes citados nesterelatório descritivo ficam aqui incorporados como referência, como se cadapublicação ou pedido de patente individualmente fossem específica eindividualmente indicados como estando incorporados como referência. Nãoobstante a invenção acima tenha sido descrita em alguns detalhes por meio deilustração e exemplo para fins de clareza do entendimento, será prontamenteevidente àqueles de habilidade normal na técnica, à luz dos preceitos destainvenção, que certas mudanças e modificações podem ser a ela feitos sem quese afaste do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Composição de dosagem unitária sólida para o tratamentoda insônia MOTN, caracterizada pelo fato de que compreende umaquantidade eficaz de zolpidem ou um sal do mesmo, formulada para liberaçãodo zolpidem através da mucosa oral de um indivíduo, em que referidaquantidade eficaz é uma quantidade de menos do que 1,30 x 10"5 moles dezolpidem, e é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração deplasma entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de 20 minutos daadministração, quando avaliada em uma população apropriada de pacientes.

2. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda prove 50% daconcentração plasmática máxima (Cmáx) de zolpidem em 10 minutos oumenos.

3. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que prove níveis sangüíneos dezolpidem que são menores do que 20 ng/ml em um tempo de 4 horas após adosagem.

4. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menosum agente de ajuste do pH, selecionado do grupo consistindo em um sal decarbonato e um sal de bicarbonato.

5. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um sistemade tampão binário que eleva o pH da saliva do referido indivíduo, a um pHmais elevado que cerca de 8,5, independente do pH inicial da saliva.

6. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o sistema de tampão binárioconsiste em carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

7. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 6, caracterizada pelo fato de que se acha na forma de um tableteou pastilha de dissolução rápida.

8. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém de 0,5 a 4,75 mg desemi-tartarato de zolpidem.

9. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém de 1,5 a 2,5 mg desemi-tartarato de zolpidem.

10. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém de 3,0 a 3,75 mg desemi-tartarato de zolpidem.

11. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o zolpidem é liberado atravésde pelo menos uma dentre a mucosa sublingual ou a bucal.

12. Composição de dosagem unitária sólida para o tratamentoda insônia MOTN, caracterizada pelo fato de que compreende umaquantidade de zolpidem óu um sal do mesmo, eficaz para produzir sonodentro de 30 minutos da dosagem a um indivíduo, mas que não produz efeitossedativos residuais quando referido indivíduo é despertado em um tempo de 4horas após a dosagem, quando a composição é avaliada em uma população depacientes apropriada.

13. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelomenos um agente de ajuste do pH.

14. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato de que ainda compreende umsistema de tampão binário.

15. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de que referido sistema de tampãobinário consiste em um sal de carbonato e um sal de bicarbonato.

16. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de estarem uma forma de dosagempara liberação do zolpidem através da mucosa oral do indivíduo, em quereferido sistema de tampão binário eleva o pH da saliva do referido indivíduoa um pH mais elevado do que cerca de 8,5, independente do pH inicial dasaliva.

17. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de que contém menos do que 5 mgde semi-tartarato de zolpidem.

18. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que contém de 1,5 a 2,5 mg desemi-tartarato de zolpidem.

19. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que contém de 3,0 a 3,75 mg desemi-tartarato de zolpidem.

20. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de estar na forma de uma pastilha outablete de dissolução rápida.

21. Composição de dosagem unitária sólida de acordo com arivindicação 16, caracterizada pelo fato de que prove dissolução bucal e/ousublingual em cerca de 5 minutos ou menos, em seguida à administração.

22. Composição farmacêutica adequada para absorção pelamucosa oral no tratamento da insônia MOTN, caracterizada pelo fato de quecompreende de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,0 mg de zolpidem ou de um seusal e um excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 0,5 a cerca de 4,0mg de semi-tartarato de zolpidem.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1,0 mg de zolpidem.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1,75 mg de zolpidem.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 3,5 mg de zolpidem.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que compreende um sistema de tampão binário.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-27, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão eleva o pH dasaliva a um pH mais elevado do que cerca de 8,5, independente do pH inicialda saliva.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-27, caracterizada pelo fato de estar na forma de um tablete ou pastilha dedissolução rápida.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-29, caracterizada pelo fato de que prove completa dissolução bucal e/ousublingual em cerca de 5 minutos ou menos em seguida à administração.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-27, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão compreendeum carbonato e um bicarbonato.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-31, caracterizada pelo fato de que os referidos carbonato e bicarbonato estãopresentes em uma relação de carbonato :bicarbonato de cerca de 1:1,0 a cercade 1:1,2 em peso.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-31, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão compreendecarbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

34. Composição farmacêutica sólida para liberação através damucosa oral para tratamento da insônia, caracterizada pelo fato de quecompreende zolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e umtampão.

35. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende umtampão de carbonato.

36. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende umtampão de bicarbonato.

37. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende umtampão de carbonato e um tampão de bicarbonato.

38. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende umtampão binário.

39. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zolpidem émenor do que 1,30 x 10"5 moles de zolpidem.

40. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zolpidem éde cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

41. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zolpidem éde cerca de 3,0 a cerca de 2,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

42. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que é um tablete sublingual.

43. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que é uma pastilha.

44. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o zolpidem é liberado atravésde pelo menos uma dentre as mucosas sublingual e bucal.

45. Composição farmacêutica sólida para liberação através damucosa oral para tratar da insônia, caracterizada pelo fato de que compreendezolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário.

46. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que o tampão binário compreendeum tampão de carbonato e um tampão de bicarbonato.

47. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zolpidem émenor do que 1,30 x 10"5 moles.

48. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zolpidem éde cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

49. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zolpidem éde cerca de 3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

50. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que é um tablete sublingual.

51. Composição farmacêutica sólida de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que é uma pastilha.

52. Composição farmacêutica de dosagem unitária sólida,caracterizada pelo fato de que compreende uma dose de semi-tartarato dezolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg, e um sistema de tampãobinário capaz de elevar o pH da saliva de um indivíduo a um pH mais elevadodo que cerca 8,5, independente do pH inicial da saliva, em que a composiçãoé formulada para liberação do zolpidem através da mucosa oral do indivíduo.

53. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-52, caracterizada pelo fato de que compreende de 1,5 a 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-52, caracterizada pelo fato de que compreende de 3,0 a 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-54, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão bináriocompreende carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

56. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-54, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão bináriocompreende um sal de carbonato e um sal de bicarbonato, e referidoscarbonato e bicarbonato estão presentes em uma relação decarbonato:bicarbonato de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:1,2 em peso.

57. Composição farmacêutica para tratar da insônia, acomposição caracterizada pelo fato de que compreende zolpidem em umaquantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário.

58. Composição farmacêutica para tratar da insônia,caracterizada pelo fato de que compreende zolpidem em uma quantidade demenos do que 5 mg e um tampão binário, em que a composição é formuladapara liberação do zolpidem através da mucosa oral, e o tampão binário produzum pH da saliva de pelo menos 8,5, independente do pH inicial da saliva.

59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-58, caracterizada pelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelomenos uma dentre as mucosas sublingual ou bucal.

60. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um indivíduo que desperte do sono e deseje voltar adormir dentro de 30 minutos, e dormir por menos do que 5 horas, umacomposição de dosagem unitária única compreendendo uma quantidade eficazde zolpidem ou um sal deste, formulada para liberação do zolpidem através damucosa oral do indivíduo, em que referida quantidade eficaz é umaquantidade de menos do que 1,30 x 10"5 moles de zolpidem, e é umaquantidade suficiente para produzir uma concentração plasmática entre cercade 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de 20 minutos da administração,quando avaliada em uma população apropriada de pacientes.

61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que a referida composição é administrada pro re nata.

62. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que a referida composição é um tablete ou pastilha de dissoluçãorápida, formulada para liberação bucal e/ou sublingual do zolpidem.

63. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende um sistema de tampãobinário que eleva o pH da saliva do referido indivíduo, a um pH mais elevadodo que cerca de 8,5, independente do pH inicial da saliva.

64. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 0,5 a 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem e um sistema de tampão binário de carbonato de sódio ebicarbonato de sódio, que eleva o pH da saliva do referido indivíduo a um pHmais elevado do que cerca de 8,5, independente do pH inicial da saliva.

65. Método para tratar insônia MOTN em um indivíduo,caracterizado pelo fato de que compreende:administrar ao referido indivíduo uma composiçãofarmacêutica contendo zolpidem ou um sal deste em uma quantidade demenos do que 1,30 x IO"5 moles de zolpidem,em que referida administração é feita em uma base conformeas circunstâncias, e em que a liberação do zolpidem ocorre através da mucosaoral do indivíduo para produzir um nível sangüíneo de zolpidem no referidoindivíduo entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20minutos da administração, e menos do que 20 ng/ml em um tempo de 4 horasapós a administração.

66. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende pelo menos um agente deajuste do pH.

67. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende um sistema de tampãobinário que eleva o pH da saliva do referido indivíduo a um pH mais elevadodo que cerca de 8,5, independente do pH inicial da saliva.

68. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende semi-tartarato dezolpidem.

69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 0,5 a 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

70. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 1,5 a 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

71. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 3,0 a 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

72. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizadoelo fato de que a referida composição prove 50% da concentração plasmáticamáxima (Cmáx) em 10 minutos ou menos, em seguida à administração.

73. Método de acordo com a reivindicação 72, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende menos do que uma dosade 5 mg de semi-tartarato de zolpidem e um sistema de tampão binárioconsistindo de um sal de carbonato e um sal de bicarbonato.

74. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizadopelo fato de que a referida composição se acha na forma de um tablete oupastilha sublingual de dissolução rápida.

75. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizadopelo fato de que a liberação do zolpidem ocorre através de pelo menos umadentre as mucosas sublingual ou bucal.

76. Método para tratar insônia em um indivíduo, caracterizadopelo fato de que compreende:administrar ao referido indivíduo uma composiçãofarmacêutica contendo zolpidem ou um sal deste,em que a referida composição prove a liberação do zolpidematravés da mucosa oral do indivíduo, em que o referido é um indivíduo quedesperta do sono e deseja voltar a dormir por menos do que 5 horas, e em quea referida composição produz sono dentro de 30 minutos da dosagem, e adosa é tal que não produz efeitos sedativos residuais quando referidoindivíduo seja despertado em um tempo de 4 horas após a dosagem.

77. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que o referido sono é o sono de polissonografia de estágio 1 aocomeçar a dormir.

78. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que a referida composição produz um nível sangüíneo dezolpidem no referido indivíduo entre cerca de 25ng/ml e cerca de 50 ng/mldentro de 20 minutos da administração.

79. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que a referida composição produz um nível sangüíneo dezolpidem no referido indivíduo de menos do que 20 ng/ml em um tempo de 4horas após a administração.

80. Método de acordo com a reivindicação 79, caracterizadopelo fato de que a composição prove 50% da concentração plasmáticamáxima (Cmáx) em 10 minutos ou menos em seguida à administração.

81. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende semi-tartarato dezolpidem.

82. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende pelo menos um agente deajuste do pH.

83. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende um sistema de tampãobinário que eleva o pH da saliva do referido indivíduo a um pH mais elevadodo que cerca de 8,5, independente do pH inicial da saliva.

84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-76 a 83, caracterizado pelo fato de que a referida composição é uma forma dedosagem unitária sólida.

85. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizadopelo fato de que a referida composição se acha na forma de um tablete oupastilha sublinguais de dissolução rápida.

86. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 1,5 a 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

87. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 3,0 a 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem;

88. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 1,5 a 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem e o referido sistema de tampão binário consiste emcarbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

89. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizadopelo fato de que a referida composição compreende de 3,0 a 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem e o referido sistema de tampão binário consiste emcarbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

90. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

91. Método para tratar insônia em um indivíduo, caracterizadopelo fato de que compreende:administrar uma composição farmacêutica sólidacompreendendo zolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e umtampão, a um indivíduo que desperte do sono e deseje continuar a dormir pormenos do que 5 horas,em que a composição farmacêutica sólida prove a liberação dozolpidem através da mucosa oral do indivíduo, e em que um nível sangüíneode zolpidem é obtido no indivíduo entre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50ng/ml dentro de cerca de 20 minutos da administração.

92. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no indivíduo é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

93. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou sedesintegra na boca do indivíduo em cerca de 2 minutos ou menos.

94. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou sedesintegra na boca do indivíduo em cerca de 3 a cerca de 6 minutos.

95. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que o tampão é um tampão binário.

96. Método de acordo com a reivindicação 95, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

97. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que o tampão eleva o pH da saliva na boca do indivíduo a um pHmais elevado do que cerca de 9,0.

98. Método de acordo com a reivindicação 97, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

99. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual e bucal.

100. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato de quecompreende:administrar uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário, aum indivíduo que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menosdo que 5 horas,em que a composição farmacêutica sólida prove a liberação dozolpidem através da mucosa oral do indivíduo, em que a composiçãofarmacêutica sólida se dissolve ou se desintegra em cerca de 2 minutos oumenos na boca do indivíduo, e em que o tampão binário eleva o pH da salivana boca do indivíduo a um pH mais elevado do que cerca de 9,0.

101. Método de acordo com a reivindicação 100, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

102. Método de acordo com a reivindicação 100, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

103. Método de acordo com a reivindicação 100, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no indivíduo situa-se entrecerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

104. Método de acordo com a reivindicação 100, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no indivíduo é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

105. Método de acordo com a reivindicação 100, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

106. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato decompreender as etapas de:prover uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão, a umpaciente que desperte do sono e deseje continuar a dormir por menos do que 5horas; eadministrar a composição farmacêutica sólida ao paciente paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente,em que o nível sangüíneo de zolpidem no paciente situa-seentre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml, dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

107. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no paciente é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

108. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou sedesintegra na boca do paciente em cerca de 2 minutos ou menos.

109. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou sedesintegra na boca do paciente em cerca de 3 a cerca de 6 minutos.

110. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que o tampão é um tampão binário.

111. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

112. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que o tampão eleva o pH da saliva na boca do paciente a um pHmais elevado do que cerca de 9,0.

113. Método de acordo com a reivindicação 112, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

114. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

115. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:prover uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário, aum paciente que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos doque 5 horas; eadministrar a composição farmacêutica sólida ao paciente paraliberação do zolpidem através da sua mucosa oral,em que a composição farmacêutica sólida se dissolve oudesintegra em cerca de 2 minutos ou menos na boca do paciente, e em que otampão binário eleva o pH da saliva na boca do paciente a um pH maiselevado do que cerca de 9,0.

116. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

117. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

118. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizadopelo fato de que um nível sangüíneo do zolpidem no paciente situa-se entrecerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

119. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no paciente é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

120. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

121. Composição farmacêutica para liberação através damucosa oral para tratar da insônia, caracterizada pelo fato de que compreendezolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão.

122. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende um tampão decarbonato.

123. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende um tampão debicarbonato.

124. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende um tampão decarbonato e um tampão de bicarbonato.

125. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende um tampão binário.

126. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que a quantidade do zolpidem é de menos doque 1,30 x 10"5 moles de zolpidem.

127. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que a quantidade do zolpidem é de cerca de-1,5 a cerca de 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

128. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-121, caracterizada pelo fato de que a quantidade do zolpidem é de cerca de-3,0 a cerca de 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

129. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma dose do semi-tartarato de zolpidem em uma quantidade demenos do que 5 mg e um sistema de tampão binário capaz de elevar o pH dasaliva de um indivíduo a um pH mais elevado do que cerca de 8,5,independente do pH inicial da saliva, em que a composição é formulada paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do indivíduo.

130. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-129, caracterizada pelo fato de que compreende de 1,5 a 2,5 mg de semi-tartarato de zolpidem.

131. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-129, caracterizada pelo fato de que compreende de 3,0 a 3,75 mg de semi-tartarato de zolpidem.

132. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-129, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão bináriocompreende carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

133. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-129, caracterizada pelo fato de que o referido sistema de tampão bináriocompreende um sal de carbonato e um sal de bicarbonato, e referidoscarbonato e bicarbonato se acham presentes em uma relação decarbonatorbicarbonato de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:1,2 em peso.

134. Método para tratar insônia em um indivíduo,caracterizado pelo fato de que compreende:administrar uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão, a umindivíduo que desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos doque 5 horas,em que a composição farmacêutica sólida prove a liberação dozolpidem através da mucosa oral do indivíduo, e em que um nível sangüíneodo zolpidem seja alcançado no indivíduo entre cerca de 25 ng/ml e cerca de-50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos da administração.

135. Método de acordo com a reivindicação 134, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no paciente é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

136. Método de acordo com a reivindicação 134, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou desintegrana boca do paciente em cerca de 2 minutos ou menos.

137. Método de acordo com a reivindicação 134, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica sólida se dissolve ou desintegrana boca do paciente em cerca de 3 a cerca de 6 minutos.

138. Método de acordo com a reivindicação 134, caracterizadopelo fato de que o tampão é um tampão binário.

139. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

140. Método de acordo com a reivindicação 134, caracterizadopelo fato de que o tampão eleva o pH da saliva na boca do indivíduo a um pHmais elevado do que cerca de 9,0.

141. Método de acordo com a reivindicação 140, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

142. Método de acordo com a reivindicação 134, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

143. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato de quecompreende:administrar uma composição farmacêutica contendo zolpidemem uma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário, a umindivíduo que desperte do sono e deseje recomeçar a dormir por menos doque 5 horas,em que a composição farmacêutica prove a liberação dozolpidem através da mucosa oral do indivíduo, e em que o tampão binárioeleva o pH da saliva na boca do indivíduo a um pH mais elevado do que cercade 9,0.

144. Método de acordo com a reivindicação 143, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade2 minutos.

145. Método de acordo com a reivindicação 143, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

146. Método de acordo com a reivindicação 143, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo de zolpidem no indivíduo situa-se entrecerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

147. Método de acordo com a reivindicação 143, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no indivíduo é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

148. Método de acordo com a reivindicação 143, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

149. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:prover uma composição farmacêutica sólida contendozolpidem em uma quantidade menor do que5 mg e um tampão, a um pacienteque desperte do sono e deseje voltar a dormir por menos do que 5 horas; eadministrar a composição farmacêutica sólida ao paciente paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente,em que um nível sangüíneo do zolpidem no paciente se situeentre cerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

150. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no paciente é de menos doque cerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

151. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizadopelo fato de que o tampão é um tampão binário.

152. Método de acordo com a reivindicação 151, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

153. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizadopelo fato de que o tampão eleva o pH da saliva na boca do paciente a um pHmais elevado do que cerca de 9,0.

154. Método de acordo com a reivindicação 153, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

155. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

156. Método para tratar insônia, caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:prover uma composição farmacêutica contendo zolpidem emuma quantidade de menos do que 5 mg e um tampão binário, a um pacienteque desperte do sono e deseje prosseguir dormindo por menos do que 5 horas;eadministrar a composição farmacêutica ao paciente paraliberação do zolpidem através da mucosa oral do paciente,em que o tampão binário eleva o pH da saliva na boca dopaciente a um pH mais elevado do que cerca de 9,0.

157. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizadopelo fato de que o pH da saliva é elevado acima de 9,0 por pelo menos cercade 2 minutos.

158. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizadopelo fato de que o tampão binário compreende um tampão de carbonato e umtampão de bicarbonato.

159. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizadopelo fato de que um nível sangüíneo do zolpidem no paciente situa-se entrecerca de 25 ng/ml e cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos daadministração.

160. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizadopelo fato de que o nível sangüíneo do zolpidem no paciente é menor do quecerca de 20 ng/ml em cerca de 4 horas após a administração.

161. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizadopelo fato de que o zolpidem é liberado através de pelo menos uma dentre asmucosas sublingual ou bucal.

162. Método para tratar insônia MOTN, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um paciente em necessidade destetratamento, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica paraabsorção bucal ou sublingual, referida composição contendo zolpidem ou umsal deste, em que referida quantidade eficaz é uma quantidade suficiente parainduzir o sono dentro de cerca de 20 minutos, e evita ou essencialmenteelimina os efeitos sedativos residuais em um tempo de 4 horas após aingestão.

163. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que o referido zolpidem é administrado em uma base conforme ascircunstâncias em seguida à interrupção do sono.

164. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende de cerca de-0,5 a cerca de 4,75 mg de zolpidem ou um sal do mesmo.

165. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende de cerca de-0,5 a cerca de 4,75 mg de semi-tartarato de zolpidem ou de tartarato dezolpidem.

166. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que a referida quantidade eficaz é de cerca de 1,0 mg dezolpidem.

167. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que a referida quantidade eficaz é de cerca de 1,75 mg dezolpidem.

168. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que a referida quantidade eficaz é de cerca de 3,5 mg dezolpidem.

169. Método de acordo com a reivindicação 162, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende um sistemade tampão binário.

170. Método de acordo com a reivindicação 169, caracterizadopelo fato de que o referido sistema de tampão eleva o pH da saliva a um pHmais elevado do que cerca de 8,5, independente do pH inicial da saliva.

171. Método de acordo com a reivindicação 169, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica é um tablete ou pastilhade dissolução rápida.

172. Método de acordo com a reivindicação 171, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica prove completadesintegração bucal ou sublingual em cerca de 5 minutos ou menos emseguida à administração.

173. Método de acordo com a reivindicação 169, caracterizadopelo fato de que o referido sistema de tampão compreende um carbonato e umbicarbonato.

174. Método de acordo com a reivindicação 173, caracterizadopelo fato de que os referidos carbonato e bicarbonato estão presentes em umarelação de carbonato:bicarbonato de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:1,4 em peso.

175. Método de acordo com a reivindicação 173, caracterizadopelo fato de que o referido sistema de tampão compreende um carbonato desódio e um bicarbonato de sódio.

176. Método para tratar insônia MOTN, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade destetratamento, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendozolpidem ou um sal do mesmo, em que a referida quantidade eficaz é umaquantidade suficiente para prover níveis sangüíneos de cerca de 25 a cerca de-50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutos após a administração.

177. Método de acordo com a reivindicação 176, caracterizadopelo fato de que o referido zolpidem é administrado em uma base segundo ascircunstâncias, em seguida à interrupção do sono.

178. Método de acordo com a reivindicação 176, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende de cerca de-0,5 a cerca de 4,75 mg de zolpidem ou um sal do mesmo.

179. Método de acordo com a reivindicação 176, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende um sistemade tampão binário.

180. Método de acordo com a reivindicação 179, caracterizadopelo fato de que a referida composição farmacêutica é um tablete ou pastilhade dissolução rápida.

181. Método para tratar insônia MOTN, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade destetratamento, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendozolpidem ou um sal do mesmo, em que a referida quantidade eficaz é umaquantidade de cerca de 1,0 a 4,0 mg.

182. Método de acordo com a reivindicação 181, caracterizadopelo fato de que a referida quantidade eficaz é de cerca de 1,75 mg dezolpidem.

183. Método de acordo com a reivindicação 181, caracterizadopelo fato de que a referida quantidade eficaz é de cerca de 2,0 mg dezolpidem.

184. Método de acordo com a reivindicação 181, caracterizadopelo fato de que a referida quantidade eficaz é de cerca de 3,5 mg dezolpidem.

185. Método para tratar insônia MOTN, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade destetratamento, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendozolpidem ou um sal deste, em que a referida quantidade eficaz seja umaquantidade de menos do que cerca de 5 mg e seja suficiente para prover níveisde sangue de cerca de 25 a cerca de 50 ng/ml dentro de cerca de 20 minutosapós a administração.