BRPI0610035A2 - sulfonamidas de pirazina 2,3 substituìdas - Google Patents

sulfonamidas de pirazina 2,3 substituìdas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610035A2
BRPI0610035A2 BRPI0610035-0A BRPI0610035A BRPI0610035A2 BR PI0610035 A2 BRPI0610035 A2 BR PI0610035A2 BR PI0610035 A BRPI0610035 A BR PI0610035A BR PI0610035 A2 BRPI0610035 A2 BR PI0610035A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrazin
benzenesulfonamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BRPI0610035-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Page
Matthias Schwarz
Eric Sebille
Christophe Cleva
Maurizio Maio
Cedric Merlot
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of BRPI0610035A2 publication Critical patent/BRPI0610035A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C07D241/22—Benzenesulfonamido pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

SULFONAMIDAS DE PIRAZINA 2,3 SUBSTITUìDAS. A presente invenção refere-se ao uso de sulfonamidas de pirazina 2,3 substituidas de fórmula (1) para o tratamento e/ou prevenção de doenças alérgicas, dermatoses inflamatórias e outras doenças com um componente inflamatório. Especificamente, a presente invenção é relacionada com o uso de sulfonamidas de pirazina 2,3 substituidas para a modulação, particularmente a inibição, da atividade de CRTH2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SULFONAMIDAS DE PIRAZINA 2,3 SUBSTITUÍDAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a sulfonamidas de pirazina 2,3substituídas para uso como compostos ativos farmacêuticos, assim comoformulações farmacêuticas contento tais sulfonamidas de pirazina 2,3 substi-tuídas. Ditos derivados são úteis para o tratamento e/ou prevenção de doen-ças alérgicas e dermatoses inflamatórias. Especificamente, a presente in-venção é relacionada com o uso de sulfonamidas de pirazina 2,3 substituí-das para a modulação, particularmente a inibiçãp da atividade de CRTH2. Apresente invenção além disso se refere às novas sulfonamidas de pirazina2,3 substituídas assim como métodos para a sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A prostaglandina D2 (PGD2) tem por longo tempo sido associa-da com as condições inflamatórias e atópicas, especificamente doenças a-lérgicas tais como asma, rinite e dematite atópica (Lewis et al. (1982) J. Im-munol. 129, 1627). A PGD2 pertence a uma classe de compostos derivadosda estrutura de ácido graxo carbono 20 do ácido araquidônico. Em respostaa uma prova de antígeno, a PGD2 é liberada em grandes quantidades nasvias aéreas assim como na pele durante uma resposta alérgica aguda. Oreceptor de DP, que é um membro da subfamília do receptor acoplado à pro-teína G (GPCR), foi por muito tempo suposto de ser apenas o receptor daPGD2. O papel da DP na asma alérgica foi demonstrado com camundongosdeficientes de DP (Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017). No en-tanto, apesar do interesse intenso no papel da PGD2 na resposta inflamató-ria, uma ligação direta entre a ativação do receptor de DP e a migração deeosinófilo estimulada por PGD2 não foi estabelecida (Woodward et al. (1990)Invest. Ophthalomol Vis. Sei. 31, 138-146; Woodward et al. (1993) Eur. J.Pharmacol. 230, 327-333).
Mais recentemente, um outro receptor acoplado à proteína G,referido como "Chemoattractant Receptor-Homologous molecule expressedon T-Helper 2 cells" (CRTH2) (Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286, Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261) foi recentemente identifi-cado como um receptor para a PGD2 e esta descoberta começou a esclare-cer sobre o mecanismo de ação da PGD2. A CRTH2, que é também referidacomo DP2, GPR44 ou DLIR, apresenta similaridade estrutural pequena como receptor de DP e outros receptores prostanóides. Entretanto, a CRTH2possui afinidade similar para PGD2. Entre os linfócitos T do sangue periféri-co, a CRTH2 humana é seletivamente expressa sobre as células Th2 e éaltamente expressa nos tipos de célula associados com a inflamação alérgi-ca tais como eosinófilos, basófilos e células Th2. Além disso, a CRTH2 servede mediador da migração celular dependente da PGD2 de eosinófilos e ba-sófilos sangüíneos. Além disso, números aumentados de células T em circu-lação que expressam a CRTH2 foram correlacionados com a gravidade dadermatite atópica (Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979). Ainteração de CRTH2 com a PGD2 desempenha um papel crítico no recruta-mento induzido por alérgeno de células Th2 nos tecidos-alvo de inflamaçãoalérgica. Os compostos que inibem a ligação de CRTH2 e PGD2 devem por-tanto ser úteis para o tratamento de doenças alérgicas.
A doença alérgica, como asma, e dermatoses inflamatórias re-presentam uma classe principal de doenças inflamatórias complexas, e tipi-camente crônicas, que correntemente afetam cerca de 10% da população eque o número parece estar crescente (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbookof asthma and rhinitis. Ist ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270). Adermatite atópica é uma doença da pele crônica, em que a pele se torna ex-tremamente sarnenta. Ela responde por 10 a 20 por cento de todas as visitasaos dermatologistas. A indicidência crescente de doenças alérgicas e der-matoses inflamatórias pelo mundo inteiro salienta a necessidade de novasterapias para eficazmente tratar ou prevenir estas doenças. Correntemente,numerosas classes de agentes farmacêuticos são amplamente usadas paratratar estas doenças, por exemplo, antiistaminas, descongestionantes, anti-colinérgicos, metilxantinas, cromolinas, corticosteróides, e moduladores deleucotrieno. No entanto, a utilidade destes agentes é muitas vezes limitadapor efeitos colaterais e baixa eficácia.Foi relatado recentemente que os derivados de indol substituídopor 3-enxofre (A) apresentam atividade de CRTH2 (WO 04/106302, Astra-Zeneca AB) e são potencialmente úteis para o tratamento de várias doençasrespiratórias.
<formula>formula see original document page 4</formula>
A WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) diz respeito aos deriva-dos de pirimidina, que são úteis para o tratamento de doenças mediadas porCRTH2.
<formula>formula see original document page 4</formula>
A WO 04/035543 e a WO 05/102338 (Warner-Lambert CompanyLLC) apresentam derivados de tetraidroquinolina como antagonistas de CR-TH2 (C), que são também descritos de serem eficazes no tratamento de dorneuropática.
Os derivados de tetraidroquinolina como moduladores de CR-TH2 são também fornecidos pelas WO 04/032848 (Millennium Pharmaceuti-cal Inc.) e WO 05/007094 (Tularik Inc.). Estes derivados de tetraidroquinolinasão ditos de serem úteis para o tratamento de distúrbios associados com osprocessos de inflamação alérgica.Outras subfamílias de receptor acoplado à proteína G, a saber,CCR's e CXCR's, foram questionadas como alvos de fármaco potenciaispara o tratamento de doenças alérgicas e patologias auto-imunes. As WO04/108692 e WO 04/108717 (AstraZeneca AB) descrevem compostos desulfonamida de pirazina que modulam especificamente a CCR4.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os compostos de pirazina sulfonamida também foram descritosna WO 04/058265 como compostos que interagem com os receptores aco-plados à proteína G.
<formula>formula see original document page 5</formula>
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção consiste no uso de pirazinasulfonamidas 2,3 substituídas representadas pela fórmula geral (I) comocompostos ativos farmacêuticos. Tais compostos são adequados para o tra-tamento e/ou prevenção de doença alérgica e dermatoses inflamatórias. Di-tos compostos modulam um membro específico da família acoplada à prote-ína G, isto é, CRTH2; Especificamente, a invenção se refere às sulfonami-das de pirazina 2,3 substituídas de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
em que A, B, R1, R2, R3 e m são definidos como descrito na descrição deta-lhada abaixo, para uso como um medicamento.
A invenção ainda fornece uma composição farmacêutica quecompreende um composto de Fórmula (I), juntamente com um excipiente ouveículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção ainda se refere ao uso de compostos de Fórmula Ipara a preparação de um medicamento para o tratametno e/ou prevenção dedoenças selecionadas de doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinitealérgica, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersen-sibilidade, e dermatoses inflamatórias tais como dermatite atópica, eczema,dermatite de contato alérgica, e urticária, miosite, distúrbios neurodegenera-tivos tais como dor neuropática, e outras doenças inflamatórias tais comoartrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoartrite, e doença intestinal infla-matória (IBD) e outras doenças ou distúrbios associados à atividade de CT-RH2. Especificamente, a presente invenção é relacionada com o uso decompostos de Fórmula I para a modulação, particularmente a inibição daatividade de CRTH2.
A invenção ainda se refere a um método para o tratamento e/ouprevenção de um paciente que sofre de uma doença selecionada de doen-ças alérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica,anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, e dermatoses infla-matórias tais como dermatite atópica, eczema, dermatite de contato alérgica,e urticária, miosite, distúrbios neurodegenerativos tais como dor neuropática,e outras doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, esclerose múlti-pia, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD) e outras doenças edistúrbios associados à atividade de CTRH2, mediante a administração deum composto de acordo com a Fórmula (I).A invenção ainda ser refere ao uso de compostos de Fórmula Ipara a preparação de uma composição farmacêutica.
A invenção finalmente se refere aos novos compostos de Fórmu-la I assim como aos métodos para sintetizar estas moléculas.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os seguintes parágrafos fornecem definições de vários compo-nentes químicos que compõem os compostos de acordo com a invenção esão destinados a aplicar uniformemente em todo o relatório descritivo e rei-vindicações a não ser que de outra maneira expressamente a própria defini-ção forneça um definição mais ampla.
"C1-C6 -alquila" se refere a grupos alquila monovalentes tendo de1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila esimilares.
"Arila" se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado de6 a 14 átomos de carbono tendo um anel único (por exemplo, fenila) ou múl-tiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). A arila preferida inclui fenila,naftila, fenantrenila e similares. O anel arila pode ser também fundido em umgrupo heterocicloalquila. Tais arilas fundidas incluem diidrobenzimidazol-2-ona, bénzo[1,3]dioxol e similares.
"C-i-C6-alquil arila" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte de arila, tais como, por exemplo, benzila, fenetila e similares.
"Heteroarila" se refere a um heteroaromático monocíclico, ou umgrupo heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exemplos parti-culares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, pirimidinila, furi-la, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila,1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, 1,3,4-tiadiazolila, benzofurila, [2,3-diidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila,benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazo-lila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quina-zolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, piridazinila, piri-do[3,4-b]piridila, pirÍdo[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinoli-la, tetrazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila,pteridinila, carbazolila, xantenila ou benzoquinolila e similares opcionalmentesubstituídas.
CrC6-alquil heteroarila" se refere a grupos de CrC6-alquila ten-do um substituinte de heteroarila, tais como, por exemplo, 2-furilmetila, 2-tienilmetila, 2-(1 H-indol-3-il)etila e similares.
"C3-C8-cicloalquila" se refere a um grupo carbocíclico saturadode 3 a 8 átomos de carbono tendo um anel único (por exemplo, cicloexila) ou10 múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornila). A cicloalquila prefe-rida inclui ciclopentila, cicloexila, norbornila e similares.
"C3-C8-heterocicloalquila" se refere a um grupo C3-C8-cicloalquilade acordo com a definição acima, em que até 3 átomos de carbono sãosubstituídos por heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S,NR, R sendo definidos como hidrogênio ou metila. A heterocicloalquila prefe-rida inclui pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolino, esimilares.
"CrCe-alquil cicloalquila" refere-se aos grupos de CrC6-alquilatendo um substituinte de cicloalquila, incluindo cicloexilmetila, ciclopentilpro-pila, e similares.
"d-Ce-alquil heterocicloalquila" se refere aos grupos de CrC6-alquila tendo um substituinte de heterocicloalquila, incluindo 2-(1-pirrolidinil)etila, 4-morfolinilmetila, (1 -metil-4-piperidinil)metila e similares.
"C2-C6-alquenila" se refere aos grupos alquenila preferivelmentetendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo um ou mais sítios de insaturaçaode alquenila. Os grupos alquenila preferidos incluem etenila (-CH=CH2), n-2-propenil (alila, -CH2CH=CH2) e similares.
"C2-C6-alquinila" se refere aos grupos de alquinila preferivelmen-te tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo um ou mais sítios de insatura-ção de alquinila. Os grupos de alquinila incluem etinil (-C^CH), propinil (-CH2C=CH), e similares.
"Carbóxi se refere ao grupo -C(0)OR, onde R inclui hidrogênioou "Ci-C6-alquila".
"Acila" se refere ao grupo -C(0)R onde R inclui "Ci-C6-alquila","arila", "heteroarila", "C3-C8-cicloalquila", "C3-C8-heterocicloalquila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila".
"Acilóxi" se refere ao grupo -OC(0)R onde R inclui "d-C6-alquila", "arila", "heteroarila", "d-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila".
"Aril acila" se refere aos grupos de arila tendo um substituinte deacila, incluindo 2-acetilfenila e similares.
"Heteroaril acila" se refere aos grupos de heteroarila tendo umsubstituinte de acila, incluindo 2-acetilpiridila e similares.
"Alcóxi" se refere ao grupo -O-R onde R inclui "Ci-C6-alquila","C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila","arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "Ci-C6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
Os grupos de alcóxi preferidos incluem por meio de exemplo, metóxi, etóxi,fenóxi e similares.
"d-Ce-alquil alcóxi" se refere aos grupos de CrC6-alquila tendoum substituinte de alcóxi, incluindo 2-etoxietila e similares.
"Alcoxicarbonila" se refere ao grupo -C(0)OR onde R inclui "d-Ce-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "d-Ce-alquil arila" ou "Ci-C6-alquilheteroarila".
"Aminocarbonila" se refere para o grupo -C(0)NRR' onde cadaR, R' inclui independentemente hidrogênio ou CrC6-alquila ou arila ou hete-roarila ou "d-Ce-alquil arila" ou "d-C6-alquil heteroarila".
"Acilamino" se refere ao grupo -NR(CO)R' onde cada R, R' éindependentemente hidrogênio ou "d-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila"ou "d-Ce-alquil arila" ou "d-Ce-alquil heteroarila".
"Halogênio" se refere aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" se refere a um grupo -OS02-R em que R é selecio-nado de H, "d-Ce-alquila", "Ci-C6-alquila" substituído com halogênios, porexemplo, um grupo -OS02-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-Ce-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou"CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "d-C6-alquil heterocicloalquila".
"Sulfonila" se refere ao grupo "-S02-R" em que R é selecionadode H, "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquila", "CrC6-alquila" substituído comhalogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"Sulfinila" se refere a um grupo "-S(0)-R" em que R é selecio-nado de H, "Ci-C6-alquila", "Ci-C6-alquila" substituído com halogênios, porexemplo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou"d-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "Ci-C6-alquil cicloalquila", "CrCe-alquil heterocicloalquila".
"Sulfanila" se refere aos grupos -S-R onde R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" opcionalmente substituída com halogênios, por e-xemplo, um grupo -S-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquil arila" ou"d-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "d-C6-alquil heterocicloalquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfani-la, etilsulfanila, e similares.
"Sulfonilamino" se refere a um grupo -NRS02-R' onde cada R,R' inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroari-Ia", "Ci-Ce-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila","C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila","CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila"."Aminosulfonila" se refere a um grupo -SO2-NRR' onde cada R,R' inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroari-la", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila","C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila","Ci-Ce-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"Amino" se refere ao grupo -NRR' onde cada R, R' é indepen-dentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila","C3-C8-cicloalquila", heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "d-Ce-alquilarila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil he-teroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil ciclo-alquila", "Ci-Ce-alquil heterocicloalquila", e onde R e R', juntamente com oátomo de nitrogênio a qual eles são ligados, podem opcionalmente formarum anel de heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
"Substituído ou não substituído": a não ser que de outra maneiraforçada pela definição do substituinte individual, os grupos apresentadosacima, como grupos "alquila", "alquenila", "alquinila", "alcóxi", "arila" e "hete-roarila" etc. podem opcionalmente ser substituído com 1 a 5 substituintesselecionados do grupo consistindo em "CrC6'-alquila", "CrC6-alquil arila","Ci-Ce-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", grupos de a-mino primários, secundários ou terciários ou porções de amônio quaternário,"acila", "acilóxi", "acilamino", "aminocarbonila", "alcoxicarbonila", "arila", "ari-lóxi", "heteroarila", "heteroarilóxi", carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, nitro,sulfanila, sulfóxi, sulfonila, sulfonamida, alcóxi, tioalcóxi, trialometila e simila-res. Dentro da estrutura desta invenção, dita "substituição" significa tambémcompreender situações onde os substituintes próximos sofrem de fechamen-to de anel, em particular quando os substituintes funcionais vicinais estãoenvolvidos, assim formando, por exemplo, lactamas, lactonas, anidridos cí-clicos, mas também acetais, tioacetais, amináis formados pelo fechamentode anel, por exemplo, em um esforço para obter um grupo proteção.
"Sais ou complexos catiônicos farmaceuticamente aceitáveis" édestinado a definir tais sais como os sais de metal álcali, (por exemplo sódioe potássio), sais de metal terroso-alcalino (por exemplo cálcio ou magnésio),sais de alumínio, sais de amônio e sais com aminas orgânicas tais comocom metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, morfoli-no, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, etanolamina,dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolino, piperidina, benzatina (N,N'-dibenziletilenodiamina), colina, etileno-diamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenotilamina), dietilamina, piperazina,trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), procaína assim comoaminas de fórmula -NR,R',R" em que R, R\ R" é independentemente hidro-gênio, alquila ou benzila. Os sais especialmente preferidos são sais de sódioe potássio.
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" se refere aossais ou complexos dos compostos identificados abaixo de Fórmula I que re-têm a atividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, mas nãosão restritos a eles, sais de adição de ácido formados com ácidos inorgâni-cos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico, ácido nítrico, e similares), e sais formados com ácidos orgânicostais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácidomálico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, áci-do tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenosulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, e ácido poligalacturônico. Ditos com-postos podem também ser administrados como sais quaternários farmaceu-ticamente aceitáveis conhecidos por uma pessoa versada na técnica, queespecificamente incluem o sal de amônio quaternário da Fórmula -NR,R',R"+ Z", em que R, R', R" é independentemente hidrogênio, alquila, ou benzila, eZ é um contra-íon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, toluenossul-fonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tais como benzoato,succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, as-corbato, cinamoato, mandeloato e difenilacetato).
"Derivado farmaceuticamente ativo" se refere a qualquer com-posto que, após administração ao recebedor, é capaz de fornecer direta ouindiretamente, a atividade aqui apresentada.Os compostos da presente invenção de acordo com a Fórmula Isão úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças selecionado de doençasalérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, anafi-laxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, e dermatoses inflamató-rias tais como dermatite atópica, eczema, dermatite de contato alérgica, eurticária, miosite, distúrbios neurodegenerativos tais como dor neuropática, eoutras doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, esclerose múlti-pla, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD).
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma concretização os compostos de acordo com a Fórmula(I) são adequados como moduladores, particularmente como antagonistas,de CRTH2. Portanto, os compostos da presente invenção são também parti-cularmente úteis para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, que sãomediados pela atividade de CRTH2. Dito tratamento envolve a modulaçãode CRTH2, notavelmente uma inibição de CRTH2 ou um efeito de antagoni-zação de CRTH2 em mamíferos, e em particular em seres humanos. Osmoduladores de CRTH2 são selecionados do grupo consistindo em um an-tagonista, um agonista inverso, um agonista parcial e um agonista de CR-TH2.
Em uma outra concretização, os moduladores de CRTH2 sãoantagonista de CRTH2.
Em uma concretização, os moduladores de CRTH2 são agonis-tas inversos de CRTH2.
Em uma outra concretização, os moduladores de CRTH2 sãoagonistas parciais de CRTH2.
Em uma outra concretização, os moduladores de CRTH2 sãoagonistas de CRTH2.
O compostos de acordo com a Fórmula (I) são adequados parauso como um medicamento.
Os compostos de Fórmula (I) incluem também seus isômerosgeométricos, suas formas opticamente ativas como enantiômeros, diastere-ômeros, suas formas de racemato e tautômeros, assim como sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes, em que:
A é ou uma amina selecionada do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou uma alquila, acila, amino carbonila ou éter selecionado do grupo consis-tindo em:
<formula>formula see original document page 14</formula>
com cada n sendo um número inteiro independentemente selecionado de 0,1,2, 3 ou 4;m é ou 1 ou 2;
em que, R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6-alquilasubstituída ou não substituída, C2-C6-alquenila substituída ou não substituí-da, C2-C6-alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída, heteroarila substituída ou não substituída, Ca-Ce-cicloalquilasubstituída ou não substituída, C3-Cs-heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, carboxila, ciano, amino e hidroxila.
R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6-alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, eheteroarila substituída ou não substituída.
B é selecionado do grupo consistindo em uma C2-C6-alquinilasubstituída ou não substituída, C3-C8-cicloalquila substituída ou não substitu-ída, C3-C8-heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituídaou não substituída, e heteroarila monocíclica substituída ou não substituída.
Exemplos de B incluem etinila, propinila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, pirrolidinila, pirazolidinila, pipe-ridinila, piperazinila, piridila, imidazolidinila, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, fenila, nafti-la, pirrolila, pirimidila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, carbazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tetrazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, oxolanila, pirolidinila, pirazolidinila, piperidinila, pipe-razinila.
De acordo com uma concretização, B é selecionado do grupouma arila substituída ou não substituída, uma C3-C8-heterocicloalquila subs-tituída ou não substituída e uma alquinila substituída ou não substituída.
De acordo com uma concretização, B é um grupo arila substituí-do ou não substituído (por exemplo fenila). De acordo com uma outra con-cretização dito grupo fenila é monossubstituído em orto, meta ou paraposição.
Em uma outra concretização, B é um grupo C3-C8-heterocicloalquila (por exemplo piperazinila, furila ou tienila).
De acordo com uma outra concretização, B é um grupo alquinila(por exemplo etinila ou propinila).
R1 é ou hidrogênio ou uma CrC6-alquila substituída ou nãosubstituída. Em uma concretização preferida R1 é hidrogênio.
R2 é selecionado do grupo consistindo em CrC6-alquila substitu-ída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e heteroarilasubstituída ou não substituída, C3-C8-cicloalquila substituída ou não substitu-ída e C3-C8-heterocicloalquila substituída ou não substituída.
Exemplos de R2 incluem metila, etila, propila, t-butila, ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, pirolidinila, pira-zolidinila, piperidinila, piperazinila, piridila, imidazolidinila, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila, isoxazolidinilaou morfolinila, fenila, naftila, pirrolila, pirimidila, quinolizinila, furila, tienila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, carbazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tetrazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila,benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, in-dolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila,oxolanila, pirolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, piridila, imidazo-lidinila, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila,isoxazolidinila, quinazolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila,quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridinila, xantenila ou benzoquinolila.
De acordo com uma concretização, R2 é um grupo arila substitu-ído ou não substituído (por exemplo fenila).
Os substituintes em um R2 substituído são selecionados do gru-po consistindo em halogênio, ciano, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, tioalcóxi etioalquila.
Em uma concretização R2 é opcionalmente substituído com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cia-no, Ci-C6-alquila, CrC6-alcóxi, tioalcóxi e tioalquila.
De acordo com uma outra concretização, R2 é substituído emorto, meta ou para-posição. Em uma concretização, R2 é clorofenila.
De acordo com uma outra concretização, R2 é grupo heteroarilasubstituído ou não substituído (por exemplo piridinila ou tienila).
De acordo com uma outra concretização, R2 é um grupo C1-C6-alquila substituído ou não substituído (por exemplo metila).
R3 é selecionado do grupo consistindo em uma CrC6-alquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroari-la substituída ou não substituída, Ca-Cs-cicloalquila substituída ou não subs-tituída e Ca-Cs-heterocicloalquila substituída ou não substituída; em que adita arila, heteroarila, Ca-Cs-cicloalquila ou Ca-Ce-heterocicloalquila substituí-da ou não substituída pode ser fundida em um ou mais grupo arila, heteroari-la, Ca-Ce-cicloalquila ou Ca-Cs-heterocicloalquila substituído ou não substitu-ído e pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em CrC6-alquila, alcóxi, arila, heteroarila, carboxila, ciano,halogênio, hidróxi, amino, amino carbonila, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonami-da e trialo-Ci-Ce-alquila.
Exemplos de R3 incluem metila, etila, propila, butila, t-butila, feni-la, naftila, fenantrenila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazoli-la, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, carbazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila,1,2,3-oxadiazolila, benzo(2,1,3)oxadiazolila, benzo(1,2,5)oxadiazolila, ben-zo[1,3]dioxol, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tetra-zolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-diidro]benzofurila, 3,4-diidro1H-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona, isobenzofurila, benzotienila, benzo-triazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila,benzotiazolila, benzoxazolila, piridazinila, pirimidila, quinolizinila, quinazolini-la, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, quinolila, isoquinolila, te-trazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteri-dinila, carbazolila, xantenila, benzoquinolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, oxolanila, pirrolidinila, pirazolidinila, pi-peridinila, piperazinila, piridila, imidazolidinila, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxadiazolidinila, isoxazolidinila ou morfolinila.
De acordo com uma concretização, R3 é um grupo arila substitu-ído ou não substituído (por exemplo fenila ou naftila). Os substituintes emum R3 substituído são selecionados do grupo consistindo em halogênio, da-no, Ci-C6-alquila, Ci-C6-alcóxi, heteroarila, arila, tioalcóxi e tioalquila.
Em uma concretização R3 é opcionalmente substituído com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, da-no, CrCe-alquila, Ci-C6-alcóxi, heteroarila, arila, tioalcóxi e tioalquila.
Exemplos para uma porção de fenila substituída são 4-trifluorometoxifenila, 3-metoxifenila, 4-clorofenila, 3,5-dimetilfenila, 2-benzamida ou ácido 2-benzóico.
Em uma outra concretização, R3 é um grupo heteroarila substitu-ído ou não substituído (por exemplo piridila, quinolila, benzimidazolila, indoli-la, piridazinila, pirazinila ou 1,3,4-tiadiazolila). Um exemplo para um benzimi-dazol substituído é 2-etil-2H-benzimidazolila.
Em uma outra concretização, R3 é um grupo arila fundido em umgrupo C3-C8-heterocicloalquila (por exemplo 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona,3,4-diidro1 H-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona).
Em uma outra concretização, R3 é um grupo C3-C8-heterociclalquila substituído ou não substituído fundido em um grupo arilasubstituído ou não substituído (por exemplo 1,2,3,4-tetraidroquinolina,1,2,3,4-tetraidroquinoxalina, 2,3-dehidrobenzo1,4-oxazina, 2,3-deidro-indolou diidrobenzo-pirrolodiazepina).
Em uma outra concretização, R3 é um grupo C3-C8-heterociclalquila substituído ou não substituído fundido a um grupo arilasubstituído ou não substituído e a um grupo heteroarila substituído ou nãosubstituído (por exemplo, diidrobenzopirrolodiazepina).
Em uma outra concretização, R3 é um grupo alquila substituídoou não substituído (por exemplo, isopròpila).
De acordo com uma outra concretização, os substituintes em R2ou R3 são selecionados do grupo consistindo em d-C6-alquila, alcóxi, ciano,amino e halogênio (por exemplo metila, etila, butila, terc-butila, metóxi, etóxi,terc-butóxi, fenóxi, cloro, flúor); em que alquila, alcóxi ou arilóxi são opcio-nalmente substituídos com halogênio (por exemplo trifluorometila, trifluoro-metóxi);
assim como isômeros e misturas destes para uso como um medicamento.
Um outro subgrupo específico de fórmula (I) são os compostostendo a fórmula (I'), por meio da qual A, B, R2 e R3 são definidos como aci-ma e cada R1 pode ser independentemente hidrogênio ou Ci-C6-alquilasubstituída ou não substituída.
Em uma concretização preferida, R1 é hidrogênio.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Um subgrupo fórmulas (I) e (I') são os compostos tendo as fór-mulas (la-ld), por meio das quais A, R2 e R3 são definidos como acima e Z éO ou S.<formula>formula see original document page 19</formula>
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostosde Fórmula I, e compostos dos subgrupos de Fórmulas (Ia) - (Id) contendoum resíduo básico tal como, por exemplo, uma amina primária, secundáriaou terciária ou uma porção de piridila, são sais de adição de ácido formadoscom ácidos farmaceuticamente aceitáveis como sais de cloridreto, bromidre-to, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidrogênio, acetato, benzoato,succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gliconato, metano-sulfonato, benzenossulfonato, e para-toluenossulfonato.
Os compostos da presente invenção que são particularmenteadequados para uso como um medicamento, incluem em particular aquelesdo grupo consistindo em:
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
Em um segundo aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma sulfonamida de pirazina 2,3 substituída de acordo com a Fórmula (I), juntamente com um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Em um terceiro aspecto, a invenção fornece o uso de uma sulfonamida de pirazina 2,3 substituída de acordo com a fórmula (I) para a prepa-ração de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada de doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, e dermatoses inflamatórias tais como dermatite atópica, eczema, dermatite de contato alérgica, e urticária, miosite e outras doenças com um componente inflamatório tal como artrite reumatóide, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD) e outras doenças e distúrbios associados com a atividade de CTRH2.
Em um quatro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento e/ou prevenção de um paciente que sofre de uma doença selecionada de doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, e dermatoses inflamatórias tais como dermatite atópica, eczema, dermatite de contato alérgica, e urticária, miosite, distúrbios neurodegenerativos tais como dor neuropática, e outras doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD) e outras doenças e distúrbios associados com a atividade de CTRH2, mediante a administração de uma sulfonamida de pirazina 2,3 substituída de acordo com a Fórmula (I).
O termo "prevenção", como aqui usado, deve ser entendido como parcial ou totalmente previnindo, inibindo, aliviando ou revertendo um ou mais sintomas ou causa(s) de doença alérgica ou dermatite inflamatória.
Em um quinto aspecto, a invenção fornece o uso de uma sulfonamida de pirazina 2,3 substituída de Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica útil para uma variedade de terapias, incluindo a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada de doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, e dermatoses inflamatórias tais como dermatite atópica, eczema, dermatite de contato alérgica, e urticária, miosite, distúrbios neurodegenerativos tais como dor neuropática, e outras doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD) e outras doenças e distúrbiosassociados com a atividade de CTRH2.
A invenção fornece ainda o uso de uma sulfonamida de pirazina 2,3 substituída de Fórmula (I) para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada de doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibi-lidade, e dermatoses inflamatórias tais como dermatite atópica, eczema, dermatite de contato alérgica, e urticária, miosite, distúrbios neurodegenera-tivos tais como dor neuropática, e outras doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD) e outras doenças e distúrbios associados com a atividade de CTRH2.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, portador, diluente ou excipiente convencionalmente empregado podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e em tal forma pode ser empregada como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas recheadas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas recheadas com os mesmos, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para parenteral (incluindo uso subcutâ-neo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária destas podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional com a faixa de dosagem diária planejada a ser empregada.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) da presente invenção são tipicamente administradas na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas em uma maneira bem-conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Geralmente, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrado tipicamente será determinada por um médico, na compreensão das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, avia de administração selecionada, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
As composições farmacêuticas destas invenções podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições para a administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas volumosas, ou pós volumosos. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem exata. O termo "formas de dosagem unitária" se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas preenchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou coisa parecida no caso de composições sólids. Em tais composições, o derivado de metileno amida substituído de acordo com a invenção é geralmente um componente secundário (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o resto sendo vários veículos ou portadores e auxiliares de processamento para a formação da forma de dosagem desejada.
As formas líquidas adequadas para a administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, flavorizantes e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como saca-rose ou sacarina; ou um agente flavorizante tal como hortelã, salicilato demetila, ou flavorizante de laranja.
As composições injetáveis são tipicamente baseadas em salina estéril injetável ou salina tamponada com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como acima mencionado, os derivados de meti-leno amida substituído de Fórmula (I) em tais composições são tipicamente um componente secundário, freqüentemente variando entre 0,05 a 10% em peso com o resto sendo o portador injetável e similares.
Os componentes acima descritos para composições oralmente administradas ou injetáveis são simplesmente representativos. Outros materiais assim como técnicas de processamento e similares são apresentados na Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é aqui incorporada referência.
Os compostos desta invenção podem também ser adminsitrados nas formas de liberação prolongada ou sistemas de distribuição de fármaco de liberação prolongada. Uma descrição dos materiais de liberação prolongada pode também ser observada nos materiais incorporados em Remington's Pharmaceutical Sciences.
Em um sexto aspecto, a invenção fornece novas sulfonamidas de pirazina 2,3 substituídas de Fórmulas (Ia) - (Id) em que A, R2, e R3 são definidos como descritos acima. Os novos compostos de Fórmulas (Ia) - (Id) são em particular aqueles do grupo consistindo em: N-{3-[4-(1 H-indol-1 -ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,
N-(3-{4-[(2-etil-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,
2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,
2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftilóxi)metil]fenil}pirazin-2-il)-benzenossulfonamida,
2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-+benzenossulfonamida,2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)metil]-fenil}pirazin-2-il)benzenossulfonamida,
2- cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)benzenos-sulfonamida,
N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida,
N-[3-(4-{[(3-metoxibenzil)óxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida,
3- cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,
N-[3-(4-{[(4-clorofenil)(metil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-tiofeno-2-sulfo-namida,
4- fenóxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-benzenossul-fonamida,
4-metil-N43-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}-metil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,
4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossul-fonamida,
4-ciano-N^3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,
N-[3-(4-{[(4-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(4-Flúor-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluoronrietil-benzenossuf-fonamida,
N-(344-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
N-{3-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(3-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorom'etil-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(5-Flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,
N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,
N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
N-{3-[4-(6-Flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
2-Cloro-N43-[4-(5-metóxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenos-sulfonamida,
N-{3-[4-(4-Metóxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-benzenos-sulfonamida,
N-{3-[4-(2,3-Diidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pira2in-2-il]-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,
2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,
N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,
2-Cloro-N-{3-[4-(5-flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfo-namida,
2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfona-mida,
N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-(344-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-benzenossul-fonamida, e
N43-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-lHlmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida.
Em um sétimo aspecto, a invenção fornece um método de síntese de um composto de acordo com a fórmula (la)-(ld).
As sulfonamidas 2,3 substituídas exemplificadas nesta invenção podem ser preparadas de materiais de partida facilmente disponíveis usando os seguintes métodos gerais e procedimentos. Será observado que onde as codições experimentais típicas e preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são fornecidas, outras condições experimentais podem também ser usadas a não ser que de outra maneira mencionada. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica, usando procedimentos ideais rotineiros.
Uma descrição geral dos métodos para a preparação dos compostos de Fórmula (I) é fornecida na WO 04/058265 (PCT/GB03/005668).
O método sintético geral para se obter os compostos de Fórmulas (la)-(ld) é descrito no Esquema 1. Aqui, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituído de acordo com a fórmula geral I, podem ser preparados em 4 a 5 etapas químicas, a partir da 2,3-dicloropirazina comercial-mente disponível. Os protocolos sintéticos são delineados nos Esquemas de 1a 10. Esquema 1
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em um método mais específico, os derivados de sulfonamida XXI, em que R2 é definido como acima é reagido com a 2,3-dicloropirazina II para dar os compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III. Várias condições de reação podem ser utilizadas para a execução desta primeira etapa de reação, por exemplo, mediante o uso de derivado de sulfonamida XXI na presença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou similares. Esta reação pode ser executada em solventes como NMP, DMF ou DMA em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínsecados compostos XXI e II, pelo método térmico tradicional ou de microondas, usando as condições padrão bem-conhecida da pessoa versada na técnica como mostrado no Esquema 2, abaixo:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os derivados de sulfonamida XXI são obtidos de fontes comerciais ou podem ser preparados pelo tratamento dos cloretos de sulfonila XX correspondentes, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica, com uma solução de 2M amônia em EtOH ou dioxano em temperatura ambiente durante 1 hora ou o uso pode ser executado em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos XXI, pelo método térmico tradicional ou usando tecnologia de microondas, usando condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica ou mostradas no Esquema 3, abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 31</formula>
XX XXI Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-cordo com a fórmula geral Ia, podem ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma via sintética é mostrada no Esquema 4. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída IVa são isolados após a condensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com os ácidos borônicos XXII. Esta reação pode ser executada na presença de catalisadores de paládio apropriados tais como diacetato de paládio e em solventes como Dioxano, metanol ou solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturasdependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou usando tecnologia de microondas, usando condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Va, por meio dos quais o substituinte R2 é como a-cima definido, são isolados após a cloração dos compostos intermediários IVa na presença de cloreto de tionila. Esta reação é geralmente executada em temperatura ambiente em solventes como diclorometano, dicloroetano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas pela pessoa versada na técnica.
Em uma etapa seguinte, como mostrado no Esquema 4, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Va, podem ser tratados com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina XXIV ou álcool XXV, em que R4, R5, R6 são independentemente selecionados do grupo hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila ou sistemas de anel fundidos dos mencionados para dar o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída esperado Ia. A remoção nucleofílica do átomo de cloro do componente benzílico pela amina XXIV ou pelo álcool XXV, é executada pelo tratamento com uma base apropriada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em condições anídricas, na presença ou ausência de, por exemplo, iodo de sódio ou iodo tetrabutilamônio como catalisador em solventes tais como DMF, THF ou solventes similares. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos Va, XXIV e XXV, pelo método térmico tradicional ou uso detecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.Esquema 4
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-
cordo com a fórmula geral Ia, podem ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma outra via sintética é mostrada no Esquema 5. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída IVb são isolados após a condensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com os ácidos borônicos XXIII. Esta reação pode ser executada na presença de catalisadores de paládio apropriados tais como diacetato de paládio e em solventes como Dioxano, metanol ou uma solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vb, por meio dos quais o substituinte R2 é como a-cima definido, são isolados ou após a cloração dos compostos intermediários IVb na presença de cloreto de oxalila ou após o tratamento de compostos IVb com um reagente de acoplamento apropriado tais como DCC, HATU ou reagente Mukayama na presença de uma base como DIPEA ou trietila-mina. Estas reações são geralmente executadas em temperatura ambiente em solventes como diclorometano, dicloroetano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 5, o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vb, pode ser tratado com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina XXIV, para dar o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Ia esperado. A formação da ligação de ami-da é executada pelo tratamento com uma base apropriada tal como DIPEA ou trietilamina, em solventes tais como DMF, THF ou solventes similares. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos Vb e XXIV, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-cordo com a fórmula geral Ib, podem ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma via sintética é mostrada no Esquema 6. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Via são isolados após a condensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com os ácidos borônicos XXVI. Esta reação pode ser executada na presença de ca-talisadores de paládio apropriados tais como diacetato de paládio e em solventes como Dioxano, metanol ou uma solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vila, por meio dos quais o substituinte R2 é como acima definido, são isolados ou após a cloração dos compostos intermediários Via na presença de cloreto de oxalila. Esta reação é geralmente executada em temperatura ambiente em solventes como diclorometano, dicloroe-tano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa seguinte, como mostrado no Esquema 6, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vila, podem ser tratados com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina XXIV ou álcool XXV, para dar o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Ib esperado. A remoção nucleofílica do átomo de cloro do componente benzílico pela amina XXIV ou pelo álcool XXV, é executada pelo tratamento com uma base apropriada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio sob condições anídricas, na presença ou ausência de, por exemplo, iodo de sódio ou iodo tetrabutilamônio como catalisador em solventes tais como DMF, THF ou solventes similares. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos Vila, XXIV e XXV, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.Esquema 6
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-cordo com a fórmula geral Ib, podem também ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma outra via sintética é mostrada no Esquema 7. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vlb são isolados após a condensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com os ácidos borônicos XXVII. Esta reação pode ser executada na presença de catalisadores de paládio apropriados tais como diaceta-to de paládio e em solventes como Dioxano, metanol ou uma solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vllb, por meio dos quais o substituinte R2 é como acima definido, são isolados ou após a cloração dos compostos intermediários Vlb na presença de cloreto de oxalila ou após o tratamento de compostos Vlb com um reagente de acoplamento apropriado tais como DCC, HATUou reagente Mukayama na presença de uma base como DIPEA ou trietila-mina. Estas reações são geralmente executadas em temperatura ambiente em solventes como diclorometano, dicloroetano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 7, o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vllb, pode ser tratado com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina XXIV, para dar os derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Ib esperados. A formação da ligação de amida é executada pelo tratamento com uma base apropriada tal como DIPEA ou trietilamina, em solventes tais como DMF, THF ou solventes similares. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos Vllb e XXIV, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-cordo com a fórmula geral Ic, podem ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma via sintética é mostrada no Esquema 8. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vllla são isolados após acondensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com o acetileno XXVIII. Esta reação pode ser executada na presença de catalisadores de paládio apropriados tais como trifenil fosfina tetraquis de paládio ou Pd(Ph3)2CI2 na presença de iodo e acetato de potássio, em solventes como Dioxano, DMF ou uma solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída IXa, por meio dos quais o substituinte R2 é como a-cima definido, são isolados ou após a cloração dos compostos intermediários VIMa na presença de cloreto de oxalila. Esta reação é geralmente executada em temperatura ambiente em solventes como diclorometano, dicloroe-tano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa seguinte, como mostrado no Esquema 8, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída IXa, podem ser tratados com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina XXIV ou álcool XXV, para dar o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Ic esperado. A remoção nucleofílica do átomo de cloro do componente benzílico pela amina XXIV ou pelo álcool XXV, é executada pelo tratamento com uma base apropriada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio sob condições anídricas, na presença ou ausência de, por exemplo, iodo de sódio ou iodo tetrabutilamônio como catalisador em solventes tais como DMF, THF ou solventes similares. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos IXa, XXIV e XXV, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Esquema 8<formula>formula see original document page 39</formula>
Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-cordo com a fórmula geral Ic, podem também ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma outra via sintética é mostrada no Esquema 9. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Vlllb são isolados após a condensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com o acetileno XXIX. Esta reação pode ser executada na presença de catalisadores de paládio apropriados tais como trifenil fosfina tetraquis de paládio ou Pd(Ph3)2Cl2 na presença de iodo de cobre e acetato de potássio, em solventes como Dioxano, DMF ou uma solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída IXb, por meio dos quais o substituinte R2 é como a-cima definido, são isolados ou após a cloração dos compostos intermediários Vlllb na presença de cloreto de oxalila ou após o tratamento de compostos Vlllb com um reagente de acoplamento apropriado tal como DCC, HATU ou reagente Mukayama na presença de uma base como DIPEA ou trietila-mina. Estas reações são geralmente executadas em temperatura ambienteem solventes como diclorometano, dicloroetano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 9, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída IXb, podem ser tratados com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina XXIV, para dar o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Ic esperado. A formação da ligação de amida é executada pelo tratamento com uma base apropriada tal como DIPEA ou trietilamina, em solventes tais como DMF, THF ou solventes similares. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos IXb e XXIV, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 40</formula>
Os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de a-cordo com a fórmula geral Id, podem ser obtidos em 3 etapas subseqüentes dependendo da disponibilidade dos materiais de partida e blocos de reforço. Uma via sintética é mostrada no Esquema 10. Em uma primeira etapa, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída X são isolados após a condensação dos compostos de sulfonamida de 3-cloropirazina III com o éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico XXX. Esta reação podeser executada na presença de uma base apropriada tal como DIPEA ou trie-tilamina, em solventes como NMP, DMF ou uma solução contendo ambos os solventes em várias relações. Esta reação pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos III, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.
Em uma etapa subseqüente, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída XI, por meio dos quais o substituinte R2 é desprotegido sob condições acídicas usando solução de TFA ou HCI em concentrações diferentes. Esta reação é geralmente executada em temperatura ambiente em solventes como diclorometano, dicloroetano ou DMF, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica. Em uma etapa seguinte, como mostrado no Esquema 10, os derivados de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída X, podem ser tratados com vários eletrófilos, por exemplo, um haleto de alquila XXXIa na presença de uma base apropriada tal como CS2CO3, DIPEA ou trietilamina, ou também com um cloreto de acila ou um ácido carboxílico XXXIb inicialmente pré-ativado mediante o tratamento com um reagente de acoplamento apropriado tal como DCC, rea-gente Mukayama, PyBrop, de modo a dar o derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída Id esperado. A remoção nucleofílica do átomo de haleto ou a formação da ligação de amida respectivamente, com o haleto de alquila XXXIa ou cloreto de acila ou ácido carboxílico XXXIb pode ser executada em várias temperaturas dependendo da reatividade intrínseca dos compostos XI, XXXIa ou XXXIb, pelo método térmico tradicional ou uso de tecnologia de microondas, usando as condições padrão bem-conhecidas da pessoa versada na técnica.Esquema 10
<formula>formula see original document page 42</formula>
As seguintes abreviações se referem respectivamente às defini-ções abaixo:
min (minuto), hr (hora), g (grama), MHz (Megahertz), ml (milímetro), mmol(milimol), mM (milimolar), RT (temperatura ambiente), ATP (Trifosfato deAdenosídeo), BSA (Albumina de Soro Bovino), DCM (diclorometano), DCC(dicicloexilcarbodiimida), DIPEA (diisopropil etilamina), DMSO (Dimetil Sulfó-xido), reagente Mukayama (iodeto de 1 -metil-2-cloropiridínio), DMF (Dimetil-formamida), CsC03 (Carbonato de césio), cHex (Ciclohexanos), Et3N (Trieti-lamina), EtOAc (Acetato de etila), EtOH (Etanol), K2C03 (carbonato de po-tássio), Nal (lodo de Sódio), NaH (Hidreto de sódio), NaHC03 (Bicarbonatode sódio), NH4CI (Cloreto de amônio), TEA (Trietil amina), TFA (Ácido trifluo-roacético), THF (Tetraidrofurano), Pd(PPh3)4 (Trifenilfosfina tetraquis de pa-ládio), Cul (Iodeto de cobre), Pd(OAc)2 (Acetato de paládio II), Pd(PPh3)2 Cl2(Cloreto de Bis(trifenilfosfina) Paládio II), CH3COOK (Acetato de potássio),PPh3 (Trifenilfosfina), HATU hexafluorofosfato de (N,N,N',N'-Tetrametil-0-(7-Azabenzotriazol-1-il)urânio, (CO)2CI2 (Cloreto de oxalila), SOCI2 (Cloreto detionila), tBuOK (Terc-butóxido de potássio), MeOH (Metanol), MgS04 (Sulfa-to de magnésio), NMP N-Metil pirrolidinona, PetÉter (Éter de petróleo), rt(temperatura ambiente). HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempe-nho), FC (Cromatografia instantânea em sílica-gel), EM (Espectrometria demassa), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), PBS (Solução Salina Tam-ponada de Fosfato), SPA (Ensaio de Proximidade por Cintilação), TLC(Cromatografia de Camada Fina), UV (Ultravioleta).
Se a série acima de métodos sintéticos gerais não for aplicávelpara obter os compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou intermediáriosnecessários para a síntese dos compostos de Fórmula (I), os métodos ade-quados de preparação conhecidos por uma pessoa versada na técnica de-vem ser usados. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto indi-vidual de Fórmula (I) dependerão dos substituintes específicos de cada mo-lécula e após a pronta disponibilidade dos intermediários necessários; maisuma vez tais fatores sendo apreciados por versado na técnica. Para todos osmétodos de proteção e desproteção, vide Philip J. Kocienski, in "ProtectingGroups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e, Theodora W.Greene e Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wi-ley Interscience, 3rd Edition 1999.
Os compostos desta invenção podem ser isolados em associa-ção com moléculas solventes mediante a cristalização de evaporação de umsolvente apropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis aceitáveis dos composos de Fórmula (I), que contêm um centro básico,podem ser preparados em uma maneira convencional. Por exemplo, umasolução da base livre pode ser tratada com um ácido adequado, ou puro ouem uma solução adequada, e o sal resultante isolado ou por filtraçao ou porevaporação sob vácuo do solvente de reação. Os sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos em uma maneira análogamediante o tratamento de uma solução de composto de Fórmula (I) comuma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou inter-cobertos usando técnicas de resina de troca de íon.
No que segue, a presente invenção será ilustrada por meio dealguns exemplos, que não são interpretados para serem vistos como limitati-vos do escopo da invenção.PARTE EXPERIMENTAL
Os dados de HPLC, RMN e EM fornecidos nos exemplos descri-tos abaixo são obtidos como seguidos: HPLC: coluna Waters Symmetry C850 x 4,6 mm, Condições: MeCN/H20, 5 a 100% (8 min), curva max 230-400nm; Espectro de massa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), espectrosLC/EM: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300 MHz.
As purificações de HPLC preparativa são executadas com HPLCWaters Prep LC 4000 System equipada com colunas Prep Nova-Pak®HRC186 u.m 60Á, 40 x 30 mm (até 100 mg) ou com XTerra® Prep EM C8, 10u.m, 50 x 300 mm (até 1 g). Todas as purificações são executadas com umgradiente de MeCN/H20 0,09% TFA. A HPLC de fase reversa semi-preparativa é executada com a Biotage Parallex Flex System equipado comcolunas Supelcosil™ ABZ+PIus (25 cm x 21,2 mm, 12 fim); detecção de UVem 254 nm e 220 nm; fluxo 20 ml/min (até 50 mg). Análise de TLC é execu-tada em placas Merck Precoated 60 F254. As purificações por cromatografiainstantânea são executadas em suporte de Si02, usando misturas de cicloe-xano/EtOAc ou DCM/MeOH como eluentes.
Intermediário 1:2-(trifluorometil)benzenossulfonamida(cf. Esquema 3, composto XXI)
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de cloreto de 2-(trifluorometil)benzenossulfonila(5 g; 20,44 mmols; 1,00 eq.) em THF anídrico (5,00 ml) foi adicionado umasolução de 71 ml Amônia em Etanol 2M sob nitrogênio em temperatura am-biente. A mistura de reação foi agitada durante 20 h em temperatura ambien-te. O solvente foi evaporado e o resíduo redissolvido em EtOAc (150 ml) edepois lavado com solução aquosa saturada de NH4CI (50 ml) e salmoura(50 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04, filtrada e o solvente eva-porado para fornecer a 2-(trifluorometil)benzenossulfonamida pura como umsólido amarelado (4,6 g, 89% de rendimento, 98,6% pureza por HPLC). Estecomposto foi utilizado como tal para a próxima reação.1H RMN (300 MHz, CDCI3); 5,0 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m,1H). EM (ESI): 224,1.
Intermediário 2: 2-cloro-N-(3-cloropirazin-2-il)benzenossulfonamida(cf. Esquema 2, composto III)
<formula>formula see original document page 45</formula>
2,3-dicloropirazina (1g; 6,71 mmols; 1,00 eq.) e 2-diclorobenzenossulfonamida (1,29 g; 6,71 mmols; 1,00 eq.) foram agitadosem NMP (9 ml). A esta mistura de reação foi adicionado carbonato de césio(2 g; 6 mmols; 0,90 eq.) e a mistura de reação foi agitada e aquecida para130 °C durante 20 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente,adicionada em água 98 ml e lavada com AcOEt (2 x 30 ml). A fase aquosafoi acidificada com ácido cítrico e extraída com AcOEt (3 x 60 ml). Os extra-tos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 ml), secadospor MgS04 e evaporados. O resíduo foi purificado por Flash master usandoum gradiente AcOEt/cHex 2:8 a AcOEt 100% em 45 min, o composto do títu-lo foi isolado, após filtração e evaporação. O sólido foi recristalizado em umamistura EtOAc:Chex (30:70) para fornecer a 2-cloro-N-(3-cloropirazin-2-il)benzenossulfonamida pura como um sólido amarelado (1 g, 49% de ren-dimento, 100% de pureza por HPLC).
1H RMN (300 MHz, CDCI3); 7,3 - 7,5 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 3H), 8,3 (m, 1H).EM (ESI+): 304,1; EM (ESI"): 302,0.
Intermediário 3: N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida(cf. Esquema 2, composto III)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Seguindo o método geral como delineado para o Intermediário 2,partindo de 2,3-dicloropirazina e 2-(trifluorometil)benzenossulfonamida, ocomposto do título foi isolado, após evaporação e recristalização, como umsólido amarelado em 63% de rendimento (97% de pureza por HPLC).
1H RMN (300 MHz, CDCI3); 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,9 - 8,1 (m, 2H), 8,5 (m, 1H).
EM (ESI+): 338,0; EM (ESI"): 336,0.
Intermediário 4: 2-cloro-N-(3-f4-(hidroximetil)feninpirazin-2-il) benzenossulfo-namida
(cf. Esquema 4, composto IVa)
<formula>formula see original document page 46</formula>
2-cloro-N-(3-cloropirazin-2-il)benzenossulfonamida (2,2 g; 7,23mmols; 1,00 eq.) e ácido 4-hidroximetil benzeno borônico (1,21 g; 7,96mmols; 1,10 eq.) foram dissolvidos em 48 ml de uma mistura 1:1 de Dioxa-no:MeOH que foi anteriormente desgassificada. Carbonato de potássio (2,75g; 19,89 mmols; 2,75 eq.) e trifenilfosfina (284,58 mg; 1,08 mmol; 0,15 eq.)foram adicionados à mistura de reação sob nitrogênio, seguindo por paládioII (81,19 mg; 0,36 mmol; 0,05 eq.). A mistura de reação foi depois aquecidaem 110 °C sob N2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada pa-ra a temperatura ambiente, diluída com éter dietílico (50 ml) e água (25 ml) efiltrada através de celite. A camada aquosa foi separada e a camada orgâni-ca lavada com água (50 ml). As soluções aquosas combinadas foram lava-das com éter dietílico (50 ml), depois a camada aquosa acidificada com HCI5N e extraída com AcOEt. Os extratos orgânicos foram combinados, lavadoscom salmoura (10 ml), secados por MgS04 e evaporados para fornecer a 2-cloro-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il} benzenossulfonamida pura comoum sólido amarelado (2,5 g, 91% de rendimento, 98% de pureza por HPLC).
Este composto foi usado como tal para a próxima reação.1H RMN (300 MHz, CDCI3); 4,68 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 7H), 8,1 - 8,2 (m, 3H),8,3 (m, 1H). EM (ESI+): 376,1; EM (ESP): 374,1.Intermediário 5: 2-trifluorometil-N-(3-f4-(hidroximetil)feniHpirazin-2-il) benze-nossulfonamida
(cf. Esquema 4, composto IVa)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Seguindo o método geral como delineado para o Intermediário 4,partindo de N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida eácido 4-hidroximetil benzeno borônico, o composto do título foi isolado, apósevaporação e recristalização, como um sólido amarelado em 85% de rendi-mento (97% de pureza por HPLC).
1H RMN (300 MHz, CDCI3); 4,83 (m, 2H), 7,5 - 7,9 (m, 8H), 8,1 (m, 1H), 8,3(m, 1H), 8,64 (m, 1H). EM (ESI+): 410,3; EM (ESI'): 408,5.
Intermediário 6: ácido 4-(3-([(2-clorofenil)sulfonil1amino)pirazin-2-il)benzóico(cf. Esquema 5, composto IVb)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Seguindo o método geral como delineado para o Intermediário 4,partindo de 2-cloro-N-(3-cloropirazin-2-il)benzenossulfonamida e ácido 4-carboxibenzeno borônico, o composto do título foi isolado, após evaporaçãoe recristalização, como um sólido amarelado em 83% de rendimento (96%de pureza por HPLC).
1H RMN (300 MHz, CDCI3); 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,9 - 8,0 (m, 2H), 8,1 - 8,4 (m,5H). EM (ESI+): 390,8; EM (ESI*): 388,9.
Intermediário 7: ácido 4-(3-(r(2-trifluorometilfenil)sulfoninamino)pirazin-2-iDbenzóico
(cf. Esquema 5, composto IVb)<formula>formula see original document page 48</formula>
Seguindo o método geral como delineado para o Intermediário 4,partindo de N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida eácido 4-carboxibenzeno borônico, o composto do título foi isolado, após eva-poração e recristalização, como um sólido amarelado em 80% de rendimen-to (98% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 424,4; EM (ESI): 422,2.
Intermediário 8: 2-cloro-N-(3-f4-(clorometinfenillpirazin-2-il)benzenosulfo-namida
(cf. Esquema 4, composto Vb)
<formula>formula see original document page 48</formula>
2-cloro-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il} benzenossulfona-mida (3,15 g; 8,4 mmols; 1,00 eq.) foi dissolvida em diclorometano (80 ml) ecloreto de tionila (8,5 ml, 117 mmols, 14 eq.) foi adicionado por gotejamento.A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi des-pejada cuidadosamente em gelo/água (200 ml) e agitada até que as cama-das transparentes foram formadas. A mistura foi separada e a camada orgâ-nica foi secada por MgS04 e evaporada para fornecer o sólido bruto que foirecristalizado em AcOEt/cicíoexano para fornecer a 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfonamida pura como um sólido bran-co (3,02 g, 95% de rendimento, 99% de pureza por HPLC).
1H RMN (300 MHz, CDCI3); 4,69 (m, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 3H), 7,65 - 7,7 (m,5H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,38 (m, 1H). EM (ESI+): 396,1; EM (ESI):393,1.Intermediário 9: N-(3-r4-(clorometil)feninDirazin-2-ill-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida
(cf. Esquema 4, composto Vb)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Seguindo o método geral como delineado para o Intermediário 8,partindo de 2-trifluorometil-N-{3-[4-(hidroximetil)fenil]pirazin-2-il} benzenos-sulfonamida e cloreto de tionila, o composto do título foi isolado, após evapo-ração e recristalização, como um sólido branco em 96% de rendimento (97%de pureza por HPLC).
EM (EST): 428,9; EM (ESI*): 426,7.
Intermediário 10:
N-r3-(3-hidroxiprop-1 -em-1 -il)pirazin-2-ill-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Método A:
N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida(1,35 g; 4,0 mmols; 1,00 eq.) e 2-propin-1-ol (336 mg; 6,0 mmols; 1,5 eq.)foram dissolvidos em 10 ml de DMF sob atmosfera de nitrogênio. À misturade reação foi adicionado CH3COOK (588 mg; 6,0 mmols; 1,5 eq.) ePd(PPh3)4 (232 mg; 0,2 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi depoisaquecida em 100 °C sob nitrogênio durante 2 horas. Após remoção do sol-vente por destilação in vácuo, o resíduo foi triturado com água (40 ml) e ex-traído com éter dietílico (3x30 ml). A camada orgânica foi secada por MgS04e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel usando uma mistura de hexano e AcOEt para fornecer N-[3-(3-hidroxiprop-1 -em-1 -il)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida puracomo um sólido amarelado (686 mg, 48% de rendimento, 98% pureza porHPLC).
Método B:
N-(3-cloropirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida(1,35 g; 4,0 mmols; 1,00 eq.) e 2-propin-1-ol (336 mg 6,0 mmols; 1,5 eq.)foram dissolvido em 10 ml de DMF sob atmosfera de nitrogênio. À misturade reação foi adicionado CH3COOK (588 mg; 6,0 mmols; 1,5 eq.) Cul (40mg; 0,2 mmol; 0,05 eq.) e Pd(PF3)2CI2 (28 mg; 0,04 mmol) sob nitrogênio. Amistura de reação foi depois aquecida em 100 °C sob nitrogênio durante 2horas. Após remoção do solvente por destilação in vácuo, o resíduo foi tritu-rado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (3 x 30 ml). A camadaorgânica foi secada por MgS04 e evaporada. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel usando uma mistura de hexano eAcOEt para fornecer N-[3-(3-hidroxiprop-1-em-1-il)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida pura como um sólido amarelado (702mg, 50% de rendimento, 98% pureza por HPLC).
EM (ESI+): 358,6; EM (ESI-): 356,5.
Intermediário 11: N-(3-piperazin-1-ilpirazin-2-il)-2-(trifluorometil) benzenos-sulfonamida
(cf. Esquema 10, composto XI)
<formula>formula see original document page 50</formula>
4-[3-({[2-(trifluorometil)fenil]sul2-il]piperazina-fonil}amino)pirazin-1-carboxilato de terc-butila (1,46 g, 3 mmols) foi dissolvido em diclorometano(50 ml) e ácido trifluoroacético (4,5 g, 40 mmols) foi adicionado a 0 °C. Amistura de reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram evaporados eo resíduo redissolvido em diclorometano (50 ml) e evaporado para securapara fornecer o produto esperado N-(3-piperazin-1-ilpirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida como um sólido amarelo (1,1 g, 95% derendimento, 95% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 388,4; EM (ESI-): 386,3.
Exemplo 1: Procedimento Geral para a síntese de derivados de sulfonamidade pirazina 2,3-substituída de fórmula geral I, com A e Z como acima defini-dos (Esquemas 1, 4, 5, 6, 7, 8. 9 e 10): N-(3-f4-(1 H-indol-1-ilmetil)feninpirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Método A:
A uma solução de 1H-lndol (234 mg, 2,0 mmols, 1 eq) em dime-tilformamida (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (80 mg, 2 mmols, 1 eq).Logo que a evolução de hidrogênio cessou, N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida (intermediário 26) (854 mg, 2mmols, 1 eq) em dimetilformamida (5 ml) foi adicionada e a mistura de rea-ção aquecida para 80 graus durante 3 horas. A reação foi resfriada, diluídacom 30 ml de água e extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi se-cada por MgS04, evaporada e purificada por cromatografia instantânea emsílica-gel eluindo com AcOEt e cicloexano para fornecer N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida pura como umsólido amarelo (630 mg, 1,24 mmol, rendimento: 62%, 97% pureza por H-PLC).
Método B:
N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benzenos-sulfonamida (intermediário 26) (854 mg, 2 mmols, 1 eq) e 1H-lndol (234 mg,2,0 mmols, 1 eq) foram agitados em tetraidrofurano (20 ml) e aquecidos para50 graus durante 10 minutos. À mistura de reação foi adicionado terc-butóxido de potássio (4,5 ml de uma 1M solução em THF). A mistura de rea-ção foi mantida em 50 graus durante 5 h, e depois resfriada para a tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi tratada com 10 ml de uma soluçãoaquosa de ácido cítrico (20 g em 100 ml de água) e extraída com AcOEt. Acamada orgânica foi secada por MgS04 e evaporada. O bruto foi purificadosimilarmente ao Método A para fornecer N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida pura como umsólido amarelo (691 mg, 1,36 mmol, rendimento: 68%, 98% pureza por H-PLC).
N-(3-í4-(1 H-indol-1 -ilmetil)fenillpirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida: sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz,CDCI3); 5,50 (m, 2H), 6,5 (m, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 7,4 - 7,65 (m, 8H), 7,65 -7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (m,1H), 8,38 (m,1H). EM (ESI+) 509,5, (ESI-)507,6.
Exemplo 2: 2-cloro-N-(3-f4-({metiir4-(trifluorometóxi)feninamino)-metil)-fenillpirazin-2-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Seguindo os métodos gerais como delineados no Exemplo 1(Método B), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida (Intermediário 8), e N-metil-4-(trifluorometóxi)anilina,o composto do título foi isolado como um sólido amarelo em 72% de rendi-mento (99% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 550,1; EM (ESI): 547,8.
Exemplo 3: N-(3-(4-í(2-etil-1 H-benzimidazol-1-il)metil1fenil)pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 52</formula>Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (Método B), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2-etilbenzimidazol, o composto do títulofoi isolado como um sólido amarelo com 63% de rendimento (96% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 538,6; EM (ESI-): 536,5.
Exemplo 4: 2-cloro-N-r3-(4-fímetil(fenil)amino1metil)feninpirazin-2-ill-benze-nossulfonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e N-metil-anilina, o composto do título foi isoladocomo um sólido amarelo em 83% de rendimento (99% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 465,6; EM (ESI"): 463,8.
Exemplo 5: 2-cloro-N-(3-(4-r(2-naftilóxi)metinfenil)pirazin-2-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida (Intermediário 8), e 2-hidroxi naftaleno, o compostodo título foi isolado como um sólido amarelo em 72% de rendimento (99% depureza por HPLC).EM (ESI+): 503,4; EM (ESI"): 501,2.Exemplo 6: 2-cloro-N-(3-[4-(1 H-indol-1 -ilmetil)fenir|pirazin-2-il)benzenos-sulfonamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfona-mida (Intermediário 8), e 1-H-lndol, o composto do título foi isolado como umsólido amarelo em 71 % de rendimento (98% de pureza por HPLG).
EM (ESI+): 475,9; EM (ESI"): 473,5.
Exemplo 7: 2-cloro-N-(3-(4-r(5,6.7.8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)metin-fenil)-pirazin-2-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidronaftaleno, o compostodo título foi isolado como um sólido amarelo em 69% de rendimento (99% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 507,6; EM (ESI): 505,2.
Exemplo 8: 2-cloro-N-(3-{4-r(2-etil-1 H-benzimidazol-1 -il)metillfenil)pirazin-2-iDbenzenossulfonamida<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (Método
B), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossul-fonamida (Intermediário 8), e 2-etil benzimidazol, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 65% de rendimento (96% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 505,4; EM (ESI'): 503,2.
Exemplo 9: N-(3-(4-f(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metinfenil)pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 3,4-(metilenodióxi)anilina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 69% de rendimento (96% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 529,7; EM (ESI"): 527,5.
Exemplo 10: N-f3-(4-(f(3-metoxibenzil)óxilmetil)fenil)pirazin-2-in-2-(trifluoro-metil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e álcool 3-anisílico, o composto do títulofoi isolado como um sólido amarelo em 64% de rendimento (92% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 530,4; EM (ESI'): 528,8.
Exemplo 11: 3-cloro-N-(3-f4-((metil|'4-(trifluorometóxi)feninamino)metil) fe-ninpirazin-2-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 3-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfo-namida, e N-metil-4-(trifluorometóxi)anilina, o composto do título foi isoladocomo um sólido amarelo em 69% de rendimento (94% de pureza por HPLC).EM (ESI+): 550,2; EM (ESI'): 547,6.
Exemplo 12: N-í3-(4-(r(4-clorofenil)(metil)aminolmetil)fenil)pirazin-2-ill-tiofeno-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}tiofeno-2-sulfonamida, eN-metil-4-cloro anilina, o composto do título foi isolado como um sólido ama-relo em 69% de rendimento (94% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 472,8; EM (ESI"): 470,7.
Exemplo 13: 4-fenóxi-N-(3-f4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1 -illpirazin-2-il)-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 4-fenóxi-N-(3-piperazin-1-ilpirazin-2-il)benzenossulfonamida (411 mg, 1,0 mmol, 1 eq) em dimetilformamida (10ml) foi adicionado cloridreto de 2-(clorometil)quinolina (214 mg, 1 mmol, 1eq) e DIPEA (322 mg, 2,5 mmols, 2,5 eq). A mistura de reação foi aquecidaem 50 graus durante 1 hora. A reação foi resfriada, diluída com 30 ml de á-gua e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi secada por MgSCv,evaporada e purificada por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindocom AcOEt e ciclohexano para fornecer 4-fenóxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}benzenossulfonamida pura como um sólidoamarelo (419 mg, 0,76 mmol, rendimento: 76%, 97% de pureza por HPLC).
EM (ESI+) 553,6, (ESI-) 551,2.
Exemplo_14: 4-metil-N-(3-r4-(fmetiir4-(trifluorometóxi)fenil1amino)-metil)feninpirazin-2-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-4-metilbenzenossul-fonamida, e N-metil-4-(trifluorometóxi)anilina, o composto do título foi isoladocomo um sólido amarelo em 69% de rendimento (94% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 529,5; EM (ESI): 526,6.
Exemplo 15: 4-cloro-N-r3-(4-{[metil(fenil)aminolmetil)fenil)pirazin-2-in-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 4-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossul-fonamida, e N-metil-anilina, o composto do título foi isolado como um sólidoamarelo em 76% de rendimento (96% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 465,6; EM (ESI-): 463,7.
Exemplo 16: 4-ciano-N-l3-f4-((metiir4-(trifluorometóxi)feninamino)-metil)fenillpirazin-2-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoD), N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-4-cianobenzenossulfonamida, e N-metil-4-(trifluorometóxi)anilina, os compostos do título foram isolados comoum sólido amarelo em 70% de rendimento (92% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 540,6; EM (ESr): 538,5.
Exemplo 17: N-r3-(4-(r(4-Flúor-fenil)-metil-aminol-metil)-fenil)-pirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 4-Flúor-N-metilanilina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 78% de rendimento (98% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 517,9; EM (ESI'): 515,8.
Exemplo 18: N-(3-(4-r(Metil-fenil-amino)-metill-fenil)-pirazin-2-il)-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e N-metilanilina, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 75% de rendimento (99% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 499,9; EM (ESI"): 497,8.
Exemplo 19: N-r3-(4-{f(4-Ciano-fenil)-metil-aminol-metil)-fenil)-pirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 4-(N-metilamino)benzonitrila, o compos-to do título foi isolado como um sólido amarelo em 71 % de rendimento (94%de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 524,6; EM (ESI"): 522,4.
Exemplo 20: N-(3-r4-(4-Flúor-fenoximetin-fenill-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 4-fluorofenol, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 67% de rendimento (95% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 504,6; EM (ESI'): 502,6.
Exemplo 21: N-(3-(4-f(Etil-fenil-amino)-metill-fenil)-pirazin-2-il)-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e N-etilanilina, o composto do título foi iso-lado como um sólido amarelo em 70% de rendimento (96% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 513,6; EM (ESf): 511,7.
Exemplo 22: N-(3-f4-(2,3-Diidro-benzoí1.41oxazin-4-ilmetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina, o com-posto do título foi isolado como um sólido amarelo em 65% de rendimento(97% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 527,7; EM (ESI-): 525,5.
Exemplo 23: N-r3-(4-(r(3-Flúor-fenil)-metil-amino1-metil)-fenil)-Dirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 3-Flúor-N-metilanilina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 69% de rendimento (92% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 517,7; EM (ESI"): 515,6.
Exemplo 24: N-l3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2-cloro-5-hidróxi-piridina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 73% de rendimento (98% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 522,1; EM (ESI): 520,1.
Exemplo 25: N-(3-r4-(2-Piridin-2-il-indol-1 -ilmetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (Método
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2-piridina-2-il-1 H-indol, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 56% de rendimento (92% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 586,8; EM (ESI-): 584,6.
Exemplo 26: N-(3-í4-(5-Flúor-indol-1 -ilmetil)-fenill-Pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 5-flúor-indol, o composto do título foi iso-lado como um sólido amarelo em 69% de rendimento (99% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 527,6; EM (ESI-): 525,7.
Exemplo 27: N-f3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e fenol, o composto do título foi isoladocomo um sólido amarelo em 75% de rendimento (98% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 486,8; EM (ESI"): 484,7.
Exemplo 28: N-f3-(4-(r(4-Cloro-fenil)-metil-amino1-metill-fenil)-pirazin-2-in-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 4-cloro-N-metilanilina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 72% de rendimento (94% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 534,1; EM (ESf): 532,1.
Exemplo 29: 2-Cloro-N-r3-(4-(r(4-ciano-fenil)-metil-aminol-metil)-fenil)-pira-zin-2-ill-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(cloro) benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 4-(N-metilamino)-benzonitrila, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 52% de rendimento (99% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 491,0; EM (ESP): 489,0.
Exemplo 30: N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 3,4-dicloro-N-metilanilina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo com 63% de rendimento (91% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 569,6; EM (ESI): 565,1.
Exemplo 31: N-(3-í4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 4-cianofenol, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo com 73% de rendimento (93% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 511,6; EM (ESI'): 509,6.
Exemplo 32: N-(3-f4-(6-Flúor-indol-1 -ilmetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 6-flúor-1 H-indol, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo com 77% de rendimento (97% de purezaporHPLC).
EM (ESI+): 527,8; EM (ESI"): 525,6.
Exemplo 33: 2-Cloro-N-(3-í4-(5-metóxi-2-metil-indol-1 -ilmetil)-fenill-pirazin-2-il)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(cloro) benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 2-metil-5-metoxiindol, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 72% de rendimento (98% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 520,2; EM (ESI): 518,3.
Exemplo 34: N-(3-f4-(4-Metóxi-fenoximetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 4-hidroxianisol, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 48% de rendimento (91% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 516,6; EM (ESI"): 514,5.
Exemplo 35: N-(3-(4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metill-fenil)-pirazin-2-il)-2-cloro-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(cloro) benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 2-benzilaminopiridina, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 35% de rendimento (94% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 543,3; EM (ESI'): 541,3.
Exemplo 36: N-(3-f4-(2,3-Diidro-indol-1-ilmetil)-fenin-pirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2,3-diidro-1H-indol, o composto do títulofoi isolado como um sólido amarelo em 66% de rendimento (94% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 511,6; EM (ESI): 509,4.
Exemplo 37: N-r3-(4-([(2,4-Dicloro-fenil)-metil-aminol-metil)-fenil)-pirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2,4-dicloro-N-metilanilina, o composto dotítulo foi isolado como um sólido amarelo em 69% de rendimento (96% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 569,6; EM (ESI"): 566,8.
Exemplo 38: N-(3-r4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenin-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 3-clorofenol, o composto do título foi iso-lado como um sólido amarelo em 70% de rendimento (98% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 521,0; EM (ESI-): 519,0.
Exemplo 39: 2-Cloro-N-r3-(4-(f(2.4-difluoro-fenil)-metil-amino1-metil)-fenil)-pirazÍn-2-ill-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(cloro) benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 2,4-difluoro-N-metilanilina, o composto do títulofoi isolado como um sólido amarelo em 77% de rendimento (92% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 502,0; EM (ESP): 500,0.
Exemplo 40: N-(3-f4-(2-Metil-indol-1 -ilmetil)-fenill-pirazin-2-ill-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2-metil-1-H-indol, o composto do títulofoi isolado como um sólido amarelo em 70% de rendimento (98% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 523,5; EM (ESI'): 521,5.
Exemplo 41: 2-Cloro-N-(3-f4-(5-flúor-indol-1 -ilmetil)-fenill-pirazin-2-il)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 5-fluoroindol, o composto do título foi isoladocomo um sólido amarelo em 72% de rendimento (96% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 493,9; EM (ESI"): 491,9
Exemplo 42: 2-Cloro-N-r3-(4-(r(2-flúor-fenil)-metil-aminol-metil)-fenil)-pirazin-2-ill-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossul-fonamida (Intermediário 8), e 2-flúor-N-metil-anilina, o composto do título foiisolado como um sólido amarelo em 79% de rendimento (99% de pureza porHPLC).
EM (ESI+): 484,1; EM (ESI"): 482,1
Exemplo 43: 2-Cloro-N-(3-f4-(2-metil-indol-1 -ilmetil)-fenill-pirazin-2-il)-benze-nossulfonamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfo-namida (Intermediário 8), e 2-metil-1-H-indol, o composto do título foi isoladocomo um sólido amarelo em 81% de rendimento (96% de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 490,0; EM (ESI"): 488,1
Exemplo 44: N-(3-(4-r(Benzil-piridin-2-il-amino)-metill-fenil)-pirazin-2-ÍI)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e N-(2-piridina)-benzilamina, o compostodo título foi isolado como um sólido amarelo em 79% de rendimento (98% depureza por HPLC).
EM (ESI+): 576,6; EM (ESI): 574,6.
Exemplo 45: 2-Cloro-N-(3-(4-r(etil-piridin-2-il-amino)-metill-fenil)-pirazin-2-il)-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 70</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoB), partindo de 2-cloro-N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida (Intermediário 8), e 2-(etilamino)-piridina, o compos-to do título foi isolado como um sólido amarelo em 64% de rendimento (96%de pureza por HPLC).
EM (ESI+): 481,0; EM (ESI"): 478,1
Exemplo 46: N-(3-í4-(5-Cloro-2-metil-indol-1 -ilmetil)-fenill-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 70</formula>
Seguindo o método geral como delineado no Exemplo 1 (MétodoA), partindo de N-{3-[4-(clorometil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil) benze-nossulfonamida (Intermediário 9), e 2-metil-5-cloroindol, o composto do títulofoi isolado como um sólido amarelo em 71 % de rendimento (95% de purezapor HPLC).
EM (ESI+): 558,3; EM (ESI"): 556,4.
Exemplo 47: Preparação de uma formulação farmacêutica
Os seguintes exemplos de formulação ilustram as composiçõesfarmacêuticas representativas de acordo com a presente invenção, não sen-do restritos a estes.
Formulação 1 - Comprimidos
Um derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de fór-mula I é misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina secaem uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de es-tearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formadaem comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de composto de sulfonamidade pirazina 2,3-substituída ativo per comprimido) em uma prensa de com-primido.
Formulação 2 - Cápsulas
Um derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de fór-mula I é misturado com um pó seco com um diluente de amido em uma rela-ção de peso aproximada de 1:1. A mistura é enchida em cápsulas de 250mg (125 mg de composto de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída ativoper cápsula).
Formulação 3 - Líquido
Um derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de fór-mula I (1250 mg), sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) são misturados,passados através de uma peneira U.S. de malha no. 10, e depois misturadoscom uma solução anteriormente preparada de celulose microcristalina e car-boximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10mg), flavorizante, e corante são diluídos com água e adicionados com agita-ção. Água suficiente é depois adicionada para produzir um volume total de 5ml.
Formulação 4 - Comprimidos
Um derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de fór-mula I é misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina secaem uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de es-tearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formadaem comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de composto sulfonamidade pirazina 2,3-substituída ativo) em uma prensa de comprimido.
Formulação 5 - Injeção
Um derivado de sulfonamida de pirazina 2,3-substituída de fór-mula (I) é dissolvido em um meio aquoso injetável de salina estéril tampona-do em uma concentração de aproximadamente 5 mg/ml.ENSAIOS BIOLÓGICOSExemplo 48: Construção do vetor de expressão de mamífero pCEP4-hCRTH2
CRTH2 cDNA humano foi amplificado pela PCR usando umabiblioteca de cDNA da bexiga urinaria como um modelo e preparadores es-pecíficos contendo sítios de restrição Hindlll e BamHI para a clonagem dovetor pCEP4 (Invitrogen). A construção do vetor é descrita com detalhes emSawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72. A seqüência de nucleo-tídeo do cDNA clonado era idêntica a seqüência anteriormente relatada h-CRTH2 (Nagata et al, 1999, J. Immunol. 162,1278-1286).
Exemplo 49: Estabelecimento de uma linhagem celular pCEP4-hCRTH2-HEK293 (EBNA)
Células HEK293 (EBNA) foram transfectadas com a construçãopCEP4-hCRTH2 usando a técnica de fosfato de cálcio. As células forammantidas em cultura a 37°C em uma atmosfera de 5% C02 em meio Dulbec-co's modified Eagle's F12 (Invitrogen), contendo soro de bezerro fetal inati-vado por calor a 10% (TerraCell International, Canada), 2mM Glutamina, 100unidades/ml de penicilina e 100 ug/ml de estreptomicina (Invitrogen). 48 ho-ras após a transfecção, as células foram cultivadas na presença de 300ug/ml de Hygromycin B (Invitrogen) durante 4 semanas e células resistentesa antibiótico foram amplificadas para a preparação de membrana celular.
Exemplo 50: Preparação das membranas de expressão de hCRTH2
Células HEK293 (EBNA) aderentes que expressam hCRTH2foram cultivadas em frascos de cultura celular de 225 cm2 (Corning, USA)em 30 ml de meio. Após dois enxágües de salina tamponada de fosfato(PBS), as células foram colhidas em 10 ml de PBS contendo 1 mM EDTA,centrifugadas em 500 x g durante 5 min a 4 °C e congeladas em -80 °C. Ogrânulo foi colocado novamente em suspensão em 50 mM Tris-HCI, pH 7,4,2mM EDTA, 250mM Sacarose, contendo comprimidos de coquetel de inibi-dor da protease, (Complete EDTA-free, Roche, Germany) e incubado 30 minem 4 °C. As células foram rompidas por cavitação de nitrogênio (Parr Ins-truments, USA) em 4°C (5,5 Mta) 800 p.s.i. durante 30 min), e centrifugadasem 500 x g durante 10 min a 4°C. O pélete contendo núcleos e detritos celu-lares foi descartado e o sobrenadante foi centrifugado 60 min em 4°C a45000 x g. O grânulo de membrana foi colocado novamente em suspensãoem tampão de armazenagem (10 mM HEPES/KOH pH 7,4, 1 mM EDTA,250 mM sacarose, comprimidos de coquetel de inibidor da protease) usandohomogeneização Dounce e congelado em nitrogênio líquido, e armazenadoem-80°C.
Exemplo 51: Ensaio de ligação de radioligando
Os compostos da presente invenção inibem a ligação de PGD2a sua CRTH2 receptora. A atividade de inibição pode ser investigada por umensaio de ligação de radioligando (Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002,137,1163-72). O ensaio de ligação de radioligando foi executado em temperaturaambiente no tampão de ligação (10 mM HEPES/KOH pH 7,4, 10 mM MnCI2,com comprimidos de coquetel inibidor da protease), contendo 1,5 nM[3H]PGD2 (Amersham, 156 Cie/mmol), e 10 ug de proteína da membranacelular hCRTH2 HEK293 (EBNA) em um volume final de 100 pi em placasde 96 cavidades (Corning, USA). A ligação não específica foi determinadana presença de 1 uM PGD2 (Cayman, USA). As sulfonamidas de pirazinacompetidoras foram diluídas em dimetilsulfóxido de modo que o volume totalde dimetilsulfóxido foi mantido constante em 1% dimetilsulfóxido (Me2SO).|±l das sulfonamidas de pirazina foram adicionado. A incubação (60 minem temperatura ambiente) foi concluída mediante a filtração rápida atravésde placas GF/C Unifilter hidrofóbicas de 96 cavidades (Whatman, USA). Osfiltros foram lavados duas vezes com 250 ul de Tris-HCI pH 7,4, 10 mM Mn-CI2, e o radioligando residual ligado aos filtros foi misturado em 100 pi decoquetel de cintilação líquido (Optiphase Supermix, Perkin Elmer, USA) e aatividade de ligação foi determinada pela contagem de radioligando residualusando um contador de cintilação 1450 Microbeta (Wallac, UK). Os resulta-dos do ensaio de ligação são mostrados na Tabela 1.Tabela 1
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 52: Determinação de K, (Ensaio de ligação de radioliqando)
Os valores Kj foram determinados pelas experiências de ligaçãopor competição em equlíbrio contra [3H]PGD2. Os valores Kj foram calcula-dos da fórmula abaixo e representam a média de pelo menos três experiên-cias de resposta de dose independentes. Os valores Ki fornecem as concen-trações de ligando necessárias para inibir 50% da ligação de 3[H]PGD2 emCRTH2.
Ki = IC5o/(1 + [Concentração de Ligando] / Ko)]
Todas as experiências foram executadas em placas de 96 cavi-dades, em um volume final de 100 ul de acordo com o ensaio de filtraçãodescrito acima. A concentração das membranas e 3[H]PGD2, assim como oscontroles positivos e negativos foram idênticos às condições acima descri-tas.
Em uma concretização, as sulfonamidas de pirazina da presenteinvenção inibem a CRTH2 em uma concentração de < 100 u.M. Em uma ou-tra concretização, as sulfonamidas de pirazina da presente invenção inibema CRTH2 em uma concentração de < 10 uJvl. Em uma concretização preferi-da, as sulfonamidas de pirazina da presente invenção inibem a CRTH2 emuma concentração de < 5 uM. Em uma outra concretização preferida, as sul-fonamidas de pirazina da presente invenção inibem a CRTH2 em uma con-centração de < 1 u.M.
Os valores Ki são mostrados na Tabela 2. Pode ser deduzidoque ditos compostos de acordo com a Fórmula I apresentaram inibição signi-ficativa da ligação de PGD2 em CRTH2.
Tabela 2
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplo 53: Ensaio de ligação PSIGTPyS
O ensaio [35S]GTPyS mede o aumento na troca de nucleotídeode guanina em proteínas G nas membranas celulares, resultante da ligaçãode agonista (PGD2) em CRTH2. Este processo pode ser monitorado in vitromediante a incubação das membranas celulares cotendo proteínas G e CR-TH2 com GDP e [35S]GTP?S, um análogo resistente a hidrólise radiorrotula-do de GTP (vide, Harrison et al., Life Sciences 74, 489-508, 2003). A adiçãode uma sulfonamida de pirazina resulta na ligação à CRTH2 e assim emuma inibição da ligação de agonista, que pode ser monitorada como a inibi-ção da estimulação da troca de GTP/GDP.
As condições de ensaio foram idênticas às condições do ensaiode ligação de radioligando como descrito no Exemplo 21. O ensaio de liga-ção [35S]GTPyS foi executado em 30 °C com agitação suave em placas depoliestireno brancas de 96 cavidades (Perkin Elmer, USA), em um volumefinal de 200 ul, contendo 2% de dimetilsulfóxido (Me2SO). As sulfonamidasde pirazina 2,3 substituídas foram incubadas em 20 mM HEPES/KOH pH7,4, 10 mM MgCI2, 10 ug/ml Saponin, 3 uM GDP, 150 mM NaCI contendo 10ug de membranas que expressam o receptor hCRTH2 (Euroscreen, Belgi-um) durante 10 min. A ligação não específica foi determinada na presençade 10 uM de GTPyS. As amostras foram incubadas durante 30 min na pre-sença de concentrações crescentes de PGD2 para a determinação da ativi-dade de agonista, ou com 80 nM de PGD2 para a determinação da atividadede antagonista, respectivamente. 0,15 nM de [35S]GTPyS foi subseqüente-mente adicionado em cada amostra e após a incubação de 30 min as rea-ções foram interrompidas por centrifugação em 1000 x g, a 4 °C durante 10min. O sobrenadante foi removido e a ligação de [35S]GTPyS foi determinadausando um contador de cintilação 1450 Microbeta. Os dados foram analisa-dos usando "Prisma" (GraphPad Software, Inc. San Diego, USA). A determi-nação dos valores de IC50 (isto é, a quantidade necessária para obter 50%de inibição de ligação (em uM)) foi executada em placas de 96 cavidades,em um volume final de 100 ul de acordo com o ensaio de filtração descritoacima. A concentração das membranas e ligando radioativo, assim como oscontroles positivos e negativos foram idênticos às condições usadas e des-critas nos Exemplos 21 e 22 acima.
O composto do Exemplo 1 apresentou um valor de IC50 de 1,9uJvl. O composto do Exemplo 2 apresentou um valor de IC50 de 4,6 |iM e ocomposto do Exemplo 3 apresentou um valor de IC50 de 1,4 uJvl.
Exemplo 54: modelo CHS
O modelo de hipersensibilidade de contato pode ser usado paraavaliar a eficácia terapêutica das sulfonamidas de pirazina 2,3-substituídassobre a inflamação da pele mediada pelas células T. O modelo é bem-estabelecido para a caracterização do composto com relação as indicaçõesdermatológicas como psoríase e dermatite de contato alérgica (Xu et al. JExp Med. 183, 1001-12, 1996). Ele envolve uma fase de sensibilização euma prova subseqüente com um antígeno (DNFB, 2,4-dinitrofluorbenzeno).Isto resulta na inflamação da pele com formação de edema e inflitrados celu-lares na pele. O edema pode ser medido por compasso no sítio provocado(ouvido dos camundongos). A administração intravenosa dos compostos dainvenção 30 min antes da prova com DNFB resulta em uma diminuição dointumescimento e portanto reduz a inflamação na pele comparado com oscontroles positivos tratados com veículo apenas antes da prova com o antí-geno. Os camundongos de controle negativo não são sensibilizados, masprovocados com DNFB, portanto nenhuma inflamação dependente da célulaT ocorre e nenhum edema é formado. Os camundongos Balb/c são obtidosda CharlesRiver (Calcco, Italy). Os animais são alojados em uma instalaçãode animal convencional. O tratamento começa em uma idade média de 8 a12 semanas.
DNFB (2,4-dinitrofluorbenzeno) é adquirido da Sigma-AIdrich (St. Louis, MOUSA)
Sensibilização e prova de CHS por DNFB
Os camundongos são sensibilizados e provocados para evocarCHS em DNFB. A fase de sensibilização é seguida por uma fase de prova.O DNFB é diluído em acetona/óleo de oliva (4/1) imediatamente antes douso. Os camundongos são sensibilizados em DNFB mediante a aplicação de25 uJ de solução de DNFB a 0,5% na pele dorsal raspada. Cinco dias de-pois, 10 uJ de DNFB a 0,2% são aplicados em ambos os lados do ouvidodireito (provocação). A espessura do ouvido é monitorada em 6 dias (1 diaapós a provocação) usando um compasso (Mitutoyo, Milan, Italy). O intu-mescimento da orelha é calculado como ((Tn-T5) ouvido direito - (Tn-T5)ouvido esquerdo), em que Tn e T5 representam valores da espessura daorelha no dia n de investigação e 5 dias antes da provocação, respectiva-mente.
LISTA DE REFERÊNCIA
Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979
Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1st ed. (1997),
Abingdon: Blackwell Science. 270
Harrison et al.(2003) Life Sciences 74, 489-508
Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261
Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627
Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017
Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162,1278-1286
Sawyeret al. (2002) Br. J. Pharmacol. 137, 1163-1172
Woodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sei. 31,138-146
Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333
Xu et al. (1996) J Exp Med. 183, 1001-12
WO 04/106302
WO 04/096777
WO 04/035543
WO 04/032848
WO 05/007094
WO 04/108692
WO 04/108717
WO 04/058265
WO 05/102338

Claims (16)

1. Composto de acordo com a Fórmula (I),<formula>formula see original document page 81</formula> assim como seus isômeros geométricos, suas formas opticamente ativascomo enantiômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, e tautôme-ros, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuti-camente ativos dos mesmos, em queA é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 81</formula> com n sendo um número inteiro independentemente selecionado de 0, 1, 2,-3 ou 4;m é ou 1 ou 2;B é selecionado do grupo consistindo em C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,C3-C8-heterocicloalquila, arila, e heteroarila monocíclica;R1 é ou hidrogênio ou CrC6-alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em CrC6-alquila, arila, heteroarila,C3-C8-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila, em que R2 é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano, CrC6-alquila, Ci-C6-alcóxi, tioalcóxi e tioalquila;R3 é selecionado do grupo consistindo em Ci-C6-alquila, arila, heteroarila,Ci-C6-alquil arila, CrC6-alquil heteroaril C3-C8-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila em que cada um da dita CrC6-alquila, arila, heteroarila,Ci-C6-alquil arila, CrC6-alquil heteroaril C3-C8-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados do grupo consistindo em halogenio, ciano, CrC6-alquila, d-Ce-alcóxi, heteroarila, arila, tioalcóxi e tioalquila, ou em que a dita arila, hete-roarila, Ci-Ce-alquil arila, CrC6-alquil heteroarila, C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-heterocicloalquila pode ser fundida a um ou mais grupos de arila, heteroarila,C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-heterocicloalquila e pode ser substituída com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em CrC6-alquila,alcóxi, arila, heteroarila, carboxila, ciano, halogenio, hidróxi, amino, aminocarbonila, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonamida e trialoalquila;R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, arila, heteroarila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-heterocicloalquila, carboxila, ciano, amino e hidróxi; eR8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6-alquila, arila, eheteroarila;para uso como um medicamento.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é sele-cionado do grupo consistindo em arila, C3-C8-heterocicloalquila e C2-C6-alquinila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2é selecionado do grupo consistindo em uma arila, heteroarila e CrC6-alquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que R1 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que R2 e R3 são independentemente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de CrC6-alquila, alcóxi, ciano, amino ou halogenio, emque a dita CrC6-alquila ou alcóxi pode ser substituída com halogenio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o dito composto é selecionado do grupo deN-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)-benzenossulfona-mida,-2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}benzenossulfonamida,N-(3-{4-[(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,-2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossul-fonamida,-2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftilóxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benzenosulfonamida,-2-cloro-N43-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfonamida,-2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)metil]fenil}-pirazin2-il)benzenossulfonamida,-2- cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-benzenos-sulfonamida,N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluoro-metil)benzenossulfonamida, N-[3-(4-{[(3-metoxibenzil)óxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)benzenos-sulfonamida,-3- cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-clorofenil)(metil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]tiofeno-2-sulfona- mida,4- fenóxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-benzenossulfo-namida,4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossulfona-mida,4-ciano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N43-[4-(4-Flúor-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfo-namida,N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorome-til-benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(3-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida,N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida,N-{3-[4-(5-Flúor-indol-1 -ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benze-nossulfonamida,N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(6-Flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metóxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(4-Metóxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(2,3-Diidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trlfluoro-metil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,- 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(2-Metil-indol-1 -ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(5-flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossul-fonamida,- 2-Cloro-N-[3-(44[(2-flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-iimetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfo-namida,N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-benzenossul-fonamida, eN-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida.
7. Uso de um composto de acordo com a Fórmula (I):<formula>formula see original document page 85</formula>em que A é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 86</formula>com n sendo um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4;m é ou 1 ou 2;B é selecionado do grupo consistindo em C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,C3-C8-heterocicloalquila, arila, e heteroarila monocíclica;R1 é ou hidrogênio ou CrC6-alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em Ci-C6-alquila, arila, heteroarila,Ca-Ce-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila, em que R2 é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano, CrC6-alquila, Ci-C6-alcóxi, tioalcóxi e tioalquila;R3 é selecionado do grupo consistindo em Ci-C6-alquila, arila, heteroarila,Ci-C6-alquil arila, CrC6-alquil heteroaril Ca-Ce-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila em que cada uma da dita CrC6-alquila, arila, heteroarila,Ci-C6-alquil arila, CrC6-alquil heteroaril C3-C8-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, CrC6-alquila, Ci-C6-alcóxi, heteroarila, arila, tioalcóxi e tioalquila, ou em que a dita arila, heteroa-rila, d-Ce-alquil arila, CrC6-alquil heteroarila, C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-heterocicloalquila pode ser fundida a um ou mais grupos de arila, heteroarila,C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-heterocicloalquila e pode ser substituída com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em CrCô-alquila,alcóxi, arila, heteroarila, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminocarbonila, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonamida e trialoalquila;R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, arila, heteroarila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-heterocicloalquila,carboxila, ciano, amino e hidróxi; eR8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, d-C6-alquila, arila, eheteroarila;assim como isômeros, enantiômeros, diastereômeros geométricos, formasde racemato, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de ditos com-postos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou pre-venção de doença alérgica, dermatoses inflamatórias, distúrbios imunológi-cos e distúrbios neurodegenerativos.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a dita doençaalérgica é selecionada do grupo consistindo em asma alérgica, rinite alérgi-ca, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibili-dade.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a dita dermato-se inflamatória é selecionada do grupo consistindo em dermatite atópica,eczema, dermatite de contato alérgica, e urticária e miosite.
10. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a dita doençaé selecionada do grupo consistindo em artrite reumatóides, esclerose múlti-pla, osteoartrite, e doença intestinal inflamatória (IBD).
11. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a dita doençaé dor neuropática.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, em que o dito composto é um modulador, em particular um inibidor, daatividade de CRTH2.
13. Uso de acordo com as reivindicações de 7 a 12 em que odito composto é selecionado do grupo consistindo em N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)-benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}benzenossulfonamida,N-(3-{4-[(2-etil-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossulfo-namida,- 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftilóxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)metil]fenil}-pirazin-2-il)benzenossulfonamida,- 2- cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-benzenos-sulfonamida,N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(3-metoxibenzil)óxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil) benzenossulfonamida,- 3- cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il]benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-clorofenil)(metil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]tiofeno-2-sulfonamida,- 4- fenóxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-benzenossulfonamida,- 4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il]benzenossulfonamida,- 4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,- 4-ciano-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il]benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(4-Flúor-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(3-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluprometil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida,N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida,N-{3-[4-(5-Flúor-indol-1 -ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benze-nossulfonamida,N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N43-[4-(6-Flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(5-metóxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzeno-ssulfonamida,N-{3-[4-(4-Metóxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-benzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(2,3-Diidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfo-namida,- 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(5-flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfona-mida,- 2-Cloro-N-[3-(4-{[(2-flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfo-namida,N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,- 2-Cloro-N-(344-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-benzenossul-fonamida, eN-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida.
14. Sulfonamida de pirazina 2,3 substituída selecionada do gru-po consistindo emN-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}-2-(trifluorometil)-benzenossul-fonamida,- 2-cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-il}benzenossulfonamida,N-(344-[(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-(3-{4-[(2-naftilóxi)metil]fenil}pirazin-2-il)benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-{3-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]pirazin-2-il}benzenossulfonamida,- 2-cloro-N-(3-{4-[(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)metil]fenil}-pirazin2-il)benzenossulfonamida,2- cloro-N-(3-{4-[(2-etil-1 H-benzimidazol-1-il)metil]fenil}pirazin-2-il)-benzenos-sulfonamida,N-(3-{4-[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)metil]fenil}pirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(3-metoxibenzil)óxi]metil}fenil)pirazin-2-il]-2-(trifluorometil)benzenos-sulfonamida,3- cloro-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-clorofenil)(metil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]tiofeno-2-sulfona-mida,4- fenóxi-N-{3-[4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}-benzenossulfo-namida,4-metil-N-{3-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}metil)fenil]-pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,4-cloro-N-[3-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)pirazin-2-il]-benzenossul-fonamida,4-ciano-N43-[4-({metil[4-(trifluorometóxi)fenil]-amino}-metil)fenil]pirazin-2-iljbenzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-(3-{4-[(Metil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(4-Flúor-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfo-namida,N-(3-{4-[(Etil-fenil-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-behzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-[3-(44[(3-Flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida,N-{3-[4-(2-Piridin-2-il-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benze-nossulfonamida,N-{3-[4-(5-Flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-[3-(4-Fenoximetil-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-[3-(4-{[(4-Cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,2-Cloro-N-[3-(4-{[(4-ciano-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benze-nossulfonamida,N-[3-(4-{[(3,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(4-Ciano-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(6-Flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,2-Cloro-N43-[4-(5-metóxi-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenos-sulfonamida,N-{3-[4-(4-Metóxi-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-cloro-benzenos-sulfonamida,N43-[4-(2,3-Diidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,N-[3-(4-{[(2,4-Dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-2-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(3-Cloro-fenoximetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,2-Cloro-N-[3-(4-{[(2,4-difluoro-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benzenossulfonamida,N-{3-[4-(2-Metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenossul-fonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(5-flúor-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfona-mida,- 2-Cloro-N-[3-(44[(2-flúor-fenil)-metil-amino]-metil}-fenil)-pirazin-2-il]-benze-nossulfonamida,- 2-Cloro-N-{3-[4-(2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-benzenossulfona-mida,N-(3-{4-[(Benzil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonamida,-2-Cloro-N-(3-{4-[(etil-piridin-2-il-amino)-metil]-fenil}-pirazin-2-il)-benzenossul-fonamida, eN-{3-[4-(5-Cloro-2-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-pirazin-2-il}-2-trifluorometil-benzenos-sulfonamida.
15. Composição farmacêutica contendo pelo menos um compos-to de acordo com a reivindicação 14 e um portador, diluente ou excipiente destes.
16. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 14, em que uma das seguintes reações é executada:<formula>formula see original document page 94</formula> em que R4, R5, R6 são independentemente selecionados do grupo hidrogê-nio, alquila, arila, heteroarila, C3-C8-cicloalquila e C3-C8-heterocicloalquila ouanéis fundidos de dita arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
BRPI0610035-0A 2005-04-21 2006-04-20 sulfonamidas de pirazina 2,3 substituìdas BRPI0610035A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05103254 2005-04-21
EP05103254.8 2005-04-21
US67538105P 2005-04-27 2005-04-27
US60/675,381 2005-04-27
PCT/EP2006/061706 WO2006111560A2 (en) 2005-04-21 2006-04-20 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0610035A2 true BRPI0610035A2 (pt) 2010-05-18

Family

ID=35219510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610035-0A BRPI0610035A2 (pt) 2005-04-21 2006-04-20 sulfonamidas de pirazina 2,3 substituìdas

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8796280B2 (pt)
EP (1) EP1871374B1 (pt)
JP (1) JP5677719B2 (pt)
KR (1) KR101380448B1 (pt)
CN (1) CN101217957B (pt)
AT (1) ATE524182T1 (pt)
AU (1) AU2006237365B2 (pt)
BR (1) BRPI0610035A2 (pt)
CA (1) CA2601979C (pt)
DK (1) DK1871374T3 (pt)
ES (1) ES2369714T3 (pt)
MX (1) MX2007012937A (pt)
PL (1) PL1871374T3 (pt)
PT (1) PT1871374E (pt)
RU (1) RU2453540C2 (pt)
WO (1) WO2006111560A2 (pt)
ZA (1) ZA200709817B (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071597B2 (en) * 2005-08-26 2011-12-06 Merck Serono Sa Pyrazine compounds and uses as PI3K inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
KR20130141528A (ko) 2010-10-20 2013-12-26 메르크 세로노 에스에이 제네바 치환 ｎ-(3-아미노-퀴녹살린-2-일)-술폰아미드 및 이들의 중간체인 ｎ-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)술폰아미드의 제조 방법
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
CN106831556B (zh) * 2015-12-07 2020-09-01 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
US10851084B2 (en) 2016-06-29 2020-12-01 Lysoway Therapeutics, Inc. Piperazine derivatives as TRPML modulators
WO2018165822A1 (zh) * 2017-03-13 2018-09-20 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
EP3821947A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-19 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists
EP4294806A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3208361A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Anjali Pandey Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2022222470A1 (en) 2021-02-19 2023-09-21 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1134411C (zh) * 1995-06-21 2004-01-14 盐野义制药株式会社 双环氨基衍生物及含有此类化合物的前列腺素d2拮抗剂
WO2003066629A2 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
US7480326B2 (en) * 2002-07-17 2009-01-20 Broadcom Corporation Channel diagnostic systems and methods
US7239680B2 (en) 2002-07-17 2007-07-03 Broadcom Corporation Methods for performing channel diagnostics
WO2004032848A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
MXPA05003660A (es) 2002-10-21 2005-06-08 Warner Lambert Co Derivados de quinolina como antagonistas de crth2.
PL377314A1 (pl) * 2002-12-20 2006-01-23 Amgen Inc. Modulatory astmy i zapaleń na tle alergicznym
AU2003290346A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to g-protein coupled receptors
PT1471057E (pt) 2003-04-25 2006-05-31 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301650D0 (sv) 2003-06-04 2003-06-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050038070A1 (en) 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
MXPA06011891A (es) 2004-04-20 2007-04-24 Pfizer Metodo para tratar el dolor neuropatico.
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
DK1838674T3 (da) * 2005-01-14 2011-06-14 Chemocentryx Inc Heteroarylsulfonamider og CCR2

Also Published As

Publication number Publication date
PT1871374E (pt) 2011-09-30
MX2007012937A (es) 2008-03-26
ES2369714T3 (es) 2011-12-05
KR20080004586A (ko) 2008-01-09
JP2008536892A (ja) 2008-09-11
EP1871374A2 (en) 2008-01-02
JP5677719B2 (ja) 2015-02-25
ATE524182T1 (de) 2011-09-15
CN101217957A (zh) 2008-07-09
US8796280B2 (en) 2014-08-05
PL1871374T3 (pl) 2011-12-30
AU2006237365B2 (en) 2012-09-20
HK1119080A1 (en) 2009-02-27
CN101217957B (zh) 2012-04-04
AU2006237365A1 (en) 2006-10-26
US20090054447A1 (en) 2009-02-26
ZA200709817B (en) 2009-02-25
WO2006111560A3 (en) 2007-05-03
KR101380448B1 (ko) 2014-04-11
RU2453540C2 (ru) 2012-06-20
WO2006111560A2 (en) 2006-10-26
EP1871374B1 (en) 2011-09-14
DK1871374T3 (da) 2011-12-05
CA2601979C (en) 2014-06-17
RU2007142648A (ru) 2009-05-27
CA2601979A1 (en) 2006-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0610035A2 (pt) sulfonamidas de pirazina 2,3 substituìdas
CN101759645B (zh) p38抑制剂及它们的使用方法
CN101981003B (zh) 酰胺化合物、组合物及其应用
CN104024239A (zh) 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
CN1950351B (zh) 适用作h3配体的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物
JP2005511478A (ja) Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
TW201010690A (en) Organic compounds
CN101454313A (zh) P38抑制剂及其使用方法
CN102884051A (zh) 作为crth2拮抗剂的吡唑化合物
TWI689507B (zh) ２-醯胺基噻唑衍生物或其鹽
CN102177136A (zh) 吡咯烷n-苄基衍生物
CN102666526A (zh) 作为ccr1受体拮抗剂的吲唑和吡唑并吡啶化合物
CN109071434A (zh) 酰基磺酰胺NaV1.7抑制剂
MX2015002357A (es) Pirrol carboxamidas fluorometil sustituidas.
WO2025021115A1 (zh) 多取代吡咯烷类衍生物、其制备方法及用途
CN117285485A (zh) 一种双磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN108017633A (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN101084189A (zh) 作为可溶性腺苷酸环化酶抑制剂的吲哚衍生物
CN121794256A (zh) 作为gpr183拮抗剂用于治疗慢性疼痛的2-苯氧基-1-(4-(烷基磺酰基)哌啶-1-基)乙-1-酮和3-苯基-1-(4-(烷基磺酰基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮衍生物
HK1119080B (en) 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
HK1236533B (zh) 作为crth2拮抗剂的吡唑化合物
HK1232520B (zh) 2-醯氨基噻唑衍生物或其盐

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MERCK SERONO S.A. (CH)

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]